図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2017年1月5日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (8)

課題・解決手段

本発明は、腫瘍成長侵襲、血管内侵入播種転移および免疫抑制処置に有用なTIEキナーゼ阻害する方法に関する。具体的には、本発明は、式Iの1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイルピリジン−4−イルオキシフェニル尿素およびその塩を使用する方法に関する。

概要

背景

内膜内皮細胞キナーゼ2(TIE2)は、大部分が血管の内皮細胞および骨髄由来のTIE2発現単球TEM)の部分集合における発現に制限されている。TIE2は、アンジオポエチン1(ANG1)、アンジオポエチン2(ANG2)およびアンジオポエチン4(ANG4)のための受容体であり、このシグナル伝達系は、血管新生(既存の血管からの新たな血管の出芽)および血管形成(初めからの新たな血管形成)の両方に重要な役割を果たしている。TEMは、腫瘍モデルにおける血管新生促進性および血管形成促進性活性を有する、循環性単球および組織マクロファージの部分集合である(De Palma MD et al, Cancer Cell 2005;8:211−226)(非特許文献1)。TIE2の阻害は、血管に関連するTEMの能力を低下させ(Mazzieri R, Cancer Cell 2011;19:512−526)(非特許文献2)、このマクロファージの部分集合の血管新生促進性活性を著しく低下させる(De Palma M, Clin Cancer Res 2011;17(16):5226−5232)(非特許文献3)。

細胞毒性化学療法放射線療法および抗血管新生治療は、腫瘍関連血管系を傷害するため、低酸素腫瘍環境をもたらす。この低酸素の腫瘍環境は、血管内皮細胞において、血管内皮成長因子VEGF)/VEGFR経路からANG/TIE2経路への血管新生スイッチを活性化することにより、腫瘍血管新生リバウンドをもたらす。骨髄からこれらの低酸素腫瘍部位への血管形成性TEMのリクルートメントは、腫瘍微小環境内での内皮細胞とTEMとの会合により、この血管再生を容易にする。このため、TEMおよびTIE2発現内皮細胞は、これらの処置後の腫瘍の血管再生に重要な役割を果たし、残った腫瘍細胞の増殖による進行をもたらすと考えられる(De Palma M, et al. TrendsImmunol 2007;28:519−524)(非特許文献4)。

TIE2は、破骨細胞分化メディエータでもあり、TIE2阻害は、4T1マウス乳ガンモデルにおいて、溶骨性侵食の低下および腫瘍成長の低下をもたらした(Dales JP, et al. Int J Oncol 2003;22:391−397)(非特許文献5)。腫瘍微小環境の内皮、単球/マクロファージおよび破骨細胞におけるTIE2の生理学的発現の他に、TIE2は、乳ガン細胞に存在することも証明されている。TIE2の腫瘍細胞発現は、転移性疾患リスク上昇および多変量分析における予後の独立した予測変数に関連していた(Min Y, et al. Cancer Res 2010;70:2918−2828)(非特許文献6)。

驚くべきことに、TIE2発現組織マクロファージの部分集合は、転移の腫瘍微小環境(TMEM)として知られている特定化血管構造内に局在している。最近の観察から、TMEM構造内のTIE2発現マクロファージは、乳ガン細胞の血管循環への血管外漏出および遠位性転移部位へのその後の播種に必須であると結び付けられた(Condeelis J, Pollard JW. Cell 2006;124:263−6;Ginter PS, et al. Cancer Res 2012;72(24 Suppl):Abstract #P6−02−04)(非特許文献7および8)。このため、TIE2およびTMEM構造内のマクロファージの阻害は、新たな転移の減少をもたらす可能性がある。

最近では、TIE2発現組織マクロファージ(TEM)が、乳ガンの免疫寛容における役割を果たすことが説明されている。乳ガンに由来するTEMは、腫瘍特異的免疫応答を抑制することができる。具体的には、TEMの抑制機能は、TIE2およびVEGFキナーゼ活性によるのと同様に駆動される。乳ガン組織から単離されたTEMは、T細胞の弱い増殖のみを誘導する抗原提示細胞として機能し得る。TIE2およびVEGFRキナーゼ活性を阻害することにより、TEMが強固な抗原提示を有する骨髄樹状細胞の特徴を有する細胞にその表現型を変化するのが誘導された。TEMの免疫抑制性活性は、乳腺腫瘍における高いCD86表面発現および制御性T細胞の広い会合にも関連する。TIE2およびVEGFRキナーゼ活性は、高いCD86表面発現レベルを維持し、T細胞を免疫抑制性制御細胞に変換するのに必要であった(Ibberson M, et al. Clin Cancer Res 2013;19:3439−3449)(非特許文献9)。

ポリオーマドル抗原(PyMT)同系マウス乳ガンモデルは、マウスの乳ガンウイルス(MMTV)プロモータ乳腺特異的プロモータを利用して、マウスの乳腺組織においてPyMTを発現させる。このモデルにおいて、PyMT乳ガン細胞は、マウスの乳房脂肪パッドに埋め込まれ、これらのガンは転移し、このマウスの死をもたらす。異種移植モデルに限らず、PyMTモデルは、完全な免疫応答性マウスを利用する。このモデルにおける転移は、TMEM血管構造内のTIE2発現マクロファージにより調節されることが公知である。このため、TIE2に関連する疾患のための新たな処置についての必要性が存在する。

概要

本発明は、腫瘍の成長侵襲、血管内侵入、播種、転移および免疫抑制の処置に有用なTIE2キナーゼを阻害する方法に関する。具体的には、本発明は、式Iの1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイルピリジン−4−イルオキシフェニル尿素およびその塩を使用する方法に関する。

目的

医療用途に関して使用する場合、「有効量」は、対象となる疾患の測定可能な処置、予防、または、対象となる疾患の発病率の低下を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

有効量の式Iの組成式I(式中、nが、0〜7の整数であり、Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)を、腫瘍微小環境におけるTIEキナーゼ阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者投与することを含む、原発性乳腺腫瘍成長および侵襲を阻害する方法。

請求項2

前記投与計画が、毎日投与される、請求項1記載の方法。

請求項3

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項1記載の方法。

請求項4

前記投与計画が、週2回、週1回または2週間に1回の投与である、請求項1記載の方法。

請求項5

前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤DNA合成阻害剤、DNA挿入剤抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項18

前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項19

前記式Iの組成が、ペグリポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項20

前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項21

前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項22

前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項23

前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項25

前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項26

前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項27

前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項28

前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項30

前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項31

前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項33

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項34

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項36

前記組成が、式IIの組成である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。

請求項37

前記式Iまたは式IIの組成が、請求項6〜35において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。

請求項38

有効量の式Iの組成式I(式中、nが、0〜7の整数であり、Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)を、腫瘍微小環境であるTIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガンの血管内侵入播種および転移を阻害する方法。

請求項39

前記投与計画が、毎日投与される、請求項38記載の方法。

請求項40

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項38記載の方法。

請求項41

前記投与計画が、週2回、週1回または2週間に1回の投与である、請求項38記載の方法。

請求項42

前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項43

前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項44

前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項45

前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項46

前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項47

前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項48

前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項49

前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項50

前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項51

前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項52

前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項53

前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項54

前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項55

前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項56

前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項57

前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項58

前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項59

前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項60

前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項61

前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項62

前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項63

前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項64

前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項65

前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項66

前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項67

前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項68

前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項69

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項70

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項71

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項72

前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項73

前記組成が、式IIの組成である、請求項38〜72のいずれか一項に記載の方法。

請求項74

前記式Iまたは式IIの組成が、請求項43〜72において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項38〜73のいずれか一項に記載の方法。

請求項75

有効量の式Iの組成式I(式中、nが、0〜7の整数であり、Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)を、腫瘍微小環境である、免疫寛容を媒介するTIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法。

請求項76

前記投与計画が、毎日投与される、請求項75記載の方法。

請求項77

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項75記載の方法。

請求項78

前記投与計画が、週2回、週1回または2週間に1回の計画である、請求項75記載の方法。

請求項79

前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項80

前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項81

前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項82

前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項83

前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項84

前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項85

前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項86

前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項87

前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項88

前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項89

前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項90

前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項91

前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項92

前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項93

前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項94

前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項95

前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項96

前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項97

前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項98

前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項99

前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項100

前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項101

前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項102

前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項103

前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項104

前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項105

前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項106

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項107

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項108

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項109

前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項110

前記式Iの組成が、抗CTLA−4剤との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項111

前記式Iの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項112

前記式Iの組成が、抗PD−1剤との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項113

前記式Iの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項114

前記式Iの組成が、抗PDL−1剤との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項115

前記式Iの組成が、MPDL3280Aとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項116

前記組成が、式IIの組成である、請求項75〜115のいずれか一項に記載の方法。

請求項117

前記式Iまたは式IIの組成が、請求項80〜115において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項75〜116のいずれか一項に記載の方法。

請求項118

有効量の式Iの組成式I(式中、nが、0〜7の整数であり、Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法。

請求項119

前記投与計画が、毎日投与される、請求項118記載の方法。

請求項120

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項118記載の方法。

請求項121

前記投与計画が、週2回、週1回または2週間に1回の計画である、請求項118記載の方法。

請求項122

前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項123

前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項124

前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項125

前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項126

前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項127

前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項128

前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項129

前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項130

前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項131

前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項132

前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項133

前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項134

前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項135

前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項136

前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項137

前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項138

前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項139

前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項140

前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項141

前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項142

前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項143

前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項144

前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項145

前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項146

前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項147

前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項148

前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項149

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項150

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項151

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項152

前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項153

前記式Iの組成が、抗CTLA−4剤との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項154

前記式Iの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項155

前記式Iの組成が、抗PD−1剤との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項156

前記式Iの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項157

前記式Iの組成が、抗PDL−1剤との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項158

前記式Iの組成が、MPDL3280Aとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。

請求項159

前記組成が、式IIの組成である、請求項118〜158のいずれか一項に記載の方法。

請求項160

前記式Iまたは式IIの組成が、請求項123〜158において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項118〜159のいずれか一項に記載の方法。

請求項161

腫瘍外科切除前に、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法。

請求項162

投与計画が、毎日投与される、請求項161記載の方法。

請求項163

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項161記載の方法。

請求項164

週2回、週1回または2週間に1回の計画で式Iの組成の用量を投与する、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法。

請求項165

前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項166

前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項167

前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項168

前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項169

前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項170

前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項171

前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項172

前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項173

前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項174

前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項175

前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項176

前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項177

前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項178

前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項179

前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項180

前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項181

前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項182

前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項183

前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項184

前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項185

前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項186

前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項187

前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項188

前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項189

前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項190

前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項191

前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項192

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項193

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項194

前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項195

前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項196

前記式Iの組成が、抗CTLA−4剤との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項197

前記式Iの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項198

前記式Iの組成が、抗PD−1剤との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項199

前記式Iの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項200

前記式Iの組成が、抗PDL−1剤との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項201

前記式Iの組成が、MPDL3280Aとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。

請求項202

前記組成が、式IIの組成である、請求項161〜201のいずれか一項に記載の方法。

請求項203

前記式Iまたは式IIの組成が、請求項166〜201において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項161〜202のいずれか一項に記載の方法。

請求項204

ガンを処置する方法であって、有効量の式Iの組成式I(式中、nが、0〜7の整数であり、Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記患者が、内膜内皮細胞キナーゼ2(TIE2)を含むチロシンキナーゼ過剰発現しており、前記ガンが、乳ガン、大腸ガン肝細胞ガン、頭頸部ガン、膀胱ガン卵巣ガングリオーマ血管肉腫メラノーマまたは急性骨髄性白血病から選択される、方法。

請求項205

前記式Iの組成が、1つ以上の他の薬剤との組み合わせで投与される、請求項204記載の方法。

請求項206

前記式Iの組成が、毎日投与される、請求項204または205記載の方法。

請求項207

前記式Iの組成が、断続的に毎日でなく投与される、請求項204または205記載の方法。

請求項208

前記式Iの組成が、週3回投与される、請求項204または205記載の方法。

請求項209

前記式Iの組成が、週2回投与される、請求項204または205記載の方法。

請求項210

前記式Iの組成が、週1回投与される、請求項204または205記載の方法。

請求項211

前記式Iの組成が、2週間に1回投与される、請求項204または205記載の方法。

請求項212

前記ガンが、三種陰性の乳ガンである、請求項1、38、75、118、161、204または205記載の方法。

請求項213

前記ガンが、エストロゲン陽性ER+)およびHER2受容体キナーゼ陰性(HER2−)の乳ガンである、請求項1、38、75、118、161、204または205記載の方法。

請求項214

前記ガンが、炎症性乳ガンである、請求項1、38、75、118、161、204または205記載の方法。

請求項215

前記乳ガンが、転移性である、請求項1、38、75、118、161、204または205記載の方法。

請求項216

前記処置が、原発性腫瘍の成長、腫瘍の侵襲、ガンの血管内侵入、ガンの播種、転移および腫瘍の免疫寛容の1つ以上を予防し、または、減少させることを含む、請求項204または205記載の方法。

請求項217

前記処置が、患者の生存率を向上させることを含む、請求項204または205記載の方法。

請求項218

前記他の薬剤が、1つ以上のパクリタキセル、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドテモゾロミド、ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシンイダルビシンおよびエピルビシン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビンデシタビン、5−アザシチジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、エルロチニブゲフィチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、LY2835219、LEE011、PD0332991、クリゾチニブ、カボザンチニブスニチニブパゾパニブソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブダサチニブイマチニブニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブ、キザルチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、酢酸アビラテロンエンザルタミド、ニルタミドビカルタミドフルタミド酢酸シプロテロンプレドニゾンデキサメタゾンイリノテカンカンプトテシントポテカンエトポシドリン酸エトポシド、ミトキサントロンボリノスタットロミデプシン、パノビスタットバルプロ酸ベリノスタット、DZNep、5−アザ−2’−デオキシシチジンボルテゾミブカルフィルミブサリドマイドレナリドミド、ポマリドミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブパニツムマブ、イピリムマブ、ラブロリズマブ、ニボルマブ、MPDL3280A、ベバシズマブ、アフリベルセプトブレツキシマブベドチン、ado−トラスツズマブ・エムタンシン、放射線療法およびシプリューセル−Tである、請求項205記載の方法。

請求項219

前記式Iの組成が、補助療法または術前補助療法において投与される、請求項205記載の方法。

技術分野

0001

電子的に提出したテキストファイルの説明)
本願明細書と共に電子的に提出したテキストファイルの内容は、その全体が参照により本願明細書に組み込まれる。配列表コンピュータ可読フォーマットコピーファイル名:DECP_066_00WO_SeqList_ST25.txt、記録日:2013年11月7日、ファイルサイズ6キロバイト)。

0002

本発明は、腫瘍成長、腫瘍の侵襲、腫瘍の血管内侵入、腫瘍の播種、腫瘍の転移および腫瘍の免疫寛容処置に有用なTIEキナーゼ阻害する方法に関する。具体的には、本発明は、乳ガンの成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および免疫寛容を処置するためのTIE2の強力な阻害剤として本願明細書に記載されている式Iの組成を使用する方法に関する。

背景技術

0003

内膜内皮細胞キナーゼ2(TIE2)は、大部分が血管の内皮細胞および骨髄由来のTIE2発現単球TEM)の部分集合における発現に制限されている。TIE2は、アンジオポエチン1(ANG1)、アンジオポエチン2(ANG2)およびアンジオポエチン4(ANG4)のための受容体であり、このシグナル伝達系は、血管新生(既存の血管からの新たな血管の出芽)および血管形成(初めからの新たな血管形成)の両方に重要な役割を果たしている。TEMは、腫瘍モデルにおける血管新生促進性および血管形成促進性活性を有する、循環性単球および組織マクロファージの部分集合である(De Palma MD et al, Cancer Cell 2005;8:211−226)(非特許文献1)。TIE2の阻害は、血管に関連するTEMの能力を低下させ(Mazzieri R, Cancer Cell 2011;19:512−526)(非特許文献2)、このマクロファージの部分集合の血管新生促進性活性を著しく低下させる(De Palma M, Clin Cancer Res 2011;17(16):5226−5232)(非特許文献3)。

0004

細胞毒性化学療法放射線療法および抗血管新生治療は、腫瘍関連血管系を傷害するため、低酸素腫瘍環境をもたらす。この低酸素の腫瘍環境は、血管内皮細胞において、血管内皮成長因子VEGF)/VEGFR経路からANG/TIE2経路への血管新生スイッチを活性化することにより、腫瘍血管新生リバウンドをもたらす。骨髄からこれらの低酸素腫瘍部位への血管形成性TEMのリクルートメントは、腫瘍微小環境内での内皮細胞とTEMとの会合により、この血管再生を容易にする。このため、TEMおよびTIE2発現内皮細胞は、これらの処置後の腫瘍の血管再生に重要な役割を果たし、残った腫瘍細胞の増殖による進行をもたらすと考えられる(De Palma M, et al. TrendsImmunol 2007;28:519−524)(非特許文献4)。

0005

TIE2は、破骨細胞分化メディエータでもあり、TIE2阻害は、4T1マウスの乳ガンモデルにおいて、溶骨性侵食の低下および腫瘍成長の低下をもたらした(Dales JP, et al. Int J Oncol 2003;22:391−397)(非特許文献5)。腫瘍微小環境の内皮、単球/マクロファージおよび破骨細胞におけるTIE2の生理学的発現の他に、TIE2は、乳ガン細胞に存在することも証明されている。TIE2の腫瘍細胞発現は、転移性疾患リスク上昇および多変量分析における予後の独立した予測変数に関連していた(Min Y, et al. Cancer Res 2010;70:2918−2828)(非特許文献6)。

0006

驚くべきことに、TIE2発現組織マクロファージの部分集合は、転移の腫瘍微小環境(TMEM)として知られている特定化血管構造内に局在している。最近の観察から、TMEM構造内のTIE2発現マクロファージは、乳ガン細胞の血管循環への血管外漏出および遠位性転移部位へのその後の播種に必須であると結び付けられた(Condeelis J, Pollard JW. Cell 2006;124:263−6;Ginter PS, et al. Cancer Res 2012;72(24 Suppl):Abstract #P6−02−04)(非特許文献7および8)。このため、TIE2およびTMEM構造内のマクロファージの阻害は、新たな転移の減少をもたらす可能性がある。

0007

最近では、TIE2発現組織マクロファージ(TEM)が、乳ガンの免疫寛容における役割を果たすことが説明されている。乳ガンに由来するTEMは、腫瘍特異的免疫応答を抑制することができる。具体的には、TEMの抑制機能は、TIE2およびVEGFキナーゼ活性によるのと同様に駆動される。乳ガン組織から単離されたTEMは、T細胞の弱い増殖のみを誘導する抗原提示細胞として機能し得る。TIE2およびVEGFRキナーゼ活性を阻害することにより、TEMが強固な抗原提示を有する骨髄樹状細胞の特徴を有する細胞にその表現型を変化するのが誘導された。TEMの免疫抑制性活性は、乳腺腫瘍における高いCD86表面発現および制御性T細胞の広い会合にも関連する。TIE2およびVEGFRキナーゼ活性は、高いCD86表面発現レベルを維持し、T細胞を免疫抑制性制御細胞に変換するのに必要であった(Ibberson M, et al. Clin Cancer Res 2013;19:3439−3449)(非特許文献9)。

0008

ポリオーマドル抗原(PyMT)同系マウス乳ガンモデルは、マウスの乳ガンウイルス(MMTV)プロモータ乳腺特異的プロモータを利用して、マウスの乳腺組織においてPyMTを発現させる。このモデルにおいて、PyMT乳ガン細胞は、マウスの乳房脂肪パッドに埋め込まれ、これらのガンは転移し、このマウスの死をもたらす。異種移植モデルに限らず、PyMTモデルは、完全な免疫応答性マウスを利用する。このモデルにおける転移は、TMEM血管構造内のTIE2発現マクロファージにより調節されることが公知である。このため、TIE2に関連する疾患のための新たな処置についての必要性が存在する。

先行技術

0009

De Palma MD et al, Cancer Cell 2005;8:211−226
Mazzieri R, Cancer Cell 2011;19:512−526
De Palma M, Clin Cancer Res 2011;17(16):5226−5232
De Palma M, et al. TrendsImmunol 2007;28:519−524
Dales JP, et al. Int J Oncol 2003;22:391−397
Min Y, et al. Cancer Res 2010;70:2918−2828
Condeelis J, Pollard JW. Cell 2006;124:263−6
Ginter PS, et al. Cancer Res 2012;72(24 Suppl):Abstract #P6−02−04
Ibberson M, et al. Clin Cancer Res 2013;19:3439−3449

発明が解決しようとする課題

0010

本発明の方法は、TIE2キナーゼ阻害における有用性見出す。この阻害の結果として、本発明は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および腫瘍の免疫寛容に対する処置または予防に有用である。特に、本発明は、乳ガンの成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および免疫寛容を処置するためのTIE2の強力な阻害剤として、以下に記載されている式Iの組成を使用する方法に関する。




式I
式中、
nは、0〜7の整数であり、
Xは、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、nが0である場合、前記式Iの組成は、親遊離塩基であるという条件である。一部の実施形態では、HXは存在せず、これにより、前記式Iの構造は、前記親遊離塩基である。

0011

前記式Iの組成は、他のガンにおける有用性も見出す。この場合、腫瘍細胞または腫瘍微小環境のいずれかにおけるTIE2発現は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を媒介するメカニズムにより、腫瘍進行を引き起こす。したがって、前記式Iの組成によるTIE2キナーゼ阻害は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を含むプロセスを阻害することによる、ガンの処置における有用性を見出す。

0012

TIE2キナーゼは、グリオーマ(Liu et al, Oncotarget(2010)1:700−709;Brunckhorst et al, Cancer Research(2010)70:7283−7293)、メラノーマ(Helfrich et al, Clin Cancer Res(2009)15:1384−1392)、卵巣ガン(Karlan et al, J. Clinical Oncology(2012)30:362−370)、大腸ガン(Ahmad et al, Cancer(2001)92:1138−1143;Hashizume et al, Cancer Research(2010)70:2213−2223)、肝細胞ガン(Matsubara et al, Hepatology(2013)57:1416−1425;Mitsuhashi et al, Hepatology(2003)37:1105−1113;Tanaka et al, J. Clin Invest(1999)103:341−345)および血液ガン(Muller et al, Leukemia Research(2002)26:163−168;Hou et al, Leukemia Research(2008)32:904−912)におけるガンの進行を引き起こすことが示されている。

図面の簡単な説明

0013

図1は、式IIの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、原発性PyMT腫瘍の成長阻害を示す。
図2は、式IIの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、PyMT腫瘍マクロファージの蓄積阻害を示す。
図3は、式IIの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、PyMT腫瘍のTIE2発現細胞の蓄積阻害を示す。
図4は、式IIの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、PyMT乳ガンモデルにおける転移の阻害を示す。
図5は、パクリタキセルおよびパクリタキセルと式IIの組成との組み合わせの活性を比較した、PyMT乳ガンモデルにおける肺転移の阻害を示す。
図6は、単剤として、または、式IIの組成との組み合わせでエチブリンを使用した、PyMT乳ガンモデルにおける肺転移の阻害を示す。
図7は、単剤として、または、式IIの組成との組み合わせでエチブリンを使用した、酵素活性およびin vivo活性を示す。

0014

定義
前記式Iの組成における「薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカル」という用語は、制限されず、水溶性および水不溶性の塩、例えば、置換または非置換のベンゼンスルホン酸塩酢酸塩、アムソン酸塩(amsonate)(4,4−ジアミノスチルベン−2,2−ジスルホネート)、安息香酸塩重炭酸塩重硫酸塩、重酒石酸塩ホウ酸塩臭化物酪酸塩カルシウム塩エデト酸カルシウムカムシラート炭酸塩塩化物クエン酸塩クラブラン酸塩(clavulariate)、二塩酸塩エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フィウナレート(fiunarate)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩塩酸塩ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物イソチオン酸塩、乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩マグネシウム塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩N−メチルグルカミンアンモニウム塩3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩(1,1−メテンビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩エイボネート(einbonate))、パントテン酸塩リン酸塩二リン酸塩ピクリン酸塩ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩塩基性酢酸塩コハク酸塩硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩トリチオジド塩および吉草酸塩を含む。前記塩基性ラジカルの具体例としては、パラ−トルエンスルホン酸塩トリフラートおよびメタンスルホン酸塩があげられる。

0015

「塩」という用語は、薬学的に許容され得る塩を意味する。

0016

「薬学的に許容され得る塩(pharmaceutically acceptable salt)」という用語は、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基および塩基を有する、本発明の組成の塩も意味する。

0017

対象に関する「処置すること(treating)」という用語は、前記対象の障害の少なくとも1つの兆候を改善することを意味する。処置することは、前記障害を治癒すること、改善することまたは少なくとも部分的に回復させることであり得る。

0018

この開示において使用する場合、「投与する(administer)」、「投与すること(administering)」または「投与(administration)」という用語は、前記化合物の組成もしくは薬学的に許容され得る塩または組成物を対象に直接投与すること、または、前記化合物の組成もしくは薬学的に許容され得る塩のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または組成物を対象に投与することの両方を意味する。前記プロドラッグ誘導体もしくは類似体は、対象の体内で同等量の活性化合物を形成し得る。

0019

医療用途に関して使用する場合、「有効量」は、対象となる疾患の測定可能な処置、予防、または、対象となる疾患の発病率の低下を提供するのに有効な量である。

0020

本発明は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および腫瘍の免疫寛容を処置(阻止)または予防する方法に関する。前記方法は、有効量の本願明細書に記載されている式Iの組成を、TIE2阻害を調節する投与計画において、これらの症状の処置もしくは減少または予防効果を必要とする患者に投与することを含む。

0021

治療効果を達成するのに必要とされる本願明細書に記載されている組成の量は、特定の目的のための従来法に基づいて経験的に決定され得る。一般的には、治療目的で治療剤(例えば、本願明細書に記載されている式IまたはIIの組成(および/または更なる薬剤))を投与するために、前記治療剤は、薬理学的に有効な用量で提供される。「薬理学的に有効な量」、「薬理学的に有効な用量」、「治療的に有効な量」または「有効量」は、所望の生理学的効果を生じさせるのに十分な量、または、特に、前記障害もしくは疾患を処置するための所望の結果を達成可能な量を意味する。本願明細書で使用する場合、有効量は、例えば、前記障害または疾患の兆候の進行を遅延させ、前記障害または疾患の兆候の経過を変え(例えば、前記疾患の兆候の進行を遅らせ)、前記障害または疾患の1つ以上の兆候または症状を減少または除去し、障害または疾患の兆候を逆行させるのに十分な量を含むものとする。例えば、ガンを患う患者への治療剤の投与は、基礎をなす疾患が根絶され、または、回復される場合だけでなく、患者が、前記疾患に関連する兆候の重症度または持続期間における低下、例えば、腫瘍量の減少、循環性腫瘍細胞の減少、無増悪生存期間延長報告する場合も、治療的利益を提供する。治療的利益は、改善が実現されているかどうかに関わらず、基礎をなす疾患または障害の進行を停止または遅延させることも含む。

0022

本発明の一実施形態では、式Iの組成は、式IIの1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイルピリジン−4−イルオキシフェニル尿素パラ−トルエンスルホン酸塩であり、同塩は、アンジオポエチンリガンドのための受容体チロシンキナーゼであるTIE2の強力な阻害剤である。




式II

0023

前記式Iの組成は、腫瘍細胞または腫瘍微小環境のいずれかにおけるTIE2発現が、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を媒介するメカニズムにより、腫瘍の進行を引き起こす、ガンにおける有用性を見出す。したがって、前記式Iの組成によるTIE2キナーゼの阻害は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を含むプロセスを阻害することによるガンの処置における有用性を見出す。

0024

治療濃度の前記式Iの組成は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移または腫瘍誘導性免疫寛容を引き起こすことが知られている腫瘍微小環境内の細胞を阻害する。前記腫瘍微小環境内のこのような細胞種としては、TIE2発現単球、TIE2発現マクロファージおよびTIE2発現内皮細胞があげられる。

0025

アンジオポエチン/TIE2シグナル伝達応答性の腫瘍としては、制限されず、乳ガン、卵巣ガン、肝細胞ガン、グリオーマ、大腸ガンおよび血液悪性腫瘍があげられる。

0026

別の実施形態では、HXが存在しない場合、前記式Iの組成は、化学構造




を有する、遊離塩基性化合物である1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素である。

0027

前記式Iの組成は、単剤として、または、ガンを処置することが公知の他の治療剤との組み合わせで投与され得る。このような他の治療剤としては、放射線療法、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤DNA合成阻害剤、DNA挿入剤抗エストロゲン剤抗アンドロゲンステロイド、抗EGFR剤キナーゼ阻害剤トポイソメラーゼ阻害剤ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、DNAメチル化阻害剤、抗HER2剤、抗血管新生剤プロテアソーム阻害剤サリドマイドレナリドミド、抗体−薬物複合体ADC)、免疫修飾剤またはガンワクチンがあげられる。

0028

有効量、毒性および治療的有効性は、例えば、LD50(集団の約50%に対して致死性の用量)およびED50(集団の約50%において治療的に有効な用量)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法により決定され得る。用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて変動し得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療係数であり、LD50/ED50の比として表現され得る。一部の実施形態では、大きな治療係数を示す組成および方法が好ましい。治療的に有効な用量は、in vitroアッセイ、例えば、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。また、用量は、細胞培養において決定されるIC50を含む循環性血漿濃度範囲を達成する動物モデルにおいて、または、適切な動物モデルにおいて公式化され得る。血漿中における記載されている組成のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定され得る。任意の特定の用量の効果は、適切なバイオアッセイによりモニターされ得る。用量は、医師により決定され、必要に応じて、処置の観察された効果に合うように調節され得る。

0029

特定の実施形態では、予防効果は、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約50%、少なくとも約70%または少なくとも約90%の定量可能な変化をもたらすであろう。一部の実施形態では、前記効果は、約10%、約20%、約30%、約50%、約70%またはさらに約90%以上の定量可能な変化をもたらすであろう。治療的利益は、改善が実現されているかどうかに関わらず、基礎をなす疾患または障害の進行を停止または遅延させることも含む。

0030

前記式IまたはIIの組成が、他の抗ガン剤との組み合わせで使用される場合、前記他の抗ガン剤は、前記式IまたはIIの組成の投与計画とは独立して投与されてもよい。前記他の抗ガン剤は、その予め確立された治療用量および投与計画で投与されることができ、または、その用量および投与計画は、前記式IまたはIIの組成との組み合わせで使用される場合、有効性、安全性または耐性を最適化するように修飾されることができる。

0031

さらに、本願明細書に記載されている式IまたはIIのいずれかの組成(および/または更なる薬剤)は、薬学的に許容され得る担体または媒体を含む組成物の成分として、対象に投与され得る。このような組成物は、場合により、適切な投与のための形態を提供するために、適切な量の薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。

0032

薬学的賦形剤は、液体、例えば、水およびオイル、例えば、石油動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油ダイズ油鉱油ゴマ油等であり得る。前記薬学的賦形剤は、例えば、生理食塩水アラビアゴムゼラチンデンプンペーストタルクケラチンコロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤滑沢剤および着色剤が使用され得る。一実施形態では、前記薬学的に許容され得る賦形剤は、対象に投与される時点で無菌である。本願明細書に記載されている任意の薬剤が静脈内に投与される場合、水は、有用な賦形剤である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射用溶液のための液体賦形剤として利用され得る。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコースラクトースショ糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉チョークシリカゲルステアリン酸ナトリウムモノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等もあげられる。必要に応じて、本願明細書に記載されている任意の薬剤は、少量の湿潤剤もしくは乳濁化剤またはpH緩衝剤も含み得る。

0033

前記式Iの組成は、他の薬剤、例えば、化学療法剤ターゲット化療法、生物学的製剤または放射線療法との組み合わせで使用されてもよい。

0034

前記式Iの組成は、化学療法剤、例えば、制限されず、抗チューブリン剤(パクリタキセル、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリンドセタキセルイキサベピロンビンクリスチン)、ビノレルビン、DNAアルキル化剤(シスプラチンカルボプラチンオキサリプラチンシクロホスファミドイホスファミドテモゾロミドを含む)、DNA挿入剤(ドキソルビシンペグリポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシンイダルビシンおよびエピルビシンを含む)、5−フルオロウラシルカペシタビンシタラビンデシタビン、5−アザシチジンゲムシタビンおよびメトトレキサートとの組み合わせで使用されてもよい。

0035

前記式Iの組成は、キナーゼ阻害剤、例えば、制限されず、エルロチニブゲフィチニブラパチニブエベロリムステムシロリムス、LY2835219、LEE011、PD0332991、クリゾチニブ、カボザンチニブスニチニブパゾパニブソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブダサチニブイマチニブニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブおよびキザルチニブとの組み合わせで使用されてもよい。

0036

前記式Iの組成は、抗エストロゲン剤、例えば、制限されず、タモキシフェンフルベストラントアナストロゾールレトロゾールおよびエキセメスタンとの組み合わせで使用されてもよい。

0037

前記式Iの組成は、抗アンドロゲン剤、例えば、制限されず、酢酸アビラテロンエンザルタミド、ニルタミドビカルタミドフルタミド酢酸シプロテロンとの組み合わせで使用されてもよい。

0038

前記式Iの組成は、ステロイド剤、例えば、制限されず、プレドニゾンおよびデキサメタゾンとの組み合わせで使用されてもよい。

0039

前記式Iの組成は、トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、制限されず、イリノテカンカンプトテシンおよびトポテカンとの組み合わせで使用されてもよい。

0040

前記式Iの組成は、トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、制限されず、エトポシドリン酸エトポシドおよびミトキサントロンとの組み合わせで使用されてもよい。

0041

前記式Iの組成は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、制限されず、ボリノスタットロミデプシン、パノビスタットバルプロ酸およびベリノスタットとの組み合わせで使用されてもよい。

0042

前記式Iの組成は、DNAメチル化阻害剤、例えば、制限されず、DZNepおよび5−アザ−2’−デオキシシチジンとの組み合わせで使用されてもよい。

0043

前記式Iの組成は、プロテアソーム阻害剤、例えば、制限されず、ベルテゾミブおよびカルフィルゾミブとの組み合わせで使用されてもよい。

0044

前記式Iの組成は、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドとの組み合わせで使用されてもよい。

0045

前記式Iの組成は、生物学的製剤、例えば、制限されず、トラスツズマブ、ado−トラスツズマブ、ペルツズマブセツキシマブパニツムマブイピリムマブ、抗PD−1剤、例えば、ラブロリズマブおよびニボルマブ、抗PD−L1剤、例えば、MPDL3280A、抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブおよびアフリベルセプトならびに抗体−薬物複合体(ADC)、例えば、ブレツキシマブベドチンおよびトラスツズマブエムタンシンとの組み合わせで使用されてもよい。

0046

前記式Iの組成は、放射線療法との組み合わせで使用されてもよい。

0047

前記式Iの組成は、治療ワクチン、例えば、制限されず、シプリューセル−Tとの組み合わせで使用されてもよい。

0048

一部の実施形態では、前記式Iまたは式IIの組成は、1つ以上の本願明細書に記載されている他の薬剤との組み合わせで使用され得る。

0049

原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法
本発明の第1態様は、有効量の式Iの組成を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法に関する。

0050

本発明のこの態様の一実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、一日量での投与である。

0051

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、一日量での投与である。断続的な毎日でない投与計画は、制限されず、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与を含み得る。

0052

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の適切な投与計画は、週2回、週1回または2週間に1回での投与を含む。

0053

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、週2回または週1回である。

0054

本発明のこの態様の他の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、週2回での投与である。

0055

本発明のさらに別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、式Iの組成を投与することを含む。

0056

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0057

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0058

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0059

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0060

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0061

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0062

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0063

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0064

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、5−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0065

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0066

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0067

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0068

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0069

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0070

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0071

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0072

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0073

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0074

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0075

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0076

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0077

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0078

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0079

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0080

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0081

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0082

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0083

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0084

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0085

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0086

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0087

本発明の別の態様は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成が、断続的な毎日でない投与計画で投与される、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法に関する。一部の実施形態では、前記断続的な毎日でない投与計画としては、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与および週1回の投与があげられる。

0088

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成は、週2回、週1回または2週間に1回投与される。

0089

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成は、週2回または週1回投与される。

0090

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成は、週2回投与される。

0091

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで投与される。

0092

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0093

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0094

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0095

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0096

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0097

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0098

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0099

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0100

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、5−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0101

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0102

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0103

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0104

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0105

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0106

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0107

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0108

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0109

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0110

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0111

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0112

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0113

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0114

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0115

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0116

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0117

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0118

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0119

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0120

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0121

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0122

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0123

乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法
本発明のさらに別の態様では、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法が提供される。

0124

本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、有効量の式Iの組成を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分投与計画において、それを必要とする対象に投与することを含む。

0125

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害するのに十分な投与計画は、式Iの組成の毎日の投与を含む。

0126

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与方法、例えば、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与で投与される。

0127

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、週2回、週1回または2週間に1回で投与される。

0128

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、週2回または週1回での投与である。

0129

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、週2回で投与される。

0130

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで、有効量の式Iの組成を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。

0131

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0132

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0133

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0134

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0135

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0136

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0137

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0138

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0139

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、5−フルオロウラシルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0140

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0141

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0142

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0143

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0144

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0145

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0146

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0147

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0148

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0149

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0150

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0151

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0152

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0153

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0154

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0155

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0156

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0157

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0158

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0159

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0160

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0161

本発明の別の態様では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与として投与される。一部の実施形態では、1日置きの投与は、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与の全てを含む。

0162

本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、週2回、週1回または2週間に一回で投与されるという条件である。

0163

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、週2回または週1回で投与されるという条件である。

0164

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画が、週2回で投与されるという条件である。

0165

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0166

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0167

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0168

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0169

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0170

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0171

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0172

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0173

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0174

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、5−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0175

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0176

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0177

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0178

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0179

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0180

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0181

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0182

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0183

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0184

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0185

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0186

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0187

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0188

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0189

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0190

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0191

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0192

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0193

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0194

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0195

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0196

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0197

乳ガンの免疫寛容を阻害する方法
本発明の別の態様は、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法に関する。前記方法は、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態では、前記塩の投与計画は、免疫寛容を媒介する腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分である。

0198

本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、有効量の式Iの組成を、免疫寛容を媒介する腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。

0199

本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、式Iの組成の毎日の投与を含む。

0200

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成は、断続的な毎日でない方法で投与される。一部の実施形態では、前記断続的な毎日でない方法は、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与を含む。

0201

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与は、週2回、週1回または2週間に1回である。

0202

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成は、週2回または週1回で投与される。

0203

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成は、週2回で投与される。

0204

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで、有効量の式Iの組成を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。

0205

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0206

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0207

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0208

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0209

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0210

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0211

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0212

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0213

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、5−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0214

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0215

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0216

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0217

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0218

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0219

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0220

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0221

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0222

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0223

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0224

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0225

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0226

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0227

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0228

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0229

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0230

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0231

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0232

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0233

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0234

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0235

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0236

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗CTLA−4剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0237

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0238

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗PD−1剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0239

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0240

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗PD L−1剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0241

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、MPDL3280Aとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0242

乳ガンの免疫寛容を阻害する方法
本発明の別の態様では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与方法、例えば、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与で投与される。

0243

本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成は、週2回、週1回または2週間に1回で投与される。

0244

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成は、週2回または週1回で投与される。

0245

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成は、週2回で投与される。

0246

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0247

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0248

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0249

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0250

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0251

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0252

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0253

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0254

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0255

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、5−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0256

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0257

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0258

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0259

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0260

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0261

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0262

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0263

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0264

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0265

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0266

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0267

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0268

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0269

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0270

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0271

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0272

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0273

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0274

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0275

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0276

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0277

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0278

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗CTLA−4剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0279

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0280

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗PD−1剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0281

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0282

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗PD L−1剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0283

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、MPDL3280Aとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0284

乳ガン患者における全生存を伸ばす方法
本発明の別の態様は、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法に関する。一実施形態では、投与計画は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分である。

0285

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、前記式Iの組成が毎日投与される投与計画を含む。

0286

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、断続的な毎日でない方法、例えば、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与で投与される投与計画における式Iの組成を含む。

0287

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、週2回、週1回または2週間に1回で投与される投与計画における式Iの組成を含む。

0288

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法において、前記式Iの組成の投与計画は、週2回または週1回で投与される。

0289

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、週2回でのみ投与される。

0290

本発明のこの態様の別の実施形態は、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで、式Iの組成を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において投与することを含む、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法に関する。

0291

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0292

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0293

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0294

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0295

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0296

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0297

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0298

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0299

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、5−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0300

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0301

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0302

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0303

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0304

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0305

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0306

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0307

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0308

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0309

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0310

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0311

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0312

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0313

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0314

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0315

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0316

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0317

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0318

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0319

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0320

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0321

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0322

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗CTLA−4剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0323

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0324

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗PD−1剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0325

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0326

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗PD L−1剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、MPDL3280Aとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0327

乳ガン患者における全生存を伸ばす方法
本発明の別の態様では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与、例えば、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である。

0328

本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、週2回、週1回または2週間に1回での投与である。

0329

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、週2回または週1回での投与である。

0330

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、週2回での投与であるという条件である。

0331

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0332

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0333

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0334

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0335

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0336

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0337

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0338

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0339

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0340

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、5−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0341

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0342

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0343

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0344

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0345

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0346

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0347

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0348

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0349

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0350

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0351

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0352

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0353

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0354

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0355

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0356

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0357

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0358

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0359

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0360

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0361

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境TIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含む。

0362

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Iの組成の投与を含む。

0363

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗CTLA−4剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0364

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0365

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗PD−1剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0366

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0367

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗PD L−1剤との組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0368

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、MPDL3280Aとの組み合わせで、式Iの組成を投与することを含む。

0369

腫瘍の外科切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法
本発明の別の態様は、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記式Iの組成の投与計画が、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分である、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法に関する。

0370

本発明のこの態様の別の実施形態では、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Iの組成を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。

0371

本発明のこの態様の別の実施形態では、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの投与計画が、毎日投与されるという条件である。

0372

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Iの組成を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含み、前記式Iの投与計画は、断続的な毎日でない方法、例えば、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与で投与されるという条件である。

0373

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Iの組成を、週2回、週1回または2週間に1回で投与される投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。

0374

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、週2回または週1回で投与される投与計画での式Iの組成の投与を含む。

0375

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Iの組成の投与計画は、週2回で投与される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 武田薬品工業株式会社の「 複素環化合物およびその用途」が 公開されました。( 2019/10/03)

    【課題】オレキシン2型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供すること。【解決手段】式(I):[式中、各記号は明細書記載のとおりである。]で表される化合物またはその塩は、オレキシン2型受容体作動活性を... 詳細

  • ファイザー・インクの「 ピリドピリミジノンCDK2/4/6阻害剤」が 公開されました。( 2019/10/03)

    【課題・解決手段】本発明は、一般式(I)の化合物および薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、qおよびrは、本明細書で定義さ... 詳細

  • 不二製油株式会社の「 アスコルビン酸製剤」が 公開されました。( 2019/09/19)

    【課題】 本発明は、簡易な方法で調製が可能で、異味が少なく、着色も抑制された、アスコルビン酸製剤を提供することを課題とする。【解決手段】 油中水型の乳化物であって、水相のpHが4以上であり、水相の... 詳細

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ