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図面 (8)

課題

ATRキナーゼ阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法を提供すること。

解決手段

本発明は、ATRタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物、及びそれらの併用療法に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、本発明の化合物を用いて様々な疾病、疾患、及び病状治療する方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を調製するための中間体、並びに、生物学的及び病理学現象におけるキナーゼの研究などのインビトロ用途における本化合物使用の方法、そのようなキナーゼによって媒介される細胞シグナル変換経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤比較評価に関する。本発明の化合物は式Iを有する:式中、変形例は、本明細書に定義される通りである。

概要

背景

ATR(「ATM及びRad3関連物」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答関与するプロテインキナーゼである。ATRキナーゼはATM(「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」)キナーゼ及び数多くの他のタンパク質協働して、DNA損傷に対する細胞応答の調節を行う。これは一般にDNA損傷応答(「DDR」)と呼ばれる。DDRはDNA修復刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイント活性化により細胞周期進行失速させることで修復の時間を稼ぐ。DDRがない場合、細胞はDNA損傷に対してより敏感になり、DNA複製などの内因性細胞プロセスや、癌治療に一般的に使用される外因性DNA損傷剤によって生じるDNA疾患によって容易に細胞死する。

健康な細胞は、DDRキナーゼATRを含むDNA修復用の様々なタンパク質の宿主に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なDNA修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くの癌細胞はいくつかのDNA修復プロセス(例えばATMシグナル伝達)における欠陥を内包しており、よって、ATRを含む無傷の残存DNA修復タンパク質に対してより大きな依存性を呈する。

加えて、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子発現しているか、あるいは主な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらの癌細胞はDNA複製の調節不全フェーズの影響を受けやすく、これによってDNA損傷が起こる。ATRは、DNA複製の破壊に応答するDDRの重要な構成要素とされている。その結果、これらの癌細胞は、健康な細胞に比べ、生存するためにATR活性により依存的になる。したがってATR阻害剤は、単独使用で、又はDNA損傷剤と組み合わせて使用することによって、癌治療に有用であり得る。これは、多くの癌細胞にとって、健康な正常細胞にとってよりも、細胞生存のためにDNA修復メカニズムが重要であり、ATR阻害剤はこのDNA修復メカニズムをシャットダウンするからである。

実際に、ATR機能の破壊(例えば遺伝子欠損により)は、DNA損傷剤の不在下と存在下の両方において、癌細胞の死を促進することが示されている。このことは、ATR阻害剤が単剤として、及び放射線療法又は遺伝子毒性化学療法に対する有効な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示す。
ATRペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ分離することができる(例えば、Unsal−Kacmazら、PNAS 99:10,pp6673〜6678(2002年5月14日)、またKumagaiら、Cell 124,pp943〜955(2006年3月10日)、Unsal−Kacmazら、Molecular and Cellular Biology(2004年2月)p1292〜1300、及びHall−Jacksonら、Oncogene 1999,18,6707〜6713)を参照のこと)。

概要

ATRキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法を提供すること。本発明は、ATRタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物、及びそれらの併用療法に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、本発明の化合物を用いて様々な疾病、疾患、及び病状治療する方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を調製するための中間体、並びに、生物学的及び病理学現象におけるキナーゼの研究などのインビトロ用途における本化合物使用の方法、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤比較評価に関する。本発明の化合物は式Iを有する:式中、変形例は、本明細書に定義される通りである。なし

目的

別の実施形態は、ATMシグナル伝達カスケード又は塩基除去修復タンパク質に欠陥を有する癌の治療に用いる式Iの化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書中に記載の発明。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照
本発明は、米国特許法第119条(e)項の下で、2012年4月5日出願の米国仮出願第61/620,717号に対する利益を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

ATR(「ATM及びRad3関連物」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答関与するプロテインキナーゼである。ATRキナーゼはATM(「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」)キナーゼ及び数多くの他のタンパク質協働して、DNA損傷に対する細胞応答の調節を行う。これは一般にDNA損傷応答(「DDR」)と呼ばれる。DDRはDNA修復刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイント活性化により細胞周期進行失速させることで修復の時間を稼ぐ。DDRがない場合、細胞はDNA損傷に対してより敏感になり、DNA複製などの内因性細胞プロセスや、癌治療に一般的に使用される外因性DNA損傷剤によって生じるDNA疾患によって容易に細胞死する。

0003

健康な細胞は、DDRキナーゼATRを含むDNA修復用の様々なタンパク質の宿主に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なDNA修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くの癌細胞はいくつかのDNA修復プロセス(例えばATMシグナル伝達)における欠陥を内包しており、よって、ATRを含む無傷の残存DNA修復タンパク質に対してより大きな依存性を呈する。

0004

加えて、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子発現しているか、あるいは主な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらの癌細胞はDNA複製の調節不全フェーズの影響を受けやすく、これによってDNA損傷が起こる。ATRは、DNA複製の破壊に応答するDDRの重要な構成要素とされている。その結果、これらの癌細胞は、健康な細胞に比べ、生存するためにATR活性により依存的になる。したがってATR阻害剤は、単独使用で、又はDNA損傷剤と組み合わせて使用することによって、癌治療に有用であり得る。これは、多くの癌細胞にとって、健康な正常細胞にとってよりも、細胞生存のためにDNA修復メカニズムが重要であり、ATR阻害剤はこのDNA修復メカニズムをシャットダウンするからである。

0005

実際に、ATR機能の破壊(例えば遺伝子欠損により)は、DNA損傷剤の不在下と存在下の両方において、癌細胞の死を促進することが示されている。このことは、ATR阻害剤が単剤として、及び放射線療法又は遺伝子毒性化学療法に対する有効な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示す。
ATRペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ分離することができる(例えば、Unsal−Kacmazら、PNAS 99:10,pp6673〜6678(2002年5月14日)、またKumagaiら、Cell 124,pp943〜955(2006年3月10日)、Unsal−Kacmazら、Molecular and Cellular Biology(2004年2月)p1292〜1300、及びHall−Jacksonら、Oncogene 1999,18,6707〜6713)を参照のこと)。

先行技術

0006

Unsal−Kacmazら、PNAS 99:10,pp6673〜6678(2002年5月14日)
Kumagaiら、Cell 124,pp943〜955(2006年3月10日)
Unsal−Kacmazら、Molecular and Cellular Biology(2004年2月)p1292〜1300
Hall−Jacksonら、Oncogene 1999,18,6707〜6713)

発明が解決しようとする課題

0007

これらすべての理由から、単剤又は併用療法の一部のいずれかとして、癌治療用の強力かつ選択的なATR阻害剤の開発の必要性が存在する。

課題を解決するための手段

0008

本発明は、ATRプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、本発明の化合物を用いて様々な疾病、疾患、及び病状治療する方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を調製するための中間体、並びに、生物学的及び病理学現象におけるキナーゼの研究などのインビトロ用途における本化合物使用の方法、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤比較評価に関する。

0009

本発明の化合物は、非常に効力のあるATR阻害剤である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
項目1)
患者における癌を治療する方法であって、式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩を投与することを含み、式中、
R1が、窒素酸素、又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール又はヘテロアリール環であって、前記単環式アリール又はヘテロアリール環が別の環に任意に融合して窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式アリール又はヘテロアリール環を形成し、各R1が、1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2が、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール又はヘテロアリール環であり、前記単環式アリール又はヘテロアリール環が別の環に任意に融合して窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式アリール又はヘテロアリール環を形成し、各R2が、1〜5個のJ2基で任意に置換され、
Lが、−C(O)NH−又は−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nが、0又は1であり、
各J1及びJ2が、独立して、ハロ、−CN、−NO2、−V1−R、又は−(V2)m−Qであり、
V1が、C1〜10脂肪族鎖であり、0〜3個のメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)、又はS(O)2と任意に独立して置換され、V1が、1〜6回発生のJV1で任意に置換され、
V2が、C1〜10脂肪族鎖であり、0〜3個のメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)、又はS(O)2と任意に独立して置換され、V2が、1〜6回発生のJV2で任意に置換され、
mが、0又は1であり、
Qが、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和若しくは不飽和単環式環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員飽和若しくは不飽和二環式環であり、各Qが、0〜5個のJQで任意に置換され、
各JV1又はJV2が、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、又はN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族が、ハロで任意に置換され、
Rが、H又はC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族が、1〜4回発生のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、又はハロC1〜4脂肪族で任意に置換され、
各JQが、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、又は−(X)p−Q4であり、
pが、0又は1であり、
Xが、C1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位が、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、又はS(O)と任意に置換され、Xが、1〜4回発生のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)
(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意に独立して置換され、前記C1〜4脂肪族が、1〜3回発生のハロで任意に置換され、
Q4が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和若しくは不飽和単環式環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和若しくは不飽和二環式環であり、各Q4が、1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4が、ハロ、CN、又はC1〜4アルキルであり、最大2個のメチレン単位が、O、NR*、S、C(O)、S(O)、又はS(O)2と任意に置換され、
Rが、H又はC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルが、1〜4個のハロで任意に置換され、
R’、R”、及びR*が各々独立して、H、C1〜4アルキルであるか、又は不在であり、前記C1〜4アルキルが、1〜4個のハロで任意に置換され、
前記癌が、ATMシグナル伝達経路及び/又は塩基除去修復に1つ以上の欠陥を有する、方法。
(項目2)
前記癌が、塩基除去修復タンパク質に欠陥を有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記塩基除去修復タンパク質が、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPGNEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼI及びIII);XRCC1(LIG3付属物);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリADPリボースポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ);又はアプラタキシンである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記塩基除去修復タンパク質が、PARP1、PARP2、又はPolBである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記塩基除去修復タンパク質が、PARP1又はPARP2である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記患者に追加治療薬を投与することを更に含み、前記追加治療薬が、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記癌がATMシグナル伝達経路に欠陥を有し、前記欠陥が、MCPH1/BRIT1、CTIP、又はSMC1のうちの1つ以上の変化した発現又は活性である、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
患者における癌を治療する方法であって、前記患者に式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩と(式中、変形例が項目1に定義される通りである)、
塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する追加治療薬と、を投与することを含む、方法。
(項目9)
前記塩基除去修復タンパク質が、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼI及びIII);XRCC1(LIG3付属物);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ);又はアプラタキシンから選択される、項目6〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記塩基除去修復タンパク質が、PARP1、PARP2、又はPolBから選択される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記塩基除去修復タンパク質が、PARP1又はPARP2から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記治療薬が、オラパリブ(別名AZD2281又はKU−0059436)、イニパリブ(別名BSI−201又はSAR240550)、ベリパリブ(別名ABT−888)、ルカパリブ(別名PF−01367338)、CEP−9722、INO−1001、MK−4827、E7016、BMN673、又はAZD2461から選択される、項目6〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記治療薬が、ベリパリブ(別名ABT−888)又はルカパリブである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記患者にDNA損傷剤から選択される追加治療薬を投与することを更に含み、前記追加治療薬が、治療される疾患に適切であり、前記追加治療薬が、単回剤形として前記化合物と一緒に、又は複数回剤形の一部として前記化合物とは別々に投与される、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記DNA損傷剤が、化学療法又は放射線治療から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記DNA損傷剤が、電離放射線放射線作用薬ネオカルチノスタチン白金酸塩剤トポイソメラーゼ阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、代謝拮抗薬アルキル化剤スルホン酸アルキル、又は抗生物質から選択される、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記DNA損傷剤が、電離放射線、白金酸塩剤、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、又はスルホン酸アルキルから選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記DNA損傷剤が、電離放射線、白金酸塩剤、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、又は抗生物質から選択される、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記白金酸塩剤が、シスプラチンオキサリプラチンカルボプラチンネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチンサトラプラチン、ProLindac、及びアロプラチンから選択され、前記トポイソメラーゼI阻害薬が、カンポトテシ
ン、トポテカンイリノテカン/SN38、ルビカン、及びベロテカンから選択され、前記トポイソメラーゼII阻害薬が、エトポシドダウノルビシンドキソルビシンアクラルビシンエピルビシンイダルビシンアムルビシンピラルビシンバルルビシンゾルビシン、及びテニポシドから選択され、前記代謝拮抗薬が、アミノプテリンメトトレキサートペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチンクラドリビンクロファラビンフルダラビンチオグアニンメルカプトプリンフルオロウラシルカペシタビンテガフールカルモフールフロクスリジンシタラビンゲムシタビンアザシチジン、及びヒドロキシウレアから選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミドイホスファミドトロフスファミド、クロラムブシルメルファランプレニムスチンベンダムスチンウラスチン、エストラムスチンカルムスチンロムスチンセムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンストレプトゾシンブスルファンマンスルファントレオスルファンカルボオンチオテパトリアジクオン、トリエチレンメラミンプロカルバジンダカルバジンテモゾロミドアルトレタミンミトブロニトールアクチノマイシンブレオマイシンミトマイシン、及びプリカマイシンから選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチンから選択され、前記トポイソメラーゼI阻害剤が、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポイソメラーゼII阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗薬が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、又は5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードニトロソウレアトリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、又はアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシウレア、アントラサイクリンアントラセンジオン、又はストレプトミセス系から選択される、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記DNA損傷剤が白金酸塩剤である、項目16〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記DNA損傷剤がシスプラチンから選択される白金酸塩剤である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記DNA損傷剤がカルボプラチンから選択される白金酸塩剤である、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記DNA損傷剤が電離放射線である、項目16に記載の方法。
(項目25)
前記DNA損傷剤がゲムシタビンから選択される代謝拮抗薬である、項目16に記載の方法。
(項目26)
前記DNA損傷剤が電離放射線である、項目16に記載の方法。
(項目27)
前記DNA損傷剤が、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカン、又はベロテカンから選択されるトポイソメラーゼI阻害剤である、項目16に記載の方法。
(項目28)
前記DNA損傷剤が、エトポシドから選択されるトポイソメラーゼII阻害剤である、項目16に記載の方法。
(項目29)
前記DNA損傷剤が、テモゾロミドから選択されるアルキル化(alkyating)剤である、項目16に記載の方法。
(項目30)
前記DNA損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうちの1つ以上から選択される、項目16に記載の方法。(項目31)
前記癌が、口腔癌肺癌消化管癌尿生殖路癌、肝臓癌骨癌、神経系癌、婦人科癌皮膚癌甲状腺癌、又は副腎腺癌から選択される固形腫瘍である、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記癌が、口腔癌(口腔口唇、口、咽頭);心臓癌(肉腫血管肉腫線維肉腫横紋筋肉腫脂肪肉腫)、粘液腫横紋筋腫線維腫脂肪腫、及び奇形種);肺癌(気管支癌扁平細胞又は類表皮未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫軟骨過誤腫中皮腫);消化管癌(食道扁平上皮細胞癌喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫);(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫);膵臓癌膵管腺癌、膵島細胞腺腫グルカゴノーマガストリノーマカルチノイド腫瘍ビポーマ)、小腸(small bowel)又は小腸(small intestine)(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫平滑筋腫血管腫、脂肪腫、神経線維腫線維腫)、大腸(large bowel)又は大腸(large intestine)(腺癌、管状腺腫絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸結腸直腸、直腸);尿生殖路癌(腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱及び尿道癌(扁平上皮癌移行上皮癌、腺癌);前立腺癌(腺癌、肉腫)、精巣癌(精上皮腫奇形腫胎生期癌奇形癌腫絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫良性中皮腫、脂肪腫);肝臓癌(肝癌肝細胞癌)、胆管癌肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道);骨癌(骨原性肉腫骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫軟骨肉腫ユーイング肉腫悪性リンパ腫細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫骨軟骨腫骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫軟骨粘液線維腫骨様骨腫瘍、及び巨細胞腫瘍);神経系癌(頭蓋骨腫、血管腫、肉芽腫黄色腫変形性骨炎)、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫髄芽腫神経膠腫上衣芽腫胚細胞腫松果体腫]、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫網膜芽腫先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科癌(子宮子宮内膜癌)、子宮頸部子宮頸部癌前癌子宮頸部異形成)、卵巣卵巣癌漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌]、悪性顆粒膜莢膜細胞腫セルトリライディッヒ細胞腫未分化胚細胞腫、悪性奇形種)、外陰(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌)、乳);皮膚癌(悪性黒色腫基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫ケロイド乾癬);甲状腺癌(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌甲状腺未分化癌甲状腺髄様癌多発性内分泌腺腫瘍2A型、多発性内分泌腺腫瘍2B型家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫傍神経節腫);並びに副腎腺癌(神経芽腫)から選択される固形腫瘍である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記癌が、肺癌又は膵臓癌から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記癌が、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌から選択される、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記癌が、非小細胞肺癌小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌大腸直腸癌膠芽腫食道癌乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記追加治療薬がゲムシタビン及びシスプラチンであり、癌が非小細胞肺癌の扁平上皮亜型である、項目35に記載の方法。
(項目37)
膵臓癌を治療する方法であって、患者に式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を、ゲムシタビン、放射線療法、又はゲムシタビン及び放射線療法の両方から選択される追加治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
(項目38)
患者に式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を投与することによって、化学療法又は放射線療法から選択される癌療法に対する膵臓癌細胞感受性を増加させる方法。
(項目39)
前記化学療法がゲムシタビンである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記癌療法がゲムシタビンである、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記癌療法が放射線である、項目38に記載の方法。
(項目42)
前記癌療法がゲムシタビン及び放射線である、項目38に記載の方法。
(項目43)
膵臓癌細胞におけるChk1(Ser 345)のリン酸化を阻害する方法であって、式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)をゲムシタビン(100nM)及び/又は放射線(6Gy)と組み合わせて投与することを含む、方法。
(項目44)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を化学放射線療法と組み合わせて投与することによって、化学放射線療法に対する膵臓癌細胞の感受性を高める方法。
(項目45)
前記化学放射線療法がゲムシタビン及び放射線である、項目44に記載の方法。
(項目46)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を放射線療法と組み合わせて投与することによって、低酸素膵臓癌細胞の放射線感受性を高める方法。
(項目47)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を化学療法と組み合わせて投与することによって、低酸素膵臓癌細胞の感受性を高める方法。
(項目48)
前記癌細胞が、PSN−1、MiaPaCa−2、又はPancM癌細胞である、項目43〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を放射線療法及び/又はゲムシタビンと組み合わせて投与することによって、損傷による細胞周期チェックポイントを破壊する方法。
(項目50)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を放射線療法及び/又はゲムシタビンと組み合わせて投与することによって、膵臓癌細胞における相同組換えによるDNA損傷の修復を阻害する方法。
(項目51)
前記化合物が患者に投与される、項目43〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記化合物が膵臓癌細胞に投与される、項目43〜50のいずれか一項に記載の方法。(項目53)
前記膵臓癌細胞が、PSN−1、MiaPaCa−2、又はPanc−1から選択される膵臓細胞株から得られる、項目52に記載の方法。
(項目54)
患者における癌を治療する方法であって、前記患者に式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を、ゲムシタビン、シスプラチン又はカルボプラチン、電離放射線、及びエトポシドのうちの1つ以上の追加治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
(項目55)
前記追加治療薬が、ゲムシタビン、シスプラチン又はカルボプラチン、及びエトポシドのうちの1つ以上から選択される、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記追加治療薬が、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線のうちの1つ以上から選択される、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記癌が肺癌である、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記肺癌が非小細胞肺癌又は小細胞肺癌である、項目54に記載の方法。
(項目59)
前記肺癌が小細胞肺癌であり、前記追加治療薬がシスプラチン及びエトポシドである、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記肺癌が非小細胞肺癌であり、前記追加治療薬がゲムシタビン及びシスプラチンである、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記非小細胞肺癌が扁平上皮非小細胞肺癌である、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記癌が膵臓癌であり、前記追加治療薬がゲムシタビンである、項目54に記載の方法。
(項目63)
前記癌が乳癌であり、前記追加治療薬がシスプラチンである、項目54に記載の方法。(項目64)
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記化合物がVE−822である、項目54〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
癌細胞における細胞死を促進する方法であって、患者に式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を投与することを含む、方法。
(項目67)
DNA損傷からの細胞修復を阻止する方法であって、患者に式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を投与することを含む、方法。
(項目68)
生物学的サンプルにおけるATRを阻害する方法であって、式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)を前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む、方法。
(項目69)
前記生物学的サンプルが細胞である、項目68に記載の方法。
(項目70)
項目1の化合物を患者に投与することを含む、DNA損傷剤に対する細胞の感受性を高める方法。
(項目71)
前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードに欠陥を有する癌細胞である、項目1〜7
0のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP、又はSMC1のうちの1つ以上の変化した発現又は活性である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1又はH2AXのうちの1つ以上の変化した発現又は活性である、項目71に記載の方法。
(項目74)
前記細胞が、DNA損傷性癌遺伝子を発現する癌細胞である、項目1〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記癌細胞が、K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンA、及びRbのうちの1つ以上の変化した発現又は活性を有する、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記癌、癌細胞、又は細胞が、塩基除去修復タンパク質に欠陥を有する、項目37〜74のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記塩基除去修復タンパク質が、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼI及びIII);XRCC1(LIG3付属物);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ);又はアプラタキシンである、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記塩基除去修復タンパク質が、PARP1、PARP2、又はPolBである、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記塩基除去修復タンパク質が、PARP1又はPARP2である、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記患者に追加治療薬を投与することを更に含み、前記追加治療薬が、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、項目37〜79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記塩基除去修復タンパク質が、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼI及びIII);XRCC1(LIG3付属物);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ);又はアプラタキシンから選択される、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記塩基除去修復タンパク質が、PARP1、PARP2、又はPolBから選択される、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記塩基除去修復タンパク質が、PARP1又はPARP2から選択される、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記治療薬が、オラパリブ(別名AZD2281又はKU−0059436)、イニパリブ(別名BSI−201又はSAR240550)、ベリパリブ(別名ABT−888)、ルカパリブ(別名PF−01367338)、CEP−9722、INO−1001、MK−4827、E7016、BMN673、又はAZD2461から選択される、項目83に記載の方法。
(項目85)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)の、放射線増感剤又は化学増感剤としての使用。
(項目86)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)の、癌を治療するための単剤(単剤療法)としての使用。
(項目87)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)の、D
NA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための使用。
(項目88)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、又はH2AXの突然変異又は欠損である、項目87に記載の使用。
(項目89)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP、又はSMC1の突然変異又は欠損である、項目87に記載の使用。
(項目90)
式Iに従う化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)の、癌を治療するための使用。
(項目91)
前記化合物が、項目8〜30及び80〜84のいずれか一項に記載の治療薬から選択される追加治療薬と組み合わせられる、項目90に記載の使用。
(項目92)
前記癌が、項目1〜7、71〜79、及び95〜97に記載の経路のうちのいずれか1つから選択される経路に欠陥を有する、項目90又は項目91に記載の使用。
(項目93)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)の、放射線増感剤又は化学増感剤として用いる薬剤を製造するための使用。
(項目94)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)の、癌治療用の単剤(単剤療法)として用いる薬剤を製造するための使用。
(項目95)
式Iに従う化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)の、DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者の治療用の薬剤を製造するための使用。
(項目96)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP、又はSMC1の突然変異又は欠損である、項目95に記載の使用。
(項目97)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、又はH2AXの突然変異又は欠損である、項目96に記載の使用。
(項目98)
式Iの化合物:





又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が項目1に定義される通りである)の、癌
治療用の薬剤を製造するための使用。
(項目99)
前記化合物が、項目8〜30及び80〜84のいずれか一項に記載の治療薬から選択される追加治療薬と組み合わせられる、項目90又は項目98に記載の使用。
(項目100)
前記癌が、項目1〜7、71〜79、及び95〜97に記載の経路のいずれか1つから選択される経路に欠陥を有する、項目90又は項目98に記載の使用。
(項目101)
前記化合物が、




VE−821
である、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
前記化合物が、式IA−iii:




IA−iii:
を有し、
式中、
環Aが、




であり、
J5oが、H、F、Cl、C1〜4脂肪族、O(C1〜3脂肪族)、又はOHであり、
J5pが、




であり、
J5p1が、H、C1〜4脂肪族、オキセタニルテトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルであり、J5p1が、1〜2回発生のOH又はハロで任意に置換され、
J5p2が、H、メチルエチル、CH2F、CF3、又はCH2OHであり、
J2oが、H、CN、又はSO2CH3であり、
J2mが、H、F、Cl、又はメチルであり、
J2pが、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(4〜6員ヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、又は−SO2(C1〜4アルキル)−(4〜6員ヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルが、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記J2pが、1〜3回発生のハロ、OH、又はO(C1〜4アルキル)で任意に置換される、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
環Aが、




である、項目102に記載の方法。
(項目104)
環Aが、




である、項目102に記載の方法。
(項目105)
前記化合物が、




VE−822
である、項目102に記載の方法。

図面の簡単な説明

0010

VE−821、ABT−888、及び電離放射線で処理したときのMDA−MB−231乳癌細胞株由来の癌細胞のクローン原性生存率である。
VE−822、ABT−888、及び電離放射線で処理したときのRKO及びMDA−MB−231乳癌細胞株由来の癌細胞のクローン原性生存率である。
VE−822、ABT−888、及び電離放射線で処理したときのRKO及びMDA−MB−231乳癌細胞株由来の癌細胞のクローン原性生存率である。
様々な癌細胞株におけるVE−822とPARP阻害剤ルカパリブとの組み合わせの癌選択的相乗効果である。
様々な癌細胞株におけるVE−822とPARP阻害剤ルカパリブとの組み合わせの癌選択的相乗効果である。
正常な細胞と比較した、癌細胞におけるVE−822とPARP阻害剤ルカパリブとの組み合わせの癌選択的相乗効果である。
VE−822、PARP阻害剤ルカパリブ、及び電離放射線(IR)の組み合わせの癌選択的相乗効果である。
VE−822、PARP阻害剤ルカパリブ、及びシスプラチンの組み合わせの癌選択的相乗効果である。

0011

本発明の一態様は、式Iの化合物:

0012


又はその製薬上許容される塩を提供し、
式中、
R1が、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール又はヘテロアリール環であって、前記単環式アリール又はヘテロアリール環が別の環に任意に融合して窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式アリール又はヘテロアリール環を形成し、各R1が、1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2が、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール又はヘテロアリール環であり、前記単環式アリール又はヘテロアリール環が別の環に任意に融合して窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式アリール又はヘテロアリール環を形成し、各R2が、1〜5個のJ2基で任意に置換され、
Lが、−C(O)NH−又は−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nが、0又は1であり、
各J1及びJ2が、独立して、ハロ、−CN、−NO2、−V1−R、又は−(V2)m−Qであり、
V1が、C1〜10脂肪族鎖であり、0〜3個のメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)、又はS(O)2と任意に独立して置換され、V1が、1〜6回発生のJV1で任意に置換され、
V2が、C1〜10脂肪族鎖であり、0〜3個のメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)、又はS(O)2と任意に独立して置換され、V2が、1〜6回発生のJV2で任意に置換され、
mが、0又は1であり、
Qが、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和若しくは不飽和単環式環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員飽和若しくは不飽和二環式環であり、各Qが、0〜5個のJQで任意に置換され、
各JV1又はJV2が、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、又はN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族が、ハロで任意に置換され、
Rが、H又はC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族が、1〜4回発生のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、又はハロC1〜4脂肪族で任意に置換され、
各JQが、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、又は−(X)p−Q4で
あり、
pが、0又は1であり、
Xが、C1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位が、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、又はS(O)と任意に置換され、Xが、1〜4回発生のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意に独立して置換され、前記C1〜4脂肪族が、1〜3回発生のハロで任意に置換され、
Q4が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和若しくは不飽和単環式環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和若しくは不飽和二環式環であり、各Q4が、1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4が、ハロ、CN、又はC1〜4アルキルであり、最大2個のメチレン単位が、O、NR*、S、C(O)、S(O)、又はS(O)2と任意に置換され、
Rが、H又はC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルが、1〜4個のハロで任意に置換され、
R’、R”、及びR*が各々独立して、H、C1〜4アルキルであるか、又は不在であり、前記C1〜4アルキルが、1〜4個のハロで任意に置換される。

0013

別の実施形態は、ATMシグナル伝達カスケード又は塩基除去修復タンパク質に欠陥を有する癌の治療に用いる式Iの化合物を提供する。

0014

いくつかの実施形態において、Lは、−C(O)NH−であり、R1及びR2は、フェニルである。

0015

別の実施形態は、式Iの化合物A−iii:

0016

IA−iii:
を提供し、
式中、
環Aが、

0017

であり、
J5oが、H、F、Cl、C1〜4脂肪族、O(C1〜3脂肪族)、又はOHであり、
J5pが、

0018

であり、
J5p1が、H、C1〜4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、J5p1が、1〜2回発生のOH又はハロで任意に置換され、
J5p2が、H、メチル、エチル、CH2F、CF3、又はCH2OHであり、
J2oが、H、CN、又はSO2CH3であり、
J2mが、H、F、Cl、又はメチルであり、
J2pが、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(4〜6員ヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、又は−SO2(C1〜4アルキル)−(4〜6員ヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルが、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記J2pが、1〜3回発生のハロ、OH、又はO(C1〜4アルキル)で任意に置換される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。

0019

いくつかの実施形態において、環Aは、

0020

である。
他の実施形態において、環Aは、

0021

である。
別の一実施形態は、下記から選択される化合物を提供する:

0022

0023

更に別の実施形態において、化合物は、国際公開第WO 2010/071837号に記載の化合物から選択される。

0024

いくつかの実施形態において、変形例は、本明細書の表内の化合物を含む本開示の化合物に示される通りである。

0025

本発明の化合物には、本明細書に一般的に記載されるものが含まれ、更に本明細書で開示される分類、小分類、及び種によって表わされる。本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定されている。更に、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及び「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley &
Sons,New York:2001に記載されており、全内容が参照により本明細書に組み込まれる。

0026

本明細書に記載されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、1〜4個の原子を有する基は、1、2、3、又は4個の原子を有し得る。

0027

本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、1つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「任意に」の有無を問わず、所与の構造中の水素ラジカルの特定された置換基のラジカルとの置換を指す。別途記載のない限り、任意に置換された置換基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の特定の構造における複数の位置が、指定の基から選択された複数の置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。

0028

別途記載のない限り、環の中央から引かれた結合線で結合している置換基は、その置換基がその環の任意の位置で結合することができることを意味する。例えば、下の例iにおいて、J1は、ピリジル環の任意の位置に結合することができる。二環式においては、両方の環を貫通して引かれた結合線は、その置換基がその二環の任意の位置で結合できることを示す。例えば下の例iiにおいて、J1は5員環(例えば、窒素原子上)と6員環に結合することができる。

0029

0030

用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、それらの製造、検出、回収、精製、並びに本明細書で開示される1つ以上の目的のための使用を可能にする条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも1週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で40℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。

0031

用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状(すなわち分枝していない)、分枝状、又は環状の、飽和若しくは不飽和の炭化水素鎖で、完全に飽和しているもの、又は分子の残りの部分への単一の結合点を有する1つ以上の不飽和単位を含むものを意味する。

0032

別途記載のない限り、脂肪族基は1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含み、なお更に他の実施形態においては、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、sec−ブチルビニル、n−ブテニルエチニル、及びtert−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は環状でもあり得、又は直鎖状若しくは分枝状と環状との組み合わせを有してもよい。そのような脂肪族基のタイプの例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘキセニル、−CH2−シクロプロピル、CH2CH2CH(CH3)−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

0033

用語「環式脂肪族」(又は「炭素環」又は「炭素環式」)は、完全に飽和している、又は1つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族ではなく、分子の残りの部分への単一の結合点を有する単環式C3〜C8炭化水素、又は二環式C8〜C12炭化水素で、この二環式環系において任意の個々の環が3〜7員を有するものを指す。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

0034

用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、1つ以上の環員が、ヘテロ原子から独立に選択される、非芳香環の、単環、二環、又は三環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、
又は「複素環式」基は、3〜14個の環員を有し、このうち1つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立に選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が3〜7環員を含む。

0035

複素環の例としては、3−1H−ベンズイミダゾル−2−オン、3−(1−アルキル)−ベンズイミダゾル−2−オン、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルフォリノ、3−モルフォリノ、4−モルフォリノ、2−チオモルフォリノ、3−チオモルフォリノ、4−チオモルフォリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、1−ピラゾニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び1,3−ジヒドロイミダゾル−2−オンが挙げられるが、これらに限定されない。

0036

環状基(例えば環式脂肪族基及び複素環基)は、線形的に融合、架橋してもよく、又はスピロ環状でもあり得る。

0037

用語「ヘテロ原子」は、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する(任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素;四級化形態の任意の塩基性窒素;又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルの場合)、NH(ピロリジニルの場合)又はNRNR+(N−置換ピロリジニルの場合)が挙げられる)。

0038

用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。当業者には理解されるように、不飽和基は部分的に不飽和であっても、また完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテンシクロヘキセンテトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和である基は、芳香族反芳香族、又は非芳香族であり得る。完全不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエンピリジルチエニル、及び1−メチルピリジン−2(1H)−オンが挙げられるが、これらに限定されない。

0039

用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおり、酸素(「アルコキシ」)又は硫黄(「チオアルキル」)原子を介して結合したアルキル基を指す。

0040

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては、1つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意味する。この用語には、例えば−CF3及び−CF2CF3などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。

0041

用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル」は、F、Cl、Br、又はIを意味する。

0042

用語「アリール」は、単独で使用されるとき、又はより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリーロキシアルキル」の一部として使用されるとき、合計5〜14個の環員を有し、ここにおいて系内の少なくとも1つの環が芳香環であり、系内の各環がそれぞれ3〜7個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「アリール
」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。

0043

用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるとき、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用されるとき、合計5〜14個の環員を有し、ここにおいて系内の少なくとも1つの環が芳香環であり、系内の少なくとも1つの環が1つ以上のヘテロ原子を含み、かつ系内の各環がそれぞれ3〜7個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香環」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル(例えば3−ピリダジニル)、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル(例えば5−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば2−トリアゾリル及び5−トリアゾリル)、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば2−インドリル)、ピラゾリル(例えば2−ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル(例えば2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル)、及びイソキノリニル(例えば1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、又は4−イソキノリニル)が挙げられるが、これらに限定されない。

0044

用語「ヘテロアリール」には、2つの形態の間の平衡として存在する特定タイプのヘテロアリール環が含まれることが理解されよう。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンピリジノン(及び同様に、ヒドロキシピリミジンピリミジノン)などの種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されると見なされる。

0045

0046

用語「保護基」(「protecting group」及び「protective
group」)は、本明細書で使用されるとき、多数の反応部位を備える化合物において、1つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち1つ以上、又は好ましくはすべてを有する:a)保護された基質を得るためにある官能基に良好な収率で選択的に付加され、この基質がb)1つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、c)再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また他の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Greene,T.W.、Wuts,P.G.の「Protective Groups in Organic Synthesis」、第三版、John Wiley & Sons、New York:1999(及び同書の他の版)に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において1つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロッ
クするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基はまた、Greene、T.W.、Wuts、P.G.「Protective Groups in Organic Synthesis」、第三版、John Wiley & Sons、New York:1999の第7章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。

0047

いくつかの実施形態において、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子又は基と任意に置換される。そのような原子又は基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−C(O)−、−C(=N−CN)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−、及び−SO2−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子又は基は、組み合わせてより大きな基を形成することもできる。そのようなより大きな基の例としては、−OC(O)−、−C(O)CO−、−CO2−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、及び−NRSO2NR−(式中Rは例えばH又はC1〜6脂肪族)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの基は、一重結合二重結合、又は三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合し得ることが理解されよう。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している任意の置換(この場合は窒素原子)の一例は、−CH2CH=N−CH3である。いくつかの場合において、特に末端で、任意の置換は、三重結合を介して脂肪族基に結合し得る。この一例は、CH2CH2CH2C≡Nであり得る。この場合、末端窒素は他の原子に結合していないことが理解されよう。

0048

用語「メチレン単位」はまた、分枝した又は置換されたメチレン単位も指し得ることが理解されよう。例えば、イソプロピル部分[−CH(CH3)2]において、最初に列挙された「メチレン単位」を置換する窒素原子(例えば、NR)は、ジメチルアミン[−N(CH3)2]をもたらすであろう。これらのような場合において、この窒素原子は他の原子への結合を有しておらず、この場合「NR」の「R」は欠如していることが当業者には理解されよう。

0049

別途記載のない限り、任意の置換によって化学的に安定な化合物が形成される。任意の置換は、鎖内及び/又は鎖のいずれかの末端部(すなわち、結合部位及び/又は末端の両方)で生じ得る。2つの任意の置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、C3脂肪族は、2個の窒素原子によって任意に置換されて、−C−N≡Nを形成することができる。任意の置換は、鎖内のすべての炭素原子を完全に置換することもできる。例えば、C3脂肪族は、−NR−、−C(O)−、及び−NR−によって任意に置換されて、−NRC(O)NR−(尿素)を形成することができる。

0050

別途記載のない限り、置換が末端で生じる場合、置換原子は末端の水素原子に結合する。例えば、−CH2CH2CH3のメチレン単位が−O−と任意に置換された場合、結果として生じる化合物は−OCH2CH3、−CH2OCH3、又は−CH2CH2OHであり得る。末端原子がいずれの自由原子価電子を含んでいない場合、水素原子は末端にある必要はないことが理解されよう(例えば、−CH2CH2CH=O又は−CH2CH2C≡N)。

0051

別途記載のない限り、本明細書に示される構造は、その構造のすべての異性体(例えばエナンチオマージアステレオマー幾何異性体配座異性体、及び回転異性体)も含むことも意図される。例えば、各不斉中心に対する立体配置R及びS、二重結合異性体(Z)及び(E)、並びに配座異性体(Z)及び(E)が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の回転可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、

0052

として描写される置換基は、

0053

も表わす。

0054

よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。

0055

別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体が、本発明の範囲内となる。

0056

更に、別途記載のない限り、本明細書に示される構造は、1つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物もを含むことも意図される。例えば、水素重水素又は三重水素による置換、あるいは炭素の13C又は14C濃縮炭素による置換以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイプローブとして有用である。

0057

製薬上許容される塩
本発明の化合物は、治療用に遊離形態で存在していてよく、また適切な場合には、製薬上許容される塩として存在していてもよい。

0058

「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、レシピエントに投与したときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物、又はその阻害活性を有する代謝物若しくはその残留物を提供することができる。本明細書で使用されるとき、用語「阻害活性を有する代謝物又はその残留物」は、その代謝物又はその残留物もまた、ATRプロテインキナーゼの阻害剤であることを意味する。

0059

製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、S.M.Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれる、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1〜19において製薬上許容される塩について詳細に説明している。本発明の化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基由来のものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的分離及び精製中にその場で調製され得る。酸付加塩は、1)遊離塩基形態での精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、2)それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。

0060

製薬上許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸とで形成されるアミノ基の塩、又はイオン交換などの当該技術分野において使用されるその他の方法を用いて生成されるものが挙げられる。
その他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩、カンフォレート(camphorate)、カンフォスルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グリコール酸塩グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。

0061

塩基付加塩は、1)酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、2)それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属(例えばナトリウムリチウム、及びカリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム及びカルシウム)、アンモニウム、及びN+(C1〜4アルキル)4の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性生成物が、そのような四級化によって得られることがある。

0062

更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン(例えばハロゲン化イオン水酸化イオンカルボン酸イオン硫酸イオンリン酸イオン硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン)を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。その他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本発明の化合物及びそれらの製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。

0063

略語
下記の略語が使用される:

0064

0065

化合物の使用
本発明の一態様は、ATRキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それ故に、ATRが関与する疾病、病状、若しくは疾患において、その疾病、病状、若しくは疾患を治療する、又はそれらの重症度を軽減するために有用である。

0066

本発明の別の一態様は、過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾病、疾患及び病状の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾病には、増殖性又は過剰増殖性疾患
が含まれる。増殖性又は過剰増殖性疾患の例としては、癌及び骨髄増殖性疾患が含まれるがこれらに限定されない。

0067

いくつかの実施形態において、この化合物は式Iの化合物からなる群から選択される。用語「癌」には、以下の種類の癌:口腔癌、肺癌、消化管癌、尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、皮膚癌、甲状腺癌、又は副腎腺癌が含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、「癌」には、以下の癌:口腔癌(口腔、口唇、舌、口、咽頭);心臓癌(肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種);肺癌(気管支癌(扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫);消化管癌(食道(扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫);胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫);膵臓癌(膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel)又は小腸(small intestine)(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫線維腫)、大腸(large bowel)又は大腸(large intestine)(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸、結腸直腸、直腸);尿生殖路癌(腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱及び尿道癌(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌);前立腺癌(腺癌、肉腫)、精巣癌(精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫);肝臓癌(肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道);骨癌(骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍、及び巨細胞腫瘍);神経系癌(頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科癌(子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌]、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種)、外陰(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌)、乳);血液癌(血液(骨髄性白血病急性及び慢性]、急性リンパ性白血病慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]毛様細胞リンパ障害);皮膚癌(悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬);甲状腺癌(甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍2A型、多発性内分泌腺腫瘍2B型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫);並びに副腎腺癌(神経芽腫)が含まれるが、これらに限定されない。

0068

いくつかの実施形態において、癌は、又は膵臓の癌から選択される。いくつかの他の実施形態において、癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌から選択される。更に別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される。

0069

よって、用語「癌細胞」は、本明細書で使用されるとき、上記の病状のいずれか1つに冒された細胞を含む。いくつかの実施形態において、癌は、大腸直腸癌、甲状腺癌、又は乳癌から選択される。

0070

用語「骨髄増殖性疾患」には、例えば真性多血症血小板血症骨髄線維症を伴う骨髄
化生好酸球増加症候群若年性骨髄単球性白血病全身性マスト細胞症、及び造血疾患などの疾患が含まれ、特に、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病CML)、急性前骨髄球性白血病APL)、及び急性リンパ性白血病(ALL)が含まれる。

0071

製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。

0072

本発明の化合物は更に、製薬上許容される誘導体として存在することもできる。

0073

「製薬上許容される誘導体」は、必要としている患者に投与したときに、別様に本明細書に記載される化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を直接的又は間接的に提供することができる付加物又は誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるが、これらに限定されない。

0074

「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」は、本発明の化合物の、任意の製薬上許容されるエステル、エステルの塩、又はその他の誘導体若しくはその塩を意味し、これらは、レシピエントに投与されたときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物を提供することができるか、あるいは阻害活性を有する代謝物又はその残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体若しくはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されたときに本発明の化合物の生物学的利用能を高めるもの(例えば経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって)、又は、親化学種に比べ、生物学的区画(例えば脳若しくはリンパ系)に対して親化合物送達を向上させるものである。

0075

本発明の化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステルリン酸エステル金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。

0076

医薬組成物
本発明は更に、ATRキナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を提供する。

0077

本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかを含む製薬上許容される組成物を提供し、製薬上許容される担体補助剤、又は賦形剤を任意に含む。

0078

製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、望ましい具体的な投与形態に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又はその他の液体賦形剤、分散又は懸濁補助剤、表面活性剤等張剤、濃化剤又は乳化剤保存料固体結合剤潤滑剤及び同様物を含む。Remington’s Pharmaceutical
Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)は、製薬上許容される組成物の製剤化に用いられる様々な担体及びそれを調製するための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である(例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又はその他有害な様式で相互作用する)範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあるよう企図される。

0079

製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂アルミナステアリン酸アルミニウムレシチン血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミンなど)、緩衝剤(例えばリン酸塩、グリシンソルビン酸、又はソルビン酸カリ
ム)、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質(例えば硫酸プロタミンリン酸一水素二ナトリウムリン酸水素カリウム塩化ナトリウム、又は亜鉛塩)、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウムポリビニルピロリドンポリアクリレートポリエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー羊毛脂、糖(例えば乳糖ブドウ糖、及びショ糖);デンプン(例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン);セルロース及びその誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロース及び酢酸セルロース);粉末トラガカントモルトゼラチンタルク;賦形剤(例えばカカオバター及び座薬用蝋);油(例えばピーナッツオイル綿実油サフラワーオイル、ゴマ油オリーブオイルコーン油及び大豆油);グリコール(例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール);エステル(例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル);寒天;緩衝剤(例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム);アルギン酸発熱性物質非含有水;等張生理食塩水リンゲル液エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性適合性潤滑剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が上げられるがこれらに限定されず、同様に着色剤剥離剤コーティング剤甘味料香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、製剤者の判断に従って本組成物中に含めることができる。

0080

併用療法
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、追加の治療薬との投与を含む。いくつかの実施形態において、この方法には、この化合物又はその製薬上許容される塩と、追加の治療薬との、連続的投与又は同時投与が含まれる。

0081

いくつかの実施形態において、この追加治療薬は抗癌剤である。いくつかの他の実施形態において、この追加治療薬はDNA損傷剤である。追加治療薬が1つ以上の療法を含み得ることが理解されよう。更に別の実施形態において、この追加治療薬は、放射線療法、化学療法、又は放射線療法若しくは化学療法と一般に併用されるその他の薬剤(例えば放射線増感剤及び化学療法増感剤)から選択される。更に別の実施形態において、この追加治療薬は電離放射線である。いくつかの実施形態において、この追加治療薬は、電離放射線及びDNA損傷剤を含む。

0082

当業者に知られているとおり、放射線増感剤は、放射線療法と併用して使用することができる薬剤である。放射線増感剤は様々な異なる様相で作用し、例えば、癌細胞を放射線療法に対してより感受性を高くする、放射線療法との共同作用により改善された相乗効果を提供する、放射線療法と相加的に作用する、又は周囲の健康な細胞を放射線療法によるダメージから保護する、といったことが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、化学療法増感剤は、化学療法に併用して使用できる薬剤である。同様に、化学療法増感剤は様々な異なる様相で作用し、例えば、癌細胞を化学療法に対してより感受性を高くする、化学療法との共同作用により改善された相乗効果を提供する、化学療法に対する追加として作用する、又は周囲の健康な細胞を化学療法によるダメージから保護する、といったことが挙げられるが、これらに限定されない。

0083

本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るDNA損傷剤の例としては、白金酸塩剤、例えば、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及び他の誘導体;トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカン、及び他の誘導体;トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エトポシド(VP−16)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、テニポシド、及び他の誘導体;代謝拮抗薬、例えば、葉酸系(メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物);プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬(チオグアニン、フルダラビン、ク
ラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5FU)、及び類縁物);アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、及び類縁物);ニトロソウレア(例えば、カルムスチン);トリアゼン(ダカルバジン、テモゾロマイド);スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン);プロカルバジン及びアジリジン;抗生物質、例えば、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及び他の誘導体);アントラセンジオン(ミトキサントロン及び類縁物);ストレプトミセス系(ブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシン);並びに紫外線光が挙げられるが、これらに限定されない。

0084

本発明の発明薬と併用し得る他の治療又は抗癌剤には、外科手術、放射線療法(例えば、ガンマ線照射中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源治療全身放射性アイソトープ治療などが挙げられるが、ほんの数例である)、内分泌治療、生物応答調節療法(例えば、インターフェロンインターロイキン、及び腫瘍壊死因子(TNF)などが挙げられるが、ほんの数例である)、温熱療法低温療法副作用を軽減する薬剤(例えば制吐剤)、並びにその他の認可された化学療法薬が挙げられ、これには、ここに列記されているDNA損傷剤、スピンドル毒(ビンブラスチンビンクリスチンビノレルビンパクリタキセル)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、ニトロソウレア(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、酵素アスパラギナーゼ)、及びホルモンタモキシフェンロイプロリドフルタミドメゲストロール)、Gleevec(商標)、アドリアマイシンデキサメタゾン、及びシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。

0085

本発明の化合物は、以下の治療薬のうちのいずれかと組み合わせて癌を治療する際にも有用であり得る:アバレリクス(Plenaxis depot(登録商標))、アルデスロイキン(Prokine(登録商標))、アルデスロイキン(Proleukin(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、アリトレチノイン(Panretin(登録商標))、アロプリノール(Zyloprim(登録商標))、アルトレタミン(Hexalen(登録商標))、アミフォスチン(Ethyol(登録商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、三酸ひ素(Trisenox(登録商標))、アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標))、アザシチジン(Vidaza(登録商標))、ベバシズマブ(bevacuzimab)(Avastin(登録商標))、ベキサロテンカプセル剤(Targretin(登録商標))、ベキサロテン・ゲル剤(Targretin(登録商標))、ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、ブスルファン静注(Busulfex(登録商標))、ブスルファン経口(Myleran(登録商標))、カルステロン(Methosarb(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BCNU(登録商標)、BiCNU(登録商標))、カルムスチン(Gliadel(登録商標))、カルムスチンとポリフェプロサン20インプラント(Gliadel Wafer(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標)、2−CdA(登録商標))、クロファラビン(Clolar(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan Tablet(登録商標))、シタラビン(Cytosar−U(登録商標))、シタラビンリポソーマル(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標))、ダクチノマイシン、アクチノマイシン
D(Cosmegen(登録商標))、ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標))、ダウノルビシン・リポソーマル(DanuoXome(登録商標))、ダウノルビシン、ダウノマイシン(Daunorubicin(登録商標))、ダウノルビシン、ダウノマイシン(Cerubidine(登録商標))、デニロイキンディフティトックス(Ontak(登録商標))、デキストラキサン(Zinecard(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、ドキソルビシン(Adriamycin PFS(登録商標))、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、ドキソルビシン(Adriamycin PFS Injection(登録商標))、ドキソルビシン・リポソーマル(Doxil(登録商標))、プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone(登録商標))、プロピオン酸ドロモスタノロン(masterone injection(登録商標))、エリオットB液(Elliott’s B Solution(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、エポエチンアルファ(epogen(登録商標))、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、エストラムスチン(Emcyt(登録商標))、リン酸エトポシド(Etopophos(登録商標))、エトポシド、VP−16(Vepesid(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、フロクスリジン(intraarterial)(FUDR(登録商標))、フルダラビン(Fludara(登録商標))、フルオロウラシル、5−FU(Adrucil(登録商標))、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、ゲムツズマブ・オゾガマイシン(Mylotarg(登録商標))、酢酸ゴセレリン(Zoladex Implant(登録商標))、酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標))、酢酸ヒストレリン(Histrelin implant(登録商標))、ヒドロキシウレア(Hydrea(登録商標))、イブツモマブ・チウキセタン(Zevalin(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、インターフェロン・アルファ2a(Roferon A(登録商標))、インターフェロン・アルファ2b(Intron A(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、レナリドミド(Revlimid(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標)、Leucovorin(登録商標))、酢酸ロイプロリド(Eligard(登録商標))、レバミソール(Ergamisol(登録商標))、ロムスチン、CCNU(CeeBU(登録商標))、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード(Mustargen(登録商標))、酢酸メゲストロール(Megace(登録商標))、メルファラン、L−PAM(Alkeran(登録商標))、メルカプトプリン、6−MP(Purinethol(登録商標))、メスナ(Mesnex(登録商標))、メスナ(Mesnex tabs(登録商標))、メトトレキサート(Methotrexate(登録商標))、メトキサレン(Uvadex(登録商標))、ミトマイシンC(Mutamycin(登録商標))、ミトタン(Lysodren(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、フェニルプロピオン酸ナンドロロン(Durabolin−50(登録商標))、ネララビン(Arranon(登録商標))、ノフェツモマブ(Verluma(登録商標))、オプレルベキン(Neumega(登録商標))、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標))、パクリタキセル(Paxene(登録商標))、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標))、パリフルミン(Kepivance(登録商標))、パミドロネート(Aredia(登録商標))、ペガデマーゼ(Adagen(Pegademase Bovine)(登録商標))、ペガスパルガーゼ(Oncaspar(登録商標))、ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標))、ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta(登録商標))、ペントスタチン(Nipent(登録商標))、ピボブロマン(Ve
rcyte(登録商標))、プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標))、ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標))、プロカルバジン(Matulane(登録商標))、キナクリン(Atabrine(登録商標))、ラスブリカーゼ(Elitek(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、サルグラモスチム(Leukine(登録商標))、サルグラモスチム(Prokine(登録商標))、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))、マレイン酸(maleate)スニチニブ(Sutent(登録商標))、タルク(Sclerosol(登録商標))、タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テモゾロミド(Temodar(登録商標))、テニポシド、VM−26(Vumon(登録商標))、テストラクトン(Teslac(登録商標))、チオグアニン、6−TG(Thioguanine(登録商標))、チオテパ(Thioplex(登録商標))、トポテカン(Hycamtin(登録商標))、トレミフェン(Fareston(登録商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、トレチノイン、ATRA(Vesanoid(登録商標))、ウラシルマスタード(Uracil Mustard Capsules(登録商標))、バルルビシン(Valstar(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、ゾレドロネート(Zometa(登録商標))及びボリノスタット(Zolinza(登録商標))。

0086

最新の癌治療についての包括的な考察については、http://www.nci.nih.gov/、FDA承認抗癌剤リストhttp://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm、及び「The Merck
Manual」第17版(1999年)を参照されたく、これらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

0087

被験体に投与するための組成物
ATRキナーゼ阻害剤又はその製薬塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に製剤化することができる。これらの医薬組成物は、本明細書に記載の疾病又は病状を治療又は予防するために有効な量のATR阻害剤と、製薬上許容される担体とを含み、これらは本発明の別の実施形態である。

0088

治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、投与方法などに応じて、被験体ごとに異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、投与単位の形態に製剤化される。本明細書で使用される表現「投与単位の形態」は、治療を受ける患者に適した、物理的に別個になっている薬剤単位を指す。ただし、本発明の化合物及び組成物の一日合計投与量は、妥当医学的判断の範囲内で主治医が決定するものであることが理解されよう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される疾患とその疾患の重症度;採用される具体的な化合物の活性;採用される具体的な化合物;患者の年齢、体重、全体的な健康状態性別及び食習慣;投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率;治療の持続時間;採用される具体的な化合物、採用される具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に応じて異なる。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。

0089

いくつかの実施形態において、これらの組成物は、1つ以上の追加の治療薬を任意に更に含む。例えば、増殖性疾患及び癌の治療のために、化学療法薬又はその他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物を組み合わせることができ
る既知の薬剤の例は、「併用療法」の項ならびに本明細書全体にわたって列記されている。いくつかの実施形態は、組み合わせた調製物同時使用、別個使用、又は連続使用を提供する。

0090

投与方法と剤形
本発明の製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外大槽内、膣内、腹膜内、局所的(粉末、軟膏、又は滴下薬として)、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口又は非経口で、望ましい治療効果を得るために、1日に1回又はそれ以上、被験者の体重当たり1日に約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの投与レベルで投与することができる。

0091

経口投与の液体用量形状には、製薬上許容される乳剤マイクロエマルション溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形態には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤(例えば、水又はその他の溶媒)、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール炭酸エチル酢酸エチルベンジルアルコール安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロールテトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤も含めることができる。

0092

例えば注入可能な滅菌水性又は油性懸濁液などの注入可能な調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒(例えば1,3−ブタンジオール溶液)中の、注入可能な滅菌溶液、懸濁液、又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液(米国薬局方)、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注入可能物の調製に使用することができる。

0093

注入可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルター濾過することによって、又は殺菌性固形組成物(これは滅菌水又はその他の注入可能な溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができる)の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

0094

本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉注入からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス金属液体懸濁液を使用することによって達成され得る。この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさ及び結晶形状に依存し得る。あるいは、腸管外投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注入可能なデポー形態は、例えばポリラクチドポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物のポリマーに対するの比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。注入可能なデポー製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによって
も調製される。

0095

経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を、好適な非刺激性添加剤又は担体(例えば、室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋など)と混合することによって調製され得る。

0096

経口投与用の固体用量形状には、カプセル錠剤ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも1つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体(例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム)、及び/又はa)デンプン、乳糖、ショ糖、グルコースマンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶液遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。

0097

同様のタイプの固体組成物は、ラクトース(乳糖)などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形状は、医薬製剤化分野で周知の腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは不透明化剤を任意に含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで(又は優先的に)、所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース(乳糖)などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。

0098

活性化合物は、上述の1つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形状であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、医薬製剤化分野で周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形状において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形状は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース)をも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。これらは不透明化剤を任意に含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで(又は優先的に)、任意に遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。

0099

本発明の化合物の局所的又は経皮的投与のための剤形には、軟膏、ペーストクリームローションゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして企図される。加えて本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは身体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形状は、適切な媒
体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。

0100

本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内胸骨内、髄腔内、肝臓内病変内及び頭蓋内注入又は点滴技法が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。

0101

本発明の化合物の注入可能な滅菌形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒(例えば1,3−ブタジエンジオール)中の、注入可能な滅菌溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸(オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など)は、天然の製薬上許容される油(例えばオリーブオイル又はヒマシ油)として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注入可能物の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤(例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤)をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される剤形の製剤に一般的に使用されている。Tween、Span、及びその他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体、又はその他の剤形の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤化目的のために使用することができる。

0102

本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に追加される。カプセル形状での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合される。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。

0103

又は、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

0104

本発明の医薬組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官(目、皮膚、又は下部腸管を含む)を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。

0105

下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤(上記参照)又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。

0106

局所適用について、この医薬組成物は、1つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分
を含む好適な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油流動ワセリン白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、1つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤化することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタンポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。

0107

眼科用には、この医薬組成物は、pH調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として製剤化するか、又は、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含む、若しくは含まずに、pH調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼科用に、この医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏として製剤化することができる。

0108

本発明の医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/又はその他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いた、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

0109

1回分の剤形を形成するために担体材料と組み合わせることができるプロテインキナーゼ阻害剤の量は、治療を受ける受容者、及び具体的な投与方法によって異なる。好ましくは、この組成物は、体重に対して1日当たり0.01〜100mg/kgの阻害剤用量を、この組成物を与えられる患者に投与することができるように、製剤化されるべきである。

0110

また、任意の特定の患者についての具体的な用量と治療レジメンは、様々な要素に依存し、これには採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組み合わせ、並びに治療担当医師の判断と、治療対象特定疾病の重症度が挙げられることが理解されよう。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。

0111

別の薬剤を伴った投与
治療又は予防の対象となる特定のプロテインキナーゼ媒介の病状によっては、その病状を治療又は予防するために通常投与される追加の薬剤を、本発明の化合物と共に投与することができる。

0112

これらの追加薬剤は、複数用量レジメンの一部として、プロテインキナーゼ阻害剤含有化合物又は組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中にプロテインキナーゼ阻害剤と混合された、単一の剤形の一部とすることができる。

0113

本発明の別の態様は、治療を必要とする対象における癌を治療する方法を対象とし、この方法は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩、及び1つ以上の追加治療薬を連続投与又は同時投与することを含む。追加治療薬の例としては、DNA損傷剤、抗癌剤、及び塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

0114

本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし
、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、抗癌剤との連続投与又は併用投与から成る。いくつかの実施形態において、この抗癌剤は、白金酸塩剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチン、及び他の誘導体;トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカン、及び他の誘導体;トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エトポシド(VP−16)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、テニポシド、及び他の誘導体;代謝拮抗薬、例えば、葉酸系(メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物);プリン系(チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、6−メルカプトプリン、及び類縁物);ピリミジン系(シタラビン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、及び類縁物);アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、及び類縁物);ニトロソウレア(例えば、カルムスチン);トリアゼン(ダカルバジン、テモゾロマイド);スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン);プロカルバジン及びアジリジン;抗生物質、例えば、ヒドロキシウレア;アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及び他の誘導体);アントラセンジオン(ミトキサントロン及び類縁物);ストレプトミセス系(ブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシン);並びに紫外線光から選択される。

0115

別の実施形態は、治療を必要とする対象における癌を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する追加治療薬とともに投与することを含む。いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼI及びIII);XRCC1(LIG3アクセサリー);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ);又はアプラタキシンから選択される。いくつかの他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、PARP1、PARP2、又はPolBから選択される。更に別の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、PARP1又はPARP2から選択される。

0116

いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する治療薬は、追加治療薬とともに更に投与される。いくつかの実施形態において、この追加治療薬は、電離放射線又はシスプラチンから選択されるDNA損傷剤である。いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、PARP1又はPARP2である。他の実施形態において、PARP1又はPARP2を阻害又は調節する薬剤は、オラパリブ(別名AZD2281又はKU−0059436)、イニパリブ(別名BSI−201又はSAR240550)、ベリパリブ(別名ABT−888)、ルカパリブ(別名PF−01367338)、CEP−9722、INO−1001、MK−4827、E7016、BMN673、又はAZD2461から選択される。

0117

別の実施形態は、癌を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を電離放射線又はシスプラチンから選択されるDNA損傷剤及びPARP1又はPARP2を阻害又は調節する薬剤とともに投与することを含む。いくつかの実施形態において、DNA損傷剤は、シスプラチンである。他の実施形態において、DNA損傷剤は、電離放射線である。いくつかの実施形態において、化合物は、VE−821である。他の実施形態において、化合物は、VE−822である。

0118

別の実施形態は、癌を治療する方法を提供し、この方法は、式Iの化合物:

0119


又はその製薬上許容される塩(式中、変形例が本明細書に定義される通りである)をPARP1又はPARP2を阻害又は調節する薬剤とともに投与することを含む。

0120

いくつかの実施形態において、この方法は、患者にDNA損傷剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、このDNA損傷剤は、シスプラチンである。他の実施形態において、このDNA損傷剤は、電離放射線である。

0121

いくつかの実施形態において、PARP1又はPARP2を阻害又は調節する薬剤は、オラパリブ(別名AZD2281又はKU−0059436)、イニパリブ(別名BSI−201又はSAR240550)、ベリパリブ(別名ABT−888)、ルカパリブ(別名PF−01367338)、CEP−9722、INO−1001、MK−4827、E7016、BMN673、又はAZD2461から選択される。他の実施形態において、PARP1又はPARP2を阻害又は調節する薬剤は、ベリパリブ(別名ABT−888)又はルカパリブである。

0122

いくつかの実施形態において、化合物は、VE−821又はVE−822である。

0123

生物学的サンプル
本発明の化合物及び組成物は、ATRキナーゼの阻害剤として、生物学的サンプルにおいても有用である。本発明の一態様は、生物学的サンプルにおけるATRキナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、本明細書に記載の化合物、又はその化合物を含む組成物と、当該生物学的サンプルとを接触させる工程を含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用されるとき、インビトロ又はエクスビボサンプルを意味し、これには、細胞培養物若しくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料若しくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、又はその他の体液若しくはその抽出物が含まれるがこれらに限定されない。用語「本明細書に記載の化合物」には、式Iの化合物が含まれる。

0124

生物学的サンプルにおけるATRキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られるの様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血臓器移植、及び生物学的検体保存が挙げられるが、これらに限定されない。

0125

プロテインキナーゼの研究
本発明の別の態様は、生物学的及び病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究、そのようなプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究、並びに新たなプロテインキナーゼ阻害剤の比較評価に関連する。そのような用途の例には、酵素アッセイ及び細胞株アッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

0126

化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞
株において分析することができる。インビトロアッセイには、活性化したキナーゼのキナーゼ活性又はATPアーゼ活性のいずれかの阻害を判定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、プロテインキナーゼに結合する阻害剤の能力定量化し、これは阻害剤が結合する前に放射標識し、阻害剤/キナーゼ複合体を分離して、放射標識結合物の量を判定する、又は新しい阻害剤が既知の放射性配位子に結合するようキナーゼで培養される競合実験を実施することにより、測定することができる。ATR阻害剤として本発明に利用される化合物を分析する際の詳細な条件は、以下の実施例で説明されている。

0127

本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物をATRキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節する方法を提供する。

0128

治療方法
一態様において、本発明は、ATRキナーゼが疾病状態に関与する疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様において、本発明は、酵素活性の阻害が疾病の治療に関与するATRキナーゼ疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様において、本発明は、ATRキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様は、ATRキナーゼの酵素活性をATRキナーゼ阻害剤で阻害することにより、キナーゼ疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。

0129

本発明の一態様は、患者におけるATRキナーゼ活性を阻害する方法に関しており、この方法は、本明細書に記載の化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与する工程が含まれる。いくつかの実施形態において、この方法は、癌などの増殖性及び過剰増殖性疾患から選択される病状を治療又は予防するために使用される。

0130

本発明の別の一態様は、有効量の化合物、又は化合物を含む製薬上許容される組成物を、それらを必要としている被験者に投与する工程を含む、増殖性又は過剰増殖性疾患を治療、予防、又は程度を軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、この被験者は患者である。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくはヒトを意味する。

0131

いくつかの実施形態において、この方法は、癌の治療又は予防に使用される。いくつかの実施形態において、この方法は、固形腫瘍を伴うタイプの癌の治療又は予防に使用される。更に別の実施形態において、この癌は、次の癌から選択される:口腔癌(口腔、口唇、舌、口、咽頭);心臓癌(肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種);肺癌(気管支癌(扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫);消化管癌(食道(扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel)又は小腸(small intestine)(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、大腸(large bowel)又は大腸(large intestine)(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫)、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸);尿生殖路癌(腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫));肝臓癌(肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道);骨癌(骨原性肉腫
(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍、及び巨細胞腫瘍);神経系癌(頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫));婦人科癌(子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌]、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種)、外陰(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌)、乳);皮膚癌(悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬);甲状腺癌(甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍2A型、多発性内分泌腺腫瘍2B型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫);並びに副腎腺癌(神経芽腫)。

0132

いくつかの実施形態において、癌は、本明細書に記載の癌から選択される。いくつかの実施形態において、この癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌である。いくつかの他の実施形態において、癌は、肺又は膵臓の癌から選択される。いくつかの実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌、例えば、扁平上皮非小細胞肺癌である。他の実施形態において、癌は、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌から選択される。

0133

更に別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される。

0134

特定の実施形態において、化合物又は製薬上許容される組成物の「有効量」は、前述の疾病を治療するために効果のある量である。化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、この疾病を治療するか、又は重症度を軽減するのに有効な任意の量及び投与経路を用いて投与することができる。

0135

一態様は、本明細書に記載の化合物を、本明細書に記載されるように投与する工程を含む、患者内のATRを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載の化合物を患者に投与する工程を含む癌を治療する方法を提供し、変形例は、本明細書に定義される通りである。

0136

いくつかの実施形態は、DNA損傷剤から選択される追加治療薬をこの患者に投与することを含み、ここにおいてこの追加治療薬は治療されている疾病に適切なものであり、かつ、この追加治療薬は、前述の化合物と単一用量形態として一緒に投与、又は複数剤形の一部として前述の化合物とは別個に投与される。

0137

いくつかの実施形態において、このDNA損傷剤は、電離放射線、放射線様作用薬ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗薬、又は抗生物質から選択される。いくつかの他の実施形態において、このDNA損傷剤は、電離放射線、白金酸塩剤、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、又は抗生物質から選択される。

0138

白金酸塩剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチ
ン、サトラプラチン、及びその他の誘導体が挙げられる。その他の白金酸塩剤には、ロバプラチン、及びトリプラチンが挙げられる。その他の白金酸塩剤には、四硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、ProLindac及びアロプラチンが挙げられる。

0139

トポイソメラーゼI阻害薬の例には、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカン、及びその他の誘導体が挙げられる。その他のトポイソメラーゼI阻害薬にはベロテカンが挙げられる。

0140

トポイソメラーゼII阻害剤の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、及びテニポシドが挙げられる。

0141

代謝拮抗薬の例には、葉酸系、プリン系(プリン拮抗薬)、又はピリミジン系(ピリミジン拮抗薬)が挙げられる。葉酸系の例には、メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物が挙げられる。プリン系の例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、6−メルカプトプリン、及び類縁物が挙げられる。ピリミジン系の例には、シタラビン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル(5FU)、及び類縁物が挙げられる。

0142

代謝拮抗薬のその他の具体的な例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、及びヒドロキシウレアが挙げられる。

0143

アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン及びアジリジンが挙げられる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、及び類縁物が挙げられる。ニトロソウレアの例には、カルムスチンが挙げられる。トリアゼンの例には、ダカルバジン及びテモゾロミドが挙げられる。スルホン酸アルキルの例には、ブスルファンが挙げられる。

0144

アルキル化剤の他の具体的な例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、及びプリカマイシンが挙げられる。

0145

抗生物質の例には、ミトマイシン、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトミセス系が挙げられる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及び類縁物が挙げられる。アントラセンジオンの例には、ミトキサントロン及び類縁物が挙げられる。ストレプトミセス系の例には、ブレオマイシン、ミトマイシンC、及びアクチノマイシンが挙げられる。

0146

いくつかの特定の実施形態において、前述の白金酸塩剤はシスプラチン又はオキサリプラチンであり、前述のトポイソメラーゼI阻害薬はエトポシドであり、前述のトポイソメラーゼII阻害薬はエトポシドであり、前述の抗生物質はミトマイシンである。いくつかの他の実施形態において、前述の白金酸塩剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチンから選択される。前述のトポイソメラ
ゼI阻害剤は、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択される。前述のトポイソメラーゼII阻害剤は、エトポシドから選択される。前述の代謝拮抗薬は、葉酸系、プリン系、又はピリミジン系の中から選択される。アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、又はアジリジンから選択される。前述の抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、又はストレプトミセス系から選択される。

0147

いくつかの実施形態において、追加の治療薬は電離放射線である。いくつかの他の実施形態において、追加の治療薬はシスプラチン又はカルボプラチンである。更に別の実施形態において、追加の治療薬はエトポシドである。更に別の実施形態において、追加の治療薬はテモゾロミドである。

0148

いくつかの特定の実施形態において、追加の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうち1つ以上から選択される。

0149

他の実施形態において、追加治療薬は、ゲムシタビン、シスプラチン又はカルボプラチン、及びエトポシドのうちの1つ以上から選択される。更に他の実施形態において、追加治療薬は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線のうちの1つ以上から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌である。

0150

別の実施形態は、小細胞肺癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に本発明の化合物をシスプラチン及びエトポシドと組み合わせて投与することを含む。

0151

別の実施形態は、非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に式Iの化合物をゲムシタビン及びシスプラチンと組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、扁平上皮非小細胞肺癌である。

0152

別の実施形態は、乳癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に式Iの化合物をシスプラチンと組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。

0153

いくつかの実施形態において、化合物は、式Iの化合物である。他の実施形態において、化合物は、VE−821である。他の実施形態において、化合物は、VE−822である。

0154

他の一実施形態は、本明細書に記載の化合物を、他の既知の膵臓癌治療と併用して投与することにより、膵臓癌を治療する方法を提供する。本発明の一態様には、本明細書に記載の化合物をゲムシタビンと併用して投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、PSN−1、MiaPaCa−2又はPanc−1の細胞株のうち1つを含む。別の態様に従って、癌は、原発性腫瘍細胞株Panc−M又はMRC5のうち1つを含む。

0155

別の実施形態は、白金酸塩剤と組み合わせた本明細書に記載の化合物で乳癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。他の実施形態において、白金酸塩剤は、シスプラチンである。別の実施形態は、シスプラチンと組み合わせた本明細書に記載の化合物でトリプルネガティブ乳癌を治療する方法を提供する。

0156

別の実施形態は、シスプラチン及びエトポシドと組み合わせた本明細書に記載の化合物で小細胞肺癌を治療する方法を提供する。

0157

別の実施形態は、シスプラチン及びゲムシタビンと組み合わせた本明細書に記載の化合物で非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、扁平上皮非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、化合物は、式Iの化合物である。他の実施形態において、化合物は、VE−822である。

0158

本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物を放射線療法と組み合わせて投与することを含む。更に別の一態様は、本明細書に記載の化合物を放射線治療と組み合わせることにより、放射誘起されたG2/Mチェックポイントを破壊する方法を提供する。

0159

別の態様は、本明細書に記載の化合物を、1つ以上の癌治療と組み合わせて、膵臓癌細胞に投与することにより、膵臓癌を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この化合物は化学放射線、化学療法、及び/又は放射線療法と組み合わせられる。当業者には理解されるように、化学放射線は、化学療法(例えばゲムシタビンなど)と放射線との両方を含む治療レジメンを指す。いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。

0160

更に別の一態様は、本明細書に記載の化合物を癌治療と組み合わせて投与することにより、ゲムシタビン又は放射線療法から選択された癌治療に対する、膵臓癌細胞の感受性を増加させる方法を提供する。

0161

いくつかの実施形態において、この癌治療はゲムシタビンである。他の実施形態において、この癌治療は放射線療法である。更に別の実施形態において、この癌治療は化学放射線療法である。

0162

別の一態様は、膵臓癌細胞中のChk1(Ser 345)のリン酸化を阻害する方法を提供し、これには、膵臓癌細胞に対してゲムシタビン(100nM)及び/又は放射線照射(6Gy)による治療を行った後、本明細書に記載の化合物を投与することを含む。

0163

別の一態様は、放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を腫瘍細胞に投与することにより、低酸素PSN−1、MiaPaCa−2又はPancM腫瘍細胞の放射線感受性を増強する方法を提供する。

0164

更に別の一態様は、ゲムシタビンと組み合わせて、本明細書に記載の化合物を腫瘍細胞に投与することにより、低酸素PSN−1、MiaPaCa−2又はPancM腫瘍細胞の感受性を増強する方法を提供する。

0165

別の一態様は、化学放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を腫瘍細胞に投与することにより、PSN−1及びMiaPaCa−2腫瘍細胞の感受性を増強する方法を提供する。

0166

別の一態様は、放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を膵臓癌細胞に投与することにより、損傷誘発による細胞サイクルチェックポイントを妨害する方法を提供する。

0167

別の一態様は、化学放射線療法、化学療法、及び放射線療法のうちの1療法以上と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるDNA損傷の修復を阻害する方法を提供する。

0168

いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。

0169

別の一態様は、ゲムシタビン及び放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるDNA損傷の修復を阻害する方法を提供する。

0170

いくつかの実施形態において、膵臓癌細胞は、PSN−1、MiaPaCa−2又はPanc−1から選択される膵臓細胞株から得られる。

0171

いくつかの他の実施形態において、膵臓癌細胞は、癌患者体内にある。

0172

本発明の別の一態様は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線の追加治療薬のうち1つ以上と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、この組み合わせは、シスプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。別のいくつかの実施形態において、この組み合わせは、カルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。

0173

別の実施形態は、本明細書に記載の化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、癌細胞における細胞死を促進する方法を提供する。

0174

更に別の実施形態は、本明細書に記載の化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、癌細胞におけるDNA損傷の細胞修復を阻害する方法を提供する。更に別の実施形態は、癌細胞におけるDNA損傷によって生じた細胞修復を阻止する方法を提供し、この方法は、患者に式Iの化合物又はこの化合物を含む組成物を投与することを含む。

0175

別の実施形態は、本明細書に記載の化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、DNA損傷剤に対する細胞の感受性を増強する方法を提供する。

0176

いくつかの実施形態において、この方法は、ATMシグナル伝達カスケードに欠陥を有する癌細胞に使用される。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP、又はSMC1のうち1つ以上の変化した発現又は活性である。他の実施形態において、この欠陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1又はH2AXのうち1つ以上の変化した発現又は活性である。別の実施形態において、この細胞は、DNAを損傷する癌遺伝子を発現している癌細胞である。いくつかの実施形態において、この癌細胞は、K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンA及びRbのうち1つ以上の変化した発現又は活性を有する。

0177

別の実施形態に従って、この方法は、癌、癌細胞、又は、塩基除去修復に関与するタンパク質(「塩基除去修復タンパク質」)に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復の欠陥を有しているかどうかを判定するための当該技術分野における既知の方法が数多く存在する。例えば、各塩基除去修復遺伝子のゲノムDNA又はmRNA生成物いずれかの配列(例えばUNG、PARP1、又はLIG1)は、遺伝子生成物の機能又は発現を調節すると考えられる突然変異が存在するかどうかを確証するために腫瘍サン
プルに対して実施することができる(Wangら、Cancer Research 52:4824(1992))。突然変異による不活性化に加え、腫瘍細胞は、DNA修復遺伝子のプロモーター領域を過剰メチル化することによって調節を行い、遺伝子発現の低減をもたらし得る。これは最も一般的に、関心のある塩基除去修復遺伝子のプロモーターにおけるメチル化レベルを定量化するためのメチル化固有ポリメラーゼ連鎖反応PCR)を用いて評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターメチル化の分析は、市販されている(http://www.sabiosciences.com/dna_methylation_product/HTML/MEAH−421A.html)。

0178

最後に、塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、例えば定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)及び免疫組織化学(immunhohistochemistry)(IHC)などの標準技法を用いて、それぞれ各遺伝子のmRNA及びタンパク質生成物のレベル直接定量することによって評価することができる(Shinmuraら、Carcinogenesis 25:2311(2004)、Shinmuraら、Journal of Pathology 225:414(2011))。

0179

いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼI及びIII);XRCC1(LIG3アクセサリー);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ)又はアプラタキシンである。

0180

いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、PARP1、PARP2、又はPolBである。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、PARP1又はPARP2である。

0181

上記の方法(遺伝子配列、プロモーターメチル化及びmRNA発現)は、例えば腫瘍によって発現したDNA損傷癌遺伝子、又は細胞のATMシグナル伝達カスケード内の欠陥など、関心のある他の遺伝子又はタンパク質の状態(例えば発現又は突然変異)を特性付けるためにも使用することができる。

0182

更に別の実施形態は、本明細書に記載の化合物の放射線増感剤又は化学療法増感剤としての使用を提供する。

0183

更に別の実施形態は、癌治療のための、式Iの化合物の単剤(単剤療法)としての使用を提供する。いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者の治療に使用される。いくつかの他の実施形態において、この欠陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、又はH2AXの突然変異又は欠損である。別の実施形態に従って、この方法は、癌、癌細胞、又はDNAを損傷する癌遺伝子を発現している細胞に使用される。

0184

使用する化合物及び組成物
一実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための、本明細書に記載の化合物又は組成物を提供する。別の実施形態は、癌治療に単剤(単剤療法)として使用するための、本明細書に記載の化合物又は組成物を提供する。

0185

別の実施形態は、DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための、本明細書に記載の化合物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この欠
陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、又はH2AXの突然変異又は欠損である。いくつかの他の実施形態において、この欠陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP、又はSMC1の突然変異又は欠損である。

0186

別の実施形態は、癌治療用に本明細書に記載の化合物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は更に、本明細書に記載の追加治療薬と組み合わせられる。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は更に、本明細書に記載のDNA損傷剤と組み合わせられる。

0187

いくつかの実施形態において、癌は、本明細書に記載の経路に欠陥を有する。

0188

薬剤の製造
一実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための薬剤製造における、本明細書に記載の化合物又は組成物の使用を提供する。別の実施形態は、癌治療の単剤(単剤療法)として使用するための薬剤製造における、本明細書に記載の化合物又は組成物の使用を提供する。

0189

更に別の実施形態は、DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載の化合物又は組成物の使用を提供する。

0190

いくつかの実施形態において、この欠陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、又はH2AXの突然変異又は欠損である。いくつかの他の実施形態において、この欠陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP、又はSMC1の突然変異又は欠損である。

0191

別の実施形態は、癌治療に使用するための薬剤製造における、本明細書に記載の化合物又は組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は、本明細書に記載の追加治療薬(例えばDNA損傷剤)と組み合わせられる。別の実施形態において、癌は、本明細書に記載の経路に欠陥を有する。

0192

スキームと実施例
本開示の化合物は、一般に当業者に既知の工程に従って調製することができる。より具体的には、化合物は、国際公開第WO 2010/071837号に記載のスキーム及び実施例に従って調製することができ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。それらの化合物は、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析法)及びNMR(核磁気共鳴)を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。以下の一般的なスキームは、本開示の化合物を調製する方法を例証する。任意の実施例は、例証目的のみにすぎず、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。1H−NMRスペクトルは、BrukerDPX 400装置を用い、400MHzで記録された。質量分析サンプルは、MicroMass Quattro Micro質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単独MSモードで分析した。

0193

スキームI−A1:−L−R1が芳香族アミドである化合物の調製

0194

0195

−L−R1が芳香族アミドである本開示の環状アミド化合物を、スキームI−A1に示される方法と同様の方法に従って調製することができる:市販のエステル1を鈴木条件下でボロン酸と反応させて中間体2を得る。カルボン酸基カップリング反応においてアミンと結合させて、式IA−1の環状アミド化合物を得る。

0196

スキームI−A2:−L−R1が芳香族アミドである化合物の調製

0197

0198

あるいは、−L−R1が芳香族アミドである本開示の化合物を、メチルエステル1から始まるスキームI−A1に示される合成順序の変形例であるスキームI−A2に示される方法と同様の方法に従って調製することができる。エステル1をカルボン酸3に形質転換し、これをカップリング反応においてアミンと結合させて、アミド4を得る。これを鈴木条件下でボロン酸と反応させて、式IA−2の化合物を得る。

0199

スキームI−B1:環Aが1,3,4−オキサジアゾールである化合物の調製

0200

式中、Rは、−(L−NR1R2)p又は−(J2)qである。

0201

環Aが1,3,4−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−B1に示
される方法と同様の方法に従って調製することができる:メチルエステル3を鈴木条件下でボロン酸と反応させて中間体8を得る。次いで、8のカルボン酸をカップリング反応においてヒドラジド(X=O)又はチオヒドラジド(X=S)と結合させて9を形成する。最後に、9のアシルヒドラジドを脱水環化に供して本開示の化合物(スキームI−B1の式I)を得る。中間体8の式IB−1の化合物への形質転換は、2つの目的(カップリング及び脱水環化)を果たす試薬を用いたワンポット法において行われている。

0202

スキームI−B2:環Aが1,3,4−オキサジアゾールである化合物の調製

0203

式中、Rは、−(L−NR1R2)p又は−(J2)qである。

0204

あるいは、環Aが1,3,4−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−B1に示される合成順序の変形例であるスキームI−B2に示される方法と同様の方法に従って調製することができる。ヒドラジド5をカップリング反応においてカルボン酸性官能基と結合させて中間体9(X=O)を形成する。スキームI−B1において見られるように、その後、アシルヒドラジドを脱水環化に供して式IB−2の化合物を得る。R5がC−N結合を介してオキサジアゾール環に結合する部分である場合、チオイソシアネートを用いて中間体9(X=S)を生成することができ、その後、チオアシルヒドラジドを脱水環化に供して式IB−2の化合物を得る。

0205

スキームI−B3:環Aが1,3,4−オキサジアゾールである化合物の調製

0206

式中、Rは、−(L−NR1R2)p又は−(J2)qである。

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