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技術 フェノフィブラートの固体分散体

出願人 壽製薬株式会社
発明者 冨山泰池田誠一郎
出願日 2017年10月3日 (2年7ヶ月経過) 出願番号 2017-193338
公開日 2017年12月21日 (2年4ヶ月経過) 公開番号 2017-222728
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 多孔質ケイ素 均一量 固形界面活性剤 融解混合 平均溶出率 微粉化フェノフィブラート 微粉化粒子 アルカリ金属硫酸塩
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年12月21日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (5)

課題

本発明の課題は、フェノフィブラートを含有する医薬製剤であって、薬効を低下させずに小型化して服用し易くした製剤を提供することである。

解決手段

本発明によって、フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製したフェノフィブラートを含む固体分散体が提供される。

概要

背景

フェノフィブラート化学名:イソプロピル2−〔4−(4−クロロベンゾイルフェノキシ〕−2−メチルプロピオネート)は、肝細胞核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα:peroxisome proliferator-activated receptorα)を活性化して脂質代謝に係わる種々のタンパク質発現を調節する作用があり、体内トリグリセライドコレステロールを低下させ、HDLコレステロールを増加させて脂質代謝を総合的に改善させる効果がある。そのため、フェノフィブラートは、高脂血症治療剤として多用されている。

しかし、フェノフィブラートは水に難溶性であり、このことがフェノフィブラートの生物学的利用能の低下につながっている。したがって、フェノフィブラートの生物学的利用能を高めるためには、生体内における溶解性を高める必要がある。

従来、フェノフィブラートの溶解性を改善する試みが種々なされてきている。例えば、特許文献1には、フェノフィブラートと固形界面活性剤との均質混合物共微粉砕処理して溶解性を高めた組成物(以下、微粉化フェノフィブラートという)が開示されている。この組成物を硬カプセル充填した製剤(以下、微粉化フェノフィブラート製剤という)は、リピディカプセルトライコアカプセルという名称で上市されている。また、特許文献2には、微粉化フェノフィブラートと水溶性高分子を含む顆粒からフェノフィブラート含有製剤を製造することが記載されている。

しかし、フェノフィブラートと固形界面活性剤の均質混合物の共微粉砕処理には、作業に長時間を要し、且つ費用がかかる。また、共微粉砕処理して微粉化した粒子はサイズを調整する必要があり、更にこの微粉化粒子硬質ゼラチンカプセル均一量充填するのは困難である。

一方、特許文献3には、微粉化処理せずにフェノフィブラートの生物学的利用能を向上させる技術が提案されており、フェノフィブラートとポリエチレングリコールなどの賦形剤との混合物よりなる組成物であって、フェノフィブラートと賦形剤が共融混合物を生成する組成物が開示されている。また、特許文献4には、フェノフィブラートをポリエチレングリコールとともに溶融混合してから固化させることによってフェノフィブラート含量の高いカプセル剤を製造することが記載されている。

さらに、特許文献5、特許文献6には、多孔質ケイ素担体を使用してフェノフィブラートの固体分散体を調製することが開示されている。

概要

本発明の課題は、フェノフィブラートを含有する医薬製剤であって、薬効を低下させずに小型化して服用し易くした製剤を提供することである。本発明によって、フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製したフェノフィブラートを含む固体分散体が提供される。

目的

本発明では、フェノフィブラートを含有する医薬製剤であって、薬効を低下させずに小型化して服用し易くした製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

フェノフィブラートポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製した、フェノフィブラートを含む固体分散体

請求項2

フェノフィブラートをポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールとともに融解混合させる、請求項1に記載の固体分散体。

請求項3

融解混合した後に崩壊剤を加えてから固化させる、請求項1または2に記載の固体分散体。

請求項4

崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項1〜3のいずれかに記載の固体分散体。

請求項5

固体分散体に対するフェノフィブラートの割合が50質量%以上である、請求項1〜4のいずれかに記載の固体分散体。

請求項6

ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールの重量比が1:1〜100:1である、請求項2に記載の固体分散体。

請求項7

請求項1〜6のいずれかに記載の固体分散体を打錠して得られる錠剤

請求項8

1%ポリソルベート80溶液における平均溶出率が、30分で70%以上である、請求項7に記載の錠剤。

請求項9

高脂血症治療または予防するための請求項7または8に記載の錠剤。

請求項10

フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることを含む、フェノフィブラートを含む固体分散体の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、フェノフィブラート固体分散体に関する。本発明はまた、フェノフィブラートの固体分散体から調製される錠剤に関する。

背景技術

0002

フェノフィブラート(化学名:イソプロピル2−〔4−(4−クロロベンゾイルフェノキシ〕−2−メチルプロピオネート)は、肝細胞核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα:peroxisome proliferator-activated receptorα)を活性化して脂質代謝に係わる種々のタンパク質発現を調節する作用があり、体内トリグリセライドコレステロールを低下させ、HDLコレステロールを増加させて脂質代謝を総合的に改善させる効果がある。そのため、フェノフィブラートは、高脂血症治療剤として多用されている。

0003

しかし、フェノフィブラートは水に難溶性であり、このことがフェノフィブラートの生物学的利用能の低下につながっている。したがって、フェノフィブラートの生物学的利用能を高めるためには、生体内における溶解性を高める必要がある。

0004

従来、フェノフィブラートの溶解性を改善する試みが種々なされてきている。例えば、特許文献1には、フェノフィブラートと固形界面活性剤との均質混合物共微粉砕処理して溶解性を高めた組成物(以下、微粉化フェノフィブラートという)が開示されている。この組成物を硬カプセル充填した製剤(以下、微粉化フェノフィブラート製剤という)は、リピディカプセルトライコアカプセルという名称で上市されている。また、特許文献2には、微粉化フェノフィブラートと水溶性高分子を含む顆粒からフェノフィブラート含有製剤を製造することが記載されている。

0005

しかし、フェノフィブラートと固形界面活性剤の均質混合物の共微粉砕処理には、作業に長時間を要し、且つ費用がかかる。また、共微粉砕処理して微粉化した粒子はサイズを調整する必要があり、更にこの微粉化粒子硬質ゼラチンカプセル均一量充填するのは困難である。

0006

一方、特許文献3には、微粉化処理せずにフェノフィブラートの生物学的利用能を向上させる技術が提案されており、フェノフィブラートとポリエチレングリコールなどの賦形剤との混合物よりなる組成物であって、フェノフィブラートと賦形剤が共融混合物を生成する組成物が開示されている。また、特許文献4には、フェノフィブラートをポリエチレングリコールとともに溶融混合してから固化させることによってフェノフィブラート含量の高いカプセル剤を製造することが記載されている。

0007

さらに、特許文献5、特許文献6には、多孔質ケイ素担体を使用してフェノフィブラートの固体分散体を調製することが開示されている。

先行技術

0008

特公平7−14876号公報
特開2008−137981号公報
特表2003−500439号公報
特開2007−161588号公報
国際公開WO2010/092925
国際公開WO2009/113522

発明が解決しようとする課題

0009

フェノフィブラートの適応症である高脂血症においては、長期間にわたり薬剤服用する必要があり、製剤の大きさは服薬コンプライアンスに大きく影響する。また、高脂血症の患者には高齢者が多く、嚥下機能等の低下が認められる場合が多い。したがって、高脂血症の治療においては、特に服用する製剤の大きさは、服薬コンプライアンスの向上にとって重要である。

0010

特許文献3の発明は、フェノフィブラートと賦形剤とが共融混合物を生成した組成物を使用しており、フェノフィブラートの割合が、共融混合物のフェノフィブラートと賦形剤の割合より約0.5%〜約10%高い範囲の組成物が好ましいとされている。ところが、賦形剤としてポリエチレングリコールを用いた場合は、フェノフィブラートに対するポリエチレングリコールの質量比が大きいために、製剤のサイズを大きくせざるを得ない。例えば、特許文献3の実施例1に記載されるように、フェノフィブラートとポリエチレングリコールの比が15:85の組成物を用いた場合、実用にあたっては、1カプセルの質量が446.7mgの大きなカプセル(カプセル1号:長径約19.1mm、短径6.9mm)もしくはそれ以上の大きさのカプセルが必要になる。

0011

一方、特許文献4に係るカプセル剤では、製剤の小型化が可能である。しかしながら、本発明者らによる検討によれば、特許文献4に係るフェノフィブラートとポリエチレングリコールを含む固体分散体から錠剤を製造すると、錠剤からの有効成分の溶出性が低下することが見いだされた。

0012

このような状況に鑑み、本発明では、フェノフィブラートを含有する医薬製剤であって、薬効を低下させずに小型化して服用し易くした製剤を提供することを目的とする。さらに、本発明は、剤形を錠剤にした場合であっても、フェノフィブラートの溶出性に優れる医薬品を提供することをその目的とする。

課題を解決するための手段

0013

上記課題について鋭意検討したところ、フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製した固体分散体を用いることによって、優れたフェノフィブラート含有製剤が製造できることを見いだし、本発明を完成させるに至った。

0014

本発明は、これに限定されるものではないが、以下の態様を包含する。
(1)フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製した、フェノフィブラートを含む固体分散体。
(2) フェノフィブラートをポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールとともに融解混合させる、(1)に記載の固体分散体。
(3) 融解混合した後に崩壊剤を加えてから固化させる、(1)または(2)に記載の固体分散体。
(4) 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、(1)〜(3)のいずれかに記載の固体分散体。
(5) 固体分散体に対するフェノフィブラートの割合が50質量%以上である、(1)〜(4)に記載の固体分散体。
(6) ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールの重量比が1:1〜100:1である、(2)に記載の固体分散体。
(7) (1)〜(6)のいずれかに記載の固体分散体を打錠して得られる錠剤。
(8) 1%ポリソルベート80溶液における平均溶出率が、30分で70%以上である、(7)に記載の錠剤。
(9)高脂血症を治療または予防するための(7)または(8)に記載の錠剤。
(10) フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることを含む、フェノフィブラートを含む固体分散体の製造方法。

発明の効果

0015

本発明によれば、薬効を低下させずに小型化して服用し易くしたフェノフィブラート含有製剤が提供される。本発明の固体分散体では、特許文献3の固体分散体と同様に、固体分散体中のフェノフィブラート含量を大きくすることができるため、製剤を小型化することが可能であり、服薬コンプライアンスの向上を果たすことができる。さらに、本発明の固体分散体は、特許文献3の固体分散体と比較して、錠剤にした場合の溶出性に優れており、良好な生物学的利用能が期待できる。さらにまた、本発明によれば、フェノフィブラートを微粉化処理しなくてもフェノフィブラートの溶解性を高めることができるため、比較的簡便な方法でフェノフィブラート製剤を得ることが可能になる。

図面の簡単な説明

0016

図1は、比較例で製造したフェノフィブラート含有錠剤溶出率を示すグラフである。
図2は、実施例1で製造したフェノフィブラート含有錠剤の溶出率を示すグラフである。
図3は、実施例2で製造したフェノフィブラート含有錠剤の溶出率を示すグラフである。
図4は、実施例3で製造したフェノフィブラート含有錠剤の溶出率を示すグラフである。

0017

本発明は、フェノフィブラートとポリビニルピロリドン(PVP)との固体分散体に関する。一般に固体分散体(solid dispersion)の調製方法には、溶液法融解法粉砕法吸着法などが知られているが、本発明は融解法で調製した固体分散体に係わる。すなわち、本発明の固体分散体は、フェノフィブラートをポリビニルピロリドンとともに融解混合した後、固化させることによって調製する。具体的には、例えば、フェノフィブラートとポリビニルピロリドンの両方が融解し透明な溶液を得るのに十分な温度まで加熱し混合した後、冷却固化することによって、固体分散体を得ることができる。得られた固体分散体は、フェノフィブラートがポリビニルピロリドン中に微細結晶として分散した状態にある。

0018

ポリビニルピロリドン(PVP:Polyvinylpyrrolidone、ポビドンともいう)は、N−ビニル−2−ピロリドン重合した高分子化合物であるが、水に溶解しやすい性質を有する。本発明においては、医薬的に許容されるポリビニルピロリドンを使用することができるが、好ましい態様において、その分子量は約5000〜約15万であり、より好ましくは約1万〜約15万であり、さらに好ましくは約1万〜約10万である。

0019

本発明においては、フェノフィブラートをポリビニルピロリドンと固体分散体にすることによってフェノフィブラートの生体内での溶解性と安定性が向上する。本発明の上記の固体分散体において、固体分散体に対するフェノフィブラートの割合(固体分散体中のフェノフィブラートの割合)は50質量%以上にすることが好ましく、67質量%以上にすることもできる。すなわち、好ましい態様において本発明の固体分散体中には、フェノフィブラートがポリビニルピロリドンよりも多く存在する。また、好ましい態様において、固体分散体中のフェノフィブラートの割合は90質量%以下である。

0020

この固体分散体は、そのまま、または粉砕してサイズを調整し、必要に応じて添加剤を配合して、圧縮成形して錠剤にしたり、カプセルに充填してカプセル剤にすることができる。このようにして製造した本発明に係る製剤は、製剤1つあたりフェノフィブラートを30mg以上含有することが好ましく、50mg以上含有してもよい。

0021

また、本発明においては、ポリビニルピロリドンとともにポリエチレングリコール(PEG)を併用してフェノフィブラートの固体分散体とすることもできる。ポリエチレングリコールとしては、分子量600〜20000のものが好ましく、2000〜10000のものがより好ましく、4000〜6000のものがさらに好ましい。また、ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールを併用する場合の両者の比率は、1:1〜100:1の範囲が好ましく、3:1〜20:1がより好ましい。

0022

本発明の固体分散体を含む製剤を作成するとき、添加剤として、崩壊剤、界面活性剤滑沢剤などを適宜使用することができる。崩壊剤としては、クロスポピドン(別名:架橋ポリビニルピロリドン)、カルメロースカルメロースナトリウムカルメロースカルシウム等が挙げられる。界面活性剤としては、高級アルコールアルカリ金属硫酸塩酸化エチレン酸化プロピレン共重合物(例:ポリソルベート)、ショ糖脂肪酸エステル等が用いられ、滑沢剤としては、ステアリン酸カルナバロウケイ酸マグネシウムタルク等が用いられる。

0023

また、上記の他に製薬的許容可能な賦形剤を、望ましい最終生成物を作成する前に調合物に加えてもよい。この賦形剤としては、ショ糖乳糖デンプン類硫酸カルシウム沈降炭酸カルシウムなどが挙げられる。さらに、上記の添加剤の他に、カプセル剤又は錠剤などの製剤を調製するのに必要な他の製薬的に許容可能な結合剤充填剤希釈剤潤滑剤又は分解剤を配合してもよい。

0024

以下の実験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実験例に限定されるものではない。また、本明細書において、特に記載がない限り、数値範囲はその端点を含むものとして記載され、濃度などは重量基準である。

0025

比較例
以下の量のフェノフィブラートとポリエチレングリコール(PEG6000)を加熱融解した後、室温で冷却し固体分散体を生成させた。この固体分散体を粉砕し調製した固体分散体粉末結晶セルロースクロスポビドンラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、1錠150mgとなるよう打錠して錠剤を製造した(比較例1・2)。

0026

また、上記固体分散体粉末に同様に結晶セルロース、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、その混合物150mg(フェノフィブラートを67mg含む)を4号カプセルに充填してカプセル剤を製造した(参考例)。

0027

0028

実施例1
フェノフィブラートとポリビニルピロリドン(PVP)とを以下の処方で量り取り、両者を混合した後、加熱して溶解混合し、透明な溶液を得た。この溶液にクロスカルメロースナトリウムを加えて練合した後、室温で冷却し固体分散体を生成させた。ポリビニルピロリドンとしては、K30(粘度平均分子量:40000)、K15(粘度平均分子量:10000)、ポリビドン25の3種を使用して固体分散体を製造した。

0029

この固体分散体を砕いて、50メッシュスクリーンでサイズを揃えた。この固体分散体粒子にクロスポビドン及び無水珪酸を加えて混合し、打錠して1錠260mgの錠剤を製造した。

0030

0031

実施例2
ポリビニルピロリドンに加えてポリエチレングリコール(PEG)を併用して溶融混合を行った以外は、実施例1と同様にしてフェノフィブラート含有製剤を製造した。また、処方をスケールアップし、3500錠の錠剤を製造した。

0032

0033

実施例3
下記の処方にしたがって、実施例2と同様にしてフェノフィブラート含有製剤を製造した(ただし、1錠240mgとした)。

0034

0035

フェノフィブラート含有製剤の評価(溶出率)
上記のようにして製造した錠剤について、溶出率を測定した。溶出率は、日局一般試験法溶出試験法第2法(パドル法)に基づいて測定した。試験液として、1%ポリソルベート80を含む日局崩壊試験第1液(pH1.2)900mLを用い、毎分50回転させて、溶出率を調べた。

0036

その結果を以下に示す。まず、図1および表5に示したように、ポリエチレングリコール(PEG)を用いる既存のカプセル剤の処方でそのまま錠剤を製造すると、十分な溶出率を得ることができなかった(比較例1・2)。その一方、以下の図2〜3および表6〜7から明らかなように、本発明によって製造されたフェノフィブラート含有錠剤は、極めて優れた溶出性を示した。すなわち、ポリビニルピロリドン(PVP)を用いて得た固体分散体から錠剤を製造すると、優れた溶出性を備えた錠剤を得ることができた(実施例1)。

0037

また、固体分散体の基剤としてポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールを併用することによって、固化した固体分散体の固さが柔らかくなり、製造工程におけるハンドリング性が向上した(実施例2)。また、実施例2による錠剤は、実施例1の錠剤と同様に優れた溶出率を示しており、また、スケールアップした場合においても良好な結果を示した。

0038

さらに、実施例3の錠剤について、長期(3ヶ月間)の安定性を調べた結果を、図4および表8に示す。データから明らかなように、本発明の固体分散体を用いた錠剤は、良好な溶出率を示しており、経時的な溶出性の低下も見られなかった。

0039

0040

0041

実施例

0042

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