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技術 細胞内カルシウムを調節する化合物

出願人 カルシメディカ,インク.
発明者 ウィッテン,ジェフリー,ピー.ペイ,ヤツォングカオ,ジアングオワング,ツィジュンロジャース,エバンディック,ブライアングレイ,ジョナサン
出願日 2017年7月6日 (2年1ヶ月経過) 出願番号 2017-133148
公開日 2017年12月7日 (1年8ヶ月経過) 公開番号 2017-214402
状態 特許登録済
技術分野 1,2―ジアゾール系化合物 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 2個以上の酸素原子を含む複素環式化合物 N,O含有複素環式化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード 点検ポート 接合間隙 逆転モード 布裏地 疲労指数 監視要員 合計領域 X線回折法
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図面 (3)

課題

ストア作動性カルシウム(SOC)チャネル活性を調節する化合物及び該化合物を含む医薬組成物の提供。

解決手段

例えば式48で例示される様なイミダゾピリジン誘導体

効果

概要

背景

カルシウムは、細胞の機能と生存に極めて重要な役割を果たす。例えば、カルシウムは、細胞内部のおよび細胞内へのシグナルの伝達において重要な要素である。成長因子神経伝達物質ホルモンおよび様々なその他のシグナル分子への細胞反応は、カルシウム依存的なプロセスを介して開始される。

事実上、全ての細胞型細胞質のCa2+シグナルの発生にある程度依存して、細胞機能を調整(regulate)するか、または、特定の反応を誘発する。細胞質Ca2+シグナルは、収縮および分泌等の短期的応答から、細胞の成長と増殖という長期的な制御に至るまで、幅広い細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルは、例えば、小胞体ER)等の細胞内ストアからのCa2+放出と、細胞膜へのCa2+流入の任意の組み合わせを含む。1つの実施例では、細胞活性化は、表面膜受容体に結合するアゴニストによって開始され、アゴニストは、Gタンパク質メカニズムを介してホスホリパーゼCPLC)に結合する。PLC活性化は、イノシトール1,4,5−三リン酸(IP3)の産生をもたらし、これは、次にERからのCa2+の放出を引き起こすIP3受容体を活性化する。ERCa2+の減少は、その後、細胞膜ストア作動性カルシウム(SOC)チャネルを活性化するために、シグナル伝達を行う。

ストア作動性カルシウム(SOC)流入は、限定されないが、例えば、細胞内Ca2+ストアの再充填(Putney et al. Cell, 75, 199−201, 1993)、酵素活性の活性化(Fagan et al., J. Biol. Chem. 275:26530−26537, 2000)、遺伝子転写Lewis, Annu. Rev. Immunol. 19:497−521, 2001)、細胞増殖(Nunez et al., J. Physiol. 571.1, 57−73, 2006)、および、サイトカインの放出(Winslow et al.,Curr. Opin. Immunol. 15:299−307, 2003)などの多様な機能を制御する、細胞生理におけるプロセスである。幾つかの非興奮性細胞、例えば、血液細胞、免役細胞、造血細胞Tリンパ球およびマスト細胞において、SOC流入は、SOCチャネルの一種である、カルシウム放出による活性化カルシウム(CRAC)チャネルを介して起こる。

カルシウム流入メカニズムは、ストア作動性カルシウム流入(SOCE)を指すとされてきた。間質相互作用分子(STIMタンパク質は、SOCチャネル機能の不可欠な成分であり、細胞内ストアからのカルシウム枯渇を検知するための、および、SOCチャネルを活性化するための、センサとして機能する。

概要

ストア作動性カルシウム(SOC)チャネルの活性を調節する化合物及び該化合物を含む医薬組成物の提供。例えば式48で例示される様なイミダゾピリジン誘導体。該化合物は哺乳動物における炎症に関係する疾患、糸球体腎炎ブドウ膜炎肝臓の疾患、腎臓の疾患慢性閉塞性肺疾患関節リウマチ炎症性腸疾患血管炎皮膚炎変形性関節症炎症性筋肉疾患アレルギー性鼻炎膣炎間質性膀胱炎強皮症骨粗鬆症湿疹移植臓器拒絶同種移植または異種移植移植片拒絶移植片対宿主病紅斑性等の処置に有効である。

目的

エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外培地からカルシウムを取り込むことを可能にする、別のプロセスを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、式中、L1は、O、S、または、NR11であり、ここで、R11は、H、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルであり、L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意置換されるか、あるいは、二環系を形成し、R2はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは少なくとも1つのR3により随意に置換され、R3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、nは、0〜4から選択される整数であり、各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、各々のR5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。

請求項2

式(II)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、式中、R’1は、であり、L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、XはS、O、または、NR5であり、YはCR10、Nであり、R2はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、R3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0−4から選択される整数であり、R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから選択され、R9およびR10は各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキルまたはCF3から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1はヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

ヘテロアリールは、チエニルチアトレニルフリル、ピラニル、チアジアゾリルベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニルクロメニルキサンテニルフェノキサチイニルピロリル、イミダゾリルピラゾリルイソチアゾリルイソキサゾリルピリジルピラジニルピリミジニルピリダジニルピラゾロ−ピリミジニル、トリアゾロ−ピリミジニル、イミダゾ−ピリミジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリルプリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルキナゾリニルオキサゾリルシンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される、請求項3に記載の化合物。

請求項5

ヘテロアリールは、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラゾロ−ピリミジニル、トリアゾロ−ピリミジニル、および、イミダゾ−ピリミジニルから選択される、請求項4に記載の化合物。

請求項6

R2がアリールである、請求項1に記載の化合物。

請求項7

アリールはフェニルである、請求項6に記載の化合物。

請求項8

フェニル基は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも1つのR3によって置換される、請求項7に記載の化合物。

請求項9

R3はフッ素である、請求項8に記載の化合物。

請求項10

フェニルは、少なくとも2つの置換基によって置換される、請求項7に記載の化合物。

請求項11

フェニルは、少なくとも3つの置換基によって置換される、請求項7に記載の化合物。

請求項12

以下の構造を有する式(III)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、式中、R’’1は、であり、L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、R3は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、nは、0−4から選択される整数であり、各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R5およびR7は、各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R6は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択される、化合物。

請求項13

以下の構造を有する式(IV)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、式中、R’’1は、であり、L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、nは、0−3から選択される整数であり、各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R5およびR7は、各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される、化合物。

請求項14

以下の構造を有する式(V)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、式中、R’1は、であり、L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0−3から選択される整数であり、R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。

請求項15

以下の構造を有する式(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、式中、R’1は、であり、L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0−3から選択される整数であり、R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。

請求項16

以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ。

請求項17

以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ。

請求項18

以下の構造を有する式(VII)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、式中、R’1は、であり、L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、Yは、CR3、O、NR5、または、Sであり、R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0−3から選択される整数であり、R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。

請求項19

R’1は、である、請求項18に記載の化合物。

請求項20

R’1は、である、請求項18に記載の化合物。

請求項21

R’1は、である、請求項18に記載の化合物。

請求項22

R’1は、である、請求項18に記載の化合物。

請求項23

各々のR3はHである、請求項18−22のいずれかに記載の化合物。

請求項24

各々のR10はハロゲンである、請求項18−23のいずれかに記載の化合物。

請求項25

ハロゲンはBrである、請求項24に記載の化合物。

請求項26

ハロゲンはClである、請求項24に記載の化合物。

請求項27

R10はC1−C6アルキルである、請求項18−23のいずれかに記載の化合物。

請求項28

C1−C6アルキルは、メチルエチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルである、請求項27に記載の化合物。

請求項29

C1−C6アルキルはメチルである、請求項28に記載の化合物。

請求項30

L2は、−NH−C(=O)である、請求項18−29のいずれかに記載の化合物。

請求項31

R2はアリールである、請求項18−30のいずれかに記載の化合物。

請求項32

アリールはフェニルである、請求項31に記載の化合物。

請求項33

フェニルは、少なくとも1つのR3によって置換される、請求項32に記載の化合物。

請求項34

フェニルは、少なくとも2つのR3によって置換される、請求項32に記載の化合物。

請求項35

R2はヘテロアリールである、請求項18−30のいずれかに記載の化合物。

請求項36

ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、および、インドリジニルから選択される、請求項35に記載の化合物。

請求項37

ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって置換される、請求項36に記載の化合物。

請求項38

ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3によって置換される、請求項36に記載の化合物。

請求項39

各々のR3は、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、または、−OR5から独立して選択される、請求項18−38のいずれかに記載の化合物。

請求項40

各々のR3は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、または、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される、請求項18−38のいずれかに記載の化合物。

請求項41

各々のR3は、F、Cl、Br、または、Iから独立して選択される、請求項39に記載の化合物。

請求項42

各々のR3は、独立してC1−C6アルキルである、請求項41に記載の化合物。

請求項43

C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルである、請求項42に記載の化合物。

請求項44

C1−C6アルキルはメチルである、請求項43に記載の化合物。

請求項45

式(IA)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項46

式(IIA)の構造を有する、請求項2に記載の化合物。

請求項47

式(IIIA)の構造を有する、請求項12に記載の化合物。

請求項48

式(IVA)の構造を有する、請求項13に記載の化合物。

請求項49

式(VA)の構造を有する、請求項14に記載の化合物。

請求項50

式(VIA)の構造を有する、請求項15に記載の化合物。

請求項51

式(VIIA)の構造を有する、請求項18に記載の化合物。

請求項52

薬学的に許容可能な希釈剤賦形剤、または、結合剤と、請求項1−51のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物とを含む、医薬組成物

請求項53

請求項1−51のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは、請求項52に記載の医薬組成物を、哺乳動物投与する工程を含む、ストア作動性カルシウムチャネル活性阻害から利益を得る、哺乳動物の疾患、障害、または、疾病処置する方法。

請求項54

請求項55

請求項1−51に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは、請求項52に記載の医薬組成物に、ストア作動性カルシウム(SOC)チャネル複合体、または、その一部を接触させる工程を含む、ストア作動性カルシウム(SOC)チャネル活性を調節する方法。

技術分野

0001

この特許は、2010年10月28日に出願された米国仮出願番号第61/407,792号、2010年8月27日に出願された第61/377,823号、2010年4月27日に出願された第61/328,549号の利益を主張するものであり、それらはすべてが全体として参照によって組み込まれる。

0002

本明細書には、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびに、ストア作動性カルシウム(store−operated calcium)(SOC)チャネル活性を調節するためのこのような化合物を使用する方法が記載されている。

背景技術

0003

カルシウムは、細胞の機能と生存に極めて重要な役割を果たす。例えば、カルシウムは、細胞内部のおよび細胞内へのシグナルの伝達において重要な要素である。成長因子神経伝達物質ホルモンおよび様々なその他のシグナル分子への細胞反応は、カルシウム依存的なプロセスを介して開始される。

0004

事実上、全ての細胞型細胞質のCa2+シグナルの発生にある程度依存して、細胞機能を調整(regulate)するか、または、特定の反応を誘発する。細胞質Ca2+シグナルは、収縮および分泌等の短期的応答から、細胞の成長と増殖という長期的な制御に至るまで、幅広い細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルは、例えば、小胞体ER)等の細胞内ストアからのCa2+放出と、細胞膜へのCa2+流入の任意の組み合わせを含む。1つの実施例では、細胞活性化は、表面膜受容体に結合するアゴニストによって開始され、アゴニストは、Gタンパク質メカニズムを介してホスホリパーゼCPLC)に結合する。PLC活性化は、イノシトール1,4,5−三リン酸(IP3)の産生をもたらし、これは、次にERからのCa2+の放出を引き起こすIP3受容体を活性化する。ERCa2+の減少は、その後、細胞膜ストア作動性カルシウム(SOC)チャネルを活性化するために、シグナル伝達を行う。

0005

ストア作動性カルシウム(SOC)流入は、限定されないが、例えば、細胞内Ca2+ストアの再充填(Putney et al. Cell, 75, 199−201, 1993)、酵素活性の活性化(Fagan et al., J. Biol. Chem. 275:26530−26537, 2000)、遺伝子転写Lewis, Annu. Rev. Immunol. 19:497−521, 2001)、細胞増殖(Nunez et al., J. Physiol. 571.1, 57−73, 2006)、および、サイトカインの放出(Winslow et al.,Curr. Opin. Immunol. 15:299−307, 2003)などの多様な機能を制御する、細胞生理におけるプロセスである。幾つかの非興奮性細胞、例えば、血液細胞、免役細胞、造血細胞Tリンパ球およびマスト細胞において、SOC流入は、SOCチャネルの一種である、カルシウム放出による活性化カルシウム(CRAC)チャネルを介して起こる。

0006

カルシウム流入メカニズムは、ストア作動性カルシウム流入(SOCE)を指すとされてきた。間質相互作用分子(STIMタンパク質は、SOCチャネル機能の不可欠な成分であり、細胞内ストアからのカルシウム枯渇を検知するための、および、SOCチャネルを活性化するための、センサとして機能する。

課題を解決するための手段

0007

本明細書には、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物、このような化合物を含む組成物、および、細胞内カルシウムを調節するためのそのような化合物の使用方法が記載されている。1つの態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル活性阻害によって細胞内カルシウムを調節する。1つの態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、活性化されたストア作動性カルシウムチャネル複合体の活性の予防により、細胞内カルシウムを調節する。1つの態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、ストア作動性のチャネルの活性化を阻害する。1つの態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、カルシウム放出による活性化カルシウムチャネルの活性化を阻害する。1つの態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)(V)、(VA)、(VI)(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、SOCチャネル複合体の少なくとも1つのタンパク質の、活性を調節し、相互作用を調節し、あるいは、そのレベル、または、分布、または、結合、または、それとの相互作用を調節する。1つの態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)(V)、(VA)、(VI)(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、CRACチャネル複合体の少なくとも1つのタンパク質の、活性を調節し、相互作用を調節し、あるいは、そのレベル、または、分布、または、結合、または、それとの相互作用を調節する。

0008

1つの態様において、本明細書に記載されているのは、式 (I)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0009

0010

式中、
L1は、O、S、または、NR11であり、ここで、R11は、H、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意置換されるか、あるいは、二環系を形成し、
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0〜4から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択され、
各々のR5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択される。

0011

別の態様において、式(II)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0012

0013

式中、
R’1は、

0014

0015

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−、であり、
XはS、S、O、または、NR5であり、
YはCR10、Nであり、
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールを含み、随意に置換されたO−アリールおよび随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−4から選択される整数であり、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから選択され、
R9およびR10は各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキルまたはCF3から独立して選択される。

0016

1つの態様において、以下の構造を有する式(III)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0017

0018

式中、
R’’1は、

0019

0020

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−4から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択され、
R5およびR7は、各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールを含み、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択される。

0021

別の態様において、以下の構造を有する式(IV)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0022

0023

式中、
R’’1は、

0024

0025

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択され、
R5およびR7は、各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される。

0026

別の態様において、以下の構造を有する式(V)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0027

0028

式中、
R’1は、

0029

0030

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−3から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択される。

0031

別の態様において、以下の構造を有する式(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0032

0033

式中、
R’1は、

0034

0035

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−3から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択される。

0036

1つの実施形態では、R10がCF3、C1−C6アルキルから選択される、式(II)の化合物がある。別の実施形態では、R10は、C2H5である。さらなる実施形態では、R10は、C1−C6アルキルである。またさらなる実施形態では、R10はCH3である。

0037

さらに別の実施形態において、R2はアリールである。さらなる実施形態では、アリールはフェニルである。またさらなる実施形態では、フェニル基は、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基によって置換される。1つの実施形態では、置換基はフッ素である。1つの実施形態では、フェニルは、少なくとも2つの置換基により置換される。別の実施形態では、フェニルは、少なくとも3つの置換基により置換される。

0038

またさらなる実施形態では、以下の構造を有する式(VII)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0039

0040

式中、
R’1は、

0041

0042

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Yは、CR3、O、NR5、または、Sであり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0−3から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択される。

0043

別の態様では、薬学的に許容可能な希釈剤賦形剤または結合剤、および、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物がある。

0044

別の態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤とともに、同じものを含む医薬組成物を、哺乳動物投与する工程を含む、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る、哺乳動物の疾患、障害、または疾病処置する方法である。

0045

別の態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の構造の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤とともに、同じものを含む医薬組成物に、SOCチャネル複合体、またはその一部を接触させる工程を含む、ストア作動性カルシウム(SOC)チャネル活性を調節するための方法である。

0046

別の態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物を、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中のカルシウム放出による活性化カルシウムチャネル(CRAC)活性を調節する方法であり、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、哺乳動物中のCRAC活性を調節する。

0047

別の態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物を、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における活性化T細胞(NFAT)の核内因子のストア作動性カルシウム流入(SOCE)活性化を阻害する方法であり、ここで、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、哺乳動物中のNFATのSOCE活性化を阻害する。

0048

また別の態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中のNFATのSOCE活性化を阻害することによって、サイトカイン放出を減少させる方法であって、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、哺乳動物中のサイトカインの放出を減少させる。

0049

さらなる態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る、哺乳動物における疾患、障害、疾病を処置する方法である。

0050

1つの態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における自己免疫疾患異種免疫の疾患または疾病、あるいは、炎症性疾患を処置するための方法である。

0052

別の実施形態では、異種免疫疾患または疾病は、移植片対宿主疾患、移植片拒絶反応アトピー性皮膚炎アレルギー性結膜炎臓器移植拒否反応、同種または異種の移植、および、アレルギー性鼻炎である。

0053

さらなる実施形態では、炎症性疾患は、ブドウ膜炎血管炎膣炎喘息炎症性筋肉疾患皮膚炎間質性膀胱炎大腸炎クローン病皮膚筋炎肝炎および慢性的再発性肝炎である。

0054

別の態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、または、プロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る、哺乳動物の疾患、傷害、疾病を処置する方法である。

0055

1つの実施形態では、哺乳動物における疾患、障害または疾病は、糸球体腎炎肝疾患または障害、腎疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患骨粗しょう症湿疹肺線維症甲状腺炎嚢胞性繊維症、および、原発性胆汁性肝硬変から選択される。

0056

本明細書で提供される化合物は、細胞内カルシウムを調節するために使用される。1つの態様では、本明細書で提供される化合物は、SOCチャネル活性を調節する。1つの態様では、本明細書で提供される化合物は、CRACチャネル活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、STIMタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、Oraiタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、Oraiタンパク質とのSTIMタンパク質の機能的な相互作用を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、機能的SOCチャネルの数を減少させる。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、機能的CRACチャネルの数を減少させる。1つの態様では、本明細書に記載されている化合物は、SOCチャネル遮断薬である。1つの態様では、本明細書に記載されている化合物は、CRACチャネル遮断薬またはCRACチャネル修飾物質である。

0057

1つの態様では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、CRACチャネル活性の選択的インヒビターである。

0058

本明細書に記載の、化合物、組成物、方法、および、使用の、他の目的、特徴、ならびに、利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神および範囲内での様々な変化および改変がこの詳細な説明から明白となるので、単なる例示目的として与えられていることを理解されたい。

図面の簡単な説明

0059

図1は、ICRACチャネル経路概説する。
図2は、侵入直後の、ICRACが活性化される前の、および、細胞内カルシウムストアの枯渇によってICRACが完全に活性化された5分後の電圧刺激応答して、ヒトOrailおよびSTIM1を安定して過剰発現する細胞における典型的なICRAC線を示す。

0060

細胞内カルシウムの恒常性は、細胞内カルシウム濃度および移動の制御に関与する制御システムの総和の結果である。細胞内カルシウムの恒常性は、カルシウム結合と、細胞膜を横切る細胞へのおよび細胞からのカルシウムの移動とによって、および、例えば、小胞体、筋小胞体ミトコンドリアおよびエンドサイトーシスオルガネラエンドソームおよびリソソームを含む)を含む細胞内オルガネラの膜を横切る、細胞内部でのカルシウムの移動によって、少なくとも部分的に達成される。

0061

細胞膜を横切るカルシウムの移動は、特殊なタンパク質によって行われる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネルおよびナトリウムカルシウム交換体を介して細胞に流入可能であるとともに、カルシウムポンプおよびナトリウム/カルシウム交換体によって細胞から活発に押し出される。カルシウムは、内部ストアからイノシトール三リン酸またはリアノジン受容体を通って放出されることも可能であり、カルシウムポンプを用いてこれらのオルガネラによって取り込まれ得る。

0062

カルシウムは、複数の一般的なクラスのチャネルのいずれかによって細胞に流入可能であり、この一般的クラスのチャネルには、電位作動性カルシウム(VOC:voltage−operated calcium)チャネル、ストア作動性カルシウム(SOC)チャネル、および、逆転モードで作動するナトリウム/カルシウム交換体が含まれるが、これらに限定されない。VOCチャネルは、膜脱分極によって活性化され、神経および筋肉のような興奮性細胞で見られ、非興奮性細胞ではほとんど見られない。いくつかの条件下で、Ca2+は、逆転モードで作動するNa+−Ca2+交換体を介して細胞に流入し得る。

0063

エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外培地からカルシウムを取り込むことを可能にする、別のプロセスを提供する。加えて、いくつかの細胞、例えば、外分泌細胞は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出可能である。

0064

細胞質カルシウム濃度は、哺乳動物の細胞において、通常約0.1μMと推定される安定したレベルで厳重に調節され、一方で、細胞外カルシウム濃度は典型的に約2mMである。この厳重な調節は、細胞膜および細胞内オルガネラの膜を横切る一過性カルシウム流を介して、細胞内への、または、細胞内での、シグナルの伝達を促進する。細胞には、非常に多数の細胞内カルシウム輸送および緩衝系が存在し、これらの系は、細胞内カルシウムシグナリングの形成と細胞質カルシウム濃度を低い静止状態に維持する役割を果たす。静止状態の細胞において、基底カルシウム濃度の維持に関与する主な要素は、小胞体および細胞膜の両方における、カルシウムポンプと漏れ経路である。細胞質カルシウム濃度の静止状態の妨害は、カルシウム依存シグナル伝達に影響を与え、多数の細胞内プロセスで異常を生じさせかねない。例えば、細胞増殖は、延長されたカルシウムシグナリングの配列に関与する。カルシウムシグナリングを含む他の細胞プロセスは、分泌、転写因子シグナリング、および、受精を含むが、これらに限定されない。

0065

ホスホリパーゼC(PLC)を活性化する細胞表面受容体は、細胞内および細胞外の供給源からの細胞質Ca2+シグナルを生成する。[Ca2+]i(細胞内カルシウム濃度)の最初の一時的な増加は、Ca2+を小胞体(ER)から放出した結果生じるもので、これは、PLC製品、イノシトール1,4,5−三リン酸(IP3)によって誘発され、ER内のIP3受容体を開く(Streb等による論文、Nature, 306, 67−69, 1983)。細胞膜を越える持続性Ca2+流入の次の段階が、細胞膜内の特殊なストア作動性カルシウム(SOC)チャネル(免役細胞の場合、SOCチャネルはカルシウム放出による活性化カルシウム(CRAC)チャネルである)を介して、結果として生じる。ストア作動性Ca2+流入(SOCE)は、Ca2+ストア自体を空にすることによって細胞膜内のCa2+チャネルを活性化して、ストアを再充填しやすくするプロセスである(Putney,Cell Calcium,7,1−12, 1986; Parekh et al.,Physiol.Rev.757−810; 2005)。SOCEは、ストアを再充填するためにCa2+を単に提供するだけでなく、遺伝子発現、細胞代謝およびエキソサイトーシス等のこのような必要不可欠な機能を制御する持続性Ca2+シグナルを、それ自体で生成し得る(Parekh and Putney, Physiol.Rev.85,757−810 (2005))。

0066

リンパ球およびマスト細胞において、抗原またはFc受容体のそれぞれの活性化により、Ca2+は細胞内ストアから放出され、これは、次に、細胞膜内のCRACチャネルを通るCa2+流入を導く。細胞内Ca2+がその後増加することにより、転写因子NFATを抑制するホスファターゼであるカルシニューリンが活性化される。静止細胞において、NFATはリン酸化されて細胞質内に存在しているが、カルシニューリンによって脱リン酸化されると、NFATは細胞核移行し、刺激条件および細胞型に依存して異なる遺伝的プログラムを活性化する。感染への反応時および移植拒絶反応の間、NFATは、「エフェクター」T細胞の細胞核内で転写因子AP−1(Fos−Jun)と組になり、これにより、サイトカイン遺伝子、T細胞増殖を制御する遺伝子、および、活発な免疫反応組織化するその他の遺伝子を、トランス活性化する(Rao等による論文、Annu Rev Immunol.,1997;15:707−47)。これとは対照的に、自己抗原を認識するT細胞において、NFATは、AP−1の不在下で活性化され、自己免疫反応を抑制する「アネルギー」として知られる転写プログラムを活性化する(Macian等による論文、Transcriptional mechanisms underlying lymphocyte tolerance.Cell.2002 Jun 14;109(6):719−31)。自己反応性のエフェクターT細胞によって媒介される自己免疫を抑止する制御性T細胞として知られているT細胞のサブクラスでは、NFATは、サプレッサー機能の原因である遺伝子を活性化するために、転写因子FOXP3と組になる(Wu et al.,Cell, 2006 Jul 28; 126(2):375−87; Rudensky AY,Gavin M,Zheng Y.Cell.2006 Jul 28;126(2):253−256)。

0067

小胞体(ER)は、様々なプロセスを実行する。ERは、Ca2+シンクおよびアゴニスト感受性Ca2+ストアの役割を果たし、タンパク質の折り畳み/プロセシングはその内腔で行われる。後者の場合、多数のCa2+依存性シャペロンタンパク質は、新たな合成タンパク質が正しく折り畳まれ、その適切な目的地へ送られることを保証する。ERは、小胞輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の調整、および、アポトーシスにも関与している。これらのプロセスの多くは腔内Ca2+を必要とし、タンパク質の誤った折り畳み、ERのストレス応答、および、アポトーシスはすべて、ERのCa2+が長時間にわたって枯渇することによって誘発され得る。有限量のCa2+を含んでいるため、ERのCa2+含有量は、刺激中のCa2+の放出後に減少しなければならないことは明らかである。しかし、ERの機能的統合性を保存するためには、Ca2+含有量は低下し過ぎないか、あるいは、少なくとも低いレベルで維持されることが大切である。したがって、ERのCa2+との交換は、全ての真核細胞にとって重要なプロセスである。ERのCa2+含有量の減少により細胞膜内のストア作動性Ca2+チャネルが活性化されるので、このCa2+の流入経路の主な機能は、適切なタンパク質の合成と折り畳みに必要なERのCa2+レベルを維持することであると考えられている。しかし、ストア作動性Ca2+チャネルは、他の重要な役割を有している。

0068

ストア作動性カルシウム流入についての理解は、ストアを空にする工程が、Ca2+放出‐活性化Ca2+電流またはICRACと呼ばれるマスト細胞中のCa2+電流を活性化したことを実証した、電気生理学的研究によって与えられる。ICRACは、非電位活性化型内向き整流性であり、Ca2+には非常に選択的なものである。これは、主に造血性(hemapoietic)由来のいくつかの細胞型において見られる。ICRACは唯一のストア作動性電流でなく、ストア作動性流入は、異なる細胞型において異なる特性を有するCa2+透過性チャネルのファミリーを包囲することが今では明らかになっている。ICRACは、記載される最初のストア作動性Ca2+電流であったが、依然としてストア作動性流入を研究するための一般的なモデルである。

0069

ストア作動性カルシウムチャネルは、ERのCa2+ストアを空にする任意の手順によって、活性化され得る。ここで、ストアがどのようにして空になるかは重要なことでなく、正味の効果は、ストア作動性Ca2+流入の活性化である。生理学的に、ストアを空にすることは、IP3またはその他のCa2+放出シグナルのレベルの増加と、その後のストアからのCa2+放出によって、誘発される。しかし、ストアを空にする方法は他にもいくつかある。これらの方法は、以下を含む。
(1)(受容体刺激の後、または、IP3自体または非代謝アナログIns(2,4,5)P3等の関連する同類物などでサイトゾル透析した後の)サイトゾル内のIP3を増加させる工程
(2)ER膜を透過処理するために、Ca2+イオノフォア(例えば、イオノマイシン)を適用する工程
(3)ストアから漏出して、したがって、ストアの再充填を妨げるCa2+をキレート化する高濃度のCa2+キレート剤(例えば、EGTAまたはBAPTA)で、細胞質を透析する工程
(4)タプシガルジンシクロピアゾン酸、および、ジ‐tert‐ブチルヒドロキノンのような、筋小胞体/小胞体のCa2+ATPアーゼ(SERCA)インヒビターに曝露する工程
(5)チメロサールのような薬剤を用いて、IP3受容体をInsP3の静止レベルにまで感作する工程、および、
(6)N,N,N’,N’−テトラキス(2−ピリジルメチルエチレンジアミンTPEN)のような膜透過性金属Ca2+キレート剤を、ストア内に直接充填する工程

0070

質量作用を介して、TPENは、ストア枯渇依存性シグナルが生成されるように、ストアCa2+の総量を変えることなく、遊離型の腔内Ca2+濃度を低下させる。

0071

ストアを空にするこれらの方法は、潜在的な問題を有している。ストア作動性Ca2+流入の重要な特徴は、チャネルを活性化するのはストア内部のCa2+含有量の減少であって、その後の細胞質Ca2+濃度の増加ではない。しかし、イオノマイシンおよびSERCAポンプ遮断薬は、一般的に、ストア枯渇の結果として細胞質Ca2+濃度の増加を引き起こし、Ca2+のこのような増加は、Ca2+に対して透過性を有するCa2+活性化カチオンチャネルを開きかねない。このような問題を避けるための一つの方法は、EGTAまたはBAPTA等の高濃度のCa2+キレート剤を用いて、細胞質Ca2+が強力に緩衝された条件下で、薬剤を使用することである。

0072

<ストア作動性カルシウム流入>
カルシウムの放出に由来する小胞体などの細胞内カルシウムストアのカルシウム濃度が減少することにより、細胞外培地から細胞へのカルシウム流入のシグナルがもたらされる。細胞質カルシウム濃度の持続的な「プラトー」上昇をもたらすこのカルシウム流入は、一般的に、電位依存細胞膜チャネルには依存せず、かつ、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化に関与しない。このカルシウム流入のメカニズムは、容量性カルシウム流入(CCE)、カルシウム放出によって活性化されたストア作動性または枯渇作動性のカルシウム流入を指す。ストア作動性カルシウム流入は、特徴的な性質を有するイオン電流として記録され得る。この電流は、ISOC(ストア作動性電流)またはICRAC(カルシウム放出により活性化された電流)と呼ばれる。

0073

ストア作動性またはカルシウム放出により活性化された電流の電気生理学的分析は、特徴的な生物物理学的性質を明らかにする(例えば、Parekh and Penner (1997) Physiol.Rev.77:901−930を参照)。例えば、電流は、細胞内カルシウムストア(例えば、タプシガルジン、CPA、イオノマイシン、および、BAPTA等の非生理学的活性化因子、ならびに、IP3等の生理学的活性因子)の枯渇によって活性化され得るものであり、かつ、生理溶液または生理条件中の一価イオンを越える、カルシウム等の二価カチオンに対して選択的であり、細胞質カルシウム濃度の変化による影響を受け、および、低い細胞外濃度の二価カチオンの存在下で変化する選択性および伝導率を示し得る。電流は、2−APB(濃度依存的)によって遮断または増強され、SKF96365およびGd3+によって遮断され、一般的に厳密には電位依存性でないカルシウム電流として記載され得る。

0074

マスト細胞およびジャーカット白血病T細胞におけるパッチクランプ研究は、非常に低いコンダクタンスと対になるCa2+への高い選択性を含む、特徴的な生物物理学的特性を有するイオンチャネルとして、CRAC流入メカニズムを確立した。さらに、CRACチャネルは、ストア作動性であるための厳密な基準を満たすことが示された。この基準とは、PLCによって生成された細胞質Ca2+またはその他のメッセンジャーよりもむしろ単にER内のCa2+の減少による活性化である((Prakriya等による論文、In Molecular and Cellular Insights into Ion Channel Biology (ed. Robert Maue) 121−140 (Elsevier Science, Amsterdam, 2004))。

0075

<細胞内カルシウムストアによるストア作動性カルシウム流入の調整>
ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムレベルによって調整される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する、あるいは、ストアへのカルシウムの取り込みを抑制する薬剤(生理学的または薬理学的でもよい)に対する感受性によって、特徴付けられ得る。細胞内カルシウムストアの特徴について異なる細胞が研究され、ストアは、種々の薬剤(タプシガルギン、イオノマイシンおよび/またはサイクリックADPリボースに作用する化合物を含むが、限定されない、IP3およびIP3受容体)に対して感受性を有するものとして特徴付けられた(例えば、Berridgeによる論文、(1993) Nature 361:315−325;ChurchillとLouisによる論文(1999) Am.J.Physiol. 276 :C426−C434 ; Dargie等による論文 (1990) Cell Regul. 1 :279−290;Gerasimenko等による論文 (1996) Cell 84 :473−480; Gromoda等による論文(1995) FEBSLett. 360 :303−306;Guse等による論文(1999) Nature 398 :70−73を参照)。

0076

小胞体および筋小胞体(SR:横紋筋における小胞体の特殊なもの)の貯蔵オルガネラ内部でのカルシウムの蓄積は、一般的にカルシウムポンプと呼ばれる筋小胞体−小胞体カルシウムATPアーゼ(SERCAs)を介して達成される。シグナリングの間(すなわち、小胞体チャネルが活性化されて小胞体から細胞質内へとカルシウム放出を行う時)、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に流入した細胞質カルシウムを有するSERCAポンプによって補充される(YuとHinkleによる論文、(2000)J.Biol.Chem.275:23648−23653; Hofer等による論文(1998)EMBO J.17:1986−1995)。

0077

IP3およびリアノジン受容体に関連付けられるカルシウム放出チャネルは、小胞体および筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御放出を与え、結果として、細胞質カルシウム濃度の一時的な増加をもたらす。IP3受容体介在性カルシウム放出は、細胞膜Gタンパク質共役型受容体またはチロシンキナーゼにアゴニストを結合させることによって活性化されるホスホリパーゼCの作用を介した細胞膜ホスホイノシチドの分解によって形成されるIP3によって誘発される。リアノジン受容体仲介性カルシウム放出は、細胞質カルシウムにおける増加によって誘発され、カルシウム誘発カルシウム放出(CICR)と呼ばれる。(リアノジンおよびカフェインに対する親和性を有する)リアノジン受容体の活性は、サイクリックADPリボースによっても調整されてもよい。

0078

したがって、ストア内および細胞質内のカルシウムレベルは変動する。例えば、HeLa細胞が、PLCに結合するヒスタミン受容体のアゴニストである、ヒスタミンによって処理される場合、ER遊離カルシウム濃度は、約60乃至400μMから約1乃至50μMの範囲にまで低下され得る(Miyawaki等による論文(1997)Nature 388:882−887)。ストア作動性カルシウム流入は、細胞内ストアの遊離カルシウム濃度が減少すると活性化される。したがって、ストアカルシウムの枯渇、および、同時に起こる細胞膜カルシウム濃度の増加は、細胞へのストア作動性カルシウム流入を調整可能である。

0079

<細胞質カルシウム緩衝作用
細胞におけるシグナル伝達過程アゴニスト活性化は、例えば、IP3受容体チャネルの開口を介した小胞体の、および、ストア作動性カルシウム流入を介した細胞膜の、カルシウム透過性の著しい増加に関与し得る。カルシウム透過性のこれらの増加は、2つの構成要素、すなわち、IP3受容体の活性化中に小胞体から放出されるカルシウムの「スパイク」と、細胞外培地から細胞質へのカルシウムの流入に由来する持続的なカルシウム濃度の上昇であるプラトー相とに分離可能な、細胞質カルシウム濃度の増加と関連する。刺激をされると、約100nMの静止している細胞内の遊離カルシウム濃度は、全体で1μM以上に上昇し、細胞の微小領域でさらに高い値にまで上昇する。細胞は、これらのカルシウムシグナルを、ミトコンドリア、小胞体、および、ゴルジ等のオルガネラによる生理的緩衝作用を含む内在性カルシウム緩衝剤で調節する。ミトコンドリアによる内膜内の単輸送体を介したカルシウムの取り込みは、大量の負のミトコンドリア膜電位によってなされ、蓄積したカルシウムは、ナトリウム依存性および非依存性の交換体を介して、いくつかの状況下においては、透過性遷移孔(PTP:permeability transition pore)、を介してゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝剤としての機能を果たすと共に、その後、カルシウムをゆっくりと放出することができる。カルシウムの小胞体への取り込みは、筋小胞体および小胞体のカルシウムAPTアーゼ(SERCA)によって調整される。カルシウムのゴルジへの取り込みは、P型カルシウム輸送ATPアーゼ(PMR1/ATP2C1)によって媒介される。さらに、IP3受容体の活性化後に放出される相当量のカルシウムは、細胞膜カルシウムAPTアーゼの作用を介して細胞から押し出されることが証明されている。例えば、ナトリウム/カルシウム交換体は、ヒトT細胞内のカルシウムクリアランスにも寄与しているが、細胞膜カルシウムAPTアーゼは、ヒトT細胞およびジャーカット細胞内のカルシウムクリアランスに対して支配的なメカニズムを与える。カルシウム貯蔵オルガネラ内部において、カルシウムイオンは、例えば、カルセケストリンカルレティキュリンカルネキシンなどの特殊なカルシウム緩衝化タンパク質に結合可能である。さらに、カルシウム緩衝化タンパク質は、カルシウムスパイクを調節するとともにカルシウムイオンの再分配補助する、サイトゾル中に存在する。したがって、細胞質カルシウムレベルを減少可能な任意のこれらおよび他のメカニズムに関係するタンパク質およびその他の分子は、細胞質カルシウム緩衝作用に関与する、関係する、および/または、該細胞質カルシウム緩衝作用を提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝作用は、SOCチャネルを介した持続性のカルシウム流入の間、または、突発性のCa2+放出の間、細胞質Ca2+レベルを調整するのに役立つ。細胞質Ca2+レベルのまたはストア再充填の大幅な増加は、SOCEを非活性化する。

0080

<下流のカルシウム流入を媒介とする事象
カルシウムストアでの細胞内変化に加え、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性の変化の結果生じた、あるいは、ストア作動性の変化に加えられる、多数の事象に影響を及ぼす。例えば、Ca2+流入は、結果として、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む、多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、結果として、マスト細胞脱顆粒などの急性の分泌プロセスをもたらす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、へパリン、TNFα、および、β−ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む、予め形成された顆粒を放出する。いくつかの細胞的事象、例えば、BおよびT細胞の増殖は、細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする、持続的なカルシニューリンシグナリングを必要とする。多くの転写因子は、NFAT(活性化T細胞の核内因子)、MEF2、および、NFκBを含む、カルシニューリンによって調整される。NFAT転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型において重要な役割を果たす。免疫細胞において、NFATは、サイトカイン、ケモカイン、および、細胞膜受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。NFATの転写要素は、例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−8、IL−13、および、腫瘍壊死因子α(TNFα)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、および、γ−インターフェロン(γ−IFN)といったサイトカインのプロモータ内部で発見されている。

0081

NFATのタンパク質の活性は、そのリン酸化レベルによって調整され、次にカルシニューリンおよびNFATキナーゼの両方によって調整される。細胞内カルシウムレベルの増加によるカルシニューリンの活性化は、結果として、NFATの脱リン酸化および核への流入をもたらす。NFATの再リン酸化は、NFATの核局在化配列をマスクし、核への流入を防止する。局在化と活性化に関するカルシニューリン媒介性の脱リン酸化に強く依存しているため、NFATは、細胞内遊離カルシウムレベルの感受性指標である。

0082

<疾患、障害、または、疾病>
臨床研究は、CRACチャネルが、抗原に対するT細胞応答基礎となる遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることを示す。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化および適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずCRACチャネルを介して生じる。増加したカルシウムは、免疫反応に必要とされるNFAT活性化およびサイトカイン発現を引き起こす。ストア作動性カルシウム流入を阻害することは、T細胞活性を防止するのに有効な方法である。

0083

式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)(VII)、または、(VIIA)の化合物のように、本明細書に記載の化合物によるCRACチャネル活性の阻害は、重症複合免疫不全症(SCID)の患者において注目される、ストア作動性カルシウム流入の除去によって実証されるような、免疫抑制(immunosuppresive)療法を提供するための手段を提供する。T細胞活性の主たる欠損を有するT細胞免疫不全またはSCIDの患者のT細胞、繊維芽細胞、および、時としてB細胞は、ストア作動性カルシウム流入において強い異常を示す(Feske等による論文(2001)Nature Immunol.2:316−324;Paratiseti等による論文(1994)J.Biol.Chem. 269:32327−32335; および Le Deist等による論文(1995) Blood 85:1053−1062)。SCID患者は、適応免疫反応が欠けているが、主な臓器においていかなる機能障害または毒性も示していない。SCID患者の表現型は、CRACチャネルの阻害が免疫抑制に対する効果的な方法(strategy)であることを示唆する。

0084

<炎症を含む疾患/障害、および、免疫系に関連する疾患/障害>
本明細書に記載の化合物、組成物および方法によって処置または予防が可能な疾患または障害には、炎症を含むおよび/または免疫系に関連する疾患および障害が含まれている。これらの疾患は、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症などの神経炎症疾患、および、免疫系の障害を含むが、これらに限定されない。

0085

炎症性メディエータによる好中球(PMN)の活性化は、細胞質カルシウム濃度を増加させることによって部分的に達成される。ストア作動性カルシウム流入は、とりわけ、PMN活性化において重要な役割を果たすものと考えられる。外傷は、PMNストア作動性カルシウム流入を増加させることがわかっており(Hauser (2000)J.Trauma Injury Infection and Critical Care 48(4):592−598)、ストア作動性カルシウム流入の増強に起因する細胞質カルシウム濃度の長期的な上昇は、ケモタキシンに対する刺激応答結合を変化させるとともに、傷を負った後のPMN機能障害の一因となる。それ故、ストア作動性カルシウムチャネルを介したPMN細胞質カルシウム濃度の調節は、PMN媒介性炎症の抑制と、外傷、ショック、または、敗血症後の予備的な心血管の機能に有用である(Hauser等による論文、(2001)J.Leukocyte Biology 69(1):63−68)。

0086

カルシウムは、リンパ球活性化において重要な役割を果たす。例えば、抗原刺激によるリンパ球の活性化は、結果として、細胞内遊離カルシウム濃度の急速な増加と、活性化T細胞(NFAT)、NF−κB、JNK1、MEF2およびCREBの核内因子を含む転写因子の活性化をもたらす。NFATは、IL−2(および、他のサイトカイン)遺伝子の主要な転写制御因子である(例えば、Lewisによる論文(2001)Annu.Rev.Immunol19:497−521を参照)。細胞内カルシウムレベルの持続的な上昇は、NFATを転写的に活性な状態で保つために必要とされ、ストア作動性カルシウム流入に依存する。リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入の減少または遮断は、カルシウム依存性リンパ球活性化を遮断する。したがって、細胞内カルシウムの調節、および、とりわけ、リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入(例えば、ストア作動性カルシウム流入の減少または除去)は、免疫および免疫に関連する障害(例えば、慢性免疫疾患/障害、急性免疫疾患/障害、自己免疫および免疫不全疾患/障害、炎症、臓器移植片拒絶反応、および、移植片対宿主病ならびに異常な(例えば、活動亢進の)免疫反応に関与する疾患/障害を含む)の治療方法であり得る。例えば、自己免疫疾患/障害の処置は、リンパ球内のストア作動性カルシウム流入の減少、遮断、または、除去に関与する。

0087

免疫障害の例は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種または異種間移植(臓器、骨髄幹細胞、および、他の細胞ならびに組織)の移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、炎症性疾患、I形糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎(例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎)、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性的な再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、および、アトピー性皮膚炎を含んでいる。

0088

<癌およびその他の増殖性疾患
本明細書で提供される式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)(VII)、または、(VIIA)の化合物、その組成物、および、方法は、限定されないが、リンパ網内系組織由来悪性腫瘍膀胱癌乳癌結腸癌子宮内膜癌頭頚部癌肺癌メラノーマ卵巣癌前立腺癌、および、直腸癌を含む、悪性腫瘍の治療に関連して使用されてもよい。ストア作動性カルシウム流入は、癌細胞内の細胞増殖において重要な役割を果たしてもよい(Weiss等による論文、(2001)International Journal of Cancer 92(6):877−882)。

0089

SOCEの阻害は、腫瘍細胞増殖の予防に十分である。直接的なICRAC遮断薬であるピラゾール誘導体BTP−2は、ジャーカット細胞内のSOCEおよび増殖を阻害し(Zittet等による論文J.Biol.Chem.,279,12427−12437,2004)、結腸癌細胞のSOCE増殖および増殖を阻害する。持続的なSOCEには、ミトコンドリアのCa2+取り込みが必要であること(Nunez等による論文 J.Physiol.571.1,57−73,2006)、および、ミトコンドリアのCa2+取り込みの防止がSOCE阻害につながること(Hoth等による論文 P.N.A.S.,97,10607−10612,2000; Hoth等による論文 J.Cell.Biol.137,633−648,1997; Glitsch等による論文EMBO J.,21,6744−6754,2002)が提案されている。ジャーカット細胞の刺激は、持続的なSOCEと、NFATを脱リン酸化するCa2+依存性ホスファターゼカルシニューリンの活性化とを誘発して、インターロイキン2の発現および増殖を促進する。式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、SOCEを阻害し、癌または他の増殖性の疾患または疾病の処置に使用されてもよい。

0090

<肝疾患および障害>
本明細書で提供される式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物、その組成物、および、方法を用いて処置または予防が可能な疾患または障害は、肝臓の疾患または障害を含む。これらの疾患および障害は、例えば、移植、肝炎、および、硬変に起因する肝損傷を含むが、これらに限定されない。

0091

ストア作動性カルシウム流入は、慢性的な環疾患に関連する(Tao等による論文(1999)J.Biol.Chem.,274(34):23761−23769)と同時に、低温保存暖温再酸素負荷(warm reoxygenation)後の移植損傷に関連している(Elimadi等による論文、(2001)Am J.Physiology,281(3 Part 1):G809−G815)。

0092

腎臓の疾患および障害>
本明細書で提供される方法を用いて処置または予防可能な疾患または障害は、腎臓の疾患および障害を含む。メサンギウム細胞過形成は、しばしば、このような疾患および障害の主要な特徴である。このような疾患および障害は、IgAN、膜性増殖性糸球体腎炎、または、ループス腎炎を含む、傷の免疫学的メカニズムまたは他のメカニズムによって引き起こされることもある。メサンギウム細胞複製の制御における不均衡も、進行性腎不全病変形成において主要な役割を果たすことが明らかとなっている。

0093

通常の成人腎臓内のメサンギウム細胞の代謝回転は、非常に低く、再生率は1%未満である。糸球体/腎疾患の顕著な特徴は、メサンギウム細胞の増殖率の上昇または細胞消失の減少に起因する、メサンギウム過形成である。
メサンギウム細胞増殖が細胞消失を伴わずに誘発される場合、例えば、細胞分裂刺激に起因して誘発される場合、メサンギウム増殖性糸球体腎炎が結果として生じる。データによると、メサンギウム細胞成長の制御因子、特に成長因子は、ストア作動性カルシウムチャネルを調整することによって作用してもよいことが示されている(Ma等による論文(2001)J Am.Soc.of Nephrology,12:(1)47−53)。ストア作動性カルシウム流入の修飾因子は、メサンギウム細胞増殖を阻害することにより、糸球体疾患の処置に役立つこともある。

0094

<ストア作動性カルシウムチャネル>
臨床研究によると、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルは、抗原に対するT細胞応答の基礎となる遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることが示されている(Partiseti等による論文J Biol.Chem.,269,32327−32335,1994;Feske等による論文 Curr.Biol.15,1235−1241,2005)。CRACチャネルが抗原によるT細胞活性化の基礎となる遺伝子発現を操作するのに必要な持続的Ca2+シグナルを生成するTリンパ球と同様に、SOCEは、細胞質Ca2+レベル([Ca2+]i)の上昇の直接的な要因となり得る。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずCRACチャネルを介して生じる。増加したカルシウムレベルは、免疫反応に必要とされるNFAT活性およびサイトカインの発現を誘発する。

0095

CRACチャネルは、特有生物物理学的指紋定量化可能なストア依存性、および、T細胞に不可欠な機能を有する。研究によると、CRACチャネルは、相互作用してCRACチャネルを形成する二つの構成タンパク質から形成されることが分かっている。CRACチャネルは、二つの機能性成分、STIM1およびOrai1で構築されている。STIM1(間質相互作用分子1)は、哺乳動物のERのCa2+センサーとして同定された(Liou,J.等による論文Curr Biol.15,1235−1241(2005);Roos,J.等による論文 J.Cell Biol.169,435−445(2005);WO20041078995;US2007/0031814)。Orai1/CRACM1は、哺乳動物のCRACチャネルの成分として同定された(Feske,S.等による論文 Nature 441,179−185 2006; Vig,M.等による論文 Science 312,1220−1223 2006; Zhang,S. L. 等による論文 Proc.Natl Acad. Sci.USA 103,9357−9362 2006)。

0096

STIM1は、ERのCa2+ストア内部のCa2+センサであって、ストア枯渇に反応して細胞膜に近接するERの点に移動する。Orai1は、細胞膜内にCRACチャネルのサブユニットを形成する孔である。二つの膜のタンパク質STIM1およびOrai1は、各々、CRACチャネルの活性化に不可欠であることが示されている。

0097

ヒト胎児腎臓293細胞(HEK293細胞)内におけるSTIM1とOrai1の両方の発現によって、機能性CRACチャネルは再構築される。Orai1のみの発現は、HEK293細胞内のストア作動性Ca2+流入と、ラット好塩基球性白血病細胞内のCa2+放出依存性Ca2+電流(ICRAC)を著しく減少させる。しかし、ストア感知STIM1タンパク質と共に発現するため、Orai1は、SOCEの大幅な増加をもたらし、Ca2+流入率を103倍にまで高める。このCa2+流入が完全にストア依存性であるのは、同じ同時発現によって測定可能なストア依存性Ca2+流入が引き起こされないためである。流入は、ストア作動性チャネル遮断薬である2−アミノエトキシジフェニルボラートによって完全に遮断される。STIMタンパク質は、内因性チャネル特性とは結びつかない、媒介性のCa2+ストア感知および小胞体の細胞膜である。Orai1は、Ca2+流入の原因である細胞膜チャネル成分に寄与する。Orai1の過剰発現によるCRACチャネル機能の抑制は、STIM1およびOrai1間の必要とされる化学量論を反映する(Soboloff等による論文、J.Biol.Chem.Vol.281,no.30,20661−20665,2006)。

0098

<間質相互作用分子(STIM)タンパク質>
ストア作動性チャネルのマーカとしてタプシガルジン活性化Ca2+流入を用いるショウジョウバエS2細胞におけるRNAiスクリーンにおいて、1つの遺伝子が実質的にCa2+流入の減少を示し、その遺伝子は、タンパク質の間質相互作用分子(Stim)のためにコード化された(Roos,J.等による論文、J.Cell Biol.169,435445,2005)。哺乳動物の細胞にはStimの二つの相同体、STIM1とSTIM2が存在し、両方とも普遍的に分布すると思われる(Williams et al., Biochem J. 2001Aug 1; 3):357(Pt 3):673−85).STIM1は、ストア作動性Ca2+流入に対するERのCa2+センサである。STIM1は、複数の予測されるタンパク質相互作用またはシグナル伝達ドメインを有する、77kDaのI型膜タンパク質であり、ER内で支配的に配されているが、限定的ではあるものの細胞膜内にもある。

0099

RNAiによるSTIM1のノックダウンは、ジャーカットT細胞内のICRACと、HEK293上皮細胞およびSH−SY5Y神経芽腫細胞内のストア作動性Ca2+流入をかなり減少させた。しかし、密接に関連するSTIM2のノックダウンは、なんの効果も有していなかった。これらの結果は、ストア作動性チャネルの活性化のメカニズムにおける、STIM(ショウジョウバエ)とSTIM1(哺乳動物)の重要な役割を示している。STIM1は、ストア作動性チャネルそのものであるとは考えにくい。STIM1はチャネル様配列を有しておらず、タンパク質の過剰発現は、Ca2+流入をわずかに向上させるだけである。STIM1は、小胞体のような原形質膜および細胞内の細胞膜の両方に置かれる(Manji et al., Biochim Biophys Acta. 2000 Aug 31;1481(1):147−55. 2000)。タンパク質配列は、該タンパク質配列が一度膜の内外またがり、そのNH2の終端がERの内腔または細胞外空間に向けられることを示唆している。NH2の終端は、EFハンドドメインを含み、ER内でCa2+センサとして機能する。タンパク質は、タンパク質間相互作用ドメイン、特に、細胞質内にコイルドコイルドメイン(coiled−coiled domains)を、かつ、ER(または細胞外空間)内に無菌性モチーフ(SAM)を含有しており、両方ともに予測される膜貫通ドメインの近傍にある。STIM1は、オリゴマー形成され、これによりERおよび細胞膜内のタンパク質は、その二つを架橋するよう相互作用することが可能となる(Roos,J.等による論文、J.Cell Biol.169,435−445(2005))。

0100

全反射照明蛍光(TIRF)および共焦点顕微鏡法によって、STIM1は、Ca2+ストアが満たされている際にはER全体に分布されるが、ストアが枯渇した際には細胞膜近傍散在する斑点へと再分布されることが明らかとなっている。ジャンクションの小胞体領域へのSTIM1の再分布は緩慢である(Liou, J. et al.Curr. Biol.15,1235−1241(2005); Zhang, S.L. et al.Nature 437,902−905 (2005))が、それはCRACチャネルの開口に数秒先行する(Wu et al.,J.Cell Biol.174,803−813(2006))ため、CRACチャネルの活性化において必須な工程となるのに十分に迅速なものである。

0101

ストアの枯渇は、CRACチャネルを介したストア作動性カルシウム流入を制御することもある、細胞膜へのSTIM1の挿入を引き起こすことが示唆されている(Zhang, S. L. et al. Nature 437, 902−905 (2005); Spassova, M.A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103,4040−4045 (2006))。

0102

SOCEのためのCa2+センサとしてのSTIM1の決定的証拠は、Ca2+に対するその親和性を減少させ、したがって、ストア枯渇状態模倣すると予想される、EFの手構造モチーフの予測されるCa2+結合残基の変異は、ストアが満たされている時でも、STIM1を斑点へと自発的に再分布させるとともに、SOCを介した構成的Ca2+流入を誘発する、ということである(Spassova, M.A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103,4040−4045(2006); Liou, J. et al. Curr. Biol.15,1235−1241 (2005))。

0103

<Oraiタンパク質>
Orai1(CRACM1としても知られる)は、広範囲に発現した、4つの膜貫通ドメインを備える33kDaの細胞膜タンパク質であり、他のイオンチャネルへの重要な配列相同性を欠いている(Vig, M. et al. Science 312, 1220−1223 (2006); Zhang, S.L. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 9357−9362 (2006))。

0104

T細胞受容体連結またはストア枯渇によりCa2+流入が活性化できない、重症複合免疫不全(SCID)症のヒトの患者のT細胞の研究において、これは、Orai1における単一点突然変異に起因することが示された(Feske, S. et al. Nature 441, 179−185 (2006))。

0105

他の哺乳類のOrai同族体(Orai homologues)、例えば、Orai2およびOrai3は存在するが、それらの機能は明らかには定義されない。Orai2およびOrai3は、HEK細胞内でSTIM1が過剰発現した場合にSOCチャネル活性を示し得る(Mercer,J.C.等による論文、J.Biol.Chem.281,24979−24990 (2006))。

0106

Orai1がCRACチャネルポアの一因となるという証拠は、Orai1変異原性試験によって得られた。Ca2+イオンに対するCRACチャネルの選択性は、(電位開口型Ca2+チャネルについて記載されたメカニズムと同様に)Ca2+結合能力を弱めて一価カチオンの透過性を遮断する、Glu106またはGlu190のいずれかの変異によって示された。(Yeromin, A.V. et al. Nature 443, 226−229(2006) ; Vig, M. et al. Curr. Biol. 16,2073−2079 (2006) ; Prakriya, M. et al. Nature 443,230−233 (2006))。

0107

I−IIのループ(Asp110およびAsp112)中の1組のアスパラギン酸への電荷中和することは、Gd3+による阻害と、細胞外のCa2+よる外向き電流の阻害とを減少させ、これらの負に荷電した部位が孔の口の近くでの多価カチオンの蓄積を促進することもあることを示している。

0108

Orai1の過剰発現を介して観察された電流はICRACによく似ており、Orai1が多量体を形成可能である(Yeromin, A. V. et al. Nature 443, 226−229 (2006) ; Vig, M. et al.Curr.Biol. 16, 2073−2079 (2006) ; Prakriya,M. et al. Nature 443, 230−233 (2006))という事実は、前記の観察が、天然のCRACチャネルがOrai1のみの多量体であるか、あるいは、密接に関連するサブユニットOrai2および/またはOrai3との組み合わせである、となる可能性を強める。

0109

<機能性ストア作動性カルシウムチャネル>
SOCチャネルの特徴付けは、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルにより大部分が得られる。CRACチャネル活性は、STIM1およびOrai1の作用にわたって細胞膜内のCRACチャネルの開口に連動する、ER内腔からのCa2+の損失によって誘発される。Ca2+の枯渇は、STIM1によって検知され、細胞膜に隣接する接合部ERにCa2+を蓄積させる。開いたCRACチャネルの位置をマップするためのTIRF−に基づくCa2+撮像研究において、STIM1の点を共局在化するために[Ca2+]iの上昇が見られ、このことは、CRACチャネルがこれらの部位に非常に接近した際にのみ開かれるということを直接的に示している(Luik, et al., J. Cell Biol. 174, 815−825 (2006))。

0110

STIM1およびOrai1両方を同時発現する細胞において、ストア枯渇は、Orai1自体を分散型の分布から移動させることで、STIM1と正反対の細胞膜内に蓄積させ、これにより、STIM1がチャネルを活性化させることを可能にする(Luik, et al., J. Cell Biol. 174, 815−825 (2006); Xu, P. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 350, 969−976 (2006))。したがって、CRACチャネルは、細胞膜内のERおよびOrai1における、STIM1の併置されたクラスターによって形成される。Orail/STIM 1クラスターが(約10−25nm)である、ERおよび細胞膜の間の接合間隙(junctional gap)は、STIM 1とOrailの間のタンパク質間相互作用を可能にするほど十分に小さくてもよい。このことは、過剰発現したSTIM1とOrai1が免疫共沈降され得るという事実によって支持される(Yeromin, A. V. et al. Nature 443, 226−229 (2006); Vig, M. et al. Curr. Biol. 16, 2073−2079 (2006))。

0111

したがって、STIM1とOrai1は、直接、または、多タンパク質複合体メンバーとして、相互作用する。このことに対する支持は、STIM1自体によるその細胞質部分の発現が、ある研究では、CRACチャネルを活性化するのに十分である際に観察され(Huang,G.N. et al.Nature Cell Biol.8,1003−1010(2006))、ERM/コイルド・コイルおよびその他のC末端ドメインを除去する効果は、STIM1のクラスター化およびSOCチャネル活性化における役割を示唆する(Baba, Y.et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103,16704−16709 (2006))。STIM1の腔側において、単離されたEF−SAM領域は、インビトロでのCa2+の除去の際に、二量体および高次多量体を形成し、STIM1のオリゴマー形成がストア作動性カルシウム活性化における初期の工程であることを示している(Stathopulos, et al., J. Biol. Chem. 281, 35855−35862 (2006))。

0112

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、SOCEおよび/またはICRACの阻害または減少のように、細胞内カルシウムを調節する。
他の実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物による調節は、限定されないが、タンパク質、タンパク質との相互作用、あるいは、細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質(例えば、STIMタンパク質および/またはOraiタンパク質)の相互作用、活性、レベル、もしくは、物理的、構造的、または、その他の特性の調節などの様々な作用に由来する。

0113

例えば、細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質と試験薬との結合または相互作用を評価する方法は、NMR、質量分析蛍光分光法シンチレーション近接アッセイ表面プラズモン共鳴アッセイなどを含む。細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質の相互作用、活性、レベル、または、任意の物理的、構造的または他の特性の調節を評価する方法の例は、限定されないが、タンパク質の相互作用への効果を評価するためのFRETアッセイと、タンパク質相互作用とタンパク質の物理的かつ構造的な特性への効果を評価するためのNMR、X線結晶解析、および、円偏光二色性と、タンパク質の特定の活性を評価するために適した活性アッセイとを含む。

0114

<細胞内カルシウム上の効果の監視または評価>
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているスクリーニング/特定の方法、細胞内(細胞基質および細胞内のオルガネラまたは区画を含む)カルシウムの直接的または間接的な評価または測定、および/または、細胞内外での、細胞、オルガネラ、カルシウムストア、または、その一部へのイオンの移動に対する、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物の効果を監視または評価が行われる。様々な方法が、カルシウムレベルと、イオン動作または流入とを評価するために、本明細書に記載されている。使用する特定の方法と用いられる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様をモニターするのか評価するのかに依存する。例えば、本明細書に記載される幾つかの実施形態において、試薬と条件は既知のものであり、とりわけ、ストア作動性カルシウム流入、静止した細胞質カルシウム濃度、カルシウム緩衝およびカルシウムレベル、および、細胞内オルガネラならびにカルシウムストアへの取り込みまたはこれらからの放出のために使用される。他の実施形態では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物の細胞内カルシウムへの効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラまたはカルシウム貯蔵区画、(例えば、分離してある膜パッチまたは脂質二重層を含む)膜、あるいは、無細胞アッセイシステム(例えばアウトサイドアウト膜小胞)を用いて、モニタリングまたは評価される。
一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、検査薬の存在下でモニターまたは評価され、対照物(例えば、検査薬の不在下での細胞内カルシウム)と比較される。

0115

<細胞内カルシウムを調節する方法>
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、限定されないが、例えば、小胞体などの細胞質および/または細胞内カルシウム貯蔵オルガネラでのカルシウム濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウムストアまたはオルガネラへの、からの、内での、カルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、および、細胞への、からの、内での、カルシウム流入の、動力学または他の特性の変化を含む、細胞内カルシウムの任意の変化または調節である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、細胞内カルシウムストアまたはオルガネラへの、からの、内での、カルシウムレベル、または、該カルシウムカルシウムの移動、および/または、基底のあるいは静止した細胞質カルシウムレベルの、減少または阻害といった変化または調整を含む。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性のイオン(例えば、カルシウム)移動、セカンドメッセンジャー作動性イオン(例えば、カルシウム)移動、細胞へのカルシウム流入または細胞からのカルシウム流出、および/または、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内区画へのイオン(例えば、カルシウム)の取り込み、または、細胞内区画からのイオンの放出を含む。

0116

1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、免疫細胞(例えば、リンパ球、白血球、T細胞、B細胞)、繊維芽細胞(または、繊維芽細胞に由来する細胞)、あるいは、表皮経皮または皮膚細胞(例えば、角化細胞)における、CRACチャネル活性(例えば、ICRACの阻害、SOCEの阻害)の抑制などの、SOCチャネル活性の調節(例えば、減少または阻害)といった(ただし、これらに限定されない)細胞内カルシウムの調節を行う。いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節に関与する1またはそれ以上のタンパク質(例えば、STIMタンパク質および/またはOraiタンパク質)を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、機能活性、および/または、分子間相互作用を減少することを含む。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加、または、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの細胞内カルシウム調節の態様の制御の欠如を示す場合、他の実施形態では、調節は、タンパク質(例えば、STIMタンパク質および/またはOraiタンパク質)のレベル、発現、活性、機能、または分子間相互作用を減少させることを含む。

0117

<化合物>
本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果を有する疾患または疾病の処置に使用されてもよい。1つの実施形態では、本明細書で記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害する。1つの実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、SOCE単位の組み立てを妨げる。別の実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を変更する。1つの実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、Orai1とのSTIM1の機能的相互作用を変更する。他の実施形態では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、SOCチャネル孔遮断薬である。他の実施形態では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、CRACチャネルポア遮断薬である。

0118

1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化されたSOCチャネルに直接関連付けられる電気生理学的電流(ISOC)を阻害する。別の態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化されたCRACチャネルに直接関連付けられる電気生理学的な電流(ICRAC)を阻害する。

0119

細胞内カルシウムの調節の恩恵を受ける疾患または障害は、免疫系関連の疾患(例えば、自己免疫疾患)、炎症に関連する疾患または障害(例えば、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、および、免疫系の障害)、癌、またはその他の増殖性疾患、腎疾患および肝疾患を含むが、これらに限定されない。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、移植片拒絶反応、同種または異種の移植片拒絶反応(臓器、骨髄、幹細胞、その他細胞および組織)、移植片対宿主疾患を予防するために、免疫抑制剤として用いられてもよい。移植片拒絶反応は、組織または臓器移植に由来し得る。移植片対宿主疾患は、骨髄または幹細胞の移植に由来し得る。

0120

本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは、該タンパク質と結合または相互作用する。1つの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、カルシウム放出により活性化されるカルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは、該タンパク質の結合または相互作用する。1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、機能性のストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを減少させる。1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化ストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。1つの態様では、ストア作動性カルシウムチャネル複合体は、カルシウム放出により活性化されたカルシウムチャネル複合体である。

0121

疾患または障害を処置するための本明細書に記載の化合物は、疾患または障害を有する被検体に投与されると、疾患または障害の兆候または所見を効果的に減少させ、改善し、または、除去する。本明細書に記載の化合物は、依然として疾患または障害の兆候が明らかになっていない疾患または障害にかかりやすい患者にも投与可能であり、兆候の進行を防ぐか、または、遅らせる。薬剤は、このような効果を単体で、または、その他の薬剤と組み合わせて、有することができ、あるいは、他の薬剤の治療効果を増強させるように機能してもよい。

0122

本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節の恩恵を受ける患者を処置するために使用されてもよい。

0123

1つの態様では、本明細書に記載されている化合物は、CRACチャネル活性の選択的インヒビターである。

0124

別の態様において、本明細書に記載されているのは、式 (I)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0125

0126

式中、
L1は、O、SまたはNR11であり、ここで、R11はH、C1−C6アルキル、または、C2−C6アルケニルであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換されるか、または、二環系を形成し、
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0〜4から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択され、
各々のR5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択される。

0127

任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、挙げられる代替物サブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、R1は、ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールは、チエニルチアトレニル(thianthrenyl)、フリル、ピラニル、チアジアゾリル(thiadiazolyl)、ベンゾチアジアゾリル(benzothiadiazolyl)、イソベンゾフラニルクロメニル(chromenyl)、キサンテニル(xanthenyl)、フェノキサチイニル(phenoxathiinyl)、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルイソチアゾリルイソキサゾリルピリジルピラジニルピリミジニルピリダジニルインドリジニル(indolizinyl)、イソインドリル(isoindolyl)、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル(indazolyl)、プリニル(purinyl)、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル(phthalazinyl)、ナフチリジニル(naphthyridinyl)、キノキサリニルキナゾリニルオキサゾリルシンノリニル(cinnolinyl)、プテリジニル(pteridinyl)、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル(carbolinyl)、フェナントリジニル(phenanthridinyl)、アクリジニル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントロリニル(phenanthrolinyl)、フェナジニル(phenazinyl)、フェナルサジニル(phenarsazinyl)、フェノチアジニル(phenothiazinyl)、フラザニル、および、フェノキサジニル(phenoxazinyl)から選択される。1つの実施形態では、R1は、チオフェニル(thiophenyl)である。また別の実施形態では、R1は、イソチアゾリル(isothiazolyl)である。さらなる実施形態では、R1は、チアゾリル(thiazolyl)である。1つの実施形態では、R1は、ピラゾリル(pyrazolyl)である。幾つかの実施形態では、R1は、少なくとも2つの置換基または少なくとも3つの置換基により置換される。さらに別の実施形態では、R1は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、および、C3−C8シクロアルキルから選択された少なくとも1つのR3により置換される。

0128

幾つかの実施形態では、ヘテロアリールまたは二環系は、以下から選択され、

0129

0130

ここで、R9とR10は、独立して、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、または、CF3である。

0131

他の実施形態では、ヘテロアリールまたは二環系は、随意に置換されたベンゾイミダゾリル(benzoimidazolyl)、随意に置換された、5,6,7,8−テトラヒドロインドリジニル(tetrahydroindolizinyl)、随意に置換されたイミダゾ[4,5−a]ピリジル、随意に置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジル、随意に置換されたイミダゾ[4,5−b]ピリジル、および、随意に置換されたイミダゾ[4、5c]ピリジルから選択される。

0132

1つの実施形態では、R1は以下から選択されるヘテロアリールであり、

0133

0134

ここで、R10はH、D、C1−C6アルキルから選択される。1つの実施形態では、R10は、CF3である。さらなる実施形態では、R10は、C1−C6アルキルである。1つの実施形態では、R10は、C2H5である。またさらなる実施形態では、R10はCH3である。

0135

また別の実施形態では、R3は、F、Cl、BrおよびIから選択される。またさらなる実施形態では、R3はFである。別の実施形態では、R3は、Brである。さらなる実施形態では、R3はClである。別の実施形態では、R3は、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、または、随意に置換されたヘテロアリールである。1つの実施形態では、R3は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される。さらなる実施形態では、R3は、オキサジアゾリルである。

0136

幾つかの実施形態において、R2はアリールである。他の実施形態では、R2はフェニルである。特定の実施形態では、フェニル基は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも1つのR3により置換される。幾つかの実施形態では、フェニルは少なくとも2つの置換基または少なくとも3つの置換基により置換される。特定の実施形態では、R3はフッ素である。他の実施形態では、R3は塩素である。

0137

別の実施形態では、式(I)の化合物では、R3は、CF3、C1−C6アルキル、および、C3−C8シクロアルキルから選択される。特定の実施形態では、R3はCF3である。特定の実施形態では、R3はシクロプロピルである。他の実施形態では、R3はC1−C6アルキルである。特定の実施形態では、R3はCH3である。特定の実施形態では、R3はC2H5である。特定の実施形態では、R3はイソプロピルである。

0138

1つの実施形態では、L1はOである。1つの実施形態では、L1は、Sである。1つの実施形態では、L1は、R11がHである、NR11である。別の実施形態では、L1は、R11がメチルエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルイソブチル、または、tert−ブチルである、NR11である。また別の実施形態では、R11はメチルである。別の実施形態において、R11は、イソ−プロピルである。さらなる実施形態では、R11は、C2−C6アルケニルである。別の実施形態では、C2−C6アルケニルは、エチレンまたはプロピレンである。

0139

さらに別の実施形態において、R1はアリールである。さらなる実施形態では、R1は、フェニルまたはナフチルである。さらに別の実施形態では、フェニル基は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも1つのR3により置換される。他の実施形態では、R3は塩素である。特定の実施形態では、R3はフッ素である。幾つかの実施形態では、フェニルは、少なくとも2つの置換基または少なくとも3つの置換基によって置換される。別の実施形態では、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される。

0140

またさらなる態様では、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグである。

0141

0142

0143

0144

0145

別の態様において、式(II)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0146

0147

ここで、
R’1は、

0148

0149

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
XはS、O、または、NR5であり、
YはCR10、Nであり、
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−4から選択される整数であり、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから選択され、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、または、CF3から独立して選択される。

0150

1つの実施形態では、L2は−NH−C(C=O)−である。またさらなる実施形態において、L2は、−C(=O)NH−である。1つの実施形態において、式(II)の化合物では、R’1は以下から選択され、

0151

0152

ここで、YはCR9であり、R9は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、または、CF3である。1つの実施形態では、R9はHである。1つの実施形態では、XはOである。別の実施形態では、XはSである。さらなる実施形態では、Xは、R5がHまたはC1−C6アルキルである、NR5である。別の実施形態では、R9は、C1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、R9は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、および、tert−ブチルである。1つの実施形態では、R10は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルである。さらなる実施形態では、R10は、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンである。別の実施形態では、R10はFである。1つの実施形態では、R10はClである。別の実施形態では、R10はBrである。別の実施形態では、R10はCF3である。

0153

別の実施形態では、式(II)の化合物では、R2は少なくとも1つのR3で随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、アリールはフェニルである。さらなる実施形態では、フェニルは、F、Cl、Br、および、Iから選択された少なくとも1つのR3により置換される。別の実施形態では、フェニルは、−OH、−CN、CF3、または、C1−C6アルキルにより置換される。別の実施形態では、C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルから選択される。1つの実施形態では、C1−C6アルキルはメチルである。別の実施形態では、C1−C6アルキルはエチルである。別の実施形態では、R3は、C3−C8シクロアルキルである。さらなる実施形態では、R3は、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、または、シクロヘキシルである。さらに別の実施形態では、R2は、少なくとも2つの置換基により置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、nは、少なくとも3つの置換基である。

0154

さらに別の実施形態において、式(III)の構造を有する化合物では、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはフランである。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはチオフェンである。また別の実施形態では、ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、NO2、および、C1−C6アルキルから選択された少なくとも1つのR3により置換される。1つの実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも1つのFにより置換される。別の実施形態では、少なくとも1つのClにより置換され、別の実施形態では少なくとも1つのBrにより置換される。さらなる実施形態では、少なくとも1つのC1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルである。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも1つのメチルによって置換される。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3基によって置換される。別の実施形態では、少なくとも3つの置換基によって置換される。

0155

1つの態様において、以下の構造を有する式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0156

0157

式中、
R’’1は、

0158

0159

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、
−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−4から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択され、
R5およびR7は各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択される。

0160

1つの実施形態ではここで式(III)の化合物であるL2は−NHC −(=O)である。別の実施形態では、式(III)の化合物では、L2は、−C(=O)NH−である。さらなる実施形態では、R2は、F、Cl、Br、および、Iから選択される少なくとも1つのR3により随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、R3は、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、および、−OR5から選択され、ここで、R5は、C1−C6アルキルである。別の実施形態では、R3は−OHである。さらなる実施形態では、R3は−CNである。別の実施形態では、式(III)の化合物では、R6は、H、F、Cl、Br、および、Iから選択される。別の実施形態では、R6はC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルである。いくつかの実施形態において、R7は、HまたはC1−C6アルキルである。別の実施形態では、R7は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルである。さらなる実施形態では、R7はHである。またさらなる実施形態では、R7はメチルである。別の実施形態では、式(III)の化合物では、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。さらなる実施形態では、R2はピリジンである。別の実施形態では、R2はフリルである。さらなる実施形態では、R2はピラニルである。1つの実施形態では、式(III)の化合物では、R2は、F、Cl、Br、および、Iから選択される少なくとも1つのR3によって置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、R2は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、および、C3−C8シクロアルキルから選択された少なくとも2つのR3または少なくとも3つのR3によって置換されたヘテロアリールである。

0161

本明細書に記載されているのは、式(III)の化合物では、R’’は

0162

0163

であり、R6は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、NO2、OH、CF3、OCF3、OR5、C1−C6アルキル、および、C3−C8シクロアルキルから選択される。1つの実施形態において、R6は−CNである。別の実施形態では、R6はOHである。さらに別の実施形態では、R6は、C1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、R6は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルから選択される。1つの実施形態では、R6はメチルである。別の実施形態では、R6はエチルである。

0164

別の実施形態では、R6がCF3、C1−C6アルキル、および、C3−C8シクロアルキルから選択される、式(III)の化合物がある。特定の実施形態において、R6はCF3である。他の実施形態では、R6はシクロプロピルである。他の実施形態では、R7はC1−C6アルキルである。特定の実施形態では、R7はCH3である。特定の実施形態では、R7はC2H5である。特定の実施形態では、R7はイソプロピルである。

0165

1つの実施形態では、L2が−NH−C(=O)−である、式(III)の化合物である。1つの実施形態では、L2は−C(=O)NH−である。1つの実施形態では、R2はアリールである。別の実施形態では、R2はフェニルである。さらなる実施形態では、フェニルは、F、Cl、Br、または、Iから選択された少なくとも1つのハロゲンにより置換される。別の実施形態において、フェニルはClにより置換され、さらに別の実施形態において、フェニルはFにより置換される。さらなる実施形態では、フェニルはBrにより置換される。またさらなる実施形態において、フェニルは、OH、−CN、OR5、C1−C6アルキル、または、N(R5)2により置換される。さらに別の実施形態において、フェニルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルから選択されるC1−C6アルキルによって置換される。また別の実施形態では、R2はヘテロアリールである。1つの実施形態において、式(III)の化合物では、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、CF3、OCF3、OR5、−N(R5)2、C1−C6アルキル、または、C3−C8シクロアルキルから選択された少なくとも1つのR3により置換される。式(III)のピリジン環に付けられたチオフェン部分が、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキルから選択された少なくとも1つのR3により置換される、式(III)の化合物が、本明細書に記載されている。1つの実施形態では、R3は、F、Cl、Br、または、Iである。1つの実施形態では、R3は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルから選択されるC1−C6アルキルによって置換される。別の実施形態では、R3はメチルである。さらに別の実施形態では、R3はエチルである。さらなる実施形態では、R3はイソプロピルである。別の実施形態では、式(III)の化合物のピリジン環に付けられたチオフェン部分は、少なくとも2つのR3により置換される。別の実施形態では、nが1である式(III)の化合物がある。さらなる実施形態では、nは2である。またさらなる実施形態では、nは3である。

0166

別の態様において、以下の構造を有する式(IV)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0167

0168

式中、
R’’1は、

0169

0170

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2はアリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択され、
R5およびR7は各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される。

0171

1つの実施形態では、式(IV)の化合物では、L2は−NH−C(=O)−である。別の実施形態では、式(IV)の化合物は、L2が−C(=O)NH−である。さらなる実施形態では、R2は、F、Cl、Br、および、Iから選択された少なくとも1つのR3によって随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、R3は、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、および、−OR5から選択され、ここで、R5はC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、R3は−OHである。さらなる実施形態では、R3は−CNである。別の実施形態において、式(IV)の化合物では、R6がCNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリールである。別の実施形態では、R6は、随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、R7はHまたはC1−C6アルキルである。別の実施形態では、R7は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルである。さらなる実施形態では、R7はHである。またさらなる実施形態では、R7はメチルである。別の実施形態において、式(IV)の化合物では、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。さらなる実施形態では、R2はピリジンである。別の実施形態では、R2はフリルである。さらなる実施形態では、R2はピラニルである。1つの実施形態において、式(IV)の化合物では、R2は、F、Cl、Br、および、Iから選択される少なくとも1つのR3により置換される。別の実施形態において、R2は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、および、C3−C8シクロアルキルから選択される、少なくとも2つのR3または少なくとも3つのR3によって置換されるヘテロアリールである。

0172

1つの実施形態において、式(IV)の化合物では、R’1は

0173

0174

であり、R6が随意に置換されたアリール、または、随意に置換されたヘテロアリールである、がある。1つの実施形態では、R6は随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、アリールはフェニル基である。別の実施形態では、フェニル基は、少なくとも1つのハロゲンにより置換される。別の実施形態では、少なくとも1つのハロゲンは、F、Cl、Br、および、Iから選択される。別の実施形態では、ハロゲンはFである。別の実施形態では、ハロゲンはClであり、さらなる実施形態では、ハロゲンはBrである。1つの実施形態では、R6がCNである、式(IV)の化合物がある。さらに別の実施形態では、R6が随意に置換されたヘテロアリールである、式(IV)の化合物がある。1つの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールはフランである。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはチオフェンである。さらなる実施形態では、ヘテロアリールはオキサジアゾールである。他の実施形態では、R7はC1−C6アルキルである。特定の実施形態では、R7はCH3である。特定の実施形態では、R7はC2H5である。特定の実施形態では、R7はイソプロピルである。

0175

1つの実施形態では、L2が−NH−C(=O)−である、式(IV)の化合物がある。1つの実施形態では、L2は−C(=O)NH−である。1つの実施形態では、R2はアリールである。別の実施形態では、R2はフェニルである。さらなる実施形態では、フェニルは、F、Cl、Br、または、Iから選択された少なくとも1つのハロゲンにより置換される。別の実施形態において、フェニルは、Clにより置換され、さらに別の実施形態では、フェニルはFにより置換される。さらなる実施形態では、フェニルはBrにより置換される。またさらなる実施形態において、フェニルは、OH、−CN、OR5、C1−C6アルキル、または、N(R5)2により置換される。さらに別の実施形態では、フェニルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルから選択されるC1−C6アルキルによって置換される。また別の実施形態では、R2はヘテロアリールである。1つの実施形態において、式(IV)の化合物では、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、CF3、OCF3、OR5、−N(R5)2、C1−C6アルキル、または、C3−C8シクロアルキルから選択された少なくとも1つのR3により置換される。式(IV)のピリジン環に付けられたチオフェン部分が、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキルから選択された少なくとも1つのR3により置換される、式(IV)の化合物も、本明細書に記載される。1つの実施形態では、R3は、F、Cl、Br、または、Iである。1つの実施形態では、R3は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルから選択されるC1−C6アルキルによって置換される。別の実施形態では、R3はメチルである。また別の実施形態では、R3はエチルである。さらなる実施形態では、R3はイソプロピルである。別の実施形態では、式(IV)の化合物のピリジン環へ付けられたチオフェン部分は、少なくとも2つのR3により置換される。別の実施形態では、nが1である、式(IV)の化合物がある。他の実施形態において、nは2である。他の実施形態において、nは3である。

0176

別の態様において、以下の構造を有する式(V)の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0177

0178

式中、
R’1は

0179

0180

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2はアリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0−3から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択される。

0181

1つの実施形態では、L2は−NH−C(C=O)−である。またさらなる実施形態において、L2は、−C(=O)NH−である。1つの実施形態において、式(V)の化合物では、R’1は以下から選択され、

0182

0183

R9は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、または、CF3である。1つの実施形態では、R9はHである。別の実施形態では、R9はC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、R9は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルである。1つの実施形態では、R10はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルである。さらなる実施形態では、R10は、F、Cl、Br、および、Iから選択されるハロゲンである。1つの実施形態では、R10は、Clである。別の実施形態では、R10は、Brである。別の実施形態では、R10は、CF3である。

0184

別の実施形態では、式(V)の化合物では、R2が少なくとも1つのR3で随意に置換されるアリールである。別の実施形態では、アリールはフェニルである。さらなる実施形態では、フェニルは、F、Cl、Br、および、Iから選択された少なくとも1つのR3により置換される。別の実施形態では、フェニルは、−OH、−CN、CF3、または、C1−C6アルキルにより置換される。別の実施形態では、C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、または、tert−ブチルから選択される。1つの実施形態では、C1−C6アルキルは、メチルである。別の実施形態では、C1−C6アルキルはエチルである。別の実施形態では、R3は、C3−C8シクロアルキルである。さらなる実施形態では、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。さらに別の実施形態では、R2は、少なくとも2つの置換基によって置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、少なくとも3つの置換基である。

0185

さらに別の実施形態において、式(V)の化合物では、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはフランである。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはチオフェンである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、NO2、および、C1−C6アルキルから選択された少なくとも1つのR3によって置換される。1つの実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも1つのFにより置換される。さらなる実施形態では、少なくとも1つのClによって置換される。さらなる実施形態では少なくとも1つのBrによって置換される。さらなる実施形態では、少なくとも1つのC1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルである。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも1つのメチルによって置換される。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3基によって置換される。別の実施形態では、少なくとも3つの置換基によって置換される。

0186

別の態様において、以下の構造を有する式(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0187

0188

式中、
R’1は、

0189

0190

であり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2はアリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−3から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立的に選択される。

0191

1つの実施形態では、L2は−NH−C(C=O)−である。またさらなる実施形態において、L1は、−C(=O)NH−である。1つの実施形態において、式(VI)の化合物では、R’1は以下から選択され、

0192

0193

R9は、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、または、CF3である。1つの実施形態では、R9は、Hである。別の実施形態では、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態では、R9は、Fである。さらなる実施形態では、R9は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルである。1つの実施形態では、R10はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルである。さらなる実施形態では、R10は、F、Cl、Br、および、Iから選択されるハロゲンである。1つの実施形態では、R10はClである。別の実施形態では、R10は、Brである。別の実施形態では、R10は、CF3である。

0194

1つの実施形態では、式(VI)の化合物では、各々のR9がDである。別の実施形態では、式(VI)の化合物では、各々のR9がハロゲンである。さらなる実施形態では、式(VI)の化合物では、各々のR9がFである。またさらなる実施形態では、各々のR9はBrである。またさらなる実施形態では、各々のR9はClである。

0195

別の実施形態では、式(VI)の化合物では、R2は少なくとも1つのR3で随意に置換されるアリールである。別の実施形態では、アリールはフェニルである。さらなる実施形態では、フェニルは、F、Cl、Br、および、Iから選択された少なくとも1つのR3により置換される。別の実施形態では、フェニルは、−OH、−CN、CF3、または、C1−C6アルキルによって置換される。別の実施形態では、C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルから選択される。1つの実施形態では、C1−C6アルキルは、メチルである。別の実施形態では、C1−C6アルキルは、エチルである。別の実施形態では、R3は、C3−C8シクロアルキルである。さらなる実施形態では、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。さらに別の実施形態では、R2は、少なくとも2つの置換基によって置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、少なくとも3つの置換基によって置換される。

0196

さらに別の実施形態において、式(VI)の化合物では、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはフランである。1つの実施形態では、ヘテロアリールは、ベンゾチアジアゾールである。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはチオフェンである。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、NO2、および、C1−C6アルキルから選択された少なくとも1つのR3によって置換される。1つの実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも1つのFによって置換される。さらなる実施形態では、少なくとも1つのClによって置換される。さらなる実施形態では、少なくとも1つのBrによって置換される。またさらなる実施形態では、少なくとも1つのC1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、および、tert−ブチルから選択される。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも1つのメチルによって置換される。別の実施形態において、ヘテロアリールは、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも1つのR3によって置換される。1つの実施形態では、R3はフェニルである。別つ実施形態では、フェニルは、少なくとも1つのハロゲンまたはC1−C6アルキルによって置換される。別の実施形態では、フェニルはメチルによって置換される。さらに別の実施形態では、R3は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。別の実施形態では、R3はチオフェンである。さらに別の実施形態では、R3はフランである。またさらなる実施形態では、R3はチアゾールである。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3基によって置換される。別の実施形態では、少なくとも3つのR3基によって置換される。

0197

本明細書にはまた、1つの態様において、以下の構造を有する式(VII)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグが記載され:

0198

0199

式中、
R’1は、

0200

0201

であり;
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり;
Yは、CR3、O、NR5、またはSであり;
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され;
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0−3から選択される整数であり;
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキルまたは−CF3から独立して選択され;
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され;
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。

0202

1つの実施形態において、式(VII)の化合物があり、式中、R’1は以下の構造である。

0203

0204

別の実施形態において、式(VII)の化合物があり、式中、R’1は以下の構造である。

0205

0206

また別の実施形態において、式(VII)の化合物があり、式中、R’1は以下の構造である。

0207

0208

さらなる実施形態において、式(VII)の化合物があり、式中、R’1は以下の構造である。

0209

0210

またさらなる実施形態において、以下の式(VIIA)の構造を有する式(VII)化合物がある。

0211

0212

1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)があり、式中、R3はHである。1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、R10はハロゲンである。別の実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、ハロゲンはBrである。また別の実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、ハロゲンはClである。さらなる実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、R10はC1−C6アルキルである。1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチルまたはtert−ブチルである。1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、C1−C6アルキルは、メチルである。またさらなる実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、L2は、−NH−C(C=O)である。1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、L2は、−C(=O)NH—である。1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物であり、式中、R2はアリールである。別の実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、アリールはフェニルである。また別の実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、フェニルは少なくとも1つのR3で置換される。さらなる実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、フェニルは、少なくとも2つのR3で置換される。

0213

またさらなる実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、R2はヘテロアリールである。

0214

1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択される。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールはオキサゾールである。

0215

1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で置換される。別の実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3で置換される。また別の実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、各R3は、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3または−OR5から独立して選択される。さらなる実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、各R3は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される。

0216

またさらなる実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、各R3は、F、Cl、BrまたはIから独立して選択される。

0217

1つの実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、各R3は、独立したC1−C6アルキルである。別の実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチルまたはtert−ブチルである。

0218

また別の実施形態において、式(VII)または(VIIA)の化合物があり、式中、C1−C6アルキルはメチルである。

0219

さらなる実施形態において、以下の式(IA)の構造を有する式(I)の化合物がある:

0220

0221

またさらなる実施形態において、以下の式(IIA)の構造を有する式(II)の化合物がある:

0222

0223

1つの実施形態において、式(IIIA)の構造を有する式(III)の化合物がある:

0224

0225

別の実施形態において、式(IVA)の構造を有する式(IV)の化合物がある:

0226

0227

また別の実施形態において、式(VA)の構造を有する式(V)の化合物がある:

0228

0229

さらなる実施形態において、式(VIA)の構造を有する式(VI)の化合物がある:

0230

0231

別の態様において、以下から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがある:

0232

0233

0234

0235

0236

0237

さらなる実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがある:

0238

0239

また本明細書には、表Aに開示される構造を有する化合物が提示される:

0240

0241

0242

本明細書には、表Bに開示される構造を有する化合物が提示される:

0243

0244

0245

本明細書には、表Cに開示される構造を有する化合物が記載される:

0246

0247

本明細書には、表Dに開示される構造を有する化合物が記載される:

0248

0249

また本明細書には、表Eに開示される構造を有する化合物が提示される:

0250

0251

0252

本明細書には、表Fに開示される構造を有する化合物が提示される:

0253

0254

0255

0256

本明細書には、表Gに開示される構造を有する化合物が提示される:

0257

0258

0259

0260

本明細書には、表Hに開示される構造を有する化合物が提示される:

0261

0262

0263

別の態様において、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤を含む医薬組成物、および式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がある。

0264

別の態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤を同様に含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法がある。

0265

特定の実施形態において、哺乳動物における疾患、障害または疾病は、炎症に関係する疾患/障害、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、移植臓器拒絶同種移植または異種移植移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎およびアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および自己免疫性の疾患または障害から選択される。

0266

別の態様において、SOCチャネルの複合体、またはその一部を、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤を同様に含む医薬組成物と接触させる工程を含む、ストア作動性カルシウム(SOC)チャネルの活性を調製する方法がある。

0267

また本明細書には、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル(CRAC)の活性を調節する方法が提示される。

0268

1つの実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル(CRAC)の活性を調節する方法があり、ここで、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物は、タンパク質の間質相互作用分子(STIM)のファミリーから選択される、カルシウム放出を活性化した(CRAC)チャネルの複合体の少なくとも1つの成分の、活性を調節する、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。

0269

別の実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル(CRAC)の活性を調節する方法があり、ここで、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物は、 STIM1またはSTIM2の、活性を調節する、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。

0270

また別の実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル(CRAC)の活性を調節する方法があり、ここで、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物によってカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル(CRAC)の活性を調節することで、ストア作動性カルシウム流入(SOCE)を阻害する。

0271

さらなる実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル(CRAC)の活性を調節する方法があり、ここで、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物によってカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル(CRAC)の活性を調節することで、活性化したCRACチャネルに直接関係する電気生理学的電流(ICRAC)を阻害する。

0272

またさらなる実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル(CRAC)の活性を調節する方法があり、ここで、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物は、10μM以下のIC50でSOCEを阻害する。

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