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技術 キラルな2−アリールモルホリン類の調製のためのプロセス

出願人 エフ.ホフマン−ラロシュアーゲー
発明者 イディンク,ハンストリュサルディ,レネ
出願日 2014年12月8日 (4年7ヶ月経過) 出願番号 2016-538625
公開日 2017年1月5日 (2年6ヶ月経過) 公開番号 2017-500308
状態 特許登録済
技術分野 N,O含有複素環式化合物 微生物による化合物の製造
主要キーワード 電気化学的再生 酢酸マグネシウム四水和物 補因子再生 ケトン基質 水性無機塩基 非プロトン性極性有機溶媒 シクロブトキシカルボニル 二相反応
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I)(式中、R1は、水素アミノ保護基である)のキラルな2−(4−アミノフェニルモルホリン類の調製のための新規プロセスに関する。式Iのキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリン類は、微量アミン関連受容体(trace amine associated receptor)(TAAR)に対して良好な親和性を有する化合物の調製のための重要な中間体である。

概要

背景

概要

本発明は、式(I)(式中、R1は、水素アミノ保護基である)のキラルな2−(4−アミノフェニルモルホリン類の調製のための新規プロセスに関する。式Iのキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリン類は、微量アミン関連受容体(trace amine associated receptor)(TAAR)に対して良好な親和性を有する化合物の調製のための重要な中間体である。

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請求項1

式:[式中、R1は、水素であるか又はアミノ保護基PGを表す]で表されるキラルな2−(4−アミノフェニルモルホリンの調製のためのプロセスであって、a)酸化還元酵素を用いた、式:[式中、Xは、ハロゲン原子である]で表されるケトン酵素的還元によって、式:で表されるキラルアルコールを形成する工程b)式:[式中、PGは、アミノ保護基と同じである]で表されるN−保護エタノールアミン化合物の形成の工程;c)式IVaのN−保護エタノールアミン化合物の環化によって、式:[式中、PGは、上で定義したとおりである]で表される2−(4−ニトロフェニル)モルホリンを形成する工程;及びd)ニトロ基の還元によって、式Iのキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンを形成する工程、及びe)場合により、アミノ保護基PGを除去する工程を含むプロセス。

請求項2

アミノ保護基が、Boc(t−ブトキシカルボニル)、ベンジル、4−メトキシベンジルベンズヒドリル、Fmoc(フルオレニルメトキシカルボニル)、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)、Moz(p−メトキシベンジルカルボニル)、Troc(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)、Teoc(2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル)、Adoc(アダマントキシカルボニル)、ホルミルアセチル又はシクロブトキシカルボニルから選択される、請求項1に記載のプロセス。

請求項3

PGがBoc又はベンジルである、請求項2に記載のプロセス。

請求項4

結合が、又はを表す、請求項1に記載のプロセス。

請求項5

工程a)中の酵素的還元が、式IIのケトンを98%以上の鏡像体過剰率で式IIIaのキラルアルコールに変換する可能性を有する酸化還元酵素を用いて実施される、請求項1に記載のプロセス。

請求項6

工程a)中の酵素的還元が、補因子としてのNADH又はNADPHの存在下で実施される、請求項1に記載のプロセス。

請求項7

補因子が、第二級アルコールから又はアルコール脱水素酵素グルコース脱水素酵素ギ酸脱水素酵素グルコース−6−リン酸脱水素酵素亜リン酸脱水素酵素若しくはヒドロゲナーゼから選択される追加の酵素から選択される補基質再生される、請求項6に記載のプロセス。

請求項8

酵素的還元が、水性媒体中有機共溶媒の存在下、1℃〜50℃の温度で実施される、請求項6又は7に記載のプロセス。

請求項9

均一な懸濁液が生じる、請求項8に記載のプロセス。

請求項10

工程b)中の式IVaのN−保護エタノールアミン化合物の形成が、i)第一の工程で、式IIIaのアルコールを、塩基の存在下で、式:で表されるエポキシドに変換し、さらなる工程で、式IIIbのエポキシドを、エタノールアミンを用いて、式:で表される未保護エタノールアミン化合物に変換し、そして、最終工程で、アミノ保護基PGを導入する3工程;又はii)第一の工程で、式IIIaのアルコールを、エタノールアミンを用いて、式IVbの未保護エタノールアミン化合物に変換し、そして、後続の工程で、アミノ保護基PGを導入する2工程;又はiii)式IIIaのアルコールを、式:[式中、PGは、アミノ保護基を表す]で表されるN−保護エタノールアミンを用いて変換する1工程のいずれかで実施される、請求項1に記載のプロセス。

請求項11

手順i)において、i1)第一の工程が、塩基として水酸化アルカリを用いて実施され、i2)第二の工程が、有機溶媒の存在下、0℃〜60℃の温度で、過剰の2〜30当量のエタノールアミンを使用して実施され、i3)第三の工程で、有機溶媒の存在下、0℃〜40℃の温度で、アミノ保護基PGとしてBocが導入される、請求項10に記載のプロセス。

請求項12

手順ii)において、ii1)第一の工程が、有機溶媒の存在下、0℃〜60℃の温度で、過剰の2〜30当量のエタノールアミンを使用して実施され、ii2)第二の工程で、有機溶媒の存在下、0℃〜40℃の温度で、アミノ保護基PGとしてBocが導入される、請求項10に記載のプロセス。

請求項13

手順iii)において、有機溶媒、有機塩基の存在下、40℃〜溶媒還流温度の温度で、アミノ保護基PGとしてベンジルが導入される、請求項10に記載のプロセス。

請求項14

工程c)中の環化が、式IVbのN−保護エタノールアミン化合物を、式: [式中、R3及びXは、上のとおりである]で表される塩化スルホニルと、有機塩基及び有機溶媒の存在下、0℃〜40℃の温度で反応させて、式:[式中、PGは上で定義したとおりであり、そして、R3はC1−4アルキル又はフェニル(C1−4アルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子で場合により置換されている)である]で表される中間体スルホナートを形成し;そして、0℃〜40℃の温度での非求核塩基を用いたその後の環化によって行われる、請求項1に記載のプロセス。

請求項15

工程d)中のニトロ基の還元が、金属水素触媒及び有機溶媒の存在下、水素を用いて実施される、請求項1に記載のプロセス。

請求項16

式:[式中、R2は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、C1−7−アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、OCH2CF3、C1−7−アルコキシ又はシアノから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている]で表される化合物又はその薬学的に好適な酸付加塩の調製のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載のプロセスの使用。

請求項17

プロセスが、式:[式中、R1は、水素又はアミノ保護基である]で表されるキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンの、式;R2COOR4[式中、R2は上のとおりであり、そしてR4はC1−7−アルキルである]で表されるエステル、又は式;R2COOH[式中、R2は、上のとおりである]で表されるカルボン酸を用いた変換をさらに含む、請求項16に記載の使用。

請求項18

式:[式中、R2は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、C1−7−アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、OCH2CF3、C1−7−アルコキシ又はシアノから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている]で表される化合物又はその薬学的に好適な酸付加塩の調製のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載のプロセスの使用。

請求項19

プロセスが、式:[式中、R1は、水素又はアミノ保護基である]で表されるキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンの、式:R2X[式中、R2は上のとおりであり、そしてXはハロゲンである]で表されるハロゲン化物を用いた変換をさらに含む、請求項18に記載の使用。

技術分野

0001

本発明は、式:




[式中、R1は、水素アミノ保護基である]
で表されるキラルな2−(4−アミノフェニルモルホリン類の調製のための新規プロセスに関する。

0002

式Iのキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリン類は、微量アミン関連受容体(trace amine associated receptor)(TAAR)に対して、とりわけ、例えばPCT公報WO 2012/016879号及びWO 2012//126922号に概説されているようなTAAR1に対して良好な親和性を有する化合物の調製のための重要な中間体である。

0003

本発明は、それゆえ、式:




[式中、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、C1−7−アルキルハロゲン、CF3、OCF3、OCH2CF3、C1−7−アルコキシ又はシアノから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている]
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩の調製のための、又は
式:




[式中、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、C1−7−アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、OCH2CF3、C1−7−アルコキシ又はシアノから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている]
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩の調製のためのプロセスにおける、本発明のプロセスの使用にさらに関する。

0004

本発明の目的は、技術的規模で実施することが可能なプロセスを見出すことであった。

0005

本目的は、以下に概説するようなプロセスを用いて達せられ得る。

0006

式:




[式中、R1は、水素であるか又はアミノ保護基PGを表す]
で表されるキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンの調製のためのプロセスであって、
a)酸化還元酵素を用いた、式:




[式中、Xは、ハロゲン原子である]
で表されるケトン酵素的還元によって、式:




で表されるキラルアルコールを形成する工程;
b)式:




[式中、PGは、アミノ保護基と同じである]
で表されるN−保護エタノールアミン化合物の形成の工程;
c)式IVaのN−保護エタノールアミン化合物の環化によって、式:




[式中、PGは、上で定義したとおりである]
で表される2−(4−ニトロフェニル)モルホリンを形成する工程;及び
d)ニトロ基の還元によって、式Iのキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンを形成する工程、及び
e)場合により、アミノ保護基PGを除去する工程を含む、プロセス。

0007

以下の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。

0008

用語「C1−7−アルキル」は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜2個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルに関する。この用語は、メチルエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル又はt−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体並びにヘプチル及びその異性体としてのラジカルによってさらに例示される。

0009

用語「C1−7−アルコキシ」は、酸素原子が連結している、上で定義したとおりのC1−7−アルキル基を指す。

0010

用語「ハロゲン」は、フッ素塩素臭素又はヨウ素を指すが、特定すると塩素及び臭素を指す。

0011

用語「アリール」は、芳香族炭素環、例えば、フェニル又はナフチル環、好ましくはフェニル環に関する。

0012

用語「ヘテロアリール」は、ピリジニルピラゾリルピリミジニルベンゾイミダゾリルキノリニル及びイソキノリニルなどの、窒素酸素及び/又は硫黄から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含むことができる芳香族5〜6員単環又は9〜10員二環を指す。

0013

用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、例えば、塩酸硝酸硫酸リン酸クエン酸ギ酸フマル酸マレイン酸酢酸コハク酸酒石酸メタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。

0014

用語「アミノ保護基」は、アミノ基の反応性を妨害するために従来使用されている、酸又はルイス酸感受性の置換基を指す。好適な酸又はルイス酸感受性のアミノ保護基は、Green T., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4thEd. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 7, 696 ff に記載されている。PGのための好適なアミノ保護基は、それゆえ、Boc(t−ブトキシカルボニル)、ベンジル、4−メトキシベンジルベンズヒドリル、Fmoc(フルオレニルメトキシカルボニル)、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)、Moz(p−メトキシベンジルカルボニル)、Troc(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)、Teoc(2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル)、Adoc(アダマントキシカルボニル)、ホルミルアセチル又はシクロブトキシカルボニルから選択され得る。より特定するとBoc又はベンジルが使用される。

0015

螺旋状の結合




は、




又は




を表し、したがって、分子キラリティーを示す。

0016

化学構造中キラル炭素が存在する場合は必ず、そのキラル炭素と関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体並びにその混合物として、その構造に包含されることが意図される。

0017

工程a)
工程a)は、式IIのケトンの酵素的還元を要する。

0018

式IIのケトンは、市販されているか又は当業者に公知の方法に従って合成され得る。

0019

2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)エタノンが、特に使用される式IIのケトンである。

0020

不斉還元は、酸化還元酵素によって、通常は、その場で(in-situ)再生される補因子としてのNADH又はNADPHの存在下で触媒される。

0021

酸化された補因子は、一般に、補基質としての第二級アルコールで連続的に再生される。典型的な補基質は、2−プロパノール2−ブタノールペンタン−1,4−ジオール2−ペンタノール、4−メチル−2−ペンタノール、2−ヘプタノールヘキサン−1,5−ジオール、2−ヘプタノール又は2−オクタノール、好ましくは2−プロパノールから選択され得る。好ましくは、補因子は、標的反応も触媒する同じ酵素で補基質によって再生される。2−プロパノールが補基質として使用された場合に形成されたアセトンは、さらに好ましい実施態様において、反応混合物から連続的に除去される。

0022

また、その天然基質を酸化しかつ還元された補因子を提供する追加の酵素を介した、補因子再生が周知である。例えば、第二級アルコール脱水素酵素アルコールグルコース脱水素酵素グルコースギ酸脱水素酵素/ギ酸;グルコース−6−リン酸脱水素酵素/グルコース−6−リン酸;亜リン酸脱水素酵素/亜リン酸;ヒドロゲナーゼ分子状水素など。加えて、電気化学的再生法が公知であり、さらに金属触媒及び還元剤を含む化学的補因子再生法も好適である。

0023

好ましい微生物の酸化還元酵素は、酵母、細菌に又は哺乳動物細胞由来する。

0024

酸化還元酵素は、文献に記載されている多数の従来法の1つによって、単離された酵素又は全細胞の形態で、場合により固定化された形態で適用され得る。

0025

本発明の特定の実施態様において、不斉還元は、水性媒体中有機共溶媒(例えば、グリセロール、2−プロパノール、ジエチルエーテル、tert.ブチルメチルエーテルジイソプロピルエーテルジブチルエーテル酢酸エチル酢酸ブチルヘプタン、ヘキサン若しくはシクロヘキセンから又はそれらの混合物から選択され得る)の存在下で実施される。

0026

有機共溶媒の存在は、式IIの所望のケトンの濾過による簡便な分離を可能にする均一な懸濁液が形成され得るため、特に有利である。

0027

反応温度は、通常、1℃〜50℃の間、好ましくは20℃〜40℃の間の範囲に維持される。

0028

反応濃度(反応混合物中の式IIのケトン及び式IIIaのキラルアルコールの濃度)は、通常、1%〜25%の間、好ましくは10%〜20%の間の範囲に維持される。

0029

反応の終了後(一般に>90%の変換)、生成物は、従来、抽出によって又は好ましくは濾過によって後処理される。

0030

ケトン基質に応じて、好ましい触媒/補因子/補基質系は変化する。

0031

一般に、式IIのケトンを、98%以上の式IIIaの所望のキラルアルコールの鏡像体過剰率で変換する可能性を有する酸化還元酵素が選択される。

0032

(S)−2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノールの形成のために、以下の酸化還元酵素が有用であることが証明されている。

0033

NADPH依存性酸化還元酵素は、KRED−Y1、KRED−NADPH−P1A04、KRED−NADPH−P2H07、KRED−NADPH−P1B10、KRED−NADPH−107、KRED−NADPH−135、KRED−NADPH−136、KRED−NADPH−147又はKRED−NADPH−162Cタイプから選択され得、これらは全て、Codexis Inc., RedwoodCity, CA, USA から入手可能である。

0034

特に有用なものは、Codexis Inc., RedwoodCity, CA, USAのPCT国際公報第WO2008103248A1号に開示されておりかつ追加のE145A置換を有する配列番号124として同定されたLactobacillus kefir由来の改変ケト還元酵素である、NADPH依存性酸化還元酵素KRED−Y1である。

0035

NADH依存性酸化還元酵素は、KRED−NADH−110及びKRED−NADH−124タイプ(全てCodexis Inc., RedwoodCity, CA, USAから)、A161、A291及びA401タイプ(Almac Group Ltd. Craigavon, United Kingdomから)、A11タイプ(Johnson Matthey, London, United Kingdomから)及び1.1.200(evocatal GmbH, Monheim am Rhein, Germanyから)、ES−KRED−120(Enzysource, Hangzhou, Chinaから)から選択され得る。特に有用なものは、NADH依存性酸化還元酵素KRED−NADH−110(Codexis Inc., Redwood City, CA, USAから)及びA11(Johnson Matthey, London, United Kingdomから)である。

0036

不斉還元は、最終還元体としてグルコースをベースとした酵素結合補因子再生、又は最終還元体として2−プロパノールを使用した基質結合再生のいずれかを適用して実施され得る。最終還元体としてグルコースを用いた還元の間、pHは、形成されたグルコン酸(グルコース脱水素酵素(GDH105[Codexis])を1/10〜1/2000(酵素/基質比)の範囲で使用した、還元されたニコチンアミド補因子再生の酸化された副生成物)を中和するために、制御された塩基の添加によって維持されなければならない。反応温度は、20℃〜40℃の間に維持され得る。反応は、懸濁液中、最大25%の濃度での、式IIのケトンの式IIIaのキラルアルコールへの変換として実施され得る。生成物の後処理は、従来の抽出手順、例えばTBME又は酢酸エチルを用いて達成され得る。生成物は、好ましくは、濾過によって単離される(有利であれば、有機共溶媒の事前蒸発の後に)。

0037

(R)−2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノールの形成のために、以下の酸化還元酵素が有用であることが証明されている。

0038

NADPH依存性酸化還元酵素は、KRED−NADPH−104、KRED−NADPH−130又はKRED−NADPH−148タイプ(全て、Codexis Inc., RedwoodCity, CA, USAから)から選択され得る。特に有用なものは、NADPH依存性酸化還元酵素KRED−NADPH−104(Codexis Inc., Redwood City, CA, USAから)である。

0039

NADH依存性酸化還元酵素は、KRED−Y2、KRED−NADH−117、KRED−NADH−126タイプ(全て、Codexis Inc., RedwoodCity, CA, USAから)、X1タイプ(Johnson Matthey, London, United Kingdomから)及び127タイプ(Enzysource, Hangzhou, Chinaから)及びA131タイプ(Almac Group Ltd. Craigavon, United Kingdomから)から選択され得る。

0040

特に有用なものは、Codexis Inc., RedwoodCity, CA, USAのPCT国際公報第WO2011/005527A2号に開示されておりかつ配列番号2として同定されたNovosphingobium aromaticivorans由来の改変ケト還元酵素である、NADH依存性酸化還元酵素KRED−Y2である。

0041

不斉還元は、最終還元体としてグルコースをベースとした酵素結合補因子再生を適用することによって実施された。反応の間、pHは、形成されたグルコン酸(グルコース脱水素酵素(CodexisからのGDH105)を使用した、還元されたニコチンアミド補因子再生の酸化された副生成物)を中和するために、制御された塩基(水性水酸化ナトリウムなど)の添加によって維持された。反応温度は、20℃〜40℃の間に維持され得る。反応は、懸濁液中、最大20%の濃度での、式IIのケトンの式IIIaのキラルアルコールへの変換として実施され得る。生成物の後処理は、従来の抽出手順、例えばTBME又は酢酸エチルを用いて達成され得る。好ましい生成物の単離は、簡便な生成物濾過(有利であれば、有機共溶媒の蒸発後)による。

0042

工程b)
工程b)は、式IVaのN−保護エタノールアミン化合物の形成を要する。

0043

特定の実施態様において、工程a)から得られた式IIIaのキラルアルコールは、反応混合物からの単離なしで、この工程b)に直接使用され得る。

0044

一般的に、式IVaのN−保護エタノールアミン化合物の形成は、
i)第一の工程で、式IIIaのキラルアルコールを、塩基の存在下で、式:




で表されるエポキシドに変換し、さらなる工程で、式IIIbのエポキシドを、エタノールアミンを用いて、式:




で表される未保護エタノールアミン化合物に変換し、そして、最終工程で、アミノ保護基PGを導入する3工程;
ii)、第一の工程で、式IIIaのキラルアルコールを、エタノールアミンを用いて、式IVbの未保護エタノールアミン化合物に変換し、そして、後続の工程で、アミノ保護基PGを導入する2工程、又は
iii)式IIIaのキラルアルコールを、式:




[式中、PGは、アミノ保護基を表す]
で表されるN−保護エタノールアミンを用いて変換する1工程のいずれかで実施される。

0045

手順i)におけるエポキシドの形成は、有機溶媒テトラヒドロフランメチルテトラヒドロフラン、tert.ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジエトキシエタンなど)の存在下又は低級脂肪族アルコール(エタノールなど)と共に、水性塩基(水性水酸化ナトリウムなど)での式IIIaのキラルアルコールの処理によって達成され得る。式IIIbのエポキシドは、溶媒の蒸発によって有機層から単離され得る。

0046

手順i)における式IVaの未保護エタノールアミン化合物の形成は、有機塩基トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はN−メチルモルホリンなど)の存在下、好適な有機溶媒(エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert.ブチルメチルエーテルなど)中、0℃〜60℃の温度での、エタノールアミンでの式IIIbのエポキシドの処理によって実施され得る。

0047

一般に、化学量論過剰の2〜30当量、好ましくは、過剰の約10当量のエタノールアミンが使用される。

0048

反応混合物からの式IVaの未保護エタノールアミン化合物の単離は、好適な溶媒(酢酸エチルと水の混合物など)を用いた抽出とその後の有機相濃縮によって起こり得る。

0049

手順i)におけるアミノ保護基PGの導入は、当業者に周知の方法を適用して実施され得る。特定の実施態様において、Boc基が選択され、その導入は、好適な有機溶媒(エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert.ブチルメチルエーテルなど)の存在下、0℃〜40℃の温度で、Boc無水物を用いて達成される。式IVaのN−保護エタノールアミン化合物は、溶媒の蒸発によって有機層から単離され得る。

0050

手順ii)に従って、式IIIaのキラルアルコールは、好適な有機溶媒(エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert.ブチルメチルエーテルなど)の存在下、0℃〜60℃の温度で、エタノールアミンで処理される。

0051

一般に、化学量論過剰の2〜30当量、好ましくは、過剰の約10当量のエタノールアミンが使用される。

0052

反応混合物からの式IVaの未保護エタノールアミン化合物の単離は、好適な溶媒(酢酸エチルと水の混合物など)を用いた抽出とその後の有機相の濃縮によって起こり得る。

0053

アミノ保護基PGの導入は、手順i)について上述したように達成され得る。

0054

手順iii)に従って、式IVaのN−保護エタノールアミン化合物はまた、好適な溶媒(n−プロパノールなど)の存在下及び有機塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はN−メチルモルホリンなど)と共に、40℃〜溶媒の還流温度の温度での、N−保護エタノールアミン、好ましくはベンジル保護エタノールアミンでの式IIIのキラルアルコールの処理によって得られ得る。

0055

代替的な手順iii)はまた、式IIIbのエポキシドから開始し、手順iii)について上に概説したような反応条件を適用して達成され得る。

0056

工程c)
工程c)は、式Vの2−(4−ニトロフェニル)モルホリンを形成するための式IVaのN−保護エタノールアミン化合物の環化を要する。

0057

反応は、一般に、式IVaのN−保護エタノールアミン化合物を、式:




[式中、R3及びXは、上に定義したとおりである]
で表されるハロゲン化スルホニルと反応させることによって段階的に実施され、式:




[式中、PGは上で定義したとおりであり、そして、R3はC1−4アルキル又はフェニル(C1−4アルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子で場合により置換されている)である]
で表される中間体スルホナートを形成する。好適なハロゲン化スルホニルは、塩化メタンスルホニル(R1=メチル、X=クロロ)である。反応は、有機塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はN−メチルモルホリンなど、特定するとトリエチルアミン)及び好適な有機溶媒(エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert.ブチルメチルエーテルなど、より特定するとテトラヒドロフラン)の存在下、0℃〜40℃の温度で実施される。

0058

中間体スルホナートは、当業者に公知の方法を使用して単離され得るが、一般に、反応混合物は、非求核塩基での処理によって直接環化される。

0059

好適な塩基は、アルカリ金属アルコキシドカリウムtert.ブトキシド又はカリウム2−メチル−2−ブトキシドなど)などの非求核塩基であり、よって好適な非プロトン性有機溶媒(エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert.ブチルメチルエーテルのような)を使用した実質的に水を含有しない環境で作用する。

0060

代替的な非求核塩基は、第四級アンモニウム又はホスホニウム塩テトラアルキルアンモニウム塩(例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、エチルヘキサデシルジメチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルホスホニウムブロミドのような)などの相間移動触媒である。このタイプの塩基を使用する場合、水性水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムのような水性無機塩基が一般に存在し、好適な非プロトン性極性有機溶媒(エーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン又はトルエンなど)も同様に存在する。

0061

環化のための反応温度は、0℃〜40℃の間で選択される。

0062

形成された式Vの2−(4−ニトロフェニル)モルホリンは、水及び好適な有機溶媒(tert.ブチルメチルエーテルなど)を用いた抽出とその後の有機相の濃縮によって単離され得る。

0063

工程d)
工程d)は、式I(式中、R1は、PGである)のキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンを形成するためのニトロ基の還元を要する。

0064

還元は、常圧又高圧下、金属水素化触媒(PtO2、Pd/C、Pt/V又はラネーNi触媒など)を用いて、プロトン性溶媒メタノール、エタノール、2−プロパノール、水又はそれらの混合物など)中、0℃〜40℃の温度で、水素で水素化することによって成し遂げられ得る。

0065

式I(式中、R1は、PGである)のキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンの単離は、反応混合物の濾過及び濾液遠心分離によって行われ得る。

0066

工程e)
工程e)は、保護基PGの任意の除去を含む。

0067

アミノ保護基の除去のための方法は、当業者に周知である。

0068

BOC N−保護基の除去は、溶媒(塩化メチレンクロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1−プロパノールアセトニトリル又は水など)中、0℃〜80℃の反応温度で、水性鉱酸(塩酸、H2SO4又はH3PO4など)又は有機酸(トリフルオロ酢酸クロロ酢酸ジクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸など)を用いて成し遂げられ得る。

0069

好ましい実施態様において、BOC N−保護基の除去は、水性アセトニトリル中、約60℃で2時間トリフルオロ酢酸を用いて、又は1−プロパノール中、約60℃で2時間25%水性塩酸を用いて成し遂げられ得る。

0070

ベンジル保護基は、好ましくは、水素化分解条件下、金属水素化触媒(Pd/Cなど)を用いて除去され得る。

0071

本発明のさらなる実施態様において及び上に概説したように、本発明のプロセスは、式:




[式中、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、C1−7−アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、OCH2CF3、C1−7−アルコキシ又はシアノから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている]
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩の調製のための、又は
式:




[式中、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、C1−7−アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、OCH2CF3、C1−7−アルコキシ又はシアノから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている]
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩の調製のためのプロセスに適用され得る。

0072

式XXの化合物は、例えば、式:




[式中、R1は、アミノ保護基である]
で表されるキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンを、式:
R2COOR4
[式中、R2は上のとおりであり、そしてR4はC1−7−アルキルである]
で表されるエステルを用いて変換することによって調製され得る。

0073

本発明の特定の実施態様において、アミド形成は、カップリング剤としてプロピルホスホン酸無水物を用いて、式Iのキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンと、式:
R2COOH
[式中、R2は、上のとおりである]
で表されるカルボン酸とをカップリングさせることによって達成され得る。トリエチルアミンが好適な塩基であることが見いだされ、酢酸エチルが好適な溶媒であることが見いだされた。反応温度は、0℃〜50℃の間で選択され得る。

0074

本発明のより特定の実施態様において、アミド形成は、好適なアルキルアルコラートナトリウム−又はカリウムtert.ブチラートなど)及び好適な有機溶媒(テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、tert.ブチルメチルエーテル又はシクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル溶媒など)の存在下で、上に概説したような式のエステルと式Iのキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンとをカップリングさせることによって達成され得る。反応温度は、通常、−10℃〜30℃の間で選択される。

0075

後続の工程では、上の工程e)に記載される方法を適用して、アミノ保護基を除去することができる。

0076

本発明のさらなる実施態様において、式XXの化合物はまた、式I(式中、R1は、水素である)のキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンを、式:
R2COOR4
[式中、R2は上のとおりであり、そしてR4はC1−7−アルキルである]
で表されるエステルを用いて変換することによって調製され得る。

0077

R4は、特定すると、メチルである。

0078

変換は、一般に、アルカリヘキサメチルジシラザン(リチウム、ナトリウム又はカリウムヘキサメチルジシラザンなど)及び好適な有機溶媒(テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル又はtert.ブチルメチルエーテルのようなエーテル溶媒など)の存在下で行われる。反応は、通常、約−50℃〜−78℃で実施される。

0079

式XXXの化合物は、例えば、式:




[式中、R1は、上に定義したとおりである]
で表されるキラルな2−(4−アミノフェニル)モルホリンを、式:
R2X
[式中、R2は上のとおりであり、そしてXはハロゲンである]
で表されるハロゲン化物を用いて変換することによって調製され得る。

0080

Xは、特定すると、塩素の意味を有する。

0081

反応は、一般に、好適な第三級アミン(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなど)及び極性非プロトン性溶媒(テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなど)又は極性プロトン性溶媒(脂肪族アルコールなど、特定すると2−メチル−2−ブタノールなどのような第三級アルコール)の存在下で実施される。反応は、一般に、還流条件下で実施される。

0082

後続の工程では、上の工程e)に記載される方法を適用して、アミノ保護基を除去することができる。

0083

実施例
略語
CPME=シクロペンチルメチルエーテル
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
EtOH=エタノール
IPC=プロセス制御
HPLC高圧液体クロマトグラフィー
TEA=トリエチルアミン
FA=トリフルオロ酢酸
TBME=tert.ブチルメチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
2−Me−THF=2−メチルテトラヒドロフラン
rt=室温

0084

実施例1
(R)−2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノール




基質2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノン100gを、水性緩衝液リン酸二水素カリウム(30mM)2.45g、酢酸マグネシウム四水和物(10mM)1.29g、D−グルコース一水和物100g及びNAD100mg)600mlとn−ヘプタン200mlの二相反応混合物中で懸濁した。撹拌下、30℃まで昇温し、pHを7.2に調整した(1N NaOH15.7ml)。酸化還元酵素KRED−Y2[Codexis](1.0g)及び補因子再生酵素−グルコース脱水素酵素(GDH105[Codexis]1.0g)の添加によって還元を開始して、微細な明黄色の懸濁液を形成した。18時間の反応時間の間に、1M NaOH403mlの添加によってpHをpH7.2に維持して、ほぼ完全な変換を達成した(IPC:0.8面積%II)。室温まで冷ました後、生成物を濾過し、水118ml及びヘプタン118mlで2回洗浄し、20mbarの真空下及び30℃で動かしながら乾燥させて、標記化合物97.7gを生成した。GCEI−MS: 245 (M+H)+;キラルHPLC:ee99.9%[268nm;Chiracel OZ-H;250*4.6mm、アイクラチック90%n−ヘプタン、5%EtOH、5%n−ヘプタン(0.4%TFA含有)];12℃:1ml/分 対応する2.6%(R)−エポキシドIIIbを含有する、ee99.9%。

0085

実施例2
(S)−2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノール




水性緩衝液(100mMリン酸二水素カリウムpH7.2;2mM塩化マグネシウム)300ml及び2−プロパノール100ml中の2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノン100gの明黄色の懸濁液を激しい撹拌下で形成した。反応溶液を30℃に加熱して、15分間撹拌し、実際のpHは7.7であった。その後、酸化補因子NADP(200mg[Roche]及び酸化還元酵素(500mg KRED−Y1[Codexis])の添加によって還元を開始した。PHは、反応過程で23時間内にpH6.5まで低下し、ほぼ完全な変換を達成した(IPC:1.6面積%II)。室温まで冷ました後、反応混合物を丸底フラスコに移して(4口平底反応フラスコを水100mlで3回すすぐことを含む)、有機溶媒2−プロパノール及びアセトン(形成された)を100〜50mbar、40℃で30分以内蒸発させた。室温まで冷ました後、生成物を濾過し、水200ml及びヘプタン200mlで洗浄し、高真空を適用して乾燥させて、標記化合物96.6gを生成した。GC−EI−MS: 245 (M+H)+;キラルHPLC:ee99.5%[268nm;Chiracel OZ-H;250*4.6mm、アイソクラチック90%n−ヘプタン、5%EtOH、5%n−ヘプタン(0.4%TFA含有]];12℃:1ml/分 対応する1.2%(S)−エポキシドIIIbを含有、ee>99.5%。

0086

実施例3
実施例3.1
(S)−2−(4−ニトロフェニル)オキシランの調製




(S)−2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノール2.46g(10.0mmol)をTHF12.0mlに溶かし、室温で、2M NaOH10.0mlを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。暗褐色の混濁した溶液ガラス繊維フィルターでろ過し、TBME20mlで洗浄し、有機層を分離し、1M KH2PO420mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下40℃/20mbar/1時間濃縮して、標記生成物1.60gを黄色の固体として得た。
MS−ESI−:MH−164.035。
キラリティーは、Chiralpak IA-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.8/0.2%(S/R)。

0087

実施例3.2
(R)−2−(4−ニトロフェニル)オキシランの調製




THF(10.9g、12.3ml)中の(R)−2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノール(2.46g、10mmol、Eq:1.00)の溶液に、rtでNaOH(10.0ml、20.0mmol、Eq:2)を加え、混合物をrtで1時間撹拌した。

0088

混合物を濾過し、ケーキをTBME20mlで洗浄した。濾液を抽出及び分離し、有機層を1M KH2PO420mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下40℃/20mbar/1時間濃縮して、標記生成物1.5gを黄色の固体として得た。
MS−ESI−:MH−164.035。
キラリティーは、Chiralpak IA-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.95/0.05(R/S)。

0089

実施例4
実施例4.1
(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノールの調製




2−アミノエタノール124.0g(2.02mol)に、THF50ml中の(S)−2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノール50.0g(202mmol)の溶液を30分かけて滴下した。混合物を水浴で冷却し、温度を<30℃に維持した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチル500ml及び水500mlで抽出した。水層を酢酸エチル250mlで再抽出した。水層をNaCl160gで飽和し、再度酢酸エチル500mlで再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下20mbar/40℃/2時間濃縮して、粗(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノール45.05gを褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく実施例5.1に使用した。
MS−ESI+:MH+227.3。

0090

実施例4.2
(R)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノールの調製




実施例4.1と同様にして、(R)−2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノールを2−アミノエタノールと反応させた。標記生成物110gを褐色の粗油状物として得て、これをさらに精製することなく実施例5.2に使用した。
MS−ESI+:MH+227.3。

0091

実施例5
実施例5.1
(S)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチルカルバマートの調製




THF(399g、450ml、5.51mol、Eq:27.7)中の45.0g(199mmol)(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノール(45g、199mmol、Eq:1.00)の混合物に、Boc無水物(43.8g、46.6ml、201mmol、Eq:1.01)を加えた。35℃まで昇温した。15分後、Boc無水物(6.95g、31.8mmol、Eq:0.16)を再度加え、反応物を室温で30分間撹拌した。TBME650ml及び1M Na2CO3溶液650mlを加え、10分間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。TBME2×100mlとの共沸真空蒸留によって水を除去した。赤色の粘性油状物を40℃/12mbarで4時間乾燥させて、粗(S)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート75.26gを褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく実施例6.1及び7.1に使用した。
MS−ESI−:MHCOO−371.1。

0092

実施例5.2
(R)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマートの調製




実施例5.1と同様にして、(R)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノールをBoc−無水物と反応させた。標記生成物55.6gを得て、これをさらに精製することなく実施例6.2及び7.2に使用した。
MS−ESI−:(M+HCOO)−371.1。

0093

実施例5.3
(S)−2−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノールの調製((S)−2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノールから)




(S)−2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノール24.6g(100mmol)を2−プロパノール120mlに溶かし、トリエチルアミン13.9ml(100mmol)及び2−(ベンジルアミノ)エタノール17.1ml(120mmol)を加え、反応混合物を16時間還流した。反応混合物を室温まで冷まし;2−プロパノールを真空下40℃/100〜50mbar/1時間除去した。残渣を、ブライン中1.75M NH3(25%アンモニア水130ml及びブライン870mlの混合物)320mlで処理し、TBME320mlで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下40℃/20mbar/2時間濃縮して、粗(S)−2−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノール30.5gを暗赤色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS−ESI+:MH+317.15。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:91.6/8.4(S/R)。

0094

実施例5.4
(S)−2−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノールの調製((S)−2−(4−ニトロフェニル)オキシランから)




(S)−2−(4−ニトロフェニル)オキシラン0.16g(1.0mmol)を2−プロパノール0.65mlに溶かし、トリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)及び2−(ベンジルアミノ)エタノール0.18ml(1.2.0mmol)を加え、反応混合物を16時間還流した。反応混合物を室温まで冷まし;2−プロパノールを真空下40℃/100〜50mbar/1時間除去した。残渣を、ブライン中1.75M NH3(25%アンモニア水130ml及びブライン870mlの混合物)3.5mlで処理し、MTBE3.5mlで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下40℃/20mbar/2時間濃縮して、粗(S)−2−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノール0.34gを暗赤色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS−ESI+:MH+317.15。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.7/0.3(S/R)。

0095

実施例6
実施例6.1
(S)−tert−ブチル2−メシルオキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマートの調製




THF3.3ml中の(S)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート0.32g(1.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン0.15ml(1.1mmol)を加え、溶液を0〜5℃に冷却した。

0096

次に、THF(82μl、1.05mmol)中の塩化メタンスルホニル(82μl、1.05mmol)の溶液を5分かけて加えた(温度0〜5℃)。混合物を0〜5℃で15分間撹拌し、HPLC分析後、23%の遊離体残留していた。白色の懸濁液に、トリエチルアミン(42μl、0.30mmol)及び塩化メタンスルホニル(20μl、0.25mmol)をゆっくり加えた。懸濁液を0〜5℃で15分間撹拌し、濾過し、予冷(0〜5℃)THFで洗浄した。溶液の状態の粗(S)−tert−ブチル2−メシルオキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマートを含む母液を−20℃で保存した(生成物は物質の状態で不安定であり、溶液の状態で数日間安定である)。
MS−ESI−:(M+HCOO)−449.12。

0097

実施例6.2
(R)−tert−ブチル2−メシルオキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマートの調製




実施例6.1と同様にして、(R)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマートを塩化メタンスルホニルと反応させた。溶液の状態の粗(R)−tert−ブチル2−メシルオキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマートを含む母液を−20℃で保存した。
MS−ESI−:(M+HCOO)−449.12。

0098

実施例7
実施例7.1
(S)−tert−ブチル2−(4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




THF180ml中の(S)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート18.0g(55.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン8.50ml(60.7mmol)を加え、0〜5℃に冷却した。THF4.5.0ml中の塩化メタンスルホニル4.5ml(57.9mmol)の溶液を15分かけて加えた(温度0〜5℃)。混合物を0〜5℃で15分間撹拌した。HPLC分析後、18%の遊離体が残留していた。懸濁液に、トリエチルアミン2.3ml(16.5mmol)及び塩化メタンスルホニル0.86ml(11.0mmol)をゆっくり加えた。懸濁液を0〜5℃で15分間撹拌し、明黄色の懸濁液を濾過し、予冷THF(0〜5℃)50mlで洗浄した。中間体(S)−tert−ブチル2−メシルオキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマートを含む冷たい溶液に、4M NaOH27.5ml(110mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.38g(1.1mmol)を加えた。混合物を室温で16時間十分に撹拌し、次に、水140ml及びTBME170mlで抽出し、分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下40℃/10mbar/2時間濃縮した。粗生成物17.7gをMeOH53mlで処理し、5分間還流し、室温まで1時間冷まして、懸濁液を0〜5℃で16時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを予冷MeOH13mlで洗浄し、結晶を40℃/10mbar/2時間乾燥させて、(S)−tert−ブチル2−(4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート12.0gを白色の結晶として得た。
GC−EI−MS:M308+。
キラリティーは、Chiralpak AD-Hカラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.92/0.08%(S/R)。

0099

実施例7.2
(R)−tert−ブチル2−(4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




実施例7.1と同様にして、(R)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマートを環化した。標記生成物44.3gをオフホワイトの結晶として得た。
GC−EI−MS:M308+。
キラリティーは、Chiralpak AD-Hカラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.95/0.05(R/S)。

0100

実施例7.3
(S)−4−ベンジル−2−(4−ニトロフェニル)モルホリン塩酸塩の調製




(S)−2−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノール30.2g(95.5mmol)をTHF330mlに溶かし、トリエチルアミン29.3ml(210mmol)を加え、溶液を0〜5℃に冷却した。次に、THF12ml中の塩化メタンスルホニル11.9ml(153mmol)の溶液を0〜5℃で20分かけて滴下した。懸濁液を0〜5℃で30分間撹拌し、濾過し、予冷THF100mlで洗浄した。合わせた母液(最初のメシルオキシ中間体を含有する)に、4M NaOH95ml及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.65g(1.91mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水300ml及びtert−ブチルメチルエーテル(TBME)300mlで抽出し、分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下40℃/10mbar/5時間濃縮して、粗(S)−4−ベンジル−2−(4−ニトロフェニル)モルホリン35.9gを暗褐色の油状物として得た。粗生成物を酢酸エチル50mlに溶かし、エタノール中4M HCl(エタノール中、塩化アセチルを用いてその場で調製した)24.0mlを加えた。生じた懸濁液を5分間還流し、酢酸エチル50mlを加え、再度5分間還流した。懸濁液を室温まで1時間冷まして、室温で1時間撹拌し、濾過し、酢酸エチルとエタノール(4/1)の溶媒混合物25mlで洗浄した。結晶を真空下40℃/10mbar/2時間乾燥させて、(S)−4−ベンジル−2−(4−ニトロフェニル)モルホリン塩酸塩11.8gをオフホワイトの結晶として得た。
MS−ESI+:MH+299.1393。
キラリティーは、Chiralpak AD-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:93.40/6.60%(S/R)。

0101

実施例8
実施例8.1
(S)−tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




MeOH60ml中の6.0g(19.5mmol)(S)−tert−ブチル2−(4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(6.0g、44.1mmol、Eq:1.00)の懸濁液に、アルゴン下、Pd/C(10%)0.23gを加え、混合物を水素ガス(1.1bar)と共に0〜5℃で2時間、次に、室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下40℃/10mbar/2時間濃縮して、(S)−tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート5.4gを無色の樹脂として得た(静置後に結晶化する)。
GC−EI−MS:M278+。
キラリティーは、Chiralpak IA-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.65/0.35%(S/R)。

0102

実施例8.2
(R)−tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




実施例8.1と同様にして、(R)−tert−ブチル2−(4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを還元して、標記生成物47.8gを明黄色の油状物として生成した(静置後に結晶化する)。
GC−EI−MS:M278+。
キラリティーは、Chiralpak IA-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.99/0.01(R/S)。

0103

実施例9
実施例9.1
(S)−2−(4−アミノフェニル)モルホリンの調製((S)−tert−ブチル−2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートから)




(S)−tert−ブチル−2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート16.7g(60.0mmol)をメタノール85mlに溶かし、25%塩酸47ml(360mmol)を加え、反応混合物を1.5時間還流し、0〜5℃に冷却し、5分以内に9.2M NaOH42ml(386mmol)を滴下した。メタノールを除去するために、懸濁液を真空下40℃/150〜50mbarで濃縮し、水性懸濁液を酢酸エチル100mlで3回及びTHF100mlで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下40℃/150〜10mbarで濃縮して、粗生成物10.65gを赤色の固体として得て、これをTBME100mlで結晶化させ、加熱還流し、TBME70mlを蒸留し、黄色の懸濁液を室温で1時間撹拌し、濾過し、TBME10mlで洗浄し、明るい色の結晶を40℃/10mbar/2時間乾燥させて、(S)−2−(4−アミノフェニル)モルホリン9.24gを得た。
GC−EI−MS:M178+。

0104

実施例9.2
(S)−2−(4−アミノフェニル)モルホリンの調製((S)−4−ベンジル−2−(4−ニトロフェニル)モルホリン塩酸塩から)




(S)−4−ベンジル−2−(4−ニトロフェニル)モルホリン塩酸塩11.8g(35.2mmol)をメタノール118mlに懸濁し、10%Pd/C1.18gを加え、アルゴン、次に、水素ガス(1.1bar)でフラッシュし、室温で20時間水素化した。水12mlを加え、再度4時間水素化した。黒色の懸濁液を60℃に10分間加熱し、ガラス繊維フィルターでろ過し、メタノール100mlで洗浄した。濾液を真空下40℃/10mbar/5時間濃縮して、粗(S)−2−(4−アミノフェニル)モルホリン塩酸塩7.50gを黄色の固体として得た。粗生成物5.37g(25mmol)を1M NaOH/ブライン溶液(ブライン500ml及び2M NaOH500mlで調製した)35ml及びTHF/TBME(1/1)の混合物50mlで抽出した。水層をTHF/TBME(1/1)50mlで5回再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下40℃/10mbar/5時間濃縮して、(S)−2−(4−アミノフェニル)モルホリン4.25gを明黄色の結晶として得た。
GC−EI−MS:M178+。

0105

実施例10
(S)−tert−ブチル2−(4−(2−(トリフルオロメチルイソニコチンアミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




(S)−tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート2.78g(10.0mmol)を酢酸エチル27mlに溶かし、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸1.91g(10.0mmol)及びトリエチルアミン2.80ml(20.0mmol)を加えた。室温で、酢酸エチル中の50%n−プロピルホスホン酸無水物(環状三量体)(P3P(登録商標))7.70ml(13.0mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌し、水45ml及び1M NaHCO3溶液45mlで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下40℃で濃縮して、4.57gを明黄色の泡状物として得た。
MS−ESI−:(M−H)−450.16。

0106

実施例11
(S)−2−(4−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリン塩酸塩の調製




4.01g(8.88mmol)(S)−tert−ブチル2−(4−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(4.01g、8.88mmol、Eq:1.00)を1−プロパノール16.6mlで処理し、25%塩酸(3.50ml、26.6mmol)を加え、溶液を60℃で30分間撹拌した。溶液を真空下40℃/50mbarで濃縮して、溶媒混合物10mlを留去し、次に、1−プロパノール10mlを加え、再度溶媒混合物10mlを留去し、この手順を3回繰り返した。生じた懸濁液を60℃に10分間加熱し、室温で1時間撹拌し、濾過し、1−プロパノール5mlで洗浄し、白色の結晶を40℃/10mbar/2時間乾燥させて、(S)−2−(4−(2−トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリン塩酸塩3.11gを得た。
MS−ESI+:(MH)+352.12。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.50/0.50(S/R)。

0107

実施例12
実施例12.1
(R)−tert−ブチル2−(4−(6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




2−メチル−2−ブタノール8.4ml中の(R)−tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート2.78g(10mmol)の溶液に、DIPEA2.62ml(15.0mmol)及び4,6−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン1.58ml(11.0mmol)を加え、混合物を1時間還流した。混合物をTBME45mlで希釈し、水45mlで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下40℃/20mbar/1時間濃縮した。標記生成物5.13gを黄色の泡状物として得て、これをさらに精製することなく実施例12.2に使用した。
MS−ESI+: (MH)+ 459.14。

0108

実施例12.2
(R)−tert−ブチル2−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




2−プロパノール37.0ml及びTEA1.35ml(9.68mmol)中の(R)−tert−ブチル2−(4−(6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート3.7g(8.06mmol)の溶液に10%Pd/C0.19gを加え、混合物をH2雰囲気下、撹拌下で1時間セットした。

0109

懸濁液を濾過し、ケーキを2−プロパノールで洗浄し、濾液を真空下40℃/20mbar/2時間濃縮した。粗物質を酢酸エチル35mlに溶解し、0.25M HCl溶液35mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下40℃/20mbar/1時間濃縮した。粗物質をMeOH4.5ml中rtで撹拌し、水1.5mlをゆっくり滴下した。明るい懸濁液が生じ、これを16時間を撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキをMeOH/水1.5mlで洗浄し、真空下40℃/20mbar/3時間乾燥させた。標記生成物2.82gを白色の結晶の形態で得て、これをさらに精製することなく実施例12.3に使用した。
MS−ESI+: (MH)+425.18。

0110

実施例12.3
(R)−tert−ブチル2−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




MeOH28.0ml中の(R)−tert−ブチル2−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート2.80g(6.60mmol)の溶液に、25%HCl5.15ml(39.6mmol)を加え、混合物を60℃で1.5時間撹拌した。混合物を真空下40℃/200〜20mbar/30分間濃縮した。

0111

固体に、Na2CO3(1M)40ml及び水5mlをゆっくり加え(ガス発生)、混合物を酢酸エチル25mlで抽出し、EtOH5mlで処理した。水層を酢酸エチル10mlで再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。

0112

粗物質をTBME4ml中で撹拌し、均一の懸濁液が生じるまでEtOH200ulを用いて56℃で20分間処理した。次に、混合物をrtまで冷まし、2時間撹拌した後、それを濾過し、ケーキをTBME1mlで洗浄し、真空下40℃/20mbar/1時間乾燥させた。標記生成物1.9gを白色の結晶の形態で得た。
MS−ESI+:(MH)+ 325.13
キラリティーをChiralpak IC-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.89/0.11(R/S)

0113

実施例13
(S)−tert−ブチル2−(4−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの調製




(S)−tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート27.8g(10.0mmol)及び2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸メチル22.6g(110mmol)をTHF110mlに溶かした。黄色の溶液を0〜5℃に冷却した。THF160ml中のカリウムtert−ブトキシド22.9g(200mmol)の溶液を30分かけて滴下した。暗黄色の溶液を0〜5℃で1時間撹拌した。0〜5℃で20分間以内に、水140mlを加え、0〜5℃で30分間撹拌した。反応混合物を、0〜5℃で、水性2M HCl97ml(194mmol)で30分かけて中和し、pH7〜8を得た。反応混合物をMTBE200mlで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗(S)−tert−ブチル2−(4−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート49.8gを黄色の泡状物(いくらかの有機溶媒を含有する)として得て、これをさらに精製することなく実施例14に使用した。
MS−ESI−:(M−H)−450.16。

0114

実施例14
(S)−2−(4−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリン塩酸塩の調製




黄色の泡状物としての粗(S)−tert−ブチル2−(4−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート49.8g(100.0mmol)(実施例13から)を、1−プロパノール100mlと共に2回蒸発させて、1−プロパノール170mlで溶かした57.2gの溶液を得て、25%塩酸39.0ml(300mmol)を加えた。混合物を2.5時間55〜60℃に加熱した。懸濁液を1−プロパノール50mlと共に500ml丸底フラスコに移し、懸濁液を真空下40℃/60〜30mmbarで濃縮した。合計140mlの溶媒混合物を除去した。1−プロパノール150mlを加え、再度真空下で除去した。この手順を3回繰り返した。懸濁液を1−プロパノール150mlで希釈し、10分間60〜65℃に加熱し、1時間r.t.まで冷まして、室温で18時間撹拌し、黄色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを合計50mlの1−プロパノールで少しずつ洗浄した。白色の結晶を40℃/15mbarで3時間乾燥させて、(S)−2−(4−(2−トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリン塩酸塩35.1gを得た。
MS−ESI+: (MH)+ 352.12。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:99.60/0.40(S/R)。

0115

実施例15
(S)−2−(4−(2−(クロロ)イソニコチンアミド)フェニル)モルホリンの調製




(S)−2−(4−アミノフェニル)モルホリン178mg(1.0mmol)をTHF4.0mlに溶かし、6−クロロニコチン酸メチル172mg(1.0mmol)を加えた。黄色の溶液を−70〜−78℃に冷却した。黄色の懸濁液に、THF中の1Mリチウムヘキサメチルジシラザン溶液2.0mlを30分かけて加え、−70〜−78℃で1時間撹拌した。1M HCl2.0mlを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル2.0mlで再度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下40℃で濃縮して、粗生成物290mgを明黄色の固体として得た。粗生成物をトルエン3.0mlで処理し、加熱還流し、次に、r.t.まで冷まし、r.t.で2時間撹拌して、濾過し、トルエン1.0mlで洗浄し、40℃/2時間乾燥させて、270mgを白色の結晶として得た。
MS−ESI+: (MH)+ 318.10。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルHPLCで決定した。エナンチオマー比:94.77/5.23(S/R)。

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