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技術 ピペリジン化合物の製造方法

出願人 学校法人上智学院
発明者 臼杵豊展
出願日 2016年6月16日 (4年11ヶ月経過) 出願番号 2016-119877
公開日 2017年12月21日 (3年4ヶ月経過) 公開番号 2017-222611
状態 特許登録済
技術分野 水添ピリジン系化合物
主要キーワード ヒドロキシエチルピリジン ピペリジンアルカロイド 天然有機化合物 高温条件 単一鏡像異性体 接触水素化反応 スペクトロメータ 炭素間
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課題

工業的に簡便なピペリジン化合物の製造方法を提供する。

解決手段

側鎖にアルキニレン基を有するピリジン化合物を、接触水素化反応により下記一般式(I)に示される化合物またはその塩に変換する工程を含む、一般式(I)に示される化合物またはその塩の製造方法。

化1

(上記一般式(I)中、R1は水素原子水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数1以上20以下のアルキル基である。)

概要

背景

ピリジン還元体であるピペリジンは多くの天然有機化合物中の構成要素として含まれている。中でも、ピペリジンアルカロイド魅力的生物活性ユニークな構造を有している。

ピペリジン化合物の製造に関する技術として、特許文献1〜3に記載のものがある。
特許文献1(特表2013−533866号公報)には、3−アミノピペリジンジヒドロクロリド単一鏡像異性体の製造方法に関する技術が記載されており、かかる製造方法が、水素および固体支持体上に堆積されたパラジウム触媒の存在下でのN−アセチル3−アミノピリジンまたはその塩の還元工程を含むことが記載されている。そして、上記還元工程は、大気圧を上回って、典型的には約2バールから約500バールの範囲で実施されることが記載されている。

特許文献2(特開2010−202666号公報)には、対応するヒドロキシエチルピリジン加圧容器を使用して溶媒の存在下で接触水素化することにより、ヒドロキシエチルピペリジンを製造する技術が記載されている。そして、水素化は、50から250℃の範囲の温度および5から200バールの水素圧力にておこなわれることが記載されている。

また、特許文献3(特表2011−526910号公報)には、4−ピリジンプロパノールを、Pd/C触媒の存在下、特定の溶媒中、高圧下にて水素ガスと反応させて、4−ピペリジンプロパノールを生じさせることが記載されている。

概要

工業的に簡便なピペリジン化合物の製造方法を提供する。側鎖にアルキニレン基を有するピリジン化合物を、接触水素化反応により下記一般式(I)に示される化合物またはその塩に変換する工程を含む、一般式(I)に示される化合物またはその塩の製造方法。(上記一般式(I)中、R1は水素原子水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数1以上20以下のアルキル基である。)なし

目的

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、工業的に簡便なピペリジン化合物の製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記一般式(I)に示される化合物またはその塩の製造方法であって、(上記一般式(I)中、R1は水素原子水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数1以上20以下のアルキル基である。)下記一般式(II)に示される化合物またはその塩を、接触水素化反応により前記一般式(I)に示される化合物またはその塩に変換する工程を含む、製造方法。(上記一般式(II)中、R1は前記一般式(I)におけるR1と同じである。)

請求項2

請求項1に記載の製造方法において、一般式(I)に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、常圧下、前記接触水素化反応をおこなう、製造方法。

請求項3

請求項1または2に記載の製造方法において、一般式(I)に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、室温にて、前記接触水素化反応をおこなう、製造方法。

請求項4

請求項1乃至3いずれか一項に記載の製造方法において、一般式(I)に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、酸および炭素数1以上5以下のアルコールからなる群から選択される1種または2種以上を含む反応溶媒中で前記接触水素化反応をおこなう、製造方法。

請求項5

請求項1乃至4いずれか1項に記載の製造方法において、下記一般式(III)に示される化合物またはその塩と下記一般式(IV)に示される化合物またはその塩とを反応させて、前記一般式(II)に示した化合物またはその塩を形成する工程をさらに含む、製造方法。(上記一般式(III)中、Xはハロゲン原子である。)(上記一般式(IV)中、R1は前記一般式(II)におけるR1と同じである。)

技術分野

0001

本発明は、ピペリジン化合物の製造方法に関する。

背景技術

0002

ピリジン還元体であるピペリジンは多くの天然有機化合物中の構成要素として含まれている。中でも、ピペリジンアルカロイド魅力的生物活性ユニークな構造を有している。

0003

ピペリジン化合物の製造に関する技術として、特許文献1〜3に記載のものがある。
特許文献1(特表2013−533866号公報)には、3−アミノピペリジンジヒドロクロリド単一鏡像異性体の製造方法に関する技術が記載されており、かかる製造方法が、水素および固体支持体上に堆積されたパラジウム触媒の存在下でのN−アセチル3−アミノピリジンまたはその塩の還元工程を含むことが記載されている。そして、上記還元工程は、大気圧を上回って、典型的には約2バールから約500バールの範囲で実施されることが記載されている。

0004

特許文献2(特開2010−202666号公報)には、対応するヒドロキシエチルピリジン加圧容器を使用して溶媒の存在下で接触水素化することにより、ヒドロキシエチルピペリジンを製造する技術が記載されている。そして、水素化は、50から250℃の範囲の温度および5から200バールの水素圧力にておこなわれることが記載されている。

0005

また、特許文献3(特表2011−526910号公報)には、4−ピリジンプロパノールを、Pd/C触媒の存在下、特定の溶媒中、高圧下にて水素ガスと反応させて、4−ピペリジンプロパノールを生じさせることが記載されている。

先行技術

0006

特表2013−533866号公報
特開2010−202666号公報
特表2011−526910号公報

発明が解決しようとする課題

0007

しかし、特許文献1〜3に記載の製造方法は、いずれも、ピリジン化合物に対して、高活性金属触媒存在下、高圧、高温条件で反応させ、ピペリジンへと誘導するものであり、反応条件が非常に厳しいという点で、改善の余地があった。

0008

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、工業的に簡便なピペリジン化合物の製造方法を提供するものである。

課題を解決するための手段

0009

本発明によれば、下記一般式(I)に示される化合物またはその塩の製造方法であって、



(上記一般式(I)中、R1は水素原子水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数1以上20以下のアルキル基である。)
下記一般式(II)に示される化合物またはその塩を、接触水素化反応により前記一般式(I)に示される化合物またはその塩に変換する工程を含む、製造方法が提供される。



(上記一般式(II)中、R1は前記一般式(I)におけるR1と同じである。)

0010

なお、これらの各構成の任意の組み合わせや、本発明の表現を化合物、方法、用途などの間で変換したものもまた本発明の態様として有効である。

0011

たとえば、本発明によれば、前記本発明における製造方法により得られる化合物またはその中間体が提供される。

0012

また、本発明によれば、下記式のいずれかに示される化合物が提供される。



(上記式中、Boc基はtert−ブチルオキシカルボニル基であり、Bn基はベンジル基である。)

発明の効果

0013

本発明によれば、工業的に簡便なピペリジン化合物の製造方法を提供することができる。

0014

以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。なお、各成分はいずれも単独でまたは2種以上を組み合わせて用いることができる。

0015

本実施形態において、ピペリジン化合物は、下記一般式(I)に示される。

0016

0017

(上記一般式(I)中、R1は水素原子、水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数1以上20以下のアルキル基である。)

0018

一般式(I)において、R1は水素原子、水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数1以上20以下のアルキル基である。
このうち、置換基を有してもよい炭素数1以上20以下のアルキル基は、一般式(I)に示した化合物の製造安定性を向上させる観点から、たとえば置換基を有してもよい炭素数1以上10以下のアルキル基であり、好ましくは置換基を有してもよい炭素数1以上5以下のアルキル基、さらに好ましくは置換基を有してもよい炭素数1以上3以下のアルキル基である。

0019

また、R1が置換基を有する炭素数1以上20以下のアルキル基であるとき、置換基としては、水酸基、アミノ基およびカルボキシル基からなる群から選択される1または2以上の基が挙げられ、これらは保護されていてもよい。
上記置換基が保護されているとき、保護基としては、接触水素化反応にて除去されない基が好ましい。
アミノ基に対する保護基は、たとえばtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基である。
また、カルボキシル基に対する保護基は、たとえばtert−ブチル(tBu)基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはtBu基である。
また、水酸基の保護基は、たとえばtBu基である。

0020

また、一般式(I)に示した化合物の塩の具体例として、R1が水酸基またはカルボキシル基を有するとき、ナトリウム塩カリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩アンモニウム塩トリメチルアミン塩トリエチルアミン塩エタノールアミン塩ジエタノールアミン塩等の有機アミン塩が挙げられる。
また、R1がアミノ基を有するとき、一般式(I)に示した化合物の塩の具体例として、塩酸塩硝酸塩硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
一般式(I)に示した化合物を塩とすることにより、たとえば水溶性を高めることができる。

0021

次に、一般式(I)に示した化合物の製造方法を説明する。
本実施形態における製造方法は、以下の工程1を含む。
(工程1)下記一般式(II)に示される化合物またはその塩を、接触水素化反応により一般式(I)に示した化合物またはその塩に変換する工程

0022

0023

(上記一般式(II)中、R1は前記一般式(I)におけるR1と同じである。)

0024

また、本実施形態における製造方法は、さらに以下の工程2を含んでもよい。
(工程2)下記一般式(III)に示される化合物またはその塩と下記一般式(IV)に示される化合物またはその塩とを反応させて、一般式(II)に示した化合物またはその塩を形成する工程

0025

0026

(上記一般式(III)中、Xはハロゲン原子である。)

0027

0028

(上記一般式(IV)中、R1は前記一般式(II)におけるR1と同じである。)
以下各工程についてさらに具体的に説明する。

0029

(工程1)
工程1は、一般式(II)に示した化合物またはその塩を、接触水素化反応により一般式(I)に示した化合物またはその塩に変換する工程である。
まず、工程1の出発物質として用いる一般式(II)に示した化合物またはその塩について説明する。

0030

一般式(II)に示した化合物またはその塩の入手方法に制限はないが、たとえば上記工程2により一般式(II)に示した化合物またはその塩を得ることができる。

0031

一般式(II)において、R1は、一般式(I)におけるR1と同じである。
また、一般式(II)において、R1が保護された置換基を有するとき、保護基の具体例として、一般式(I)について前述したもの、および、他の保護基が挙げられる。他の保護基は、たとえば工程1における接触水素化反応により除去される基である。
一般式(II)において、R1が保護された置換基を有するとき、アミノ基に対する保護基は、たとえばtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基またはベンジルオキシカルボニルCbz)基であり、好ましくはBoc基である。
また、カルボキシル基に対する保護基は、たとえばtert−ブチル(tBu)基、ベンジル(Bn)基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはtBu基である。
また、水酸基に対する保護基は、たとえばtBu基またはBnであり、好ましくはtBu基である。

0032

また、一般式(II)に示したピリジン化合物の塩の具体例として、塩酸塩が挙げられる。
また、一般式(II)のR1が水酸基もしくはカルボキシル基またはアミノ基を有するとき、塩の具体例として、一般式(I)のR1が水酸基もしくはカルボキシル基またはアミノ基を有する際の塩としてそれぞれ例示したものが挙げられる。

0033

化合物(I)に示した化合物またはその塩の収率を向上させる観点から、一般式(II)において、R1中に保護されていてもよい水酸基またはカルボキシル基を有することが好ましく、保護されていてもよいカルボキシル基を有することがより好ましい。

0034

また、同様の観点から、一般式(II)に示した化合物またはその塩は、好ましくはピリジン環の2位または3位に側鎖を有し、さらに好ましくはピリジン環の2位に側鎖を有する。

0035

次に、工程1において、具体的には、一般式(II)に示した化合物またはその塩を触媒の存在下において水素に接触させて還元することにより、一般式(I)に示した化合物またはその塩を得る。

0036

工程1においては、好ましくは常圧下、接触水素化反応をおこない、さらに具体的には、常圧下、前記一般式(II)に示した化合物またはその塩を触媒の存在下において水素に接触させる。
ここで、常圧下とは、水素の供給時に生じる微加圧の状態を含み、0.09〜0.13MPa程度の範囲である。
一般式(II)に示した化合物またはその塩を常圧下で接触水素化することにより、工業的に簡便な方法で一般式(I)に示した化合物を得ることができる。

0037

また、工業的に簡便な方法で一般式(I)に示した化合物を得る観点から、工程1において接触水素化反応をおこなう際の温度は、たとえば0℃以上、好ましくは10℃以上、さらに好ましくは15℃以上であり、また、たとえば60℃以下、好ましくは50℃以下、さらに好ましくは40℃以下である。
また、同様の観点から、工程1において、室温にて接触水素化反応をおこなうことが好ましく、常圧下、室温(25℃、以下同じ。)にて接触水素化反応をおこなうことがさらに好ましい。

0038

接触水素化反応に用いる触媒として、たとえば金属触媒が挙げられ、さらに具体的には、パラジウム白金ロジウムルテニウムイリジウムオスミウム等の貴金属を含む貴金属触媒が挙げられる。
また、触媒は、活性炭アルミナ等の担体担持されていてもよい。
触媒の入手容易性および取扱容易性を向上させる観点からは、触媒は、好ましくはパラジウム炭素(Pd/C)または白金炭素(Pt/C)であり、さらに好ましくはPd/Cである。

0039

触媒の使用量は、一般式(II)に示した化合物またはその塩に対してたとえば0.1モル当量以上20モル当量以下とし、好ましくは1モル当量以上10モル当量以下とする。

0040

接触水素化反応は、たとえば反応溶媒中でおこなわれる。
反応溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであれば制限はないが、たとえば、メタノールエタノール等の炭素数1以上5以下のアルコール
酢酸等の有機酸塩酸等の無機酸等の酸;
アセトン等の上記以外の有機溶媒;および
水が挙げられる。

0041

反応溶媒として、一般式(II)に示した化合物または塩が溶解するものを選択することが好ましい。
また、一般式(I)に示した化合物または塩の収率を向上させる観点から、酸および炭素数1以上5以下のアルコールからなる群から選択される1種または2種以上を含む反応溶媒中で接触水素化反応をおこなうことが好ましく、酸を含む反応溶媒中で接触水素化反応をおこなうことがさらに好ましく、有機酸を含む反応溶媒中で接触水素化反応をおこなうことがよりいっそう好ましい。

0042

反応溶媒の使用量は、一般式(II)に示した化合物またはその塩1mgに対してたとえば0.01mL以上100mL以下とし、好ましくは0.1mL以上10mL以下とする。

0043

(工程2)
工程2は、一般式(III)またはその塩に示した化合物と一般式(IV)に示した化合物またはその塩とを反応させて、一般式(II)に示した化合物またはその塩を形成する工程である。
はじめに、工程2の主発物質として用いる一般式(III)に示した化合物またはその塩および一般式(IV)に示した化合物またはその塩について説明する。

0044

一般式(III)に示した化合物またはその塩は、ピリジン環の2−、3−または4−ハロゲン化物またはその塩である。
一般式(III)におけるXはハロゲン原子である。ハロゲンとして、具体的には、ヨウ素、臭素塩素フッ素が挙げられ、好ましくはヨウ素である。

0045

化合物(I)に示した化合物またはその塩の収率を向上させる観点から、一般式(III)に示した化合物は、好ましくはピリジンの2−または3−ハロゲン化物であり、さらに好ましくはピリジンの2−ハロゲン化物である。
また、一般式(III)に示したピリジン化合物の塩の具体例として、塩酸塩が挙げられる。

0046

また、一般式(IV)は、炭素−炭素間三重結合を有する化合物である。
一般式(IV)において、R1は、一般式(II)におけるR1と同じであり、具体例として、一般式(II)について前述したものが挙げられる。一般式(IV)においても、一般式(II)と同様に、R1が保護された置換基を有するときの保護基は、一般式(I)について前述したものであってもよいし、および、工程1における接触水素化反応により除去される基等の他の保護基であってもよい。

0047

化合物(I)に示した化合物またはその塩の収率を向上させる観点から、一般式(IV)において、R1中に保護されていてもよい水酸基またはカルボキシル基を有することが好ましく、保護されていてもよいカルボキシル基を有することがより好ましい。

0048

次に、工程2においては、たとえば薗頭クロスカップリング反応により、一般式(III)に示した化合物またはその塩のピリジン環の2位、3位または4位に、一般式(IV)に示した化合物またはその塩の−C≡C−C−R1基を導入する。
薗頭クロスカップリングは、常法に従っておこなうことができ、具体的には、PdCl2(PPh3)2等のパラジウム触媒、および、ハロゲン化銅等の銅触媒の存在下、トリエチルアミンジエチルアミン等の塩基中で一般式(III)に示した化合物またはその塩と一般式(IV)に示した化合物またはその塩とを反応させる。

0049

以上の手順により、一般式(I)に示した化合物またはその塩が得られる。
なお、各工程における詳細な反応条件については、実施例の項において後述する。

0050

本実施形態においては、一般式(II)に示した化合物またはその塩を一般式(I)に示した化合物またはその塩に変換するため、一般式(I)に示したピペリジン化合物またはその塩を工業的に簡便な方法で得ることができる。
たとえば、本実施形態においては、一般式(II)に示した化合物またはその塩を一般式(I)に示した化合物またはその塩に変換する工程を、圧力容器等を用いることなく常圧下でおこなうことができるため、従来のピペリジン化合物の製造方法に比べて装置構成を簡素化することができ、操作性にも優れており、また、経済的である。
また、本実施形態によれば、たとえば、工程2および工程1を含む一連の製造工程を好ましくは常圧下、さらに好ましくは室温中および常圧下でおこなうこともできるため、ピペリジン化合物を簡便に得ることも可能となる。

0051

本実施例にて用いた試薬分析装置等は以下の通りである。
(試薬)
非水系の反応は、すべて、窒素雰囲気下、マグネチックスターラーを用いておこない、とくに記載のない場合には蒸留した新鮮な溶媒を用いた。Dimethylformamide (DMF) はMgSO4 により蒸留し、活性化したモレキュラーシーブ上で保存した。脱水したmethanol (MeOH) および ethanol (EtOH) は関東化学社より購入し、活性化したモレキュラーシーブ上で保存した。すべての試薬を製造業者より入手し、特に記載のない場合にはさらに精製することなく用いた。

0052

分析
薄層クロマトグラフィー(Thin Layer Chromatography:TLC)分析にはメルク社製のSilica gel 60 F254プレートを用いた。
カラムクロマトグラフィーには、酸性Silica gel 60 (spherical, 40-50 μm)を用いた(関東化学社製)。
旋光度の測定には、JASCO P-2200デジタル旋光計(日本分光社製)およびナトリウムランプ(λ= 589 nm) D線を用いた。測定結果を「[α]DT (c g/100 mL, solvent)」と表記する。
赤外線(IR)スペクトル測定には、JASCO FT-IR 4100分光計(日本分光社製)を用いた。測定結果を波数(cm-1) で示す。
1Hおよび13CNMRスペクトル測定には、JEOL JNM-EXC 300スペクトロメータ(日本電子社製、300MHz)を用いた。
1HNMRデータは、以下のように示す:化学シフト(δ, ppm)、積分値多重度(s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet),カップリング定数(J) in Hz、帰属
13C NMRデータは、化学シフト (δ, ppm)により示す。
FAB-MSまたはFAB-HRMS スペクトル測定には、JEOL JMS-700(日本電子社製)を用いた。ESI-MSまたはESI-HRMSスペクトル測定は、JEOL JMS-T100LC 装置(日本電子社製)を用いた。

0053

(実施例1)
本実施例では、以下の手順で2−ペンチル−ピペリジン(2-Pentyl-piperidine:化合物27)を合成した。

0054

0055

(2−(ペント−1'−イニル)−ピリジン(2-(Pent-1'-ynyl)-pyridine:化合物23)の合成)
2−ヨードピリジン(50mg、0.244mmol、1.0eq)、CuI(2.3mg、12.2μmol、5mol%)およびPdCl2(PPh3)2(8.6mg、12.2μmol、5mol%)のトリエチルアミン(Et3N:1.6mL)溶液中に、1−ペンチン(72.2μL、0.732mmol、3.0eq)を滴下した。室温中で3時間撹拌後、反応混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(3mL)にて反応停止した。水層をEtOAcにて抽出した。有機層をあわせて食塩水洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/EtOAc=8:1)により、化合物23(29.1mg、0.20mmol、収率82%)を黄色油状物として得た; Rf 0.40 (hexane/EtOAc = 4:1); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.55-8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz, H6), 7.64-7.58 (1H, td, J = 7.8, 1.9 Hz, H4), 7.38-7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz, H3), 7.20-7.16 (1H, ddd, J = 6.1, 5.2, 1.3 Hz, H5), 2.45-2.40 (2H, t, J = 7.3 Hz, H9), 1.72-1.60 (2H, tq, J = 7.2 Hz, H10), 1.08-1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz, H11);ESI-MS (m/z) calcd for C10H11N [M+H]+ 146.09, found 146.10。

0056

(2−ペンチル−ピペリジン(2-Pentyl-piperidine:化合物27)の合成)
化合物23(12.4mg、85.4μmol、1.0eq)のMeOH(2.1mL)溶液および10%Pd/C(454mg、0.43mmol、5.0eq)を撹拌し、水素雰囲気中、バルーン圧の下、室温にて還元反応をおこなった。室温にて6時間撹拌後、MeOHを用いたセライト溶出により不溶物を除去し、その後、Et2Oにて洗浄した。ろ液から化合物27(5.6mg、37.6μmol、収率44%)を無色油状物として得た; 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ3.37-3.35 (1H, m, H2), 3.07-2.93 (2H, m, H6), 2.03-1.98 (1H, m, H1), 1.91-1.86 (2H, dd, J = 12.4, 2.2 Hz, H3), 1.70-1.54 (4H, m, H4), 1.44-1.37 (8H, m, H7/8/9/10), 0.93 (3H, t, J = 6.7 Hz, H11);ESI-MS (m/z) calcd for C10H21N [M+H]+ 156.17, found 156.17。

0057

(実施例2)
本実施例では、以下の手順で2−ピペリジンプロパノール(2-Piperidinepropanol:化合物30)、3−ピペリジンプロパノール(3-piperidinepropanol:化合物40)および4−ピペリジンプロパノール(4-piperidinepropanol:化合物41)の各化合物を合成した。

0058

0059

(3−(2−ピリジニル)−2−プロピン−1−オール(3-(2-Pyridinyl)-2-propyn-1-ol:化合物29)、3−(3−ピリジニル)−2−プロピン−1−オール(3-(3-pyridinyl)-2-propyn-1-ol:化合物31)、および、3−(4−ピリジニル)−2−プロピン−1−オール(3-(4-pyridinyl)-2-propyn-1-ol:化合物32)の合成)
2−ヨードピリジン(1.0g、4.88mmol、1.2eq)、CuI(38mg、0.204mmol、5mol%)およびPdCl2(PPh3)2(140mg、0.204μmol、5mol%)のEt3N(27mL)溶液中に、2−プロピン−1−オール(240μL、4.06mmol、1.0eq)を滴下した。室温中で3時間撹拌後、反応混合物をEtOAc(30mL)にて希釈し、飽和NH4Cl溶液(30mL)にて反応停止した。
水層をEtOAcにて抽出した。油層をあわせて食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた後、減圧乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/EtOAc=1:2)にて精製し、化合物29(451mg、3.37mmol、収率83%)を黄色粉末として得た。
また、上記手順において、2−ヨードピリジンを3−ヨードピリジンおよび4−ヨードピリジンに変更した他は、上記手順に準じた方法により、それぞれ、化合物31および化合物32を得た。
得られた各化合物の分析結果を以下に示す。
化合物29: Rf 0.20 (hexane/EtOAc = 2:1); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.60-8.58 (1H, d, J = 5.7 Hz, H6) 7.71-7.66 (1H, m, H4), 7.46-7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz, H5), 7.30-7.25 (1H, m, H3), 4.53 (2H, s, H9);ESI-MS (m/z) calcd for C8H7NO [M+H]+ 134.05, found 134.05; 化合物31: Rf 0.22 (hexane/EtOAc = 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.73 (1H, s, H2) 8.60-8.59 (1H, d, J = 5.3 Hz, H6), 7.98-7.86 (1H, d, J = 7.7 Hz, H4), 7.49 (1H, m, H5), 4.55 (2H, s, H9); ESI-MS (m/z) calcd for C8H7NO [M+H]+ 134.05, found 134.05; 化合物32: Rf 0.20 (hexane/EtOAc = 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58-8.56 (2H, dd, J = 4.5, 2.90 Hz, H2/6) 7.30-7.28 (2H, dd, J = 4.3, 1.6 Hz, H3/5), 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz, H9); ESI-MS (m/z) calcd for C8H7NO [M+H]+ 134.05, found 134.05

0060

(2−ピペリジンプロパノール(2-Piperidinepropanol:化合物30)、3−ピペリジンプロパノール(3-piperidinepropanol:化合物40)、および4−ピペリジンプロパノール(4-piperidinepropanol:化合物41)の合成)
化合物29(30mg、0.23mmol、1.0eqのAcOH(5.6mL)溶液および10%Pd/C(1.2g、1.13mmol、5.0eq)を撹拌し、水素雰囲気中、バルーン圧の下、室温にて還元反応をおこなった。室温にて6時間撹拌後、MeOHを用いたセライト溶出により不溶物を除去し、その後、Et2Oにて洗浄した。ろ液から化合物30(18.5mg、0.13mmol、収率57%)を白色固体として得た。
また、上記手順において、化合物29を化合物31および化合物32に変更した他は、上記手順に準じた方法により、それぞれ、化合物40および化合物41を得た。
得られた各化合物の分析結果を以下に示す。
化合物30: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ3.66-3.60 (2H, m, H9), 3.37 (1H, m, H2), 3.07-2.92 (2H, m, H6), 2.03-1.98 (2H, d, J = 13.4 Hz, H5), 1.90-1.86 (2H, d, J = 12.1 Hz, H3), 1.68-1.27 (6H, m, H4/7/8);ESI-MS (m/z) calcd for C8H17NO [M+H]+ 144.13, found 144.13; 化合物40: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.60-3.56 (2H, t, J = 6.2 Hz, H9), 3.37 (2H, s, H2), 2.94-2.86 (1H, t, J = 11.9 Hz, H6), 2.67-2.59 (1H, t, J = 11.9 Hz, H6), 1.97-1.93 (2H, d, J = 12.2 Hz, H3/5), 1.78-1.68 (2H, m, H5), 1.68-1.18 (6H, m, H4/7/8); ESI-MS (m/z) calcd for C8H17NO [M+H]+ 144.13, found 144.13; 化合物41: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.58-3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz, H9), 3.39-3.35 (2H, m, H2), 3.00-2.92 (1H, t, J = 12.5 Hz, H6), 1.97-1.93 (5H, m, H3/5), 1.62-0.91 (6H, m, H4/7/8); ESI-MS (m/z) calcd for C8H17NO [M+H]+ 144.13, found 144.13

0061

(実施例3)
実施例2において、化合物29を化合物30に変換する接触水素化反応における反応溶媒を変更した他は、実施例2に準じて化合物30を得た。反応溶媒および反応時間と化合物30の収率との関係を表1に示す。
なお、表1中のentry 5は実施例2に対応する。

0062

0063

表1より、反応溶媒としてアルコールであるMeOHまたはEtOHを用いた場合、およびEtOHとAcOHとの混合溶媒を用いた場合にも、化合物30を合成することができた。

0064

(実施例4)
本実施例では、以下の手順で2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピペリジン−6−イル)−ペンタン酸(2-(S)-[(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-6-yl)-pentanoic acid:化合物42)、2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピペリジン−7−イル)−ペンタン酸(2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-7-yl)-pentanoic acid:化合物43)および2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピペリジン−8−イル)−ペンタン酸(2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-8-yl)-pentanoic acid:化合物44)の各化合物を合成した。

0065

0066

(2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピリジン−6−イル)−4−ペンチン酸ベンジルエステル(2-(S)-[(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-5-(pyridin-6-yl)-pent-4-ynoic acid benzyl ester:化合物34)、2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピリジン−7−イル)−4−ペンチン酸ベンジルエステル(2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(pyridin-7-yl)-pent-4-ynoic acid benzyl ester:化合物35)、および、2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピリジン−8−イル)−4−ペンチン酸ベンジルエステル(2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(pyridin-8-yl)-pent-4-ynoic acid benzyl ester:化合物36)の合成)
2−ヨードピリジン(109mg、0.534mmol、1.5eq)、化合物33(108mg、0.356mmol、1.0eq)、Pd2(dba)3(43.5mg、35.6μmol、10mol%)、P(2−fulyl)3(33.0mg、0.142mmol、40mol%)およびCuI(27.0mg、0.142mmol、40mol%)のDMF(17.8mL)溶液を凍結脱気した。得られた溶液に、iPr2NEt(312μL)を加えた。室温にて2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液にて反応停止した。水層をEtOAcにて抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/EtOAc=2:1)により、化合物34(114mg、0.299mmol、収率84%)を黄色油状物として得た。
また、上記手順において、2−ヨードピリジンを3−ヨードピリジンおよび4−ヨードピリジンに変更した他は、上記手順に準じた方法により、それぞれ、化合物35および化合物36を得た。
得られた各化合物の分析結果を以下に示す。
化合物34: Rf 0.47 (hexane/EtOAc = 2:1); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.55-8.54 (1H, m, H10), 7.64 -7.59 (1H, m, H7), 7.37-7.28 (5H, m, Bn), 7.24-7.20 (2H, m, H8/9), 5.48 (1H, d, J = 8.5 Hz, NH), 5.28-5.18 (2H, dd, J = 19.2, 12.3 Hz, Bn), 4.62 (1H, m, H2), 3.03-2.99 (2H, m, H3), 1.44 (9H, s, Boc);FAB-HRMS (m/z) calcd for C22H25N2O4 [M+H]+ 381.1814, found 381.1800; 化合物35: Rf 0.38 (hexane/EtOAc = 2:1); [α]D20 -48.2 (c 0.1, CHCl3); IR (neat, cm-1) 3725, 2977, 2339, 1745, 1499, 1366, 1250, 1059, 1024, 911; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.53-8.52 (2H, m, H6/10), 7.68-7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz, H8), 7.37-7.28 (6H, m, Bn, H9), 5.40-5.37 (1H, d, J = 9.4 Hz, NH), 5.28-5.18 (2H, dd, J = 32.8, 11.4 Hz, Bn), 4.63-4.60 (1H, m, H2), 3.01-2.99 (2H, m, H3), 1.45 (9H, s, Boc); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ171.2, 170.7, 155.2, 152.2, 148.2, 139.1, 135.3, 123.1, 80.4, 67.7, 60.5, 52.3, 28.4, 24.1, 21.2, 14.3; FAB-HRMS (m/z) calcd for C22H25N2O4 [M+H]+ 381.1814, found 381.1800; 化合物36: Rf 0.33 (hexane/EtOAc = 2:1); [α]D20 -11.2 (c 0.1, CHCl3); IR (neat, cm-1) 3726, 3624, 2977, 2357, 1715, 1499, 1367, 1170, 1025, 823, 753; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.63-8.54 (2H, m, H6/10), 7.47-7.46 (1H, d, J = 6.7 Hz, H7/9), 7.37-7.28 (5H, m, Bn), 5.40-5.37 (1H, m, NH), 5.32-5.16 (2H, m, Bn), 4.67 (1H, m, H2), 3.09-3.08 (2H, m, H3), 1.45 (9H, s, Boc); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ170.6, 155.2, 149.3, 135.2, 131.7, 128.7, 128.6, 128.4, 128.1, 90.0, 81.2, 80.5, 67.6, 60.5, 52.3, 50.7, 28.4, 24.1, 21.1, 14.2; FAB-HRMS (m/z) calcd for C22H25N2O4 [M+H]+ 381.1814, found 381.1814

0067

(2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピペリジン−6−イル)−ペンタン酸(2-(S)-[(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-6-yl)-pentanoic acid:化合物42)、2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピペリジン−7−イル)−ペンタン酸(2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-7-yl)-pentanoic acid:化合物43)および2−(S)−[(tert−ブトキシカルボニル]−アミノ]−5−(ピペリジン−8−イル)−ペンタン酸(2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-8-yl)-pentanoic acid:化合物44)の合成)
化合物34(11.2mg、29.0μmol、1.0eq)のAcOH(0.73mL)溶液および10%Pd/C(156mg、0.15mmol、5.0eq)を撹拌し、水素雰囲気中、バルーン圧の下、室温にて還元反応をおこなった。室温にて6時間撹拌後、MeOHを用いたセライト溶出により不溶物を除去し、その後、Et2Oにて洗浄した。ろ液から化合物42(9.8mg、32.6μmol、quant)を黄色油状物として得た。
また、上記手順において、化合物34を化合物35および化合物36に変更した他は、上記手順に準じた方法により、それぞれ、化合物43および化合物44を得た。
得られた各化合物の分析結果を以下に示す。
化合物42: Rf 0.42 (MeOH); IR (neat, cm-1) 3726, 3624, 3421, 2933, 2522, 1695, 1591, 1394, 1171; 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ3.96 (1H, t, J = 5.8 Hz, H2), 3.35 (1H, m, H6), 3.08-2.91 (2H, m, H10), 2.00-1.69 (6H, m, H3/8/9), 1.67-1.56 (6H, m, H4/5/7) 1.44 (9H, s, Boc); 化合物43: Rf 0.42 (MeOH); IR (neat, cm-1) 3727, 3662, 3421, 2932, 1698, 1587, 1394, 1171, 1050; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.98-3.94 (1H, t, J = 6.3 Hz, H2), 3.28-3.23 (2H, m, H6), 2.85-2.78 (1H, td, J = 12.9, 2.7 Hz, H10), 2.57-2.48 (1H, td, J = 12.0, 4.9 Hz, H10), 1.89-1.64 (6H, m, H3/8/9), 1.44 (9H, s, Boc), 1.40-1.12 (7H, m, H4/5/7); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ80.0, 50.1, 50.0, 45.3, 34.8, 46.7, 34.3, 34.1, 29.9, 29.7, 23.4, 23.3;ESI-HRMS (m/z) calcd for C15H28N2O4 [M+H]+ 301.2127, found 301.2109; 化合物44: Rf 0.42 (MeOH); IR (neat, cm-1) 3750, 3649, 3421, 2930, 1700, 1586, 1457, 1392, 1167, 1025; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ4.02-3.99 (1H, t, J = 6.8 Hz, H2), 3.38-3.34 (2H, m, H6), 3.00-2.90 (2H, td, J = 13.1, 2.8 Hz, H10), 2.01-1.57 (6H, m, H3/8/9), 1.44 (9H, s, Boc), 1.39-1.29 (7H, m, H4/5/7); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ80.0, 45.3, 36.7, 34.7, 34.2, 30.1, 30.0, 28.8, 23.7, 23.4; ESI-HRMS (m/z) calcd for C15H28N2O4 [M+H]+ 301.2127, found 301.2115

0068

また、化合物34から化合物42を得る工程において、反応溶媒としてAcOHに代えてMeOHを用いた他は、上述した方法に準じて接触水素化反応をおこなった際にも、化合物42が収率66%で得られた。さらに反応溶媒としてMeOH/AcOH混合溶媒(MeOH/AcOH=10/1)を用いた際にも、化合物42が収率80%で得られた。
また、化合物35から化合物43を得る工程において、反応溶媒としてAcOHに代えてMeOHを用いた他は、上述した方法に準じて接触水素化反応をおこなった際にも、化合物43が収率48%で得られた。
また、化合物36から化合物44を得る工程において、反応溶媒としてAcOHに代えてMeOHを用いた他は、上述した方法に準じて接触水素化反応をおこなった際にも、化合物44が収率42%で得られた。

実施例

0069

本明細書において、以下の略語を用いた。
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
Bu:ブチル
Ac:アセチル
PPh:フェニルフォスフィン
dba:ジベンジリデンアセトン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
rt:室温
h:時間

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