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図面 (20)

課題

脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害活性を有する特定のイミダゾピラジン誘導体に関し、製造プロセス及び貯蔵において、化学的にも物理的にも安定な製剤の提供。

解決手段

下式(I)で表される化合物ビスメシル酸塩又はその水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースに代表される非イオン性ポリマー担体を含む組成物。前記非イオン性ポリマー担体は、前記式(I)で表される化合物の析出抑制剤として機能する。

概要

背景

いくつかのイミダゾピラジン化合物は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の活性阻害することに関する研究がなされている。Sykは、B細胞マクロファージ単球マスト細胞好酸球好塩基球好中球樹状細胞、T細胞ナチュラルキラー細胞血小板および破骨細胞を含む様々な細胞型における免疫受容体およびインテグリン媒介シグナル伝達において極めて重要な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。

Sykは、B細胞における重要な生存シグナルであることが公知である、B細胞受容体を介したシグナル伝達において重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、Syk活性の阻害は、B細胞リンパ腫および白血病を含む特定の種類のがん処置するのに有用であり得る。さらに、Syk活性の阻害は、炎症性疾患(例えば、関節リウマチ)、アレルギー性障害および自己免疫疾患を含む他の疾患および状態を処置するのに有用であると考えられる。

Syk活性を阻害することが分かっているこのような1つの化合物は、式I:



で表されるまたは薬学的に許容されるその塩である。この化合物およびその合成は、米国特許第8,450,321号および同第8,455,493号に記載されており、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれ、実施例1および2を具体的に参照して、参照により本明細書に組み込まれる。
早期臨床プログラムでは、式Iの化合物の経口投与焦点があてられている。望ましいのは、被験体間での低い変動、幅の広い用量直線性および低い薬物−薬物相互作用を有する式Iの化合物の経口製剤である。さらに、望ましいのは、式Iの化合物の製剤のための商業的に実行可能な製造プロセスである。例えば、望ましいのは、異なるバッチの活性な薬剤成分を生成する場合に変動がほとんどまたは全くなく、容易に取り扱うことができ、商業規模で製造することができるプロセスである。やはり、望ましいのは、製造プロセスの間および貯蔵の際に化学的にも物理的にも安定な製剤である。

概要

脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害活性を有する特定のイミダゾピラジン誘導体に関し、製造プロセス及び貯蔵において、化学的にも物理的にも安定な製剤の提供。下式(I)で表される化合物のビスメシル酸塩又はその水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースに代表される非イオン性ポリマー担体を含む組成物。前記非イオン性ポリマー担体は、前記式(I)で表される化合物の析出抑制剤として機能する。A

目的

重水素などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性によりもたらされるある特定の治療上の利点、例えばin vivoでの半減期の増加、必要投与量の減少および/または治療指数の改善を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

(i)式Iの化合物:のビスメシル酸塩またはその水和物、および(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む組成物

請求項2

前記ビスメシル酸塩が、前記式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である、請求項1に記載の組成物。

請求項3

前記ビスメシル酸塩が、7.7、12.9、17.7および18.1の2θ反射(±0.2°2θ)を含むX線回折パターンを有する多形体である、請求項1または2に記載の組成物。

請求項4

前記ビスメシル酸塩が、13.8、16.9、22.9および26.1の2θ反射(±0.2°2θ)をさらに含むX線回折パターンを有する多形体である、請求項3に記載の組成物。

請求項5

メタンスルホン酸をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。

請求項6

(i)式Iの化合物:またはそのカチオン;(ii)メタンスルホン酸またはそのアニオン;および(iii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む組成物。

請求項7

前記メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび前記式Iの化合物またはそのカチオンが、2:1〜3:1の該メタンスルホン酸またはそのアニオンと該式Iの化合物またはそのカチオンとのモル比で前記組成物中に存在する、請求項6に記載の組成物。

請求項8

前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーである、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。

請求項9

前記少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーが析出抑制剤である、請求項8に記載の組成物。

請求項10

前記少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーが非イオン性である、請求項8に記載の組成物。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本出願は、2013年7月30日に出願された米国仮特許出願第61/860,198号の利益を主張し、当該出願の開示はその全体が本明細書において参考として援用される。

0002

本開示は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)活性阻害する化合物医薬組成物に関する。本開示は、このような医薬組成物を調製する方法、ならびに、がんおよび炎症状態を含む様々な疾患を有する被験体処置におけるこのような医薬組成物の使用にも関する。

背景技術

0003

いくつかのイミダゾピラジン化合物は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の活性を阻害することに関する研究がなされている。Sykは、B細胞マクロファージ単球マスト細胞好酸球好塩基球好中球樹状細胞、T細胞ナチュラルキラー細胞血小板および破骨細胞を含む様々な細胞型における免疫受容体およびインテグリン媒介シグナル伝達において極めて重要な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。

0004

Sykは、B細胞における重要な生存シグナルであることが公知である、B細胞受容体を介したシグナル伝達において重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、Syk活性の阻害は、B細胞リンパ腫および白血病を含む特定の種類のがんを処置するのに有用であり得る。さらに、Syk活性の阻害は、炎症性疾患(例えば、関節リウマチ)、アレルギー性障害および自己免疫疾患を含む他の疾患および状態を処置するのに有用であると考えられる。

0005

Syk活性を阻害することが分かっているこのような1つの化合物は、式I:



で表されるまたは薬学的に許容されるその塩である。この化合物およびその合成は、米国特許第8,450,321号および同第8,455,493号に記載されており、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれ、実施例1および2を具体的に参照して、参照により本明細書に組み込まれる。
早期臨床プログラムでは、式Iの化合物の経口投与焦点があてられている。望ましいのは、被験体間での低い変動、幅の広い用量直線性および低い薬物−薬物相互作用を有する式Iの化合物の経口製剤である。さらに、望ましいのは、式Iの化合物の製剤のための商業的に実行可能な製造プロセスである。例えば、望ましいのは、異なるバッチの活性な薬剤成分を生成する場合に変動がほとんどまたは全くなく、容易に取り扱うことができ、商業規模で製造することができるプロセスである。やはり、望ましいのは、製造プロセスの間および貯蔵の際に化学的にも物理的にも安定な製剤である。

先行技術

0006

米国特許第8,450,321号明細書
米国特許第8,455,493号明細書

課題を解決するための手段

0007

本明細書では、満たされていない上記のニーズの1つまたは複数に対処する式Iの化合物の医薬組成物(例えば、経口投与用の製剤を含む)が提供される。提供される医薬組成物(例えば、経口投与用の製剤を含む)は、被験体における生物薬剤学的応答の被験体間の変動を低減させることができる。さらに、提供される医薬組成物(例えば、経口投与用の製剤を含む)は、より高い効能をもたらし得る幅の広い用量直線性を示すことができる。提供される医薬組成物(例えば、経口投与用の製剤を含む)は、式Iの化合物の、他の薬物、特に制酸剤との薬物−薬物相互作用を低下させることができ、これは、このような他の薬物(例えば、制酸剤)を摂取している可能性のある被験体(例えばヒト)における式Iの化合物の生物学的利用能を増加させることができる。

0008

特に、提供される医薬組成物は良好な生物薬剤学的性能を有しており;強固で拡大可能であり、商業的に実行可能な固体投薬製剤およびプロセスを使用して製造することができ;製造プロセスの間と製造プロセス後(例えば、貯蔵の際)の両方において物理的および化学的安定性を示すことができる。

0009

一部の態様では、式Iの化合物もしくはその塩または上記の水和物および担体を含む組成物が提供される。組成物は、医薬組成物を錠剤形態で製造するのに使用される医薬組成物(経口投与用に製剤化された医薬組成物など)または前駆体組成物噴霧乾燥のための供給溶液または噴霧乾燥により形成された噴霧乾燥粉末など)であってよい。組成物は、液体形態(例えば、組成物が、噴霧乾燥のための供給溶液である場合)または固体形態(例えば、組成物が錠剤であるか、または噴霧乾燥粉末の形態である場合)であってよい。

0010

一部の態様では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は薬学的に許容されるポリマーである。

0011

ある特定の態様では、
(i)式Iの化合物:



メシル酸塩またはその水和物
(ここで、メシル酸塩は、式Iの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、
メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は少なくとも1:1である);および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は1:1〜3.3:1である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は1.9:1〜3.3:1である。

0012

一部の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物である。ある特定の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩の一水和物である。他の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物である。

0013

ある特定の態様では、
(i)式Iの化合物:



のビスメシル酸塩またはその水和物、および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一部の実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩の一水和物である。

0014

別の態様では、
(i)式Iの化合物:



またはそのカチオン;
(ii)メタンスルホン酸またはそのアニオン;および
(iii)薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一部の態様では、式Iの化合物の水和物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンを含む組成物が提供される。一変形形態では、水和物は一水和物である。

0015

一部の実施形態では、本明細書に記載する組成物(例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む)は錠剤である。一実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩(式IAのビスメシル酸塩など)は錠剤として製剤化される。一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩の水和物を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩の一水和物を含む。さらに別の変形形
態では、本明細書で提供される錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩の一水和物の多形体である多形形態3を含む。

0016

別の実施形態では、式Iの化合物のモノメシル酸塩(式IIAのモノメシル酸塩など)は、錠剤として製剤化される。一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Iの化合物のモノメシル酸塩を含む。

0017

一部の実施形態では、本明細書に記載する組成物(例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む)は、固体分散体を含む錠剤として製剤化される。このような錠剤は本明細書では「固体分散体錠剤」と称することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載する組成物(例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む)は、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤として製剤化される。このような錠剤は本明細書では「噴霧乾燥された固体分散体錠剤」と称することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載する固体分散体を含む錠剤(例えば、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤を含む)は、ポリマーマトリクスをさらに含む。一変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩(式IAのビスメシル酸塩など)を、ポリマーマトリクス中に分散させる。一変形形態では、ポリマーマトリクスは、薬学的に許容されるポリマーから形成される、または得ることができる。別の変形形態では、ポリマーマトリクスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成される、または得ることができる。

0018

一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Iの化合物のメシル酸塩を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物を含み、メシル酸塩は式Iの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は1.9:1〜3.3:1である。

0019

本明細書でさらに詳細に記載するように、式Iの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩(例えば、式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む)またはその水和物は、担体(これは薬学的に許容される担体であってよい)と組み合わせて供給溶液を形成させることができ、これを噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末(固体分散体または固体分散体粒子としても公知である)を製造する。一変形形態では、供給溶液は、水および任意選択で、追加の溶媒をさらに含む。したがって、本明細書では、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥粉末、例えば、式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む噴霧乾燥粉末も提供される。次いで、噴霧乾燥粉末は、少なくとも1つの追加の薬学的に許容される担体と組み合わせることができ(例えば、乾式造粒によって)、得られた顆粒圧縮して錠剤にすることができる。一変形形態では、噴霧乾燥で使用される少なくとも1つの薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるポリマーである。薬学的に許容されるポリマーは、ポリマーマトリクスを形成することができる。したがって、一態様では、ポリマーマトリクス中に分散された、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物(例えば、式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む)を含む組成物が提供される。別の態様では、ポリマーマトリクス中に分散された、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物(例えば、式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む)および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。特定の態様では、ポリマーマトリクスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成される、または得ることができる。

0020

ある特定の実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む噴霧乾燥粉末などの式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥粉末を含む錠剤が本明細書で提供され、このような錠剤は、6.3および26.1〜26.6の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられる。±0.2°は、「±0.2°2θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0021

他の実施形態では、錠剤は乾式造粒錠剤である。乾式造粒によって形成される錠剤は、本明細書では、「乾式造粒錠剤」と称する。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤などの固体分散体錠剤は、乾式造粒錠剤である。

0022

別の変形形態では、本明細書でさらに詳細に記載するように、式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えば、式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む)またはその水和物は、乾式造粒により、式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えば、式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む)またはその水和物を薬学的に許容される担体と組み合わせて顆粒を形成させ、顆粒を圧縮して錠剤にすることにより、錠剤へと製造することができる。

0023

ある特定の実施形態では、錠剤は、13.8、16.9、22.9および26.1の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体(本明細書では「形態3」、「形態III」または「多形形態3」と称することもできる)を含む。錠剤の他の実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、7.7、12.9、17.7および18.1の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態3である。錠剤のさらに他の実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9および26.1の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態3である。X線回折パターンにおいて、2θ反射を説明する場合、±0.2°は「±0.2°2θ」と表すこともできることを理解すべきである。錠剤の一部の実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、図1Aで実質的に示されるようなX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態3である。錠剤の他の実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、図1Bで実質的に示されるようなX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態3である。

0024

一態様では、式IA:



のビスメシル酸塩および少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物が提供される。当業者は、ビスメシル酸塩が上記の式IAのように表される場合、イオン形態(例えば、式Iの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態)が意図されていることを理解するであろう。一変形形態では、式IAのビスメシル酸塩は水和物である。

0025

一部の実施形態では、式IAのビスメシル酸塩は、錠剤として製剤化される。したがって、一態様では、本明細書で詳述される錠剤は、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物を含む。

0026

ある特定の実施形態では、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物は、固体分散体錠剤として製剤化される。一変形形態では、固体分散体錠剤は、噴霧乾燥された固体分散体
錠剤である。ある特定の実施形態では、式IAのビスメシル酸塩を含む固体分散体錠剤(噴霧乾燥された固体分散体錠剤など)は、ポリマーマトリクスの形態であってよい少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーをさらに含む。別の変形形態では、少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーは、ポリマーマトリクスを形成する。さらに別の変形形態では、式IAのビスメシル酸塩をポリマーマトリクス中に分散させる。

0027

他の実施形態では、錠剤は乾式造粒錠剤である。一変形形態では、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物は、13.8、16.9、22.9および26.1の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する形態3多形体である。

0028

薬学的に許容されるポリマーを含む、本明細書に記載する組成物(例えば、本明細書に記載する医薬組成物、錠剤、供給溶液および噴霧乾燥粉末を含む)の一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは析出抑制剤(precipitation inhibitor)である。一変形形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である薬学的に許容されるポリマーを含む。別の変形形態では、組成物は、コポビドンである薬学的に許容されるポリマーを含む。他の実施形態では、医薬組成物は少なくとも1つの賦形剤(diluent)をさらに含む。したがって、薬学的に許容されるポリマー(HPMCおよび/またはコポビドンなど)および賦形剤を含む組成物が提供される。一変形形態では、組成物は、マンニトールである賦形剤を含む。さらに他の実施形態では、組成物は、クロスポビドンポロクサマーコロイド状二酸化ケイ素ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の1つまたは複数を含む。

0029

上記したような医薬組成物を含む単位剤形も提供される。一部の実施形態では、単位剤形は錠剤である。上記したような医薬組成物または上記したような単位剤形を含む製造品も提供される。

0030

さらに別の態様では、それを必要とする被験体の状態を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の上記したような医薬組成物または治療有効量の上記したような単位剤形を投与するステップを含み、状態ががんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法が提供される。一部の実施形態では、状態は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫FL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)および辺縁帯リンパ腫(MZL)からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、状態は非ホジキンリンパ腫である。一変形形態では、NHLは無症候性非ホジキンリンパ腫(iNHL)である。別の変形形態では、iNHLは難治性iNHLである。さらに別の変形形態では、iNHLは非FL iNHLである。他の実施形態では、状態は、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される。上記実施形態の一部では、被験体はヒトである。

図面の簡単な説明

0031

図1Aおよび1Bは、多形形態3の例示的なX線粉末回折パターン(XRPD)パターンである。
図1Aおよび1Bは、多形形態3の例示的なX線粉末回折パターン(XRPD)パターンである。

0032

図1Cおよび1Dは、多形形態7の例示的なXRPDパターンである。図1DのXRPDパターンは、25℃および53%相対湿度(RH)で得た。
図1Cおよび1Dは、多形形態7の例示的なXRPDパターンである。図1DのXRPDパターンは、25℃および53%相対湿度(RH)で得た。

0033

図2Aは、種々の処理パラメーターを用いて調製された製剤1の最終ブレンド(式IAのビスメシル酸塩一水和物の乾式造粒錠剤)の分析で得られた粒径分布を比較するグラフである。

0034

図2Bは、種々の処理パラメーターで調製された製剤1の種々のブレンド圧縮プロファイルを表すグラフである。

0035

図3は、1%CTABを含む50mM酢酸緩衝液、pH4.5中での製剤Fk、Fl、FmおよびFxの溶解(dissolution)プロファイルを表すグラフである。

0036

図4は、式IAのビスメシル酸塩一水和物ならびに同じ式IAのビスメシル酸塩一水和物を使用して調製された製剤1の粒内ブレンド、粉砕顆粒および最終ブレンドのXRPDパターンである。

0037

図5は、式Iの化合物の噴霧乾燥分散体ならびに噴霧乾燥分散体を使用して調製された製剤2の最終ブレンドおよび錠剤のXRPDパターンを表す図である。

0038

図6は、40℃/75%相対湿度(RH)で開放貯蔵した後の式Iの化合物:HPMC固体分散体のXRPDパターンを表す図である。

0039

図7は、40℃/75%RHで開放貯蔵した後の式Iの化合物:HPMC固体分散体の13CSSNMRスペクトルである。

0040

図8Aは、種々のローラー圧縮プロセスパラメーターを使用して調製された製剤2の最終ブレンド(式IAのビスメシル酸塩の固体分散体錠剤)の篩分析で得られた粒径分布を比較するグラフである。

0041

図8Bは、種々のプロセスパラメーター(例えば、ローラー圧縮プロセスパラメーターを含む)を使用して調製された製剤2の種々のブレンドの圧縮プロファイルを表すグラフである。

0042

図9は、pH4.5、1%CTABを含む50mM酢酸緩衝液中での固体分散体製剤F1およびF6の溶解プロファイルを比較するグラフである。

0043

図10は、乾燥剤を用いて40℃/75%RHで貯蔵した後の固体分散体として組み入れた式Iの化合物を含む錠剤のXRPDパターンである。

0044

図11は、製剤Fx(湿式造粒で組み入れた式IIAのモノメシル酸塩を含む錠剤)、製剤1(乾式造粒で組み入れた式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物を含む錠剤)または製剤2(固体分散体として組み入れた式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む錠剤)を投与された、ペンタガストリンおよびファモチジン前処置したイヌにおける曝露を表すグラフである。

0045

図12は、製剤Fx、1および2の間での薬物動態学的変動を比較するグラフである。

0046

図13は、室温/75%相対湿度(RH)での開放貯蔵後の式Iの化合物のビスメシル酸塩(実施例C6において調製した通り)でできた固体分散体試料のXRPDパターンである。

0047

図14Aは、用いた番号付けスキームを示す結晶構造からの多形形態3の図を示す。

0048

図14Bは、多形形態3の水素結合相互作用を例示する図である。

0049

図14Cは、結晶学a軸に沿って示した(viewed down)、多形形態3の、メシレート分子および水分子無限鎖(infinite chain)を例示する図である。

0050

図14Dは、結晶学的b軸に沿った(down)、多形形態3のパッキングを例示する図である。

0051

以下の例は、本開示の実施形態を例示するために含めるものであり、本開示の範囲を限定しようとするものではない。当業者は、本明細書で開示される技術は、本開示の実践において適用される技術を表すことを理解すべきである。当業者は、本開示に照らして、本明細書での例において、本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく、変更を加えることができることを理解するはずである。

0052

式Iの化合物:



の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書で提供される。

0053

種々のタイプの組成物が本明細書で提供される。一部の変形形態では、組成物は、経口投与用に製剤化された医薬組成物などの医薬組成物である。ある特定の変形形態では、組成物は、乾式造粒および圧縮によって調製された錠剤である。ある特定の変形形態では、組成物は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を顆粒として製剤化することによって調製された錠剤である。他の変形形態では、組成物は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化し、乾燥顆粒として固体分散体を錠剤中に製剤化することによって調製された錠剤である。他の変形形態では、組成物は、噴霧乾燥用の供給溶液である。さらに他の変形形態では、組成物は、錠剤形態の医薬組成物の製造において使用することができる、噴霧乾燥によって形成された噴霧乾燥粉末である。

0054

「薬学的に許容される」という用語は、処置される疾患または状態およびそれぞれの投
経路を考慮に入れて、合理的に良識的な医師に、材料であって、被験体(例えば、ヒト)へのその材料の投与の回避を引き起こさせる特性をもたない材料を示す。

0055

一態様では、式Iの化合物:



の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

0056

このような医薬組成物は、予想外に特定された式Iの化合物のより可溶性塩形態を含み、一態様では、一旦溶解した、式Iの化合物の塩形態またはその水和物の析出を最小化するように選択された特定の添加剤を含む。結果として、このような組成物(例えば、医薬組成物を含む)は、被験体間での低い薬物動態学的変動、幅の広い用量直線性および低い薬物−薬物相互作用に関する上記ニーズに対処することができる。

0057

さらに、本明細書で提供される医薬組成物は、製造プロセスの間および経時的に化学的および物理的に安定であり、例えばがんおよび炎症状態を含むSyk活性の阻害を含む様々な疾患の処置に有効な治療薬の利点を維持することが観察された。

0058

このような組成物を作製および使用する方法も提供され、また、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含むキット、単位剤形および製造品も同様に提供される。
式Iの化合物ならびにその塩、水和物および多形体

0059

本明細書で提供される組成物は、式Iの化合物:



の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む。式Iの化合物は、遊離塩基として、あるいは種々の塩形態またはその水和物で存在することができ、これらの形態のいずれかを含む組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物を含む。一部の変形形態では、メシル酸塩は、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物である。

0060

一変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水
和物を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む。さらに別の変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Iの化合物の遊離塩基、モノメシル酸塩、ビスメシル酸塩またはその水和物または上記の任意の組合せを含む。「モノメシル酸塩」は、本明細書では「モノMSA塩」と称することもでき、「ビスメシル酸塩」は、本明細書では「ビスMSA塩」と称することもできることを理解すべきである。

0061

式Iの化合物またはその塩または水和物が組成物中に存在する形態は、その組成物のタイプおよびこのような組成物を調製する方法に応じて変化してよい。例えば、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体(例えば、多形形態3)の乾式造粒および圧縮によって作製される錠剤であってよい。したがって、一変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体(例えば、多形形態3)を含む組成物(例えば、錠剤)が提供される。別の例では、組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩およびメタンスルホン酸を含む供給溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末(固体分散体とも称される)を形成させ、噴霧乾燥粉末を乾式造粒し圧縮して錠剤を形成させることによって作製された錠剤であってよい。したがって、他の変形形態では、式Iの化合物のメシル酸塩を含む組成物(例えば、供給溶液、噴霧乾燥粉末もしくは固体分散体または錠剤)が提供される。
そのメシル酸塩

0062

一部の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物である。メシル酸塩は、式Iの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む。一変形形態では、メシレートアニオンおよび式Iの化合物のカチオンは、少なくとも1:1または1:1〜3.3:1、1.9:1〜3.3:1、1.9:1〜2.5:1、1.9:1〜2.4:1、2:1〜3.3:1、2:1〜3:1、もしくは2:1〜2.7:1、もしくは2.1:1〜2.5:1、もしくは2.2:1〜2.4:1、または約2.3:1もしくは約2.4:1のメシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比で存在する。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は1:1より大きく2:1より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は2:1より大きい。

0063

ある特定の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物である。ビスメシル酸塩は、本明細書では、様々な仕方で表すことができる。

0064

一変形形態では、ビスメシル酸塩は式IA:



で表される。当業者は、ビスメシル酸塩が上記の式IAのように表される場合、イオン形態(例えば、式Iの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態)が意図されていることを理解するはずである。

0065

いかなる理論にも拘するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩は式IB:



で表すことができる。

0066

いかなる理論にも拘泥するものではないが、さらに別の変形形態では、ビスメシル酸塩は式IC:



で表すことができる式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。

0067

一部の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一部の変形形態では、ビスメシル酸塩水和物は、少なくとも2個の水分子を含む。いかなる理論にも拘泥するものではないが、一変形形態では、ビスメシル酸塩水和物は式ID:



で表すことができ、式中、yは少なくとも0.5である。一部の変形形態では、yは少なくとも1、少なくとも1.5、少なくとも2、少なくとも2.5、少なくとも3もしくは少なくとも4、または0.5〜5、0.5〜4、0.5〜2、0.5〜1.5、または約0.5、約1、約1.5、約2、約3もしくは約4である。ある特定の変形形態では、yは整数である。例えば、yが2である場合、式IDの化合物はビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、yは非整数である。

0068

いかなる理論にも拘泥するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩水和物
は式IE



で表すことができ、式中、yは少なくとも0.5である。一部の変形形態では、yは少なくとも1、少なくとも1.5、少なくとも2、少なくとも2.5、少なくとも3もしくは少なくとも4、または0.5〜5、0.5〜4、0.5〜2、0.5〜1.5または約0.5、約1、約1.5、約2、約3もしくは約4である。ある特定の変形形態では、yは整数である。例えば、yが2である場合、式IEの化合物はビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、yは非整数である。

0069

驚くべきことに、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む医薬組成物は、改善された溶解性を有する、したがって、式Iの化合物の他の塩を含む医薬組成物および製剤と比較して、改善された生物学的利用能を有することが観察された。

0070

上記で論じたように、式Iの化合物の他の塩はモノメシル酸塩を含む。したがって、ある特定の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物である。一変形形態では、モノメシル酸塩は式IIA:



で表される。当業者は、式Iの化合物のモノメシル酸塩が上記の式IIAのように表される場合、イオン形態(例えば、式Iの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態)が意図されていることを理解するはずである。
その水和物

0071

一部の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のメシル酸塩水和物である。ある特定の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のメシル酸塩一水和物である。他の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。
その多形体

0072

一部の実施形態では、組成物(例えば医薬組成物を含む)は、式Iの化合物の薬学的に
許容される塩またはその水和物の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、多形形態は、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形体、あるいは式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形形態の任意の混合物である。上記実施形態のいずれかでは、式Iの化合物のビスメシル酸塩は、式IAおよびIBで表すことができ;式Iの化合物のビスメシル酸塩の水和物は、式ICおよびIDで表すことができる。

0073

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物(これに限定されないが医薬組成物を含む)において使用するのに適した式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形形態、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は:(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態3、(ii)式Iの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形体である多形形態7および(iii)それらの任意の組合せを含む。多形形態3および多形形態7を、以下でさらに詳細に記載する。
形態3

0074

一部の態様では、本明細書で提供される組成物(これに限定されないが医薬組成物を含む)、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態3を含む。

0075

本開示を通して、「多形形態3」、「形態3」、「形態III」、「多形形態3のビスMSA塩」または「ビスMSA塩形態3」への言及は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態3を指すことが理解される。上記で論じたように、ビスメシル酸塩は、式IAまたはIBの化合物として含み、様々な仕方で表すことができる。さらに、ビスメシル酸塩一水和物は、式ICもしくはID(式中、yは1である)またはIE(式中、yは1である)で表すことができる。

0076

一部の変形形態では、多形形態3は、図1Aまたは1Bで実質的に示されるようなX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図で示される多形形態のピーク相対強度および配置(assignment)は、試料の調製、搭載、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる配置(多形形態3についての図1Aおよび1Bに含まれる)は、±0.2°2θの変動を包含するものとする。

0077

他の変形形態では、多形形態3もやはり、2θ反射(±0.2°):13.8、16.9、22.9および26.1を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態3は、2θ反射(±0.2°):13.8、16.9、22.9および26.1の少なくとも1つもしくは複数;少なくとも2つもしくはそれ超;または少なくとも3つもしくはそれ超を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態3は、2θ反射(±0.2°):7.7、12.9、17.7および18.1を含むX線回折によって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態3は、7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9および26.1の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態3は、2θ反射(±0.2°):7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9および26.1の少なくとも3つもしくはそれ超;少なくとも4つもしくはそれ超;または少なくとも5つもしくはそれ超を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。X線回折パターンにおける2θ反射(例えば、形態3の)を記載する場合、±0.2°は、「±0.2°2θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0078

ある特定の変形形態では、多形形態3は、以下の特性(i)〜(vi):
(i)以下の寸法:a=8.7831(6)Å;b=11.8484(8)Å;c=14.2485(10)Å;α=98.108(6)°;β=100.955(6)°;およびγ=98.861(6)°;
結晶X線結晶解析によって決定される単位格子
(ii)三斜晶の結晶系;
(iii)P−1空間群
(iv)1416.05(17)Å3の体積
(v)2のZ値;および
(vi)1.458Mg/m3の密度
の1つもしくは複数、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超、5つもしくはそれ超またはすべてを有することもできる。
形態7

0079

一部の態様では、本明細書で提供される組成物(これに限定されないが医薬組成物を含む)、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態7を含む。

0080

本出願を通して、「多形形態7」、「形態7」、「形態VII」、「多形形態7のビスMSA塩」または「ビスMSA塩形態7」への言及は、式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態7を指すことが理解される。上記で論じたように、ビスメシル酸塩は、式IAまたはIBの化合物として含み、様々な仕方で表すことができる。さらに、様々な水分含量を有するビスメシル酸塩は、式IDで表すことができる。

0081

一部の変形形態では、多形形態7は、4.9および9.8の2θ反射(±0.2°)ならびに26.7の2θ反射(±0.4°)を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態7は、4.9および9.8の2θ反射(±0.2°)ならびに26.7の2θ反射(±0.3°)を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態7は、2θ反射(±0.2°):4.9、9.8および26.7を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。

0082

一部の変形形態では、多形形態7は、4.9(±0.2°)、9.8(±0.2°)および26.7(±0.4°)の2θ反射の少なくとも1つもしくは複数;または少なくとも2つもしくはそれ超を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の変形形態では、多形形態7は、4.9(±0.2°)、9.8(±0.2°)および26.7(±0.3°)の2θ反射の少なくとも1つもしくは複数;または少なくとも2つもしくはそれ超を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態7は、2θ反射(±0.2°):4.9、9.8および26.7の少なくとも1つもしくは複数;または少なくとも2つもしくはそれ超を含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。

0083

他の実施形態では、多形形態7は、2θ反射(±0.2°):15.0および18.0を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態7は、4.9、9.8、15.0および18.0の2θ反射(±0.2°)ならびに26.7の2θ反射(±0.4°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態7は、4.9、9.8、15.0および18.0の2θ反射(±0.2°)ならびに26.7の2θ反射(±0.3°)
を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態7は、4.9、9.8、15.0、18.0および26.7の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。

0084

他の実施形態では、多形形態7は、4.9(±0.2°)、9.8(±0.2°)、15.0(±0.2°)、18.0(±0.2°)および26.7(±0.4°)の2θ反射の少なくとも3つもしくはそれ超;少なくとも4つもしくはそれ超;またはそのそれぞれを含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態7は、4.9(±0.2°)、9.8(±0.2°)、15.0(±0.2°)、18.0(±0.2°)および26.7(±0.3°)の2θ反射の少なくとも3つもしくはそれ超;少なくとも4つもしくはそれ超;またはそのそれぞれを含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態7は、4.9、9.8、15.0、18.0および26.7の2θ反射(±0.2°)の少なくとも3つもしくはそれ超;少なくとも4つもしくはそれ超;またはそのそれぞれを含むX線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。

0085

X線回折パターンにおける2θ反射(例えば、形態7の)を記載する場合、±0.2°、±0.3°および±0.4°は、それぞれ「±0.2°2θ」、「±0.3°2θ」および「±0.4°2θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0086

他の実施形態では、多形形態7は、式Iの化合物のビスメシル酸塩の可変の水和物である。可変の水和物は、変動する水分含量を有することができる。例えば、一実施形態では、多形形態7は、1.8%〜10%の水を有するビスメシル酸塩の多形体である。例えば、多形形態7が特徴付けられる相対湿度条件を含む様々な因子が、多形形態7の水分含量に影響を及ぼし得る。

0087

一部の変形形態では、多形形態7はまた、図1Cまたは1Dで実質的に示されるようなXRPDパターンによっても特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図で示される多形形態のピークの相対強度および配置は、試料調製、搭載、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる配置(多形形態7についての図1Cおよび1Dに含まれる)は、±0.2°2θの変動を包含するものとする。さらに、ある特定の場合、多形形態7のXRPDパターンは、湿度依存性であり得、または形態7が特徴付けられる相対湿度に基づいて変動し得る。例えば、図1DのXRPDは、25℃および53%相対湿度(RH)で得たものである。

0088

一部の実施形態では、X線粉末回折パターンを参照する場合、「〜で実質的に示されるような(substantially as shown in)」という用語は、当業者が考慮した場合、本明細書で示すものと必ずしも同一ではないが、実験誤差または偏差限度内に入るパターンが包含されることを意味する。

0089

一部の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%または約99%は、上記のような形態3、上記のような形態7またはそれらの混合物である。ある特定の実施形態では、医薬組成物の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%または約99%は上記のような形態3である。

0090

他の実施形態では、式Iの化合物の医薬組成物中に存在する式Iの化合物の約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約15%、約10%、約5%、約4%、約3%、約2%または約1%は、上記のような多形形態3、上記のような形態7またはそれらの混合物以外のものである。ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在する式Iの化合物の約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約15%、約10%、約5%、約4%、約3%、約2%または約1%は、上記のような多形形態3以外のものである。

0091

ある特定の態様では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の少なくとも1つの多形体および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩の多形体および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。一変形形態では、形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。

0092

「安定な(stable)」という用語は、製造および特定の条件下でのある期間にわたる貯蔵の条件下で実質的に変化しない(unchanged)または実質的に変わらない(unaltered)ままである医薬組成物を指す。一態様では、約65℃またはそれ未満、約60℃またはそれ未満、約50℃、約40℃、約30℃またはそれ未満、約25℃またはそれ未満、約15℃またはそれ未満、約5℃またはそれ未満の温度で、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間または少なくとも4週間保持した場合、医薬組成物は実質的に変化しないまたは変わらないままである。例えば、一変形形態では、安定な医薬組成物は、40℃、25℃または5℃の温度、75%または60%の相対湿度値で少なくとも1または2または3または4週間保持した場合、実質的に変化しないまたは変わらない(化学的および/または物理的に)ままである。

0093

式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、結晶性であっても非結晶性であってもよく、または、半結晶性固体のように短距離秩序を示すこともできる。組成物(例えば、医薬組成物および製剤)における塩またはその水和物の結晶化度は、製剤化および処理(例えば、噴霧乾燥および/または乾式造粒による塩またはその水和物の取り込み)の方法に依存し得る。
結晶塩

0094

本明細書で提供される組成物(これに限定されないが医薬組成物を含む)、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法の一部の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は:(i)式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物;または(ii)式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物;(iii)式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物;または(iv)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよく、ここで、それぞれの変形形態における薬学的に許容される塩またはその水和物は結晶性である。例えば、上記実施形態に記載したような結晶塩は、多形形態3を製剤化することによって調製された錠剤中に顆粒として存在することができる。

0095

「結晶性」という用語は、一変形形態では、材料が、分子レベル規則正しい秩序ある内部構造を有し、規定されたピークで特徴的なX線回折パターンをもたらす固相を指す。「結晶性」という用語は、別の変形形態では、材料が、分子レベルで長距離秩序を示し、規定されたピークで特徴的なX線回折パターンをもたらす状態も指すことができる。十分に加熱した場合、このような材料は、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、一般に一次(融点)によって特徴付けられる。

0096

ある特定の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は実質的に結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、(i)式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物;または(ii)式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物;(iii)式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物;または(iv)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよく、ここで、組成物のそれぞれの変形形態における薬学的に許容される塩またはその水和物は実質的に結晶性である。

0097

一部の実施形態では、実質的に結晶性である化合物(例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物)は、50%超、または55%超、または60%超、または65%超、または70%超、または75%超、または80%超、または85%超、または90%超、または95%超または99%超の、結晶形態で組成物中に存在する化合物(例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物)を有する。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物(例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物)は、約20%以下、または約10%以下、または約5%以下または約2%以下の、非結晶形態の化合物を有する。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物(例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物)は、約20%以下、または約10%以下、または約5%以下または約2%以下の、非晶質形態の化合物を有する。
非結晶性

0098

本明細書で提供される組成物(これに限定されないが医薬組成物を含む)、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法の他の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、非結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は:(i)式Iの化合物のメシル酸塩;または(ii)式Iの化合物のビスメシル酸塩であってよく、ここで、それぞれの変形形態における薬学的に許容される塩は結晶性である。例えば、上記実施形態に記載したような非結晶塩は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物から調製された噴霧乾燥粉末で存在することができる。

0099

「非結晶性」という用語は、材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いている状態を指す。当業者は、このような材料は、一般に、それらのX線回折パターンにおいてシャープなピークを示さないことを認識するはずである。

0100

一部の実施形態では、固体分散体製剤(以下でさらに詳細に論じるような)として製剤化された式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物(例えば、式IAのビスメシル酸塩を含む)は実質的に非結晶性である。ある特定の実施形態では、実質的に非結晶性である化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は、組成物中に存在する化合物または薬学的に許容されるその塩の50%超、または55%超、または60%超、または65%超、または70%超、または75%超、または80%超、または85%超、または90%超、または95%超または99%超を非結晶形態で有する。他の実施形態では、実質的に非結晶性である化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は、約20%以下の結晶化度、または約10%以下の結晶化度、または約5%以下の結晶化度または約2%以下の結晶化度を有する。
非晶質

0101

医薬組成物の一部の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は非晶質であってよい。ある特定の実施形態では、式IAのビスメシル酸塩は非晶質であってよい。

0102

「非晶質」という用語は、材料が、分子レベルで秩序(例えば、長距離秩序)を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことができる状態を指す。一般に、このような材料は、特徴的なX線回折パターンをもたらさないが、固体の特性を示し、より形態的には液体と記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態の変化、一般に二次(例えば、ガラス転移)によって特徴付けられる。

0103

例えば、一実施形態では、固体分散体製剤(以下でさらに詳細に論じるような)として製剤化された式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物(例えば式IAのビスメシル酸塩を含む)は実質的に非晶質である。一部の実施形態では、実質的に非晶質である化合物は、組成物中に存在する化合物の50%超、または55%超、または60%超、または65%超、または70%超、または75%超、または80%超、または85%超、または90%超、または95%超または99%超を非晶質形態で有する。他の実施形態では、実質的に非晶質である化合物は、約20%以下の結晶化度、または約10%以下の結晶化度、または約5%以下の結晶化度または約2%以下の結晶化度を有する。
重水素化化合物

0104

式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩(例えばモノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む)またはその水和物を含む本明細書で与えられる任意の式または構造は、化合物またはその塩または水和物の同位体標識した形態としても意図される。したがって、標識をしていない形態の化合物が提供されるが、このような同位体が明示されていなくても、本開示は、同位体標識した化合物も意図することが理解される。同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、1個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書で与えられる式で表される構造を有する。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、2H(重水素、D)、3H(三重水素)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iなどの水素炭素窒素酸素リンフッ素および塩素の同位体が含まれる。例えば、これらに限定されないが、2H(重水素、D)、3H(三重水素)、11C、13C、14C、15Nおよび35Sなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を、式Iの化合物の塩(例えば、メシル酸塩)またはその水和物を含む式Iの化合物中に取り込むことができる。本開示の種々の同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、例えば3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位体を取り込んだものである。このような同位体標識した化合物またはその塩は、薬物または基質組織分布アッセイまたは被験体の放射線処置を含む、代謝研究、反応動力学的研究、検出または画像化技術、例えばポジトロン放出断層撮影(PET)または単光子放出コンピュータ断層撮影SPECT)において有用であり得る。

0105

本開示は、炭素原子と結合している1〜n個の水素が重水素で置き換えられている(ここでnは分子中の水素の数である)式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩(例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む)またはその水和物も含む。このような化合物は、代謝に対して高い耐性を示すことができ、したがって、哺乳動物に投与した場合、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物(式IAまたはIBのビスメシル酸塩またはその水和物;あるいは式ICまたはIDのビスメシル酸塩水和物を含む)の半減期を増加させるのに有用である。例えばFoster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、TrendsPharmacol. Sci.5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、1つまたは複数の水素が重水素で置き換えられている出発原料を用いることによって合成される。

0106

本開示の重水素標識または置換された治療化合物(その塩または水和物を含む)は、吸収、分布、代謝および排出(ADME)に関して改善されたDMPK薬物代謝および薬物動態学的)特性をもつことができる。重水素などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性によりもたらされるある特定の治療上の利点、例えばin vivoでの半減期の増加、必要投与量の減少および/または治療指数の改善を提供することができる。18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究に有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬に置換することにより、以下に記載するスキームまたは実施例および調製で開示される手順を実施することによって調製することができる。この関連で、重水素は、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩(例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む)またはその水和物において、置換基と見なされることが理解される。

0107

このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。別段の言及のない限り、位置が具体的に「H」または「水素」と指定されている場合、その位置は、その天然豊富にある同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素(D)と具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すものとする。
薬学的に許容される担体

0108

「担体」という用語は、賦形剤、崩壊剤、析出抑制剤、界面活性剤流動促進剤結合剤滑沢剤、ならびにそれと一緒に化合物を投与する他の添加剤およびビヒクルを指す。担体は本明細書で概略的に記載され、また、E.W.Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」においても記載されている。担体の例には、これらに限定されないが、モノステアリン酸アルミニウムステアリン酸アルミニウムカルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリルモノステアリン酸グリセリルヒドロキシエチルセルロースヒドロキシメチルセルロースヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトースラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロクサマー124、ポロクサマー181、ポロクサマー182、ポロクサマー188、ポロクサマー237、ポロクサマー407、ポビドン二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーンシリコーン接着剤4102およびシリコーンエマルジョンが含まれる。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物(例えば、医薬組成物)は、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロクサマー124、ポロクサマー181、ポロクサマー182、ポロクサマー188、ポロクサマー237、ポロクサマー407、ポビドン、二酸化ケイ素およびコロイド状二酸化ケイ素から選択される担体を含む。しかし、本開示において提供される医薬組成物のために選択された担体、および組成物中でのこのような担体の量は、製剤化および処理(例えば、噴霧乾燥および/または乾式造粒による取り込み)の方法に応じて変動し得ることを理解すべきである。

0109

「賦形剤」という用語は、一般に、送達の前に目的の化合物を希釈するのに使用される物質を指す。賦形剤は、化合物を安定させる役割も果たすことができる。賦形剤の例は、
デンプン、糖、二糖スクロース、ラクトース、多糖セルロースセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコールキシリトールソルビトールマルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、脱水第二リン酸カルシウム(dibasiccalcium phosphate dehydrate)、マンニトール、微結晶性セルロースおよび第三リン酸カルシウムを含むことができる。

0110

「崩壊剤」という用語は、一般に、固体調製物に加えると、投与後のその破砕(break−up)または崩壊を容易にし、活性成分ができるだけ効率的に放出されるようにして、その迅速な溶解を可能にする物質を指す。崩壊剤の例は、トウモロコシデンプンデンプングリコール酸ナトリウムクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチカルボキシメチルスターチナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸を含むことができる。

0111

「析出抑制剤」という用語は、一般に、過飽和溶液からの活性薬剤の析出を防止または抑制する物質を指す。析出抑制剤の一例はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。

0112

「界面活性剤」という用語は、一般に、液体と固体の間の表面張力を低下させ、活性薬剤の湿潤を改善することができる、または活性薬剤の溶解性を改善することができる物質を指す。界面活性剤の例には、ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

0113

「流動促進剤」という用語は、一般に、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、固結効果をもたらすために、錠剤およびカプセル製剤において使用される物質を指す。流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルクヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体およびベントナイトを含むことができる。

0114

「結合剤」という用語は、一般に、粘着性部分および離散性部分を維持するために、担体の活性成分と不活性成分を一緒に結合させるのに使用することができる、任意の薬学的に許容される物質(任意の薬学的に許容されるフィルムなど)を指す。結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドンおよびエチルセルロースを含むことができる。

0115

「滑沢剤」という用語は、一般に、錠剤化またはカプセル化プロセスの間に、圧縮された粉末量(powder mass)が器材に固着するのを防止するために粉末ブレンドに添加される物質を指す。滑沢剤は、型(die)からの錠剤の排出を助けることができ、粉末の流動を改善することができる。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸シリカ脂肪ステアリン酸カルシウムポリエチレングリコールフマル酸ステアリルナトリウムまたはタルク;およびラウリン酸オレイン酸およびC8/C10脂肪酸を含む脂肪酸などの可溶化剤を含むことができる。

0116

ある特定の態様では、少なくとも1つの活性薬剤(例えば式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を含む)、および以下の(a)〜(g):
a)少なくとも1つの賦形剤;
b)少なくとも1つの崩壊剤;
c)少なくとも1つの析出抑制剤;
d)少なくとも1つの界面活性剤;
e)少なくとも1つの流動促進剤;
f)少なくとも1つの滑沢剤;および
g)少なくとも1つの結合剤
の1つまたは複数を含む組成物が提供される。
薬学的に許容される担体は、(a)〜(g)に示した2つまたはそれ超のカテゴリーによって特徴付けることができることを理解すべきである。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、析出抑制剤および結合剤として特徴付けることができる。

0117

一変形形態では、少なくとも1つの活性薬剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を含む)、および以下の(a)〜(f):
a)少なくとも1つの賦形剤;
b)少なくとも1つの崩壊剤;
c)少なくとも1つの析出抑制剤;
d)少なくとも1つの界面活性剤;
e)少なくとも1つの流動促進剤;および
f)少なくとも1つの滑沢剤
の1つまたは複数を含む医薬組成物が提供される。

0118

一部の実施形態では、医薬組成物は、上記(a)〜(f)の2つ、または上記(a)〜(f)の3つ、または上記(a)〜(f)の4つ、または上記(a)〜(f)の5つまたは上記(a)〜(f)のすべてを含む。

0119

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つまたは少なくとも2つの賦形剤を含む。一変形形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、1つまたは2つの賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、デキストロース、スクロース、ludiflash、F−melt、advantose、GalenIQおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される。一実施形態では、賦形剤は、マンニトール、微結晶性セルロースまたはそれらの混合物である。一変形形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の賦形剤および上記(b)〜(f)の任意の1つまたは複数を含む。

0120

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの崩壊剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ1つの崩壊剤を含む。一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。別の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。一変形形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の崩壊剤および上記(a)、(c)〜(f)の任意の1つまたは複数を含む。

0121

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの析出抑制剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、1つの析出抑制剤を含む。一実施形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一変形形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの析出抑制剤、および少なくとも1つの賦形剤;例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。

0122

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ1つの界面活性剤を含む。一実施形態では、界面活性剤はポロクサマーである。別の実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。

0123

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの流動促進剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ1つの流動促進剤を含む。一実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。

0124

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの滑沢剤を含む。ある特定の実施
形態では、医薬組成物は、ただ1つの滑沢剤を含む。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

0125

組成物(例えば、医薬組成物)は、本明細書で詳述される薬学的に許容される担体を、薬学的に許容される担体のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に含むことを理解すべきである。

0126

例えば、一部の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも1つの析出抑制剤を含む。一変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物および少なくとも1つの析出抑制剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの賦形剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤、少なくとも1つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。

0127

上記変形形態のいずれかでは、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物;または多形形態3、多形形態7またはそれらの組合せであってよい。

0128

一部の実施形態では、組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの追加の担体を含む。一変形形態では、組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの賦形剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも1つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む任意の実施形態では、一変形形態において、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成されるポリマーマトリクス(例えば、式Iの化合物の薬学的に許容される塩、例えば式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、または多形形態3、多形形態7またはそれらの組合せが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成させることができるポリマーマトリクス中に分散されている組成物)を含む。

0129

上記変形形態のいずれかでは、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のメシル酸塩;または式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメ
シル酸塩水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物;または多形形態3、多形形態7またはそれらの組合せであってよい。

0130

他の変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの追加の担体を含む。一変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの賦形剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも1つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも1つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。上記変形形態のいずれかでは、式IAのビスメシル酸塩またはその水和物は、多形形態3、多形形態7またはそれらの組合せである。

0131

他の実施形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む任意の実施形態では、一変形形態において、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成されるポリマーマトリクス(例えば、式Iの化合物の薬学的に許容される塩、例えば式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物(および他の任意の薬学的に許容される担体)が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成させることができるポリマーマトリクス中に分散されている組成物)を含む。

0132

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド
二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。形態3は、式IA、IB、IC、ID(式中、yは1である)またはIE(式中、yは1である)のビスメシル酸塩一水和物の多形体として記載することもできる式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体であることを理解すべきである。

0133

ある特定の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む。別の変形形態では、組成物は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬学的に許容される担体を含む。

0134

上記変形形態のいずれかでは、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。

0135

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩(例えば形態3を含む)、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式IAのビスメシル酸塩(例えば形態3を含む)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬学的に許容される担体を含む。

0136

上記した薬学的に許容される担体は、所与の製剤において1つまたは複数の異なる機能を遂行することができ、担体の1つまたは複数の機能の部類(例えば、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤)の範囲に入り得ることも理解すべきである。

0137

他の実施形態では、医薬組成物は、流動、圧縮、硬度味覚および錠剤性能を改善するために、1つまたは複数の追加の担体を含むことができることをさらに理解すべきである。
薬学的に許容されるポリマー

0138

提供される医薬組成物において使用される薬学的に許容される担体を機能面から記載す
ることができるが、薬学的に許容される担体は、構造面から記載することもできる。したがって、薬学的に許容される担体は、一態様では、薬学的に許容されるポリマーである。

0139

式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物および少なくとも1つ、少なくとも2つ、または少なくとも3つの薬学的に許容されるポリマーを含む組成物(例えば、医薬組成物)が提供される。上記実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。

0140

「ポリマー」という用語は、重合過程を経て生み出すことができる繰り返し構造単位からなる化合物または化合物の混合物を指す。本発明において有用な、適切なポリマーを、全体にわたって記載する。「薬学的に許容されるポリマー」という用語は、処置される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮に入れて、合理的に良識的な医師に、ポリマーであって、被験体(例えば、ヒト)へのその材料の投与を回避させる特性をもたないポリマーを指す。

0141

ある特定の変形形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、式Iの化合物のメシル酸塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)および1つ、2つ、3つまたは4つの薬学的に許容されるポリマーを含む。一変形形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、式Iの化合物のメシル酸塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)、少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーおよび少なくとも1つ、少なくとも2つまたは少なくとも3つの追加の薬学的に許容される担体を含む。他の変形形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、式Iの化合物のメシル酸塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)、1つ、2つ、3つまたは4つの薬学的に許容されるポリマーおよび少なくとも1つ、少なくとも2つまたは少なくとも3つの追加の薬学的に許容される担体を含む。

0142

組成物(例えば、医薬組成物)の一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーの少なくとも1つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(当技術分野において、HPMCとして、またはヒプロメロースなどの他の一般的な名称でも公知である)である。HPMCは、持続放出製剤における薬学的に許容される担体として当技術分野で一般的に使用されており、本明細書に記載するような即時放出製剤用にも使用することができる。

0143

活性薬剤を、持続放出または即時放出のために製剤化することができることを当業者は理解すべきである。「持続放出製剤」が、被験体中で長期間にわたって活性薬剤を徐々に放出するように設計されている製剤であるのに対して、「即時放出製剤」は、被験体中で短期間のうちに活性薬剤を急速に放出するように設計されている製剤である。いくつかの場合、即時放出製剤を、それが、被験体における所望標的、例えばに達して初めて、活性薬剤が放出されるようにコーティングすることができる。

0144

医薬組成物の別の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、即時放出用に製剤化される。上記実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のメシル酸塩;または式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物;または式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。

0145

このような即時放出製剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用なしでの式Iの化合物の製剤と比較して、被験体
(例えば、ヒト)に投与された式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させることが観察された。したがって、一部の態様では、それを必要とするヒトに、(i)式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、および(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物を投与して、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させるステップを含む、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させる方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物をヒトに投与するのと比較して、生物学的利用能はヒトにおいて増加する。一部の実施形態では、組成物は錠剤である。

0146

生物学的利用能を増加させる上記方法の一部の変形形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩であり;一変形形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。

0147

いくつかの場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えば、式Iの化合物のメシル酸塩を含む)またはその水和物の過飽和延長させることが観察された。したがって、一部の態様では、過飽和を延長させるために、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加するステップを含む、組成物中の式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の過飽和を延長させる方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して、組成物中の式Iの化合物またはその水和物の過飽和は延長される。

0148

過飽和を延長させるための上記方法の一部の変形形態において、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩であり;一変形形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。一部の実施形態では、過飽和は1時間にわたって持続し、これは、式Iの化合物に、in vivoで吸収されることになる、より長いウィンドウを与える。一部の実施形態では、組成物は、噴霧乾燥のための供給溶液である。

0149

他の場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、固体分散体中で式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えば、式Iの化合物のメシル酸塩を含む)またはその水和物と組み合わせた場合、式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えば、式Iの化合物のメシル酸塩を含む)またはその水和物の結晶化を最小化することが観察された。したがって、他の態様では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物に添加して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して結晶化を最小化するステップを含む、組成物中の式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の結晶化を最小化する方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して、組成物中の式Iの化合物またはその水和物の結晶化は最小化される。

0150

結晶化を最小化するための上記方法の一部の変形形態において、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩であり;一変形形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。一部の実施形態では、結晶化は、40℃/75%RT開放条件
下で9カ月超防止される。一部の実施形態では、組成物は、噴霧乾燥のための供給溶液である。

0151

医薬組成物の一変形形態では、式IAのビスメシル酸塩は、即時放出用に製剤化される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは持続放出製剤用に当技術分野で一般に使用されているが、式IAのビスメシル酸塩の即時放出製剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用しない製剤と比較して、被験体に投与された式IAのビスメシル酸塩の生物学的利用能を増加させることが観察された。いくつかの場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)の過飽和を延長させることが観察された。他の場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩(例えば、そのモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)の溶液からの、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)の結晶化を最小化することが観察された。

0152

一変形形態では、薬学的に許容されるポリマーの少なくとも1つは、(a)式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)の過飽和を延長させることができる;(b)式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)の溶液からの、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)の結晶化を最小化することができる;あるいは(a)と(b)の両方ができる任意の薬学的に許容されるポリマーである。

0153

一部の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩(例えば、ビスメシル酸塩を含む)またはその水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースに加えて、医薬組成物は、1つまたは複数の追加の薬学的に許容されるポリマーをさらに含むことができる。このような追加のポリマーは、例えばブロックコポリマーおよび天然由来のポリマーを含むことができる。適切な追加のポリマーは、例えばクロスポビドン、ポビドン、ポロクサマー、微結晶性セルロースおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。

0154

他の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩(例えば、ビスメシル酸塩を含む)またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび1つまたは複数の追加のポリマーに加えて、医薬組成物は、1つまたは複数の他の薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。このような他の担体は、ラクトース一水和物、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。

0155

医薬組成物の個々の成分(例えば、活性薬剤および薬学的に許容される担体)の量は、単位剤形(例えば、噴霧乾燥および/または乾式造粒によって活性薬剤を取り込んでいる錠剤)を含む複数の因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。

0156

本明細書で使用される「%w/w」という用語は、成分を含む組成物の全重量に基づく該成分の重量を指す。例えば、成分Aが、100mgの組成物中に50%w/wの量で存在する場合、成分Aは50mgの量で存在する。

0157

本明細書で使用される「a」は別段の指定のない限り、1つまたは複数を意味する。

0158

「約(about)」という用語の使用は、値またはパラメーター自体を含みかつそれを記載する。例えば、「約x」は、「x」自体を含みかつそれを記載する。一部の実施形
態では、「約」という用語は、測定の関連で使用されるか、または、値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、±10%の変動を指す。例えば、一部の実施形態では、「約2:8」は1.8〜2.2:7.2〜8.8を含む。

0159

以下の表Aは、製剤における使用のためのある特定の成分(例えば、活性薬剤および担体)の例示的な重量パーセントを提供する。

0160

提供される医薬組成物中の成分は、本開示に記載するような1つまたは複数の有利な特性をもたらす量で存在することができることが理解される。一変形形態では、その量は、表Aに記載した通りである。したがって、記載する医薬組成物は、製剤成分を、本明細書で詳述される重量パーセンテージで、成分および重量パーセントのありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に含むことができる。

0161

例えば、一部の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約8%w/w〜13%w/wの1つまたは複数の崩壊剤、約3%w/wの1つまたは複数の界面活性剤;および約19%w/w〜28%w/wの1つまたは複数の賦形剤を含む。他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物のメシル酸塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)、約8%w/w〜13%w/wの1つまたは複数の崩壊剤、約3%w/wの1つまたは複数の界面活性剤;および約19%w/w〜28%w/wの1つまたは複数の賦形剤を含む。

0162

一部の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約20%w/w〜約30%w/wのマンニトールを含む。他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約20%w/w〜約30%w/wのマンニトールを含む。

0163

他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の
薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドンを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドンを含む。

0164

他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約1%w/w〜約5%w/wのポロクサマーを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約1%w/w〜約5%w/wのポロクサマーを含む。

0165

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約0.1%w/w〜約2%w/wのコロイド状二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約0.1%w/w〜約2%w/wのコロイド状二酸化ケイ素を含む。

0166

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約1%w/w〜約5%w/wの微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約1%w/w〜約5%w/wの微結晶性セルロースを含む。

0167

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約0.5%w/w〜約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約0.5%w/w〜約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含む。

0168

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約20%w/w〜約30%w/wのマンニトールおよび約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約20%w/w〜約30%w/wのマンニトールおよび約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドンを含む。

0169

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w
/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約20%w/w〜約30%w/wのマンニトール、約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドンおよび約0.1%w/w〜約2%w/wのコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約20%w/w〜約30%w/wのマンニトール、約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドンおよび約0.1%w/w〜約2%w/wのコロイド状二酸化ケイ素を含む。

0170

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約20%w/w〜約30%w/wのマンニトール、約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドン、約0.1%w/w〜約2%w/wのコロイド状二酸化ケイ素および約1%w/w〜約5%w/wの微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約20%w/w〜約30%w/wのマンニトール、約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドン、約0.1%w/w〜約2%w/wのコロイド状二酸化ケイ素および約1%w/w〜約5%w/wの微結晶性セルロースを含む。

0171

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばメシル酸塩を含む)またはその水和物、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドン、約0.1%w/w〜約2%w/wのコロイド状二酸化ケイ素、約1%w/w〜約5%w/wの微結晶性セルロースおよび約0.5%w/w〜約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約30%w/w〜約45%w/wの形態3(これは式IAのビスメシル酸塩一水和物の多形体である)、約10%w/w〜30%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、約5%w/w〜約15%w/wのクロスポビドン、約0.1%w/w〜約2%w/wのコロイド状二酸化ケイ素、約1%w/w〜約5%w/wの微結晶性セルロースおよび約0.5%w/w〜約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含む。

0172

上記医薬組成物のいずれかのある特定の変形形態では、メシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、そのメシレートアニオンおよび式Iの化合物のカチオンは:
(i)少なくとも1:1もしくは1:1〜3.3:1、1.9:1〜3.3:1、1.9:1〜2.5:1、1.9:1〜2.4:1、2:1〜3.3:1、2:1〜3:1、もしくは2:1〜2.7:1、もしくは2.1:1〜2.5:1もしくは2.2:1〜2.4:1もしくは約2.3:1もしくは約2.4:1の;または
(ii)1:1より大きく2:1より小さい;または
(iii)2:1より大きい
メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比で存在する。

0173

上記医薬組成物のいずれかの他の変形形態では、メシル酸塩は式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物である。一変形形態では、メシル酸塩は式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。上記医薬組成物のいずれかにおいて、ビスメシル酸塩は、上記したような式IA、IB、IC、IDまたはIEで表すことができることも理解すべきである。
錠剤

0174

本開示において提供される医薬組成物は、典型的には、経口投与される。投与は、カプセル、錠剤などによってよい。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は錠剤である。
乾式造粒

0175

一部の実施形態では、組成物は、乾式造粒製剤化によって調製された錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒(granulation)として製剤化することによって調製された錠剤)である。本明細書で使用する「乾式造粒製剤」は、乾式造粒プロセスによって調製された製剤を指す。乾式造粒(乾式造粒(dry granulating)とも称される)は、一般に、溶液を使用することなく顆粒(granule)を形成させるプロセスを指す。「顆粒」は、乾式造粒によって得られる生成物を指す。一変形形態では、乾式造粒錠剤が提供される。乾式造粒および圧縮によって形成された錠剤を、本明細書では「乾式造粒錠剤」と称する。

0176

一部の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を乾式造粒して顆粒を形成させ;その顆粒を圧縮することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物を乾式造粒して顆粒を形成させ;その顆粒を圧縮することによって調製される。一変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態3を乾式造粒して顆粒を形成させ;その顆粒を圧縮することによって調製される。

0177

一部の態様では、
(i)式Iの化合物:



のビスメシル酸塩またはその水和物、および
(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。

0178

ある特定の態様では、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である形態3;および(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む錠剤が本明細書で提供される。

0179

一変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体(例えば、形態3)は、13.8、16.9、22.9および26.1の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。別の変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、7.7、12.9、17.7および18.1の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。他の変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9および26.1の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。さらに他の変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、2θ反
射(±0.2°):7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9および26.1の少なくとも3つもしくはそれ超;少なくとも4つもしくはそれ超;または少なくとも5つもしくはそれ超を含むX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。X線回折パターンにおける2θ反射(例えば、本明細書で「形態3」または「形態III」とも称される多形形態3の)を記載する場合、±0.2°は、「±0.2°2θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0180

一変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体(例えば、形態3)は、図1Aで実質的に示されるようなX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。別の変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体(例えば、形態3)は、図1Bで実質的に示されるようなX線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。さらに別の変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体(例えば、形態3)は、以下の寸法:a=8.7831(6)Å;b=11.8484(8)Å;c=14.2485(10)Å;α=98.108(6)°;β=100.955(6)°;およびγ=98.861(6)°の結晶X線結晶解析によって決定されるような単位格子によって特徴付けられる。

0181

錠剤のある特定の実施形態では、少なくとも1つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。

0182

他の実施形態では、錠剤は、少なくとも1つの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤またはそれらの任意の組合せをさらに含む。例えば、本明細書に記載する任意の適切な賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤が、錠剤中に存在してよい。ある特定の変形形態では、錠剤は、少なくとも1つの賦形剤を含む。一変形形態では、賦形剤はマンニトールである。他の変形形態では、錠剤は、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の1つまたは複数をさらに含む。

0183

したがって、一部の変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物および(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物および(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。一変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態3および(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

0184

他の変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および(iii)マンニトールを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および(iii)マンニトールを含む。一変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態3、(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および(iii)マンニトールを含む。

0185

他の変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;(iii)マンニトールおよび(iv)クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの1つもしくは複数、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超または5つすべてを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物、(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ス;(iii)マンニトールおよび(iv)クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの1つもしくは複数、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超または5つすべてを含む。一変形形態では、錠剤は、(i)式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である形態3、(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;(iii)マンニトール、および(iv)クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの1つもしくは複数、2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超または5つすべてを含む。

0186

当業者は、製剤において使用される成分の量は、使用される方法および技術に応じて変動し得ることをさらに認識するはずである。

0187

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物および少なくとも1つの析出抑制剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

0188

別の変形形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの賦形剤を含む、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0189

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの崩壊剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0190

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの界面活性剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0191

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの流動促進剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0192

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの滑沢剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0193

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも1つの析出抑制剤、少なくとも1つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0194

式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤の上記実施形態のいずれかにおいて、式Iの化合物のビスメシ
ル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一変形形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。

0195

他の変形形態では、医薬組成物は、多形形態3、少なくとも1つの析出抑制剤、少なくとも1つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0196

他の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0197

別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0198

別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0199

別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0200

別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0201

別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0202

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0203

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0204

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0205

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよ
びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0206

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0207

別の変形形態では、医薬組成物は、形態3、ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬学的に許容される担体を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)である。

0208

上記変形形態のいずれかでは、形態3は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体(または式IAまたはIBのビスメシル酸塩の一水和物の多形体)であることが理解される。

0209

式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤の成分の重量パーセントは、薬学的に許容される担体のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に、上記表Aにおいて提供されている通りであり得ることを理解すべきである。

0210

本開示において提供される、乾式造粒によって調製される医薬組成物(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤)は、一部の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物;または、ある特定の実施形態では、式Iの化合物のモノメシル酸塩;または、ある特定の実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物;または、ある特定の実施形態では、結晶性、非結晶性または非晶質塩を含む式IAのビスメシル酸塩またはその水和物;または、一実施形態では、式IAのビスメシル酸塩の多形体である多形形態3、形態7またはそれらの混合物を含むことができる。

0211

ある特定の態様では、錠剤を製造する方法であって、
a)(i)式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えば、ビスメシル酸塩)またはその水和物、および(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと;
b)顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップと
を含む方法が本明細書で提供される。

0212

当業者は、乾式造粒によって錠剤を調製するための適切な方法および技術を認識するはずである。圧縮して錠剤にするための粉末を調製する例示的な方法および技術には、乾式造粒または湿式造粒が含まれる。湿式造粒は一般に、造粒するために粉末に溶液を添加するプロセスを指す。

0213

一部の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾式造粒によって調製される。例えば、一部の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩(例えばビスメシル酸塩を含む)またはその水和物と薬学的に許容される担体とをブレンドし、粉砕し、圧縮し
て錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。ある特定の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)と薬学的に許容される担体とをブレンドし、乾式造粒し、粉砕し、圧縮して錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。乾式造粒によって、式Iの化合物のビスメシル酸塩の錠剤を調製するための例示的な製造プロセスを、以下の実施例B1に記載する。ある特定の変形形態では、乾式造粒は、ローラー圧縮を用いる。

0214

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤(例えば、式Iの化合物のビスメシル酸塩を含む錠剤)は、錠剤の作製に有益であり得る、200μm〜400μmまたは250μm〜350μmの平均粒径を有する顆粒から調製される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、10〜20nmまたは10〜15nmのFlodexを有する顆粒で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、0.4g/mL〜0.7g/mLまたは0.5g/mL〜約0.6g/mLのかさ密度を有する顆粒で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、0.5g/mL〜0.9g/mLまたは0.6g/mL〜0.8g/mLのタップ密度を有する顆粒で製剤化される。

0215

上記方法のいずれかに従って作製される錠剤(例えば、乾式造粒錠剤)も提供される。噴霧乾燥

0216

一部の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ;その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物およびメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ;その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ;その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物およびメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ;その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。一変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ;その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。別の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ;その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。さらに別の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ;その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。さらに別の変形形態では、錠剤は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態3および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ;その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。

0217

上記変形形態のそれぞれにおいて、固体分散体の乾式造粒は顆粒を形成させ;この方法は、その顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップをさらに含む。上記変形形態のいずれかでは、固体分散体は、本明細書で噴霧乾燥粉末とも称される、噴霧乾燥された固体分散体である。

0218

したがって、本明細書で提供される組成物(例えば、医薬組成物を含む)は、ある特定の実施形態では、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤であってよい。このような錠剤は本明細書では「噴霧乾燥された固体分散体錠剤」と称することもできる。

0219

一部の態様では、
(i)式Iの化合物:



のビスメシル酸塩および
(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。

0220

一部の実施形態では、錠剤は、追加のメタンスルホン酸またはそのアニオンをさらに含む。

0221

他の態様では、
(i)式Iの化合物:



のメシル酸塩(ここで、メシル酸塩は式Iの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む);および
(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。

0222

錠剤の一変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は、少なくとも1:1もしくは1:1〜3.3:1、1.9:1〜3.3:1、1.9:1〜2.5:1、1.9:1〜2.4:1、2:1〜3.3:1、2:1〜3:1、もしくは2:1〜2.7:1、もしくは2.1:1〜2.5:1もしくは2.2:1〜2.4:1、もしくは約2.3:1もしくは約2.4:1である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は1:1より大きく2:1より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は2:1より大きい。

0223

さらに他の態様では、
(i)式Iの化合物:



またはそのカチオン;
(ii)メタンスルホン酸またはそのアニオン;および
(iii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。

0224

錠剤の一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Iの化合物またはそのカチオンは、少なくとも1:1または1:1〜3.3:1、1.9:1〜3.3:1、1.9:1〜2.5:1、1.9:1〜2.4:1、2:1〜3.3:1、2:1〜3:1、もしくは2:1〜2.7:1、もしくは2.1:1〜2.5:1もしくは2.2:1〜2.4:1または約2.3:1もしくは約2.4:1のメタンスルホン酸またはそのアニオンと式Iの化合物またはそのカチオンとのモル比で錠剤中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Iの化合物またはそのカチオンとのモル比は1:1より大きく2:1より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Iの化合物またはそのカチオンとのモル比は2:1より大きい。

0225

錠剤のある特定の実施形態では、少なくとも1つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。噴霧乾燥された固体分散体錠剤中の析出抑制剤は、上記析出抑制剤のいずれかを含むことができる。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。

0226

錠剤の他の変形形態では、少なくとも1つの薬学的に許容される担体は非イオン性ポリマーである。適切な非イオン性ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリンポリエチレンオキシドポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールを含むことができる。

0227

錠剤の他の変形形態では、少なくとも1つの薬学的に許容される担体はイオン性ポリマーである。適切なイオン性ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートセルロースアセテートフタレートおよびメタクリル酸コポリマーを含むことができる。

0228

一部の実施形態では、錠剤は、少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)から得ることができるポリマーマトリクスを含む。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび界面活性剤から得ることができるポリマーマトリクスを含む。ある特定の実施形態では、式Iの化合物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンを、ポリマーマトリクス中に分散させる。

0229

当業者は、製剤において使用される成分の量は、使用される方法および技術に応じて変
動し得ることをさらに認識するはずである。

0230

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩および少なくとも1つの析出抑制剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

0231

別の変形形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの賦形剤を含む、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。

0232

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの崩壊剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。

0233

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの界面活性剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。

0234

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの流動促進剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。

0235

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも1つの析出抑制剤および少なくとも1つの滑沢剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。

0236

別の変形形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも1つの析出抑制剤、少なくとも1つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。

0237

他の実施形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩および(i)非イオン性ポリマー、(ii)イオン性ポリマーまたは(i)および(ii)の組合せを含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。一変形形態では、非イオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールからなる群から選択される。一変形形態では、イオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびメ
クリル酸コポリマーからなる群から選択される。

0238

一実施形態では、医薬組成物は、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび界面活性剤を含む錠剤(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)である。

0239

噴霧乾燥、続いて乾式造粒および圧縮によって調製される本開示において提供される医薬組成物(例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤)は、一部の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩;またはある特定の実施形態では、式Iの化合物のモノメシル酸塩;またはある特定の実施形態では、式Iの化合物のビスメシル酸塩;またはある特定の実施形態では、式IAのビスメシル酸塩を含むことができる。

0240

他の実施形態では、錠剤(例えば、噴霧乾燥された固体分散体錠剤)は、6.3および26.1〜26.6の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられる。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、6.3(±0.2°)および26.1〜26.6の2θ反射を含むX線回折パターンによって特徴付けられる。±0.2°は、「±0.2°2θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0241

一部の態様では、錠剤を製造する方法であって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化するステップと;固体分散体を乾燥顆粒として錠剤中に製剤化するステップと)を含む方法が本明細書で提供される。一変形形態では、錠剤は、噴霧乾燥された固体分散体によって調製される(例えば、固体分散体は噴霧乾燥によって調製される)。したがって、ある特定の態様では、錠剤を製造する方法であって、a)供給溶液から噴霧乾燥粉末を形成させるステップと;b)噴霧乾燥粉末および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと;c)顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップとを含む方法が本明細書で提供される。

0242

「固体分散体」は、固体状態でのポリマーマトリクス中の1つまたは複数の活性薬剤の分散体を指す。固体分散体として製剤化される本開示において提供される医薬組成物は、一部の実施形態では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩;またはある特定の実施形態では、式Iの化合物のメシル酸塩;またはある特定の実施形態では、式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩;またはある特定の実施形態では、式IAのビスメシル酸塩を含む。したがって、一部の実施形態では、医薬組成物は固体分散体を含む錠剤である;またはある特定の実施形態では、医薬組成物は、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤である。

0243

当業者は、固体分散体およびこのような固体分散体を含む錠剤を調製するための適した方法および技術を認識するはずである。このような固体分散体を調製するための例示的な方法および技術は、溶融押出、噴霧乾燥、凍結乾燥および溶液蒸発を含む。一部の実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥によって調製される。例えば、式Iの化合物のメシル酸塩(例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む)および少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー(例えば、HPMCを含む)を、水に溶解させ、または少なくとも部分的に溶解させ、噴霧乾燥して固体分散体を形成させる。次いで、固体分散体を、他の薬学的に許容される担体とブレンドし、次いで、乾式造粒し、続いて圧縮し、コーティングすることができる。式Iの化合物のビスメシル酸塩の固体分散体および錠剤を調製するための例示的な製造プロセスを、以下の実施例C1に記載する。

0244

一態様では、錠剤を製造する方法であって、
a)(i)式Iの化合物またはそのカチオン;(ii)メタンスルホン酸またはそのアニオン;(iii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体;および(iv)水を含む供給溶液から、噴霧乾燥粉末を形成させるステップと;
b)噴霧乾燥粉末および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと;
c)顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップと
を含む方法が本明細書で提供される。

0245

固体分散体粒子を製造するために噴霧乾燥される供給溶液を形成させるために、種々の形態の式Iの化合物またはその塩または水和物を使用できることを理解すべきである。ある特定の実施形態では、式Iの化合物(例えば、遊離塩基として)または式Iの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物またはそれらの任意の組合せを、供給溶液を調製するために使用することができる。例えば、供給溶液を調製するため(例えば、固体分散体を形成させるため)に使用される出発原料は、1つまたは複数の形態の式Iの化合物のメシル酸塩、またはある特定の実施形態では、式IAのビスメシル酸塩を含むことができる。

0246

上記方法のいずれかに従って作製される錠剤(例えば、噴霧乾燥された固体分散体錠剤)も提供される。
供給溶液

0247

(i):(A)式Iの化合物およびメタンスルホン酸か;または
(B)式Iの化合物のメシル酸塩またはその水和物のいずれか;
(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体;および
(iii)水
を組み合わせるステップを含む、噴霧乾燥のための供給溶液を調製する方法も本明細書で提供される。
メシル酸塩またはその水和物を少なくとも1つの薬学的に許容される担体および水と組み合わせて供給溶液を形成させる実施形態では、この方法は、メタンスルホン酸を供給溶液と組み合わせるステップをさらに含む。

0248

一変形形態では、供給溶液は、式Iの化合物とメタンスルホン酸とを組み合わせることによって調製することができる。別の変形形態では、供給溶液は、式Iの化合物のメシル酸塩と追加のメタンスルホン酸とを組み合わせることによって調製することができる。一変形形態では、メシル酸塩は、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはそれらの組合せであってよい。別の変形形態では、メシル酸塩は、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。別の変形形態では、メシル酸塩は、多形形態3、式Iの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。

0249

一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Iの化合物またはそのカチオンは、2:1〜3:1、もしくは2:1〜2.7:1、もしくは2.1:1〜2.5:1もしくは2.2:1〜2.4:1または約2.3:1もしくは約2.4:1のモル比で供給溶液中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Iの化合物またはそのカチオンとのモル比は、1:1より大きく2:1より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Iの化合物またはそのカチオンとのモル比は、2:1より大きい。

0250

他の実施形態では、供給溶液は、少なくとも1%w/wまたは1%w/w〜10%w/wまたは約5%w/wの式Iの化合物またはそのカチオンで調製される。

0251

他の実施形態では、式Iの化合物またはそのカチオンおよび水は、1:1〜1:2または約1:1.5のモル比で供給溶液中に存在する。
噴霧乾燥粉末

0252

本明細書に記載する供給溶液に、噴霧乾燥を施して、噴霧乾燥された固体分散体としても公知である噴霧乾燥粉末を形成させることができる。

0253

本明細書では、
(i)式Iの化合物:



のビスメシル酸塩および
(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末も提供される。
噴霧乾燥粉末の一部の実施形態では、ビスメシル酸塩は、式Iの化合物のビスメシル酸塩である。

0254

他の実施形態では、噴霧乾燥粉末は、追加のメタンスルホン酸またはそのアニオンをさらに含む。

0255

他の態様では、
(i)式Iの化合物:



のメシル酸塩(ここで、メシル酸塩は式Iの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む);および
(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末も本明細書で提供される。

0256

噴霧乾燥粉末の上記態様の一変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は、少なくとも1:1もしくは1:1〜3.3:1、1.9:1〜3.3:1、1.9:1〜2.5:1、1.9:1〜2.4:1、2:1〜3.3:1、2:1〜3:1、もしくは2:1〜2.7:1、もしくは2.1:1〜2.5:1もしくは2.2:1〜2.4:1もしくは約2.3:1もしくは約2.4:1である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は1:1より大きく2:1
より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Iの化合物のカチオンとのモル比は2:1より大きい。

0257

噴霧乾燥粉末におけるこのようなモル比が2:1より大きい場合、噴霧乾燥粉末は、予想外に、改善された安定性を示すことが観察された。例えば、改善された安定性は、噴霧乾燥粉末の結晶化の最小化(例えば、式Iの化合物のビスメシル酸塩の形態7などの他の多形形態の結晶化を最小化する)を伴い得る。例えば、このようなモル比が、2.3:1またはそれより大きい、例えば2.3:1〜2.5:1である場合、噴霧乾燥された固体分散体は、室温および75%相対湿度で少なくとも2カ月間安定なままであり得る。

0258

さらに他の態様では、
(i)式Iの化合物:



またはそのカチオン;
(ii)メタンスルホン酸またはそのアニオン;および
(iii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末が本明細書で提供される。

0259

噴霧乾燥粉末の上記態様の一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Iの化合物またはそのカチオンは、2:1〜3:1、もしくは2:1〜2.7:1、もしくは2.1:1〜2.5:1もしくは2.2:1〜2.4:1または約2.3:1もしくは約2.4:1のモル比で噴霧乾燥粉末中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Iの化合物またはそのカチオンとのモル比は1:1より大きく2:1より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Iの化合物またはそのカチオンとのモル比は2:1より大きい。

0260

ある特定の実施形態では、噴霧乾燥粉末は、6.3および26.1〜26.6の2θ反射(±0.2°)を含むX線回折パターンによって特徴付けられる。±0.2°は「±0.2°2θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0261

噴霧乾燥粉末のある特定の実施形態では、少なくとも1つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。

0262

噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、噴霧乾燥粉末から、本明細書に記載するような乾式造粒および圧縮によって形成される。例えば、ある特定の実施形態では、噴霧乾燥粉末および薬学的に許容される担体をブレンドし、乾式造粒し、粉砕し、圧縮して錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。

0263

一部の実施形態では、固体分散体として製剤化すると、得られる活性薬剤は非晶質であり得る。したがって、一変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は非晶質活性薬剤を含み、ここで、「非晶質活性薬剤」という用語は、活性薬剤を、実質的に非晶質固体状態
の形態で含む非晶質固体分散体を指す。別の変形形態では、活性薬剤をポリマーマトリクスで分散させ、得られる固体分散体は非晶質固体分散体であり得る。本明細書で使用される「非晶質固体分散体」という用語は、非晶質活性薬剤およびポリマーを含む安定な固体分散体を指す。

0264

一部の実施形態では、固体分散体として製剤化すると、得られる活性薬剤は非結晶性であり得る。したがって、一部の変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は非結晶性の活性薬剤を含み、ここで、「非結晶性活性薬剤」という用語は、活性薬剤を、実質的に非結晶性固体状態の形態で含む非結晶性固体分散体を指す。一変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は、式Iの非結晶性化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の変形形態では、「非結晶性活性薬剤」という用語は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、実質的に非結晶性固体状態の形態で含む非結晶性固体分散体を指すことができる。

0265

他の変形形態では、活性薬剤をポリマーマトリクスで分散させ、得られる固体分散体は、非結晶性固体分散体であり得る。本明細書で使用する「非結晶性固体分散体」という用語は、非結晶性活性薬剤およびポリマーを含む安定な固体分散体を指す。一変形形態では、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ポリマーマトリクスで分散させる。別の変形形態では、「非結晶性固体分散体」という用語は、式Iの非結晶性化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む安定な固体分散体を指すことができる。ある特定の変形形態では、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーの両方が、実質的に非結晶性であってよい。

0266

上記のこのような方法に従って作製される錠剤も提供される。一部の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る1μm〜100μm、または1μm〜75μmまたは5μm〜50μmの平均固体分散体粒径で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る0.1g/mL〜0.7g/mL、または0.15g/mL〜0.4g/mLまたは0.2g/mL〜0.35g/mLのかさ密度を有する固体分散体で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る0.1g/mL〜0.7g/mL、または0.15g/mL〜0.4g/mLまたは0.2g/mL〜0.35g/mLのタップ密度を有する固体分散体で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る120℃〜175℃、または130℃〜150℃または135℃〜140℃のTgを有する固体分散体で製剤化される。
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