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課題・解決手段

発明は、とりわけ、特定のアミリン由来ペプチド、並びに、とりわけ、過剰摂取、肥満症、過剰体重、糖尿病及びその合併症治療及び/又は予防を含む、種々の疾患、障害又は状態の治療及び/又は予防における、その使用に関する。

概要

背景

アミリンは、アミリン、カルシトニンカルシトニン遺伝子関連ペプチドアドレノメジュリン、及びインテルメジン(インテルメジンはAFP−6としても知られる)を含むペプチドホルモンファミリー一種であり、種々の代謝疾患及び障害関与している。ヒトアミリンは、2型糖尿病患者膵臓膵島におけるアミロイド沈着物の主成分として最初に精製され、単離され、特徴付けられた。

天然のヒトアミリンは、以下の式を有する37アミノ酸ペプチドである。

Hy−KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY−NH2 (配列番号:1)

ここで、N末端のHy−は水素原子を表し、N末端アミノ酸残基[すなわち、配列番号:1の配列位置番号1のリジン(K)残基]の遊離アミノ基の存在に相当し、ここで、C末端の−NH2は、C末端カルボキシル基アミドの形態であることを示し、ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)残基に伴う括弧()は、当該2つのCys残基の間に分子ジスルフィド架橋が存在することを示している。

アミリンは、胃内容排出を調節し、グルカゴン分泌食物摂取を抑制し、それによって血液循環へのグルコース放出速度を制御していると考えられている。アミリンは、インスリン作用を補完するために発現する。健常な成人と比較して、1型糖尿病患者はアミリンが循環しておらず、2型糖尿病患者は食後のアミリン濃度が減少する。国際公開第93/10146号に記載されるプラムリンチドとして知られ、配列Lys−Cys−Asn−Thr−Ala−Thr−Cys−Ala−Thr−Gln−Arg−Leu−Ala−Asn−Phe−Leu−Val−His−Ser−Ser−Asn−Asn−Phe−Gly−Pro−Ile−Leu−Pro−Pro−Thr−Asn−Val−Gly−Sen−Asn−Thr−Tyr(配列番号:2)を有するアミリン類似体は、ヒト試験において、体重減少又は体重増加を低減させることを示している。アミリンは、糖尿病及び/又は肥満症などの代謝性疾患治療に有益である。Yanらは、IAPP−GIと命名し、N−メチル化残基を組み込み、線維化傾向を減少した代替アミリン類似体を記載している(PNAS、103(7)、2046−2051、2006)。アミリン又はプラムリンチドのさらなる類似体が、国際公開第2012/168430号、国際公開第2012/168431号及び国際公開第2012/168432号、並びに国際公開第2006/042745号に記載されている。

肥満は、2型糖尿病発症の主要な原因であると考えられており、それは増加し続けており、世界の主要な健康問題となっている。糖尿病を治療しないために発症する疾患又は障害は、心血管及び末梢動脈疾患微小大血管合併症、脳卒中、及び癌の特定の形態を含み、特に造血癌を含む。

概要

発明は、とりわけ、特定のアミリン由来ペプチド、並びに、とりわけ、過剰摂取、肥満症、過剰体重、糖尿病及びその合併症の治療及び/又は予防を含む、種々の疾患、障害又は状態の治療及び/又は予防における、その使用に関する。

目的

本発明は、限定されないが、被験体において、肥満症や糖尿病などの各種の肥満関連状態、疾患、又は障害(例えば、2型糖尿病)を含む種々の状態、疾患、又は障害の治療方法における使用のための化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式Iを有する化合物R1−Z−R2(I)(ここで、R1が、水素、C1〜4アシル、ベンゾイル若しくはC1〜4アルキル、又は半減期延長部分Mであって、該Mが、任意に、リンカー部分Lを介してZに連結され;R2が、OH又はNHR3であって、該R3が、水素又はC1〜3アルキルであり;並びに、Zが、式Idのアミノ酸配列であって、X1−Cys()−X3−Thr−Ala−Thr−Cys()−Ala−Thr−X10−Arg−Leu−Ala−X14−Phe−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25−X26−X27−X28−X29−X30−X31−Val−Gly−Ser−X35−Thr−X37(Id);ここで、X1が、Trp、Lys及びArgからなる群より選択され、X3が、Gly、Asn、Glu及びProからなる群より選択され、X10が、Gln、Asp及びGluからなる群より選択され、X14が、Asp及びGluからなる群より選択され、X16が、Leu、又は存在せず、X17が、His、又は存在せず、X18が、His及びArgからなる群より選択され、又は存在せず、X19が、Ser及びD−Serからなる群より選択され、又は存在せず、X20が、Ser、又は存在せず、X21が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、X22が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、X23が、Phe及びD−Pheからなる群より選択され、又は存在せず、X24が、Gly(Me)、又は存在せず、X25が、Ala、又は存在せず、X26が、Ile(Me)、又は存在せず、X27が、Leu、又は存在せず、X28が、Ser、Ser(Me)、D−Ser及びD−Ser(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、X29が、Ser及びSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、X30が、Thr、又は存在せず、X31が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、X35が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、並びに、X37が、Tyr、Tyr(Me)、Pro、Hyp、Apr、Aze、Pip、Php及びBepからなる群より選択されるものであって、ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)に伴う()が、当該2つのCys残基間の分子ジスルフィド架橋を有することを示す。ただし、以下の場合、3以下の位置が存在しなくてもよい。(i)2つの位置が存在しない場合、それらは互いに隣接している、又は、存在しない位置の一つがX25である、及び(ii)3つの位置が存在しない場合、2つは互いに隣接し、かつ、他の1つがX25である。)、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物

請求項2

Zが、式Ieのアミノ酸配列である、請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。X1−Cys()−X3−Thr−Ala−Thr−Cys()−Ala−Thr−X10−Arg−Leu−Ala−Glu−Phe−Leu−His−X18−Ser−Ser−X21−X22−X23−Gly(Me)−Ala−Ile(Me)−Leu−X28−Ser−Thr−X31−Val−Gly−Ser−X35−Thr−X37(Ie)(ここで、X1が、Trp、Lys及びArgからなる群より選択され、X3が、Gly、Asn及びProからなる群より選択され、X10が、Gln、Asp及びGluからなる群より選択され、X18が、His及びArgからなる群より選択され、X21が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、X22が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、X23が、Phe及びD−Pheをからなる群より選択され、X28が、Ser及びD−Serからなる群より選択され、X31が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、X35が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、及び、X37が、Pro及びHypをからなる群より選択される。)

請求項3

X16がLeuである、及び/又は、X30がThrである、請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項4

X3が、Asn、Gly及びProから選択される、例えばAsnである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項5

X10が、Glnである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項6

X14が、Gluである、請求項1、3〜5のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項7

X23がD−Pheである、及び/又は、X28がD−Serである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項8

X21及び/又はX22が存在しない、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項9

X21及び/又はX22がAsnである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項10

X21及び/又はX22がSerである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項11

X19及び/又はX20が存在しない、請求項1、3〜10のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項12

X19及び/又はX20がSerである、請求項1、3〜10のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項13

X25が存在しない、請求項1、3〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項14

X31及び/又はX35がGluである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項15

X31及び/又はX35がAspである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項16

X31及び/又はX35がAsnである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項17

式Iを有する化合物R1−Z−R2(I)(ここで、R1は、水素、C1〜4アシル、ベンゾイル若しくはC1〜4アルキル、又は半減期延長部分Mであって、該Mが、任意に、リンカー部分Lを介してZに連結され;R2が、OH又はNHR3であって、該R3が、水素又はC1〜3アルキルであり;並びに、Zが、式Iaのアミノ酸配列であって、X0−X1−Cys()−X3−Thr−Ala−Thr−Cys()−Ala−Thr−X10−Arg−X12−Ala−X14−Phe−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25−X26−X27−X28−X29−X30−X31−Val−Gly−Ser−X35−Thr−X37(Ia);ここで、該アミノ酸配列の配列番号付けは、配列番号:1のアミノ酸配列の番号付けに相当するものであって、ここで、X0が、塩基性アミノ酸、又は存在せず、X1が、塩基性アミノ酸、又は、Ala及びTrpからなる群より選択され、X3が、Asn、Gly、Ser、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、X10が、Gln、Gly、Ala、Ser、Leu、Thr、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、X12が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、X14が、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、X16が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、X17が、His、DHis、Val、DVal、Arg、DArg、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、X18が、His、DHis、Arg、DArg、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、X19が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、X20が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、X21が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、X22が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、X23が、Phe及びDPheからなる群より選択され、又は存在せず、X24が、Gly(Me)、Ala(Me)、DAla(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、X25が、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、X26が、Gly(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ile及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、X27が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、X28が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、X29が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、X30が、Thr及びDThrからなる群より選択され、又は存在せず、X31が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、X35が、His、DHis、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、X37が、Tyr、DTyr、Pro、DPro、Hyp、Phe、Ser、Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Thr、Tyr(Me)、Gly(Me)、Ala(Me)、Ile(Me)、Aze、Pip、Apr、Php及びBepからなる群より選択され、又は存在しないものであって、ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)に伴う()が、当該2つのCys残基間に分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。ただし、Zのアミノ酸配列のペプチド主鎖中の少なくとも一つのペプチド結合がN−メチル化されており、そのN−α原子の該N−メチル化ペプチド結合のN−メチル基を有するアミノ酸残基以外であり、かつ、ZのX19〜X37配列位置である少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖が、配列番号1の対応する位置のアミノ酸残基の側鎖とは異なる。)、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項18

X0が、存在しないものである、請求項17に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項19

X0が、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap、DDap、Dab、DDab、His、DHis、Har、Arg及びDArgからなる群より選択される塩基性アミノ酸である、請求項17に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項20

X17〜X31、X35及びX37から選択される最大10アミノ酸残基が、存在しないものである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項21

X17〜X31、X35及びX37から選択される最大5アミノ酸残基が、存在しないものである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項22

X17〜X31、X35及びX37から選択される最大3アミノ酸残基が、存在しないものである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項23

X17〜X31、X35及びX37から選択される最大2アミノ酸残基が、存在しないものである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項24

請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、Zが、以下の群から選択される配列を有する;RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:3)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:4)KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY(配列番号:5)KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY(配列番号:6)AC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:7)RC()NTATC()ATQR−DLeu−AEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:8)RC()NTATC()ATQRL−DAla−EFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:9)RC()NTATC()ATQRLA−DGlu−FLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:10)RC()NTATC()ATQRLAE−DPhe−LHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:11)RC()NTATC()ATQRLAEF−DLeu−HHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:12)RC()NTATC()ATQRLAEFL−DHis−HSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:13)RC()NTATC()ATQRLAEFLH−DHis−SSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:14)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:15)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−DAla−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:16)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−DLeu−SSTNVGSNTP(配列番号:17)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFAA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:18)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−DAla−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:19)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:20)KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:21)KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:22)RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:23)RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:24)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP(配列番号:25)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP配列番号:26)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSTNVGSNTP(配列番号:27)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSTNVGSNTP配列番号:28)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−ALSSTNVGSNTP(配列番号:29)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−DIle−LSSTNVGSNTP(配列番号:30)RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:31)RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:32)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:33)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:34)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:35)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:36)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:37)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:38)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSNVGSNTP(配列番号:39)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:40)RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:41)RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:42)RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:43)RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:44)hArg−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:45)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:46)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:47)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:48)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:49)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:50)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:51)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:52)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:53)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:54)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:55)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−SSTNVGSNTP(配列番号:56)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−SSTNVGSNTP(配列番号:57)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Ala(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:58)KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:59)KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:60)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP(配列番号:61)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP(配列番号:62)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)(配列番号:63)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)(配列番号:64)Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:65)Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:66)Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:67)Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:68)Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:69)KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP(配列番号:70)Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:71)KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP(配列番号:72)KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:73)KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP(配列番号:74)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:75)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP(配列番号:76)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTDVGSETP(配列番号:77)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:78)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly((Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:79)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP(配列番号:80)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP(配列番号:81)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP(配列番号:82)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:83)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:84)RRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:85)KRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:86)HRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:87)RKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:88)KKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:89)HKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:90)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:91)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTG(配列番号:92)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTA(配列番号:93)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTV(配列番号:94)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTI(配列番号:95)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTL(配列番号:96)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Gly(Me)(配列番号:97)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ala(Me)(配列番号:98)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ile(Me)(配列番号:99)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−DPro(配列番号:100)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp(配列番号:101)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp(配列番号:102)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze(配列番号:103)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze(配列番号:104)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Pip(配列番号:105)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr(配列番号:106)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr(配列番号:107)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php(配列番号:108)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php(配列番号:109)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Bep(配列番号:110)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTF(配列番号:111)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTS(配列番号:112)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTT(配列番号:113)RC()NTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:114)RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:115)RC()NTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:116)RC()NTATC()ATLRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:117)RC()NTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:118)RC()NTATC()ATTRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:119)RC()NTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:120)WC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:121)RC()STATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:122)RC()DTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:123)RC()ETATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:124)RC()PTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:125)RC()GTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:126)RC()GTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP配列番号:127)RC()STATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:128)RC()STATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:129)RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:130)RC()STATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:131)RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:132)RC()DTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:133)RC()DTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:134)RC()−ETATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:135)RC()PTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:136)RC()GTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:137)RC()NTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:138)RC()PTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:139)RC()STATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:140)RC()DTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:141)RC()ETATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:142)RC()PTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:143)RC()STATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:144)RC()DTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:145)RC()ETATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:146)RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:147)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:148)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY(配列番号:149)RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY(配列番号:150)WC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:151)RC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:152)KKC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:153)RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:154)WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:155)RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:156)KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP(配列番号:157)WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp(配列番号:158)WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp(配列番号:159)RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp(配列番号:160)RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp(配列番号:161)KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp(配列番号:162)KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp(配列番号:163)RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp(配列番号:164)RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp(配列番号:165)RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:166)RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:167)RWC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP(配列番号:168)RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−P−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP(配列番号:169)及び、RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP(配列番号:170)。

請求項25

半減期延長部分Mが、アルカノイル基である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項26

半減期延長部分Mが、15−カルボキシペンタデカノイル、17−カルボキシ−ヘプタデカノイル及び19−カルボキシ−ノナデカノイルから選択される、請求項25に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項27

リンカー部分Lを含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項28

リンカー部分Lが、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α−Glu、γ−Glu、ε−Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β−Ala、4−アミノブタノイル、5−アミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノイル、9−アミノノナノイル、10−アミノデカノイル及び8Adoから選択されるアミノ酸の残基である、請求項27に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項29

リンカー部分Lが、γ−Glu残基である、請求項27又は28に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項30

請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、以下の群から選択される;[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物1)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物2)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY−NH2(化合物3)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY−NH2(化合物4)、[19CD]−isoGlu−AC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物5)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQR−DLeu−AEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物6)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRL−DAla−EFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物7)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLA−DGlu−FLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物8)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAE−DPhe−LHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物9)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEF−DLeu−HHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物10)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFL−DHis−HSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物11)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLH−DHis−SSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物12)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物13)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−DAla−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物14)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−DLeu−SSTNVGSNTP−NH2(化合物15)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFAA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物16)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−DAla−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物17)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物18)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物19)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物20)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物21)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物22)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物23)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物24)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSTNVGSNTP−NH2(化合物25)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSTNVGSNTP−NH2(化合物26)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−ALSSTNVGSNTP−NH2(化合物27)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−DIle−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物28)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物29)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物30)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物31)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物32)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物33)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物34)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物35)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物36)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSNVGSNTP−NH2(化合物37)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物38)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物39)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物40)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物41)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物42)、[19CD]−isoGlu−HarC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−GIy(Me)−A−lle(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物43)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物44)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物45)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物46)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物47)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物48)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物49)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物50)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物51)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物52)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物53)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−SSTNVGSNTP−NH2(化合物54)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−SSTNVGSNTP−NH2(化合物55)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Ala(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物56)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物57)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物58)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物59)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物60)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)−NH2(化合物61)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)−NH2(化合物62)、[19CD]−isoGlu−Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物63)、[19CD]−isoGlu−Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物64)、[19CD]−isoGlu−Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物65)、[19CD]−isoGlu−Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物66)、[19CD]−isoGlu−Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物67)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物68)、[19CD]−isoGlu−Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物69)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物70)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物71)、[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物72)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2(化合物73)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2(化合物74)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2(化合物75)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物76)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物77)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP−NH2(化合物78)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP−NH2(化合物79)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2(化合物80)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2(化合物81)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物82)、[19CD]−isoGlu−RRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物83)、[19CD]−isoGlu−KRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物84)、[19CD]−isoGlu−HRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物85)、[19CD]−isoGlu−RKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物86)、[19CD]−isoGlu−KKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物87)、[19CD]−isoGlu−HKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物88)、[17CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物89)、[15CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物90)、[テトラドカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物91)、[ヘキサデカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物92)、[オクタドカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物93)、[エイコサノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物94)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物95)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTG−NH2(化合物96)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTA−NH2(化合物97)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTV−NH2(化合物98)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTI−NH2(化合物99)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTL−NH2(化合物100)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Gly(Me)−NH2(化合物101)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ala(Me)−NH2(化合物102)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ile(Me)−NH2(化合物103)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−DPro−NH2(化合物104)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp−NH2(化合物105)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp−NH2(化合物106)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze−NH2(化合物107)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze−NH2(化合物108)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Pip−NH2(化合物109)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr−NH2(化合物110)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr−NH2(化合物111)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php−NH2(化合物112)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php−NH2(化合物113)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Bep−NH2(化合物114)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTF−NH2(化合物115)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTS−NH2(化合物116)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTT−NH2(化合物117)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物118)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly{Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物119)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物120)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATLRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物121)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物122)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATTRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物123)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物124)、[19CD]−isoGlu−WC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物125)、[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物126)、[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物127)、[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物128)、[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物129)、[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物130)、[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物131)、[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物132)、[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物133)、[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物134)、[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物135)、[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物136)、[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物137)、[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物138)、[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物139)、[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物140)、[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物141)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物142)、[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物143)、[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物144)、[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物145)、[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物146)、[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物147)、[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物148)、[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物149)、[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物150)、[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物151)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NHMe(化合物152)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NHMe(化合物153)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NHMe(化合物154)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NHMe(化合物155)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NH2(化合物156)、[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2(化合物157)、[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2(化合物158)、[19CD]−isoGlu−KKC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2(化合物159)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2(化合物160)、[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物161)、[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物162)、[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2(化合物163)、[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2(化合物164)、[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2(化合物165)、[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2(化合物166)、[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2(化合物167)、[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2(化合物168)、[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2(化合物169)、[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2(化合物170)、[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2(化合物171)、[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2(化合物172)、[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2(化合物173)、[19CD]−isoGlu−RWC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物174)、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−P−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP−NH2(化合物175)、及び、[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP−NH2(化合物176)。

請求項31

請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の合成方法

請求項32

固相又は液相法によるペプチド合成すること、任意に最終生成物を単離して精製すること、を含む方法であって、さらに、任意に、位置2及び7のシステイン側鎖のチオール基間にジスルフィド結合を形成する工程を含む、請求項31に記載の方法。

請求項33

必要とする被験体治療方法における使用のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項34

必要とする被験体において、アルツハイマー病糖尿病1型糖尿病、2型糖尿病、前糖尿病インスリン抵抗性症候群、、耐糖能障害(IGT)、糖尿病性心臓(diabeticheart)(糖尿病性心筋症及び心不全を含む)、メタボリックシンドローム非アルコール性脂肪性肝炎脂肪肝肥満症病的肥満術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害軟骨変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症から選択される疾患、状態又は障害治療用薬剤における使用のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項35

被験体が、ヒトである、請求項33又は34に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項36

化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、抗糖尿病剤抗肥満剤抗高血圧剤、抗脂質異常症剤、プロトンポンプ阻害剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項33〜35のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項37

抗糖尿病薬が、メトホルミンスルホニル尿素グリニド、DPP−IV阻害剤グリタゾンGLP−1若しくはGLP−1類似体エキセンディン−4若しくはエキセンディン−4類似体、グルカゴン−GLP−1デュアルアゴニスト若しくは任意の他のGLP−1受容体アゴニスト、SGLT阻害剤、GPR40アゴニストインスリン又はインスリン類似体である、請求項36に記載の使用のための、化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

請求項38

請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに、医薬的に許容される担体賦形剤又は溶媒を含む、医薬組成物

請求項39

必要とする被験体における、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、、耐糖能障害(IGT)、糖尿病性心臓(diabeticheart)(糖尿病性心筋症及び心不全を含む)、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症から選択される疾患、状態又は障害の治療方法であって、該方法が、該被験体に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、或いは、請求項38に記載の医薬化合物の有効量を投与する方法。

請求項40

必要とする被験体における体重増加の予防又は体重減少促進方法であって、該方法が、該被験体に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、或いは、請求項38に記載の医薬化合物の有効量を投与する方法。

請求項41

該被験体がヒトである、請求項39又は40に記載の方法。

請求項42

該化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、抗糖尿病薬、抗肥満薬抗高血圧薬、抗脂質異常症剤、プロトンポンプ阻害剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項39〜41のいずれか1項に記載の方法。

請求項43

該抗糖尿病薬が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP−IV阻害剤、グリタゾン、GLP−1若しくはGLP−1類似体、エキセンディン−4若しくはエキセンディン−4類似体、グルカゴン−GLP−1デュアルアゴニスト若しくは任意の他のGLP−1受容体アゴニスト、SGLT2阻害剤、GPR40アゴニスト、インスリン又はインスリン類似体である、請求項42に記載の方法。

請求項44

請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を少なくとも一つ含むデバイスであって、該化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又は化合物又は医薬的に許容されるその塩を送達するためのデバイス。

請求項45

請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を少なくとも一つ含むキットであって、さらに、包装及び使用説明書を含む、キット。

技術分野

0001

本発明は、アミリン受容体アゴニストであるアミリン類似体に関するものであって、また、過剰食物摂取肥満症及び過剰体重、代謝性疾患、並びに本明細書に記載の他の状態及び障害治療及び/又は予防を含む、種々の疾患、状態或いは障害の治療及び/又は予防におけるその医学的な使用に関する。特に、本発明は、長期作用持続期間を有し、液体製剤の形態での使用に優れて適する、安定したアミリン類似体に関する。

背景技術

0002

アミリンは、アミリン、カルシトニンカルシトニン遺伝子関連ペプチドアドレノメジュリン、及びインテルメジン(インテルメジンはAFP−6としても知られる)を含むペプチドホルモンファミリー一種であり、種々の代謝疾患及び障害に関与している。ヒトアミリンは、2型糖尿病患者膵臓膵島におけるアミロイド沈着物の主成分として最初に精製され、単離され、特徴付けられた。

0003

天然のヒトアミリンは、以下の式を有する37アミノ酸ペプチドである。

0004

Hy−KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY−NH2 (配列番号:1)

0005

ここで、N末端のHy−は水素原子を表し、N末端アミノ酸残基[すなわち、配列番号:1の配列位置番号1のリジン(K)残基]の遊離アミノ基の存在に相当し、ここで、C末端の−NH2は、C末端カルボキシル基アミドの形態であることを示し、ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)残基に伴う括弧()は、当該2つのCys残基の間に分子ジスルフィド架橋が存在することを示している。

0006

アミリンは、胃内容排出を調節し、グルカゴン分泌と食物摂取を抑制し、それによって血液循環へのグルコース放出速度を制御していると考えられている。アミリンは、インスリン作用を補完するために発現する。健常な成人と比較して、1型糖尿病患者はアミリンが循環しておらず、2型糖尿病患者は食後のアミリン濃度が減少する。国際公開第93/10146号に記載されるプラムリンチドとして知られ、配列Lys−Cys−Asn−Thr−Ala−Thr−Cys−Ala−Thr−Gln−Arg−Leu−Ala−Asn−Phe−Leu−Val−His−Ser−Ser−Asn−Asn−Phe−Gly−Pro−Ile−Leu−Pro−Pro−Thr−Asn−Val−Gly−Sen−Asn−Thr−Tyr(配列番号:2)を有するアミリン類似体は、ヒト試験において、体重減少又は体重増加を低減させることを示している。アミリンは、糖尿病及び/又は肥満症などの代謝性疾患の治療に有益である。Yanらは、IAPP−GIと命名し、N−メチル化残基を組み込み、線維化傾向を減少した代替アミリン類似体を記載している(PNAS、103(7)、2046−2051、2006)。アミリン又はプラムリンチドのさらなる類似体が、国際公開第2012/168430号、国際公開第2012/168431号及び国際公開第2012/168432号、並びに国際公開第2006/042745号に記載されている。

0007

肥満は、2型糖尿病発症の主要な原因であると考えられており、それは増加し続けており、世界の主要な健康問題となっている。糖尿病を治療しないために発症する疾患又は障害は、心血管及び末梢動脈疾患微小大血管合併症、脳卒中、及び癌の特定の形態を含み、特に造血癌を含む。

0008

従って、本発明の一実施形態は、配列番号:1(ヒトアミリン)の類似体であるアミノ酸配列を含むペプチド、

0009

(該類似体の該アミノ酸配列の配列番号付けは、配列番号:1のアミノ酸配列の番号付けに相当し、

0010

ここで、該類似体のアミノ酸配列のペプチド主鎖中の少なくとも1つのペプチド結合はN−アルキル化されているものであって;そのN−α原子の該N−メチル化ペプチド結合のN−メチル基を有するアミノ酸残基以外、かつ、配列番号:1の19〜37位置に相当する少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖が、配列番号:1(すなわち、ヒトアミリンのアミノ酸配列)の相当する位置のアミノ酸残基の側鎖とは異なる)、

0011

又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。

0012

本発明の一実施形態は、式Iを有する化合物

0013

(ここで、R1が、水素、C1〜4アシル、ベンゾイル若しくはC1〜4アルキル、又は半減期延長部分Mであって、該Mが、任意に、リンカー部分Lを介してZに連結され;

0014

R2がOH又はNHR3であって、該R3が水素又はC1〜3アルキルであり;並びに、

0015

Zが、式Iaのアミノ酸配列であって、

0016

ここで、該アミノ酸配列の配列番号付けは、配列番号:1のアミノ酸配列の番号付けに相当するものであって、

0017

ここで、
X0が、塩基性アミノ酸、又は存在せず、
X1が、塩基性アミノ酸、又は、Ala及びTrpからなる群より選択され、
X3が、Asn、Gly、Ser、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X10が、Gln、Gly、Ala、Ser、Leu、Thr、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X12が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、
X14が、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、
X16が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X17が、His、DHis、Val、DVal、Arg、DArg、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X18が、His、DHis、Arg、DArg、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X19が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X20が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X21が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びDPheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24が、Gly(Me)、Ala(Me)、DAla(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X25が、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X26が、Gly(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ile及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X27が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X28が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30が、Thr及びDThrからなる群より選択され、又は存在せず、
X31が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X35が、His、DHis、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X37が、Tyr、DTyr、Pro、DPro、Hyp、Phe、Ser、Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Thr、Tyr(Me)、Gly(Me)、Ala(Me)、Ile(Me)、Aze、Pip、Apr、Php及びBepからなる群より選択され、又は存在せず、

0018

ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)に伴う()が、当該2つのCys残基間に分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。

0019

ただし、Zのアミノ酸配列のペプチド主鎖中の少なくとも一つのペプチド結合がN−メチル化されており、そのN−α原子の該N−メチル化ペプチド結合のN−メチル基を有するアミノ酸残基以外であって、かつ、ZのX19〜X37配列位置である少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖が、配列番号1の対応する位置のアミノ酸残基の側鎖とは異なる。)、

0020

又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、に関する。

0021

例えば、少なくとも2つのペプチド結合は、N−メチル化されていてもよく、例えば、2、3、4又は5つのペプチド結合が、N−メチル化されていてもよい。

0022

本発明の一実施形態は、上記に開示される、X0が存在しない化合物に関するものであって、すなわち、式Iを有する化合物

0023

(ここで、R1が、水素、C1〜4アシル、ベンゾイル若しくはC1〜4アルキル、又は半減期延長部分Mであって、該Mが、任意に、リンカー部分Lを介してZに連結され;

0024

R2が、OH又はNHR3であって、該R3が、水素又はC1~3アルキルであり;並びに、

0025

Zが、式Idのアミノ酸配列であって、

0026

ここで、該アミノ酸配列の配列番号付けは、配列番号:1のアミノ酸配列の番号付けに相当するものであって、

0027

ここで、
X1が、Ala及びTrpからなる群より選択され、
X3が、Asn、Gly、Ser、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X10が、Gln、Gly、Ala、Ser、Leu、Thr、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X12が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、
X14が、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、
X16が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X17が、His、DHis、Val、DVal、Arg、DArg、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X18が、His、DHis、Arg、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X19が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X20が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X21が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びDPheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24が、Gly(Me)、Ala(Me)、DAla(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X25が、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X26が、Gly(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ile及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X27が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X28が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30が、Thr及びDThrからなる群より選択され、又は存在せず、
X31が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、、又は存在せず、
X35が、His、DHis、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X37が、Tyr、DTyr、Pro、DPro、Hyp、Phe、Ser、Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Thr、Tyr(Me)、Gly(Me)、Ala(Me)、Ile(Me)、Aze、Pip、Apr、Php及びBepからなる群より選択され、又は存在せず、

0028

ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)に伴う()が、当該2つのCys残基間の分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。

0029

ただし、Zのアミノ酸配列のペプチド主鎖中の少なくとも一つのペプチド結合がN−メチル化されており、そのN−α原子の該N−メチル化ペプチド結合のN−メチル基を有するアミノ酸残基以外であって、かつ、ZのX19〜X37配列位置である少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖が、配列番号:1(すなわち、ヒトアミリンのアミノ酸配列)の対応する位置のアミノ酸残基の側鎖とは異なる。)、

0030

又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、に関する。

0031

さらに本発明は、式Iを有する化合物

0032

(ここで、R1が、水素、C1〜4アシル、ベンゾイル若しくはC1〜4アルキル、又は半減期延長部分Mであって、該Mが、任意に、リンカー部分Lを介してZに連結され;

0033

R2が、OH又はNHR3であって、該R3が、水素又はC1〜3アルキルであり;並びに、

0034

Zが、式Iaのアミノ酸配列であって、

0035

ここで、
X1が、Trp、Lys及びArgからなる群より選択され、
X3が、Gly、Asn、Glu及びProからなる群より選択され、
X10が、Gln、Asp及びGluからなる群より選択され、
X14が、Asp及びGluからなる群より選択され、
X16が、Leu、又は存在せず、
X17が、His、又は存在せず、
X18が、His及びArgからなる群より選択され、又は存在せず、
X19が、Ser及びD−Serからなる群より選択され、又は存在せず、
X20が、Ser、又は存在せず、
X21が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びD−Pheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24が、Gly(Me)、又は存在せず、
X25が、Ala、又は存在せず、
X26が、Ile(Me)、又は存在せず、
X27が、Leu、又は存在せず、
X28が、Ser、Ser(Me)、D−Ser及びD−Ser(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29が、Ser及びSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30が、Thr、又は存在せず、
X31が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、
X35が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、並びに、
X37が、Tyr、Tyr(Me)、Pro、Hyp、Apr、Aze、Pip、Php及びBepからなる群より選択され、

0036

ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)に伴う()が、当該2つのCys残基間の分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。

0037

ただし、以下の場合、3以下の位置が存在しなくてもよい。
(i)2つの位置が存在しない場合、それらは互いに隣接している、又は、存在しない位置の一つがX25である、及び
(ii)3つの位置が存在しない場合、2つは互いに隣接し、かつ、他の1つがX25である。)、

0038

又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、に関する。

0039

特定の実施形態では、Zは、式Ieのアミノ酸配列であって、

0040

(ここで、
X1が、Trp、Lys及びArgからなる群より選択され、
X3が、Gly、Asn及びProからなる群より選択され、
X10が、Gln、Asp及びGluからなる群より選択され、
X18が、His及びArgからなる群より選択され、
X21が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びD−Pheからなる群より選択され、
X28が、Ser及びD−Serからなる群より選択され、
X31が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、
X35が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、及び、
X37が、ProとHypからなる群より選択される。)

0041

(特に明記しない場合を除いて)上記式のいずれかにおいて、以下の残基又はその組み合わせを採用してもよい。

0042

X16はLeuであり、及び/又は、X30はThrであり、例えば、X16がLeu及びX30がGlyである。

0043

X3はAsn、Gly及びProから選択される。例えば、X3は、Asnである。

0044

X10はGlnである。

0045

X14はGluである。

0046

X23はD−Pheであり、及び/又は、X28はD−Serである。例えば、X23がD−Pheであり、X28がD−Serである。

0047

X21及び/又はX22は存在しない。例えば、X21及びX22は存在しない。

0048

X21及び/又はX22はAsnである。例えば、X21及びX22はAsnである。

0049

X21及び/又はX22はSerである。例えば、X21及びX22はSerである。

0050

X19及び/又はX20は存在しない。例えば。X19及びX20は存在しない(式Ieには適用されない)。

0051

X19及び/又はX20はSerである。例えば、X19及びX20はSerである。

0052

X25は存在しない(式Ieには適用されない)。

0053

X31及び/又はX35はGluである。例えば、X31及びX35はGluである。

0054

X31及び/又はX35はAspである。例えば、X31及びX35はAspである。

0055

X31及び/又はX35はAsnである。例えば、X31及びX35はAsnである。

0056

さらなる実施形態において、本発明は、限定されないが、被験体において、肥満症や糖尿病などの各種の肥満関連状態、疾患、又は障害(例えば、2型糖尿病)を含む種々の状態、疾患、又は障害の治療方法における使用のための化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。

0057

さらなる本発明の実施態様は、種々の状態、疾患又は障害の治療法であって[特に限定されないが、肥満及び糖尿病(例えば、2型糖尿病)などの種々の肥満関連状態、疾患又は障害、を含む]、本発明の化合物(ペプチド)(遊離形態、又は、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物の形態)並びに、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物投与することを含む。

0058

さらなる実施形態において、本発明のペプチドはまた、体重増加の治療若しくは予防、体重減少の促進、過剰体重の減少及び/又は肥満症の治療(例えば、食欲摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び/又はエネルギー消費の制御)に有用であって、限定されないが、病的肥満、並びに、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、及び、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害軟骨変性変形性関節症、及び、不妊等の生殖健康合併症を含む。それらはまた、インスリン抵抗性グルコース不耐性前糖尿病、上昇した空腹時血糖値、1型及び/又は2型糖尿病、高血圧症及び/又は脂質異常症(又はこれら及び他の代謝危険因子との組み合わせ)、代謝症候群及び/又は代謝性疾患、アテローム性動脈硬化症動脈硬化症冠動脈心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療に有用であり得る。これらの状態における本発明のペプチドの効果は、全体的に又は部分的に体重に対する効果を介して媒介され得る、又はそれから独立しうる。

0059

本発明のさらなる態様及び実施形態は、以下の開示から明らかになる。

図面の簡単な説明

0060

図1:雄のSprague Dawleyラットにおける投与量正規化PKプロファイルパネルAは、化合物18、72、73、76、82及び118並びに比較プラムリンチド誘導体NN96のデータを示す。パネルBは、化合物162、166及び172を示す。詳細については、本明細書中の実施例7を参照。
図2:雄のSprague Dawleyラットの食物摂取、水分摂取及び体重に対する、溶媒、化合物18(1、5及び30nmol/kg、QW)、化合物18(5nmol/kg、4日毎)、NN96(1及び30nmol/kg、QW)又はリラグルチド(50nmol/kg、ビッド)の4週間の治療効果。A)累積食物摂取(g/ラット)、B)、累積水摂取量(g/ラット)、及び、C)相対体重変化(%、溶媒による補正)。パネルAで示された凡例は、パネルB及びCのデータにも適用される。データは、平均値±SEM(n=6〜10/群)である。データは、双方向分散分析(2−wayANOVA)で比較し、続いて、ボンフェローニ事後試験(Bonferroni post tests)を行った。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、p<0.05で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例9を参照。
図2:雄のSprague Dawleyラットの食物摂取、水分摂取及び体重に対する、溶媒、化合物18(1、5及び30nmol/kg、QW)、化合物18(5nmol/kg、4日毎)、NN96(1及び30nmol/kg、QW)又はリラグルチド(50nmol/kg、ビッド)の4週間の治療効果。A)累積食物摂取(g/ラット)、B)、累積水摂取量(g/ラット)、及び、C)相対体重変化(%、溶媒による補正)。パネルAで示された凡例は、パネルB及びCのデータにも適用される。データは、平均値±SEM(n=6〜10/群)である。データは、双方向分散分析(2−way ANOVA)で比較し、続いて、ボンフェローニ事後試験(Bonferroni post tests)を行った。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、p<0.05で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例9を参照。
図3:最終的な肝臓脂肪ベル(g)に対する、溶媒、化合物18(1、5及び30nmol/kg、QW)、化合物18(5nmol/kg、4日毎)、NN96(1及び30nmol/kg、QW)又はリラグルチド(50nmol/kg、ビッド)の4週間の治療効果。データは、平均値±SEM(n=6〜10/群)である。データは、一方向分散分析(1−way ANOVA)、続いて、ボンフェローニ事後試験を行った比較、又は、クラスカル・ワリス検定を行い、続いて、デゥネット複数比較検定(Dunnett’s multiple comparison test)を行って比較した。*p<0.05、**p<0.01 対 溶媒。詳細については、実施例9を参照。
図4最終貯蔵脂肪量に対する、溶媒、化合物18(1、5及び30nmol/kg、QW)、化合物18(5nmol/kg、4日毎)、NN96(1及び30nmol/kg、QW)又はリラグルチド(50nmol/kg、ビッド)の4週間の治療効果。A)鼠径貯蔵脂肪(g)、B)後腹膜貯蔵脂肪(g)、C)、精巣上体貯蔵脂肪(g)、及びD)腸間膜貯蔵脂肪(g)。データは、平均値±SEM(n=6〜10/群)である。データは、一方向分散分析に続いて、ボンフェローニ事後試験を行った、又は、クラスカル・ワリス検定、続いて、デゥネット複数比較検定を行って比較した。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001対溶媒。詳細については、実施例9を参照。
図5空腹時血糖及び血漿インスリンレベルに対する、溶媒、化合物18(1、5及び30nmol/kg、QW)、化合物18(5nmol/kg、4日毎)、NN96(1及び30nmol/kg、QW)又はリラグルチド(50nmol/kg、ビッド(bid))の4週間の治療効果。A)ベースラインの空腹時血糖レベル(mmol/L)、B)最終空腹時血糖値(mmol/L)、C)ベースライン空腹時血漿インスリンレベル(ng/mL)及びD)最終血漿インスリンレベル(ng/mL)。データは、平均値±SEM(n=6〜10/群)である。データは、一方向分散分析を行い、続いて、ボンフェローニ事後試験で比較し、又は、クラスカル・ワリス検定を行い、続いて、デゥネット複数比較検定で比較した。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001 対 溶媒。詳細については、実施例9を参照。
図6:食物摂取、水分摂取及び食物嗜好FP)に対する、溶媒又は化合物18(30nmol/kg、QW)を用いた4週間治療効果。A)累積高脂肪食(HFD)及び低脂肪食LFD)食物摂取量(g)、B)累積水摂取量(g)、及び、C)低脂肪食(LFD)からの累積カロリー摂取量(kcal)。パネルAの凡例はパネルB及びCにも適用される。データは、平均値±SEM(n=10/群)である。データは、双方向分散分析、続いて、ボンフェローニ事後試験を行って比較した。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、p<0.05で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例10を参照。
図6:食物摂取、水分摂取及び食物嗜好(FP)に対する、溶媒又は化合物18(30nmol/kg、QW)を用いた4週間治療効果。A)累積高脂肪食(HFD)及び低脂肪食(LFD)食物摂取量(g)、B)累積水摂取量(g)、及び、C)低脂肪食(LFD)からの累積カロリー摂取量(kcal)。パネルAの凡例はパネルB及びCにも適用される。データは、平均値±SEM(n=10/群)である。データは、双方向分散分析、続いて、ボンフェローニ事後試験を行って比較した。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、p<0.05で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例10を参照。
図7:体重[相対的な体重変化(%、溶媒による補正)]に対する、溶媒又は化合物18(30nmol/kg、QW)を用いた4週間治療効果。データは、平均値±SEM(n=10/群)である。データは、双方向分散分析、続いて、ボンフェローニ事後試験を行って比較した。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、p<0.05で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例10を参照。
図8:最終肝臓脂肪レベル(g)に対する、溶媒又は化合物18(30nmol/kg、QW)を用いた4週間治療効果。データは、平均±SEM値(n=10/群)である。データは独立t検定又はマンホイットニー検定により比較した。###P<0.001対溶媒。詳細については、実施例10を参照。
図9:最終貯蔵脂肪質量に対する、溶媒又は化合物18(30nmol/kg、QW)を用いた4週間治療効果。A)鼠径貯蔵脂肪(g)、B)後腹膜貯蔵脂肪(g)、C)、精巣上体貯蔵脂肪(g)、及びD)腸間膜貯蔵脂肪(g)。データは、平均値±SEM(n=10/群)である。データは独立t検定又はマンホイットニー検定により比較した。###P<0.001対溶媒。詳細については、実施例10を参照。
図10血糖値と血漿インスリンレベルに対する、溶媒又は化合物18(30nmol/kg、QW)を用いた4週間治療効果。A)ベースラインの空腹時血糖レベル(mmol/L)、B)最終空腹時血糖値(mmol/L)、C)ベースライン空腹時血漿インスリンレベル(ng/mL)及びD)最終血漿インスリンレベル(ng/mL)。データは、平均±SEM値(n=10/群)である。データは独立t検定又はマンホイットニー検定により比較した。#P<0.05対溶媒。
図11非空腹時及び空腹時血糖値に対する、溶媒、化合物18(30nmol/kg、5日毎)、化合物82(3、30及び100nmol/kg、5日毎)又はリラグルチド(40nmol/kg、1日2回)の4週間の治療効果。A)非空腹時血糖値(ベースライン、mmol/L)、B)非空腹時血糖値(13日目、mmol/L)、C)非空腹時血糖値(27日目、mmol/L)、D)、空腹時血糖値(ベースライン、mmol/L)、及びE)最終血糖値(mmol/L)。データは平均値±SEM値(n=12/群)である。データは、一方向分散分析を行い、続いて、デゥネット複数比較検定で解析した。***p<0.001対溶媒。また、データは、ステューデント両側及び独立t検定(Students two−tailed及びunpaired t−test)で解析した。#P<0.05対同時飼育(pair−fed)群。
図12HbA1cレベルに対する、溶媒、化合物18(30nmol/kg、5日毎)、化合物82(3、30及び100nmol/kg、5日毎)又はリラグルチド(40nmol/kg、1日2回)の4週間の治療効果。A)最終HbA1cレベル(%)、及び、B)最終HblAcレベルの変化(ベースライン対終了時、%)。データは平均値±SEM値(n=12/群)である。データは、一方向分散分析を行い、続いて、デゥネット複数比較検定で解析した。***p<0.001対溶媒。また、データは、ステューデント両側及び独立t検定で解析した。###P<0.001対同時飼育群。
図13:50nmol/kg体重の溶媒及び化合物175及び176(上段パネル)並びに、溶媒及び化合物1、2及び18(下段パネル)投与後12時間にわたるC57BL/6J雄マウスの累積食物摂取量(g)。
図14:200nmol/kg体重の溶媒及び化合物175及び176(上段パネル)並びに、溶媒及び化合物1、2及び18(下段パネル)投与後12時間にわたるC57BL/6J雄マウスの累積食物摂取量(g)。

0061

発明の詳細な説明

0062

本明細書において他に定義しない限り、本明細書で使用される科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。一般に、本明細書に記載の化学分子生物学細胞及び癌生物学、免疫学微生物学薬理学、並びにタンパク質及び核酸化学の技術に関連して本明細書で用いられる命名法は、当技術分野で公知であり、一般に使用される。

0063

本出願で言及される全ての刊行物、特許及び公開特許出願は、本明細書中に具体的に参照により援用される。矛盾する場合には、その特定の定義を含む本明細書が支配する。

0064

本明細書を通して、単語「含む(compreise)」又は「含む(comprises)」若しくは「含んでいる(comprising)」等の変形は、既定整数(又は構成要素(component))又は整数の群(又は複数の構成要素(components))を包含することを暗示するものと理解されうるが、任意の他の整数(又は構成要素(component))又は整数の群(又は複数の構成要素(components))を除外するものでない。

0065

単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈にて明確に指示しない限り、複数形が含まれる。

0066

用語「含む(including)」は「含むがこれに限定されない(including but not limited to)」を意味するために使用される。「含む」及び「含むがこれに限定されない」は互換的に使用される。

0067

用語「患者」、「被験体(subject)」及び「個体(individual)」は、交換可能に使用され、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類家畜動物(例えば、ウシブタ)、コンパニオン動物(例えば、イヌネコ)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物が含まれる。

0068

本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容される塩」とは、当該塩が投与される患者又は被験体に有害ではない塩を示すことを意図している。それは、例えば、酸付加塩及び塩基性塩から適切に選択される塩であってもよい。酸付加塩の例としては、塩化物塩クエン酸塩及び酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、ナトリウム若しくはカリウムイオン等のアルカリ金属カチオンカルシウム若しくはマグネシウムイオン等のアルカリ土類金属カチオン、並びに、R1、R2、R3、及びR4が典型的には独立に水素を指定され、必要に応じてC1〜6アルキル、又は任意にC2〜6アルケニル置換されたN(R1)(R2)(R3)(R4)+型のイオン等の置換アンモニウムイオンから選択されるカチオンの塩をを含む。関連するC1〜6アルキル基の例としては、メチルエチル、1−プロピル及び2−プロピル基が含まれる。可能な関連するC2〜6アルケニル基の例としては、エテニル、1−プロペニル及び2−プロペニルが含まれる。医薬的に許容される塩の他の例は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(第17版、Alfonso R.Gennaro(Ed.)、マークパブリッシングカンパニー、イーストン、PA、米国、1985 (及びその最新版))、「Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology」(第3版、James Swarbrick (Ed.)、インフォーマヘルスケアUSA株式会社、NY、米国、2007)及び、J.Pharm.Sci. 66:2(1977)に記載されている。

0069

本発明の文脈において、用語「溶媒和物」は、溶質(この場合、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩)と溶媒とで形成された、定義された化学量複合体を指す。これに関連する溶媒は、例えば、水、エタノール、又は、これらに限定されないが、酢酸又は乳酸等の他の医薬的に許容される−一般的には小分子−有機化学種である。当該溶媒が水である場合、そのような溶媒和物は、通常は水和物と呼ばれる。

0070

本発明の文脈において使用される用語「アゴニスト」は、当該受容体タイプを活性化する物質リガンド)を意味する。

0071

本明細書に記載の本発明の各実施形態は、単独で、又は本発明の1つ以上の他の実施形態と組み合わせてもよい。

0072

本明細書を通して、天然に存在するアミノ酸が、そのフルネーム(例えば、アラニンアルギニンなど)に言及しない限り、それらは従来の三文字又は一文字略語(例えば、アラニンはAla又はA、アルギニンはArg又はRなど)で記載される。特定の一般的ではない又は非天然アミノ酸の場合、それらのフルネーム(例えば、サルコシンオルニチン等)に言及しない限り、その残基として、頻繁に使用される三又は四文字コードが使用され、Orn(オルニチン、すなわち2,5−ジアミノペンタン酸)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Dab(2,4−ジアミノブタン酸)、Dap(2,3−ジアミノプロパン酸)、Har(ホモアルギニン)、γ−Glu(γ−グルタミン酸)、GABA(γ−アミノブタン酸)、β−Ala(すなわち3−アミノプロパン酸)及び8Ado(8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸)を含む。

0073

本発明の文脈において使用される用語「塩基性アミノ酸」は、1以上の追加の塩基性基を含有するアミノ酸を示す。その例としては、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap、DDap、Dab、DDab、His、DHis、Arg及びDArgが含まれる。さらなる例としては、例えば、塩基性アミノ酸のグアニジノ誘導体を含み、例えば、

0074

0075

特に示されない限り、参照は、当該アミノ酸のL異性体にて形成されている。適切な場合には、アミノ酸のD−異性体は、従来の三文字のコードの前の接頭の「D」によって従来の方法で示している(例えばDAsp、DPhe)。

0076

追加の略語は、以下を含む:
Ala(Me):N−メチルアラニン
Gly(Me):N−メチルグリシン[サルコシン(Sar)としても知られている]
Ile(Me):N−メチルイソロイシン
Ser(Me):N−メチルセリン
Tyr(Me):N−メチルチロシン
Apr:4−アミノプロリン、例えば(2S,4R)−4−アミノプロリン[(4R)−4−アミノ−L−プロリンとも記述される]
Aze:アゼチジン−2−カルボン酸、例えば(2S)−アゼチジン−2−カルボン酸
Bep:4−ベンジルプロリン、例えば(2S,4R)−4−ベンジルプロリン[(4R)−4−ベンジル−L−プロリンとも記述される]
Hyp:4−ヒドロキシプロリン、例えば(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリンとも記述される]
Php:4−フェニルプロリン、例えば(2S,4S)−4−フェニルプロリン[(4S)−4−フェニル−L−プロリンとも記述される]
Pip:(2S)−ピペリジン−2−カルボン酸[(S)−ピペコリン酸とも記述される]

0077

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17〜X31、X35及びX37から選択される位置の最大10アミノ酸残基は、存在しない。

0078

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17〜X31、X35及びX37から選択される位置の最大5アミノ酸残基は、存在しない。

0079

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17〜X31、X35及びX37から選択される位置の最大3アミノ酸残基は、存在しない。

0080

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17〜X31、X35及びX37から選択される位置の最大2アミノ酸残基は、存在しない。

0081

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X0が、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap、DDap、Dab、DDab、His、DHis、Har、Arg及びDArgからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。

0082

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X0が、Lys、His及びArgからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。

0083

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X1が、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap、DDap、Dab、DDab、His、DHis、Har、Arg及びDArgからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。

0084

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X1が、Lys及びArgからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。

0085

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X1は、Argである。

0086

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X1はTrpである。

0087

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X10が、Gln、Gly、Ala、Glu及びAspからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。

0088

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X12はLeuである。

0089

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X14は、Glu及びAspからなる群より選択される。

0090

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X14はGluである。

0091

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X16は、Leu及びDLeuからなる群より選択される。

0092

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17は、His及びArgからなる群より選択され、又は存在しない。

0093

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17は、Hisである、又は存在しない。

0094

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17は、Hisである。

0095

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17は存在しない。

0096

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X18はHis、DHis及びArgからなる群より選択される、又は存在しない。

0097

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X17及びX18は両方とも存在しない。

0098

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X19はSerである。

0099

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X19は存在しない。

0100

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X20はSer及びDSerからなる群より選択される。

0101

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X20は存在しない。

0102

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X19及びX20は両方とも存在しない。

0103

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X21は、Asn、DAsn及びSerからなる群より選択され、又は存在しない。

0104

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X21は存在しない。

0105

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X22は、Asn、DAsn及びSerからなる群より選択され、又は存在しない。

0106

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X22は存在しない。

0107

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X21及びX22は両方とも存在しない。

0108

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X23はPhe及びDPheからなる群より選択される。

0109

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X23は存在しない。

0110

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X24はGly(Me)である。

0111

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X25はAla、DAla及びProからなる群より選択され、又は存在しない。

0112

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X25がAlaであるか、又は存在しない。

0113

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X26はIle(Me)及びDIleからなる群より選択され、又は存在しない。

0114

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X26はIle(Me)である。

0115

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X26は存在しない。

0116

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X24は、Ala、DAla、Ala(Me)及びGly(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、並びに、X26はIle(Me)である。

0117

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X24はGly(Me)であり、X26は、Ile(Me)及びDIleからなる群より選択される。

0118

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X24はGly(Me)であり、X26はIle(Me)である。

0119

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X24は存在せず、X26はIle(Me)である。

0120

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X24はGly(Me)であり、X26は存在しない。

0121

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X24はGly(Me)であり、X25は存在せず、X26はIle(Me)である。

0122

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X27はLeuである、又は存在しない。

0123

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X27はLeuである。

0124

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X27は存在しない。

0125

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X28はSer及びDSerからなる群より選択され、又は存在しない。

0126

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X29はSerである、又は、存在しない。

0127

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X30はThrである。

0128

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X31はAsn、Glu及びAspからなる群より選択される。

0129

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X35は、His、Asn、Glu及びAspからなる群より選択される。

0130

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X35はAsn、Glu及びAspからなる群より選択される。

0131

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X35はAsnである。

0132

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X35はGlu及びAspからなる群より選択される。

0133

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X31及びX35はそれぞれ独立して、Glu及びAspからなる群より選択される。

0134

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X37は、Tyr、Pro、DPro、Phe、Gly、Ala、Hyp及びAprからなる群より選択される。

0135

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、X37が、Hyp及びAprからなる群より選択される。

0136

本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の特定の実施形態において、
X0は、Lys、His及びArgからなる群から選択される、又は、存在しない、
X1は、Trp、Lys及びArgからなる群から選択される、
X3は、Gly、Asn、Glu及びProからなる群から選択される、
X10は、Asp及びGluからなる群から選択される、
X12は、Leuである、
X14は、Gluである、
X16は、Leuである、
X17は、Hisである、
X18は、Argである、
X19は、Serである、
X20は、Serである、
X21は、Asn及びSerからなる群から選択される、又は、存在しない、
X22は、Asn及びSerからなる群から選択される、又は、存在しない、;
X23は、Pheである、
X24は、Gly(Me)である、
X25は、Alaである、又は、存在しない、
X26は、lle(Me)である、
X27は、Leuである、
X28は、Serである、
X29は、Serである、
X30は、Thrである、
X31は、Asp、Glu及びAsnからなる群から選択される、
X35は、Asp、Glu及びAsnからなる群から選択される、並びに、
X37は、Tyr、Pro、Hyp及びAprからなる群から選択される。

0137

本発明の実施形態の1つの群は、式Iの化合物

0138

0139

(ここで、R1が、水素、C1〜4アルキル、ホルミルアセチル、ベンゾイル又は半減期延長部分Mであって、該Mが、任意に、リンカー部分Lを介してZに連結され;

0140

R2が、OH又はNH2であって;並びに、

0141

Zは、式Icのアミノ酸配列であり、

0142

ここで、
X1は、塩基性アミノ酸であり、
X14は、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、
X16はLeu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X17は、His、DHis、Val、DVAL、Arg、DArg、Dap及びDAbからなる群より選択され、又は存在せず、
X18は、His、DHis、Arg、DArg、Dapを及びDAbからなる群より選択され、、又は存在せず、
X19はSer及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X20はSer及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X21はAsn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22はAsn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23はPhe及びDPheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24は、Pro、DPro、Ala、DAla、Ala(Me)、DAla(Me)、Gly(Me)、Ile(Me)及びDIle(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X25はAla、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X26はGly(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X27はLeu及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X28は、Pro、DPro、Ser、DSer、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29は、Pro、DPro、Ser、DSer、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30はThr及びDThrからなる群より選択され、又は存在せず、
X31はAsn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X35は、His、DHis、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、並びに、
X37は、Tyr、DTyr、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在しない。

0143

ただし、Zのアミノ酸配列のX19〜X37の位置の少なくとも一つのアミノ酸残基によって形成されるペプチド結合がN−メチル化されており、Zの配列位置X19〜X37のアミノ酸残基の他の少なくとも一つがヒトアミリンの配列中の対応する位置のアミノ酸残基とは異なっており、

0144

ここで、位置X17〜X31、X35及びX37の最大5アミノ酸残基が存在しない。)、

0145

又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、に関する。

0146

実施形態のこの後者の群のいくつかの実施形態において、X1は、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap、DDap、Dab、DDab、His、DHis、Arg及びDArgからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。

0147

実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、X24はGly(Me)である。

0148

実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、X26はIle(Me)である。

0149

実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、X24はGly(Me)であり、かつ、X26はIle(Me)である。

0150

実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、X25はAlaである、又は存在しない。

0151

実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、X14はGluである。

0152

実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、X17は、Hisである。

0153

本発明の化合物(ペプチド)のさらに具体的な実施形態中のペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する:

0154

RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:3)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:4)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY (配列番号:5)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY (配列番号:6)
AC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:7)
RC()NTATC()ATQR−DLeu−AEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:8)
RC()NTATC()ATQRL−DAla−EFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:9)
RC()NTATC()ATQRLA−DGlu−FLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:10)
RC()NTATC()ATQRLAE−DPhe−LHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:11)
RC()NTATC()ATQRLAEF−DLeu−HHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:12)
RC()NTATC()ATQRLAEFL−DHis−HSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:13)
RC()NTATC()ATQRLAEFLH−DHis−SSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:14)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:15)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−DAla−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:16)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−DLeu−SSTNVGSNTP (配列番号:17)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFAA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:18)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−DAla−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:19)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:20)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:21)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:22)
RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:23)
RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:24)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:25)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP配列番号:26)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSTNVGSNTP (配列番号:27)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSTNVGSNTP 配列番号:28)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−ALSSTNVGSNTP (配列番号:29)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−DIle−LSSTNVGSNTP (配列番号:30)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:31)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:32)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:33)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:34)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:35)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:36)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:37)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:38)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSNVGSNTP (配列番号:39)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:40)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:41)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:42)
RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:43)
RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:44)
hArg−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:45)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:46)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:47)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:48)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:49)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:50)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:51)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:52)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:53)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:54)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:55)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−SSTNVGSNTP (配列番号:56)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−SSTNVGSNTP (配列番号:57)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Ala(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:58)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:59)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:60)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:61)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:62)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me) (配列番号:63)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me) (配列番号:64)
Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:65)
Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:66)
Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:67)
Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:68)
Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:69)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:70)
Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:71)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:72)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:73)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:74)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP(配列番号:75)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP (配列番号:76)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTDVGSETP 配列番号:77)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:78)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly((Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:79)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP (配列番号:80)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP (配列番号:81)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP (配列番号:82)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:83)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP 配列番号:84)
RRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:85)
KRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:86)
HRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:87)
RKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:88)
KKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:89)
HKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:90)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:91)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTG (配列番号:92)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTA (配列番号:93)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTV (配列番号:94)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTI (配列番号:95)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTL (配列番号:96)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Gly(Me) (配列番号:97)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ala(Me) (配列番号:98)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ile(Me) (配列番号:99)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−DPro (配列番号:100)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp (配列番号:101)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp (配列番号:102)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze (配列番号:103)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze (配列番号:104)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Pip (配列番号:105)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr (配列番号:106)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr (配列番号:107)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php (配列番号:108)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php (配列番号:109)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Bep (配列番号:110)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTF (配列番号:111)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTS (配列番号:112)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTT (配列番号:113)
RC()NTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:114)
RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:115)
RC()NTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:116)
RC()NTATC()ATLRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:117)
RC()NTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:118)
RC()NTATC()ATTRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:119)
RC()NTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:120)
WC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:121)
RC()STATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:122)
RC()DTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:123)
RC()ETATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:124)
RC()PTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:125)
RC()GTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:126)
RC()GTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP 配列番号:127)
RC()STATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:128)
RC()STATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP 配列番号:129)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:130)
RC()STATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:131)
RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:132)
RC()DTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:133)
RC()DTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:134)
RC()−ETATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:135)
RC()PTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:136)
RC()GTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:137)
RC()NTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:138)
RC()PTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:139)
RC()STATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:140)
RC()DTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:141
RC()ETATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:142)
RC()PTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:143)
RC()STATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:144)
RC()DTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:145)
RC()ETATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:146)
RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:147)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:148)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY (配列番号:149)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY (配列番号:150)
WC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:151)
RC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:152)
KKC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:153)
RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:154)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:155)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:156)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:157)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:158)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:159)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:160)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:161)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:162)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:163)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:164)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:165)
RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:166)
RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:167)
RWC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:168)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−P−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP(配列番号:169)及び、
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP(配列番号:170)。

0155

個別に採用される、上記の特定のそれぞれのアミノ酸配列は、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の個々の実施形態において生じうる。

0156

本発明の具体的な化合物は、以下を含む:

0157

[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物1)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物2)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY−NH2 (化合物3)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY−NH2 (化合物4)、
[19CD]−isoGlu−AC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物5)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQR−DLeu−AEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物6)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRL−DAla−EFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物7)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLA−DGlu−FLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物8)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAE−DPhe−LHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物9)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEF−DLeu−HHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物10)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFL−DHis−HSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物11)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLH−DHis−SSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物12)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物13)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−DAla−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物14)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−DLeu−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物15)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFAA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物16)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−DAla−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物17)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物18)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物19)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物20)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物21)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物22)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物23)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物24)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSTNVGSNTP−NH2 (化合物25)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSTNVGSNTP−NH2 (化合物26)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−ALSSTNVGSNTP−NH2 (化合物27)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−DIle−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物28)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物29)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物30)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物31)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物32)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物33)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物34)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物35)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物36)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSNVGSNTP−NH2 (化合物37)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物38)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物39)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物40)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物41)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物42)、
[19CD]−isoGlu−HarC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−GIy(Me)−A−lle(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物43)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物44)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物45)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物46)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物47)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物48)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物49)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物50)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物51)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物52)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物53)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物54)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物55)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Ala(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物56)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物57)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物58)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物59)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物60)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)−NH2 (化合物61)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)−NH2 (化合物62)、
[19CD]−isoGlu−Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物63)、
[19CD]−isoGlu−Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物64)、
[19CD]−isoGlu−Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物65)、
[19CD]−isoGlu−Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物66)、
[19CD]−isoGlu−Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物67)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物68)、
[19CD]−isoGlu−Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物69)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物70)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物71)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物72)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物73)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物74)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物75)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物76)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物77)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP−NH2 (化合物78)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP−NH2 (化合物79)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物80)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物81)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物82)、
[19CD]−isoGlu−RRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物83)、
[19CD]−isoGlu−KRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物84)、
[19CD]−isoGlu−HRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物85)、
[19CD]−isoGlu−RKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物86)、
[19CD]−isoGlu−KKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物87)、
[19CD]−isoGlu−HKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物88)、
[17CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物89)、
[15CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物90)、
テトラドカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物91)、
ヘキサデカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物92)、
オクタドカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物93)、
エイコサノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物94)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物95)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTG−NH2 (化合物96)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTA−NH2 (化合物97)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTV−NH2 (化合物98)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTI−NH2 (化合物99)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTL−NH2 (化合物100)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Gly(Me)−NH2 (化合物101)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ala(Me)−NH2 (化合物102)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ile(Me)−NH2 (化合物103)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−DPro−NH2 (化合物104)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp−NH2 (化合物105)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp−NH2 (化合物106)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze−NH2 (化合物107)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze−NH2 (化合物108)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Pip−NH2 (化合物109)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr−NH2 (化合物110)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr−NH2 (化合物111)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php−NH2 (化合物112)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php−NH2 (化合物113)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Bep−NH2 (化合物114)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTF−NH2 (化合物115)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTS−NH2 (化合物116)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTT−NH2 (化合物117)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物118)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly{Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物119)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物120)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATLRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物121)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物122)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATTRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物123)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物124)、
[19CD]−isoGlu−WC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物125)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物126)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物127)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物128)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物129)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物130)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物131)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物132)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物133)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物134)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物135)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物136)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物137)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物138)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物139)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物140)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物141)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物142)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物143)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物144)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物145)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物146)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物147)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物148)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物149)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物150)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物151)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NHMe (化合物152)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NHMe (化合物153)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NHMe (化合物154)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NHMe (化合物155)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NH2 (化合物156)、
[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物157)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物158)、
[19CD]−isoGlu−KKC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物159)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物160)、
[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物161)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物162)、
[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物163)、
[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物164)、
[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物165)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物166)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物167)、
[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物168)、
[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物169)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物170)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物171)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物172)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物173)、
[19CD]−isoGlu−RWC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物174)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−P−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP−NH2 (化合物175)、及び、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP−NH2 (化合物176)、

0158

(ここで、
[19CD]は[19−カルボキシノナデカノイル]を表し、
[17CD]は[17−カルボキシヘプタデカノイル]を表し、
[15CD]は[15−カルボキシペンタデカノイル]を表す。)、

0159

並びにその医薬的に許容されるその塩及び溶媒和物。

0160

本発明の後者のそれぞれの特定の化合物(ペプチド)、並びに医薬的に許容されるその塩及び溶媒和物は、さらに、本発明の個々の実施形態を構成する。

0161

いくつかの実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体賦形剤又は溶媒と共に、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。

0162

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、腎不全、高血圧症及び/又は脂質異常症(又はこれらの代謝及び心血管危険因子の組み合わせ)、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、大血管疾患、微小血管疾患冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の予防用医薬として有用である。これらの状態への本発明のペプチドの効果は、全体的に又は部分的に体重への効果を介して媒介され得る、又はそれから独立しうる。

0163

いくつかの実施形態において、本発明は、本発明のペプチド又は医薬組成物を使用して(例えば、それを必要とする被験体にを投与すること)、1つ以上の疾患、状態、又は障害の治療、予防、及び/又は低減する方法を提供する。

0164

特定の実施形態において、本発明は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群耐糖能障害(IGT)、上昇した血糖値に関連する疾患状態メタボリックシンドロームを含む代謝性疾患、高血糖高血圧アテローム性脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓脂肪症(「脂肪肝」)、動脈硬化(例えば、アテローム性動脈硬化症)、糖尿病性心臓(diabetic heart)(糖尿病合併症としての糖尿病性心筋症及び心不全を含む)、冠状動脈性心疾患又は脳卒中を含む、疾患、状態、又は障害などの重症度の治療、予防及び/又は低下させる方法を提供するものであって、必要とする被験体に、本発明のペプチド又は医薬組成物を投与することによる。

0165

特定の実施形態において、本発明は、これらに限定されないが、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症を含む疾患、状態、又は障害などの重症度の治療、予防及び/又は低下させる方法を提供するものであって、必要とする被験体に、本発明のペプチド又は医薬組成物を投与することによる。

0166

特定の実施形態において、本発明は、必要とする被験体に本発明のペプチド又は医薬組成物投与することにより、体重増加の予防又は体重減少を促進する方法を提供する。

0167

いくつかの実施形態において、本発明は、被験体における疾患、状態又は障害の重症度の治療、予防、及び/若しくは減少させるためのペプチド又は医薬組成物を提供する。

0168

特定の実施形態において、本発明は、これに限定されないが、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、上昇した血糖値に関連する疾患状態、メタボリックシンドロームを含む代謝性疾患、高血糖、高血圧、アテローム性脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓脂肪症(「脂肪肝」)、動脈硬化(例えば、アテローム性動脈硬化症)、糖尿病性心臓(糖尿病合併症としての糖尿病性心筋症及び心不全を含む)、冠状動脈性心疾患又は脳卒中を含む疾患、状態又は障害の重症度の治療、予防、及び/又はを低下させるためのペプチド又は医薬組成物を提供する。

0169

特定の実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症を含む、疾患、状態、又は障害の重症度の治療、予防、及び/又は減少させるためのペプチド又は医薬組成物を提供する。

0170

特定の実施形態において、本発明は、体重増加の予防又は体重減少を促進するのに使用するためのペプチド又は医薬組成物を提供する。

0171

いくつかの実施形態において、本発明は、被験体における疾患、状態又は障害の重症度の治療、予防、及び/又は低減する薬剤を調製するための本発明のペプチドの使用を提供する。

0172

特定の実施形態において、本発明は、これに限定されないが、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、、耐糖能障害(IGT)、上昇した血糖値に関連する疾患状態、メタボリックシンドロームを含む代謝性疾患、高血糖、高血圧、アテローム性脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓脂肪症(「脂肪肝」)、動脈硬化(例えば、アテローム性動脈硬化症)、糖尿病性心臓(糖尿病合併症としての糖尿病性心筋症及び心不全を含む)、冠状動脈性心疾患又は脳卒中を含む疾患、状態又は障害の重症度の治療、予防、及び/又はを低下させる薬剤を調製するための本発明のペプチドの使用を提供する。

0173

特定の実施形態において、本発明は、これらに限定されないが、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症を含む、疾患、状態、又は障害の重症度の治療、予防、及び/又は減少させる薬剤を調製するための本発明のペプチドの使用を提供する。

0174

特定の実施形態において、本発明は、体重増加の予防又は体重減少を促進する薬剤を調製するための本発明のペプチドの使用を提供する。

0175

いくつかの実施形態において、本発明の薬剤は、その必要がある被験体の治療に使用するための医薬である。

0176

本発明のさらなる実施形態は、必要とする被験体における本明細書に開示する1以上の状態、疾患又は障害の治療用薬剤の製造又は調製における、本発明の少なくとも一つのペプチド(すなわち、1以上のペプチド)の使用に関する。

0177

関連した本発明のさらなる実施形態は、本明細書に開示された状態、疾患又は障害の治療方法に対応している。従って、本発明の例示的な実施形態は、それを必要とする被験体において、本明細書に開示された1以上の疾患、障害又は状態の治療方法に関するものであって、該方法は、被験体へ本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む。

0178

本発明の上述の治療方法又は他の治療的介入の文脈において、本明細書中で使用される用語「治療有効量」とは、当該治療又は他の治療的介入の対象となる特定の疾患、障害又は状態の治癒、改善、軽減又は部分的臨床症状の阻止に十分な量を意味し、例えば、臨床エンドポイント又は(既に確立された、又は、実験的)他のバイオマーカーによって測定される。治療的に関連する量は、治療又は予防する適応症及び治療に関連する量を投与する被験体に基づいて、当業者によって経験的に決定される。例えば、当業者は、本明細書に記載の生物活性、例えば、血漿脂質レベル、血糖値又はインスリン放出などの臨床的に関連する1以上の指標を測定することができる。当業者は、インビトロ又はインビボでの測定により、臨床的に関連する量を決定することができる。他の例示的な手段は、体重増加、体重減少、血圧変化を含む。

0179

いずれか又は全てのこれらの効果を達成する十分な量は、治療的に有効な量として定義される。投与量及び投与方法は、最適な効果を達成するように適合させることが可能である。所定の目的に対する有効な量とは、特に、特定の治療又は他の治療的介入の対象の疾患、障害又は状態の重症度、当該被験体の体重及び一般的な状態、ダイエット、併用する可能性のある薬物、並びに、当業者に公知の他の要因に依存する。ヒトに対し、発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与する適切な用量サイズ及び投薬レジメン(regimen)の決定は、本発明により得られた結果によって決められてもよく、適切に設計された臨床試験で確認してもよい。効果的な用量及び治療プロトコルは、実験動物において低用量から開始し、効果をモニターしながら用量を増加する、及び、同様に計画的に投与レジメンを変化させる、従来の手段によって決定してもよい。所与の被験体に対する最適な用量を決定する際、多数の要因が臨床医によって考慮され得る。このような考慮は当業者によく知られている。

0180

本文脈で使用される用語「治療(treatment)」及びその文法上の変形(例えば、「治療された(treated)」、「治療する(treating)」、「治療する(treat)」は、有益な又は所望の臨床結果を得るためのアプローチをいう。本発明の目的にとって、有益な又は所望の臨床結果は、限定されないが、検出可能又は検出不可能かにかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患の進行の遅延又は減速、疾患の状態の改善又は疾患、及び寛解(部分的又は全体的)を含む。「治療」とは、治療を受けない場合に予想される生存期間に対して相対的に生存期間が延長することを意味しうる。治療を必要とする被験体(例えば、ヒト)は、このように、当該疾患又は障害に既に罹患している被験体であってもよい。用語「治療」とは、治療を行わない場合に比べて、病理学的状態又は症状の重症度の増加の阻害又は減少(例えば、体重増加や高血糖症)を含み、必ずしも関連する疾患、障害又は状態の完全な停止を意味するものではない。

0181

本文脈において使用される用語「予防(prevention)」及びその文法上の変形(例えば、「予防された(prevented)」、「予防する(preventing)」、「予防(prevent)」)とは、状態、疾患若しくは障害の発症の妨害又は予防、或いは、状態、疾患又は障害の病理を変えるアプローチをいう。従って、「予防(prevention)」は、予防的又は予防措置ということができる。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、限定されるものではないが、検出可能又は検出不可能かにかかわらず、疾患の症状、進行若しくは発症の予防又は緩徐化することを含む。「予防」を必要とする被験体(例えば、ヒト)は、このように当該疾患又は障害に罹患していない被験体でもよい。「予防」という用語は、従って、治療しない場合と比較して、疾患の発症を遅らせることを含み、必ずしも関連する疾患、障害又は状態の永続的な予防を意味するものではない。

0182

本発明のいくつかの実施形態では、上述した本発明の様々な態様に関連して記述された特定の治療又は他の治療的介入を必要とする被験体は哺乳動物である。さらなる実施形態において、哺乳動物はヒトである。

0183

本発明の化合物(ペプチド)の合成
本発明はさらに、本発明の化合物の合成方法を提供する。本発明の化合物(ペプチドと呼ばれることもある)は、適切には、標準的な合成方法によって製造することができる。従って、ペプチドは、例えば、段階的又はフラグメントアセンブリ、及び必要に応じて、最終的なペプチド生成物を単離して精製することによる、標準の固相又は液相法によるペプチド合成を含む方法、によって合成することができる。この文脈において、国際公開第98/11125号、又は、特に、Synthetic Peptides、Gregory A.Grant(ed.)、Oxford University Press(第二版、2002)中のFields、G.B. et al.「Principles and Practice of Solid−Phase Peptide Synthesis」及び、本明細書中の合成例を参照してもよい。この方法はさらに、例えば、酸化環化により、位置2及び7のシステイン側鎖のチオール基間にジスルフィド結合を形成する工程を含んでもよい。固相合成の場合、環化、固相(例えば、樹脂)上にてその場で、すなわち、固相からのペプチドを除去する前に、実施することができる。

0184

N−アルキル基
本発明の化合物の文脈において、N−アルキル化ペプチド結合のN−アルキル基は、限定されるものではないが、直鎖状及び分枝状C1〜4アルキル基、例えば、メチル、エチル、1−プロピル又は2−プロピル等の、C1〜3アルキル基である。

0185

C1〜4アシル基
本発明の化合物の文脈において、R1として存在しうるC1〜4アシル基は、ホルミル(すなわちメタノイル)、アセチル(すなわちエタノイル)、プロパノイル、1−ブタノイル及び2−メチルプロパノイル基が含まれる。

0186

C1〜4アルキル基
本発明の化合物の文脈において、R1として存在しうるC1〜4アルキル基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、1−プロピル又は2−プロピル等のC1〜3アルキル基を含む。

0187

C1〜3アルキル基
本発明の化合物の文脈において、R3として存在しうるC1〜3アルキル基は、メチル、エチル、1−プロピル又は2−プロピルを含む。

0188

半減期延長部分M
本明細書に記載されるように、本発明の化合物のN末端部分R1は、半減期延長部分(時折、文献中、とりわけ、持続期間増強部分又はアルブミン結合部分という)であり得、必要に応じて、リンカー部分Lを介してペプチド部分Zに結合されている(共有結合されている)。適切な半減期延長部分は、特定の親油性置換基のタイプである。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、親油性置換基(及び半減期延長部分の他のクラス)は、血流中のアルブミンに結合し、それにより、酵素分解から本発明の化合物を遮蔽し、従って、インビボにおける化合物の半減期おそらく増強するものと考えられている。親油性置換基はまた、アミリン(カルシトニン)受容体に対するアゴニストとしての化合物の効力をも調節しうる。

0189

親油性置換基は、エステルスルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドを介してN末端アミノ酸残基又はリンカーLに結合してもよい。従って、好ましくは、親油性置換基は、アシル基、スルホニル基、N原子、O原子、又はS原子を含むと理解され、それは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドの一部を形成している。好ましくは、親油性置換基中のアシル基は、アミノ酸残基又はリンカーと、アミド又はエステルの一部を形成する。

0190

親油性置換基は、10〜24個の炭素原子、例えば14〜22のC原子、例えば16〜20個のC原子を有する炭化水素鎖を含んでもよい。好ましくは、少なくとも14個のC原子を有し、好ましくは20個又はそれ以下の炭素原子有する。例えば、炭化水素鎖は、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子を含有してもよい。炭化水素鎖は、直鎖状又は分枝状であってもよく、飽和又は不飽和であってもよい。さらにまた、親油性鎖の末端官能基、例えば、合成中に保護する又は保護されなくてもよいカルボン酸基を含むことが可能である。上記の議論より、炭化水素鎖は、好ましくは、ペプチド部分ZのN末端アミノ酸残基又はリンカーLのへの結合の一部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、N原子、O原子、又はS原子と置換されると理解されるであろう。

0191

最も好ましくは、炭化水素鎖はアシル基で置換され、それゆえ、炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えばドデカノイル、2−ブタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル又はエイコサノイル基、の一部であってもよい。官能炭化水素鎖の例としては、15−カルボキシ−ペンタデカノイル、17−カルボキシ−ヘプタデカノイル及び19カルボキシ−ノナデカノイルである。

0192

上述のように、親油性置換基Mは、リンカーLを介してZのN末端アミノ酸残基(適切にはX0又はX1)に結合されてもよい。実施形態において、リンカー部分Lは、それ自体が、1、2、3又はそれ以上の結合されたサブ部分L1、L2、L3、・・・等を含んでもよい。リンカーLが、1つだけそのような部分を含む場合、親油性置換基及びZのN末端アミノ酸残基に結合する。リンカーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミド結合によって、親油性置換基及びZのN末端アミノ酸残基に結合してもよい。従って、アシル、スルホニル、N原子、O原子及びS原子から独立して選択される2つの部分(moieties)を含んでもよい。リンカーは、直鎖状又は分岐鎖状C1〜10炭化水素鎖、又はより好ましくは直鎖状C1〜5炭化水素鎖から構成されてもよい。さらに、リンカーは、C1〜6アルキルアミン、C1〜6アルキルヒドロキシ及びC1〜6アルキルカルボキシから選択される1以上の置換基で置換することができる。

0193

いくつかの実施形態において、リンカーは、例えば、任意の天然又は非天然アミノ酸の残基であり得る。例えば、リンカーは、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α−Glu、γ−Glu、ε−Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β−Ala(すなわち、3−アミノプロパノイル)、4−アミノブタノイル、5−アミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノイル、9−アミノノナノイル、10−アミノデカノイル又は8Ado(すなわち、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル)の残基であってもよい。特定の実施形態において、特定の実施形態では、リンカーは、Glu、γ−Glu、ε−Lys、β−Ala、4−アミノブタノイル、8−アミノオクタノイル又は8Adoの残基である。本発明の文脈では、γ−Gluで及びisoGluは互換的に使用される。

0194

親油性部分M及びリンカーLを含有する親油性置換基の例は以下の式で示される:

0195

ここで、Arg残基の主鎖の窒素は、アミド結合を介して、γ−Gluリンカー(L)に共有結合している。19−カルボキシノナデカノイル基は、アミド結合を介してγ−Gluリンカーに共有結結合している。Arg残基に結合された、親油性部分及びリンカーのこの組み合わせは、例えば、特定の化合物の式に示されるとき、簡易表記法[CD]−isoGluRと記載されてもよい。

0196

当業者は、本発明の文脈で使用される化合物を調製するのに適した技術を熟知しているであろう。適切な化学の例示については、例えば、国際公開第98/08871号、国際公開第00/55184号、国際公開第00/55119、Madsen et al(J.Med.Chem.2007、50、6126−32)、及びKnudsen el al.2000(J.Med.Chem.43、1664−1669)を参照すること。

0197

親油性置換基中の炭化水素鎖は、さらに置換されていてもよい。例えば、それは、NH2、OH及びCOOHから選択される3個までの置換基でさらに置換されていてもよい。炭化水素鎖がさらに置換された場合、好ましくは、一つのみ置換基で置換される。代替的に又は付加的に、炭化水素鎖は、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカン部分を含んでもよく、例えば、以下を含む。

0198

いくつかの実施形態において、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカン部分は、6員環であり、例えば、ピペリジン環である。

0199

本発明の別の実施形態において、本発明の化合物におけるZのN末端アミノ酸(X0又はX1)は、必要に応じてリンカー部分Lを介して、ビオチン化(biotinylic)置換基に結合(共有結合)されてもよい。任意の特定の理論に縛られるものではないが、同様に、そのようなビオチン化置換基は、血流中のアルブミンに結合し、それにより酵素分解から本発明の化合物を遮蔽し、従って、おそらくインビボでの化合物の半減期を増強するものと考えられる。リンカー(存在する場合)は、ペプチド部分Zとビオチン化置換基との間の間隔を提供しうる。

0200

ビオチン化置換基は、マレイミドエステル結合スルホン酸エステル結合チオエステル結合、アミド結合、アミン結合又はスルホンアミド結合を介し、N末端アミノ酸残基(X0又はX1)又はリンカーに結合することができる。従って、ビオチン化置換基は、好ましくは、マレイミド基、アシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子を含むものと理解され、それは、当該エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミド結合の一部を形成している。

0201

ビオチン化置換基の例としては、以下を含んでもよい。

0202

ビオチンは、ビタミンH又は補酵素Rとして知られ、水溶性B複合体ビタミンビタミンB7)である。ある種の薬物の経口摂取を増加させることが示されている。

0203

化合物の有効性
本発明の化合物は、アミリン受容体アゴニストである。すなわち、ヒトアミリンの生理的な受容体と見なされる1以上の受容体又は受容体複合体に結合し、それによるシグナル伝達誘導する能力を有する。これらは、ヒトカルシトニン受容体hCTR2、及び、ヒトカルシトニン受容体hCTR2と、hRAMP1、hRAMP2及びhRAMP3と命名されたヒト受容体活性修飾タンパク質の少なくとも一つとを含む複合体、を含む。hCTR2と、hRAMP1、hRAMP2及びhRAMP3との複合体は、それぞれhAMYR1、hAMYR2及びhAMYR3と命名される(すなわち、ヒトアミリン受容体1、2及び3)。

0204

理論に束縛されるものではないが、hAMYR1、hAMYR2及びhAMYR3の一つ以上にアゴニスト活性を有する場合、例えばhAMYR1及び/又はhAMYR3に拮抗する場合、例えばhAMYR3である場合、化合物はアミリン受容体アゴニストと考えることができる。

0205

hRAMP1、hRAMP2及びhRAMP3の非在下で発現する場合、典型的には、アミリン受容体アゴニストもまた、hCTR2にアゴニスト活性を備えうる。一般的に、アゴニストは、hCTR2で活性を有し(hRAMP1、hRAMP2及びhRAMP3の非存在下で発現した時)、比較アッセイにおいて、hAMYR1、hAMYR2とhAMYR3のいずれか一つの活性(すなわち、これらの受容体全てのその活性)の10倍未満である。hCTR2におけるアゴニスト活性は、hAMYR1、hAMYR2及びhAMYR3でのアゴニスト活性の5倍未満であってもよく、hAMYR1、hAMYR2及びhAMYR3に実質的に等しくてもよく(例えば、+/−10%)、又は、hAMYR1、hAMYR2及びhAMYR3でのアゴニスト活性未満であっても良い。これに関し、hCTR2及びhAMYR3の間の活性を比較するだけで十分である。

0206

関連する受容体又は受容体複合体へ結合した結果、cAMP形成を誘導する能力(すなわち、アデニル酸シクラーゼ活性の誘導)は、典型的には、アゴニスト活性の指標とみなされる。他の細胞内シグナル伝達経路又はイベントも、アミリン受容体アゴニスト活性リードアウト(readout)として使用することができる。これらは、カルシウム放出、βアレスチン動員受容体内移行キナーゼ活性化又は不活性化リパーゼ活性化、イノシトールリン酸放出、ジアシルグリセロール放出又は核内転因子移行を含んでも良い。

0207

適切な比較可能なアッセイ形式は、hCTR2を発現し、hRAMP1、2及び3の発現のみが異なる細胞を利用することとなる。例えば、hCTR2、hRAMP1、hRAMP2及びhRAMP3のいずれかを発現しない「ベース」の細胞株に、(i)hCTR2、及び(ii)hAMYR1、hAMYR2及びhAMYR3の1つ(すなわち、hCTR2+hRAMP1、hRAMP2及びhRAMP3の1つ)、例えば、hAMYR3を発現する細胞を操作して作製してもよい。ベース細胞は、典型的には哺乳動物細胞であってもよく、霊長類細胞であってもよい。それらは、非ヒト霊長類細胞であってもよい。好ましくは、ベース細胞は、CTR2、RAMP1、RAMP2又はRAMP3のいずれかを発現しない(ヒト、又は、ベース細胞が非ヒトである場合ベース細胞に対して天然、のいずれか)。ベース細胞は線維芽細胞であってもよい。最適な非ヒト線維芽細胞ベース細胞は、天然のCTR2又はRAMP類を発現しない、アフリカミドリサル由来のCOS7を含む。

0208

比較活性は、以下に記載されるように、EC50値の定量によるなど、任意の適切な手段で測定することができる。同一の生物学的なリードアウトは、両方の受容体タイプ用となることが明らかとなるであろう。

0209

本発明の化合物は、ヒトアミリン及び、国際公開第2012/168430号、国際公開第2012/168431号及び国際公開第2012/68432号に記載のプラムリンチド、IAPP−GI及び類似体等の既存のその類似体に関して、多数の有利な特性を示しうる。ヒトアミリン又は任意のこれらの類似体と比較した場合、本発明の化合物は、例えば、効力の改善を示しうる(例えば、受容体hCTR2、hAMRY1、hAMRY2又はhAMYR3の一つ以上で、インビトロにおける活性又は効力を改善する形態において)。追加的又は代替的に、本発明の化合物は、水性媒体中、特に、pH値4〜7.5の範囲で、又は、その範囲をまたぐpH値の範囲で溶解性が改善することを示しうる。さらに、本発明の化合物は、追加的に又は代替的に、医薬的に関連した水性媒体中において、特にpH値4〜7の範囲で、又はその範囲をまたぐpH値の範囲で、線維化の減少傾向を示しうる。さらに、本発明の化合物は、追加的又は代替的に、水性媒体中で、特にpH値4〜9の範囲で、又はその範囲をまたぐpH値の範囲で、化学的定性が改善されることを示す(すなわち、化学分解を受ける傾向の低減)。

0210

従って、本発明の化合物は酸性媒体(例えば、pH4)及び中性、又は、ほぼ中性の媒体(例えば、pH7又は7.4)中で、製剤するのに十分に適しうる。例えば、一般的に、中性pHで、医薬的に関連する水性媒体中で化学的安定性が乏しく、迅速な線維化を呈するプラムリンチドとは対照的に、本発明の化合物は、例えば、インシュリン、様々なインシュリン類似体、及び/又は、中性又は中性付近での製剤pHが必要な他の治療剤(例えば、抗糖尿病又は抗肥満剤)との共製剤化にも優れて適合しうる。

0211

一般に、上述したように、関連する受容体に対する化合物の結合によって生じる細胞内シグナル伝達を測定する生物学的アッセイを使用することが好ましい。本発明の化合物(受容体のアゴニストとして挙動する)によるカルシトニン/アミリン受容体の活性化は、cAMPの形成並びに他の細胞内シグナル伝達経路及びイベントの活性化を誘導する。従って、受容体を発現する適切な細胞におけるcAMPの産生、又は任意の他の適切なパラメータを、受容体に対するアゴニスト活性をモニターするために使用することができる。

0212

当業者は、適切なアッセイ形式を知っており、実施例は以下に提供される。アッセイは、主要なアクセッション番号G1:4502547(NP_001733.1)を有するヒトカルシトニン受容体(hCTR2)又はhAMYR3受容体(以下、実施例2を参照)を利用してもよい。前駆体タンパク質の配列に言及される場合、アッセイは、シグナル配列欠く成熟タンパク質を利用してもよいことが理解されるべきである。

0213

EC50の値が、所定の受容体におけるアゴニストの効力の数値尺度として使用されてもよい。EC50値は、特定のアッセイにおいて、その化合物の最大活性の半分を達成するのに必要な化合物の濃度の尺度である。従って、例えば、特定のアッセイにおいて、天然アミリンのEC50[hCTR2]よりも低いEC50[hCTR2]を有する、又はプラムリンチドよりも低い化合物は、アミリンより、又は、プラムリンチドよりも、それぞれ、受容体に高い効力又は活性を有すると考えることができる。

0214

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、hCTR2に対するEC50が1.4nM未満である。

0215

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、hCTR2に対するEC50が0.8nM未満である。

0216

本発明の化合物のさらなる実施形態では、hCTR2に対するEC50が0.4nM未満である。

0217

本発明の化合物のさらに別の実施形態では、hCTR2に対するEC50が0.2nM未満である。

0218

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、hAMYR3に対するEC50は、1nM未満である。

0219

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、hAMYR3に対するEC50が0.5nM未満である。

0220

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、hAMYR3に対するEC50が0.4nM未満である。

0221

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、hAMYR3に対するEC50が0.3nM未満である。

0222

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、hAMYR3に対するEC50が0.2nM未満である。

0223

例えば、hCTR2でのEC50(hRAMP1、hRAMP2とhRAMP3の非存在下で発現する場合)は、hAMYR1、hAMYR2とhAMYR3のいずれか又は全て、例えば、hAMYR3における、EC50の10倍未満であってもよい。

0224

hCTR2でのEC50(hRAMP1、hRAMP2とhRAMP3の非存在下で発現する場合)は、hAMYR1、hAMYR2とhAMYR3のいずれか又は全て、例えば、hAMYR3における、EC50は5倍未満であってもよい。

0225

hCTR2でのEC50(hRAMP1、hRAMP2とhRAMP3の非存在下で発現する場合)は、hAMYR1、hAMYR2とhAMYR3のいずれか又は全て、例えば、hAMYR3における、EC50が実質的に等しく(例えば+/−10%)てもよい。

0226

hCTR2でのEC50(hRAMP1、hRAMP2とhRAMP3の非存在下で発現する場合)は、hAMYR1、hAMYR2とhAMYR3のいずれか又は全て、例えば、hAMYR3における、EC50が高く(例えば+/−10%)ても良い。

0227

このようなアッセイは、実施例2及び3に記載の条件下で実施することができる。

0228

追加的又は代替的に、化合物は、優れた溶解性を示しうる。例えば、化合物は、25℃でpH4、pH5、pH6、pH7及び/又はpH7.5で、例えば、実施例4に記載した条件下で、1mg/mL以上、又は同等の溶解度を示しうる。

0229

追加的又は代替的に、化合物は、線維化に対して優れた耐性を示すことができる。例えば、それらは、40℃、pH4.0及び/又はpH7.0、例えば、実施例5に記載した条件下で、96時間後に検出可能な線維を示さない。

0230

追加的又は代替的に、化合物は、優れた化学的安定性を示しうる。すなわち、溶液中での分解に耐性を示す。例えば、pH4、pH7.5及び/又はpH9にて7日間、40℃でインキュベートした後、例えば、実施例6に記載した条件下で、少なくとも70%の純度、少なくとも75%の純度、少なくとも80%の純度、少なくとも85%の純度、少なくとも90%の純度、又は、少なくとも95%の純度を保持することができうる。

0231

治療上の使用
本発明のペプチドの治療的使用の多くは、既に上述されている。本発明のペプチドの使用は、医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を包含する。

0232

例示的な治療用途としては、これに限定されないが、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、上昇した血糖値に関連する疾患状態、代謝性疾患、高血糖、高血圧、アテローム性脂質異常症、動脈硬化症(例えば、アテローム性動脈硬化症)、糖尿病性心臓(diabetic heart)(糖尿病性心筋症及び心不全を含む)、冠状動脈性心臓病、心不全、末梢動脈疾患、脳卒中、微小血管疾患、の疾患、又はメタボリックシンドロームの治療を含む。

0233

本発明の化合物は、とりわけ、肥満及び代謝性疾患のための魅力ある治療オプションを提供しうる。

0234

メタボリックシンドロームは、1人の代謝危険因子群によって特徴付けられる。それらは、腹部肥満腹部内臓周辺の過剰な脂肪組織)、アテローム遺伝子脂質異常症(動脈壁内のプラーク蓄積を助長する高トリグリセリド、低HDLコレステロール及び/又は高LDLコレステロールを含む血液脂肪障害)、血圧の上昇(高血圧)インスリン抵抗性及び耐糖能障害、血栓形成促進状態(例えば、血液中の高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1)、及び前炎症性状態(例えば、血中の上昇したC反応性蛋白)を含む。

0235

メタボリックシンドロームを有する個体は、冠状動脈性心臓病や動脈硬化症の他の症状に関連する他の疾患(例えば、脳卒中及び末梢血管疾患)のリスクが高くなる。この症候群の支配的な基礎となる危険因子は、腹部肥満であると思われる。

0236

本発明の化合物は、体重増加の予防、体重減少の促進、過剰体重の減少、又は肥満症の治療用医薬品として使用されるものであって(食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び/又はエネルギー消費の制御による)、病的肥満、及び、限定されないが、睡眠時無呼吸を誘発し肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠無呼吸を含む関連する疾患及び健康状態を含んでいる。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム、高血圧、アテローム性脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓脂肪症(「脂肪肝」)、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈性心臓病及び脳卒中、肥満に関連する全ての治療又は予防のためにも使用されうる。これらの状態における本発明の化合物の効果は、体重に対する効果を介して、全体的に又は部分的に媒介され得るか、又はそれらから独立していてもよい。

0237

このように、本発明は、それを必要とする個体において、上記の状態の治療における本発明の化合物の使用を提供する。

0238

また、本発明は、治療方法における使用のため、特に上記のように状態の治療方法において使用するための本発明の化合物を提供する。

0239

いくつかの実施形態では、記載された化合物は、体重増加の予防又は体重減少の促進及び/又は糖尿病の治療において、使用されうる。

0240

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする個体において、体重増加を予防又は体重減少を促進するための化合物の使用を含む。

0241

特定の実施形態において、本発明は、過剰体重に起因する又は過剰体重により特徴付けられる状態の治療方法、例えば、それを必要とする個体において、肥満、病的肥満、手術前の病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸、高血圧、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心不全、末梢動脈疾患、脳卒中又は微小血管疾患の治療及び/又は予防、における本発明の化合物の使用を含む。

0242

いくつかの実施形態において、本発明は、呼吸器系の問題に起因する又は特徴付けられる状態、軟骨の変性及び変形性関節症、又は、不妊などの生殖健康合併症の治療方法における本発明の化合物の使用を含む。

0243

別の態様では、本発明の化合物は、循環LDLレベルを低下させる、及び/又は、HDL/LDL比を増加させる方法において使用されうる。

0244

特定の実施形態において、本発明は、その必要がある個体において、循環LDLレベルを低下させる、及び/又はHDL/LDL比を増加させる方法における本発明の化合物の使用を含む。

0245

本発明の化合物を用いた治療の代表的な効果は、体重増加を防止する、体重減少を促進する、過剰な体重を減少させる、及び/又は肥満の治療(食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び/又はエネルギー消費の制御によって)を含み、病的肥満、並びに、限定されないが、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発性睡眠時無呼吸を含む関連する疾患、障害、及び健康状態を含んでいる。これらの状態に対する本発明のペプチドの効果は、体重に対する効果を介して、全体的に又は部分的に媒介され得るか、又はそれらから独立していてもよい。

0246

本発明のペプチド(又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物)又は医薬組成物の付加的な治療的使用は、アルツハイマー病の治療である。

0247

医薬組成物
医薬組成物中の本発明のペプチドの含有物(すなわち、一つ以上の本発明のペプチド)もまた、本発明のペプチドの医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含むことを包含すると理解すべきである。

0248

本発明は、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

0249

また、本発明は、本明細書の他の箇所に開示されるような様々な状態、疾患又は障害の治療のための、ペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する(例えば、治療用途、前掲)。

0250

本発明のペプチドは、保管して又は保管することなく、投与に適した医薬組成物として処方してもよく、それは、典型的には、医薬的に許容される担体、賦形剤又は溶媒(vehicle)と共に、本発明の少なくとも1つのペプチドの治療的有効量を含む。

0251

用語「医薬的に許容される担体」とは、任意の標準的な医薬担体を含む。治療用途用の医薬的に許容される担体は、製薬分野でよく知られており、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(第17版、Alfonso R. Gennaro (Ed.)、Mark Publishing Company、Easton、PA、米国、1985)に記載されている。例えば、滅菌生理食塩水、及び、わずかに酸性又は生理的なpHのリン酸緩衝生理食塩水を用いてもよい。適切なpH緩衝剤は、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン(TRIS)、N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPS)、重炭酸アンモニウムジエタノールアミンヒスチジン、アルギニン、リジン又は酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウムとして)、又はこれらの混合物であってもよい。この用語はさらに、米国薬局方に記載されているヒトを含む動物で使用する任意の担体剤を包含する。

0252

本発明の医薬組成物は、単位剤形であってもよい。このような形態において、組成物は、活性成分又は成分の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位剤形はパッケージ製剤として提供されてもよく、該パッケージは、例えば、包装された錠剤カプセル、又はバイアル若しくはアンプル中の粉末等の個別の量の製剤を含んでいる。単位剤形は、例えば、それ自体がカプセル、カシェ剤(cachet)又は錠剤であってもよく、又は、これらのパッケージ化形態のいずれかの適切な数であってもよい。単位剤形はまた、単一用量注射可能な形態で提供することができ、例えば、液相(典型的には水性)組成物を含有するペンデバイスの形態である。組成物は、任意の適切な投与経路及び投与手段で処方されてもよい。医薬的に許容される担体又は希釈剤は、例えば、経口、硝子体内直腸局所経腸、又は非経口(皮下(sc)、筋肉内(im)、静脈内(iv)、皮内及び経皮を含む)投与、又は吸入による投与に適した製剤に使用されるものが含まれる。製剤は、好ましくは、単位剤形で提供されてもよく、医薬製剤の分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。

0253

いくつかの場合において、皮下又は経皮的方法が、本発明のペプチドの投与として適している。

0254

さらなる実施形態は、本発明の医薬製剤を送達するために使用されるデバイス剤形及びパッケージに関する。従って、本明細書に記載の安定若しくは保存製剤又は溶液中の少なくとも1つのペプチドは、様々な送達方法を介して本発明に従って患者に投与することが可能であって、sc若しくはim注射による、又は経皮によって、若しくは粘膜投与によって、又は移植によって、又は浸透圧ポンプカートリッジマイクロポンプ若しくは当業者によって認識される他の手段の使用による送達方法を含む。

0255

さらなる実施形態は、経口製剤及び経口投与に関する。経口投与用製剤は、腸壁透過性人工的に増加させるためにアジュバント(例えば、レゾルシノール、及び/又は、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤)の同時投与、及び/又は、酵素分解を阻害するための酵素阻害剤(例えば、膵臓トリプシン阻害剤ジイソプロピルDFF)又はトラジロール)の同時投与に依存してもよい。経口投与用固体型剤形の活性成分化合物は、スクロースラクトースセルロースマンニトールトレハロースラフィノースマルチトールデキストランデンプン寒天アルギン酸塩キチンキトサンペクチントラガカントガムアラビアゴムゼラチンコラーゲンカゼイン、アルブミン、合成若しくは半合成ポリマー又はグリセリド等の、少なくとも一つの添加剤と混合することができる。これらの剤形は、他のタイプの添加剤、例えば、不活性希釈剤潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムなど)、パラベン保存剤(例えば、ソルビン酸アスコルビン酸又はα−トコフェロールなど)、抗酸化剤(システインなど)、崩壊剤結合剤増粘剤、緩衝剤、pH調製剤甘味剤香味剤、又は芳香剤、も含んでもよい。

0256

投与量
本発明の文脈において使用される本発明のペプチドの典型的な適用量は、一日あたり約0.0001〜約100mg/kg体重の範囲で、例えば一日あたり約0.0005〜約50mg/kg体重で、例えば一日あたり約0.001〜約10mg/kg体重で、例えば一日あたり約0.01〜約1mg/kg体重で、1以上の服用回数で投与されてもよく、例えば、1〜3の服用回数で投与されてもよい。使用される正確な投与量は、とりわけ、治療される疾患又は障害の性質及び重症度、性別年齢、体重、治療される被験体の全身状態、罹患している若しくは治療を受けることになる可能性のある他の不随する疾患又は障害、並びに、当業者の医師に知られている他の要因に依存することとなる。

0257

本発明のペプチドは、連続的に投与されてもよく(例えば、静脈内投与、又は、別の連続的な薬物投与方法によって)、あるいは、特定の被験体に対する所望の用量及び当業者である医師によって選択された医薬組成物に応じ、典型的には、一定の時間間隔で被験体に投与してもよい。定期的な投与間隔は、例えば、一日一回一日二回、二日毎、三日毎、四日毎、五日毎、六日毎、週一回、週二回、月一回、又は月二回、等を含む。このような定期的なペプチドの投与レジメンは、例えば、慢性的長期投与のような特定の状況においては、有利には、治療を受けた被験体の薬剤レベルを低下させる、又は、しばしば「休薬(drug holiday)」と称される薬の服用中断のように、しばらくの間、中断してもよい。休薬は、例えば、特に長期慢性治療中の薬剤に対する感受性の維持又は回復するために、あるいは、薬物による被験体の長期慢性治療による望ましくない副作用を軽減するために有用である。休薬のタイミングは、定期的な投薬レジメンのタイミングと休薬する目的による(例えば、薬剤感受性を回復するために、及び/又は、連続的、長期投与の望ましくない副作用を軽減するため)。いくつかの実施形態では、休薬は、薬剤の投与量を減少することであってもよい(例えば、一定間隔の期間、治療上有効な量未満)。他の実施形態では、同じ又は異なる投与レジメンを使用して再開する前に、薬剤の投与が一定の時間間隔で停止される(例えば、より低い、若しくは、より高い投与用量及び/又は投与頻度)。本発明の休薬は、このように、時間期間及び投与レジメンの広い範囲から選択することができる。典型的な休薬は、最大休薬期間の約24ヶ月まで、2日以上、1週間以上、又は1ヶ月以上である。従って、例えば、本発明のペプチドを用いた定期的な毎日の投与レジメンは、例えば、1週間に1日、又は2週間に1日、又は4週間に1日中断してもよく、その後、定期的な投与レジメン(例えば毎日又は毎週の投与レジメン)が再開される。様々な他の休薬レジメンは、本発明のペプチドの投与に有用であることが想定される。

0258

従って、ペプチドは、それぞれの休薬フェーズに分離された2つ以上の投与フェーズを含む投与レジメンを介して送達されてもよい。

0259

各投与フェーズ中に、ペプチドは、所定の投与パターンに従って、治療に有効な量でレシピエント被験体に投与される。投与パターンは、投与フェーズの期間にわたってレシピエント被験体への薬物の連続投与することを含んでも良い。あるいは、投与パターンは、レシピエント被験体に対し、複数の用量のペプチドを投与することを含んでもよく、該用量は、投与間隔が離される。

0260

投与パターンは、投与フェーズあたり少なくとも2用量、投与フェーズあたり少なくとも5用量、投与フェーズあたり少なくとも10用量、投与フェーズあたり少なくとも20用量、投与フェーズあたり少なくとも30用量、又はそれ以上を含んでも良い。

0261

該投与間隔は、上述で述べられるように、特定の剤形、生物学的利用能、及びペプチドの薬物動態プロファイルに応じ、1日1回、1日2回、又は、二日、三日、四日、五日若しくは六日に一回、又は、1週間若しくは2週間に1回、又は、月1回若しくは2回、又は、定期的若しくはより少ない頻度の投与間隔を含む、定期的な投与間隔であってもよい。

0262

投与フェーズは、少なくとも二日間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、又はそれ以上の期間であってもよい。

0263

投与パターンが複数の用量を含む場合、可能な次の休薬フェーズの期間は、投与のパターンで使用される投与間隔よりも長い。投与間隔が不規則である場合、休薬フェーズの期間は、投与フェーズにわたる投与期間の平均間隔よりも長くても良い。あるいは、休薬期間は、投薬フェーズ中の連続投与の最長間隔よりも長くてもよい。

0264

可能な休薬フェーズの期間は、関連する投与間隔(又はその平均)の少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、又は関連する投与間隔若しくはその平均の少なくとも20倍であってもよい。

0265

これらの制約の範囲内で、休薬フェーズは、前の投与フェーズの間の投与形態に応じ、少なくとも2日間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月又はそれ以上の期間を有していてもよい。

0266

休薬期間の使用を伴う投与レジメンは、少なくとも2つの投与フェーズを含む。連続投与フェーズは、それぞれの休薬フェーズで分離されている。したがって、投与レジメンは、各々がそれぞれの休薬フェーズによって分離された、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、又は少なくとも30の投与フェーズを含んでもよい。

0267

これが常に所望ではない、又は必要ではないかもしれないが、連続投与フェーズは、同一の投与パターンを利用してもよい。しかしながら、他の薬物又は活性剤が、本発明のペプチドと組み合わせて投与される場合、次に典型的には、薬物又は活性剤の同じ組み合わせを連続した投与フェーズにて投与される。特定の実施形態では、レシピエント被験体はヒトである。

0268

デバイス及びキット
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体へのペプチドの送達のための、本発明の1以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含むデバイスに関する。従って、1以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、本発明の以下様々な送達方法によって、患者に投与されうる:静脈内、皮下、筋肉内若しくは腹腔内注射;経口投与;経皮投与;肺若しくは粘膜投与;移植、浸透圧ポンプ、カートリッジ若しくはマイクロポンプによる投与;又は当業者によって認識される他の手段。

0269

いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の1以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含むキットに関する。他の実施形態において、キットは、1つ以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む、1以上の医薬組成物を含む。特定の実施形態では、キットはさらに、包装及び/又は使用説明書を含む。

0270

併用療法
上述したように、本発明のペプチドに対する以下の参照は、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物、並びに、本発明の1以上の異なるペプチドを含む組成物にも及ぶことが理解されるであろう。

0271

本発明のペプチドは、これらに限定されないが、メトホルミンスルホニル尿素グリニド、DPP−IV阻害剤グリタゾンGLP−1若しくはGLP−1類似体、エキセンディン−4若しくはエキセンディン−4類似体、リラグルチドを含む他のGLP−1受容体アゴニスト(例えば、国際公開第2008/101017号、国際公開第2008/152403号、国際公開第2010/070252号、国際公開第2010/070253号、国際公開第2010/070255号、国際公開第2010/070251号、国際公開第2011/006497号、国際公開第2011/160630号、国際公開第2011/160633号、国際公開第2013/092703号、国際公開第2014/041195号に記載される)、SGLT2阻害剤(すなわち、ナトリウム−グルコース輸送阻害剤、例えば、エングリフロジンカナグリフロジン、ダパグリフロジン若しくはイプラグリフロジン等のグリフロジン)、GPR40アゴニスト(FFAR1/FFA1アゴニスト、例えば、ファシグリファム(fasiglifam))、又はインスリン若しくはインスリン類似体を含む、既知のタイプの抗糖尿病薬と組み合わせて投与する場合、いくつかの利点を有していてもよい。適切なインスリン類似体の例としては、これらに限定されないが、ランタスTM、ノボラピッドTM、ヒューマログTM、ノボミックスTM、アクトラフェン(Actraphane)TMHM、レベミルTMデグルデックTM及びアピドラTMを含んでいる。これに関連する他の関連する抗糖尿病薬は、エキセナチドバイエッタTM及びバイデュエロンTMエキセンディン−4)及びバイエッタLARTM、リキシセナチドリキスミアTM)及びリラグルチド(ビクトーザTM)等のGLP−1受容体アゴニストを含む。

0272

本発明のペプチドは、例えば、肥満、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血圧等の当該疾患又は障害の治療のための、他の活性剤との併用療法の一部として投与されてもよく、そのような場合、2つの活性薬剤は、一緒に又は別々に与えられてもよく、例えば、同じ医薬組成物若しくは製剤中の成分として、又は別個の製剤として提供しても良い。

0273

また、本発明のペプチドは、これらに限定されないが、ペプチドYY若しくはその類似体、ニューロペプチドY(NPY)若しくはその類似体、カンナビノイド受容体1アゴニスト、リパーゼ阻害剤、ヒトプロアレットペプチド(HIP)、メラノコルチン受容体4アゴニスト、リラグルチド(ビクトーザTM)、オルリスタットTM、シブトラミンTM、フェンテルミンメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト、CCK、アミリン、プラムリンチド及びレプチン並びにその類似体を含む、既知の種類の抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。

0274

本発明のペプチドは、これらに限定されないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤アンジオテンシンII受容体遮断薬利尿薬β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬を含む、既知のタイプの抗高血圧剤と組み合わせてさらに使用されてもよい。

0275

本発明のペプチドは、これらに限定されないが、スタチンフィブラートナイアシン及びコレステロール吸収阻害剤を含む、既知のタイプの抗脂質異常症薬と組み合わせてさらに使用してもよい。

0276

本発明のペプチドはまた、これに限定されないが、オメプラゾールTM、ランソプラゾールTM、デキスランソプラゾールTM、エソメプラゾールTM、パントプラゾールTM、ラベプラゾールTM、ゾルピデムTM、アルピデムTM、サリピデムTM又はネコピデムTM等のベンズイミダゾール誘導体タイプ又はイミダゾピリジン誘導体タイプの薬剤を含む、既知のタイプのプロトンポンプ阻害剤(すなわち、H+/K+−ATPアーゼの阻害剤としての薬理活性を有する医薬)と組み合わせて使用してもよい。

0277

また、抗炎症治療に関して、本発明のペプチドは、既知のタイプの抗炎症剤と組み合わせて投与される場合、有益であり、これらに限定されないが:

0279

プロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェンブククス酸、カルプロフェンフェンブフェンフェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェンイブプロフェンインドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセンオキサプロジンピルプロフェンプラノプロフェンスプロフェンチアプロフェン酸及びチオキサプロフェン);酢酸誘導体(例えば、インドメタシンアセメタシンアルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザクフロフェナク、イブフェナックイソセパック、オクスピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメシン及びゾメピラック);フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸メクロフェナム酸メフェナム酸ニフルム酸及びトルフェナム酸);ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル);オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム);サリチル酸塩(例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン);及びピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリオン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾンオキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン)等の非ステロイド性抗炎症薬NSAID類);

0280

ロフェコキシブ又はセレコキシブ等のなどのCOX−II阻害剤インターフェロンベータ(例えばインターフェロンベータ−1a又はインターフェロンβ−1b)製剤;

0281

並びに、5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ若しく医薬的に許容される塩等の他の特定の化合物、を含む。

0282

メトホルミンは、また、抗炎症特性を有することが実証されており(例えば、Haffner et al.;Diabetes 54;1566−1572(2005)参照)、それ自体、本発明のペプチドと組み合わせで有用である。

0283

以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を示す。以下の実施例は、詳細に説明したこと以外は当業者に周知であり、ルーチンである標準的な技術を用いて行った。これらの実施例は例示のみを目的としており、条件又は本発明の範囲に関し、完全に決定的であることを意図していないと理解されるべきである。そのようなものとして、それらは、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

0284

実施例で使用した略語は、次のとおりである。

0285

Acm:アセトアミノメチル
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HATU:2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DODT:3,6−ジオキサ−1,8,−オクタン
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
MeCN:アセトニトリル
HPLC高速液体クロマトグラフィー
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
MS:質量分析
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化質量分析
IBMX:3−イソブチル−1−メチルキサンチン
BSA:ウシ血清アルブミン
cAMP:環状アデノシン一リン酸
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地
FCSウシ胎児血清
HEPES:N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
p−ERK:リン酸化細胞外調節キナーゼ
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
Boc:三級ブトキシカルボニル(tert−butoxycarbonyl)
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
Trt:トリチル(すなわち、トリフェニルメチル
NEP:N−エチルピロリドン
NMP:N−メチルピロリドン
v/v:体積/体積
w/v:重量/体積

0286

以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

0287

生理学的パラメータの測定
全血血糖値は、Biosen(EKFダイアグスティック社、ドイツ)酵素ベース電極法を用いて尾静脈の血液サンプルにて測定した。血液サンプルをコバスc111アナライザー(ロッシュダイアグノスティック社、マンハイム、ドイツ)を用いて、糖化ヘモグロビン(HbA1c)を分析した。血漿インスリンレベルは、メソスケールディスカバリー(MSD)システムロックビル社、MD、米国)を用いて測定した。肝臓脂肪含量は、エコーシステムMRスキャナを用いた磁気共鳴(MR)スキャンによって定量した。脂肪貯蔵量は、摘出した脂肪をを計量することによって測定した。

0288

実施例1:化合物の合成
特に断りのない限り、以下で使用する試薬及び溶媒は、標準的な実験用試薬又は分析グレードで市販されているものであり、精製をさらに行うことなく使用した。

0289

ペプチドの固相合成の一般的手順
標準的なFmoc化学を用いて、CEMリバティペプチド合成機を使用した。テンタゲルTMSラム樹脂(1g、0.25mmol/g)を使用前にDMF(10mL)中で膨潤させ、DCM及びDMFを用い、チューブ反応容器との間に移した。シュードプロリン[すなわち、Fmoc−Phe−Thr(ψ−Me,Me−Pro)−OH及びFmoc−Asp−Ser(ψ−Me,Me−Pro)−OH及びFmoc−Ser−Ser(ψ−Me,Me−Pro)−OH等の、ペプチド合成中の凝集を最小限にするために用いられるジペプチド]を適切な場所に使用し、非天然アミノ酸及び他の適切なビルディングブロックを一般的な手順を変更することなく使用した。

0290

以下の非天然アミノ酸の光学異性体は、化合物の合成に使用した。

0291

Apr:(2S,4R)−4−アミノプロリン[(4R)−4−アミノ−L−プロリンとも表される];
Aze:(2S)−アゼチジン−2−カルボン酸;
Bep:(2S,4R)−4−ベンジルプロリン[(4R)−4−ベンジル−L−プロリンとも表される];
Hyp:(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリンとも表される];
Php:(2S,4R)−4−フェニルプロリン[(4S)−4−フェニル−L−プロリンとも表される];
Pip:(2S)−ピペリジン−2−カルボン酸[(S)−ピペコリン酸とも表される]

0292

カップリング
DMF/DCM(2:1、0.2M、5mL)中のFmoc−アミノ酸を、COMU/DMF(0.5M、2mL)及びDIPEA/DMF(2.0M、1mL)とともにCEMDiscoverマイクロ波装置中で樹脂に添加した。カップリング混合物を5分間75℃に加熱し、該混合物に窒素をバブリングした。次いで、樹脂をDMF(4×10mL)で洗浄した。あるいは、加熱せずにカップリングを行い、この場合には反応時間を60分に延長した。

0293

困難なカップリング反応の場合(例えば、N−メチル化アミノ酸残基の直後の残基、又は、当業者によって認識される他の立体障害があるアミノ酸残基後のカップリング)、カップリングを1回以上繰り返した。

0294

脱保護:
ピペリジン/DMF(1:4、すなわち、容積でピペリジン1部に対してDMF4部;10mL)を、最初の脱保護用に樹脂を添加し、その混合物をマイクロ波で加熱した(40℃、30秒)。反応容器から排水し、第二のDMF部(1:4、10mL)を添加し、再加熱した(75℃、3分)。次いで、樹脂をDMF(6×10mL)で洗浄した。

0295

酸化的環化
Acm脱保護及びジスルフィド形成の同時工程において、ペプチドを用いて5mLのNNP中の163mgタリウム(III)トリフルオロ酢酸[TI(TFA)3]を使用し、(最初にAcmで保護されたシステインの形で結合された)位置2及び7のCys残基の間に分子内環化形成(ジスルフィド架橋の形成)を樹脂が結合するまで実施した。

0296

切断(Cleavage):
樹脂をEtOH(3×10mL)及びEt2O(3×10mL)で洗浄し、室温(r.t.)にて一定重量になるまで乾燥させた。クルードペプチドをTFA/TIS/H2O(90:5:5、40mL、2時間、室温)、又は、代替的にTFA/DODT(95:5、40mL、2時間、室温)で処理して樹脂から切断した。ほとんどのTFAを減圧下で除去し、クルードペプチドを沈殿させ、Et2Oで3回洗浄し、室温で一定重量になるまで乾燥させた。

0297

精製及び特徴付け:
クルードペプチドは、最適なカラム及びフラクションコレクター付きのパーセプティブバイオシステムズVISIONワークステーション又はギルソンシステム(ポンプ:「ポンプ305」、「331ポンプ」、「332ポンプ」、「402シリンジポンプ」;カラムチェンジャー「Valvemate(登録商標)II」、UV検出器「UV/Vis−155」及びフラクションコレクター「GX281」)を用い、緩衝液A(0.1%TFA水溶液)及び緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水)の勾配により、調製用逆相HPLCで精製した。フラクション分析用HPLC及びMSによって分析し、適切なフラクションをプールし、凍結乾燥した。最終生成物をHPLC及びMSによって特徴付けた。

0298

多くの場合において、完全長ペプチドに加えて、位置25のアミノ酸の欠失を有するペプチドを単離することが可能であった。

0299

当業者は、ペプチド合成の標準的方法が、本発明の化合物を生成するために使用され得ることを理解するであろう。

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