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課題

緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すこと。

解決手段

(6−{[4−(ピラゾール−1−イルベンジル](ピリジン−3−イルスルホニルアミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせることで、眼圧下降作用をお互いに補完および/または増強する。投与の形態としては、併用投与しても、合剤として投与してもよい。

概要

背景

緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球内部組織網膜視神経など)が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法レーザー治療法、手術療法などがある。

薬物療法には、交感神経作動薬ジピベフリンなどの非選択性刺激薬ブリモニジンなどのα2受容体作動薬)、交感神経遮断薬チモロールベフノロールカルテオロールニプラジロールベタキソロールレボブノロール、メチプラノロール(Metipranolol)などのβ受容体遮断薬塩酸ブナゾシンなどのα1受容体遮断薬)、副交感神経作動薬ピロカルピンなど)、炭酸脱水酵素阻害薬アセタゾラミドなど)、プロスタグランジン類イソプロピルウノプロストンラタノプロストトラボプロストビマトプロストなど)などの薬物が使用されている。また、Rhoキナーゼ阻害剤(SNJ−1656など)、アデノシン作動薬(INO−8875など)、セロトニン遮断薬(BVT−28949)などが新たな薬物として開発中である。また、これらの他にも、プロスタグランジンE受容体サブタイプアゴニスト(EP2アゴニスト)に眼圧下降作用があることが知られており、高いEP2受容体選択性と強力なEP2アゴニスト作用を有するスルホンアミド化合物が緑内障の治療薬として有望であることが国際公開第2010/113957号(特許文献1)に報告されている。

ところで、緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することが複数報告されている。例えば、特許第2726672号公報(特許文献2)には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第2002/38158号(特許文献3)には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第2004/019951号(特許文献4)には、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第2004/045644号(特許文献5)にはRhoキナーゼ阻害剤およびβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。

しかしながら、いずれの文献にも高いEP2受容体選択性および強力なEP2アゴニスト作用を有する(6−{[4−(ピラゾール−1−イルベンジル](ピリジン−3−イルスルホニルアミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬との組み合わせを具体的に開示する報告はこれまでになく、当然、これらの組み合わせが眼圧に対してどのような効果を示すかについては一切知られていない。

概要

緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すこと。(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせることで、眼圧下降作用をお互いに補完および/または増強する。投与の形態としては、併用投与しても、合剤として投与してもよい。なし

目的

国際公開第2010/113957号
特許第2726672号公報
国際公開第2002/38158号
国際公開第2004/019951号
国際公開第2004/045644号






緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

(6−{[4−(ピラゾール−1−イルベンジル](ピリジン−3−イルスルホニルアミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ酢酸イソプロピルと1または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬(ただしタフルプロストを除く)とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤

請求項2

(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルと1または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬(ただしタフルプロストを除く)とを組み合わせた眼圧下降剤

請求項3

他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬が、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬β受容体遮断薬副交感神経作動薬炭酸脱水酵素阻害剤プロスタグランジン類及びRhoキナーゼ阻害剤からなる群より選択される1または複数種の予防または治療剤である、請求項1または2に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

請求項4

非選択性交感神経作動薬がジピベフリンである請求項3に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

請求項5

α2受容体作動薬がブリモニジンまたはアプラクロニジンである請求項3または4に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

請求項6

α1受容体遮断薬がブナゾシンである請求項3〜5のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

請求項7

β受容体遮断薬がチモロールベフノロールカルテオロールニプラジロールベタキソロールレボブノロールまたはメチプラノロールである請求項3〜6のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

請求項8

副交感神経作動薬がピロカルピンである請求項3〜7のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

請求項9

炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミドブリンゾラミドまたはアセタゾラミドである請求項3〜8のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

請求項10

プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストンラタノプロストトラボプロストまたはビマトプロストである請求項3〜9のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

請求項11

Rhoキナーゼ阻害剤が(R)−トランス−N−(ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、(R)−(+)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)ベンズアミド、1−(5−イソキノリンスルホニルホモピペラジンまたは1−(5−イソキノリンスルホニル)−2−メチルピペラジンである請求項3〜10のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

技術分野

0001

本発明は(6−{[4−(ピラゾール−1−イルベンジル](ピリジン−3−イルスルホニルアミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、または眼圧下降剤に関するものである。

背景技術

0002

緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球内部組織網膜視神経など)が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法レーザー治療法、手術療法などがある。

0003

薬物療法には、交感神経作動薬ジピベフリンなどの非選択性刺激薬ブリモニジンなどのα2受容体作動薬)、交感神経遮断薬チモロールベフノロールカルテオロールニプラジロールベタキソロールレボブノロール、メチプラノロール(Metipranolol)などのβ受容体遮断薬塩酸ブナゾシンなどのα1受容体遮断薬)、副交感神経作動薬ピロカルピンなど)、炭酸脱水酵素阻害薬アセタゾラミドなど)、プロスタグランジン類イソプロピルウノプロストンラタノプロストトラボプロストビマトプロストなど)などの薬物が使用されている。また、Rhoキナーゼ阻害剤(SNJ−1656など)、アデノシン作動薬(INO−8875など)、セロトニン遮断薬(BVT−28949)などが新たな薬物として開発中である。また、これらの他にも、プロスタグランジンE受容体サブタイプアゴニスト(EP2アゴニスト)に眼圧下降作用があることが知られており、高いEP2受容体選択性と強力なEP2アゴニスト作用を有するスルホンアミド化合物が緑内障の治療薬として有望であることが国際公開第2010/113957号(特許文献1)に報告されている。

0004

ところで、緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することが複数報告されている。例えば、特許第2726672号公報(特許文献2)には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第2002/38158号(特許文献3)には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第2004/019951号(特許文献4)には、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第2004/045644号(特許文献5)にはRhoキナーゼ阻害剤およびβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。

0005

しかしながら、いずれの文献にも高いEP2受容体選択性および強力なEP2アゴニスト作用を有する(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬との組み合わせを具体的に開示する報告はこれまでになく、当然、これらの組み合わせが眼圧に対してどのような効果を示すかについては一切知られていない。

先行技術

0006

国際公開第2010/113957号
特許第2726672号公報
国際公開第2002/38158号
国際公開第2004/019951号
国際公開第2004/045644号

発明が解決しようとする課題

0007

緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下に関する。
(1)(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルと1または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬(ただしタフルプロストを除く)とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
(2)(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルと1または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬(ただしタフルプロストを除く)とを組み合わせた眼圧下降剤。
(3)他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬(ただしタフルプロストを除く)が、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びRhoキナーゼ阻害剤からなる群より選択される1または複数種の予防または治療剤である、上記(1)または(2)に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
(4)非選択性交感神経作動薬がジピベフリンである上記(3)に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
(5)α2受容体作動薬がブリモニジンまたはアプラクロニジンである上記(3)または(4)に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
(6)α1受容体遮断薬がブナゾシンである上記(3)〜(5)のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
(7)β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである上記(3)〜(6)のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
(8)副交感神経作動薬がピロカルピンである上記(3)〜(7)のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
(9)炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミドブリンゾラミドまたはアセタゾラミドである上記(3)〜(8)のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
(10)プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである上記(3)〜(9)のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
(11)Rhoキナーゼ阻害剤が(R)−トランス−N−(ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、(R)−(+)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)ベンズアミド、1−(5−イソキノリンスルホニルホモピペラジンまたは1−(5−イソキノリンスルホニル)−2−メチルピペラジンである上記(3)〜(10)のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

0009

尚、上記(1)から(11)の各構成は、任意に1以上を選択して組み合わせることができる。

0010

また、明細書の以降において、「他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬」の記載は、タフルプロストを除いた「他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬」を意味するものとする。

発明の効果

0011

(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤として有用である。

実施例

0012

本発明は、下記式(1)で示される(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピル(以下、本化合物ともいう)と1または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤であり、お互いにその作用を補完および/または増強するものである。

0013

0014

本発明における本化合物は、国際公開第2009/113600号または国際公開第2010/113957号に記載された方法により合成することができる。

0015

本発明は、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障アミロイド緑内障、血管新生緑内障悪性緑内障水晶体性緑内障、plateau iris syndromeなどが例示される。

0016

本発明において、本化合物と1または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬との組み合わせとは、本化合物と1〜3種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合が好ましく、本化合物と1または2種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合がより好ましい。

0017

本発明における他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよく、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Rhoキナーゼ阻害剤などが挙げられる。本化合物と2種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合、2種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、β受容体遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤及びプロスタグランジン類からなる群より選択される2種の予防または治療剤である場合が好ましく、β受容体遮断薬及び薬炭酸脱水酵素阻害剤である場合、又はβ受容体遮断薬及びプロスタグランジン類である場合がより好ましい。

0018

非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α2受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α1受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられる。

0019

プロスタグランジン類の具体例としては、特開昭59−1418号公報に開示されているプロスタグランジン類(特にプロスタグランジンF2αのような天然プロスタグランジン)、特表平3−501025号公報に開示されているラタノプロストなどのプロスタグランジン類、特開平2−108号公報に開示されているイソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類、特表平8−501310号公報に開示されているビマトプロストなどのプロスタグランジン類、特開平10−182465号公報に開示されているトラボプロストなどのプロスタグランジン類、Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S13-S33, 2002に開示されているAL−6598などのプロスタグランジン類、Exp Eye Res. 89: 608-17, 2009に開示されているPF−04475270などのプロスタグランジン類などが挙げられ、中でもPGF2αまたはPGF2α誘導体であることが好ましく、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストであることがより好ましい。

0020

本発明におけるRhoキナーゼ阻害剤とは、Rhoの活性化に伴い活性化されるセリンスレオニンキナーゼ阻害する化合物を意味する。例えば、ROKα(ROCK−II)、p160ROCK(ROKβ、ROCK−I)およびその他のセリン/スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。Rhoキナーゼ阻害剤の具体例としては、国際公開第98/06433号、国際公開第00/09162号に開示されている(R)−トランス−N−(ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド、(R)−(+)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)ベンズアミドなどのRhoキナーゼ阻害剤や国際公開第97/23222号、Nature, 389, 990-994(1997)に開示されている1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン、1−(5−イソキノリンスルホニル)−2−メチルピペラジンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第01/56988号に開示されている(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(1H−インダゾール−5−イル)アミンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第02/100833号に開示されている(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−(1H−インダゾール−5−イル)アミンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第02/076976号に開示されているN−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)アミンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第02/076977号に開示されているN−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6,7−ジメトキシ−N−2−ピリジン−4−イル−キナゾリン−2,4−ジアミンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第99/64011号に開示されている4−メチル−5−(2−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニルイソキノリンなどのRhoキナーゼ阻害剤が例示される。中でも特に、(R)−トランス−N−(ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)シクロヘキサンカルボキサミド、(R)−(+)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)ベンズアミド、1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンまたは1−(5−イソキノリンスルホニル)−2−メチルピペラジンが好ましい。

0021

本化合物と2種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合の2種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の具体例としては、チモロール及びドルゾラミド、チモロール及びラタノプロスト、チモロール及びトラボプロストが挙げられる。

0022

本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は塩の形態も包含する。それらは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩アンモニアとの塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硝酸硫酸リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸シュウ酸フマル酸マレイン酸コハク酸クエン酸酒石酸アジピン酸グルコン酸グルコヘプト酸、グルクロン酸テレフタル酸メタンスルホン酸乳酸馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸イセチオン酸ラクトビオン酸オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸ステアリン酸タンニン酸トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル硫酸メチルナフタレンスルホン酸スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチルヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン臭化物イオンヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウムナトリウムカリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウムマグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン2−アミノエタノール、2,2−イミノビスエタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオールプロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン等との塩が挙げられる。

0023

また、本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、エステルアミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸イソプロピオン酸、酪酸イソ酪酸ピバル酸などのカルボン酸縮合したエステル、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のカルボキシル基メタノール、エタノール、プロパノールイソプロピルアルコールなどのアルコールが縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物および/または他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミド、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のカルボキシル基とメチルアミンエチルアミンプロピルアミンイソプロピルアミンなどのアミンが縮合したアミドが例示される。

0024

さらに、本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。

0025

投与形態としては、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に処方した複数の製剤とした形態で投与(併用投与)してもよく、また、それぞれの成分を配合した1つの製剤とした形態(合剤)で投与してもよい。合剤である場合が好ましい。さらに、本化合物と複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合には、それぞれの成分を併用投与してもよく、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬のうち任意の成分を配合した合剤と残りの成分とを併用投与してもよく、すべての成分を配合した合剤としてもよい。

0026

本発明の製剤は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤眼軟膏注射剤錠剤カプセル剤顆粒剤散剤などが挙げられ、点眼剤または眼軟膏が好ましい。

0027

本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。例えば、本化合物の製剤は、国際公開第2009/113600号または国際公開第2010/113957号に記載の製剤例を参考にして調製することができる。他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の製剤としては、既に市販されているジピベフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、ブナゾシン、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ピロカルピン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、コソプト登録商標)配合点眼液、ザラカム(登録商標)配合点眼液、デュトラバ(登録商標)配合点眼液などの製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。Rhoキナーゼ阻害剤の製剤は、上述した国際公開第00/09162号、国際公開第97/23222号などに記載された製剤例を参考にして調製することができる。

0028

また、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の任意の組み合わせを配合した1つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。

0029

点眼剤とする場合は、精製水緩衝液などに本化合物や他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を添加・攪拌した後、pH調整剤によりpHを調整することで所望の点眼剤を調製できる。また、必要に応じて点眼剤に汎用されている添加剤を用いることができ、添加剤としては、等張化剤緩衝化剤界面活性剤安定化剤防腐剤などが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム濃グリセリンなどが挙げられ、緩衝化剤としては、リン酸ナトリウム酢酸ナトリウムホウ酸ホウ砂、クエン酸などが挙げられ、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートステアリン酸ポリオキシルポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、安定化剤としては、クエン酸ナトリウムエデト酸ナトリウムなどが挙げられ、防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムパラベンなどの防腐剤などが挙げられる。

0030

点眼剤のpHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、pH4〜8の範囲が好ましく、pH5〜7の範囲がより好ましい。

0031

眼軟膏とする場合は、汎用される基剤を用いて調製することができ、基剤としては、白色ワセリン流動パラフィンなどが挙げられる。

0032

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とする場合は、増量剤滑沢剤結合剤崩壊剤コーティング剤皮膜剤などを必要に応じて加え調製することができる。増量剤としては、乳糖結晶セルロースデンプン植物油などが挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムタルクなどが挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられ、コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマクロゴールシリコン樹脂などが挙げられ、皮膜剤としては、ゼラチン皮膜などが挙げられる。

0033

本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重年令、体重、投与経路医師の判断などに応じて適宜変えることができる。点眼投与の場合を主に例にとり以下に説明する。

0034

本化合物の投与量は、点眼剤の場合には、通常1日の投与量は0.05〜500μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与でき、患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。点眼剤中の本化合物の濃度に特に制限はないが、0.00001〜3w/v%の範囲内、好ましくは0.0001〜1w/v%の範囲内、より好ましくは0.001〜0.1w/v%の範囲内、さらに好ましくは0.003〜0.03w/v%の範囲内の濃度の点眼剤を1日1回又は数回点眼することができる。なお、点眼剤の濃度は、本化合物のフリー体及びその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい(以下、同じ)。また、眼軟膏の場合には、通常、通常1日の投与量は0.0001〜30mgの範囲内、好ましくは0.0003〜10mgの範囲内、より好ましくは0.001〜3mgの範囲内、さらに好ましくは0.003〜1mgの範囲内で1回又は数回に分けて投与することができる。

0035

非選択性交感神経作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は1〜5000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ジピベフリンの場合には1日量として2〜3000μgが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の非選択性交感神経作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中の非選択性交感神経作動薬の濃度に特に制限はないが、ジピベフリンの場合には、0.001〜3w/v%の範囲内、好ましくは0.04〜0.1w/v%の範囲内、より好ましくは0.04w/v%または0.1w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。

0036

α2受容体作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は2〜3000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ブリモニジンの場合には1日量として2〜1000μgが、アプラクロニジンの場合には、1日量として20〜3000μgが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のα2受容体作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα2受容体作動薬の濃度に特に制限はないが、ブリモニジンの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.1〜0.5w/v%の範囲内、より好ましくは0.1w/v%、0.15w/v%、0.2w/v%または0.5w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。またアプラクロニジンの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.5〜1w/v%の範囲内、より好ましくは0.5w/v%または1w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。

0037

α1受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は1〜5000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ブナゾシンの場合には1日量として2〜3000μgが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のα1受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα1受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、ブナゾシンの場合には、0.001〜0.3w/v%の範囲内、好ましくは0.003〜0.03w/v%の範囲内、より好ましくは0.01w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。

0038

β受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は5〜5000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、チモロールの場合には1日量として5〜1500μgが、ベフノロールの場合には、1日量として10〜2000μgが、カルテオロールの場合には1日量として10〜5000μgが、ニプラジロールの場合には1日量として10〜1250μgが、ベタキソロールの場合には1日量として50〜1000μgが、レボブノロールの場合には1日量として5〜5000μgが、メチプラノロールの場合には1日量として5〜5000μgが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のβ受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のβ受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、チモロールの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.1〜0.5w/v%の範囲内、より好ましくは0.1w/v%、0.25w/v%または0.5w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。またベフノロールの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.25〜1w/v%の範囲内、より好ましくは0.25w/v%、0.5w/v%または1w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。カルテオロールの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは1〜2w/v%の範囲内、より好ましくは1w/v%または2w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。ニプラジロールの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.25w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。ベタキソロールの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.25〜0.5w/v%の範囲内、より好ましくは0.25w/v%または0.5w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。レボブノロールの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.25〜0.5w/v%の範囲内、より好ましくは0.25w/v%または0.5w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。メチプラノロールの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.3w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。

0039

副交感神経作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は5〜300000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ピロカルピンの場合には1日量として5〜200000μgが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の副交感神経作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中の副交感神経作動薬の濃度に特に制限はないが、ピロカルピンの場合には、0.01〜20w/v%の範囲内、好ましくは0.1〜5w/v%の範囲内、より好ましく0.5w/v%、1w/v%、2w/v%、3w/v%または4w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。

0040

炭酸脱水酵素阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は10〜10000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ドルゾラミドの場合には1日量として10〜10000μgが、ブリンゾラミドの場合には、1日量として20〜5000μgが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の炭酸脱水酵素阻害剤についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度に特に制限はないが、ドルゾラミドの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.5〜2w/v%の範囲内、より好ましくは0.5w/v%、1w/v%または2w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。またブリンゾラミドの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.1〜2w/v%の範囲内、より好ましくは1w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。また、アセタゾラミドの場合には、0.01〜5w/v%の範囲内、好ましくは1〜5w/v%の範囲内の濃度の点眼剤を用いることができる。なお、アセタゾラミドを経口投与する場合には、1日量として250〜1000mgを使用することができる。

0041

プロスタグランジン類の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は0.1〜1000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ラタノプロストの場合には1日量として1〜5μgが、イソプロピルウノプロストンの場合には1日量として30〜300μgが、ビマトプロストの場合には1日量として2〜30μgが、トラボプロストの場合には1日量として0.5〜5μgが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のプロスタグランジン類についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のプロスタグランジン類の濃度に特に制限はないが、ラタノプロストの場合には、0.0001〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.0005〜1w/v%の範囲内、より好ましくは0.001〜0.1w/v%の範囲内、さらに好ましくは0.005w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。イソプロピルウノプロストンの場合には、0.001〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.01〜1w/v%の範囲内、より好ましくは0.12〜0.15w/v%の範囲内、さらに好ましくは0.12w/v%または0.15w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。ビマトプロストの場合には、0.0001〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.001〜1w/v%の範囲内、より好ましくは0.01〜0.03w/v%の範囲内、さらに好ましくは0.01w/v%または0.03w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。トラボプロストの場合には、0.0001〜5w/v%の範囲内、好ましくは0.001〜1w/v%の範囲内、より好ましくは0.004w/v%の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。

0042

Rhoキナーゼ阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は0.025〜10000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状等により適宜増減できる。点眼液中のRhoキナーゼ阻害剤の濃度に特に制限はないが、0.0001〜5w/v%、好ましくは0.001〜1w/v%の範囲内の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。

0043

これらの投与量は本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを併用投与するときに適用されるが、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の任意の組み合わせの合剤を投与する場合には、1日の投与量が上記の各成分の投与量の範囲内になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製して、その配合製剤を1日1回または数回に分けて投与できる。

0044

以下に製剤例および薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

0045

[製剤例]
本発明における本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを配合した点眼剤と眼軟膏の具体的な製剤例を以下に示す。

0046

[製剤例1]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
塩酸ジピベフリン0.04g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0047

[製剤例2]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
マレイン酸チモロール0.25g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0048

[製剤例3]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
マレイン酸チモロール0.5g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0049

[製剤例4]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
塩酸ドルゾラミド0.5g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0050

[製剤例5]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
ブリンゾラミド1g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0051

[製剤例6]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
塩酸ドルゾラミド1g
マレイン酸チモロール0.5g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0052

[製剤例7]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
イソプロピルウノプロストン0.12g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0053

[製剤例8]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
ラタノプロスト0.005g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0054

[製剤例9]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
ビマトプロスト0.01g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0055

[製剤例10]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
トラボプロスト0.004g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0056

[製剤例11]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
ラタノプロスト0.005g
マレイン酸チモロール0.5g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0057

[製剤例12]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
酒石酸ブリモニジン0.1g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0058

[製剤例13]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
酒石酸ブリモニジン0.2g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0059

[製剤例14]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
塩酸ブナゾシン0.01g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0060

[製剤例15]
点眼剤(100mL中)
本化合物0.01g
塩酸ピロカルピン0.5g
リン酸二水素ナトリウム0.15g
グリセリン適量
ポリオキシル35ヒマシ油1.7g
エデト酸ナトリウム0.05g
塩化ベンザルコニウム0.005g
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

0061

[製剤例16]
眼軟膏(100g中)
本化合物0.01g
マレイン酸チモロール0.5g
流動パラフィン10.0g
白色ワセリン適量

0062

[製剤例17]
眼軟膏(100g中)
本化合物0.01g
イソプロピルウノプロストン0.12g
流動パラフィン10.0g
白色ワセリン適量

0063

[製剤例18]
眼軟膏(100g中)
本化合物0.01g
ラタノプロスト0.005g
流動パラフィン10.0g
白色ワセリン適量

0064

上記処方において、本化合物の量を0.001g、0.003g、0.03g、0.1gなどに変えて、また、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬や添加剤の種類および量を変えて、所望の組み合わせおよび所望の濃度の点眼剤および眼軟膏を調製することができる。

0065

[薬理試験]
[実施例1]
本化合物とβ受容体遮断薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物(正常眼圧ウサギ)に本化合物とチモロールを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

0066

被験化合物溶液の調製)
(1)基剤の調製
ポリオキシル35ヒマシ油1.7gに0.5%エデト酸ナトリウム/10%グリセリン溶液10mL、1%塩化ベンザルコニウム溶液1mL、精製水30mL、2%ホウ酸/0.2%ソルビン酸溶液50mLを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のpHを6.5前後とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。

0067

(2)本化合物溶液の調製
ポリオキシル35ヒマシ油0.8gに本化合物0.001gを加え、0.5%エデト酸ナトリウム/10%グリセリン溶液10mL、1%塩化ベンザルコニウム溶液1mL、精製水30mL、2%ホウ酸/0.2%ソルビン酸溶液50mLを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のpHを6.5前後とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。

0068

(3)生理食塩液の調製
市販の生理食塩液(商品名:大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手)をそのまま使用した。

0069

(4)チモロール溶液の調製
市販のチモロール点眼液をそのまま使用した。

0070

試験方法
本化合物とチモロールとを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはチモロールを単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

0071

試験に使用した薬剤および動物
本化合物溶液:0.001w/v% 本化合物溶液(点眼量:50μL)
チモロール溶液:チモロール点眼液(商品名:チモプトール(登録商標)点眼液0.5%、点眼量:50μL)
実験動物:日本白色ウサギ(系統:JW、性別雄性一群6羽)

0072

投与方法および測定方法
〔1〕本化合物とチモロールとの併用投与
(1)0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液(商品名:ベノキシール(登録商標)点眼液0.4%)を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
(2)被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
(3)本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した(対側眼無処置)。少し時間をおいてチモロール溶液を同一眼に点眼した。
(4)本化合物溶液点眼後2時間、4時間および6時間に0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各3回測定し、その平均値を結果に示す。

0073

〔2〕本化合物の単独投与
チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0074

〔3〕チモロールの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0075

〔4〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0076

(結果および考察)
投与群の点眼後4時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)を表1に示す。眼圧下降幅(対コントロール群平均値)は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅(ΔIOP)の平均値と各個体のΔIOPの差を各群ともに6羽の平均値で示す。

0077

0078

表1から明らかなように、本化合物とチモロールの併用投与群の点眼後4時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびチモロール投与群の点眼後4時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)よりも大きく、かつ、各薬剤単独投与によりひきおこされる点眼後4時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)を合算した和よりも大きくなり、本化合物とチモロールの併用効果相乗的なものであった。

0079

以上から、本化合物とβ受容体遮断薬を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。

0080

[実施例2]
本化合物とプロスタグランジン類との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物(正常眼圧サル)に本化合物とラタノプロストを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

0081

(被験化合物溶液の調製)
(1)基剤の調製
ポリオキシル35ヒマシ油1.7gに0.5%エデト酸ナトリウム/10%グリセリン溶液10mL、1%塩化ベンザルコニウム溶液1mL、精製水30mL、2%ホウ酸/0.2%ソルビン酸溶液50mLを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のpHを6.5前後とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。

0082

(2)本化合物溶液の調製
ポリオキシル35ヒマシ油0.8gに本化合物0.0006gを加え、0.5%エデト酸ナトリウム/10%グリセリン溶液10mL、1%塩化ベンザルコニウム溶液1mL、精製水30mL、2%ホウ酸/0.2%ソルビン酸溶液50mLを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のpHを6.5前後とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。

0083

(3)生理食塩液の調製
市販の生理食塩液(商品名:大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手)をそのまま使用した。

0084

(4)ラタノプロスト溶液の調製
市販のラタノプロスト点眼液をそのまま使用した。

0085

(試験方法)
本化合物とラタノプロストとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはラタノプロストを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

0086

(試験に使用した薬剤および動物)
本化合物溶液:0.0006w/v% 本化合物溶液(点眼量:20μL)
ラタノプロスト溶液:ラタノプロスト点眼液(商品名:キサラタン(登録商標)点眼液0.005%、点眼量:20μL)
実験動物:カニクイザル(性別:雄性、一群6頭)

0087

(投与方法および測定方法)
〔1〕本化合物とラタノプロストとの併用投与
(1)0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液(商品名:ベノキシール(登録商標)点眼液0.4%)を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
(2)被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
(3)本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した(対側眼は無処置)。少し時間をおいてラタノプロスト溶液を同一眼に点眼した。
(4)本化合物溶液点眼後2時間、4時間、6時間および8時間に0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各3回測定し、その平均値を結果に示す。

0088

〔2〕本化合物の単独投与
ラタノプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0089

〔3〕ラタノプロストの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0090

〔4〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ラタノプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0091

(結果および考察)
各投与群の点眼後8時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)を表2に示す。眼圧下降幅(対コントロール群平均値)は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅(ΔIOP)の平均値と各個体のΔIOPの差を各群6頭の平均値で示す。

0092

0093

表2から明らかなように、本化合物とラタノプロストの併用投与群の点眼後8時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびラタノプロスト投与群の点眼後8時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)よりも大きくかつ、各薬剤単独投与によりひき起こされる点眼後8時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)を合算した和よりも大きくなり、本化合物とラタノプロストの併用効果は相乗的なものであった。

0094

以上から、本化合物とプロスタグランジン類を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。

0095

[実施例3]
本化合物とα2受容体作動薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物(正常眼圧サル)に本化合物とブリモニジンを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

0096

(被験化合物溶液の調製)
(1)基剤の調製
ポリオキシル35ヒマシ油1.7gに0.5%エデト酸ナトリウム/10%グリセリン溶液10mL、1%塩化ベンザルコニウム溶液1mL、精製水30mL、2%ホウ酸/0.2%ソルビン酸溶液50mLを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のpHを6.5前後とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。

0097

(2)本化合物溶液の調製
ポリオキシル35ヒマシ油0.8gに本化合物0.0006gを加え、0.5%エデト酸ナトリウム/10%グリセリン溶液10mL、1%塩化ベンザルコニウム溶液1mL、精製水30mL、2%ホウ酸/0.2%ソルビン酸溶液50mLを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のpHを6.5前後とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。

0098

(3)生理食塩液の調製
市販の生理食塩液(商品名:大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手)をそのまま使用した。

0099

(4)ブリモニジン溶液の調製
市販のブリモニジン点眼液をそのまま使用した。

0100

(試験方法)
本化合物とブリモニジンとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはブリモニジンを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

0101

(試験に使用した薬剤および動物)
本化合物溶液:0.0006w/v% 本化合物溶液(点眼量:20μL)
ブリモニジン溶液:ブリモニジン点眼液(商品名:ALPHAGAN(登録商標)P 0.15%、点眼量:20μL)
実験動物:カニクイザル(性別:雄性、一群6頭)

0102

(投与方法および測定方法)
〔1〕本化合物とブリモニジンとの併用投与
(1)0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液(商品名:ベノキシール(登録商標)点眼液0.4%)を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
(2)被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
(3)本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した(対側眼は無処置)。少し時間をおいてブリモニジン溶液を同一眼に点眼した。
(4)本化合物溶液点眼後2時間、4時間、6時間および8時間に0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各3回測定し、その平均値を結果に示す。

0103

〔2〕本化合物の単独投与
ブリモニジン溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0104

〔3〕ブリモニジンの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0105

〔4〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ブリモニジン溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0106

(結果および考察)
各投与群の点眼後2時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)を表3に示す。眼圧下降幅(対コントロール群平均値)は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅(ΔIOP)の平均値と各個体のΔIOPの差を各群6頭の平均値で示す。

0107

0108

表3から明らかなように、本化合物とブリモニジンの併用投与群の点眼後2時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびブリモニジン投与群の点眼後2時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)よりも大きくかつ、各薬剤単独投与によりひきおこされる点眼後2時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)を合算した和よりも大きくなり、本化合物とブリモニジンの併用効果は相乗的なものであった。

0109

以上から、本化合物とα2受容体作動薬を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。

0110

[実施例4]
本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物(正常眼圧サル)に本化合物とブリンゾラミドを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

0111

(被験化合物溶液の調製)
(1)基剤の調製
ポリオキシル35ヒマシ油1.7gに0.5%エデト酸ナトリウム/10%グリセリン溶液10mL、1%塩化ベンザルコニウム溶液1mL、精製水30mL、2%ホウ酸/0.2%ソルビン酸溶液50mLを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のpHを6.5前後とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。

0112

(2)本化合物溶液の調製
ポリオキシル35ヒマシ油0.8gに本化合物0.0006gを加え、0.5%エデト酸ナトリウム/10%グリセリン溶液10mL、1%塩化ベンザルコニウム溶液1mL、精製水30mL、2%ホウ酸/0.2%ソルビン酸溶液50mLを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のpHを6.5前後とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。

0113

(3)生理食塩液の調製
市販の生理食塩液(商品名:大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手)をそのまま使用した。

0114

(4)ブリンゾラミド懸濁液の調製
市販のブリンゾラミド点眼液をそのまま使用した。

0115

(試験方法)
本化合物とブリンゾラミドとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはブリンゾラミドを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

0116

(試験に使用した薬剤および動物)
本化合物溶液:0.0006w/v% 本化合物溶液(点眼量:20μL)
ブリンゾラミド懸濁液:ブリンゾラミド懸濁性点眼液(商品名:エイゾプト(登録商標)懸濁性点眼液 1%、点眼量:20μL)
実験動物:カニクイザル(性別:雄性、一群5もしくは6頭)

0117

(投与方法および測定方法)
〔1〕本化合物とブリンゾラミドとの併用投与
(1)0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液(商品名:ベノキシール(登録商標)点眼液0.4%)を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
(2)被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
(3)本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した(対側眼は無処置)。少し時間をおいてブリンゾラミド懸濁液を同一眼に点眼した。
(4)本化合物溶液点眼後2時間、4時間、6時間および8時間に0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各3回測定し、その平均値を結果に示す。

0118

〔2〕本化合物の単独投与
ブリンゾラミド懸濁液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0119

〔3〕ブリンゾラミドの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0120

〔4〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ブリンゾラミド溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

0121

(結果および考察)
各投与群の点眼後4時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)を表4に示す。眼圧下降幅(対コントロール群平均値)は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅(ΔIOP)の平均値と各個体のΔIOPの差を各群5もしくは6頭の平均値で示す。

0122

0123

表4から明らかなように、本化合物とブリンゾラミドの併用投与群の点眼後4時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびブリンゾラミド投与群の点眼後4時間の眼圧下降幅(対コントロール群平均値)よりも大きかった。

0124

以上から、本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせることにより、強力な眼圧下降効果が得られることが分かった。

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