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技術 ペプチドリンカーを有する新規メイタンシノイド誘導体およびその結合体

出願人 イミュノジェン・インコーポレーテッド
発明者 ウィディソン,ウェイン・シー
出願日 2017年6月13日 (3年0ヶ月経過) 出願番号 2017-115805
公開日 2017年11月2日 (2年8ヶ月経過) 公開番号 2017-197560
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 ペプチド又は蛋白質 医薬品製剤 Nおよび(O又はS)縮合複素環 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 本願記載 ユニボディ pHメーター 表面再構成 ヒドロキシル溶媒 大量瞬時投与量 混合モード 分岐鎖型
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図面 (20)

課題

ペプチドリンカーを有する新規細胞結合剤細胞毒結合体の提供。並びに本発明の化合物又は結合体を用いた、哺乳動物における異常細胞増殖阻害又は増殖性疾患治療に有用な、組成物及び方法の提供。

解決手段

以下の構造式で表される細胞結合剤−細胞毒結合体:(CBは細胞結合剤;L2は存在しないか又はスペーサー;Aは1個のアミノ酸又は2〜20個のアミノ酸を含むペプチド;Zは−NH−又は−C(=O)−;Dは細胞毒;L1は存在しないか又はスペーサー;Xは、置換/非置換のアリール又はヘテロアリール;qは1〜20の整数

概要

背景

抗体薬剤結合体ADC)は、ある範囲のがんにわたって効能を有する、強力な抗腫瘍薬一種として台頭してきている。ADCは共通して、3つの別々の要素:細胞結合剤リンカー;および細胞毒から成る。ADCのリンカー成分は、最適な治療濃度域(すなわち、低い無毒な用量で高活性)を有する標的化抗がん剤の開発において、重要な要素である。

そのことから、新種のリンカー成分を有するADCが必要とされている。

概要

ペプチドリンカーを有する新規の細胞結合剤−細胞毒結合体の提供。並びに本発明の化合物又は結合体を用いた、哺乳動物における異常細胞増殖阻害又は増殖性疾患治療に有用な、組成物及び方法の提供。以下の構造式で表される細胞結合剤−細胞毒結合体:(CBは細胞結合剤;L2は存在しないか又はスペーサー;Aは1個のアミノ酸又は2〜20個のアミノ酸を含むペプチド;Zは−NH−又は−C(=O)−;Dは細胞毒;L1は存在しないか又はスペーサー;Xは、置換/非置換のアリール又はヘテロアリール;qは1〜20の整数)なし

目的

本発明は、ペプチダーゼに不安定なリンカーを介して一つまたは複数の本発明の細胞毒性化合物に連結した細胞結合剤を含む、細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

以下の構造式で表される細胞結合剤細胞毒結合体:またはその薬剤的許容できる塩であって、式中CBは細胞結合剤であり;L2は存在しないかまたはスペーサーであり;Aは1個のアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;Zは−NH−または−C(=O)−であり;Dは細胞毒であり;L1は存在しないかまたはスペーサーであり;Xは、各々所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり;qは1〜20の整数であり;ただし、Zが−NH−である場合、L1はXに直接連結している以下の部分のうちのいずれをも含むことはなく:または式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR11R12−であり;X2はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である、上記細胞結合剤−細胞毒結合体、またはその薬剤的に許容できる塩。

請求項2

L1が、によって表され、式中RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在アルキルアルケニルアルキニルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;JXおよびW1はそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZが−NH−であり、JxおよびV1が両方とも存在せず、且つRA1が−CR11R12−である場合は、W1が−O−C(=O)−であることはなく;JDは、不在、−C(=O)−、−S−、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO2−、−O−(C=O)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または−N(C(=O)Re)C(=O)−、または−N(C(=O)Re)−であり;V1およびV1’はそれぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2−CH2−O)p1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;ReはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n’−Rkであり;RkおよびRmはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;R11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;n’は1〜24の整数であり;p1は0または1〜1000の整数であり;p1’は0または1〜10の整数である、請求項1に記載の結合体。

請求項3

L2が以下の構造式:で表され、式中、RA2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルアリールアルキルヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;V2およびV2’はそれぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p2−、−(CH2−CH2−O)p2−、−(NRm−CH2−CH2)p2’−または−(CH2−CH2−NRm)p2’−であり;W2は不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12−NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、であり;JCBは、−C(=O)−、−C(=O)−NRe−、−C(=O)−O−−C(=NH)−、−C(=NH)−NRe−、−S−、−NRe−、−NH−NRe−、、−C(=NRe)−、=NNRe−、−CH2−C(=O)−、または−CH2−C(=O)−NRe−であり;JAは、−NRe−、−C(=O)−、=N−、−NRe−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO2−、−S−、であり;p2は0または1〜1000の整数であり;p2’は0または1〜10の整数である、請求項2に記載の結合体。

請求項4

W2が不在、−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、請求項3に記載の結合体。

請求項5

p2およびp2’が共に0である、請求項4に記載の結合体。

請求項6

RA2がアルキルである、請求項3〜5のいずれか1項に記載の結合体。

請求項7

RB2およびRC2のうち一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項3〜6のいずれか1項に記載の結合体。

請求項8

RB2およびRC2が共に存在しない、請求項3〜5のいずれか1項に記載の結合体。

請求項9

CBがJCBに共有結合している−NH−基を含む、請求項3〜7のいずれか1項に記載の結合体。

請求項10

L2が以下の構造式:またはで表され;式中、Rx、Ry、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中、R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;V2は−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;lおよびkはそれぞれ独立して、0または1〜10の整数であり;p2は1〜24の整数である、請求項9に記載の結合体。

請求項11

Rx、Ry、Rx’およびRy’が全てHである、請求項10に記載の結合体。

請求項12

p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項11に記載の結合体。

請求項13

CBがJCBと共有結合している−S−基を含む、請求項3〜7のいずれか1項に記載の結合体。

請求項14

JCBが、、−CH2−C(=O)−または−CH2−C(=O)−NH−である、請求項13に記載の結合体。

請求項15

V2およびV2’が共に−(O−CH2−CH2)p2−または−(CH2−CH2−O)p2−である、請求項14に記載の結合体。

請求項16

V2およびV2’のうち一方のp2が0であり、他方が2〜24の整数である、請求項15に記載の結合体。

請求項17

L2が、またはで表され、式中、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−OH、ハロゲンまたは−O−(C1−4アルキル)であり;R16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNであり;l、kおよびhは、それぞれ独立して、1〜10の整数である、請求項13に記載の結合体。

請求項18

R16がHである、請求項17に記載の結合体。

請求項19

Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx,,およびRy,,が全てHである、請求項17または18に記載の結合体。

請求項20

p2または各出現が、独立して、2〜24の整数である、請求項19に記載の結合体。

請求項21

l、kおよびhが、それぞれ独立して、1〜6の整数である、請求項20に記載の結合体。

請求項22

JCBが、、−C(=O)−、−S−、−CH2−C(=O)−、または−CH2−C(=O)−N(Re)−であり;−RA2−V2−W2−RB2−V2’−RC2−JA−が、であり;式中RA2が、−(CRxRy)l−または−Cy−(CRxRy)l−であり;Cyが、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;V2が、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;Z1が、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、またはであり、ただしZ1−V2はN−O結合を含有することはなく;Z2が、であり、ただしV2−Z2はO−N結合を含有することはなく;lが0〜10の整数であり;p2が0〜200の整数であり;Zが−NH−である、請求項3に記載の結合体。

請求項23

L2が、またはで表され;p2が、0〜200の整数である、請求項22に記載の結合体。

請求項24

AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、請求項22または23に記載の結合体。

請求項25

L1が−CH2−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1がC1−10アルキルである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の結合体。

請求項26

RB1が−CH2−CH2−である、請求項25に記載の結合体。

請求項27

Xがフェニルである、請求項22〜26のいずれか1項に記載の結合体。

請求項28

Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。

請求項29

Aが腫瘍組織発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項28に記載の結合体。

請求項30

Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項28に記載の結合体。

請求項31

Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体である、Ala、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。

請求項32

Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。

請求項33

Aが、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、請求項32に記載の結合体。

請求項34

Aが、Cys、またはL2に共有結合しているCysを含むペプチドであり、CysがCys側鎖の−SH基を介してL2と連結している、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。

請求項35

Xが所望により置換されたフェニルである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の結合体。

請求項36

Xが、であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項35に記載の結合体。

請求項37

Xが、であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項35に記載の結合体。

請求項38

Xが、であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項35に記載の結合体。

請求項39

R17、R18、R19およびR20が全てHである、請求項36〜38のいずれか1項に記載の結合体。

請求項40

Xが、ピリジンピリダジンピリミジンピラジントリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、請求項1〜34に記載の結合体。

請求項41

Xがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L1基に連結している、請求項1〜34に記載の結合体。

請求項42

Xが、からなる群から選択され、式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項1〜34に記載の結合体。

請求項43

L1が、で表され、式中、R9およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;mは1〜10の整数であり;W1は不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Zが−NH−であり、mが1である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;RB1は不在またはC1−10アルキルであり;JDは不在、−C(=O)−、−NH−C(=O)−CH2−、または−S−である、請求項1〜42のいずれか1項に記載の結合体。

請求項44

JDが不在、−C(=O)−またはである、請求項43に記載の結合体。

請求項45

R9およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、請求項43または44に記載の結合体。

請求項46

W1が不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CH2)m’−であり、式中m’が1、2、または3である、請求項43〜45のいずれか1項に記載の結合体。

請求項47

L1が−CH2−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1がC1−10アルキルである、請求項1〜42のいずれか1項に記載の結合体。

請求項48

Dがメイタンシノイドである、請求項1〜47のいずれか1項に記載の結合体。

請求項49

Dが以下の構造式:または、で表され、式中、Y1は、不在または−C(=O)(CR7R8)l1(CR5R6)m1(CR3R4)n1CR1R2S−であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、請求項48に記載の結合体。

請求項50

Dが以下の構造式:のうちのいずれか1つにより表される、請求項49に記載の結合体。

請求項51

−Z−X−L1−Dが、以下の構造式:またはのうちの1つにより表され、式中、Mayは以下の構造式:で表され;R1、R2、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の結合体。

請求項52

RaおよびRbが共にメチルであり;RcがHである、請求項51に記載の結合体。

請求項53

R1およびR2が共にHであり、nが1である、請求項52に記載の結合体。

請求項54

R1およびR2が共にメチルであり、nが2である、請求項4552に記載の結合体。

請求項55

m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、請求項51〜54のいずれか1項に記載の結合体。

請求項56

以下の構造式:で表される化合物、またはその塩であって、式中、Z’は−NH2または−C(=O)−OHであり;Dは細胞毒であり;L1は存在しないかまたはスペーサーであり;Xは、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり、ただし、Z’が−NH2である場合、L1はXに直接連結した以下の部分:またはのうちのいずれをも含むことはなく、式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR11R12−であり;X2はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である、上記化合物、またはその塩。

請求項57

L1が、で表され、式中RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;JXおよびW1はそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZ’が−NH2であり、JxおよびV1が共に存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;JDは、不在、−C(=O)−、−S−、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO2−、−O−(C=O)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または−N(C(=O)Re)C(=O)−、または−N(C(=O)Re)−であり;V1およびV1’はそれぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2−CH2−O)p1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;ReはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n’−Rkであり;RkおよびRmはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;n’は1〜24の整数であり;p1は0または1〜1000の整数であり;p1’は0または1〜10の整数である、請求項56に記載の化合物。

請求項58

Xが所望により置換されたフェニルである、請求項56または57に記載の化合物。

請求項59

Xが、であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項58に記載の化合物。

請求項60

Xが、であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項58に記載の化合物。

請求項61

Xが、であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項60に記載の化合物。

請求項62

R17、R18、R19およびR20が全てHである、請求項59〜61のいずれか1項に記載の化合物。

請求項63

Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、請求項56〜62のいずれか1項に記載の化合物。

請求項64

Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L1基に連結している、請求項56〜62のいずれか1項に記載の化合物。

請求項65

Xが、からなる群から選択され、式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項56〜62のいずれか1項に記載の化合物。

請求項66

L1が、で表され、式中R9およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;mは1〜10の整数であり;W1は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしZ’が−NH2であり、mが1である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;RB1は、不在またはC1−10アルキルであり;JDは、不在、−C(=O)−、、−NH−C(=O)−CH2−、または−S−である、請求項56〜65のいずれか1項に記載の化合物。

請求項67

JDが、不在、−C(=O)−またはである、請求項66に記載の化合物。

請求項68

R9およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、請求項66または67に記載の化合物。

請求項69

W1が、不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CH2)m’−であり、式中m’は1、2、または3である、請求項57〜65のいずれか1項に記載の化合物。

請求項70

L1が−CH2−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1はC1−10アルキルである、請求項56〜65のいずれか1項に記載の化合物。

請求項71

RB1が−CH2−CH2−である、請求項70に記載の化合物。

請求項72

Dがメイタンシノイドである、請求項66〜69のいずれか1項に記載の化合物。

請求項73

Dが以下の構造式:またはで表され、式中Y1は、不在または−C(=O)(CR7R8)l1(CR5R6)m1(CR3R4)n1CR1R2S−であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、請求項72に記載の化合物。

請求項74

Dが以下の構造式:またはのうちのいずれか1つにより表される、請求項73に記載の結合体。

請求項75

以下の構造式:もしくはのうちの1つにより表される請求項56に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、Mayは以下の構造式:で表され;R1、R2、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、上記化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。

請求項76

RaおよびRbが共にメチルであり;RcがHである、請求項75に記載の化合物。

請求項77

R1およびR2が共にHであり、nが1である、請求項75または76に記載の化合物。

請求項78

R1およびR2が共にメチルであり、nが2である、請求項75または76に記載の化合物。

請求項79

m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、請求項75〜78のいずれか1項に記載の化合物。

請求項80

以下の構造式:で表される化合物、またはその塩であって、式中L2’は存在しないか、または細胞結合剤(CB)と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;Aはアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;Zは−NH−または−C(=O)−であり;L1’は細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;Xは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり;ただし、Zが−NH−である場合、L1’はXに直接連結した以下の部分:またはのうちのいずれをも含むことはなく、式中iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR11R12−であり;X2はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、上記化合物、またはその塩。

請求項81

L1’が、で表され、式中RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;JXおよびW1はそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZが−NH−であり、JXおよびV1が共に存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;JD’は、−C(=O)−OH、−COE、−SH、−S−S(=O)−Rd、S−S(=O)2Rd、−SSRd、−OH、−O−C(=O)X’、−S(=O)X’−、−SO2X’、−N(Re)H、−N(Re)−C(=O)−X’、または−N(C(=O)Re)C(=O)X’、−C(=O)NH(C(=O)Re)、または−NH(C(=O)Re)であり、式中COEは反応性エステルを表し;X’は脱離基(例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート)であり;Rdは、フェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;V1およびV1’はそれぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2−CH2−O)p1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;Reは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n’−Rkであり;RkおよびRmはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;R11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;n’は1〜24の整数であり;p1は0または1〜1000の整数であり;p1’は0または1〜10の整数である、請求項80に記載の化合物。

請求項82

−COEが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、請求項81に記載の化合物。

請求項83

L2’が以下の構造式:で表され;式中、RA2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;V2およびV2’はそれぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p2−、−(CH2−CH2−O)p2−、−(NRm−CH2−CH2)p2’−または−(CH2−CH2−NRm)p2’−であり;W2は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12−NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、であり;JCB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(Re)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NRe−C(=NH)X’、−SH、−SSRd、−NReH、−NH−NReH、、−C(=NRe)X’、−NReNH、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;JAは、−NRe−、−C(=O)−、=N−、−NRe−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO2−、−S−、であり;p2は0または1〜1000の整数であり;p2’は0または1〜10の整数である、請求項81または82に記載の化合物。

請求項84

W2が、不在、−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、請求項83に記載の化合物。

請求項85

V2およびV2’のp2が共に0である、請求項84に記載の化合物。

請求項86

RA2がアルキルである、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。

請求項87

RB2およびRC2の一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項83〜86のいずれか1項に記載の化合物。

請求項88

RB2およびRC2が共に存在しない、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。

請求項89

L2’が以下の構造式:またはで表され、式中JCB’は、−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;Rx、Ry、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;V2は、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;lおよびkはそれぞれ独立して、0または1〜10の整数であり;p2は1〜24の整数である、請求項83のうちのいずれか1項に記載の化合物。

請求項90

Rx、Ry、Rx’およびRy’が全てHである、請求項89に記載の化合物。

請求項91

p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項90に記載の化合物。

請求項92

JCB’が、、X’−CH2−C(=O)−またはX’−CH2−C(=O)−NH−である、請求項83に記載の化合物。

請求項93

V2およびV2’が共に−(O−CH2−CH2)p2−または−(CH2−CH2−O)p2−である、請求項92に記載の化合物。

請求項94

V2およびV2’のうち一方のp2の1つが0であり、他方が2〜24の整数である、請求項93に記載の化合物。

請求項95

L2’が、(L2’m);またはで表され;式中JCB’は−SHまたは−SSRdであり、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または、−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中、R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;R16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNであり;l、kおよびhはそれぞれ独立して、1〜10の整数である、請求項83に記載の化合物。

請求項96

R16がHである、請求項95に記載の化合物。

請求項97

Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”が全てHである、請求項95または96に記載の化合物。

請求項98

p2が、各出現において、独立して、2〜24の整数である、請求項97に記載の化合物。

請求項99

l、kおよびhがそれぞれ独立して、1〜6の整数である、請求項98に記載の化合物。

請求項100

JCB’が、、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSRd、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;−RA2−V2−W2−RB2−V2’−RC2−JA−が、であり;式中RA2は−(CRxRy)l−または−Cy−(CRxRy)l−であり;Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;V2は−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;Z1は−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、またはであり、ただし、Z1−V2はN−O結合を含有することはなく;Z2は、であり、ただし、V2−Z2はO−N結合を含有することはなく;lは0〜10の整数であり;p2は0〜200の整数であり;Zは−NH−である、請求項83に記載の化合物。

請求項101

L2’が、またはで表され、式中p2は0〜200の整数であり;JCB’は−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;Rx、Ry、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または、−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;lおよびkは、各出現において、独立して、1〜10の整数である、請求項100に記載の化合物。

請求項102

AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、請求項100または101に記載の化合物。

請求項103

Xがフェニルである、請求項100〜102のいずれか1項に記載の化合物。

請求項104

Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項80〜103のいずれか1項に記載の化合物。

請求項105

Aが、腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項104に記載の化合物。

請求項106

Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項104に記載の化合物。

請求項107

Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−NH−X−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項80〜103のいずれか1項に記載の化合物。

請求項108

Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、請求項80〜103のいずれか1項に記載の化合物。

請求項109

AがVal−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、請求項108に記載の化合物。

請求項110

Aが、Cys、またはL2に共有結合しているCysを含むペプチドであり、CysがCys側鎖の−SH基を介してL2に連結している、請求項80〜103のいずれか1項に記載の化合物。

請求項111

Xが所望により置換されたフェニルである、請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。

請求項112

Xが、であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項111に記載の化合物。

請求項113

Xが、であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項111に記載の化合物。

請求項114

Xが、であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項111に記載の化合物。

請求項115

R17、R18、R19およびR20が全てHである、請求項112〜114のいずれか1項に記載の化合物。

請求項116

Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。

請求項117

Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L1基に連結している、請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。

請求項118

Xが、からなる群から選択され、式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。

請求項119

L1’が、で表され、式中R9およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;mは1〜10の整数であり;W1は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしZが−NH−であり、mが1である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;RB1は、不在またはC1−10アルキルであり;JD’は、不在、−C(=O)OH、COE、−NH−C(=O)−CH2−X’、−SH、−S−S(=O)−Rd、S−S(=O)2Rdまたは−SSRdである、請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。

請求項120

JD’が、−C(=O)OH、−COEまたはである、請求項119に記載の化合物。

請求項121

R9およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、請求項119または120に記載の化合物。

請求項122

W1が、不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が、不在または−(CH2)m’−であり、式中m’が1、2、または3である、請求項119〜121のいずれか1項に記載の化合物。

請求項123

−Z−X−L1’が以下の構造式:またはのうちの1つにより表され;式中、RcはHまたはC1−4アルキルであり;m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜10の整数である、請求項80〜99のいずれか1項に記載の化合物。

請求項124

RcがHである、請求項123に記載の化合物。

請求項125

m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、請求項123または124に記載の化合物。

請求項126

以下の構造式:で表される化合物、またはその塩であって、式中L2’は存在しないか、または細胞結合剤(CB)と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;Aは、アミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;Zは−NH−または−C(=O)−であり;Dは細胞毒であり;L1は存在しないかまたはスペーサーであり;Xは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり;ただし、Zが−NH−である場合、L1は、Xに直接連結した以下の部分:またはのうちのいずれをも含むことはなく、式中iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR11R12−であり;X2はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、上記化合物、またはその塩。

請求項127

L1が、で表され、式中RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;JXおよびW1はそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JXおよびV1が共に存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;JDは、不在、−C(=O)−、−S−、、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO2−、−O−(C=O)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または−N(C(=O)Re)C(=O)−、または−N(C(=O)Re)−であり;V1およびV1’はそれぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2−CH2−Op1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;ReはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n’−Rkであり;RkおよびRmはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;R11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;n’は1〜24の整数であり;p1は0または1〜1000の整数であり;p1’は0または1〜10の整数である、請求項126に記載の化合物。

請求項128

L2’が以下の構造式:で表され;式中RA2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;V2およびV2’はそれぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p2−、−(CH2−CH2−O)p2−、−(NRm−CH2−CH2)p2’−または−(CH2−CH2−NRm)p2’−であり;W2は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12−NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、であり;JCB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(Re)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NRe−C(=NH)X’、−SH、−SSRd、−NReH、−NH−NReH、、−C(=NRe)X’、−NReNH、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;JAは−NRe−、−C(=O)−、=N−、−NRe−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO2−、−S−、であり;p2は0または1〜1000の整数であり;p2’は0または1〜10の整数である、請求項126または127に記載の化合物。

請求項129

W2が、不在、−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、請求項128に記載の化合物。

請求項130

V2およびV2’両方のp2が0である、請求項129に記載の化合物。

請求項131

RA2がアルキルである、請求項128〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項132

RB2およびRC2のうち一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項128〜131のいずれか1項に記載の化合物。

請求項133

RB2およびRC2が共に存在しない、請求項128〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項134

L2’が以下の構造式:またはで表され;式中JCB’は、−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;Rx、Ry、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または、−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;V2は、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;lおよびkはそれぞれ独立して0または1〜10の整数であり;p2は1〜24の整数である、請求項128に記載の化合物。

請求項135

Rx、Ry、Rx’およびRy’が全てHである、請求項134に記載の化合物。

請求項136

p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項135に記載の化合物。

請求項137

JCB’が、、X’−CH2−C(=O)−またはX’−CH2−C(=O)−NH−である、請求項128に記載の化合物。

請求項138

V2およびV2’が共に−(O−CH2−CH2)p2−または−(CH2−CH2−O)p2−である、請求項137に記載の化合物。

請求項139

V2およびV2’のうち一方のp2が0であり、他方が2〜24の整数である、請求項138に記載の化合物。

請求項140

L2’が、またはで表され、式中JCB’は−SHまたは−SSRdであり、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または、−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;R16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNであり;l、kおよびhはそれぞれ独立して、1〜10の整数である、請求項128に記載の化合物。

請求項141

R16がHである、請求項140に記載の化合物。

請求項142

Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”が全てHである、請求項140または141に記載の化合物。

請求項143

p2が、各出現において、独立して2〜24の整数である、請求項142に記載の化合物。

請求項144

l、kおよびhがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項143に記載の化合物。

請求項145

JCB’が、、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSRd、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;−RA2−V2−W2−RB2−V2’−RC2−JA−は、であり;式中RA2は、−(CRxRy)l−または−Cy−(CRxRy)l−であり;Cyは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;V2は、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;Z1は、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、またはであり、ただしZ1−V2はN−O結合を含有することはなく;Z2は、であり、ただしV2−Z2はO−N結合を含有することはなく;lは0〜10の整数であり;p2は0〜200の整数であり;Zは−NH−である、請求項128に記載の化合物。

請求項146

L2’が、またはで表され;式中p2は0〜200の整数であり;JCB’は−COOHまたは−COEであり、ここで、−COEはN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;Rx、Ry、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または、−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;lおよびkは、各出現に置いて、独立して1〜10の整数である、請求項145に記載の化合物。

請求項147

AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、請求項145または146に記載の化合物。

請求項148

Xがフェニルである、請求項145〜147のいずれか1項に記載の化合物。

請求項149

Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項126〜148のいずれか1項に記載の化合物。

請求項150

Aが腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項149に記載の化合物。

請求項151

Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項149に記載の化合物。

請求項152

Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−NH−X−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項126〜148のいずれか1項に記載の化合物。

請求項153

Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、請求項126〜148のいずれか1項に記載の化合物。

請求項154

AがVal−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、請求項153に記載の化合物。

請求項155

Aが、Cys、またはL2に共有結合しているCysを含むペプチドであり、ここでCysはCys側鎖の−SH基を介してL2に連結している、請求項126〜148のいずれか1項に記載の化合物。

請求項156

Xが所望により置換されたフェニルである、請求項126〜155のいずれか1項に記載の化合物。

請求項157

Xが、であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項156に記載の化合物。

請求項158

Xが、であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項156に記載の化合物。

請求項159

Xが、であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項156に記載の化合物。

請求項160

R17、R18、R19およびR20が全てHである、請求項157〜159のいずれか1項に記載の化合物。

請求項161

Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、請求項126〜155に記載の化合物。

請求項162

Xがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L1基に連結している、請求項126〜155に記載の化合物。

請求項163

Xが、からなる群から選択され、式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項126〜155に記載の化合物。

請求項164

L1が、で表され、式中R9およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;mは1〜10の整数であり;W1は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしmが1である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;RB1は、不在またはC1−10アルキルであり;JDは、不在、−C(=O)−、、−NH−C(=O)−CH2−、または−S−である、請求項126〜163のいずれか1項に記載の化合物。

請求項165

JDが、不在、−C(=O)−またはである、請求項164に記載の化合物。

請求項166

R9およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、請求項164または165に記載の化合物。

請求項167

W1が不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CH2)m’−であり、式中m’は1、2、または3である、請求項164〜166のいずれか1項に記載の化合物。

請求項168

Dがメイタンシノイドである、請求項126〜167のいずれか1項に記載の化合物。

請求項169

Dが以下の構造式:またはで表され、式中、Y1は、不在、または−C(=O)(CR7R8)l1(CR5R6)m1(CR3R4)n1CR1R2S−であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、請求項168に記載の化合物。

請求項170

Dが以下の構造式:またはのうちのいずれか1つにより表される、請求項169に記載の化合物。

請求項171

−Z−X−L1−Dが以下の構造式:またはのうちの1つにより表され、式中Mayは以下の構造式:で表され;R1、R2、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、請求項126〜155のいずれか1項に記載の化合物。

請求項172

RaおよびRbが共にメチルであり;RcがHである、請求項171に記載の化合物。

請求項173

R1およびR2が共にHであり、nが1である、請求項172に記載の化合物。

請求項174

R1およびR2が共にメチルであり、nが2である、請求項172に記載の化合物。

請求項175

m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、請求項171〜174のいずれか1項に記載の化合物。

請求項176

請求項1〜55のいずれか1項に記載の結合体および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物

請求項177

哺乳動物において、異常細胞増殖阻害する、または増殖性疾患自己免疫障害破壊性骨障害(destructive bone disorder)、感染症ウイルス性疾患線維症神経変性障害膵炎または腎疾患治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜55のいずれか1項に記載の結合体、および所望により化学療法剤投与することを含む、上記方法。

請求項178

前記第二化学療法剤が前記哺乳動物に逐次的にまたは連続的に投与される、請求項177に記載の方法。

請求項179

方法が、がん関節リウマチ多発性硬化症移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応狼瘡筋炎、感染、および免疫欠損から選択される状態を治療するためのものである、請求項177に記載の方法。

請求項180

方法ががんを治療するためのものである、請求項177に記載の方法。

請求項181

がんが、乳がん結腸がん、脳がん、前立腺がん腎がん膵がん卵巣がん頭頸部がんメラノーマ結腸直腸がん胃がん扁平上皮がん小細胞肺がん非小細胞肺がん精巣がんメルケル細胞癌グリア芽腫神経芽細胞腫、およびリンパ器官のがんから選択される、請求項177に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2011年6月21日に出願された米国特許仮出願第61/499,548号の出願日の利益を主張し、その内容全体は、全ての図も含んで、参照によって本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

抗体薬剤結合体ADC)は、ある範囲のがんにわたって効能を有する、強力な抗腫瘍薬一種として台頭してきている。ADCは共通して、3つの別々の要素:細胞結合剤リンカー;および細胞毒から成る。ADCのリンカー成分は、最適な治療濃度域(すなわち、低い無毒な用量で高活性)を有する標的化抗がん剤の開発において、重要な要素である。

0003

そのことから、新種のリンカー成分を有するADCが必要とされている。

0004

本発明は、以下の構造式



で表される細胞結合剤−細胞毒結合体、またはその薬剤的許容できる塩に関し、式中、
CBは細胞結合剤であり;
L2は存在しないかまたはスペーサーであり;
Aは、2〜20個のアミノ酸を含むアミノ酸またはペプチドであり;
Zは−NH−または−C(=O)−であり;
Dは細胞毒であり;
L1は存在しないかまたはスペーサーであり;
Xは、どちらも所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり;
qは1〜20の整数である。

0005

本発明は、以下の構造式:



で表される化合物、またはその塩もまた対象とし、式中、
Z’は−NH2または−C(=O)−OHであり;X、L1およびDは式(I)についての上記と同様である。

0006

別の実施形態では、本発明は以下の構造式:



で表される化合物、またはその塩を対象とし、式中
L2’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
L1’は、細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり、
A、ZおよびXは式(I)についての上記と同様である。

0007

本発明は、以下の構造式:



で表される化合物もまた対象にし、式中
L2’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;可変部の残りは式(I)についての上記と同様である。

0008

一実施形態では、式(I)の結合体、並びに式(II)、(III)および(IV)の化合物について、Zが−NH−である場合、L1はXに直接連結した以下の部分:



または



のうちのいずれをも含むことはなく、式中
iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR11R12−であり;X2はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である。

0009

本発明は、結合体(例えば、式(I)の結合体)または化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)および担体(薬剤的に許容できる担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)も対象とする。本発明には、本明細書に記載の、結合体(例えば、式(I)の結合体)または化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)および担体(薬剤的に許容できる担体)を含み、さらに、第二の治療薬を含む組成物(例えば、医薬組成物)も含まれる。本組成物は、異常細胞増殖阻害または哺乳動物(例えば、ヒト)における増殖性疾患治療に有用である。本組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト)における、がん、関節リウマチ多発性硬化症移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応狼瘡筋炎、感染、エイズ等の免疫欠損、および炎症性疾患等の状態の治療に有用である。

0010

本発明には、異常細胞または哺乳動物に、治療有効量の結合体(例えば、式(I)の結合体)もしくは化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)またはそれらの組成物を、単独または第二治療薬と組み合わせて投与することを含む、前記異常細胞増殖を阻害する、または前記哺乳動物(例えば、ヒト)における増殖性疾患を治療する方法も含まれる。

0011

本発明には、哺乳類細胞生物、または関連する病的状態のin vitro、in situ、およびin vivoでの診断または治療のために、結合体(例えば、式(I)の結合体)または化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)を合成し、使用する方法も含まれる。

0012

本発明の結合体(例えば、式(I)の結合体)および化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)は、疾患(例えば、細胞(例えば、がん)の異常増殖を特徴とするもの)の重症度を治療または軽減する方法に有用である。本発明の化合物および結合体の他の適用としては、限定はされないが、哺乳動物(例えば、ヒト)における、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染、エイズ等の免疫欠損、および炎症性疾患等の状態を治療することが挙げられる。

図面の簡単な説明

0013

本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的なリンカーを調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的なリンカーを調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。
本発明の代表的な結合体を調製するための二段階法およびワンポット法を表す。
本発明の代表的な結合体を調製するための一段階法を表す。
薬剤リンカー化合物を前もって形成することを含む、本発明の代表的な結合体を調製するための一段階法を表す。
同上。
プロテアーゼであるカテプシンBによって結合体3aを切断するためのスキームを示す。
抗体と比較した場合の、EGFR−7R−3a結合体のin vitro細胞毒性を示す。
同上。
裸抗体と比較した場合の、EGFR−7R−3a結合体のin vivo抗腫瘍活性を示す。
DM4−Meと比較した場合の、本発明の代表的な細胞毒性化合物のin vitro細胞毒性を示す。
DM4−Meと比較した場合の、化合物5(EGFR−7R−3a結合体のプロテアーゼ切断産物)のin vitro細胞毒性を示す。
本発明の代表的な薬剤リンカー化合物および対応する結合体の合成スキームを示す。
同上。
同上。
同上。
Ala−Alaジペプチド中の2つの位置のいずれかに天然(L−Ala)アミノ酸および/または非天然(D−Ala)アミノ酸(例えば、D−アミノ酸)を含有するAla−Ala−PAB−DM1化合物の合成スキームを示す。
Ala−Ala−PAB−DM1部分を含む抗体複合体Ab−3cおよびAb−3dを作製するための種々の合成スキームを示す。
Ala−Ala−PAB−DM1部分を含む抗体複合体Ab−3cおよびAb−3dを作製するための種々の合成スキームを示す。
Ala−Ala−PAB−DM1部分を含む抗体複合体Ab−3cおよびAb−3dを作製するための種々の合成スキームを示す。
同上。
裸抗体および他のリンカーを有する結合体と比較した場合の、huCD20−7−3a結合体のin vitro細胞毒性データを示す。「huCD20−7(抗体)」は、結合状態の細胞毒DM1を有さないヒト抗CD20抗体である。「huIgGSMCC−DM1」は、SMCC型リンカー部分を介してDM1と結合したヒトIgGを有する負の対照結合体である(CD20に特異的でない)。Grante519は、マントル細胞リンパ腫細胞株であり、Farageはびまん性大細胞型非ホジキンリンパ腫(DLCL)細胞株である。
同上。
裸抗体および他のリンカーを有する結合体と比較した場合の、huCD20−7−3a結合体のin vivo細胞毒性データを示す。中間腫瘍体積腫瘍細胞接種日数に対してプロットする。細胞結合剤として「huEGFR−7R」ヒト抗EGFR抗体を用いることを含む、3aを有するいくつかの結合体の調製については、実施例11を参照されたい。
細胞結合剤としてのヒト抗EGF受容体抗体部分(huEGFR−7R)、L2リンカー部分、Ala−Alaジペプチド部分(一方または両方のAlaはD−Alaであり得る)、PAB(L1)リンカー部分、およびDM1細胞毒を含む、huEGFR−7R−(D/L)A(D/L)A−PAB−DM1(Ab−3c)結合体の全体構造を示す。
Ala−Ala−PAB−DM1部分を含む結合体のin vitro細胞毒性データを示す。具体的には、ヒト肺腺癌PC9細胞(図26A)、SAS頭頚部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株(図26B)、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株HSC2(図26C)、エルロチニブ耐性非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株H1975(図26D)、CA922細胞由来下顎歯肉扁平上皮癌(図26E)、および扁平上皮癌細胞株OSC−19(図26F)における、種々の試験結合体の濃度に対して、生存細胞の割合をプロットした。「dA」はD−Alaを表す。「lA」はL−Alaを表す。
同上。
同上。
同上。
同上。
同上。

0014

定義
アルキル」とは、本明細書で使用される場合、1〜20個の炭素原子を有する、飽和脂肪族の、直鎖または分岐鎖型の、一価炭化水素基を意味する。アルキルの例としては、限定はされないが、メチルエチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CH2CH(CH3)2、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル 3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、1−オクチ
ル等が挙げられる。好ましくは、アルキルは1〜10個の炭素原子を有し、「C1−10アルキル」とも称される。より好ましくは、アルキルは1〜6個の炭素原子を有し、「C1−6アルキル」とも称される。さらにより好ましくは、アルキルは1〜4個の炭素原子を有し、「C1−4アルキル」とも称される。

0015

アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの不飽和部位(すなわち、炭素−炭素、二重結合)を有する、2〜20個の炭素原子から成る、脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、一価の炭化水素基を意味し、アルケニル基には、「シス」および「トランス配向、または別の命名法では、「E」および「Z」配向を有する基が含まれる。例としては、限定はされないが、エチレニルまたはビニル(−−CH=CH2)、アリル(−−CH2CH=CH2)等が挙げられる。好ましくは、アルケニルは2〜10個の炭素原子を有し、「C2−10アルケニル」とも称される。より好ましくは、アルキル(alkyl)は2〜4個の炭素原子を有し、「C2−4アルケニル」とも称される。

0016

アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有する2〜20個の炭素原子から成る、脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、一価の炭化水素基を意味する。例としては、限定はされないが、エチニルプロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。好ましくは、アルキニルは2〜10個の炭素原子を有し、「C2−10アルキニル」とも称される。より好ましくは、アルキニルは2〜4個の炭素原子を有し、「C2−4アルキニル」とも称される。

0017

アルキレン」という用語は、1〜20個の炭素原子を有する、飽和脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、二価の炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキレンは1〜10炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレンは1〜4個の炭素原子を有する。

0018

炭素環」、「カルボシクリル」、炭素環式および「環状炭素」という用語は、単環式環として3〜12個の炭素原子または二環式環として7〜12個の炭素原子を有する、一価の、非芳香族の、飽和または部分不飽和の環を意味する。7〜12個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置することができ、9または10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.2]ノナン等の架橋された系として配置することができる。単環式炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、1−シクロペンタ−I−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−I−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘキサジエニルシクロヘプチルシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。

0019

環式アルキル」および「シクロアルキル」という用語は、同義的に使用され得る。それらは一価の飽和環状炭素基を意味する。好ましくは、シクロアルキルは3〜7員の単環式環基である。より好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。

0020

シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に連結しているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、限定はされないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル等が挙げられる。好ましくは、シクロアルキルアルキルはシクロヘキシルメチルである。

0021

「アリール」とは、本明細書で使用される場合、親の芳香環系の1つの炭素原子から1個の水素原子を取り除くことにより派生される、6〜18個の炭素原子から成る、一価の単環式または多環式(例えば二環式または三環式)の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造においては「Ar」として表される。アリールには、飽和、部分不飽和の環、または芳香族炭素環もしくは複素環に融合した芳香環を含む二環式基が含まれる。典型的なアリール基としては、限定はされないが、ベンゼンフェニル)、置換ベンゼンナフタレンアントラセンインデニルインダニル、1,2−ジヒドロナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル等に由来する基が挙げられる。好ましくは、アリールはフェニル基である。

0022

アリールアルキル」とは、アルキレン基により別の基に連結しているアリール基を意味する。アリールアルキル基の例としては、限定はされないが、ベンジルフェニルエチルナフタ−3−イル−メチル等が挙げられる。好ましくは、アリールアルキルはベンジルである。

0023

「複素環」、「ヘテロシクリル」、ヘテロ環式および「複素環」という用語は本明細書では同義的に使用され、少なくとも1個の環原子が窒素酸素リン、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、一つまたは複数の環原子が一つまたは複数の下記置換基と所望により独立して置換されている、3〜18個の環原子から成る、飽和または部分不飽和(すなわち、環内に一つまたは複数の二重および/または三重結合を有する)の炭素環基を意味する。複素環は、3〜7個の環員(2〜6個の炭素原子、並びにN、O、P、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子)を有する単環であってもよいし、7〜10個の環員(4〜9個の炭素原子、並びにN、O、P、およびSから選択される1〜6個のヘテロ原子)を有する二環であってもよく、例えばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]系である。
複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968)、具体的には、1、3、4、6、7、および9章;“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、具体的には13、14、16、19、および28巻;並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」には、複素環基が飽和、部分不飽和の環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している基も含まれる。複素環の例としては、限定はされないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノモルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニルホモピペラジニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニル、ホモピペリジニルオキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、およびアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが挙げられる。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ(=O)部分と置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。

0024

ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に結合しているヘテロシクリルを意味する。

0025

「ヘテロアリール」という用語は、5または6員環の、一価の芳香族基を意味し、それには、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含
有する5〜18個の原子から成る縮合環系芳香族であるもののうちの少なくとも1つ)が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、2−ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4−ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリルトリアゾリルピラジニルテトラゾリルフリル、チエニル、イソオキサゾリルチアゾリルオキサゾリルイソチアゾリル、ピロリル、キノリニルイソキノリニルインドリルベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノニリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニルトリアジニルイソインドリル、プテリジニルプリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルキナゾリニルキノキサリニルナフチリジニル、およびフロピリジニルである。

0026

複素環またはヘテロアリール基は、結合が可能な場所に、炭素結合(炭素連結)または窒素結合(窒素連結)し得る。限定ではなく例として、炭素結合型の複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの2、3、4、5、もしくは6位、ピリダジンの3、4、5、もしくは6位、ピリミジンの2、4、5、もしくは6位、ピラジンの2、3、5、もしくは6位、フランテトラヒドロフランチオフランチオフェンピロールもしくはテトラヒドロピロールの2、3、4、もしくは5位、オキサゾールイミダゾールもしくはチアゾールの2、4、もしくは5位、イソキサゾールピラゾール、もしくはイソチアゾールの3、4、もしくは5位、アジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3、もしくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、もしくは8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7、もしくは8位で結合される。

0027

限定ではなく例として、窒素結合型の複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジンピペラジンインドールインドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドール、またはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾール、またはO−カルボリンの9位で結合される。

0028

ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(heterocyclcyl)中に存在するヘテロ原子は、
NO、SO、およびSO2等の酸化型を含み得る。

0029

ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に結合しているヘテロアリールを意味する。

0030

ハロ」または「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。

0031

上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、もう1つの(one more)(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上)適切な置換基で所望により置換されている可能性がある。一実施形態では、上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは非置換である。別の実施形態では、上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、もう1つの(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上)適切な置換基で置換されている。

0032

非限定例におけるそのような適切な置換基は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(heterocycyclyl)、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−
OR100、NR101R102、−NO2、−NR101COR102、−SR100、−SOR101で表されるスルホキシド、−SO2R101で表されるスルホンスルホン酸−SO3M、硫酸−OSO3M、−SO2NR101R102で表されるスルホンアミドシアノ、アジド、−COR101、−OCOR101、−OCONR101R102およびポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)nR101から選択することができ、式中、MはHまたは陽イオン(Na+またはK+)等であり;R100、R101、R102およびR103は、それぞれH、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、nが1〜24の整数であるポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−R104、6〜10個の炭素原子を有するアリール、3〜10個の炭素原子を有する複素環、および5〜10個の炭素原子を有するヘテロアリールから独立して選択され;R104はH、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、R100、R101、R102、R103およびR104で表される該基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocyclcyl)は、ハロゲン、−OH、CN、NO2および1〜4個の炭素
原子を有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖アルキルから独立して選択される一つまたは複数の(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上)置換基と所望により置換されている。好ましくは、上記の所望により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールに対する置換基には、ハロゲン、CN、NR102R103、CF3、OR101、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(heterocycycl)、SR101、SOR101、SO2R101および−SO3Mが含まれる。好ましくは、前記適切な置換基は、−ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、C1−4アルキル、−OR100、NR101R102、−NR101COR102、−SR100、−SO2R101、−SO2NR101R102、−COR101、−OCOR101および−OCONR101R102からなる群から選択され、式中、R100、R101、およびR102はそれぞれ独立して−HまたはC1−4アルキルである。

0033

「化合物」および「細胞毒性化合物」という用語は同義的に使用される。それらには、その構造もしくは式もしくはあらゆる誘導体が本発明で開示されている化合物、または参照により組み込まれているその構造もしくは式もしくはあらゆる誘導体が含まれることが意図される。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含有し得、従って異なる立体異性体で存在し得る。限定はされないが、ジアステレオマー鏡像異性体およびアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体が本発明の一部を形成することが企図される。前記用語には、本発明で開示されるあらゆる式の化合物の溶媒和化合物水和物、多形または塩(例えば、薬剤的に許容できる塩)も含まれる。本願記載の本発明のある態様における、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和化合物」、「塩」、「結合体」、「結合体の塩」、「溶媒和化合物」、「水和物」、または「多形」という特定の詳述は、「化合物」という用語がこれらの他の形態の詳述無しに使用される、本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図された省略と解釈されないものとする。

0034

「結合体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞結合剤に連結された、本明細書に記載の化合物またはその誘導体を意味する。

0035

「細胞結合剤に結合可能な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物またはその誘導体を細胞結合剤に結合させるのに適切な少なくとも1つの反応性基またはその前駆体を含む、これらの化合物またはその誘導体を意味する。

0036

所与の基の「前駆体」という用語は、いかなる脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によってもその基がもたらされ得る、あらゆる基を意味する。

0037

プロドラッグ」という用語は、本願で使用される場合、酵素によってまたは加水分解によって活性化されるまたはより活性な親形態(parent form)に変換され得る、本発明
の化合物の前駆体または誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer
Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting
Belfast (1986)およびStella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照されたい。「プロドラッグ」という用語には、生物学的状況下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化、あるいは反応して、本発明の化合物を生成可能である化合物の誘導体が含まれることも意図される。プロドラッグは、生物学的状況下でそのような反応後にのみ活性になり得るか、またはプロドラックは、それらの未反応形態で活性を有し得る。

0038

「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、並びに天然に存在するアミノ酸と同様な様式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を意味する。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号にコードされるアミノ酸、並びに後に修飾されるアミノ酸(例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸セリシステイン(selinocystiene)およびO−ホスホセリン)である。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造(すなわち、水素カルボキシル基アミノ基、およびR基(例えば、ホモセリンノルロイシンメチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムに結合しているα炭素))を有する化合物を意味する。そのような類似体は修飾されたR基(例えば、ノルロイシン)または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。特に使用され得る1つのアミノ酸はシトルリンであるが、これはアルギニンの誘導体であり、肝臓における尿素の形成に関わっている。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造と異なる構造を有しているが、天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能する化学物質を意味する。「非天然アミノ酸」という用語は、上記の20個の天然に存在するアミノ酸の「D」立体化学式を表すことが意図される。非天然アミノ酸という用語には、天然アミノ酸相同体またはそれらのD異性体、並びに天然アミノ酸の合成改変形態が含まれることをさらに理解されたい。合成改変形態には、限定はされないが、2つ以下の炭素原子が短縮または伸長された側鎖を有するアミノ酸、所望により置換されたアリール基を含むアミノ酸、並びにハロゲン化された基、好ましくはハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アリール基を含むアミノ酸が含まれ、N置換アミノ酸(例えばN−メチル−アラニン)もまた含まれる。アミノ酸またはペプチドは、アミノ酸またはペプチドの末端アミンまたは末端カルボン酸を介してリンカー/スペーサーまたは細胞結合剤に結合され得る。アミノ酸は、限定はされないが、システインのチオール基リジンのεアミンまたはセリンもしくはトレオニンの側鎖ヒドロキシル等の側鎖の反応性基を介しても、リンカー/スペーサーまたは細胞結合剤に結合され得る。

0039

アミノ酸およびペプチドは、保護基によって保護され得る。保護基は、望ましくない反応からアミノ酸またはペプチドのN末端を保護する原子または化学的部分であり、薬剤−リガンド結合体の合成の間に使用され得る。保護基は合成を通じてN末端に結合し続け、薬剤結合体の合成の完了後に、その除去を選択的に達成する化学的条件または他の条件によって、取り除かれ得る。N末端保護に適した保護基は、ペプチド化学の分野において周知である。保護基の例としては、限定はされないが、メチルエステル、tert−ブチルエステル、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)およびカルボベンゾキシCbz)が挙げられる。

0040

「プロテアーゼにより切断可能なペプチド」という用語は、プロテアーゼの切断認識配列を含有するペプチドを意味する。プロテアーゼの切断認識配列は、タンパク質切断の間
にプロテアーゼによって認識される特定のアミノ酸配列である。多くのプロテアーゼ切断部位が当該技術分野で知られており、これらおよび他の切断部位はリンカー部分に含まれ得る。例えば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990); Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 254 (1994); Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994); Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994); Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994); Smith
et al. Meth. Enzymol. 244: 412 (1994); Bouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995), Hardy et al, inAMYLOID PROTEIN PRECURSORIN DEVELOPMENT, AGING, AND ALZHEIMER’S DISEASE, ed. Masters et al. pp. 190-198 (1994)を参照されたい。

0041

ペプチド配列は、プロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択され、プロテアーゼの非限定例としてはカテプシンB、C、D、H、LおよびS、並びにフューリンが挙げられる。好ましくは、ペプチド配列はin vitroで適切な単離プロテアーゼによって切断することができ、これは当該技術分野において周知のin vitroプロテアーゼ切断アッセイを用いて試験することができる。

0042

別の実施形態では、ペプチド配列は、リソソームプロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択される。リソソームプロテアーゼは、リソソームに主に存在するプロテアーゼであるが、エンドソームにも存在し得る。リソソームプロテアーゼの例としては、限定はされないが、カテプシンB、C、D、H、LおよびS、並びにフューリンが挙げられる。

0043

別の実施形態では、ペプチド配列は、がん性細胞の表面上または腫瘍細胞の細胞外近傍に存在するプロテアーゼ等の腫瘍関連プロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択され、そのようなプロテアーゼの非限定例としては、チメット(thimet)オリゴペプチダーゼ(TOP)、CD10(ネプリライシン)、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP2またはMMP9等)、II型膜貫通型セリンプロテアーゼ(へプシン(Hepsin)、テスチシン(testisin)、TMPRSS4またはマトリプターゼ(matriptase)/MT−SP1等)、レグマイン(legumain)および下記参考文献(Current Topics in Developmental Biology: Cell Surface Proteases, vol. 54 Zucker S. 2003, Boston, MA)に
記載される酵素が挙げられる。腫瘍関連プロテアーゼによって切断されるペプチドの能力は、当該技術分野で知られているin vitroプロテアーゼ切断アッセイを用いて試験することができる。

0044

「薬剤的に許容できる塩」というは、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の薬剤的に許容できる有機酸塩または無機酸塩を意味する。塩の例としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩酢酸塩シュウ酸塩塩化物臭化物ヨウ化物硝酸塩重硫酸塩リン酸塩酸性リン酸塩イソニコチン酸塩、乳酸塩サリチル酸塩酸性クエン酸塩、酒石酸塩オレイン酸塩タンニン酸塩パントテン酸塩酒石酸水素塩アスコルビン酸塩コハク酸塩マレイン酸塩ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル
酸塩グルコン酸塩グルクロン酸塩、サッカリン酸塩ギ酸塩安息香酸塩、グルタミン酸、メタンスルホン酸塩メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレンビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。薬剤的に許容できる塩は、酢酸イオンコハク酸イオンまたは他の対イオン等の別の分子包含関与し得る。対イオンは、親化合物電荷を安定化させるあらゆる有機または無機質部分であり得る。さらに、薬剤的に許容できる塩はその構造中に2つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬剤的に許容できる塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の荷電原子および/または一つまたは複数の対イオンを有し得る。

0045

本発明の化合物が一つまたは複数の塩基性部分を含有する場合、望ましい薬剤的に許容できる塩は、当該技術分野において利用可能ないかなる適切な方法によっても調製され得、例えば、遊離塩基の、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸メタンスルホン酸リン酸等の無機酸での処理、または酢酸マレイン酸コハク酸マンデル酸フマル酸マロン酸ピルビン酸シュウ酸グリコール酸サリチル酸ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)(例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えばクエン酸または酒石酸)、アミノ酸(例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば安息香酸または桂皮酸)、スルホン酸(例えばp−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸)等の有機酸での処理が挙げられる。

0046

本発明の化合物が一つまたは複数の酸部分を含有する場合、望ましい薬剤的に許容できる塩は、いかなる適切な方法によっても調製され得、例えば、遊離酸の、アミン(一級二級または三級)、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基での処理が挙げられる。適切な塩の実例としては、限定はされないが、アミノ酸(例えばグリシンおよびアルギニン)、アンモニア一級アミン二級アミン、および三級アミン、並びに環式アミン(例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジン)由来の有機酸塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛アルミニウムおよびリチウム由来の無機酸塩が挙げられる。

0047

本明細書で使用される場合、「溶媒和化合物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合される、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒、例えば水、イソプロパノールアセトンエタノールメタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンジクロロメタン2−プロパノール等をさらに含む化合物を意味する。本化合物の溶媒和化合物または水和物は、少なくとも1モル当量の、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール等のヒドロキシル溶媒または水を本化合物に添加して、イミン部分の溶媒和または水和反応をもたらすことによって、容易に調製される。

0048

「細胞毒」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の死をもたらすいかなる化合物をも意味し、細胞死誘導するか、または細胞生存率を減少させる。適切な細胞毒としては、例えば、メイタンシノイドおよびメイタンシノイド類似体、ドキソルビシン(doxarubicin)、タキソイド、CC−1065およびCC−1065類似体、ツブリシン(tubulysin)、カリケアミシン(calecheamycin)、デュカリシン(duocarycin)誘導体
ドラスタチンおよびドラスタチン類似体(例えばアウリスタチンEおよびアウリスタチンFを含むアウリスタチン)が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、細胞毒はメイタンシノイドであり、メイタンシノール、メイタンシノール類似体、アンサマイトシンおよびアンサマイトシン類似体が含まれる。メイタンシノイドは微小管形成を阻害する化合物であり、哺乳類細胞に対して毒性が高い。適切なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するものおよび他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのようなメイタンシノイドは、例えば、米国特許第4,256,746号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,362,663号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,371,533号、同第4,450,254号、同第5,475,092号、同第5,585,499号、同第5,846,545号、および同第6,333,410号に記載されている。

0049

「異常細胞増殖」および「増殖性疾患」という用語は、本願においては同義的に使用される。「異常細胞増殖」とは、本明細書で使用される場合、特に明記しない限りは、正常な制御機構とは無関係な(例えば、接触阻止消失)細胞増殖を意味する。これには、例
えば、(1)変異型チロシンキナーゼ発現または受容体型チロシンキナーゼ過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞;(3)受容体型チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍;(4)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化によって増殖するあらゆる腫瘍;並びに(5)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常増殖が含まれる。

0050

「がん」および「がん性の」という用語は、未制御の細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的条件を意味するか、または説明している。「腫瘍」は一つまたは複数のがん性細胞を含む。がんの例としては、限定はされないが、癌腫リンパ腫芽腫肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられる。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん(例えば、上皮性扁平上皮がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺腺癌およびの扁平上皮癌を含む肺がん腹膜のがん、肝細胞がん胃腸がんを含む胃がん(gastric or stomach cancer)、膵がんグリ
ア芽腫、子宮頸がん卵巣がん肝臓がん膀胱がん肝細胞腫乳がん結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん子宮内膜または子宮の癌、唾液腺癌、腎がん(kidney or renal cancer)、前立腺がん外陰がん、甲状腺がん肝癌肛門癌、陰茎癌、急性白血病、並びに頭部/脳および頸部がんが挙げられる。

0051

「治療薬」は、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素または化学療法剤等の両方の生物学的作用物質を包含する。

0052

「化学療法剤」は、がんの治療において有用な化学物質である。

0053

代謝産物」は、特定の化合物、その誘導体、またはその結合体、またはその塩の、身体での代謝を通じて生成された産物である。化合物、その誘導体、またはその結合体の代謝産物は、当該技術分野において周知の常用手法を用いて同定され得、それらの活性は本明細書に記載されるもの等の試験を用いて決定され得る。そのような産物は、例えば、投与化合物の酸化、ヒドロキシル化還元、加水分解、アミド化脱アミドエステル化エステル分解、酵素的切断等からもたらされる。従って、本発明には、本発明の化合物、その誘導体、またはその結合体を、その代謝産物を得るのに十分な期間だけ哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される、化合物、その誘導体、またはその結合体を含む、本発明の化合物、その誘導体、またはその結合体の代謝産物が含まれる。

0054

「薬剤的に許容できる」という句は、その物質または組成物が、製剤を構成するその他の成分、および/またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的および/または毒物学的適合性であるはずであることを示す。

0055

脱離基」という用語は、置換(substitution or displacement)反応の間に脱離する荷電または無荷電部分を意味する。そのような脱離基は当該技術分野において周知であり、限定はされないが、ハロゲン、アルコキシトシレートトリフレートメシレート、アジド、カルバメートジスルフィドの1個のチオ部分(moity)、チオエステル、およ
ジアゾニウム化合物が挙げられる。

0056

本明細書で定義される「反応性基」または「反応性部分」とは、細胞結合剤または細胞毒と化学結合を形成し得る官能基を意味する。適切な化学結合は当該技術分野において周知であり、ジスルフィド結合チオエーテル結合、酸に不安定な結合、感光性の結合、ペプチダーゼに不安定な結合およびエステラーゼに不安定な結合が挙げられる(例えば米国特許第5,208,020号;同第5,475,092号;同第6,441,163号;同第6,716,821号;同第6,913,748号;同第7,276,497号;同
第7,276,499号;同第7,368,565号;同第7,388,026号および同第7,414,073号を参照)。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼに不安定な結合が好ましい。

0057

一実施形態では、反応性基は、マレイミドハロアセトアミド、−SH、−SSRf、−CH2SH、−CH(Me)SH、−C(Me)2SH、−NHRg、−CH2NHRg、−NRgNH2、−COOH、反応性エステル、アミノ酸、または2〜10個のアミノ酸を有するペプチドからなる群から選択され、式中、Rfはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され、Rgは−HまたはC1−4アルキルである。

0058

「連結部分」という用語は、本明細書で使用される場合、反応性基が細胞結合剤または細胞毒に共有結合した後の、反応性基の残りの化学的部分を意味する。例えば、連結基のN−ヒドロキシスクシンイミドエステルが細胞結合剤のアミン基と化学的に連結した場合、対応する連結部分は−C(=O)−である。別の例では、連結基のマレイミド基が細胞結合剤のチオ(−SH)基に化学的に連結した場合、その連結部分は



である。

0059

「反応性エステル」とは、本明細書で使用される場合、アミンまたはヒドロキシル基によって容易に置換される脱離基を有するエステル基を意味する。反応性エステルの例としては、限定はされないが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステルおよびペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。

0060

「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的反応を誘発する活性化合物または結合体の量を意味する。そのような反応には、治療中の疾患もしくは障害の症状の軽減、疾患の症状もしくは疾患それ自体の再発の予防、阻害もしくは遅延、治療無しと比較した場合の対象の寿命の増加、または疾患症状もしくは疾患それ自体の進行の予防、阻害もしくは遅延が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らし合わせて、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物Iの毒性および治療効果は、細胞培養および実験動物での標準的な製薬的手順(pharmaceutical procedure)により決定され得る。対象に投与される本発明の化合物もしくは結合体または他の治療薬の有効量は、多発性骨髄腫の段階、分類および状態、並びに対象の特徴、例えば全体的な健康、年齢性別、体重および薬剤耐性に依存する。対象に投与される本発明の化合物もしくは結合体または他の治療薬の有効量は、投与経路および剤形にも依存する。投与量および投与間隔を個々に調整して、所望の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを与えることができる。

0061

可変部の値および好ましい値
本発明は、新規の細胞毒(例えば、構造式(II)の化合物、その誘導体(例えば、構造式(III)および(IV)の化合物)、および本明細書に記載の細胞毒またはその誘
導体(例えば、構造式(I)の結合体)に共有結合している細胞結合剤を含む細胞結合剤−細胞毒結合体に関する。

0062

一実施形態では、構造式(I)、(II)、(III)および(IV)に示される可変部の値および好ましい値は下記の通りである。

0063

Dの値および好ましい値:
Dは細胞毒である。一実施形態では、Dはメイタンシノイドである。別の実施形態では、Dは以下の構造式:



で表され、式中
Y’は存在しないか、または−C(=O)(CR7R8)l1(CR9=CR10)p1(C≡C)q1A’r1(CR5R6)m1D’u1(CR11=CR12)r1(C≡C)s1B’t1(CR3R4)n1CR1R2S−であり、式中
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、1〜4個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
A’、B’、D’は、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、およびR12は、それぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、1〜4個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
l1、m1、n1、o1、p1、q1、r1、s1およびt1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数であり、ただし、l1、m1、n1、o1、p1、q1、r1、s1およびt1のうち少なくとも2つはどの時点においても0であることはない。

0064

別の実施形態では、Dは以下の式:



によって表され、式中
Y’は存在しないか、または−C(=O)(CR7R8)l1(CR5R6)m1(CR3R4)n1CR1R2S−であり、式中
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、1〜4個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、1〜4個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
l1、m1およびn1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数であり;
May’OHはメイタンシノールまたはメイタンシノール(maystansinol)類似体を表す。

0065

適切なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するものおよび他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのようなメイタンシノイドは、例えば、米国特許第4,256,746号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,362,663号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,371,533号、同第4,450,254号、同第5,475,092号、同第5,585,499号、同第5,846,545号、および同第6,333,410号に記載されている。

0066

修飾された芳香環を有するメイタンシノール類似体の例としては、(1)C19−デクロロ(米国特許第4,256,746号)(アンサマイトシン(ansamytocin)P2のL
AH還元により調製)、(2)C−20−ヒドロキシ(またはC−20−デメチル)+/−C−19−デクロロ(米国特許第4,361,650号および同第4,307,016号)(ストレプトマイセスもしくはアクチノミセスを用いた脱メチル化またはLAHを用いた脱塩素により調製)、および(3)C−20−デメトキシ、C−20−アシルオキシ(−−OCOR)、+/−デクロロ(米国特許第4,294,757号)(塩化アシルを用いるアシル化により調製)が挙げられる。

0067

芳香環以外の位置の修飾を有するメイタンシノール類似体の例としては、(1)C−9−SH(米国特許第4,424,219号)(メイタンシノールとH2SまたはP2S5との反応により調製)、(2)C−14−アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号)、(3)C−14−ヒロドキシメチルまたはアシルオキシメチル(CH2OHまたはCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(
ノカルジアから調製)、(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ストレプトマイセスによるメイタンシノールの変換により調製)、(5)C−15−メトキシ(米国特許第4,313,946号および同第4,315,929号)(Trewia nudifloraから単離)、(6)C−18−N−デメチル(米国特許第4,362,663号および同第4,322,348号)(ストレプトマイセスによるメイタンシノールの脱メチル化により調製)、および(7)4,5−デオキシ(米国特許第4,371,533号)(メイタンシノールの三塩化チタン/LAH還元により調製)が挙げられる。

0068

別の実施形態では、Dは、2010年11月3日に出願された米国特許仮出願第61/409,831号に記載されるアンサマイトシン誘導体であり、この米国特許仮出願の教示は全て、その全体が本明細書に組み込まれる。

0069

別の実施形態では、Dは以下の構造式:



または



(B)
で表され、式中
Y1は存在しないか、または−C(=O)(CR7R8)l1(CR5R6)m1(CR3R4)n1(CR1R2(S)q1)q2−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;q1は0または1であり;q2は0または1であり、
l1、m1およびn1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数である。

0070

好ましくは、q1およびq2は共に1である。

0071

別の実施形態では、Dは以下の構造式:






または



で表される。

0072

L1の値および好ましい値:
一実施形態では、L1は以下の構造式:



で表され、式中
RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
JxおよびW1はそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NH−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、



アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JxおよびV1が存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはない。
JDは、不在、−C(=O)−、−S−、



、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO2−、−SO2NH−、−O−(C=O)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または−N(C(=O)Re)C(=O)−、または−N(C(=O)Re)−であり;
V1およびV1’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2−CH2−O)p1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;
Reは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n’−Rkであり;
RkおよびRmは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数である。

0073

好ましくは、R11およびR12は共にHである。

0074

別の実施形態では、L1は



で表され、式中
R9およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり、W1、RB1およびJDは上記の通りであり、ただしZが−NH−であり、mが1である場合、W1は−O−C(=O)−であることはない。

0075

一実施形態では、RA1、RB1およびRC1は、それぞれ独立して、存在しないかまたはアルキルである。好ましくは、RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、存在しないかまたはC1−6アルキルである。

0076

別の実施形態では、RA1は存在しないかまたはアルキルであり、好ましくはC1−6アルキルであり;RB1はシクロアルキルであり、好ましくはシクロヘキシルであり;RC1はアルキルであり、好ましくはC1−6アルキルであり、より好ましくは−CH2−である。

0077

一実施形態では、Jxは存在しない。

0078

一実施形態では、W1は不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)O−または−O−C(=O)−である。好ましくは、W1は存在しないかまたは−NH−C(=O)−である。

0079

一実施形態では、JDは、不在、−C(=O)−、



、−NH−C(=O)−CH2−、または−S−である。好ましくは、JDは、不在、−C(=O)−または



である。

0080

一実施形態では、R9およびR10は共にHである。好ましくは、mは1、2または3である。

0081

一実施形態では、L1は−CH2−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1はC1−10アルキルである。好ましくは、RB1は−CH2−CH2−である。

0082

Xの値および好ましい値:
Xは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールである

0083

一実施形態では、Xは所望により置換されたアリールである。別の実施形態では、Xは所望により置換されたフェニル、例えば以下の式:



で表されるものであり、式中
R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、−C(=O)OR30、−(C=O)R30または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルであり、好ましくはHまたはC1−4アルキルである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。

0084

別の実施形態では、Xは所望により置換された6員のヘテロアリールである。好ましくは、ヘテロアリールはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される。ある実施形態では、ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L1基に連結される。

0085

別の実施形態では、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールである。好ましくは、Xは



からなる群から選択され、式中R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルである。

0086

ZおよびZ’の値または好ましい値:
Zは−NH−または−C(=O)である。好ましくは、Zは−NH−である。

0087

Z’は−NH2または−C(=O)OHである。好ましくは、Z’は−NH2である。

0088

Aの値または好ましい値:
Aはアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドである。一実施形態では、Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。好ましくは、Aは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Aはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。

0089

一実施形態では、Aは、−NH−X−L1−D等の、−Z−X−L1−Dと共有結合し
ているアミノ酸を有するペプチドであり、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される。

0090

一実施形態では、Aは、L2に共有結合しているCysまたはCysを含むペプチドであり、該CysはCys側鎖の−SH基を介してL2に連結している。

0091

別の実施形態では、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される。好ましくは、AはVal−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである。

0092

L2の値および好ましい値:
L2は存在しないか、またはスペーサーである。一実施形態では、L2は以下の式:



で表され、式中
RA2、RB2およびRC2は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により置換されており;
V2およびV2’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p2−、−(CH2−CH2−O)p2−、−(NRm−CH2−CH2)p2’−または−(CH2−CH2−NRm)p2’−であり;
W2は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12−NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、



であり;
JCBは、−C(=O)−、−C(=O)−NRe−、−C(=O)−O− −C(=NH)−、−C(=NH)−NRe−、−S−、−NRe−、−NH−NRe−、



、−C(=NRe)−、=NNRe−、−CH2−C(=O)−、または−CH2−C(=O)−NRe−であり;
JAは、−NRe−、−C(=O)−、=N−、−NRe−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO2−、−S−



であり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数である。

0093

一実施形態では、R11およびR12は共にHである。

0094

別の実施形態では、JCBは、−C(=O)−、



、−CH2−C(=O)−または−CH2−C(=O)−NH−である。

0095

一実施形態では、RA2はアルキル、好ましくはC1−6アルキルである。別の実施形態では、RA2は所望により置換されたフェニル、好ましくは非置換のフェニルである。別の実施形態では、RA2はシクロアルキルアルキルである。好ましくは、RA2はシクロヘキシルメチルである。

0096

一実施形態では、RB2は存在しないかまたはアルキル、好ましくはC1−6アルキルである。

0097

一実施形態では、RC2は存在しないかまたはアルキル、好ましくはC1−6アルキルである。

0098

別の実施形態では、RB2およびRC2のうち一方は存在せず、他方はアルキル、好ましくはC1−6アルキルである。

0099

別の実施形態では、RB2およびRC2は共に存在しない。

0100

一実施形態では、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。

0101

一実施形態では、p2およびp2’は0である。別の実施形態では、p2およびp2’のうち一方は0であり;他方は2〜24の整数である。

0102

別の実施形態では、L2は以下の式:









または







































または



のうちの1つにより表され;式中
Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
R16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNであり;
V2は−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;
l、kおよびhは、それぞれ独立して、0〜10の整数であり、
p2は1〜24の整数である。

0103

一実施形態では、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’は、HまたはC1−4アルキルである。好ましくは、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’はHである。

0104

一実施形態では、R16はHまたはC1−4アルキルである。好ましくは、R16はHである。

0105

一実施形態では、lおよびkは、それぞれ独立して、1〜6の整数である。

0106

一実施形態では、p2は2〜24の整数である。

0107

一実施形態では、L2は以下の構造式:



で表され;式中
JCBは、



、−C(=O)−、−S−、−CH2−C(=O)−、または−CH2−C(=O)−N(Re)−であり;
−RA2−V2−W2−RB2−V2’−RC2−JA−は:



であり;式中
RA2は−(CRxRy)l−または−Cy−(CRxRy)l−であり;
Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
V2は−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;
Z1は、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または



であり、ただし、Z1−V2はN−O結合を含有することはなく;
Z2は、



または



であり、ただし、V2−Z2はO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である。

0108

一実施形態では、L2は






または



で表され;
p2は0〜200の整数である。

0109

L1’の値および好ましい値:
L1’は細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーである。

0110

一実施形態では、L1’は以下の式:



で表され、式中
JD’は、−C(=O)−OH、−COE、−SH、−S−S(=O)−Rd、S−S(=O)2Rd、−SSRd、



、−OH、−O−C(=O)X’、−S(=O)X’−、−SO2X’、−N(Re)H、−N(Re)−C(=O)−X’、または−N(C(=O)Re)C(=O)X’、−C(=O)NH(C(=O)Re)、または−NH(C(=O)Re)であり、式中COEは反応性エステルを表し;X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
可変部の残りの値および好ましい値は、上記L1について記載された通りである。

0111

別の実施形態では、L1’は以下の式:



で表され、式中
JD’は上記の通りであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記L1について記
載された通りである。

0112

一実施形態では、JD’は、−C(=O)OH、−COEまたは



である。

0113

L2’の値および好ましい値:
L2’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーである。

0114

一実施形態では、L2’は以下の式:



で表され、式中
JCB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(Re)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NRe−C(=NH)X’、−SH、−SSRd、−NReH、−NH−NReH、



、−C(=NRe)X’、−NReNH、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
可変部の残りの値および好ましい値はL2についての上記の通りである。

0115

別の実施形態では、L2’は、下記の式(L2’a)−(L2’u)からなる群から選択される式で表される。

0116

細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体
本発明は、ペプチダーゼに不安定なリンカーを介して一つまたは複数の本発明の細胞毒性化合物に連結した細胞結合剤を含む、細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体を提供する。

0117

一実施形態では、細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体は構造式(I):



またはその薬剤的に許容できる塩で表され、式中、可変部の値は上記の構造式(I)について記載された通りである。

0118

一実施形態では、構造式(I)の結合体は上記の通りであるが、ただし、Zが−NH−である場合、L1はXに直接連結した以下の部分:



または



のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR11R12−であり;X2はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である。好ましくは、iは0であり、R11、R12、R13、R14およびR15は全てHである。

0119

第1の特定の実施形態では、上記の構造式(I)またはその薬剤的に許容できる塩で表される結合体に関して、
L1は以下の式:



で表され、
L2は以下の式:



で表され;
RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
JXおよびW1は、それぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−(CR11R12)−S−、−(CR11R12)−O−、−(CR11R12)−NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、



アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JxおよびV1が存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;
JDは、不在、−C(=O)−、−S−、



、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO2−、−O−(C=O)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または−N(C(=O)Re)C(=O)−、または−N(C(=O)Re)−であり;
V1およびV1’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2−CH2−O)p1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;
Reは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n’−Rkであり;
RkおよびRmは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数であり;
RA2、RB2およびRC2は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは所望により置換されており;
V2およびV2’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p2−、−(CH2−CH2−O)p2−、−(NRm−CH2−CH2)p2’−または−(CH2−CH2−NRm)p2’−であり;
W2は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12−NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、



であり;
JCBは、−C(=O)−、−C(=O)−NRe−、−C(=O)−O−−C(=NH)−、−C(=NH)−NRe−、−S−、−NRe−、−NH−NRe−、



、−C(=NRe)−、=NNRe−、−CH2−C(=O)−、または−CH2−C(=O)−NRe−であり;
JAは、−NRe−、−C(=O)−、=N−、−NRe−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO2−、−S−



であり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数であり;
Aペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記構造式(I)について記載された通りである。

0120

好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第1の特定の実施形態に記載される通りである。

0121

別の好ましい実施形態では、Zは−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Dはメイタンシノイドである。

0122

別の好ましい実施形態では、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−であり;可変部の残りの
値および好ましい値は第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Zは−NH−であり;Dはメイタンシノイドである。

0123

別の好ましい実施形態では、V2およびV2’は共に存在せず(すなわち、p2およびp2’は共に0である);可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。
さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0124

別の好ましい実施形態では、RA2はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、W2は不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0125

別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0126

別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2は共に存在せず;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0127

構造式(I)で表される結合体の第2の特定の実施形態では:
L2は以下の構造式:






















































または



のうちの1つにより表され;式中
Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中、R40、R41およびR42は
それぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
R16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNであり;
V2は、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;
l、kおよびhはそれぞれ独立して1〜10の整数であり;
Zは−NH−であり;
Aはペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。

0128

好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第2の特定の実施形態に記載される通りである。

0129

別の好ましい実施形態では、式(L2a)〜(L2c)、(L2r)、および(L2s)に関して、Rx、Ry、Rx’およびRy’は全てHであり;構造式(L2d)〜(L2p)に関して、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHである。

0130

別の好ましい実施形態では、式(L2a)〜(L2c)、(L2r)、および(L2s)に関して、Rx、Ry、Rx’およびRy’は全てHであり;p2は2〜24の整数であり;lおよびkはそれぞれ独立して1〜6の整数である。式(L2d)〜(L2p)に関して、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHであり;R16はHであり;p2は2〜24の整数であり;l、kおよびhはそれぞれ独立して1〜6の整数である。

0131

関連する特定の実施形態では、構造式(I)で表される結合体について、L2は以下の構造式:



で表され;式中
JCBは、



、−C(=O)−、−S−、−CH2−C(=O)−、または−CH2−C(=O)−N(Re)−であり;
−RA2−V2−W2−RB2−V2’−RC2−JA−は、



であり;式中
RA2は−(CRxRy)l−または−Cy−(CRxRy)l−であり;
Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
V2は、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;
Z1は、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または



であり、ただし、Z1−V2はN−O結合を含有することはなく;
Z2は、



であり、ただし、V2−Z2はO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である。

0132

一実施形態では、L2は






または



で表され;
p2は0〜200の整数である。

0133

第3の特定の実施形態では、構造式(I)で表される結合体について、L1は以下の式




で表され、式中
R9およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
W1は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Zが−NH−であり、mが1である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;
RB1は存在しないか、またはC1−10アルキルであり;
JDは、不在、−C(=O)−、



、−NH−C(=O)−CH2−、または−S−であり;
Zは−NH−であり;
Aはペプチダーゼで切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第1の特定の実施形態に記載される通りである。

0134

別の好ましい実施形態では、JDは、不在、−C(=O)−または



である。

0135

別の好ましい実施形態では、R9およびR10は共にHであり;mは1、2または3である。

0136

別の好ましい実施形態では、W1は存在しないかまたは−NH−C(=O)−であり、RB1は存在しないかまたは−(CH2)m’−であり、式中m’は1、2、または3である。

0137

さらに別の好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドである。

0138

第4の特定の実施形態では、本発明の結合体は構造式(I)で表され、式中
L1は、第3の特定の実施形態において記述された式(L1)で表され;
L2は、第2の特定の実施形態において記述された構造式(L2a)〜(L2s)のうちの1つで表され;
Zは−NH−であり;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は、第二および第3の特定の実施形態における構造式(I)についての上記の通りである。

0139

第5の特定の実施形態では、式(I)で表される結合体に関して、
L2は、第2の特定の実施形態で記述された構造式(L2a)〜(L2s)のうちのいずれか1つで表され;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
−Z−X−L1−Dは以下の構造式:






























または



のうちの1つによって表され;
式中Mayは以下の構造式:



で表され;
R1、R2、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキル
であり;
m2、m2’およびn2は、それぞれ独立して、1〜10の整数であり;
可変部の残りの値および好ましい値は構造式(I)についての上記の通りである。

0140

好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Aはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Aは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。

0141

より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Aは、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。

0142

さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される。

0143

さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである。

0144

別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三または第四の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Dは構造式(A)または(B):



または



で表され、式中
Y1は存在しないか、または−C(=O)(CR7R8)l1(CR5R6)m1(CR3R4)n1CR1R2S−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数である。

0145

より好ましくは、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三または第四の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Dは以下の構造式:






または



のうちの1つにより表される。

0146

別の好ましい実施形態では、構造式(I)に関して、Xは所望により置換されたフェニルであり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第一、第二、第三、第四または第5の特定の実施形態で記述された通りである。より好ましくは、Xは以下の構造式:



のうちのいずれか1つにより表され、
式中、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。

0147

別の好ましい実施形態では、構造式(I)に関して、Xは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはその複素環の炭素原子で−NH基および−L1基に連結しており;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第一、第二、第三、第四または第5の特定の実施形態で記述された通りである。

0148

別の好ましい実施形態では、構造式(I)について、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールであり;可変部の残りの好ましい値は、上記の第一、第二、第三、第四または第5の特定の実施形態で記述された通りである。より好ましくは、Xは



からなる群から選択され、
式中、R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルである。好ましくは、R21、R22およびR23は全てHである。

0149

第6の特定の実施形態では、式(I)で表される結合体に関して、
L2は、第2の特定の実施形態で記述された構造式(L2a)〜(L2s)のうちのいずれか1つで表され;
Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysであり;
−Z−X−L1−Dは、第3の特定の実施形態で記述された以下の構造式(L1a)〜(L1k)のうちの1つによって表される。

0150

好ましい実施形態では、RaおよびRbは共にメチルであり;RcはHであり;可変部の残りは、上記の第6の特定の実施形態に記載された通りである。より好ましくは、m2およびm2’は、それぞれ独立して、1〜3の整数である。

0151

別の好ましい実施形態では、RaおよびRbは共にメチルであり;RcはHであり;R
1およびR2は共にHであり、nは1であり;可変部の残りは上記の第6の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、m2およびm2’は、それぞれ独立して、1〜3の整数である。

0152

一実施形態では、細胞結合剤−細胞毒結合体は以下の構造式:





















で表され、
式中、qは1〜20の整数、1〜10の整数、2〜6の整数、3〜5の整数である。ある実施形態では、結合型の細胞結合剤はそれぞれ、平均して3.5、3〜5、2〜6、1〜10、または1〜20個の細胞毒分子を含有する。

0153

一実施形態では、本発明の細胞結合剤−細胞毒結合体は、従って、細胞への移入時および/または細胞内で、切断されて、細胞毒、誘導体または代謝産物を放出し得る。切断可能な結合体は、細胞毒を所望の細胞(すなわち、腫瘍細胞)に送達するその能力のために、細胞毒よりも優れた効能を有し得る。一実施形態では、代謝産物化合物は、下記の構造式(II)で表される化合物であり得る。

0154

細胞毒性化合物
本発明は、構造式(II):



で表される細胞毒性化合物、またはその塩(例えば、薬剤的に許容できる塩)も対象にし、式中の値および好ましい値は上記の通りである。

0155

第7の特定の実施形態では、構造(II)の化合物に関して、L1は以下の式:



で表され、式中
RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
JXおよびW1は、それぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、



アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、ただし、Z’がNH2であり、JxおよびV1が存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;
JDは、不在、−C(=O)−、−S−、



、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO2−、−O−(C=O)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または−N(C(=O)Re)C(=O)−、または−N(C(=O)Re)−であり;
V1およびV1’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2−CH2−O)p1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;
Reは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n
’−Rkであり;
RkおよびRmは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の式(II)について記載した通りである。

0156

第8の特定の実施形態では、構造式(II)の化合物に関して、Z’は−NH2であり、可変部の残りは第7の特定の実施形態で記載した通りである。

0157

第9の特定の実施形態では、構造式(II)の化合物に関して、L1は以下の式:



で表され、式中
R9およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
W1は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Z’が−NH2であり、mが1である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;
RB1は存在しないかまたはC1−10アルキルであり;
JDは、不在、−C(=O)−、



、−NH−C(=O)−CH2−、または−S−であり;値および好ましい値上記の構造式(II)について記載した通りである。

0158

好ましい実施形態では、JDは、不在、−C(=O)−または



である。

0159

別の好ましい実施形態では、R9およびR10は共にHであり;mは1、2または3である。

0160

別の好ましい実施形態では、W1は存在しないかまたは−NH−C(=O)−であり、RB1は存在しないかまたは−(CH2)m’−であり、式中m’は1、2、または3である。

0161

第10の特定の実施形態では、Z’は−NH2であり、可変部の残りは第9の特定の実施形態で記載した通りである。

0162

第11の特定の実施形態では、構造式(II)の化合物に関して、Dは構造式(A)または(B):



または



で表され、式中
Y1は存在しないかまたは−C(=O)(CR7R8)l1(CR5R6)m1(CR3R4)n1CR1R2S−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第7、第8、第9または第10の特定の実施形態で記載した通りである。

0163

好ましい実施形態では、構造式(II)に関して、Xは所望により置換されたフェニルであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第7、第8、第9、第10または第11の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Xは以下の構造式:



のうちのいずれか1つにより表され、
式中、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)R30、−C(=O)R3
0、−NO2、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキル、好ましくはHまたはC1−4アルキルである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。

0164

別の好ましい実施形態では、構造式(II)に関して、Xは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される、所望により置換された6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそのヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L1基に連結しており;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第7、第8、第9、第10または第11の特定の実施形態で記載した通りである。

0165

別の好ましい実施形態では、構造式(II)に関して、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールであり;可変部の残りの好ましい値は上記の第7、第8、第9、第10または第11の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Xは




からなる群から選択され、式中R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルである。好ましくは、R21、R22およびR23は全てHである。

0166

第12の特定の実施形態では、式(II)の化合物は以下の構造式:






























または



またはその薬剤的に許容できる のうちの1つにより表され、式中Mayは以下の構造式:



で表され;
R1、R2、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
m2、m2’およびn2は、それぞれ独立して、1〜10の整数である。

0167

好ましい実施形態では、RaおよびRbは共にメチルであり;RcはHであり;可変部の残りの値および好ましい値は第12の特定の実施形態に記載の通りである。

0168

別の好ましい実施形態では、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は第12の特定の実施形態に記載の通りである。

0169

別の好ましい実施形態では、R1およびR2は共にHであり、nは1であり;可変部の残りの値および好ましい値は第12の特定の実施形態に記載の通りである。より好ましくは、RaおよびRbは共にメチルであり;RcはHである。さらにより好ましくは、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。

0170

別の好ましい実施形態では、R1およびR2は共にメチルであり、nは2であり;可変部の残りの値および好ましい値は第12の特定の実施形態に記載の通りである。より好ましくは、RaおよびRbは共にメチルであり;RcはHである。さらにより好ましくは、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。

0171

リンカー化合物
本発明は、細胞結合剤と細胞毒とを共有結合的に連結することが可能なリンカー化合物も対象にする。一実施形態では、リンカー化合物は式(III):



またはその塩で表され、式中の可変部の値および好ましい値は上記の通りである。

0172

一実施形態では、Zが−NH−である場合、L1’はXに直接連結した以下の部分:



または



のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR11R12−であり;X2はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である。

0173

第13の特定の実施形態では、構造式(III)の化合物に関して、
L1’は式(L1’)



で表され;
L2’は式(L2’):



で表され;
RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
JXおよびW1は、それぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、



アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JxおよびV1が存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;
JD’は、−C(=O)−OH、−COE、−SH、−S−S(=O)−Rd、S−S(=O)2Rd、−SSRd、



、−OH、−O−C(=O)X’、−S(=O)X’−、−SO2X’、−N(Re)H、−N(Re)−C(=O)−X’、または−N(C(=O)Re)C(=O)X’、−C(=O)NH(C(=O)Re)、または−NH(C(=O)Re)であり、式中COEは反応性エステルを表し;X’は脱離基(例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート)であり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
V1およびV1’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2−CH2−O)p1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;
ReはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n’−Rkであり;
RkおよびRmは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数であり;
RA2、RB2およびRC2は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
V2およびV2’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p2−、−(CH2−CH2−O)p2−、−(NRm−CH2−CH2)p2’−または−(CH2−CH2−NRm)p2’−であり;
W2は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12−NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2
−CH2)n’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、



であり;
JCB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(Re)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NRe−C(=NH)X’、−SH、−SSRd、−NReH、−NH−NReH、



、−C(=NRe)X’、−NReNH、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
JAは、−NRe−、−C(=O)−、=N−、−NRe−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO2−、−S−、



であり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数であり;
Aはペプチダーゼで切断可能なペプチドである。

0174

別の好ましい実施形態では、Zは−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は第13の特定の実施形態で記載した通りである。

0175

別の好ましい実施形態では、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Zは−NH−である。

0176

別の好ましい実施形態では、p2およびp2’は共に0であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−である。

0177

別の好ましい実施形態では、RA2はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。
さらにより好ましくは、Zは−NH−である。

0178

別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−である。

0179

別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2は共に存在せず;可変部の残りは上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0180

第14の特定の実施形態では、構造式(III)の化合物に関して、L2’は以下の構造式:









または






















































または



のうちの1つにより表され、式中
構造式(L2’a)〜(L2’c)のJCB’は、−COOHまたは−COEであり、構造式(L2’f)および(L2’o)のJCB’は−SHまたは−SSRdであり、式中−COEはN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステル;並びに、フェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択される反応性エステルであり;
Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’は各出現において、独立して、
H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
V2は、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;
R16は、各出現において独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNであり;
l、kおよびhはそれぞれ独立して0または1〜10の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は第13の特定の実施形態で記載した通りである。

0181

別の好ましい実施形態では、構造式(L2’a)〜(L2’c)に関して、Rx、Ry、Rx’およびRy’は全てHであり;構造式(L2’d)〜(L2’p)に関して、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHであり;可変部の残りの値および好ましい値は第14の特定の実施形態で記載した通りである。

0182

別の好ましい実施形態では、構造式(L2’a)〜(L2’c)に関して、Rx、Ry、Rx’およびRy’は全てHであり;p2は2〜24の整数であり;lおよびkはそれぞれ独立して1〜6の整数である。構造式(L2’d)〜(L2’p)に関して、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHであり;R16はHであり;p2およびp2’はそれぞれ独立して2〜24であり;l、kおよびhはそれぞれ独立して1〜6の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は第14の特定の実施形態で記載した通りである。

0183

関連する特定の実施形態では、構造式(III)の化合物に関して、L2’は以下の構造式:



のうちの1つにより表され;
式中
JCB’は、



、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSRd、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
−RA2−V2−W2−RB2−V2’−RC2−JA−
は、



であり;式中
RA2は、−(CRxRy)l−または−Cy−(CRxRy)l−であり;
Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
V2は、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;
Z1は、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または



であり、ただしZ1−V2はN−O結合を含有することはなく;
Z2は、



であり、ただしV2−Z2はO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である。

0184

一実施形態では、L2’は






または



で表され、式中
p2は0〜200の整数であり;
JCB’は−COOHまたは−COEであり、式中−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
Rx、Ry、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
lおよびkは、各出現に置いて、独立して1〜10の整数である。

0185

第15の特定の実施形態では、式(III)の化合物に関して、L1’は以下の式:



で表され、式中
R9およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
W1は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Zが−NH−であり、JxおよびV1が存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;
RB1は存在しないかまたはC1−10アルキルであり;
JD’は、不在、−C(=O)OH、COE、



、−NH−C(=O)−CH2−X’、−SH、または−SSRdであり;
X’は脱離基(例えば、ハロゲン)であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。

0186

好ましい実施形態では、JD’は、−C(=O)OH、−COEまたは



であり;可変部の残りの値および好ましい値は第15の特定の実施形態で記載した通りである。

0187

別の好ましい実施形態では、R9およびR10は共にHであり;mは1、2または3で
ある。

0188

別の好ましい実施形態では、W1は存在しないかまたは−NH−C(=O)−であり、RB1は存在しないかまたは−(CH2)m’−であり、式中m’は1、2、または3であり;可変部の残りの値および好ましい値は第15の特定の実施形態で記載した通りである。

0189

第16の特定の実施形態では、式(III)で表される化合物に関して、L1は第15の特定の実施形態に記載された式(L1’)で表され;
L2は第14の特定の実施形態に記載された構造式(L2’a)〜(L2’p)のうちの1つによって表され;
Zは−NH−であり;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第14および第15の特定の実施形態における構造式(III)について記載された通りである。

0190

第17の特定の実施形態では、式(III)の化合物に関して、
L2’は、第14の特定の実施形態に記載された構造式(L2’a)〜(L2’p)のうちのいずれか1つで表され;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
−Z−X−L1’は以下の構造式:



























または



のうちの1つによって表され;
式中RcはHまたはC1−4アルキルであり;m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜10の整数である。好ましくは、RcはHである。別の好ましい実施形態では、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。

0191

好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第1
5、第16または第17の実施形態で記載された式(III)に関して、Aはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Aは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。

0192

より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第15、第16または第17の実施形態で記載された式(III)に関して、Aは、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。

0193

さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第15、第16または第17の実施形態で記載された式(I)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される。

0194

さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第15、第16または第17の実施形態で記載された式(III)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである。

0195

別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第15または第16の実施形態で記載された式(III)に関して、Xは所望により置換されたフェニルである。より好ましくは、Xは以下の構造式:



のうちのいずれか1つにより表され、
式中R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。

0196

別の好ましい実施形態では、構造式(III)に関して、Xは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそのヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L1基に連結しており;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第13、第14、第15または第16の特定の実施形態で記載された通りで
ある。

0197

別の好ましい実施形態では、構造式(III)に関して、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールであり;可変部の残りの好ましい値は上記の第13、第14、第15または第16の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、Xは



からなる群から選択され、
式中R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルである。好ましくは、R21、R22およびR23は全てHである。

0198

薬剤−リンカー化合物
本発明は、式(IV):



で表される薬剤リンカー化合物も対象にし、式中
L2’は細胞結合剤、Hまたは−OHと共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
Aはアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
Zは−NH−または−C(=O)−であり;
Dは細胞毒であり;
L1は存在しないかまたはスペーサーであり、
Xは所望により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。

0199

一実施形態では、式(IV)の化合物に関して、Xが−NH−である場合、L1はXに直接連結した以下の部分:



または



のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR11R12−であり;X2はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である。

0200

第18の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して
L1は以下の式:



で表され、
L2’は以下の式:



で表され;式中
RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
JXおよびW1は、それぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−SS−、−C(=O)−、



アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZが−NH−であり、JxおよびV1が存在せず、RA1が−CR11R12−である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;
JDは、不在、−C(=O)−、−S−、



、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO2−、−O−(C=O)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または−N(C(=O)Re)C(=O)−、または−N(C(=O)Re)−であり;
V1およびV1’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH
2−CH2−O)p1−、−(NRm−CH2−CH2)p1’−または−(CH2−CH2−NRm)p1’−であり;
Reは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH2−CH2−O)n’−Rkであり;
RkおよびRmは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数であり;
RA2、RB2およびRC2は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
V2およびV2’は、それぞれ独立して、−(O−CH2−CH2)p2−、−(CH2−CH2−O)p2−、−(NRm−CH2−CH2)p2’−または−(CH2−CH2−NRm)p2’−であり;
W2は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR11R12−S−、−CR11R12−O−、−CR11R12−NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、



であり;
JCB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(Re)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NRe−C(=NH)X’、−SH、−SSRd、−NReH、−NH−NReH、



、−C(=NRe)X’、−NReNH、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中−COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
JAは、−NRe−、−C(=O)−、=N−、−NRe−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO2−、−S−、



であり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の式(IV)について記載された通りである。

0201

好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第18の特定の実施形態で記載した通りである。

0202

別の好ましい実施形態では、Zは−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Dはメイタンシノイドである。

0203

別の好ましい実施形態では、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Zは−NH−であり;Dはメイタンシノイド(maystansinoid)である。

0204

別の好ましい実施形態では、V2およびV2’両方のp2は0であり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0205

別の好ましい実施形態では、RA2はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0206

別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0207

別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2は共に存在せず;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、W2は、不在、



−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。

0208

第19の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、L2’は以下の構造式:









または

























































のうちの1つにより表され;式中
Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx’’およびRy’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
R16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO2、または−CNであり;
V2は−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;
l、kおよびhは、それぞれ独立して、1〜10の整数であり;
Zは−NH−であり;
Aはペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。

0209

好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第19の特定の実施形態で記載された通りである。

0210

別の好ましい実施形態では、構造式(L2’a)〜(L2’c)および(L2’p)〜(L2’u)に関して、Rx、Ry、Rx’およびRy’は全てHであり;構造式(L2’d)〜(L2’p)に関して、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHである。

0211

別の好ましい実施形態では、構造式(L2’a)〜(L2’c)および(L2’p)〜(L2’u)に関して、Rx、Ry、Rx’およびRy’は全てHであり;p2は2〜24の整数であり;lおよびkはそれぞれ独立して1〜6の整数である。構造式(L2’d)〜(L2’p)に関して、Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHであり;R16はHであり;p2は各出現において独立して2〜24であり;l、kおよびhはそれぞれ独立して1〜6の整数である。

0212

関連の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、L2’は以下の構造式:



のうちの1つにより表され、式中
JCB’は、



、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSRd、X’−CR1R2−C(=O)−、またはX’−CR1R2−C(=O)−NRe−であり、式中COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rdは、フェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
−RA2−V2−W2−RB2−V2’−RC2−JA−は、



であり;式中
RA2は、−(CRxRy)l−または−Cy−(CRxRy)l−であり;
Cyは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
V2は、−(CH2−CH2−O)p2−または−(O−CH2−CH2)p2−であり;
Z1は、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、または



であり、ただし、Z1−V2はN−O結合を含有することはなく;
Z2は、



であり、ただし、V2−Z2はO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である。

0213

一実施形態では、L2’は






または



で表され;式中
p2は0〜200の整数であり;
JCB’は、−COOHまたは−COEであり、式中−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
Rx、Ry、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO3−、−NR40R41R42+、または−OH、ハロゲン、SO3−もしくはNR40R41R42+で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
lおよびkは、各出現に置いて、独立して1〜10の整数である。

0214

第20の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、L1は以下の式:



で表され、式中
R9およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
W1は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−ま
たは−O−C(=O)−であり、ただしZが−NH−であり、mが1である場合、W1は−O−C(=O)−であることはなく;
RB1は存在しないかまたはC1−10アルキルであり;
JDは、不在、−C(=O)−、



、−NH−C(=O)−CH2−、または−S−であり;
Zは−NH−であり;
Aはペプチダーゼで切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第18の特定の実施形態で記載した通りである。

0215

好ましい実施形態では、JDは、不在、−C(=O)−または



である。

0216

別の好ましい実施形態では、R9およびR10は共にHであり;mは1、2または3である。

0217

別の好ましい実施形態では、W1は存在しないかまたは−NH−C(=O)−であり、RB1は存在しないかまたは−(CH2)m’−であり、式中m’は1、2、または3である。

0218

さらに別の好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイド(maytasinoid)である。

0219

第21の特定の実施形態では、式(IV)で表される化合物に関して、
式中
L1は第20の特定の実施形態で記載された式(L1)で表され;
L2’は、第19の特定の実施形態で記載された構造式(L2’a)〜(L2’o)のうちの1つによって表され;
Zは−NH−であり;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第19および第20の特定の実施形態で構造式(I)について記載した通りである。

0220

第22の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、
L2’は、第19の特定の実施形態で記載された構造式(L2’a)〜(L2’p)のうちのいずれか1つで表され;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
−Z−X−L1−Dは以下の構造式:






























または



のうちの1つによって表され;
式中、Mayは以下の構造式:



で表され;
R1、R2、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
m2、m2’およびn2は、それぞれ独立して、1〜10の整数であり;
可変部の残りの値および好ましい値は、上記の式(IV)について記載した通りである。

0221

好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20、第21または第22の実施形態で記載された式(IV)に関して、Aはリソソームプ
テアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Aは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。

0222

より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20、第21または第22の実施形態で記載された式(IV)に関して、Aは、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。

0223

さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20、第21または第22の実施形態で記載された式(IV)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される。

0224

さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20、第21または第22の実施形態で記載された式(IV)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである。

0225

第23の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、
L2’は、第19の特定の実施形態で記載された構造式(L2’a)〜(L2’p)のうちのいずれか1つで表され;
Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysであり;
−Z−X−L1−Dは、第22の特定の実施形態で記載された以下の構造式(L1a)〜(L1k)のうちの1つによって表される。

0226

好ましい実施形態では、RaおよびRbは共にメチルであり;RcはHであり;可変部の残りは、上記の第23の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。

0227

別の好ましい実施形態では、RaおよびRbは共にメチルであり;RcはHであり;R1およびR2は共にHであり、nは1であり;可変部の残りは上記の第23の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。

0228

別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20または第21の実施形態で記載された式(IV)の化合物に関して、Dは構造式(A)または(B):



または



で表され、式中
Y1は存在しないかまたは−C(=O)(CR7R8)l1(CR5R6)m1(CR3R4)n1CR1R2S−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1はそれぞれ独立して0または1〜5の整数である。

0229

より好ましくは、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20または第21の特定の実施形態で記載された構造式(IV)に関して、Dは以下の構造式:






または



のうちの1つにより表される。

0230

別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20または第21の実施形態で記載された構造式(IV)に関して、Xは所望により置換されたフェニルである。より好ましくは、Xは以下の構造式:



のうちのいずれか1つにより表され、
式中、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO2、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。

0231

別の好ましい実施形態では、構造式(IV)に関して、Xは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L1基に連結しており;可変部の残りの値および好ましい値は、
上記の第18、第19、第20または第21の特定の実施形態で記載された通りである。

0232

別の好ましい実施形態では、構造式(IV)に関して、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールであり;可変部の残りの好ましい値は上記の第18、第19、第20または第21の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、Xは、



からなる群から選択され、
式中R21、R22およびR23はそれぞれ独立してHまたはアルキルである。好ましくは、R21、R22およびR23は全てHである。

0233

細胞結合剤
治療薬としての本発明の結合体の有効性は、適切な細胞結合剤を慎重に選択することに依存する。細胞結合剤は現在知られているいかなる種類でもよいし、あるいは知られつつあるものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドが含まれる。一般的に、これらは、抗体(特にモノクローナル抗体)、リンホカインホルモン増殖因子ビタミン(その細胞表面受容体、例えば葉酸受容体に結合し得る葉酸塩等)、栄養素輸送分子トランスフェリン等)、または他のあらゆる、細胞に結合する分子もしくは物質であり得る。

0234

ある実施形態では、細胞結合剤はタンパク質またはポリペプチド、またはタンパク質もしくはポリペプチドを含む化合物である。好ましくは、タンパク質またはポリペプチドは、−NH2基側鎖を有する一つまたは複数のLys残基を含む。あるいはまたはさらに、タンパク質またはポリペプチドは、一つまたは複数のCys残基を含む。Cys残基の−SH基側鎖はインタクトであってもよく、あるいは還元され得るジスルフィド結合の状態にあってもよい。好ましくは、ジスルフィド結合の還元は、タンパク質またはポリペプチドの細胞結合機能に大きなマイナスの影響を与えることはない(例えば、その抗体または抗原結合部分の場合、ジスルフィド結合の還元は軽鎖重鎖解離を実質的に増加させない)。

0235

Lys側鎖の−NH2基および/またはCys側鎖の−SH基はリンカーに共有結合していてもよく、そのリンカーが同じく本発明の化合物に連結し、それによって細胞結合剤を本発明の化合物に結合させる。タンパク質ベースの細胞結合剤はそれぞれ、本発明の化合物を連結するのに利用できるLys側鎖の−NH2基および/またはCys側鎖の−SH基を複数含有していてもよい。

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