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課題・解決手段

急性膵炎慢性腎疾患全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態ハンチントン病アルツハイマー病脊髄小脳失調症パーキンソン病AIDS認知症複合筋萎縮性側索硬化症ALS)、鬱病統合失調症敗血症心血管ショック重度外傷急性肺障害急性呼吸窮迫症候群急性胆嚢炎、重度火傷肺炎広範囲手術腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全などのKMOにより媒介される障害治療において有用な、式(I)(式中、R1、XおよびR3は本明細書中で定義される)の化合物またはその塩が提供される。

概要

背景

キヌレニンモノオキシゲナーゼ(KMO)は、ミトコンドリア外膜に存在するフラビンアデニンジヌクレオチドFAD依存性モノオキシゲナーゼである。KMOは、トリプトファン異化作用の主要経路の一部としてのL−キヌレニン(KYN)を酸化して3−ヒドロキシキヌレニン(3HK)とすることが知られている。3HKは、次に、キヌレニナーゼ(KYNU)および3−ヒドロキシアントラニル酸3,4−ジオキシゲナーゼ(3−HAAO)によって3−ヒドロキシアントラニル酸とキノリン酸に変換される。

KMOは、肝臓胎盤腎臓[Alberati-Giani, FEBSLett. 410:407-412(1997)] 、内皮細胞および単球を含む組織発現が高く、脳のミトコンドリアおよびマクロファージにおいて低レベルで発現する。

3HKおよびキノリン酸のレベルの増加および別の経路によってキヌレニンから精製されるキヌレン酸(KYNA)のレベルの低下が、ハンチントン病パーキンソン病アルツハイマー病筋萎縮性側索硬化症ALS)[Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular medicine 2013: 91(6): 705-713]および急性膵炎[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]を含むいくつかの疾患に関連付けられている。CNSでは、3−HKおよびキノリン酸は神経毒性であり、KYNAは神経保護効果を有することが示されている。従って、KMO酸化活性阻害は、3−HKおよびキノリン酸のレベルの低下およびKYNAのレベルの増加をもたらし、これらの疾患に対する利益を潜在的に示すと思われる。

トリプトファン代謝もまた、ある範囲の急性損傷状態で変更されることを示す多くの証拠が存在する。例えば、キヌレニンレベルの増加は外傷後敗血症の発生と関連付けられており[Pellegrin, 2005, Logters, 2009]、一方、キヌレニンと3−HKの両方のレベルの増加は急性膵炎における臓器不全の発生と相関がある[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。このトリプトファン代謝の調節不全は、炎症カスケードの一部としてのインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO、トリプトファンをN−ホルミル−キヌレニンに変換する酵素)の誘導をある部分、説明するが、臓器不全の発生は下流代謝産物に依存することが明らかである[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。

急性膵炎(AP)は、過剰なアルコール摂取または胆石などの要因によって誘発される臓器への局部損傷から起こる。生じる腹痛は極めて重篤であり、患者は常に、発作の開始後すぐに救急部にいることになり、血清アミラーゼの上昇が診断として使用される。多くの場合、この疾患は自己制限的であり、疼痛は24〜36時間以内に消散する。しかしながら、残りの20〜30%の患者では、全身性炎症反応が起こり、その結果、すぐさま多臓器不全(MOD)へと進行する。これにより長期間ICU滞在することとなり(平均17日)、死亡率は30%を超える。この未解決の必要性およびこの疾患の重篤性にもかかわらず、利用可能な効果的治療は無く、現行標準治療支持的なものに過ぎない。

SU1143745には、3−(3−ベンゾキサゾロニルプロパン酸誘導体の製造のための方法が開示されている。JP54098330には、農業および園芸用三環オキサゾロキノリン誘導体またはチアゾロキノリン誘導体殺菌剤の製造におけるベンズオキサゾールプロピオン酸誘導体塩化チオニルの反応が開示されている。Onkol et al, (J. Faculty of Pharmacy of Gazi University (202), 19(1), 15-24)には、2−オキソベンザゾリン−3−イルアルカン酸誘導体および抗侵害受容活性に関するこれらの化合物試験が開示されている。Kalcheva V et al (Godishnik na Sofiiskiya UniversitetSv. Kliment Okhridski, Khimicheski Fakultet (1972), Volume Date 1969-1970, 64, 33-42)には、ベンズオキサゾールチオンベンゾキサゾロン、およびいくつかのベンゾキサゾロン誘導体のシアノエチル化が開示されている。

WO2013016488、WO2011091153、WO2010017132、WO2010017179、WO2010011302、WO2008022286およびWO2008022281には、神経変性障害または疾患を治療するためのKMO阻害剤が記載され;EP1475385、EP1424333には、変性性および炎症性病態を治療するためのKMOの阻害剤が記載されている。急性膵炎および全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態の治療に使用するための静脈内投与に好適な有効なKMO阻害剤の必要が残っている。

全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連する急性膵炎および急性病態の治療に有用であり得るKMOの阻害剤を提供する構造的新規化合物種が、今般見出された。

概要

急性膵炎、慢性腎疾患、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病統合失調症、敗血症、心血管ショック重度外傷急性肺障害急性呼吸窮迫症候群急性胆嚢炎、重度火傷肺炎広範囲手術腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全などのKMOにより媒介される障害の治療において有用な、式(I)(式中、R1、XおよびR3は本明細書中で定義される)の化合物またはその塩が提供される。

目的

全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連する急性膵炎および急性病態の治療に有用であり得るKMOの阻害剤を提供する

効果

実績

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請求項1

薬剤として使用するための、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:[式中、Xが結合であり、かつ、R1が−H、−ハロもしくは−CNであるか;またはXが−CH2−であり、かつ、R1が−Hもしくは−C1−3アルキルであるか;またはXが−O−であり、かつ、R1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルもしくは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールはハロ、メチルエチルまたはOによりさらに置換されていてもよく;m=1または2;n=0または1;R2=−H、−メチルまたは−エチル;かつR3=Hまたはメチルである]。

請求項2

式(I)の化合物またはその塩:[式中、Xが結合であり、かつ、R1が−H、−ハロまたは−CNであるか;またはXが−CH2−であり、かつ、R1が−Hもしくは−C1−3アルキルであるか;またはXが−O−であり、かつ、R1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルもしくは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールはハロ、メチル、エチルまたはOによりさらに置換されていてもよく;m=1または2;n=0または1;R2=−H、−メチルまたは−エチル;かつR3=Hまたは−メチルであり、ただし、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イルプロパン酸または3−(5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸でない]。

請求項3

Xが−CH2−であり、かつ、R1が−Hまたは−C1−3アルキルである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。

請求項4

Xが−CH2−であり、かつ、R1が−Hである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項5

Xが−O−であり、かつ、R1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルまたは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールは、メチルまたはOによりさらに置換されていてもよい、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。

請求項6

Xが−O−であり、かつ、R1が−CHR2ヘテロアリールである、請求項1、2または5に記載の式(I)の化合物。

請求項7

3−(5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5,6−ジクロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−メトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−シアノ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−エトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−エチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−イソブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−(シクロブチルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−2−オキソ−6−プロポキシベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−イソプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−シクロブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−シクロプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−イソブチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−4−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;2−(((3−(2−カルボキシエチル)−5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン1−オキシド;3−(5−クロロ−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((2−メチルオキサゾール−5−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((5−メチルオキサゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(6−((1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−(1−(2−メチルオキサゾール−5−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ化合物);(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(4−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(単一の未知鏡像異性体);(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸からなる群から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩である、式(I)の化合物またはその塩。

請求項8

式:の3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸である、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。

請求項9

式:の3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸の2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩である、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩。

請求項10

治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩。

請求項11

KMOにより媒介される病態または障害の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩。

請求項12

急性膵炎全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病アルツハイマー病脊髄小脳失調症パーキンソン病AIDS認知症複合筋萎縮性側索硬化症ALS)、鬱病統合失調症敗血症心血管ショック重度外傷急性肺障害急性呼吸窮迫症候群急性胆嚢炎、重度火傷肺炎広範囲手術腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩。

請求項13

KMOにより媒介される病態または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。

請求項14

急性膵炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。

請求項15

KMOにより媒介される病態または障害の治療の方法であって、それを必要とする宿主に有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

請求項16

急性膵炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症、または急性腎不全の治療の方法であって、それを必要とする宿主に有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

請求項17

a)請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、b)1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物

請求項18

3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、請求項17に記載の医薬組成物。

請求項19

急性膵炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療に使用するための医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、薬理活性を有する新規な5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン誘導体、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物および種々の障害治療におけるそれらの使用に関する。

背景技術

0002

キヌレニンモノオキシゲナーゼ(KMO)は、ミトコンドリア外膜に存在するフラビンアデニンジヌクレオチドFAD依存性モノオキシゲナーゼである。KMOは、トリプトファン異化作用の主要経路の一部としてのL−キヌレニン(KYN)を酸化して3−ヒドロキシキヌレニン(3HK)とすることが知られている。3HKは、次に、キヌレニナーゼ(KYNU)および3−ヒドロキシアントラニル酸3,4−ジオキシゲナーゼ(3−HAAO)によって3−ヒドロキシアントラニル酸とキノリン酸に変換される。

0003

KMOは、肝臓胎盤腎臓[Alberati-Giani, FEBSLett. 410:407-412(1997)] 、内皮細胞および単球を含む組織発現が高く、脳のミトコンドリアおよびマクロファージにおいて低レベルで発現する。

0004

3HKおよびキノリン酸のレベルの増加および別の経路によってキヌレニンから精製されるキヌレン酸(KYNA)のレベルの低下が、ハンチントン病パーキンソン病アルツハイマー病筋萎縮性側索硬化症ALS)[Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular medicine 2013: 91(6): 705-713]および急性膵炎[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]を含むいくつかの疾患に関連付けられている。CNSでは、3−HKおよびキノリン酸は神経毒性であり、KYNAは神経保護効果を有することが示されている。従って、KMO酸化活性阻害は、3−HKおよびキノリン酸のレベルの低下およびKYNAのレベルの増加をもたらし、これらの疾患に対する利益を潜在的に示すと思われる。

0005

トリプトファン代謝もまた、ある範囲の急性損傷状態で変更されることを示す多くの証拠が存在する。例えば、キヌレニンレベルの増加は外傷後敗血症の発生と関連付けられており[Pellegrin, 2005, Logters, 2009]、一方、キヌレニンと3−HKの両方のレベルの増加は急性膵炎における臓器不全の発生と相関がある[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。このトリプトファン代謝の調節不全は、炎症カスケードの一部としてのインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO、トリプトファンをN−ホルミル−キヌレニンに変換する酵素)の誘導をある部分、説明するが、臓器不全の発生は下流代謝産物に依存することが明らかである[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。

0006

急性膵炎(AP)は、過剰なアルコール摂取または胆石などの要因によって誘発される臓器への局部損傷から起こる。生じる腹痛は極めて重篤であり、患者は常に、発作の開始後すぐに救急部にいることになり、血清アミラーゼの上昇が診断として使用される。多くの場合、この疾患は自己制限的であり、疼痛は24〜36時間以内に消散する。しかしながら、残りの20〜30%の患者では、全身性炎症反応が起こり、その結果、すぐさま多臓器不全(MOD)へと進行する。これにより長期間ICU滞在することとなり(平均17日)、死亡率は30%を超える。この未解決の必要性およびこの疾患の重篤性にもかかわらず、利用可能な効果的治療は無く、現行標準治療支持的なものに過ぎない。

0007

SU1143745には、3−(3−ベンゾキサゾロニルプロパン酸誘導体の製造のための方法が開示されている。JP54098330には、農業および園芸用三環オキサゾロキノリン誘導体またはチアゾロキノリン誘導体殺菌剤の製造におけるベンズオキサゾールプロピオン酸誘導体塩化チオニルの反応が開示されている。Onkol et al, (J. Faculty of Pharmacy of Gazi University (202), 19(1), 15-24)には、2−オキソベンザゾリン−3−イルアルカン酸誘導体および抗侵害受容活性に関するこれらの化合物試験が開示されている。Kalcheva V et al (Godishnik na Sofiiskiya UniversitetSv. Kliment Okhridski, Khimicheski Fakultet (1972), Volume Date 1969-1970, 64, 33-42)には、ベンズオキサゾールチオンベンゾキサゾロン、およびいくつかのベンゾキサゾロン誘導体のシアノエチル化が開示されている。

0008

WO2013016488、WO2011091153、WO2010017132、WO2010017179、WO2010011302、WO2008022286およびWO2008022281には、神経変性障害または疾患を治療するためのKMO阻害剤が記載され;EP1475385、EP1424333には、変性性および炎症性病態を治療するためのKMOの阻害剤が記載されている。急性膵炎および全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態の治療に使用するための静脈内投与に好適な有効なKMO阻害剤の必要が残っている。

0009

全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連する急性膵炎および急性病態の治療に有用であり得るKMOの阻害剤を提供する構造的に新規な化合物種が、今般見出された。

0010

よって、本発明は、第1の態様において、薬剤として使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:



[式中、
Xが結合であり、かつ、R1が−H、−ハロもしくは−CNであるか;または
Xが−CH2−であり、かつ、R1が−Hもしくは−C1−3アルキルであるか;または
Xが−O−であり、かつ、R1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルもしくは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールはハロ、メチルエチルまたはOによりさらに置換されていてもよく;
m=1または2;
n=0または1;
R2=−H、−メチルまたは−エチル;かつ
R3=Hまたはメチル
である]
を提供する。

0011

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、総ての異性型における直鎖または分岐アルキル基を意味する。用語「C1−4アルキル」は、少なくとも1個、多くても4個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。このようなC1−4アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルイソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルが挙げられる。

0012

用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、例えば、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、またはヨウ素(I)を意味し、用語「ハロ」は、例えば、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)またはヨード(−I)を意味する。

0013

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、1以上のヘテロ原子を含んでなる5または6員不飽和環を意味する。用語「ヘテロアリール」は5員基を表し、それはO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含み、場合により1〜3個の窒素原子をさらに含有してもよい。用語「ヘテロアリール」は6員基を表し、それは1〜3個の窒素原子を含む。このような5または6員ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、ピロリル、トリアゾリルチアジアゾリル、テトラゾリルイミダゾリルピラゾリルイソチアゾリルチアゾリルイソキサゾリルオキサゾリルオキサジアゾリルフラザニル、フラニルチエニルピリジルピリミジニルピラジニルピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。

0014

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子を含んでなる炭素環を意味する。用語「C3−4シクロアルキル」は、3または4個の炭素原子を含有する炭素環、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味する。

0015

本発明のさらなる態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、および式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。

発明の具体的説明

0016

上述のように、第1の態様において、本発明は、薬剤として使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:



[式中、
Xが結合であり、かつ、R1が−H、−ハロもしくは−CNであるか;または
Xが−CH2−であり、かつ、R1が−Hもしくは−C1−3アルキルであるか;または
Xが−O−であり、かつ、R1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルもしくは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールはハロ、メチル、エチルまたはOによりさらに置換されていてもよく;
m=1または2;
n=0または1;
R2=−H、−メチルまたは−エチル;かつ
R3=Hまたはメチル
である]
を提供する。

0017

さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための式(I’)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:



[式中、
Xが結合であり、かつ、R1が−H、−ハロもしくは−CNであるか;または
Xが−CH2−であり、かつ、R1が−Hもしくは−C1−3アルキルであるか;または
Xが−O−であり、かつ、R1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルもしくは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールはメチルまたはOによりさらに置換されていてもよく;
m=1または2;
n=0または1;かつ
R2=−Hまたは−メチル
である]
を提供する。

0018

式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩はKMO活性の阻害剤であり、従って、KMOにより媒介される病態または障害の治療において潜在的に使用されるものであると考えられる。

0019

このような病態または障害としては、急性膵炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病統合失調症、敗血症、心血管ショック重度外傷急性肺障害急性呼吸窮迫症候群急性胆嚢炎、重度火傷肺炎広範囲手術腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全が含まれる。

0020

さらなる病態または障害としては、様々な組織および器官細胞成長、増殖、移動、シグナル伝達老化、および死の異常なパターンを示す良性または悪性挙動過剰増殖性疾患が含まれる。一般に、過剰増殖性疾患は、限定されるものではないが、癌および良性腫瘍をもたらす器官および組織の細胞の制御を欠いた成長を含む、細胞の制御を欠いた増殖に関連する疾患および障害を意味する。内皮細胞に関連する過剰増殖性障害は、血管腫子宮内膜症肥満加齢性黄斑変性および種々の網膜症などの血管新生の疾患、ならびにアテローム性動脈硬化症の治療におけるステント留置の結果としての再狭窄を引き起こすEC細胞および平滑筋細胞の増殖をもたらし得る。線維芽細胞を含む過剰増殖性障害(すなわち、繊維形成)としては、限定されるものではないが、加齢性黄斑変性、心臓リモデリングおよび心筋梗塞に関連する不全、手術または損傷の結果として一般に起こるものなどの過度創傷治癒ケロイド、および線維性腫瘍などの過度な瘢痕形成(scaring)(すなわち、線維症)の障害、ならびにステント留置が含まれる。

0021

さらなるこのような病態または障害としては、移植拒絶(T細胞の抑制)および移植片対宿主病慢性腎疾患全身性炎症障害、マラリアおよびアフリカトリパノソーマ症を含む脳炎症障害、脳卒中、ならびに肺炎球菌髄膜炎が含まれる。

0022

さらなるこのような適応症または障害としては、硬変慢性膵炎肝線維症肺線維症および虚血再潅流傷害が含まれる。

0023

さらなるこのような病態または障害としては、さらに、例えば、神経変性疾患、精神または神経疾患または障害、クロイツフェルトヤコブ病、外傷誘発性神経変性高圧神経症候群、失調症、オリーブ橋小脳萎縮症、多発性硬化症癲癇、脳卒中の結果、脳虚血、脳卒中(局部虚血)を含む虚血障害低酸素症多発梗塞性認知症、脳外傷または損傷の結果、脊髄損傷、認知症(例えば、老人性認知症)、AIDS誘発性脳症、他の感染関連脳症、ウイルスまたは細菌性髄膜炎、ウイルス、細菌および他の寄生虫により引き起こされる感染性疾患(例えば、ウイルス、細菌または寄生虫感染などの一般中枢神経系(CNS)感染、例えば、急性灰白髄炎ライム病ボレリアブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)感染))敗血性ショック、およびマラリア、癌、脳局在性癌、肝性脳症、全身性狼瘡痛覚脱失症およびオピエート禁断症摂食挙動、精神障害(例えば、不眠症、鬱病、統合失調症、作業記憶の重大な欠損長期記憶保存の重大な欠損、認知の低下、注意の重大な欠損、実行機能の重大な欠損、情報処理速度の低下、神経活動速度の低下、不安、全身性不安障害、パニック性不安、強迫性障害社交恐怖舞台恐怖、心的外傷後ストレス障害急性ストレス反応、適応反応分離不安障害、アルコール禁断不安、鬱性障害発達中または加齢した脳の障害)、糖尿病およびその合併症トゥーレット症候群脆弱X症候群自閉症スペクトラム障害思考感情、言語および他者との交流能に重篤かつ広汎な障害を生じる障害、気分障害、限定されるものではないが、双極性障害単極性鬱病、大鬱、内因性鬱病、退行期鬱病、反応性鬱病、精神病性鬱病、基礎にある健康状態により引き起こされる鬱病、鬱性障害、気分循環性障害気分変調障害、健康状態による気分障害、特定不能気分障害および物質誘発性気分障害などの感情状態の異常を特徴とする精神障害が含まれる。

0024

さらなるこのような病態または障害としてはまた、例えば、急性膵炎、急性壊死性膵炎、AIDS(疾患)、痛覚脱失症、敗血性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群アスペルガー症候群、レット症候群、広汎性発達障害、加齢性脳疾患、および発達脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒心停止または心不全および出血性ショック全脳虚血)、白内障形成および眼の加齢、中枢神経系疾患脳血管疾患慢性疲労症候群慢性ストレス認知障害大発作および小発作性てんかんおよび部分的複合癲癇の異型などの痙攣性障害、真性糖尿病神経系疾患(例えば、ジスキネジア、L−DOPA誘導性運動障害、薬物耽溺、疼痛および白内障)、薬物依存、薬物離脱症状摂食障害ギランバレー症候群および他の神経障害、肝性脳症、免疫疾患免疫障害(immunitary disorders)および生物学的応答改変を目的とした治療的処置(例えば、インターフェロンまたはインターロイキン投与)、中枢神経系および/または末梢神経系の炎症性障害、損傷(外傷、多発外傷)、精神・行動障害代謝障害疼痛障害、または炎症性疼痛神経性疼痛もしくは片頭痛の群から選択される障害、異痛症痛覚過敏性疼痛、痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、多臓器不全、溺水壊死、脳の新生物、新生物障害(リンパ腫および他の悪性血液障害を含む)、神経系疾患(高圧神経症候群、感染)、ニコチン耽溺および耽溺障害(アルコール依存症カンナビスベンゾジアゼピンバルビタール酸塩モルヒネおよびコカイン依存症を含む)、食欲変化、睡眠障害睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、低い自尊心、自責・不適当罪悪感、死または自殺を頻繁に考える、自殺の計画または試み、絶望・無価値感、精神運動激越または精神運動遅滞、思考、集中、または意思決定能の減退神経保護薬剤として、疼痛、外傷後ストレス障害、敗血症、脊髄疾患、脊髄小脳運動失調全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、脳および脊髄に対する外傷性損傷、ならびに振戦症候群および種々の運動障害(ジスキネジア)、バランス不均衡運動緩徐(brakykinesia)、筋強剛、振戦、会話の変化、表情消失小書症嚥下困難流涎、認知症、錯乱、恐怖、性的機能不全言語障害、意思決定傷害暴力的噴出攻撃幻覚無感動抽象的思考の障害が含まれる。

0025

さらなるこのような病態または障害としてはまた、例えば、心臓および循環系の疾患および障害に関する心血管疾患もまれる。これらの疾患は多くの場合、異リポタンパク質血症および/または異脂肪血症に関連する。心血管疾患としては、限定されるものではないが、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および鬱血性心不全冠動脈心疾患高血圧症および低血圧症が含まれる。

0026

特に、このような病態または障害には、トリプトファン代謝産物のレベルの上昇が疾患の重篤度および不良な予後との相関が見出されている病態または障害が含まれ、多臓器不全、重症急性膵炎および慢性腎疾患を有する患者におけるショック、外傷を含む(Logters, T.T., et al. (2009) Shock 32: 29-34, Dabrowski et al (2014) Inflammation 37: 223-234, Changsirivathanathamrong et al (2011) Critical Care Medicine 39 : 2678-2683, Mole, D.J., et al.(2008) Br J Surg 95: 855-867, Zhao (2013) Renal Failure 35: 648-653, Pawlak, K. et al (2009) Blood Coagulation and Fibrinolysis 20: 590-594, Kabayashi, T. et al (2014) Biochemical and Biophysical Research Communications 445: 412-416)。

0027

よって、第2の態様において、本発明は、上記病態または障害のいずれか1つ、特に、急性膵炎の治療において使用するための、XおよびR1が式(I)に関して上記で定義される通りである式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0028

本発明はさらに、上記病態または障害のいずれか1つ、特に、急性膵炎の予防において使用するための、XおよびR1が式(I)に関して上記で定義される通りである式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0029

本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における上記病態または障害、特に、急性膵炎の治療の方法であって、前記患者に、XおよびR1が式(I)に関して上記で定義される通りである式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量投与することを含んでなる方法を提供する。

0030

本発明はまた、上記病態または障害、特に、急性膵炎の治療において使用するための薬剤の製造における、XおよびR1が式(I)に関して上記で定義される通りである式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

0031

第3の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩:



[式中、
Xが結合であり、かつ、R1が−H、−ハロもしくは−CNであるか;または
Xが−CH2−であり、かつ、R1が−Hもしくは−C1−3アルキルであるか;または
Xが−O−であり、かつR1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルもしくは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールは、ハロ、メチル、エチルまたはOによりさらに置換されていてもよく;
m=1または2;
n=0または1;
R2=−H、−メチルまたは−エチル;かつ
R3=Hまたは−メチル
であり、ただし、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸または3−(5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸でない]
を提供する。

0032

さらなる態様において、本発明は、式(IA)の化合物またはその塩:



[式中、
Xが結合であり、かつ、R1が−ハロもしくは−CNであるか;または
Xが−CH2−であり、かつ、R1が−Hもしくは−C1−3アルキルであるか;または
Xが−O−であり、かつ、R1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルもしくは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールはメチルまたはOによりさらに置換されていてもよく;
m=1または2;
n=0または1;かつ
R2=−Hまたは−メチル
である]
を提供する。

0033

一つの実施態様では、式(I)の化合物またはその塩:



[式中、
Xが結合であり、かつ、R1が−ハロもしくは−CNであるか;または
Xが−CH2−であり、かつ、R1が−Hもしくは−C1−3アルキルであるか;または
Xが−O−であり、かつ、R1が−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルもしくは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールはハロ、メチル、エチルまたはOによりさらに置換されていてもよく;
m=1または2;
n=0または1;
R2=−H、−メチルまたは−エチル;かつ
R3=Hまたは−メチル
である]
が提供される。

0034

式(I)の化合物の一つの実施態様では、Xは結合であり、かつ、R1は−H、−ハロまたは−CNである。

0035

特定の実施態様では、Xは結合であり、かつ、R1は−H、−Cl、−F、−Brまたは−CNである。

0036

別の実施態様では、Xは−CH2−であり、R1は−Hまたは−C1−3アルキルである。

0037

特定の実施態様では、Xは−CH2−であり、R1は−H、−CH3または−CH(CH3)2である。

0038

より具体的な実施態様では、Xは−CH2−であり、かつ、R1は−Hである。

0039

別の実施態様では、Xは−O−であり、かつ、R1は−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルまたは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールは、ハロ、メチルまたはOによりさらに置換されていてもよい。

0040

別の実施態様では、Xは−O−であり、かつ、R1は−C1−4アルキル、−(CH2)mCF3、−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、−(CH2)nオキセタン、−ベンジルまたは−CHR2ヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールは、メチルまたはOによりさらに置換されていてもよい。

0041

より具体的な実施態様では、Xは−O−であり、かつ、R1は−CHR2CH2OMe、−(CH2)nC3−4シクロアルキル、または−(CH2)nオキセタンである。

0042

より具体的な実施態様では、Xは−O−であり、かつ、R1は−CHR2ヘテロアリールである。

0043

より具体的な実施態様では、Xは−O−であり、かつ、R1は−CHR2ピリジルである。

0044

より具体的な実施態様では、Xは−O−であり、かつ、R1は−CHR2−ピリド−2−イルである。

0045

一つの実施態様では、R2はHである。

0046

別の実施態様では、R2は−メチルである。

0047

別の実施態様では、R2はエチルである。

0048

一つの実施態様では、R3はHである。別の実施態様では、R3はメチルである。

0049

別の実施態様では、Xは−O−であり、かつ、R1は、1−ピリド−2−イルエチル、メチル、エチル、イソブチルシクロプロピルメチルシクロブチルメチル、ベンジル、2−メトキシエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、ピリド−2−イルメチルイソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イルメチル、1−メトキシプロパン−2−イル、6−メチルピリジン−3−イル、2−メチルピリジン−4−イルメチル、ピリド−2−イルメチル−N−オキシド、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル、2−メチルピリジン−3−イルメチル、ピリミジン−2−イルメチル、2−メチルオキサゾール−5−イルメチル、5−メチルオキサゾール−2−イルメチル、1H−イミダゾール−2−イルメチル、ピリダジン−3−イルメチル、1−(2−メチルオキサゾール−5−イル)エチル、1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル、1−(5−メチルピリジン−2−イル)エチル、5−フルオロプロピリジン−2−イルメチル、5−クロロピリジン−2−イルメチル、1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル、5−メチルピリジン−2−イルメチル、1−(6−メチルピリジン−2−イル)エチル、1−(ピリジン−2−イル)プロピル、1−(4−メチルピリジン−2−イル)エチル、1−(ピリダジン−3−イル)エチル、6−メチルピリダジン−3−イルメチル、1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル、1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロピル、1−(5−メチルピリジン−2−イル)エチル、1−(4−メチルピリジン−2−イル)エチル、1−(ピリダジン−3−イル)エチル、6−メチルピリダジン−3−イルメチル、1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル、1−ピリミジン−2−イルエチル、または1−オキサゾール−2−イルエチルである。

0050

別の実施態様では、Xは−O−であり、かつ、R1は、1−ピリド−2−イルエチル、メチル、エチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ベンジル、2−メトキシエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、ピリド−2−イルメチル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イルメチル、1−メトキシプロパン−2−イル、6−メチルピリジン−3−イル、2−メチルピリジン−4−イルメチル、ピリド−2−イルメチル−N−オキシド、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル、2−メチルピリジン−3−イルメチル、ピリミジン−2−イルメチル、2−メチルオキサゾール−5−イルメチル、5−メチルオキサゾール−2−イルメチル、1H−イミダゾール−2−イルメチルまたはピリダジン−3−イルメチルである。

0051

いっそうより具体的な実施態様では、Xは−O−であり、R1は−CHR2−ピリド−2−イルであり、かつ、R2は−メチルである。

0052

いっそうより具体的な実施態様では、Xは−O−であり、R1は−CHR2−ピリド−2−イルであり、R2は−メチルであり、かつ、R3はHである。

0053

式(I)の化合物の総ての特徴および実施態様は、式(IA)の化合物に準用する。以下、式(I)の化合物に対する総ての言及には、式(IA)の化合物を含む。

0054

式(I)の化合物の総ての特徴および実施態様は、式(IA)、および(I’)の化合物に準用する。以下、式(I)の化合物に対する総ての言及には、式(IA)、および(I’)の化合物を含む。

0055

式(I)の化合物のプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。一つの実施態様では、式(I)の化合物またはその塩はプロドラッグではない。

0056

本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血中での加水分解によって、医学的効果を有するその活性形態に変換される化合物を意味する。薬学上許容可能なプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleishner, S. Ramon and H. Barba “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された際にin vivoで式(I)の化合物を放出する任意の共有結合担体である。プロドラッグは一般に、その修飾がin vivoで切断されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって作製される。プロドラッグとしては、例えば、カルボン酸基が、患者に投与された際に切断されてカルボン酸基を形成する任意の基に結合された本発明の化合物を含み得る。よって、プロドラッグの代表例としては、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の(限定されるものではないが)ホスホン酸誘導体カルバミン酸誘導体酢酸得、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が含まれる。

0057

式(I)の化合物またはその塩には、実施例1〜61の化合物およびそれらの塩が含まれる。

0058

一つの実施態様では、式(I)の化合物またはそれらの塩は、
3−(5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5,6−ジクロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−メトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シアノ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−エトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−エチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(シクロブチルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−プロポキシベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シクロブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シクロプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソブチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−4−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
2−(((3−(2−カルボキシエチル)−5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン1−オキシド;
3−(5−クロロ−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルオキサゾール−5−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−メチルオキサゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−((1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(1−(2−メチルオキサゾール−5−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ化合物);
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(4−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(単一の未知鏡像異性体);
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および
(R)−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
およびそれらの塩からなる群から選択される。

0059

さらなる実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、
3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5,6−ジクロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−メトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シアノ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−エトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−エチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(シクロブチルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−プロポキシベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シクロブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シクロプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソブチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−4−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
2−(((3−(2−カルボキシエチル)−5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン1−オキシド;
3−(5−クロロ−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルオキサゾール−5−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−メチルオキサゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−((1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(1−(2−メチルオキサゾール−5−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ化合物);
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(4−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
およびその塩
からなる群から選択される。

0060

一つの実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、
3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5,6−ジクロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−メトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シアノ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−エトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−エチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(シクロブチルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−プロポキシベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シクロブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シクロプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−イソブチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−4−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
2−(((3−(2−カルボキシエチル)−5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン1−オキシド;
3−(5−クロロ−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルオキサゾール−5−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−メチルオキサゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−((1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
およびその塩
からなる群から選択される。

0061

さらなる実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−(1−(2−メチルオキサゾール−5−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ化合物);
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(4−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(単一の未知鏡像異性体);
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
およびその塩
からなる群から選択される。

0062

式(I)の化合物は、塩基付加塩を形成し得る。このような塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、適当な塩基と反応させて塩を得ることにより形成可能であり、これは結晶化および濾過によって単離され得る。

0063

医薬におけるそれらの潜在的使用のため、医薬において使用のために式(I)の化合物の塩は薬学上許容可能であるべきであると認識される。好適な薬学上許容可能な塩は当業者に明らかであり、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。薬学上許容可能な塩基塩としては、限定されるものではないが、アンモニウム塩ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびに第1級、第2級および第3級アミン、例えば、t−ブチルアミンシクロヘキシルアミンジメチルアミントリメチルアミンジエチルトリアミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(TRIS)およびN−メチル−D−グルカミンの塩を含む有機塩基との塩が含まれる。

0064

さらなる実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、
3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5,6−ジクロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−メトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−シアノ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−エトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−エチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−イソブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−(シクロブチルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−プロポキシベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−イソプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−シクロブトキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−シクロプロポキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−イソブチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−(オキセタン−3−イルメトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−4−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
2−(((3−(2−カルボキシエチル)−5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン1−オキシド;
3−(5−クロロ−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−((2−メチルオキサゾール−5−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−((5−メチルオキサゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(6−((1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;および
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール
からなる群から選択される。

0065

さらなる実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸塩酸塩
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸の硫酸との化合物(1:1);
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸のメタンスルホン酸との化合物(1:1);
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸N−ベンジル−2−フェニルエタンアミン;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸N1,N2−ジベンジルエタン−1,2−ジアミン
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(2R,3R,4S,5R)−3,4,5,6−テトラヒドロxy−2−(メチルアミノヘキサナール
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸の(S)−2−アミノ−5−グアニジノペンタン酸との化合物(1:1);
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸の(S)−2,6−ジアミノヘキサン酸との化合物(1:1);
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸ナトリウム;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸の4−メチルベンゼンスルホン酸との化合物(1:1);
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸N1−(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミン;
3−(5−クロロ−6−(1−(2−メチルオキサゾール−5−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(ラセミ化合物);
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(4−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;
(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン酸;
3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(単一の未知鏡像異性体);
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール;および
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール
からなる群から選択される。

0066

一つの実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその塩である。

0067

特定の実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。

0068

より具体的な実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩である。

0069

別の実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸である。

0070

別の実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその塩である。

0071

一つの実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその塩である。

0072

一つの実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその塩である。

0073

特定の実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。

0074

特定の実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。

0075

特定の実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。

0076

より具体的な実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩である。

0077

より具体的な実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩である。

0078

別の実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩である。

0079

本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物の塩の、あり得る総ての化学量論および非化学量論形態を含む。

0080

特定の式(I)の化合物またはその塩は、溶媒和物の形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明では、式(I)の化合物またはその塩)と溶媒により形成される可変の化学量論の複合体を意味する。このような溶媒は、本発明において、溶質の生物活性干渉してはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノールエタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒が水であれば、その溶媒和物は水和物と呼ぶことができる。

0081

特定の式(I)の化合物は、立体異性型で存在し得る。本発明はこれらの化合物の総ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物包含すると理解される。異なる立体異性形は、当技術分野で公知の方法(すなわち、キラルHPLCによる分離)によりあるものを他から分離することができるか、またはいずれの所与の異性体も立体特異的合成または不斉合成によって得ることができる。本発明はまた、いずれの互変異性型およびその混合物にも拡張し得る。

0082

本発明はまた、1以上の原子が自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、式(I)の化合物またはその塩と同一の同位体標識化合物および塩も含む。式(I)の化合物またはその塩に組み込まれ得る同位体の例としては、3H、11C、14Cおよび18Fなどの水素炭素窒素、フッ素の同位体が挙げられる。このような同位体標識された式(I)の化合物またはその塩は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、11Cおよび18F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影法)において特に有用である。PETは脳撮像法において有用である。同位体標識された式(I)の化合物およびその塩は一般に、以下に開示される手順を行うことにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって作製することができる。一つの実施態様では、式(I)の化合物またはその塩は、同位体標識されない。

0083

治療において式(I)の化合物を使用するためには、それらを通常、標準的な製薬実践に従って医薬組成物へと処方する。

0084

さらなる態様において、本発明は、a)式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、b)1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。

0085

一つの実施態様では、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。

0086

さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。

0087

さらなる態様において、本発明は、医薬組成物を作製するための方法を提供し、その方法は式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体または賦形剤を混合することを含んでなる。

0088

好適には周囲温度および大気圧で混合することによって作製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与適合され、従って、錠剤カプセル剤、経口液体製剤散剤顆粒剤トローチ剤、再用構成散剤、注射もしくは注入溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であり得る。

0089

一つの実施態様では、注射もしくは注入用溶液、または再構成用散剤が好ましい。

0090

別の実施態様では、経口処方物に適合した組成物が好ましい。

0091

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形であり得、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプンポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);増量剤(例えば、ラクトース微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム);錠剤滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムタルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン);および許容可能な湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの従来の賦形剤を含み得る。錠剤は通常の製薬実践で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。

0092

経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルションシロップもしくはエリキシル剤の形態であり得るか、または使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥品の形態であり得る。このような液体製剤は、沈殿防止剤(例えば、ソルビトールシロップセルロース誘導体または水素化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアラビアガム)、非水性ビヒクル食用油、例えば、アーモンド油、油性エステルエチルアルコールまたは精留植物油を含み得る)、保存剤(例えば、メチルまたはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)などの従来の添加剤、および所望により、従来の香味剤または着色剤バッファー塩および甘味剤を必要に応じて含み得る。経口投与用製剤は、有効化合物の放出制御を得るために適宜処方され得る。

0093

非経口投与では、液体単位投与形が、本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩および無菌ビヒクルを用いて作製される。注射用処方物は、場合により保存剤を添加した本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩と無菌ビヒクルを用いて、単位投与形、例えば、アンプルで、または多用量用量で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態を採ってよく、沈澱防止剤、安定剤および/または分散剤などの処方剤を含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌発熱性物質除去水で再構成するための粉末形態であり得る。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させることができる。溶液を作製する際に、化合物は、注射用に溶解させ、濾過除菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填し、真空下で水を除去した後に凍結させることができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、無菌化が濾過により達成できないということ以外は、実質的に同じ様式で作製される。化合物はエチレンオキシド曝すことにより無菌化した後に、無菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、化合物の均一な分布を助けるために界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含める。

0094

ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に、1以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、または着色剤も含む。滴剤は、1以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または沈殿防止剤も含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方することができる。それらはまた保存剤も含み得る。

0095

本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂またはその他のグリセリドなどの従来の坐剤基を剤含有する坐剤または保留浣腸などの直腸組成物として処方してもよい。

0096

本発明の化合物はまた、デポー製剤して処方してもよい。このような長期作用処方物は、移植(例えば、皮下または筋肉内)によるかまたは筋肉内注射により投与され得る。よって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて(例えば、許容可能な油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方してもよい。

0097

鼻腔内投与では、本発明の化合物は、好適な定量もしくは単位用量装置を介して投与するための溶液として、あるいはまた好適な送達装置を用いた投与に好適な担体との粉末混合物として処方してもよい。よって、式(I)の化合物は、経口、口内、非経口、局所的(眼用および鼻腔を含む)、デポーもしくは直腸投与用、または吸入もしくは吹送口腔または鼻腔のいずれかを介する)による投与に好適な形態で処方され得る。

0098

本発明の化合物は、軟膏クリームゲル、ローション、膣坐剤エアゾールまたは滴剤(例えば、点眼剤点耳剤または点鼻剤)の形態での局所投与用に処方され得る。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用い、好適な増粘剤および/またはゲル化剤を添加して処方され得る。眼への投与用の軟膏は無菌成分を用いた無菌様式で製造され得る。

0099

組成物は、投与の方法に応じて0.1%〜99重量%、好ましくは10〜60重量%の有効材料を含み得る。上述の障害の処置に使用するための化合物の用量は、通常、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子によって異なる。しかしながら、一般的な指針として好適な単位用量は0.05〜5000mg、1.0〜500mgまたは1.0〜200mgであり得、このような単位用量は1日1回を超えて、例えば、1日2回または3回投与され得る。このような療法は数週間、週か月または数年に延長し得る。

0100

従って、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、KMOにより媒介される病態または障害の治療において使用される。特に、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、急性膵炎、慢性腎疾患、身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用される。

0101

一つの実施態様では、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、急性膵炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用される。

0102

「治療」は本明細書で使用される場合、予防ならびに疾患の確立された症状、徴候および特徴の軽減も含むと理解される。

0103

さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0104

本発明はさらに、KMOにより媒介され得るヒトを含む哺乳動物における病態または障害の治療方法を提供し、その方法は、患者に治療上安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。

0105

本発明はさらに、急性膵炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療方法を提供し、その方法は、患者に治療上安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。

0106

本発明はさらに、急性膵炎の治療方法を提供し、患者に治療上安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。

0107

本発明はさらに、慢性腎疾患の治療方法を提供し、その方法は、患者に治療上安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。

0108

別の態様では、本発明は、KMOにより媒介される病態または障害の治療において使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

0109

別の態様では、本発明は、急性膵炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

0110

別の態様では、本発明は、急性膵炎の治療において使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

0111

別の態様では、本発明は、慢性腎疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

0112

別の態様では、本発明は、KMOにより媒介される病態または障害の治療において使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0113

別の態様では、本発明は、急性膵炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0114

別の態様では、本発明は、急性膵炎の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0115

別の態様では、本発明は、慢性腎疾患の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0116

別の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、急性膵炎、慢性腎疾患、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、AIDS認知症複合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用するための医薬組成物を提供する。

0117

Xが結合または−CH2−である式(I)の化合物は、実質的に反応スキーム1に従って合成され得る。

0118

反応スキーム1



Xが−O−である式(I)の化合物は、実質的に反応スキーム2に従って合成され得る。

0119

反応スキーム2

0120

3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル(II)は、Xが結合または−CH2−である式(I)の化合物を合成するために使用可能である。

0121

当業者には、上記手順のいくつかの際にある種の反応性置換基を保護することが必要となる場合があることが認識されるであろう。Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載されているものなどの標準的保護および脱保護技術が使用可能である。例えば、第1級アミンは、フタルイミドトリフルオロアセチル、ベンジル、tert−butイルオキシカルボニルベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタールケタールチオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。このような基の脱保護は、当技術分野で周知の従来の手順を用いて達成される。例えば、tert−ブチルオキシカルボニルなどの保護基は、ジクロロメタンジエチルエーテル、1,4−ジオキサンイソプロパノールまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸(trifluroroacetic acid)などの酸を用いて除去され得る。

0122

3−(5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸を含め、特定の式(I)の化合物は市販もされている。

0123

以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を作製および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正をなし得ることを認識するであろう。

0124

本明細書に引用される、限定されるものではないが特許および特許出願を含む総ての刊行物は、各個の刊行物が、完全に記載されるかのように具体的かつ個々に引用することにより本明細書の一部とされることが示されているかのごとく引用することにより本明細書の一部とされる。

0125

以下の中間体および実施例は本発明の化合物の製造を例示する。

0126

略号
DCMジクロロメタン
DEADアゾジカルボン酸ジエチル
DMSOジメチルスルホキシド
h 時間
LCM液体クロマトグラフィー質量分析
MeCNアセトニトリル
min 分
MR核磁気共鳴
RT/Rt:保持時間
THFテトラヒドロフラン
FAトリフルオロ酢酸
TRIS 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール

0127

LCMS条件
LCMS法A/B/C
Agilent 1200−6110、
シグナルテーブル:シグナルA:214nm、シグナルB:254nm;
カラム温度:40℃
カラム:ハロC18 4.6*50mm、2.7μm

0128

0129

LCMS法D/E
分析的HPLCは、水中0.01M酢酸アンモニウム(溶媒A)および100%アセトニトリル(溶媒B)で溶出するX−Terra MS C18カラム(3.5μm 30×4.6mm径)にて、流速1.4ml/分、40℃にて以下の溶出勾配0〜4分:5%から100%B、4〜5分100%Bを用いて行った。

0130

質量スペクトル(MS)は、Warters ZQ質量分析計にて、エレクトロスプレー陽性イオン化MH分子イオンを得るためのES+]またはエレクトロスプレー陰性イオン化[(M−H)−分子イオンを得るためのES−]モードを用いて記録した。コーン電圧:20V(方法D)または40V(方法E)。

0131

LCMS法F/G

0132

中間体1:4−クロロ−5−メチル−2−ニトロフェノール

0133

4−クロロ−3−メチルフェノール(500g、3.51mol)を10℃で酢酸(2.5L)に溶かした後、<30℃の温度を維持しながら硝酸(70%、410g、4.56mol)を滴下した。添加が完了したところで、この混合物を20〜30℃の間で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸(200mL)および水(500mL)で注意深く洗浄し、固体を回収し、風乾し、4−クロロ−5−メチル−2−ニトロフェノール黄色固体として得た(308g、47%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)。

0134

中間体2:2−アミノ−4−クロロ−5−メチルフェノール

0135

メタノール(600mL)中、4−クロロ−5−メチル−2−ニトロフェノール(中間体1、150g、0.802mol)、三塩化鉄(15g、10%wt)、活性炭(15g、10%wt)および反応混合物を80℃に加熱した。ヒドラジン水和物(80%、502g、8.02mol)を滴下し、この反応混合物を80℃で15時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過物を回収し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(300mL)に溶かした。酢酸エチルを水(200mL)次いで、ブライン(200mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、2−アミノ−4−クロロ−5−メチルフェノールを紫色の固体として得た(100g、79%)。
LCMS (A): Rt 1.32分,MH+ 158/160。

0136

中間体3:5−クロロ−6−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン

0137

THF(500mL)中、2−アミノ−4−クロロ−5−メチルフェノール(中間体2、100g、0.637mol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(155g、0.955mol)の混合物を66℃で1時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を水(1L)で希釈した。固体を濾過により単離し、酢酸エチル(500mL)に溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液および溶媒を減圧下で蒸発させ、5−クロロ−6−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンを黄色固体として得た(100g、86%)。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 11.73 (bs, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)。

0138

中間体4:4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン

0139

水酸化ナトリウム(44.16g、1.104mol)をメタノール(500mL)に溶かし、このメタノール溶液を、70℃で、メタノール中1,4−ジクロロ−2−ニトロベンゼン(100g、0.521mol)に加えた。添加反応混合物70℃で2時間撹拌した後、冷却し、水(3L)に注いだ。固体を濾過により単離し、水(2L)で洗浄し、4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼンを淡黄色固体として得た(93g、95%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。

0140

中間体5:5−クロロ−2−メトキシアニリン

0141

ヒドラジン水和物(80%、186g、2.975mol)を、メタノール(1L)中、4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン(中間体4、93g、0.496mol)、三塩化鉄(9.3g、10%wt)および活性炭(9.3g、10%wt)の還流混合物に滴下した。添加後、この反応混合物を還流下で16時間撹拌し、この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から蒸発させた。残渣を石油エーテル(2L)で洗浄し、5−クロロ−2−メトキシアニリン白色固体として得た(76.7g、98%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.67-6.65 (m, 3H), 3.83 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H)。

0142

中間体6:4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシアニリン

0143

0℃で、アセトニトリル(500mL)中、5−クロロ−2−メトキシアニリン(中間体5、76.7g、0.487mol)の混合物を、2時間かけて少量ずつ加えたN−ブロモスクシンイミド(86.7g、0.487mol)で処理た。添加後、溶媒を除去し、残渣を石油エーテル/酢酸エチル20:1から4:1で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ:200〜300メッシュ、200g)により精製し、4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシアニリンを淡黄色固体として得た(40.2g、35%)。
LCMS(A): Rt 1.63分,MH+ 236/238.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。

0144

中間体7:2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロフェノール

0145

DCM(200mL)中、4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシアニリン(中間体6、10g、42.3mmol)を0℃で冷却した。三臭化ホウ素(21.2g、84.6mmol)を30分かけて滴下し、この反応混合物を0℃で1時間、次いで、室温で14時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムをpH>7まで加え、水層を酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロフェノール赤色固体として得た(8.4g、89%、それ以上精製せずに次の工程に使用)。
LCMS (A): Rt 1.46分,MH+ 222/224。

0146

中間体8:6−ブロモ−5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン

0147

THF(250mL)中、2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロフェノール(中間体7、8.4g、37.8 mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(12.2g、75.6mmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル9:1から5:1で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ:200〜400メッシュ、100g)により精製し、6−ブロモ−5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンを橙色の固体として得た(7.7g、82%)。
LCMS (A): Rt 1.49分,MH+ 248/250。

0148

中間体9:3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル

0149

アセトニトリル(200mL)中、6−ブロモ−5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(中間体8、7.7g、31mmol)、3−ブロモプロパン酸メチル(6.2g、37mmol)、炭酸カリウム(8.5g、62mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル4:1で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ:200〜400メッシュ、50g)により精製し、3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチルを橙色の固体として得た(6.2g、62%)。
LCMS (A): Rt 1.66分,MH+ =334/336。

0150

中間体10:3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(4、4、5、5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル

0151

1,4−ジオキサン(500mL)中、3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル(中間体9、5.2g、15.56mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(11.8g、46.7mmol)、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウム(II)(568mg、0.778mmol)、酢酸カリウム(3g、31.12mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を石油エーテル/酢酸エチル=9:1、次いで、8:1で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ:200〜300メッシュ、80g)により精製し、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(4、4、5、5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチルを黄色油状物として得た(5.2g、87%)。
LCMS (A): Rt 1.73分,MH+ 382/384.

0152

中間体11:3−(5−クロロ−6−ヒドロキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル

0153

過酸化水素(30%、12mL)、酢酸(10mL)およびTHF(100mL)中、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル(中間体10、5.2g、13.6mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル=9:1、8:1、6:1、4:1)で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ:200〜300メッシュ、50g)により精製し、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチルを黄色固体として得た(2.5g、68%)。
LCMS (A): Rt 1.32分,MH+ 272。

0154

中間体12:3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル

0155

1−(ピリジン−2−イル)エタノール(71mg、0.57mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(84mg、0.48mmol)およびトリフェニルホスフィン(126mg、0.48mmol)を、トルエン(10mL)中、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル(中間体11、0.13g、0.48mmol)に加え、この反応物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水(15mL)に注ぎ、水層を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、石油エーテル/酢酸エチル=4:1で溶出するカラムクロマトグラフィー[シリカ:200〜300メッシュ、10g]により部分的に精製し、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチルを白色固体として得た(270mg、粗)。
LCMS (A): Rt 1.57分,MH+ 377。

0156

中間体13:3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(R)−メチル

0157

トルエン(10mL)中、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル(中間体11、133mg、0.49mmol)に、(S)−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(60mg、0.49mmol)、トリフェニルホスフィン(93mg、0.74mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(129mg、0.74mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル5:1で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ:200〜300メッシュ、5g)により精製し、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(R)−メチルを無色の油状物として得た(170mg、90%)。
LCMS (A): Rt 1.40分,MH+ =377 / 379。

0158

中間体14:3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(S)−メチル

0159

トルエン(10mL)中、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル(中間体11、133mg、0.49mmol)に、(R)−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(60mg、0.49mmol)、トリフェニルホスフィン(193mg、0.74mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(129mg、0.74mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル5:1で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ:200〜300メッシュ、5g)により精製し、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(S)−メチルを無色の油状物として得た(160mg、86%)。
LCMS (A): Rt 1.60分,MH+ =377 / 379。

0160

実施例1:3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸

0161

5−クロロ−6−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(中間体3、150g、0.82mol)、3−ブロモプロパン酸(251g、1.64mol)、炭酸カリウム(226g、1.64mol)をアセトニトリル(2L)中で混合し、この反応混合物を80℃で18時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。固体を回収し、塩酸(3N)でpH4〜5に酸性化し、酢酸エチル(300mL×5)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた、濾過し、濾液を回収し、溶媒を蒸発させ、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸を黄色固体として得た(220g)。それ以上精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 12.43 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)。

0162

実施例1(別法):3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸

0163

アセトニトリル(10mL)中、5−クロロ−6−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(250mg、1.362mmol、市販)、炭酸カリウム(565mg、4.09mmol)および3−ブロモプロパン酸(417mg、2.72mmol)の混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、単離された白色粉末をアセトニトリルで洗浄し、水に懸濁させ、塩酸(1N)でpH2に酸性化した。次に、得られた固体を温アセトニトリルで摩砕し、濾過し、乾燥させ、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸を白色粉末として得た(225mg、64.6%)。
LCMS (E): Rt 2.29分, [M-H]- 254/256

0164

実施例1a Tris塩形成:3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩

0165

エタノール(4L)中、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(実施例1、220g、0.863mol)、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(104.5g、0.863mol)の混合物を80℃で2時間撹拌し、この反応混合物を濾過し、濾液を回収し、周囲温度まで冷却した。この混合物を濾過し、固体をエタノール(200mL)で洗浄し、風乾させ、3−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩を灰白色固体として得た(150g、46%)。
LCMS (A): Rt 1.41分,MH+ 256/258。
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.59 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。

0166

実施例2:3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1、3−プロパンジオール塩

0167

塩酸(0.5N、5mL)中、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸メチル(中間体12、270mg)を、1,4−ジオキサン(5mL)に加え、この反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をprep−HPLC[溶出剤:MeCN−水(0.1%TFA)、勾配:60−90%MeCN]により精製し、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸を黄色油状物として得た(30mg、0.08mmol)。メタノール(2mL)および2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(10mg、0.08mmol)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を濃縮し、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩を黄色油状物として得た(40mg、17%)。
LCMS (A): Rt 1.36分,MH+ 363。
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 12, 6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6 Hz, 3H)。

0168

実施例3:(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸

0169

1,4−ジオキサン(4mL)中、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(R)−メチル(中間体13、170mg)の溶液に、塩酸(0.5N、4mL)を加え、この反応混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をprep−HPLC(アセトニトリル/水(0.1%TFA)20:80から70:30)により精製した。溶媒を除去し、残渣をSuper Critical Fluidクロマトグラフィーヘキサン/エタノール1:1,0.2%TFA)によりさらに精製し、(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸を黄色油状物として得た(30mg、18%)。
LCMS (A): Rt 1.37分,MH+ =363 / 365。

0170

実施例3a(Tris塩形成):(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩

0171

メタノール(2mL)中、(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(実施例3(遊離酸)、30mg、0.08mmol)に、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(10mg、0.08mol)を加え、この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、(R)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩を黄色油状物として得た(40mg、100%)。
LCMS (A): Rt 1.38分,MH+ =363 / 365。
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (q, J = 6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.59 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6 Hz, 3H)。
Chiral-HPLC: 214 nm (100.0%), 254 nm (100.0%)。

0172

実施例4:(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸

0173

1,4−ジオキサン(4mL)中、3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(S)−メチル(中間体14、160mg)に、塩酸(0.5N、4mL)を加え、この反応混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をprep−HPLC(アセトニトリル/水(0.1%TFA)20:80から70:30)で精製した。溶媒を[除去し、残渣をSuper Critical Fluidクロマトグラフィー(ヘキサン/エタノール1:1、0.2%TFA)によりさらに精製し、(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(23mg、5%)を得た。
LCMS (A): Rt 1.37分,MH+ =363 / 365。
Chiral-HPLC: 214 nm (100.0%), 254 nm (100.0%)。

0174

水酸化ナトリウム(44.16g、1.104mol)をメタノール(500mL)に溶かし、このメタノール溶液を、メタノール中、1,4−ジクロロ−2−ニトロベンゼン(100g、0.521mol)に70℃で加えた。添加後、この反応混合物を70℃で2時間撹拌した後、冷却し、水(3L)に注いだ。固体を濾過により単離され、水(2L)で洗浄し、4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼンを淡黄色固体として得た(93g、95%)。

0175

実施例4a(Tris塩形成):(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩

0176

メタノール(2mL)中、(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(実施例4(遊離酸)、23mg、0.063mmol)に、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(8mg、0.063mol)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をprep−HPLC(アセトニトリル/水(0.1%TFA) 20:80から70:30)により精製した。溶媒除去後、メタノール(2mL)および2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(3mg、0.024mmol)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、(S)−3−(5−クロロ−2−オキソ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩を褐色固体(10mg、13%)として得た。
LCMS (A): Rt 1.37分,MH+ =363 / 365。
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (q, J = 6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.59 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6 Hz, 3H)。
Chiral-HPLC: 214 nm (100.0%), 254 nm (100.0%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。

0177

実施例5、6、8、9、11、および25を実質的にスキーム1に従う様式で、または3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(prapanoate)メチル(II)を用いて製造した。実施例7、10、12〜24および26〜37は、スキーム2に従い、実施例2と実質的に同様の方法で製造した。

0178

0179

実施例3b〜3lおよび38〜61を、実質的にスキームに従う様式で、または3−(6−ブロモ−5−クロロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(prapanoate)メチル(II)を用いて製造した。

0180

0181

KMO阻害に関する本発明の化合物の効力および効能は、本明細書に記載のヒトクローニング酵素に対して行われるMS Rapidfireアッセイにより決定することができる。式(I)の化合物は、本明細書に記載のMS Rapidfire機能アッセイを用い、KMO酵素において阻害活性を示した。

0182

KMO MS Rapidfireアッセイプロトコール
材料および方法
材料
L−キヌレニン(Kyn)、3−ヒドロキシ−DL−キヌレニン(3−HK)、β−ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド2’−リン酸還元テトラナトリウム塩水和物NADPH)、4−(2−ヒドロキシエチルピペラジン−1−エタンスルホン酸(Hepes)、DL−ジチオトレイトール(DTT)、エチレンジアミン四酢酸EDTA)、CHAPSおよびトリフルオロ酢酸(TFA)は、Sigma−Aldrich Ltd.(Gillingham、Dorset、UK)から購入した。HPLC級のアセトニトリルおよびギ酸はFisher Scientific(ラフバラ、UK)により供給された。

0183

ヒトKMOのクローニングおよび発現
全長ヒトKMOをpcDNA5/FRT/V5−His−TOPO/hKMO(エディンバラ大学により供給されるベクター)からPCRにより増幅し、BamH1およびSal1制限部位を用いてpGEX6P−1(GE Healthcare)にクローニングした。N末端グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)タグ、その後にPre−Scissionプロテアーゼ切断部位、および全長KMOをコードするDNAをpGEX6P−1−KMOからPCRにより増幅し、XbalおよびEcoR1制限部位を用いてpFastbac1(Invitrogen)にクローニングした。

0184

pFastbac1 GST−KMOをBAC−to−BAC技術(Invitrogen)を用いてバキュロウイルスゲノム転位させ、バクミドDNAを作製し、Cellfectin II(Invitrogen)を用いてヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(Sf9)細胞にトランスフェクトした。予測される分子量(Mr 82,634)のタンパク質の発現が、抗GST−ペルオキシダーゼ結合体を用いたウエスタンブロット解析により見られた。

0185

ヒトGST−KMOを発現するSf9細胞からの膜の調製
単一のクローンからP1ウイルス原株を作製し、3L Corning FernbachフラスコにてSf9細胞の1.5L培養物3本に感染させるために使用した。Sf9細胞をHycloneSF培地(Thermo Scientific)で約3×106細胞/mlまで増殖させ、名義多重感染度3で感染させた。48時間後に細胞を採取し、50mM Hepes、pH7.4、プロテアーゼ阻害剤を含有する1mMEDTAバッファー中でブレンドすることにより破壊した。低速回転(400g)を用いて細胞残渣を除去した後、高速回転(75000g)により膜をペレットとした。膜を、不連続スクロース密度勾配にて、10%(w/v)スクロースに再懸濁させ、40%(w/v)スクロースの上に重層する(双方とも上記バッファー中)ことにより精製した。これを150000gで遠心分離し、界面から精製膜を採取し、100000gでの遠心分離により集め、バッファー中に再懸濁させ、アリコートに分け、−80℃で保存した。KMO活性は膜画分にのみに関連することが判明し、非感染Sf9細胞から調製した膜ではKMO 活性は検出されなかった。104mgの精製Sf9 KMO−膜バッチ(標品としてウシ血清アルブミンを用いてPierce BCAタンパク質アッセイで決定)を調製し、RF MSアッセイでバリデートした。

0186

RapidFireハイスループット質量分析アッセイ
試験化合物の11点3倍連続希釈系をDMSO中に作製し、100nLのこれらの溶液を384ウェルV底ポリプロピレンプレート(Greiner Bio−one、Stonehouse、UK)に、Echo 555アコスティックディスペンサー(Labcyte、サニーヴェール、CA)を用いて分注した。これにより最終アッセイ濃度は10μL最終アッセイ容量(下記参照)中、100μM〜1.7nMの間の範囲となった。100nL DMSOを高対照および低対照としてそれぞれ第6列および第18列に分注し、30μLの0.5%(v/v)TFAを予め分注することにより、第18列の酵素の事前不活性化を行った。

0187

単離されたKMO−膜を用いたヒトKMOのアッセイのための条件は、総反応容量10μL中、50mM Hepes、pH7.5、2mM DTT、1mMEDTA、100μMCHAPS、200μMNADPH、10μMキヌレニンおよび8μg/ml KMO−膜であった。

0188

アッセイは、まず、5μLの2×酵素溶液(50mM Hepes、pH7.5、2mM DTT、2mMEDTA、200μMCHAPS中、16μg/ml KMO−膜)を、100nLの化合物を含有するプレートに分注し、周囲温度で10分間インキュベートすることにより行った。反応は、5μLの2×基質溶液(50mM Hepes、pH7.5、2mM DTT中、400μMNADPH、20μMキヌレニン)の添加によって開始し、室温で2時間インキュベートした後、反応物を30μLの0.5%(v/v)TFAで急冷した。プレートを2500rpmで10分間遠心分離した後、分析を行った。添加は総てMultidrop Combiディスペンサー(Thermo Fisher Scientific)を用いて行った。

0189

急冷したアッセイプレートを、ハイスループットRapidFire200を搭載したオートサンプラー固相抽出(SPE)システム(Agilent Technologies、ウェークフィールド、MA)に移した。サンプルを各ウェルから500ミリ秒吸引し、10μLをRapidFireマイクロスケールSPE C18(タイプC)カートリッジ上に直接ロードし、これを3秒間、0.1%(v/v)ギ酸を含有するHPLC級の水で洗浄して非有機成分を除去した。次に、分析物を、80%(v/v)アセトニトリル/0.1%(v/v)ギ酸を含有する水を用い、3秒の溶出サイクルで質量分析計に溶出させ、次に、カートリッジを、0.1%(v/v)ギ酸を含有する水で500ミリ秒間洗浄することによって平衡化した。これにより全サイクルは7秒となり、およそ45分で384ウェルプレートの分析が可能となる。

0190

Kynおよび3−HKの両方を、エレクトロスプレーインターフェースを備え、ポジティブイオンモードで作動するSciexAPI4000三連四重極式質量分析計(Applied Biosystems、コンコルドオンタリオ州、カナダ)を用いて検出した。多重反応モニタリング(MRM)を用い、それぞれm/z209.4から192.0およびm/z225.3から208.2へのQ1/Q3トランジションを用いて、Kynおよび3−HKの両方を検出した。質量分析計はESI電圧5500Vおよびイオン源温度600℃を用い、各遷移滞留時間は50ミリ秒であった。

0191

データ解析
個々のMRMトランジションをテキストファイルに保存し、抽出されたイオンクロマトグラムを積分し、RapidFire(登録商標ピーク積分ソフトウエアバージョン3.6)を用いて処理した。

0192

3−HKデータの積分ピーク面積を用い、ActivityBase(ID Business Solutions Ltd、サリー、UK)内で解析した。用量応答曲線を式(1)に当てはめた。



式中、aは非阻害応答であり、dは完全阻害応答であり、[I]は阻害剤濃度であり、IC50は、0.5×(a−d)を与える[I]であり、Sはヒルの傾きである。

0193

本発明の例示化合物は、上記MS Rapidfireアッセイで>6.1のpIC50中央値を有する。実施例1は、MS Rapidfireアッセイで中央値pIC50=7.9を有する。実施例2は、上記MS Rapidfireアッセイで中央値pIC50=8.4を有する。

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