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技術 FGFR4阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体

出願人 ノバルティスアーゲー
発明者 ブッシュマン,ニコルフェアハースト,ロビンアレクフュレット,パスカルクノープフェル,トーマスレブランク,キャサリンマー,ロバートニムズガーン,ピエールリポチェ,セバスチャンリアオ,エルヴィーション,ジンジャオ,ショウリンハン,ボワン,カン
出願日 2017年7月14日 (3年4ヶ月経過) 出願番号 2017-138017
公開日 2017年12月7日 (2年11ヶ月経過) 公開番号 2017-214411
状態 特許登録済
技術分野 Nおよび(O又はS)縮合複素環 その他のN系縮合複素環2 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 字形チューブ 気圧調節 フルオロ置換体 超臨界流体クロマトグラフ ピリジンフッ化水素 ミニブロック マルチモ アルミニウム鍋
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年12月7日)のものです。
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課題

癌の処置に使用するための線維芽細胞成長因子受容体4の活性阻害剤の提供。

解決手段

概要

背景

概要

癌の処置に使用するための線維芽細胞成長因子受容体4の活性阻害剤の提供。下式で例示される縮環二環式ピリジル誘導体化合物。なし

目的

本発明は、二環式ピリジル誘導体化合物、FGFR4を阻害するためのそれらの使用、
および前記化合物を使用する疾患の処置方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

式(I)(式中Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、Xは、C(RX)またはNであり、Yは、C(RY)またはNであり、Zは、CHまたはNであり、XがNであるとき、YおよびZはNではなく、YがNであるとき、XおよびZはNではなく、ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、RXは、水素ハロゲンハロC1〜C3アルキルシアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、またはRXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、またはRY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、RY3は、キヌクリニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、またはR2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)の化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項2

式(Ia)の、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項3

RXが、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノから選択され、RYが、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、R1が、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択される、請求項1もしくは2のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項4

式(Ia−1)の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項5

式(Ia−1)(式中、RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択される)の、請求項4に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項6

7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;6−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;6−クロロ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピラジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;6−フルオロ−7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−クロロ−4−((2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(4,5−ジシアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−6−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−N−(5−(1−ヒドロキシペンチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−アセチル−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;2−(8−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6−ホルム−13C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−6,7−ジホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩;N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;6−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(4−((2−(tert−ブトキシ)エチル)アミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド;N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド;2−((5−シアノ−2−(7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素硫酸;N−(4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−(イソプロピルチオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;6−アミノ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;およびN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドからなる群から選択される式(I)の、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項7

治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物

請求項8

治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の治療的に活性薬剤とを含む組み合わせ。

請求項9

対象におけるFGFR4活性の阻害方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。

請求項10

癌の処置方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。

請求項11

医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項12

癌の処置に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項13

癌が、肝臓癌乳癌膠芽腫前立腺癌横紋筋肉腫胃癌卵巣癌肺癌結腸癌から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物または医薬として許容されるその塩。

請求項14

癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。

請求項15

式(IV)(式中、Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、R1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、またはR2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している前記炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)の化合物またはその塩。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、二環式ピリジル誘導体化合物、FGFR4を阻害するためのそれらの使用、
および前記化合物を使用する疾患の処置方法を提供する。

0002

発明の背景
正常な成長ならびに組織修復および再構築には、成長因子およびその受容体活性化を
特異的に細やかに制御することが必要となる。線維芽細胞成長因子(FGF)は、多種多
様な組織発達的に調節され、発現している、20を超える構造的に関連したポリペプチ
ドのファミリーを構成している。FGFは、増殖、細胞移動および分化刺激し、骨格
よび四肢発達創傷治癒、組織修復、造血血管形成、および腫瘍形成において主要な
役割を果たしている(Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 27
2-82 (2001)において概説)。

0003

FGFの生物学的作用は、プロテインキナーゼの受容体プロテインチロシンキナーゼ
RPTK)ファミリーに属する特定な細胞表面受容体によって媒介される。これらのタン
パク質は、細胞外リガンド結合ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、FGFの結合にお
けるリン酸化を進行させる細胞チロシンキナーゼドメインとで構成される。これまでに
、4種のFGFR:FGFR1(Flg、fms様遺伝子、flt−2、bFGFR、N
−bFGFRまたはCek1とも称される)、FGFR2(Bek−Bacterial
Expressed Kinase−、KGFR、Ksam、KsamlおよびCek
3とも称される)、FGFR3(Cek2とも称される)、ならびにFGFR4、が同定
されている。成熟したFGFRは全て、アミノ末端シグナルペプチド、3つの細胞外免疫
グロブリン様ドメインIgドメインI、IgドメインII、IgドメインIII)、さ
らにIgドメイン間の酸性領域(「酸性ボックス」ドメイン)、膜貫通ドメイン、および
細胞内キナーゼドメイン(Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990 ; Johnson an
d Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60 1-41)からなる共通構造を有する。別個のFG
FRアイソフォームは、異なるFGFリガンドに対して異なる結合親和性を有する。

0004

FGFRの変化は、骨髄腫乳癌胃癌結腸癌膀胱癌膵臓癌および肝細胞癌を含
む、いくつかのヒトの癌と関係づけられてきた。最近、FGFR4が、特に肝臓癌におい
て、重要な役割を有している可能性があることが報告された(PLoS One, 2012, volume 7
, 36713)。また他の研究では、FGFR4またはそのリガンドFGF19は、乳癌、
芽腫前立腺横紋筋肉腫卵巣、結腸癌を含む他の癌型との密接な関係が示さ
れている(Int. J. Cancer 1993; 54:378-382、Oncogene 2010; 29:1543-1552、Cancer R
es 2010; 70:802-812、Cancer Res 2011; 71:4550-4561、Clin Cancer Res 2004; 10:616
9-6178、Cancer Res 2013; 73:2551-2562、Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790、J. Cl
in. Invest. 2009; 119:3395-3407、Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61、Cancer 2011; 11
7:5304-13、Clin Cancer Res 2013; 19:809-820、PNAS 2013; 110:12426-12431、Oncogen
e 2008; 27:85-97)。

0005

FGFR4遮断抗体を含む治療法は、例えば、WO2009/009173、WO20
07/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO
2008/052798およびWO2010/004204に記載されている。さらにW
O2014/144737およびWO2014/011900には、低分子量FGFR4
阻害剤が記載されている。

0006

発明の概要
新規な、良好な薬物候補となるFGFR4阻害剤の開発が継続的に必要とされている。
そのような候補薬は、とりわけ癌の処置、特に肝臓癌の処置において用途が見出されるで
あろう。

0007

本発明は、FGFR4阻害剤である化合物、医薬として許容されるその塩、その医薬組
成物およびその組み合わせを提供する。さらに本発明は、それを必要とする対象に有効量
のFGFR4阻害剤を投与することを含む、癌の処置、予防または改善方法を提供する。

0008

本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載される。

0009

ある特定の態様において、本明細書は、式(I)

0010

の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

0011

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式(I)の定義による化合物、または
医薬として許容されるその塩、またはその下位式(Ia)、(Ia−1)、(Ib)、(
Ic)、(Id)の定義による化合物と、1種または複数の医薬として許容される担体
を含む、医薬組成物を提供する。

0012

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式(I)の定義による化合物、または
医薬として許容されるその塩、またはその下位式(Ia)、(Ia−1)、(Ib)、(
Ic)、(Id)の定義による化合物のみを含む、医薬組成物を提供する。

0013

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式(I)の定義による化合物または医
薬として許容されるその塩またはその下位式(Ia)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic
)、(Id)の化合物と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組み合わせ、
特に医薬的組み合わせを提供する。

0014

さらなる実施形態において、本発明は、対象におけるFGFR4受容体活性阻害方法
であって、対象に、治療有効量の本明細書で定義される式(I)もしくはその下位式(I
a)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic)、(Id)の化合物または医薬として許容され
るその塩を投与することを含む、方法に関する。

0015

さらに別の実施形態において、本発明は、癌、例えば、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺
癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌肺癌、結腸癌から選択される障害または疾患の処置方法
であって、対象に治療有効量の本明細書で定義される式(I)もしくはその下位式(Ia
)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic)、(Id)の化合物または医薬として許容される
その塩を投与することを含む、方法に関する。

0016

発明の詳細な記載
本発明は、第1の態様において、式(I)

0017

(式中、
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素ハロゲンハロC1〜C3アルキルシアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
で置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、
ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシ
で置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒド
ロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−
CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択さ
れ、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和非芳香族員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または
回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ
子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソ
で置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており

R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1
〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5
または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜
C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択さ
れる基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

0018

本発明は、第2の態様において、式(I)

0019

(式中
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、場合により
ヒドロキシで置換されているハロC1〜C3アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
で置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、
(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロ[2.
2.1]ヘプタニル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニルから選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または
2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環から選択され、その環は、場合によりC1〜C3ア
キルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており

R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択さ
れる1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回または2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

0020

他に特定しない限り、「本発明の化合物(compoundsof the present invention)」ま
たは「本発明の化合物(compounds of the invention)」という用語は、式(I)、(I
a)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic)、(Id)の化合物およびその塩、全ての立体
異性体(ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む)、回転異性体互変異性
体、異性体内付加生成物(isomeric internal addition products)および同位体標識
化合物(重水素置換体を含む)ならびに本質的に形成された部分を指す。

0021

特に式(I)、(Ia)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic)、(Id)の化合物は、
互変異性体および下記に示されるような異性体内部付加生成物を容易に形成しうる。

0022

例えば、R1が、ヒドロキシメチル、CH2CO2H、4−ピペリジニルである本発明
の化合物、例えば化合物(I−1)、(I−2)および(I−5)は、下記に示されるよ
うな形態(化合物(I−1a)、(I−2a)および(I−5a))でありうる。

0023

0024

したがって、化合物(I−1)、(I−2)、(I−5)およびそれらの異性体(I−
1a)、(I−2a)、(I−5a)(式中、V、W、X、YおよびZは、本明細書で定
義される通りである)も、本発明の一部を形成する。

0025

互変異性体あるいは異性体内部付加生成物の存在は、NMRなどのツールを使用して、
業者識別することができる。

0026

本明細書で使用するとき、用語「C1〜C6アルキル」は、炭素および水素原子のみで
構成される直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基であって、不飽和を含まず、1〜6個の炭
素原子を有し、単結合により分子の残りに結合している基を指す。用語「C1〜C4アル
キル」は、これに準じて解釈される。用語「C1〜C3アルキル」は、これに準じて解釈
される。C1〜C6アルキルの例としては、限定されないが、メチルエチル、n−プロ
ピル、1−メチルエチルイソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチルおよび1,1−ジ
メチルエチル(t−ブチル)が挙げられる。

0027

本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシC1〜C6アルキル」は、式−Ra−OH
(式中、Raは、上記で定義したC1−6アルキルである)の基を指す。ヒドロキシC1
〜C6アルキルの例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチ
ル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピルおよび5−ヒドロキシペンチル
挙げられる。

0028

本明細書で使用するとき、用語「C3〜C6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子
を有する飽和単環式炭化水素基を指す。C3〜C6シクロアルキルの例としては、シクロ
プロピルシクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

0029

本明細書で使用するとき、用語「C1〜C6アルコキシ」は、式−ORa(式中、Ra
は、上記で一般的に定義したC1〜C6アルキル基である)の基を指す。用語「C1〜C
3アルコキシ」は、これに準じて解釈される。C1〜C6アルコキシの例としては、限定
されないが、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブト
シ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。

0030

本明細書で使用するとき、用語「C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル」は、式−
Rb−O−Ra(式中、Raは上記で定義したC1〜C4アルキル基であり、Rbは上記
で定義したC1〜C6アルキル基である)の基を指す。用語「C1〜C3アルコキシC1
〜C6アルキル」は、これに準じて解釈される。酸素原子は、いずれかのアルキル基にお
ける任意の炭素原子に結合することができる。C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
の例としては、限定されないが、メトキシメチルメトキシエチル、エトキシエチル、1
−エトキシプロピルおよび2−メトキシブチルが挙げられる。

0031

「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモクロロ、フルオロまたはヨードを指す。

0032

本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンC1〜C6アルキル」または「ハロC1〜C
6アルキル」は、上記で定義した1つまたは複数のハロ基で置換されている上記で定義し
たC1〜C6アルキル基を指す。ハロゲンC1〜C6アルキルの例としては、限定されな
いが、トリフルオロメチルジフルオロメチルフルオロメチルトリクロロメチル、2
,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ
−2−フルオロプロピルおよび1−ブロモメチル−2−ブロモエチルが挙げられる。

0033

本明細書で使用するとき、用語「ハロC1〜C3アルコキシ」は、上記で定義した1つ
または複数のハロ基で置換されている上記で定義したC1〜C3アルコキシを指す。ハロ
C1〜C3アルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロエトキシが挙げられる。

0034

本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシC1〜C3アルコキシ」は、上記で定義し
たC1〜C3アルコキシ基であって、C1〜C3アルコキシ基の水素原子の1つがOHで
置き換えられている基を指す。ヒドロキシC1〜C3アルコキシの例としては、限定され
ないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシが挙げられる。

0035

本明細書で使用するとき、用語「C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ」は、上
記で定義したC1〜C3アルコキシ基であって、C1−3アルコキシ基の水素原子の1つ
が−O−C1〜C3アルキルで置き換えられている基を指す。C1〜C3アルコキシC1
〜C3アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシメトキシエトキシメトキシ
が挙げられる。

0036

本明細書で使用するとき、用語「C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ」
は、上記で定義されたハロC1〜C3アルコキシ基であって、ハロC1−3アルコキシ基
の水素原子の1つが−O−C1〜C3アルキルで置き換えられている基を指す。C1〜C
3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシトリ
フルオロプロピルオキシが挙げられる。

0037

本明細書で使用するとき、用語「ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル
」は、式−Ra1−N(Ra2)−Ra2(式中、Ra1は上記で定義したC1〜C6ア
ルキル基であって、各Ra2は、同一または異なって、上記で定義したC1〜C3アルキ
ル基である)の基を指す。窒素原子が、任意のアルキル基で任意の炭素原子に結合してい
てもよい。本明細書で記載するとき、「ジC1〜C3アルキルアミノC1〜C6アルキル
」は、ヒドロキシで置換されていてもよい。

0038

本明細書で使用するとき、用語「ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキコ
キシ」は、式−Ra1−N(Ra2)−Ra2(式中、Ra1は上記で定義したC1〜C
6アルコキシ基であって、各Ra2は、同一または異なって、上記で定義したC1〜C3
アルキル基である)の基を指す。

0039

本明細書で使用するとき、用語「N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含
む6員飽和複素環」は、ピペリジルテトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラ
ニルを含む。

0040

本明細書で使用するとき、用語「N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含
む6員不飽和非芳香族複素環」は、限定されないが、テトラヒドロピリジニルジヒドロ
ラニル、ジヒドロチオピラニルを含む。

0041

本明細書で使用するとき、用語「N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテ
ロ原子を含む4、5または6員飽和複素環」は、例として、限定されないが、アゼチジニ
ル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリ
ジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルを含む。

0042

本明細書で使用するとき、用語「5員飽和複素環」は、例として、限定されないが、ピ
ロリジンを含む。

0043

本明細書で使用するとき、「N、OまたはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子
を場合により含む飽和5または6員環」という用語は、R2およびR3が、それらが結合
しているN原子と一緒に前記環を形成している実施形態との関連において、例えば、限定
されないが、ピロリジンオキサゾリジンピペラジンモルホリンチオモルホリン
を含む。

0044

本明細書で使用するとき、用語「N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテ
ロ原子を含む4、5または6員非芳香族複素環」は、本明細書で定義されるN、Oまたは
Sから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環を含む
。またその用語は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4
、5または6員不飽和複素環も含む。

0045

本明細書で使用するとき、用語「場合によりN、OまたはSから選択される1つまたは
2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系」は、限定されないが、イミダゾピリジ
ンおよびイソチアゾロピリジンを含む。

0046

本明細書で使用するとき、用語「ビシクロC5〜C8アルキル」は、5から8個の炭素
原子を含む二環式炭化水素基を指し、限定されないが、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル
、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2
.2.2]オクチルを含む。

0047

本明細書で使用するとき、用語「場合により置換されている」は、RY、RXおよびR
YがRY2、RY3、RY4と共に記述されているとき、置換されていないか、または1
回もしくは2回置換されていることを含む。

0048

本明細書で使用するとき、用語「置換されている」は、例えば、RY2、2つのRY5
の記述で使用されるとき、1回または2回置換されていること、好ましくは1回置換され
ていることを含む。

0049

本明細書で使用するとき、用語「2回以上」は、置換基R4に関するとき、2、3、4
、5または6回を含み、好ましくは、2または3回を含む。

0050

本明細書で使用するとき、用語「FGFR4」は、CD334、JTK2、TKFとし
ても知られる線維芽細胞成長因子受容体4を指す。

0051

本発明の一実施形態において、式(Ia)

0052

(式中、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または
2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原
子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソ
で置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており

R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0053

本発明の一実施形態において、式(Ia)

0054

(式中、
RXは、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3
アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシ
C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、O−(CH
2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル
、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、場合によりヒ
ドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキルから選択され、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C
3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、OもしくはS
から選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され
るか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0055

本発明の一実施形態において、式(Ia−1)

0056

(式中、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており

R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0057

本発明の一実施形態において、式(Ia−1)

0058

(式中、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3
アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシ
C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、O−(CH
2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル
、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、場合によりヒ
ドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキルであり、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C
3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、OもしくはS
から選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され
るか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0059

本発明の一実施形態において、式(Ia−1)

0060

(式中、
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)
0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており

R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0061

本発明の一実施形態において、式(Ia−1)

0062

(式中、
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)
0〜1−RY3から選択され、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C
6アルキル、(CH2)0〜1−RY4であり、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C
3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択さ
れる1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され
るか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0063

本発明の一実施形態において、式(Ia−1)

0064

(式中、
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0065

本発明の一実施形態において、式(Ia−1)

0066

(式中、
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、RY2はC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6
アルキル、(CH2)0〜1−RY4から選択され、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C
3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択さ
れる1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され
るか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0067

本発明の一実施形態において、式(Ib)

0068

(式中、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており

R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、Oもしく
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0069

本発明の一実施形態において、式(Ic)

0070

(式中、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、Oもしく
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0071

本発明の一実施形態において、式(Id)

0072

(式中、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており

R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

0073

本発明の様々な例証実施形態を、本明細書に記載する。各実施形態で特定される特徴は
、他の特定される特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供することができ
ることが認識される。

0074

実施形態1−式(I)

0075

(式中、
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
で置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、
ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシ
で置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒド
ロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−
CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸であり、ま
たは
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており

R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1
〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5
または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜
C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択さ
れる基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、Oもしく
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。

0076

実施形態2−式(Ia)

0077

の、実施形態1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0078

実施形態3−式(Ia−1)

0079

の、実施形態1または2に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0080

実施形態4−式(Ib)

0081

の、実施形態1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0082

実施形態5−式(Ic)

0083

の、実施形態1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0084

実施形態6−式(Id)

0085

の、実施形態1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0086

実施形態7−VがOである、実施形態1に記載の式(I)の化合物または医薬として許
容されるその塩。

0087

実施形態8−VがCH(OH)である、実施形態1に記載の式(I)の化合物または医
薬として許容されるその塩。

0088

実施形態9−WがCH2である、実施形態1に記載の式(I)の化合物または医薬とし
て許容されるその塩。

0089

実施形態10−WがCH2CH2である、実施形態1に記載の式(I)の化合物または
医薬として許容されるその塩。

0090

実施形態11−R5が水素である、実施形態1に記載の式(I)の化合物または医薬と
して許容されるその塩。

0091

実施形態12−R5がメチルである、実施形態1に記載の式(I)の化合物または医薬
として許容されるその塩。

0092

実施形態13−RXが、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキルまたはシアノから選択され
る、実施形態1、2、4、5および7〜12のいずれかに記載の化合物または医薬として
許容されるその塩。

0093

実施形態14−RXがシアノである、実施形態13に記載の化合物または医薬として許
容されるその塩。

0094

実施形態15−RYが、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ
、ハロC1〜C3アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1
〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコ
キシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択される、実施形態1〜4および6〜14の
いずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0095

実施形態16−RYが、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ
、O−(CH2)0〜1−RY3から選択される、実施形態15に記載の化合物または医
薬として許容されるその塩。

0096

実施形態17−RYがNRY1RY2であり、RY1が水素であり、RY2はC1〜C
6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルキルから選択される、実施
形態16に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0097

実施形態18−RYがNRY1RY2であり、RY1が水素であり、RY2がC1〜C
6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキルから選択される、実施形態17に
記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0098

実施形態19−RYがNRY1RY2であり、RY1が水素であり、RY2が(CH2
)0〜1−RY4であり、RY4がN、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテ
ロ原子を含む5または6員飽和複素環であり、その環が場合によりC1〜C3アルキルで
置換されている、実施形態16に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0099

実施形態20−RYがC1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシである、実施形態1
6に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0100

実施形態21−RYがO−(CH2)0〜1−RY3であり、RY3がN、OまたはS
から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、
その環が場合によりC1〜C3アルキルで置換されている、実施形態16に記載の化合物
または医薬として許容されるその塩。

0101

実施形態22−R1が、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキ
ル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、C
H(CH3)NR2R3である、実施形態1〜21のいずれかに記載の化合物または医薬
として許容されるその塩。

0102

実施形態23−R1がヒドロキシメチルである、実施形態22に記載の化合物または医
薬として許容されるその塩。

0103

実施形態24−R1がCH2NR2R3またはCH(CH3)NR2R3である、実施
形態22に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0104

実施形態25−R2がC1〜C3アルキルであり、R3が、C1〜C3アルキル、C(
O)−C1〜C3アルキルから選択される、実施形態24に記載の化合物または医薬とし
て許容されるその塩。

0105

実施形態26−R2およびR3が、それらが結合しているN原子と一緒に、N、Oまた
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5または6員環を形
成しており、その環が、R4で1回または2回以上置換されていてもよい、実施形態24
に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0106

実施形態27−R2およびR3が、それらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジン
、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成しており、そ
の環が、R4で1回または2回以上置換されていてもよい、実施形態26に記載の化合物
または医薬として許容されるその塩。

0107

実施形態28−R4が、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)ア
ミノから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4が、オキソ基を形
成している、実施形態26または27に記載の化合物または医薬として許容されるその塩

0108

実施形態29−R4が、存在する場合、1回、2回または3回存在する、実施形態26
〜28に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0109

実施形態30−
7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
N−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][
1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピラジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2H−ピリド
[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−フルオロ−7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジシアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド

N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−メチル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−(1−ヒドロキシペンチル)ピリジン−2−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イ
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド
N−(5−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−アセチル−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イ
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−(8−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6
,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ
)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)−5−シアノピリジン−2−イル)
−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプ
ロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフル
オロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメ
ルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミ
ド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド

N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イ
ル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6
−ホルム−13C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H
)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ
)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジ
ン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロ
ピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−6,7−ジホルミル−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプ
ロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホル
ミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチル
アミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリ
ジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イ
ル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−N−(5−
シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−((2−(tert−ブトキシ)エチル)アミノ)−5−シアノピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリ
ド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−ホルミル
−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミ
ド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−
イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−
イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イ
ル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド;
N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−ホルミル−2,3−
ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド;
2−((5−シアノ−2−(7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン
−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カ
ルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素硫酸
N−(4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−5−シアノピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルチオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6
−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テ
トラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピ
ペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;および
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択される、実施形態1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0110

実施形態31−
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン
−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン
−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S,3S,4S)−3−(ヒドロキシメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R,3R,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−
イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−
イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ

(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン
−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン
−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択される、実施形態30に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0111

実施形態32−実施形態1〜31のいずれかに記載の化合物または医薬として許容され
るその塩を含む、医薬組成物。

0112

実施形態33−治療有効量の実施形態1〜31のいずれかに記載の化合物または医薬と
して許容されるその塩と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組み合わせ。

0113

実施形態34−1種または複数の治療的に活性な薬剤が、抗癌剤から選択される、実施
形態33に記載の組み合わせ。

0114

実施形態35−医薬として使用するための、実施形態1〜31のいずれかに記載の化合
物または医薬として許容されるその塩。

0115

実施形態36−対象におけるFGFR4活性の阻害に使用するための、実施形態1〜3
1のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0116

実施形態37−対象におけるFGFR4の阻害により処置される障害または疾患の処置
に使用するための、実施形態1〜31のいずれかに記載の化合物または医薬として許容さ
れるその塩。

0117

実施形態38−癌から選択される障害または疾患の処置に使用するための、実施形態1
〜31のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

0118

実施形態39−癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、
肺癌、結腸癌から選択される、実施形態38に記載の使用のための化合物または医薬とし
て許容されるその塩。

0119

実施形態40−癌が肝臓癌である、実施形態39に記載の使用のするための化合物また
は医薬として許容されるその塩。

0120

出発原料と手順の選択によっては、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性
体のうちの1つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として
、または異性体混合物として、例えば、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として
、存在しうる。本発明は、ラセミ混合物ジアステレオ混合物、および光学的に純粋な形
態を含む、そのような可能な異性体の全てを含むことを意味する。光学活性(R)−およ
び(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、
または従来技術を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を含んでいる場合、置換基
は、EまたはZ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シ
クロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置でありうる。全ての互変異性型も
包含することが意図されている。

0121

本明細書で使用するとき、用語「塩」または「塩類」は、本発明の化合物の酸付加塩
たは塩基付加塩を指す。「塩」として、特に「医薬として許容される塩」が挙げられる。
用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保
持する塩を指し、その活性は通常、生物学的または他の点で不適当なものでない。多くの
場合に、本発明の化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはこれらと同様
な基の存在により酸性および/塩基性塩を形成することができる。

0122

医薬として許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成されうる。塩類の由
来となりうる無機酸としては、例えば、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸などが挙
げられる。塩類の由来となりうる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸グリコ
ール酸、シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸、安
息香酸、マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸トルエンスルホン酸スル
サリチル酸などが挙げられる。

0123

医薬として許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成されうる。塩
類が由来しうる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表のI族からXI
I族までの金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩類は、ナトリウムカリウム
アンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、特に適切
な塩類として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩
が挙げられる。

0124

塩類が由来しうる有機塩基としては、例えば、第1級アミン、第2級アミン、第3級ア
ミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン塩基性イオン交換樹脂
などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミンベンザチン、
コリネート(cholinate)、ジエタノールアミンジエチルアミン、リジン、メグルミン
、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。

0125

本明細書で示される任意の式は、その化合物の標識されていない形態と同様に同位体
識された形態も表すことが意図されている。同位体標識化合物は、選択された原子質量
たは質量数を有する原子で1つまたは複数の原子が置き換えられている以外は本明細書に
与えられた式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる
同位体の例としては、水素、炭素、窒素酸素リンフッ素、および塩素の同位体、例
えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P
、35S、36Cl、123I、124I、125Iが挙げられる。本発明は、様々に同
位体標識された本明細書で定義される化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性
位体、または2Hおよび13Cなどの非放射性同位体が組み込まれた化合物を含む。その
ような同位体標識化合物は、代謝研究(14Cを用いて)、反応動態研究(例えば、2H
または3Hを用いて)、検出または画像化技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッ
セイなどの陽電子放射断層撮影(PET)または単光子放射コンピュータ断層撮影(S
PECT)、患者の放射性治療において有用である。特に18F化合物は、PETまたは
SPECT試験に特に好適でありうる。式(I)の同位体標識化合物は、一般に当業者に
知られた従来技術または付随する実施例に記載の方法と同様の方法によって、先に採用さ
れた非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いることにより、調製することができ
る。

0126

さらに、より重い同位体、特に重水素(つまり、2HまたはD)での置換は、より大き
な代謝安定性から得られる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要
用量の低減または治療指数の改善などの利点がもたらされうる。この文脈において、重水
素は、式(I)の化合物の置換基と考えられることが理解される。そのような重い同位体
、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用
するとき、用語「同位体濃縮係数」は、同位体の存在度と特定の同位体の天然の存在度と
比率を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素で指定されている場合、そのような
化合物は、示された各重水素原子の同位体濃縮係数は、少なくとも3500(示された各
水素原子で52.5%の重水素取込み)、少なくとも4000(60%の重水素取込み)
、少なくとも4500(67.5%の重水素取込み)、少なくとも5000(75%の重
水素取込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素取込み)、少なくとも6000
(90%の重水素取込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素取込み)、少なく
とも6466.7(97%の重水素取込み)、少なくとも6600(99%の重水素取込
み)、または少なくとも6633.3(99.5%の重水素取込み)である。

0127

本発明による医薬として許容される溶媒としては、結晶溶媒が同位体で置換しうる溶媒
、例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOが挙げられる。

0128

本発明の化合物、つまり式(I)の化合物は、水素結合ドナーおよび/またはアク
プターとして作用することが可能な基を含有し、適切な共結晶形成剤共結晶を形成する
ことができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、式(I)の化合物から
調製することができる。そのような手順としては、式(I)の化合物と共結晶形成剤とを
結晶化条件下で、摩耗、加熱、共昇華共融解、または溶液中接触させ、形成された共
結晶を単離することが挙げられる。適切な共結晶形成剤としては、WO2004/078
163に記載のものが挙げられる。したがって、本発明は、式(I)の化合物を含む共結
晶をさらに提供する。例えば、本発明は、式(I)の化合物と有機酸、例えばクエン酸と
を含む共結晶を提供する。

0129

本明細書で使用するとき、用語「医薬として許容される担体」としては、当業者にとっ
て公知の、任意および全ての溶媒、分散媒コーティング剤界面活性剤酸化防止剤
保存剤(例えば抗菌剤抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物安定剤
結合剤賦形剤崩壊剤滑沢剤甘味剤芳香剤色素など、およびそれらの組み合
わせが挙げられる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Pri
nting Company, 1990, pp.1289-1329参照)。任意の従来の担体は、有効成分と適合性
ないものでない限り、治療組成物または医薬組成物で使用することが企図される。

0130

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答を誘
発させる、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状の緩和、状
態の軽減、疾患進行減速もしくは遅延、または疾患の予防などを誘発する、本発明の化
合物の量を指す。1つの非制限的実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与
されたとき、(1)(i)FGFR4によって媒介、もしくは(ii)FGFR4活性と
関連、もしくは(iii)FGFR4の(正常または異常な)活性によって特徴づけられ
る状態、または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および/もしく
は改善する、または(2)FGFR4の活性を減少もしくは阻害、または(3)FGFR
4の発現を減少もしくは阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。他の非限定的
実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、もしくは組織、もしくは非細胞性生物
的材料または媒体に投与されたときに、FGFR4の活性を少なくとも部分的に減少ま
たは阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。

0131

本明細書で使用するとき、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳類であ
る。さらに対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト、雄、雌)、ウシヒツジヤギ、ウ
マ、イヌネコウサギラットマウス鳥類などを指す。ある特定の実施形態に
おいて、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。

0132

本明細書で使用するとき、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、
所与の状態、症状、障害または疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過
程のベースライン活性の有意な低下を指す。

0133

本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、
または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること(つ
まり、疾患またはその少なくとも1つの臨床的症状の発生を遅延、停止または減少させる
こと)を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置
」は、患者によって認識可能でないものも含めて少なくとも1つの身体的パラメータを緩
和または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置する
こと」、または「処置」は、身体的に(例えば識別可能な症状の安定化)、生理学的に(
例えば身体的パラメータの安定化)またはその両方のいずれかで疾患または障害を調節す
ることを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または
「処置」は、疾患または障害の発生または発達または進行を防止することまたは遅延する
ことを指す。

0134

本明細書で使用するとき、対象は、その対象が前記のような処置から生物学的、医学的
または生活の質的に利益を得る場合、処置を「必要とする」。

0135

本明細書で使用するとき、用語「1つ(種)の(a)」および「1つ(種)の(an)
」および「その(the)」ならびに本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用
される同様の用語は、本明細書で他に言及されない限りまたは内容に明確に矛盾が生じな
い限り、単数形および複数形のいずれも包含すると解釈される。

0136

本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で他に言及されていない限りまたは内容によ
って明確に矛盾が生じない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で
示される任意のおよび全ての例または例示的な言語(例えば「など」)の使用は、本発明
をより良く例証することを意図するものにすぎず、特許請求の範囲に記載のない限定を本
発明の範囲に課すものではない。

0137

本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ形または鏡像異性的
濃縮されて、例えば、(R)、(S)または(R,S)配置で、存在することができる
。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、(R)または(S)配置において、少な
くとも50%の鏡像体過剰率、少なくとも60%の鏡像体過剰率、少なくとも70%の鏡
像体過剰率、少なくとも80%の鏡像体過剰率、少なくとも90%の鏡像体過剰率、少な
くとも95%の鏡像体過剰率、または少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。不飽和
二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、cis−(Z)−またはtrans−(
E)−形態で存在してもよい。

0138

したがって、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転
異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な
幾何学的(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体
、ラセミ体、またはそれらの混合物のうちの1つの形態で存在することができる。

0139

得られる任意の異性体混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶
によって、その構成物物理化学的差異に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何学的
もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。

0140

得られる最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法によって、例えば
、光学活性酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な
酸性または塩基性化合物を分離することによって、光学的対掌体に分割することができる
。特に、塩基性部分を使用して、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル
酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ
酸、カンフル−10−スルホン酸と共に形成された塩を分別結晶することによって、本発
明の化合物を光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマト
ラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィーHPLC)によって、キラル吸着剤を使
用して、分割することもできる。

0141

さらに、本発明の化合物、例えばその塩は、その水和物の形態で得ることもでき、結晶
化のために使用される他の溶媒を含んでいてもよい。本発明の化合物は、本質的にまたは
設計により、医薬として許容される溶媒(水を含む)と共に溶媒和物を形成することがで
き、したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図
されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物(医薬として許容されるその塩を含む
)と、1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピ
エントに無害であることが公知の、製薬分野で一般に使用されている溶媒分子であり、例
えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す

0142

本発明の化合物の溶媒和物の例を、以下に示す(化合物(1−3a)(I−4a))。

0143

0144

したがって、式(1−3)、(I−4)の化合物およびその溶媒和物(1−3a)(I
−4a)(式中、V、W、X、YおよびZは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定
義される通りである)は、本発明の一部を形成する。

0145

溶媒の存在は、NMRなどのツールを使用して、当業者が識別することができる。本発
明の化合物、例えば、その塩、水和物、および溶媒和物は、本質的にまたは設計により多
形体を形成してもよい。

0146

典型的には、式(I)の化合物は、以下に示すスキームによって調製することができる

0147

0148

テップ1:式(IV)(式中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連
して本明細書で定義される通りである)の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまた
は関連アナログを、アシル化剤(Ar−O−CO−X1、ここでX1は脱離基)、例えば
クロロギ酸フェニルまたは炭酸ジフェニル、で活性化して、式(III)のカルバミン酸
アリール化合物を得る。適切なアリール基(Ar)の例としては、フェニル、パラ−ニト
ロフェニル、4−フルオロフェニルペンタフルオロフェニルが挙げられる。式(III
)のカルバミン酸アリール化合物を調製するための式(IV)の化合物のアシル化は、活
性化してまたは活性化なしで生じうる。適切な活性化の一例は、リチウムヘキサメチル
シラジドなどの塩基を用いた脱プロトン化である。

0149

ステップ2:NH2−複素環(式中、X、YおよびZは、式(I)の化合物に関連して
本明細書で定義される通りである)で、式(III)(式中、R1、R5、VおよびWは
、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)のカルバミン酸アリ
ル化合物のOAr部分を、直接または活性化して置き換えて、式(II)(式中、R1、
R5、VおよびWは式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)の化
合物を得る。適切な活性化の一例は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を用い
た脱プロトン化である。

0150

ステップ3:式(II)(式中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連
して本明細書で定義される通りである)の化合物のアセタール保護基を、酸性水溶液で処
理して除去することにより、式(I)の化合物を得る。遊離アルデヒドを、対応するアル
デヒド重亜硫酸塩付加物として捕捉することが、精製を容易にするための手段として使用
しうる。次いで、純粋な重亜硫酸塩付加物を、一例では濾過後にアルデヒドを純粋形態で
遊離させることによって、単離しうる。重亜硫酸塩付加物の形成のための適切な条件の例
は、NaHSO3水溶液を用いた処理である。重亜硫酸塩付加物を脱保護してアルデヒド
に戻すための適切な条件の一例は、NaHCO3水溶液による処理である。

0151

0152

ステップ1:式(IV)(式中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連
して本明細書で定義された通りである)の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまた
は関連するアナログを、イソシアン酸化合物(複素環−N=C=O)(式中、X、Yおよ
びZは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義された通りである)またはイソシア
ン酸をその場で遊離することのできるイソシアン酸等価物と反応させて、式(II)(式
中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義された通り
である)の化合物を得る。複素環−N=C=Oを調製するために使用する適切なイソシア
酸前駆体の例としては、カルバミン酸フェニルアシルイミダゾール、アシルトリアゾ
ールおよび塩化カルバモイルが挙げられる。

0153

ステップ2:式(II)(式中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連
して本明細書で定義される通りである)の化合物のアセタール保護基を、酸性水溶液で処
理して除去することにより、式(I)の化合物を得る。

0154

0155

ステップ1:式(VI)(式中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連
して本明細書で定義される通りである)の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまた
は関連するアナログを、イソシアン酸化合物(複素環−N=C=O)(式中、X、Yおよ
びZは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義された通りである)またはイソシア
ン酸をその場で遊離することのできるイソシアン酸等価物と反応させて、式(V)(式中
、R1、R5、V、W、X、YおよびZは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義
された通りである)の化合物を得る。複素環−N=C=Oを調製するために使用する適切
なイソシアン酸前駆体の例としては、カルバミン酸フェニル、アシルイミダゾール、アシ
ルトリアゾールおよび塩化カルバモイルが挙げられる。

0156

ステップ2:式(V)(式中、R1、R5、V、W、X、YおよびZは、式(I)の化
合物に関連して本明細書で定義される通りである)の化合物に、ハロゲン−金属交換反応
を行って、2−ピリジル有機金属中間体を生成する。このハロゲン−金属交換を行うため
の適切な試薬の例として、n−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムが挙げら
れる。中間体2−ピリジル有機金属種を、次いで、2−ホルミル基を導入するための適切
ホルミル化試薬、例えばDMFでホルミル化して、式(I)の化合物を生じる。

0157

0158

2−ホルミル基に対してオルト位である3−ピリジル位置に置換基を導入するためのア
ローチについて、スキーム4に概略を述べる。

0159

ステップ1:式(IV−1)(式中、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連し
て本明細書で定義される通りである)の化合物の3位での臭素化ヨウ素化または塩素化
は、適切な臭素化剤ヨウ素化剤または塩素化剤、例えば、それぞれN−ブロモスクシン
イミド、N−ヨードスクシンイミドまたはN−クロロスクシンイミドで処理することによ
って行い、式(IV−2)(式中、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本
明細書で定義される通りである)の化合物を得る。

0160

ステップ2:式(IV−2)(式中、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連し
て本明細書で定義される通りである)の化合物を反応させて、式(IV−3)(式中、R
5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)の化
合物を得ることができる。この化合物は、上記に示すスキーム1および2の出発材料とし
て使用することができる。式(IV−3)の化合物は、ステップ2で概略が示されるよう
に、ハロゲン−金属交換反応、次いで3−金属化中間体のホルミル化、によって得ること
ができる。適切な試薬の組み合わせとしては、n−ブチルリチウムおよびDMFが挙げら
れる。

0161

ステップ3および4:式(IV−3)(式中、R5、VおよびWは、式(I)の化合物
に関連して本明細書で定義される通りである)の化合物は、さらに3位で操作することが
でき、例えば、それぞれステップ3および4に概要が示されているように、還元して第1
アルコールとし、適切な保護基PG)で第1級アルコールを保護する。還元ステップ
のための適切な試薬としては、NaBH4およびB2H6が挙げられ、適切な保護基は、
トリアルキルシリル基、例えばtertブチルジメチルシリルである。保護された中間体
(例えば、式(IV−5)(式中、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本
明細書で定義される通りである)の化合物)を、次いでスキーム1および2に示されるよ
うに結合させて、式(I)の化合物を得ることができる。

0162

0163

スキーム4で概説した3−臭素化および3−ヨウ素化中間体(式(IV−2)(式中、
R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)の
化合物)は、スキーム1で概略を述べた方法体系にしたがって、対応する尿素誘導体に変
換させることができる(ステップ1および2)。3位は、さらに、3−フルオロ置換体
導入するための、ハロゲン−金属交換およびフッ素の求電子源との反応、3−アルキルお
よび3−シクロアルキル置換基を導入するためのボロン酸誘導体とのパラジウム触媒クロ
スカプリング反応、トリフルオロメチル化を含むいくつかのアプローチにしたがって操
作することができる(ステップ3)。フッ素化反応のための適切な試薬組み合わせとして
は、n−ブチルリチウムおよびN−フルオロ−N−(フェニルスルホニルベンゼンスル
ホンアミドが挙げられる。パラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応のための適切
な試薬の組み合わせとしては、トリメチルボロキシン、PdCl2(PPh3)2触媒
Na2CO3塩基水溶液、またはシクロプロピルボロン酸トリシクロヘキシルスフ
ン触媒とK3PO4塩基水溶液、が挙げられる。適切なトリフルオロメチル化剤としては
、(1,10−フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)が挙げられる。スキ
ーム1および2に記載されるように、3位で操作された中間体の脱保護、ステップ4、に
より、式(I)の化合物を得ることができる。

0164

0165

3−ホルミル化中間体(式(IV−3)(式中、R5、VおよびWは、式(I)の化合
物に関連して本明細書で定義される通りである)の化合物)は、スキーム4で概説したよ
うに、R1=ジフルオロメチルを生成するための脱酸素化を伴ったフッ素化、R1=アミ
ノメチル(アミノ基は第1級、第2級、または第3級であってよい)を生成するための還
元的アミノ化、を含むいくつかのアプローチにしたがって操作することができる(ステッ
プ1)。R1が第2級アミノメチル基である場合、さらなるアシル化反応を行って、第3
級アミドを生成するか、または分子内反応を介してラクタム誘導体を生成することもでき
る。フッ素化反応のための適切な試薬の組み合わせとしては、DASTまたはXtalF
luorとトリエチルアミントリヒドロフルオリドが挙げられる。還元的アミノ化のため
の適切な試薬の組み合わせとしては、対応するアミンを伴ったNa(OAc)3BH、ま
たはアミノエステルが挙げられる。適切なアシル化試薬としては、無水酢酸、またはエス
テルの分子内アミノ分解が挙げられる。次いで、3位で操作された中間体(式(IV)(
式中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通
りである)の化合物)に、尿素形成および脱保護を行って(ステップ2および3)、スキ
ーム1および2に示されるように、式(I)の化合物を得ることができる。

0166

スキーム1、2、4、5および6の化合物において示されるアセタール基は、他の適切
アセタール、例えば1,3−ジオキソランなどの環状アセタールによって置き換えても
よい。

0167

一実施形態において、式(IV)

0168

(式中、
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
R1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C
3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3
、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され

R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、Oもしく
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物またはその塩が提供される。

0169

さらなる実施形態において、
6−クロロ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン;
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン;
6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−イル)メタノール
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3
カルバルデヒド
7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン;
6−シクロプロピル−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,
8−ナフチリジン;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(メトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,8−ナフチリジン;
6−(ジメトキシメタ−13C−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b
][1,4]オキサジン;
6−(ジメトキシメタ−C−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][
1,4]オキサジン
からなる群から選択される化合物またはその塩が提供される。

0170

別の実施形態において、
フェニル6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキシレート
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメト
シメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレー
ト;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキシレート;
フェニル6−(ジフルオロメチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(ジメトキシメチル)−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン−2−カルバルデヒド;
7−ブロモ−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン
4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)モルホリン−3−オン;
(S)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン;
(R)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン;
(R)−4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−メチルモルホリン−3−オン;
(S)−4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−メチルモルホリン−3−オン;
(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((2−(ジメトキ
シメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル
)ピロリジン−2−オン;
(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((2−(ジメトキ
シメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル
)ピロリジン−2−オン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)−N−メチルメタンアミン
2−(トリメチルシリル)エチル4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−オキソピペラジン−1
−カルボキシレート;
(S)−3−アミノ−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン;
(R)−ベンジル(1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カル
バメート;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン;
6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−(ジメトキシ
メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド;
N1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミ
ド;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−
イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレ
ート;
4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)チオモルホリン−3−オン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミド
2−(ジメトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b
]アゼピン;
(S)−ベンジル(1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−オキソピロリジン−3−イル)カル
バメート;
(R)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−(ジメチルアミノ)ピロリジン−2−オン;
7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
(S)−6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(R)−6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(S)−1−((2−(ジメトキシメチル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン;
1−((5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ジメトキシメチ
ル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4
−メチルピペラジン−2−オン;
5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ジメトキシメチル)−5
,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド;
6−ブロモ−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(ジメトキシ
メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−
b]ピリジン;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−3,3,4−トリメチルピペラジン−2−オン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン;
4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)モルホリン−3−オン;
3−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)オキサゾリジン−2−オン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
tert−ブチル4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
,8−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル
)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;および
6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−(ジメトキシメ
チル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
からなる群から選択される化合物またはその塩が提供される。

0171

さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物を遊離形態または医薬として許容
される塩の形態で調製するための方法であって、
a)本明細書で定義される式(IV)の化合物を、適切な試薬を用いて、本明細書で定義
される式(III)の化合物に変換するステップと、
b)ステップa)で得られた本明細書で定義される式(III)の化合物を、適切なアミ
ン化合物と結合させて、本明細書で定義される式(II)の化合物を得るステップと、
c)ステップb)で得られた本明細書で定義される式(II)の化合物を脱保護して、式
(I)の化合物を得るステップと、
d)式(I)の取得可能な化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で回収
するステップと
を含む、方法に関する。

0172

さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物を遊離形態または医薬として許容
される塩の形態で調製するための方法であって、
a)本明細書で定義される式(IV)の化合物を、適切なイソシアン酸化合物と結合させ
て、本明細書で定義される式(II)の化合物を得るステップと、
b)ステップa)で得られた本明細書で定義される式(II)の化合物を脱保護して、式
(I)の化合物を得るステップと、
c)式(I)の取得可能な化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で回収
するステップと
を含む、方法に関する。

0173

本明細書で定義される式(II)、(III)、(IV)、(V)および(VI)の化
合物は、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物を調製するために有用である。した
がって、一態様において、本発明は、式(II)、(III)、(IV)、(V)もしく
は(VI)の化合物またはその塩に関する。他の態様において、本発明は、式(I)の化
合物の製造における式(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(VI)の化合
物またはその塩の使用に関する。

0174

本発明はさらに本発明の方法の任意の変形を含んでおり、その変形された方法において
、任意のステップで取得されうる中間生成物は出発材料として使用されて残りのステップ
が実施され、または出発材料が反応条件下、その場で形成され、または反応成分がそれら
の塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される。

0175

本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に知られる方法にしたがって、互いに
変換してもよい。

0176

別の態様において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩と、
医薬として許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において
組成物は、少なくとも2種の医薬として許容される担体、例えば本明細書に記載される
担体を含む。本発明の目的において、他で指定されない限り、溶媒和物および水和物は、
一般に、組成物と考えられる。好ましくは医薬として許容される担体は、無菌である。医
薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与非経口投与および直腸投与などのため
に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態(例えば、限定さ
れないが、カプセル剤錠剤丸剤顆粒粉末または坐剤)または液体形態(例えば、
限定されないが、溶液、懸濁液または乳濁液)で形成することができる。医薬組成物には
、従来の医薬的操作、例えば、滅菌処理を施すことができ、ならびに/または従来の不活
性な希釈剤、滑沢剤もしくは緩衝剤佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤乳化剤
およびバッファーなどを含有することができる。

0177

典型的には、医薬組成物は、有効成分と、
a)希釈剤、例えばラクトースデキストローススクロースマンニトール、ソルビ
ール、セルロースおよび/またはグリシン
b)滑沢剤、例えば、シリカ滑石ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウ
ム塩、および/またはポリエチレングリコール
c)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペーストゼラチン、ト
ラガカントメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/または
ポリビニルピロリドン
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天アルギン酸、そのナトリウム塩発泡性の混合物、
ならびに
e)吸収剤着色剤香料および甘味剤
の1種または複数とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。

0178

一実施形態において、医薬組成物は、有効成分のみを含むカプセルである。

0179

錠剤は、当技術分野で公知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コー
ティングされていてもよい。

0180

経口投与のための適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ水性
もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、また
シロップ剤もしくはエリキシル剤、または溶剤もしくは固体分散体の形態で含む。経口
使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法で調製
され、そのような組成物は、医薬として洗練された良好な風味の製剤を提供するために、
甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種または複数の薬剤を
含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒で医薬として許容される賦形剤と混合さ
れた形態で有効成分を含んでいてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例
えば炭酸カルシウム炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナト
リウム、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例
えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、または滑沢剤、例えばステアリン酸マグ
シウム、ステアリン酸もしくはタルクである。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を
遅延させるために、したがって長期間の持続的作用を提供するために、コーティングされ
ていなくてもまたは公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができ
る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、カオリンと混合させた硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を水
または油性媒体、例えば落花生油流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合させた軟ゼ
ラチンカプセルとして、提供することができる。

0181

ある特定の注射可能組成物は、水溶性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂
肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌化してもよく、および/または
佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤(solution promote
r)、浸透圧を制御するための塩および/またはバッファーを含有してもよい。さらにそ
れらは治療的に価値のある他の物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混
合方法顆粒化方法、またはコーティング方法で調製され、約0.1〜75%、または約
1〜50%の有効成分を含有する。

0182

経皮適用のために適切な組成物は、有効量の本発明の化合物と、適切な担体とを含む。
経皮送達に適切な担体としては、ホストの皮膚を介して通過することを支援する、吸収可
能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮装置は、裏部材、化合物を場
合により担体と共に含有するリザーバー、場合によりホストの皮膚の化合物を制御された
および既定の速度で長期間送達させるための速度制御バリア、ならびに皮膚に装置を固定
するための手段を含む包帯の形態である。

0183

局所適用のために適切な組成物、例えば、皮膚および眼に適用するための組成物として
は、水溶液、懸濁液、軟膏クリームゲルまたは噴霧可能な製剤、例えばエアロゾル
どによって送達する製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に皮膚に対する適用
に適しており、例えば皮膚癌の処置のため、例えば、日光用クリーム、ローションスプ
レーなどの予防的使用のために適切である。したがって、局所適用のための組成物は、局
所用、例えば、化粧品、当技術分野で周知の製剤で使用するために特に適している。その
ような製剤は、溶解剤、安定剤、等張性増強剤、バッファーおよび保存剤を含んでいても
よい。

0184

本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内適用に関連するものであって
もよい。それらは、便宜的には、適切な推進薬を使用してまたは使用せずに、乾燥パウダ
吸入器または気圧調節された容器ポンプスプレーアトマイザーまたはネブライザ
ーからのエアゾールスプレー提供形態からの乾燥粉末の形態で(単独でまたは混合物とし
て、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または微粒子成分混合物で、例えばリン脂
質と共に)送達されてもよい。

0185

遊離形態または医薬として許容される塩の形態の式(I)の化合物は、価値のある薬理
的特性、例えばFGFR4調節特性、例えば、実施例のインビトロ試験で示されるよう
な特性を示し、治療のために、または研究化学物質、例えばツール化合物として使用する
ために示される。

0186

特に、本発明の目的の化合物は、本明細書に記載の生物学的アッセイにおいて良好な効
能を有する。他の態様において、本発明の目的の化合物は、良好な安全性プロフィール
有する。他の態様において、本発明の目的の化合物は、良好な薬物動態学的特性を有する
。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される形態であろう。
本発明の化合物は、他の受容体、特に、FGFR1、FGFR2およびFGFR3などの
他のFGF受容体を上回って、FGFR4に選択的である。したがって、本発明は、選択
的FGFR4阻害剤である化合物に関する。

0187

FGFR4阻害剤としての活性に関連して、遊離形態または医薬として許容される塩の
形態の式(I)の化合物は、FGFR4タンパク質の活性によって媒介される状態、例え
ば癌、および/またはFGFR4の阻害に(特に治療的に有益な方法で)応答する病態
特に下記に示す疾患または障害の処置に有用である。

0188

本発明の化合物は、癌の処置に有用でありうる。特に本発明の化合物は、肝臓癌、乳癌
、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される適応症
処置に有用でありうる。

0189

本発明の化合物はまた、正のFGFR4発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処
置に有用でありうる。

0190

本発明の化合物はまた、正のKLB(β−クロトー)発現によって特徴づけられる固形
悪性腫瘍の処置に有用でありうる。

0191

本発明の化合物はまた、正のFGF19発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処
置に有用でありうる。

0192

本発明の化合物はまた、正のFGFR4および正のKLB発現によって特徴づけられる
固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。

0193

本発明の化合物はまた、正のFGFR4および正のFGF19発現によって特徴づけら
れる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。

0194

本発明の化合物はまた、正のFGFR4、正のKLBおよび正のFGF19発現によっ
て特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。

0195

上述のFGFR4、KLBおよび/またはFGF19における任意の正の発現は、当業
者に公知の方法、例えば、RT−qPCRウェスタンブロッティングELISA、免
組織化学によって評価することができる。

0196

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、式(I)の化合物または医薬として
許容されるその塩の治療における使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、
FGFR4の阻害によって処置されうる疾患から選択される。別の実施形態において、疾
患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。

0197

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療に使用するための式(I)の化
合物または医薬として許容されるその塩を提供する。さらなる実施形態において、治療は
、FGFR4の阻害によって処置されうる疾患のための治療である。別の実施形態におい
て、疾患は上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。

0198

別の実施形態において、本発明は、治療的に許容される量の式(I)の化合物または医
薬として許容されるその塩を投与することを含む、FGFR4の阻害により処置される疾
患の処置方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上記リストから選択され
、適切には肝臓癌である。

0199

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための、式(I)の化
合物または医薬として許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、
医薬は、FGFR4の阻害によって処置されうる疾患のための医薬である。別の実施形態
において、疾患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。

0200

本発明の一実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するための、N−(5−シアノピ
リジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実
施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性
瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許
容されるその塩が提供される。

0201

本発明の別の実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するためのN−(5−シアノピ
リジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が
提供される。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によっ
て特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

0202

本発明の一実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するための、N−(5−シアノ−
4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシ
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまた
は医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のFG
FR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するための
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

0203

本発明の一実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するための(R)−N−(5−シ
アノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホ
ルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実
施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫
瘍の処置に使用するための(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3
−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として
許容されるその塩が提供される。

0204

本発明の一実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するための、(S)−N−(5−
シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の
実施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性
腫瘍の処置に使用するための(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−
3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬とし
て許容されるその塩が提供される。

0205

本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するためのN−(5−シアノ−4−
(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6(ジフルオロメチル)−7−ホルミ
ル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬
として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4
およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(
5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6(ジフルオロメチ
ル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

0206

本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するためのN−(5−シアノピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容さ
れるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLB
の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノピ
リジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許
容されるその塩が提供される。

0207

本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するためのN−(5−シアノ−4−
((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロ
キシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正の
FGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するた
めのN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

0208

本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するための、N−(5−シアノ−4
−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4
−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供され
る。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づ
けられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノ−4−((2−メトキシ
エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキ
ソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

0209

本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するための、N−(5−シアノ−4
−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキ
ソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実
施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫
瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)
−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として
許容されるその塩が提供される。

0210

本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するための、N−(5−シアノ−4
−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル
−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発
明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる
固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1
−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

0211

本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するための、(R)−N−(5−シ
アノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容さ
れるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLB
の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するための(R)−N−(5−
シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容
されるその塩が提供される。

0212

正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍としては、例
えば、肝臓癌が挙げられる。

0213

本発明の医薬組成物または組み合わせは、約50〜70kgの対象に対する単位投与量
が、約1〜1000mgの有効成分、または約1〜500mg、または約1〜250mg
、約1〜150mg、約0.5〜100mg、または約1〜50mgの有効成分でありう
る。化合物、その医薬組成物、またはその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体
重、年齢、個々の処置される状態、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常
の技術を有する内科医臨床医または獣医であれば、障害または疾患を予防、処置、また
は進行を阻害するために必要となる各有効成分の有効量を、容易に決定することができる

0214

上記で言及した投薬特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例
えばマウス、ラット、イヌ、サルを使用して、または単離されたその器官、組織および調
製物を使用して実証することができる。本発明の化合物は、インビトロで溶液の形態で、
例えば水溶液の形態で、ならびにインビボで経腸非経口、有利には静脈内のいずれかで
、例えば懸濁液として、または水溶液で適用することができる。インビトロの投与量は、
約10−3〜10−9モル濃度の範囲でありうる。インビボ治療有効量は、投与経路に依
存して、約0.1〜500mg/kgまたは約1〜100mg/kgの範囲でありうる。

0215

本発明に記載の化合物の活性は、実施例に記載のインビトロの方法によって評価するこ
とができる。

0216

本発明の化合物は、1種または複数の他の治療剤の投与と同時、投与前、または投与後
のいずれで投与してもよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別個に、同じもしくは他の投
経路で、または他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に、投与することができる。治療剤は
、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されたときに治療的に活性であるか
または治療的活性を増加させる化学化合物ペプチド、抗体、抗体断片または核酸である
。したがって、一実施形態において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物または医
薬として許容されるその塩と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む組み合わせ
を提供する。

0217

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物と少なくとも1種の他の治療剤とを
、同時、別個または連続的な治療的使用のための組み合わせ調製物として含む製品を提供
する。一実施形態において、治療は、FGFR4が媒介する疾患または状態の処置である
。組み合わせ調製物で提供される製品としては、式(I)の化合物と他の治療剤とを同じ
医薬組成物で一緒に含む組成物、または式(I)の化合物と他の治療剤とを別個の形態、
例えばキットの形態で含む組成物が挙げられる。

0218

ある特定の場合には、本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、他の抗癌剤、抗アレル
ギー剤、抗吐き気剤(または抗嘔吐剤)、鎮痛剤細胞保護剤およびそれらの組み合わせ
と、組み合わせることができる。

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