技術 ＳＫＹ阻害剤の製剤

0001

関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８６０，１９８号の利益を主張し、当該出願の開示はその全体が本明細書において参考として援用される。

0002

本開示は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を阻害する化合物の医薬組成物に関する。本開示は、このような医薬組成物を調製する方法、ならびに、がんおよび炎症状態を含む様々な疾患を有する被験体の処置におけるこのような医薬組成物の使用にも関する。

0003

いくつかのイミダゾピラジン化合物は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の活性を阻害することに関する研究がなされている。Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板および破骨細胞を含む様々な細胞型における免疫受容体およびインテグリン媒介シグナル伝達において極めて重要な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。

0004

Ｓｙｋは、Ｂ細胞における重要な生存シグナルであることが公知である、Ｂ細胞受容体を介したシグナル伝達において重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を含む特定の種類のがんを処置するのに有用であり得る。さらに、Ｓｙｋ活性の阻害は、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）、アレルギー性障害および自己免疫疾患を含む他の疾患および状態を処置するのに有用であると考えられる。

0005

Ｓｙｋ活性を阻害することが分かっているこのような１つの化合物は、式Ｉ：



で表されるまたは薬学的に許容されるその塩である。この化合物およびその合成は、米国特許第８，４５０，３２１号および同第８，４５５，４９３号に記載されており、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれ、実施例１および２を具体的に参照して、参照により本明細書に組み込まれる。
早期臨床プログラムでは、式Ｉの化合物の経口投与に焦点があてられている。望ましいのは、被験体間での低い変動、幅の広い用量直線性および低い薬物−薬物相互作用を有する式Ｉの化合物の経口製剤である。さらに、望ましいのは、式Ｉの化合物の製剤のための商業的に実行可能な製造プロセスである。例えば、望ましいのは、異なるバッチの活性な薬剤成分を生成する場合に変動がほとんどまたは全くなく、容易に取り扱うことができ、商業規模で製造することができるプロセスである。やはり、望ましいのは、製造プロセスの間および貯蔵の際に化学的にも物理的にも安定な製剤である。

0006

米国特許第８，４５０，３２１号明細書
米国特許第８，４５５，４９３号明細書

0007

本明細書では、満たされていない上記のニーズの１つまたは複数に対処する式Ｉの化合物の医薬組成物（例えば、経口投与用の製剤を含む）が提供される。提供される医薬組成物（例えば、経口投与用の製剤を含む）は、被験体における生物薬剤学的応答の被験体間の変動を低減させることができる。さらに、提供される医薬組成物（例えば、経口投与用の製剤を含む）は、より高い効能をもたらし得る幅の広い用量直線性を示すことができる。提供される医薬組成物（例えば、経口投与用の製剤を含む）は、式Ｉの化合物の、他の薬物、特に制酸剤との薬物−薬物相互作用を低下させることができ、これは、このような他の薬物（例えば、制酸剤）を摂取している可能性のある被験体（例えばヒト）における式Ｉの化合物の生物学的利用能を増加させることができる。

0008

特に、提供される医薬組成物は良好な生物薬剤学的性能を有しており；強固で拡大可能であり、商業的に実行可能な固体の投薬製剤およびプロセスを使用して製造することができ；製造プロセスの間と製造プロセス後（例えば、貯蔵の際）の両方において物理的および化学的安定性を示すことができる。

0009

一部の態様では、式Ｉの化合物もしくはその塩または上記の水和物および担体を含む組成物が提供される。組成物は、医薬組成物を錠剤形態で製造するのに使用される医薬組成物（経口投与用に製剤化された医薬組成物など）または前駆体組成物（噴霧乾燥のための供給溶液または噴霧乾燥により形成された噴霧乾燥粉末など）であってよい。組成物は、液体形態（例えば、組成物が、噴霧乾燥のための供給溶液である場合）または固体形態（例えば、組成物が錠剤であるか、または噴霧乾燥粉末の形態である場合）であってよい。

0010

一部の態様では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は薬学的に許容されるポリマーである。

0011

ある特定の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



のメシル酸塩またはその水和物
（ここで、メシル酸塩は、式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、
メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は少なくとも１：１である）；および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１：１〜３．３：１である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１．９：１〜３．３：１である。

0012

一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物である。他の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物である。

0013

ある特定の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



のビスメシル酸塩またはその水和物、および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物である。

0014

別の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一部の態様では、式Ｉの化合物の水和物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンを含む組成物が提供される。一変形形態では、水和物は一水和物である。

0015

一部の実施形態では、本明細書に記載する組成物（例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む）は錠剤である。一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（式ＩＡのビスメシル酸塩など）は錠剤として製剤化される。一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物を含む。さらに別の変形形
態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物の多形体である多形形態３を含む。

0016

別の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩（式ＩＩＡのモノメシル酸塩など）は、錠剤として製剤化される。一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩を含む。

0017

一部の実施形態では、本明細書に記載する組成物（例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む）は、固体分散体を含む錠剤として製剤化される。このような錠剤は本明細書では「固体分散体錠剤」と称することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載する組成物（例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む）は、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤として製剤化される。このような錠剤は本明細書では「噴霧乾燥された固体分散体錠剤」と称することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載する固体分散体を含む錠剤（例えば、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤を含む）は、ポリマーマトリクスをさらに含む。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（式ＩＡのビスメシル酸塩など）を、ポリマーマトリクス中に分散させる。一変形形態では、ポリマーマトリクスは、薬学的に許容されるポリマーから形成される、または得ることができる。別の変形形態では、ポリマーマトリクスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成される、または得ることができる。

0018

一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物を含み、メシル酸塩は式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１．９：１〜３．３：１である。

0019

本明細書でさらに詳細に記載するように、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）またはその水和物は、担体（これは薬学的に許容される担体であってよい）と組み合わせて供給溶液を形成させることができ、これを噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末（固体分散体または固体分散体粒子としても公知である）を製造する。一変形形態では、供給溶液は、水および任意選択で、追加の溶媒をさらに含む。したがって、本明細書では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥粉末、例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む噴霧乾燥粉末も提供される。次いで、噴霧乾燥粉末は、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体と組み合わせることができ（例えば、乾式造粒によって）、得られた顆粒を圧縮して錠剤にすることができる。一変形形態では、噴霧乾燥で使用される少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるポリマーである。薬学的に許容されるポリマーは、ポリマーマトリクスを形成することができる。したがって、一態様では、ポリマーマトリクス中に分散された、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）を含む組成物が提供される。別の態様では、ポリマーマトリクス中に分散された、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。特定の態様では、ポリマーマトリクスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成される、または得ることができる。

0020

ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む噴霧乾燥粉末などの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥粉末を含む錠剤が本明細書で提供され、このような錠剤は、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0021

他の実施形態では、錠剤は乾式造粒錠剤である。乾式造粒によって形成される錠剤は、本明細書では、「乾式造粒錠剤」と称する。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤などの固体分散体錠剤は、乾式造粒錠剤である。

0022

別の変形形態では、本明細書でさらに詳細に記載するように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）またはその水和物は、乾式造粒により、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）またはその水和物を薬学的に許容される担体と組み合わせて顆粒を形成させ、顆粒を圧縮して錠剤にすることにより、錠剤へと製造することができる。

0023

ある特定の実施形態では、錠剤は、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（本明細書では「形態３」、「形態ＩＩＩ」または「多形形態３」と称することもできる）を含む。錠剤の他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１７．７および１８．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態３である。錠剤のさらに他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態３である。Ｘ線回折パターンにおいて、２θ反射を説明する場合、±０．２°は「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。錠剤の一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、図１Ａで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態３である。錠剤の他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、図１Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態３である。

0024

一態様では、式ＩＡ：



のビスメシル酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物が提供される。当業者は、ビスメシル酸塩が上記の式ＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されていることを理解するであろう。一変形形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩は水和物である。

0025

一部の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩は、錠剤として製剤化される。したがって、一態様では、本明細書で詳述される錠剤は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物を含む。

0026

ある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物は、固体分散体錠剤として製剤化される。一変形形態では、固体分散体錠剤は、噴霧乾燥された固体分散体
錠剤である。ある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩を含む固体分散体錠剤（噴霧乾燥された固体分散体錠剤など）は、ポリマーマトリクスの形態であってよい少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーをさらに含む。別の変形形態では、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーは、ポリマーマトリクスを形成する。さらに別の変形形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩をポリマーマトリクス中に分散させる。

0027

他の実施形態では、錠剤は乾式造粒錠剤である。一変形形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物は、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する形態３多形体である。

0028

薬学的に許容されるポリマーを含む、本明細書に記載する組成物（例えば、本明細書に記載する医薬組成物、錠剤、供給溶液および噴霧乾燥粉末を含む）の一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは析出抑制剤（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）である。一変形形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である薬学的に許容されるポリマーを含む。別の変形形態では、組成物は、コポビドンである薬学的に許容されるポリマーを含む。他の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１つの賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）をさらに含む。したがって、薬学的に許容されるポリマー（ＨＰＭＣおよび／またはコポビドンなど）および賦形剤を含む組成物が提供される。一変形形態では、組成物は、マンニトールである賦形剤を含む。さらに他の実施形態では、組成物は、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の１つまたは複数を含む。

0029

上記したような医薬組成物を含む単位剤形も提供される。一部の実施形態では、単位剤形は錠剤である。上記したような医薬組成物または上記したような単位剤形を含む製造品も提供される。

0030

さらに別の態様では、それを必要とする被験体の状態を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の上記したような医薬組成物または治療有効量の上記したような単位剤形を投与するステップを含み、状態ががんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法が提供される。一部の実施形態では、状態は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、状態は非ホジキンリンパ腫である。一変形形態では、ＮＨＬは無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。別の変形形態では、ｉＮＨＬは難治性ｉＮＨＬである。さらに別の変形形態では、ｉＮＨＬは非ＦＬ ｉＮＨＬである。他の実施形態では、状態は、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される。上記実施形態の一部では、被験体はヒトである。

0031

図１Ａおよび１Ｂは、多形形態３の例示的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。
図１Ａおよび１Ｂは、多形形態３の例示的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。

0032

図１Ｃおよび１Ｄは、多形形態７の例示的なＸＲＰＤパターンである。図１ＤのＸＲＰＤパターンは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得た。
図１Ｃおよび１Ｄは、多形形態７の例示的なＸＲＰＤパターンである。図１ＤのＸＲＰＤパターンは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得た。

0033

図２Ａは、種々の処理パラメーターを用いて調製された製剤１の最終ブレンド（式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の乾式造粒錠剤）の篩分析で得られた粒径分布を比較するグラフである。

0034

図２Ｂは、種々の処理パラメーターで調製された製剤１の種々のブレンドの圧縮プロファイルを表すグラフである。

0035

図３は、１％ＣＴＡＢを含む５０ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５中での製剤Ｆｋ、Ｆｌ、ＦｍおよびＦｘの溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）プロファイルを表すグラフである。

0036

図４は、式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物ならびに同じ式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物を使用して調製された製剤１の粒内ブレンド、粉砕顆粒および最終ブレンドのＸＲＰＤパターンである。

0037

図５は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体ならびに噴霧乾燥分散体を使用して調製された製剤２の最終ブレンドおよび錠剤のＸＲＰＤパターンを表す図である。

0038

図６は、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で開放貯蔵した後の式Ｉの化合物：ＨＰＭＣ固体分散体のＸＲＰＤパターンを表す図である。

0039

図７は、４０℃／７５％ＲＨで開放貯蔵した後の式Ｉの化合物：ＨＰＭＣ固体分散体の１３ＣＳＳＮＭＲスペクトルである。

0040

図８Ａは、種々のローラー圧縮プロセスパラメーターを使用して調製された製剤２の最終ブレンド（式ＩＡのビスメシル酸塩の固体分散体錠剤）の篩分析で得られた粒径分布を比較するグラフである。

0041

図８Ｂは、種々のプロセスパラメーター（例えば、ローラー圧縮プロセスパラメーターを含む）を使用して調製された製剤２の種々のブレンドの圧縮プロファイルを表すグラフである。

0042

図９は、ｐＨ４．５、１％ＣＴＡＢを含む５０ｍＭ酢酸緩衝液中での固体分散体製剤Ｆ１およびＦ６の溶解プロファイルを比較するグラフである。

0043

図１０は、乾燥剤を用いて４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した後の固体分散体として組み入れた式Ｉの化合物を含む錠剤のＸＲＰＤパターンである。

0044

図１１は、製剤Ｆｘ（湿式造粒で組み入れた式ＩＩＡのモノメシル酸塩を含む錠剤）、製剤１（乾式造粒で組み入れた式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物を含む錠剤）または製剤２（固体分散体として組み入れた式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む錠剤）を投与された、ペンタガストリンおよびファモチジンで前処置したイヌにおける曝露を表すグラフである。

0045

図１２は、製剤Ｆｘ、１および２の間での薬物動態学的変動を比較するグラフである。

0046

図１３は、室温／７５％相対湿度（ＲＨ）での開放貯蔵後の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（実施例Ｃ６において調製した通り）でできた固体分散体試料のＸＲＰＤパターンである。

0047

図１４Ａは、用いた番号付けスキームを示す結晶構造からの多形形態３の図を示す。

0048

図１４Ｂは、多形形態３の水素結合相互作用を例示する図である。

0049

図１４Ｃは、結晶学的ａ軸に沿って示した（ｖｉｅｗｅｄ ｄｏｗｎ）、多形形態３の、メシレート分子および水分子の無限鎖（ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｃｈａｉｎ）を例示する図である。

0050

図１４Ｄは、結晶学的ｂ軸に沿った（ｄｏｗｎ）、多形形態３のパッキングを例示する図である。

0051

以下の例は、本開示の実施形態を例示するために含めるものであり、本開示の範囲を限定しようとするものではない。当業者は、本明細書で開示される技術は、本開示の実践において適用される技術を表すことを理解すべきである。当業者は、本開示に照らして、本明細書での例において、本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく、変更を加えることができることを理解するはずである。

0052

式Ｉの化合物：



の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書で提供される。

0053

種々のタイプの組成物が本明細書で提供される。一部の変形形態では、組成物は、経口投与用に製剤化された医薬組成物などの医薬組成物である。ある特定の変形形態では、組成物は、乾式造粒および圧縮によって調製された錠剤である。ある特定の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を顆粒として製剤化することによって調製された錠剤である。他の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化し、乾燥顆粒として固体分散体を錠剤中に製剤化することによって調製された錠剤である。他の変形形態では、組成物は、噴霧乾燥用の供給溶液である。さらに他の変形形態では、組成物は、錠剤形態の医薬組成物の製造において使用することができる、噴霧乾燥によって形成された噴霧乾燥粉末である。

0054

「薬学的に許容される」という用語は、処置される疾患または状態およびそれぞれの投
与経路を考慮に入れて、合理的に良識的な医師に、材料であって、被験体（例えば、ヒト）へのその材料の投与の回避を引き起こさせる特性をもたない材料を示す。

0055

一態様では、式Ｉの化合物：



の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

0056

このような医薬組成物は、予想外に特定された式Ｉの化合物のより可溶性の塩形態を含み、一態様では、一旦溶解した、式Ｉの化合物の塩形態またはその水和物の析出を最小化するように選択された特定の添加剤を含む。結果として、このような組成物（例えば、医薬組成物を含む）は、被験体間での低い薬物動態学的変動、幅の広い用量直線性および低い薬物−薬物相互作用に関する上記ニーズに対処することができる。

0057

さらに、本明細書で提供される医薬組成物は、製造プロセスの間および経時的に化学的および物理的に安定であり、例えばがんおよび炎症状態を含むＳｙｋ活性の阻害を含む様々な疾患の処置に有効な治療薬の利点を維持することが観察された。

0058

このような組成物を作製および使用する方法も提供され、また、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含むキット、単位剤形および製造品も同様に提供される。
式Ｉの化合物ならびにその塩、水和物および多形体

0059

本明細書で提供される組成物は、式Ｉの化合物：



の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む。式Ｉの化合物は、遊離塩基として、あるいは種々の塩形態またはその水和物で存在することができ、これらの形態のいずれかを含む組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物を含む。一部の変形形態では、メシル酸塩は、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物である。

0060

一変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水
和物を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む。さらに別の変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物の遊離塩基、モノメシル酸塩、ビスメシル酸塩またはその水和物または上記の任意の組合せを含む。「モノメシル酸塩」は、本明細書では「モノＭＳＡ塩」と称することもでき、「ビスメシル酸塩」は、本明細書では「ビスＭＳＡ塩」と称することもできることを理解すべきである。

0061

式Ｉの化合物またはその塩または水和物が組成物中に存在する形態は、その組成物のタイプおよびこのような組成物を調製する方法に応じて変化してよい。例えば、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、多形形態３）の乾式造粒および圧縮によって作製される錠剤であってよい。したがって、一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、多形形態３）を含む組成物（例えば、錠剤）が提供される。別の例では、組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩およびメタンスルホン酸を含む供給溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末（固体分散体とも称される）を形成させ、噴霧乾燥粉末を乾式造粒し圧縮して錠剤を形成させることによって作製された錠剤であってよい。したがって、他の変形形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む組成物（例えば、供給溶液、噴霧乾燥粉末もしくは固体分散体または錠剤）が提供される。
そのメシル酸塩

0062

一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物である。メシル酸塩は、式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む。一変形形態では、メシレートアニオンおよび式Ｉの化合物のカチオンは、少なくとも１：１または１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１、もしくは２．２：１〜２．４：１、または約２．３：１もしくは約２．４：１のメシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比で存在する。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は２：１より大きい。

0063

ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物である。ビスメシル酸塩は、本明細書では、様々な仕方で表すことができる。

0064

一変形形態では、ビスメシル酸塩は式ＩＡ：



で表される。当業者は、ビスメシル酸塩が上記の式ＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されていることを理解するはずである。

0065

いかなる理論にも拘泥するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩は式ＩＢ：



で表すことができる。

0066

いかなる理論にも拘泥するものではないが、さらに別の変形形態では、ビスメシル酸塩は式ＩＣ：



で表すことができる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。

0067

一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一部の変形形態では、ビスメシル酸塩水和物は、少なくとも２個の水分子を含む。いかなる理論にも拘泥するものではないが、一変形形態では、ビスメシル酸塩水和物は式ＩＤ：



で表すことができ、式中、ｙは少なくとも０．５である。一部の変形形態では、ｙは少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３もしくは少なくとも４、または０．５〜５、０．５〜４、０．５〜２、０．５〜１．５、または約０．５、約１、約１．５、約２、約３もしくは約４である。ある特定の変形形態では、ｙは整数である。例えば、ｙが２である場合、式ＩＤの化合物はビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、ｙは非整数である。

0068

いかなる理論にも拘泥するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩水和物
は式ＩＥ：



で表すことができ、式中、ｙは少なくとも０．５である。一部の変形形態では、ｙは少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３もしくは少なくとも４、または０．５〜５、０．５〜４、０．５〜２、０．５〜１．５または約０．５、約１、約１．５、約２、約３もしくは約４である。ある特定の変形形態では、ｙは整数である。例えば、ｙが２である場合、式ＩＥの化合物はビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、ｙは非整数である。

0069

驚くべきことに、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む医薬組成物は、改善された溶解性を有する、したがって、式Ｉの化合物の他の塩を含む医薬組成物および製剤と比較して、改善された生物学的利用能を有することが観察された。

0070

上記で論じたように、式Ｉの化合物の他の塩はモノメシル酸塩を含む。したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物である。一変形形態では、モノメシル酸塩は式ＩＩＡ：



で表される。当業者は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩が上記の式ＩＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されていることを理解するはずである。
その水和物

0071

一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩水和物である。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩一水和物である。他の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。
その多形体

0072

一部の実施形態では、組成物（例えば医薬組成物を含む）は、式Ｉの化合物の薬学的に
許容される塩またはその水和物の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、多形形態は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形体、あるいは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形形態の任意の混合物である。上記実施形態のいずれかでは、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩は、式ＩＡおよびＩＢで表すことができ；式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物は、式ＩＣおよびＩＤで表すことができる。

0073

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）において使用するのに適した式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形形態、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は：（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３、（ｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形体である多形形態７および（ｉｉｉ）それらの任意の組合せを含む。多形形態３および多形形態７を、以下でさらに詳細に記載する。
形態３

0074

一部の態様では、本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を含む。

0075

本開示を通して、「多形形態３」、「形態３」、「形態ＩＩＩ」、「多形形態３のビスＭＳＡ塩」または「ビスＭＳＡ塩形態３」への言及は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を指すことが理解される。上記で論じたように、ビスメシル酸塩は、式ＩＡまたはＩＢの化合物として含み、様々な仕方で表すことができる。さらに、ビスメシル酸塩一水和物は、式ＩＣもしくはＩＤ（式中、ｙは１である）またはＩＥ（式中、ｙは１である）で表すことができる。

0076

一部の変形形態では、多形形態３は、図１Ａまたは１Ｂで実質的に示されるようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図で示される多形形態のピークの相対強度および配置（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）は、試料の調製、搭載、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる配置（多形形態３についての図１Ａおよび１Ｂに含まれる）は、±０．２°２θの変動を包含するものとする。

0077

他の変形形態では、多形形態３もやはり、２θ反射（±０．２°）：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の少なくとも１つもしくは複数；少なくとも２つもしくはそれ超；または少なくとも３つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：７．７、１２．９、１７．７および１８．１を含むＸ線回折によって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；または少なくとも５つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。Ｘ線回折パターンにおける２θ反射（例えば、形態３の）を記載する場合、±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0078

ある特定の変形形態では、多形形態３は、以下の特性（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）以下の寸法：ａ＝８．７８３１（６）Å；ｂ＝１１．８４８４（８）Å；ｃ＝１４．２４８５（１０）Å；α＝９８．１０８（６）°；β＝１００．９５５（６）°；およびγ＝９８．８６１（６）°；
の結晶Ｘ線結晶解析によって決定される単位格子
（ｉｉ）三斜晶の結晶系；
（ｉｉｉ）Ｐ−１空間群；
（ｉｖ）１４１６．０５（１７）Å３の体積；
（ｖ）２のＺ値；および
（ｖｉ）１．４５８Ｍｇ／ｍ３の密度
の１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、５つもしくはそれ超またはすべてを有することもできる。
形態７

0079

一部の態様では、本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７を含む。

0080

本出願を通して、「多形形態７」、「形態７」、「形態ＶＩＩ」、「多形形態７のビスＭＳＡ塩」または「ビスＭＳＡ塩形態７」への言及は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７を指すことが理解される。上記で論じたように、ビスメシル酸塩は、式ＩＡまたはＩＢの化合物として含み、様々な仕方で表すことができる。さらに、様々な水分含量を有するビスメシル酸塩は、式ＩＤで表すことができる。

0081

一部の変形形態では、多形形態７は、４．９および９．８の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．４°）を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、４．９および９．８の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．３°）を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：４．９、９．８および２６．７を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。

0082

一部の変形形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）および２６．７（±０．４°）の２θ反射の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の変形形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）および２６．７（±０．３°）の２θ反射の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：４．９、９．８および２６．７の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。

0083

他の実施形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：１５．０および１８．０を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．４°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．３°）
を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。

0084

他の実施形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）、１５．０（±０．２°）、１８．０（±０．２°）および２６．７（±０．４°）の２θ反射の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）、１５．０（±０．２°）、１８．０（±０．２°）および２６．７（±０．３°）の２θ反射の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７の２θ反射（±０．２°）の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。

0085

Ｘ線回折パターンにおける２θ反射（例えば、形態７の）を記載する場合、±０．２°、±０．３°および±０．４°は、それぞれ「±０．２°２θ」、「±０．３°２θ」および「±０．４°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0086

他の実施形態では、多形形態７は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の可変の水和物である。可変の水和物は、変動する水分含量を有することができる。例えば、一実施形態では、多形形態７は、１．８％〜１０％の水を有するビスメシル酸塩の多形体である。例えば、多形形態７が特徴付けられる相対湿度条件を含む様々な因子が、多形形態７の水分含量に影響を及ぼし得る。

0087

一部の変形形態では、多形形態７はまた、図１Ｃまたは１Ｄで実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによっても特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図で示される多形形態のピークの相対強度および配置は、試料調製、搭載、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる配置（多形形態７についての図１Ｃおよび１Ｄに含まれる）は、±０．２°２θの変動を包含するものとする。さらに、ある特定の場合、多形形態７のＸＲＰＤパターンは、湿度依存性であり得、または形態７が特徴付けられる相対湿度に基づいて変動し得る。例えば、図１ＤのＸＲＰＤは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得たものである。

0088

一部の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンを参照する場合、「〜で実質的に示されるような（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ａｓ ｓｈｏｗｎ ｉｎ）」という用語は、当業者が考慮した場合、本明細書で示すものと必ずしも同一ではないが、実験誤差または偏差の限度内に入るパターンが包含されることを意味する。

0089

一部の実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％は、上記のような形態３、上記のような形態７またはそれらの混合物である。ある特定の実施形態では、医薬組成物の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％は上記のような形態３である。

0090

他の実施形態では、式Ｉの化合物の医薬組成物中に存在する式Ｉの化合物の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％は、上記のような多形形態３、上記のような形態７またはそれらの混合物以外のものである。ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在する式Ｉの化合物の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％は、上記のような多形形態３以外のものである。

0091

ある特定の態様では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の少なくとも１つの多形体および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の多形体および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。一変形形態では、形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。

0092

「安定な（ｓｔａｂｌｅ）」という用語は、製造および特定の条件下でのある期間にわたる貯蔵の条件下で実質的に変化しない（ｕｎｃｈａｎｇｅｄ）または実質的に変わらない（ｕｎａｌｔｅｒｅｄ）ままである医薬組成物を指す。一態様では、約６５℃またはそれ未満、約６０℃またはそれ未満、約５０℃、約４０℃、約３０℃またはそれ未満、約２５℃またはそれ未満、約１５℃またはそれ未満、約５℃またはそれ未満の温度で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間または少なくとも４週間保持した場合、医薬組成物は実質的に変化しないまたは変わらないままである。例えば、一変形形態では、安定な医薬組成物は、４０℃、２５℃または５℃の温度、７５％または６０％の相対湿度値で少なくとも１または２または３または４週間保持した場合、実質的に変化しないまたは変わらない（化学的および／または物理的に）ままである。

0093

式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、結晶性であっても非結晶性であってもよく、または、半結晶性固体のように短距離秩序を示すこともできる。組成物（例えば、医薬組成物および製剤）における塩またはその水和物の結晶化度は、製剤化および処理（例えば、噴霧乾燥および／または乾式造粒による塩またはその水和物の取り込み）の方法に依存し得る。
結晶塩

0094

本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は：（ｉ）式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または（ｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または（ｉｖ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよく、ここで、それぞれの変形形態における薬学的に許容される塩またはその水和物は結晶性である。例えば、上記実施形態に記載したような結晶塩は、多形形態３を製剤化することによって調製された錠剤中に顆粒として存在することができる。

0095

「結晶性」という用語は、一変形形態では、材料が、分子レベルで規則正しい秩序ある内部構造を有し、規定されたピークで特徴的なＸ線回折パターンをもたらす固相を指す。「結晶性」という用語は、別の変形形態では、材料が、分子レベルで長距離秩序を示し、規定されたピークで特徴的なＸ線回折パターンをもたらす状態も指すことができる。十分に加熱した場合、このような材料は、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、一般に一次（融点）によって特徴付けられる。

0096

ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は実質的に結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、（ｉ）式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または（ｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または（ｉｖ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよく、ここで、組成物のそれぞれの変形形態における薬学的に許容される塩またはその水和物は実質的に結晶性である。

0097

一部の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物）は、５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超または９９％超の、結晶形態で組成物中に存在する化合物（例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物）を有する。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物）は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下または約２％以下の、非結晶形態の化合物を有する。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物）は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下または約２％以下の、非晶質形態の化合物を有する。
非結晶性

0098

本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法の他の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、非結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は：（ｉ）式Ｉの化合物のメシル酸塩；または（ｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩であってよく、ここで、それぞれの変形形態における薬学的に許容される塩は結晶性である。例えば、上記実施形態に記載したような非結晶塩は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物から調製された噴霧乾燥粉末で存在することができる。

0099

「非結晶性」という用語は、材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いている状態を指す。当業者は、このような材料は、一般に、それらのＸ線回折パターンにおいてシャープなピークを示さないことを認識するはずである。

0100

一部の実施形態では、固体分散体製剤（以下でさらに詳細に論じるような）として製剤化された式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物（例えば、式ＩＡのビスメシル酸塩を含む）は実質的に非結晶性である。ある特定の実施形態では、実質的に非結晶性である化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は、組成物中に存在する化合物または薬学的に許容されるその塩の５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超または９９％超を非結晶形態で有する。他の実施形態では、実質的に非結晶性である化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は、約２０％以下の結晶化度、または約１０％以下の結晶化度、または約５％以下の結晶化度または約２％以下の結晶化度を有する。
非晶質

0101

医薬組成物の一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は非晶質であってよい。ある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩は非晶質であってよい。

0102

「非晶質」という用語は、材料が、分子レベルで秩序（例えば、長距離秩序）を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことができる状態を指す。一般に、このような材料は、特徴的なＸ線回折パターンをもたらさないが、固体の特性を示し、より形態的には液体と記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態の変化、一般に二次（例えば、ガラス転移）によって特徴付けられる。

0103

例えば、一実施形態では、固体分散体製剤（以下でさらに詳細に論じるような）として製剤化された式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物（例えば式ＩＡのビスメシル酸塩を含む）は実質的に非晶質である。一部の実施形態では、実質的に非晶質である化合物は、組成物中に存在する化合物の５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超または９９％超を非晶質形態で有する。他の実施形態では、実質的に非晶質である化合物は、約２０％以下の結晶化度、または約１０％以下の結晶化度、または約５％以下の結晶化度または約２％以下の結晶化度を有する。
重水素化化合物

0104

式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えばモノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物を含む本明細書で与えられる任意の式または構造は、化合物またはその塩または水和物の同位体標識した形態としても意図される。したがって、標識をしていない形態の化合物が提供されるが、このような同位体が明示されていなくても、本開示は、同位体標識した化合物も意図することが理解される。同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書で与えられる式で表される構造を有する。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。例えば、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎおよび３５Ｓなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を、式Ｉの化合物の塩（例えば、メシル酸塩）またはその水和物を含む式Ｉの化合物中に取り込むことができる。本開示の種々の同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものである。このような同位体標識した化合物またはその塩は、薬物または基質の組織分布アッセイまたは被験体の放射線処置を含む、代謝研究、反応動力学的研究、検出または画像化技術、例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において有用であり得る。

0105

本開示は、炭素原子と結合している１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられている（ここでｎは分子中の水素の数である）式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物も含む。このような化合物は、代謝に対して高い耐性を示すことができ、したがって、哺乳動物に投与した場合、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物（式ＩＡまたはＩＢのビスメシル酸塩またはその水和物；あるいは式ＩＣまたはＩＤのビスメシル酸塩水和物を含む）の半減期を増加させるのに有用である。例えばＦｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つまたは複数の水素が重水素で置き換えられている出発原料を用いることによって合成される。

0106

本開示の重水素標識または置換された治療化合物（その塩または水和物を含む）は、吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態学的）特性をもつことができる。重水素などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性によりもたらされるある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、必要投与量の減少および／または治療指数の改善を提供することができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬に置換することにより、以下に記載するスキームまたは実施例および調製で開示される手順を実施することによって調製することができる。この関連で、重水素は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物において、置換基と見なされることが理解される。

0107

このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。別段の言及のない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、その天然に豊富にある同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素（Ｄ）と具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すものとする。
薬学的に許容される担体

0108

「担体」という用語は、賦形剤、崩壊剤、析出抑制剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤、ならびにそれと一緒に化合物を投与する他の添加剤およびビヒクルを指す。担体は本明細書で概略的に記載され、また、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」においても記載されている。担体の例には、これらに限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロクサマー１２４、ポロクサマー１８１、ポロクサマー１８２、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２およびシリコーンエマルジョンが含まれる。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物（例えば、医薬組成物）は、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロクサマー１２４、ポロクサマー１８１、ポロクサマー１８２、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素およびコロイド状二酸化ケイ素から選択される担体を含む。しかし、本開示において提供される医薬組成物のために選択された担体、および組成物中でのこのような担体の量は、製剤化および処理（例えば、噴霧乾燥および／または乾式造粒による取り込み）の方法に応じて変動し得ることを理解すべきである。

0109

「賦形剤」という用語は、一般に、送達の前に目的の化合物を希釈するのに使用される物質を指す。賦形剤は、化合物を安定させる役割も果たすことができる。賦形剤の例は、
デンプン、糖、二糖、スクロース、ラクトース、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、脱水第二リン酸カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、マンニトール、微結晶性セルロースおよび第三リン酸カルシウムを含むことができる。

0110

「崩壊剤」という用語は、一般に、固体調製物に加えると、投与後のその破砕（ｂｒｅａｋ−ｕｐ）または崩壊を容易にし、活性成分ができるだけ効率的に放出されるようにして、その迅速な溶解を可能にする物質を指す。崩壊剤の例は、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸を含むことができる。

0111

「析出抑制剤」という用語は、一般に、過飽和溶液からの活性薬剤の析出を防止または抑制する物質を指す。析出抑制剤の一例はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。

0112

「界面活性剤」という用語は、一般に、液体と固体の間の表面張力を低下させ、活性薬剤の湿潤を改善することができる、または活性薬剤の溶解性を改善することができる物質を指す。界面活性剤の例には、ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

0113

「流動促進剤」という用語は、一般に、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、固結効果をもたらすために、錠剤およびカプセル製剤において使用される物質を指す。流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体およびベントナイトを含むことができる。

0114

「結合剤」という用語は、一般に、粘着性部分および離散性部分を維持するために、担体の活性成分と不活性成分を一緒に結合させるのに使用することができる、任意の薬学的に許容される物質（任意の薬学的に許容されるフィルムなど）を指す。結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドンおよびエチルセルロースを含むことができる。

0115

「滑沢剤」という用語は、一般に、錠剤化またはカプセル化プロセスの間に、圧縮された粉末量（ｐｏｗｄｅｒ ｍａｓｓ）が器材に固着するのを防止するために粉末ブレンドに添加される物質を指す。滑沢剤は、型（ｄｉｅ）からの錠剤の排出を助けることができ、粉末の流動を改善することができる。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルク；およびラウリン酸、オレイン酸およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含む脂肪酸などの可溶化剤を含むことができる。

0116

ある特定の態様では、少なくとも１つの活性薬剤（例えば式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を含む）、および以下の（ａ）〜（ｇ）：
ａ）少なくとも１つの賦形剤；
ｂ）少なくとも１つの崩壊剤；
ｃ）少なくとも１つの析出抑制剤；
ｄ）少なくとも１つの界面活性剤；
ｅ）少なくとも１つの流動促進剤；
ｆ）少なくとも１つの滑沢剤；および
ｇ）少なくとも１つの結合剤
の１つまたは複数を含む組成物が提供される。
薬学的に許容される担体は、（ａ）〜（ｇ）に示した２つまたはそれ超のカテゴリーによって特徴付けることができることを理解すべきである。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、析出抑制剤および結合剤として特徴付けることができる。

0117

一変形形態では、少なくとも１つの活性薬剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を含む）、および以下の（ａ）〜（ｆ）：
ａ）少なくとも１つの賦形剤；
ｂ）少なくとも１つの崩壊剤；
ｃ）少なくとも１つの析出抑制剤；
ｄ）少なくとも１つの界面活性剤；
ｅ）少なくとも１つの流動促進剤；および
ｆ）少なくとも１つの滑沢剤
の１つまたは複数を含む医薬組成物が提供される。

0118

一部の実施形態では、医薬組成物は、上記（ａ）〜（ｆ）の２つ、または上記（ａ）〜（ｆ）の３つ、または上記（ａ）〜（ｆ）の４つ、または上記（ａ）〜（ｆ）の５つまたは上記（ａ）〜（ｆ）のすべてを含む。

0119

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つまたは少なくとも２つの賦形剤を含む。一変形形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは２つの賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、デキストロース、スクロース、ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、Ｆ−ｍｅｌｔ、ａｄｖａｎｔｏｓｅ、ＧａｌｅｎＩＱおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される。一実施形態では、賦形剤は、マンニトール、微結晶性セルロースまたはそれらの混合物である。一変形形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤および上記（ｂ）〜（ｆ）の任意の１つまたは複数を含む。

0120

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの崩壊剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ１つの崩壊剤を含む。一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。別の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。一変形形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の崩壊剤および上記（ａ）、（ｃ）〜（ｆ）の任意の１つまたは複数を含む。

0121

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの析出抑制剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの析出抑制剤を含む。一実施形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一変形形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの析出抑制剤、および少なくとも１つの賦形剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。

0122

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ１つの界面活性剤を含む。一実施形態では、界面活性剤はポロクサマーである。別の実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。

0123

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの流動促進剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ１つの流動促進剤を含む。一実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。

0124

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの滑沢剤を含む。ある特定の実施
形態では、医薬組成物は、ただ１つの滑沢剤を含む。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

0125

組成物（例えば、医薬組成物）は、本明細書で詳述される薬学的に許容される担体を、薬学的に許容される担体のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に含むことを理解すべきである。

0126

例えば、一部の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも１つの析出抑制剤を含む。一変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物および少なくとも１つの析出抑制剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの賦形剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。

0127

上記変形形態のいずれかでは、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せであってよい。

0128

一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの追加の担体を含む。一変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの賦形剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む任意の実施形態では、一変形形態において、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成されるポリマーマトリクス（例えば、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、例えば式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、または多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成させることができるポリマーマトリクス中に分散されている組成物）を含む。

0129

上記変形形態のいずれかでは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩；または式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメ
シル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せであってよい。

0130

他の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの追加の担体を含む。一変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの賦形剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。上記変形形態のいずれかでは、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物は、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せである。

0131

他の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む任意の実施形態では、一変形形態において、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成されるポリマーマトリクス（例えば、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、例えば式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物（および他の任意の薬学的に許容される担体）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成させることができるポリマーマトリクス中に分散されている組成物）を含む。

0132

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド状
二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。形態３は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ（式中、ｙは１である）またはＩＥ（式中、ｙは１である）のビスメシル酸塩一水和物の多形体として記載することもできる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体であることを理解すべきである。

0133

ある特定の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を含む。

0134

上記変形形態のいずれかでは、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。

0135

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩（例えば形態３を含む）、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩（例えば形態３を含む）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を含む。

0136

上記した薬学的に許容される担体は、所与の製剤において１つまたは複数の異なる機能を遂行することができ、担体の１つまたは複数の機能の部類（例えば、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤）の範囲に入り得ることも理解すべきである。

0137

他の実施形態では、医薬組成物は、流動、圧縮、硬度、味覚および錠剤性能を改善するために、１つまたは複数の追加の担体を含むことができることをさらに理解すべきである。
薬学的に許容されるポリマー

0138

提供される医薬組成物において使用される薬学的に許容される担体を機能面から記載す
ることができるが、薬学的に許容される担体は、構造面から記載することもできる。したがって、薬学的に許容される担体は、一態様では、薬学的に許容されるポリマーである。

0139

式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物および少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの薬学的に許容されるポリマーを含む組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。上記実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。

0140

「ポリマー」という用語は、重合過程を経て生み出すことができる繰り返し構造単位からなる化合物または化合物の混合物を指す。本発明において有用な、適切なポリマーを、全体にわたって記載する。「薬学的に許容されるポリマー」という用語は、処置される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮に入れて、合理的に良識的な医師に、ポリマーであって、被験体（例えば、ヒト）へのその材料の投与を回避させる特性をもたないポリマーを指す。

0141

ある特定の変形形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）および１つ、２つ、３つまたは４つの薬学的に許容されるポリマーを含む。一変形形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーおよび少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つの追加の薬学的に許容される担体を含む。他の変形形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）、１つ、２つ、３つまたは４つの薬学的に許容されるポリマーおよび少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つの追加の薬学的に許容される担体を含む。

0142

組成物（例えば、医薬組成物）の一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーの少なくとも１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（当技術分野において、ＨＰＭＣとして、またはヒプロメロースなどの他の一般的な名称でも公知である）である。ＨＰＭＣは、持続放出製剤における薬学的に許容される担体として当技術分野で一般的に使用されており、本明細書に記載するような即時放出製剤用にも使用することができる。

0143

活性薬剤を、持続放出または即時放出のために製剤化することができることを当業者は理解すべきである。「持続放出製剤」が、被験体中で長期間にわたって活性薬剤を徐々に放出するように設計されている製剤であるのに対して、「即時放出製剤」は、被験体中で短期間のうちに活性薬剤を急速に放出するように設計されている製剤である。いくつかの場合、即時放出製剤を、それが、被験体における所望標的、例えば胃に達して初めて、活性薬剤が放出されるようにコーティングすることができる。

0144

医薬組成物の別の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、即時放出用に製剤化される。上記実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩；または式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。

0145

このような即時放出製剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用なしでの式Ｉの化合物の製剤と比較して、被験体
（例えば、ヒト）に投与された式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させることが観察された。したがって、一部の態様では、それを必要とするヒトに、（ｉ）式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物を投与して、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させるステップを含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させる方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物をヒトに投与するのと比較して、生物学的利用能はヒトにおいて増加する。一部の実施形態では、組成物は錠剤である。

0146

生物学的利用能を増加させる上記方法の一部の変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩であり；一変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。

0147

いくつかの場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む）またはその水和物の過飽和を延長させることが観察された。したがって、一部の態様では、過飽和を延長させるために、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加するステップを含む、組成物中の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の過飽和を延長させる方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して、組成物中の式Ｉの化合物またはその水和物の過飽和は延長される。

0148

過飽和を延長させるための上記方法の一部の変形形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩であり；一変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。一部の実施形態では、過飽和は１時間にわたって持続し、これは、式Ｉの化合物に、ｉｎ ｖｉｖｏで吸収されることになる、より長いウィンドウを与える。一部の実施形態では、組成物は、噴霧乾燥のための供給溶液である。

0149

他の場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、固体分散体中で式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む）またはその水和物と組み合わせた場合、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む）またはその水和物の結晶化を最小化することが観察された。したがって、他の態様では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物に添加して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して結晶化を最小化するステップを含む、組成物中の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の結晶化を最小化する方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して、組成物中の式Ｉの化合物またはその水和物の結晶化は最小化される。

0150

結晶化を最小化するための上記方法の一部の変形形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩であり；一変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。一部の実施形態では、結晶化は、４０℃／７５％ＲＴ開放条件
下で９カ月超防止される。一部の実施形態では、組成物は、噴霧乾燥のための供給溶液である。

0151

医薬組成物の一変形形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩は、即時放出用に製剤化される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは持続放出製剤用に当技術分野で一般に使用されているが、式ＩＡのビスメシル酸塩の即時放出製剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用しない製剤と比較して、被験体に投与された式ＩＡのビスメシル酸塩の生物学的利用能を増加させることが観察された。いくつかの場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の過飽和を延長させることが観察された。他の場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、そのモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の溶液からの、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の結晶化を最小化することが観察された。

0152

一変形形態では、薬学的に許容されるポリマーの少なくとも１つは、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の過飽和を延長させることができる；（ｂ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の溶液からの、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の結晶化を最小化することができる；あるいは（ａ）と（ｂ）の両方ができる任意の薬学的に許容されるポリマーである。

0153

一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、ビスメシル酸塩を含む）またはその水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースに加えて、医薬組成物は、１つまたは複数の追加の薬学的に許容されるポリマーをさらに含むことができる。このような追加のポリマーは、例えばブロックコポリマーおよび天然由来のポリマーを含むことができる。適切な追加のポリマーは、例えばクロスポビドン、ポビドン、ポロクサマー、微結晶性セルロースおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。

0154

他の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、ビスメシル酸塩を含む）またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１つまたは複数の追加のポリマーに加えて、医薬組成物は、１つまたは複数の他の薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。このような他の担体は、ラクトース一水和物、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。

0155

医薬組成物の個々の成分（例えば、活性薬剤および薬学的に許容される担体）の量は、単位剤形（例えば、噴霧乾燥および／または乾式造粒によって活性薬剤を取り込んでいる錠剤）を含む複数の因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。

0156

本明細書で使用される「％ｗ／ｗ」という用語は、成分を含む組成物の全重量に基づく該成分の重量を指す。例えば、成分Ａが、１００ｍｇの組成物中に５０％ｗ／ｗの量で存在する場合、成分Ａは５０ｍｇの量で存在する。

0157

本明細書で使用される「ａ」は別段の指定のない限り、１つまたは複数を意味する。

0158

「約（ａｂｏｕｔ）」という用語の使用は、値またはパラメーター自体を含みかつそれを記載する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を含みかつそれを記載する。一部の実施形
態では、「約」という用語は、測定の関連で使用されるか、または、値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、±１０％の変動を指す。例えば、一部の実施形態では、「約２：８」は１．８〜２．２：７．２〜８．８を含む。

0159

以下の表Ａは、製剤における使用のためのある特定の成分（例えば、活性薬剤および担体）の例示的な重量パーセントを提供する。

0160

提供される医薬組成物中の成分は、本開示に記載するような１つまたは複数の有利な特性をもたらす量で存在することができることが理解される。一変形形態では、その量は、表Ａに記載した通りである。したがって、記載する医薬組成物は、製剤成分を、本明細書で詳述される重量パーセンテージで、成分および重量パーセントのありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に含むことができる。

0161

例えば、一部の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約８％ｗ／ｗ〜１３％ｗ／ｗの１つまたは複数の崩壊剤、約３％ｗ／ｗの１つまたは複数の界面活性剤；および約１９％ｗ／ｗ〜２８％ｗ／ｗの１つまたは複数の賦形剤を含む。他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）、約８％ｗ／ｗ〜１３％ｗ／ｗの１つまたは複数の崩壊剤、約３％ｗ／ｗの１つまたは複数の界面活性剤；および約１９％ｗ／ｗ〜２８％ｗ／ｗの１つまたは複数の賦形剤を含む。

0162

一部の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトールを含む。他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトールを含む。

0163

他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の
薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。

0164

他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。

0165

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。

0166

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。

0167

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。

0168

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。

0169

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ
／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンおよび約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンおよび約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。

0170

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドン、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素および約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドン、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素および約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。

0171

さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドン、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよび約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドン、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよび約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。

0172

上記医薬組成物のいずれかのある特定の変形形態では、メシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、そのメシレートアニオンおよび式Ｉの化合物のカチオンは：
（ｉ）少なくとも１：１もしくは１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１もしくは約２．３：１もしくは約２．４：１の；または
（ｉｉ）１：１より大きく２：１より小さい；または
（ｉｉｉ）２：１より大きい
メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比で存在する。

0173

上記医薬組成物のいずれかの他の変形形態では、メシル酸塩は式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物である。一変形形態では、メシル酸塩は式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。上記医薬組成物のいずれかにおいて、ビスメシル酸塩は、上記したような式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥで表すことができることも理解すべきである。
錠剤

0174

本開示において提供される医薬組成物は、典型的には、経口投与される。投与は、カプセル、錠剤などによってよい。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は錠剤である。
乾式造粒

0175

一部の実施形態では、組成物は、乾式造粒製剤化によって調製された錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）として製剤化することによって調製された錠剤）である。本明細書で使用する「乾式造粒製剤」は、乾式造粒プロセスによって調製された製剤を指す。乾式造粒（乾式造粒（ｄｒｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ）とも称される）は、一般に、溶液を使用することなく顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）を形成させるプロセスを指す。「顆粒」は、乾式造粒によって得られる生成物を指す。一変形形態では、乾式造粒錠剤が提供される。乾式造粒および圧縮によって形成された錠剤を、本明細書では「乾式造粒錠剤」と称する。

0176

一部の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を乾式造粒して顆粒を形成させ；その顆粒を圧縮することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物を乾式造粒して顆粒を形成させ；その顆粒を圧縮することによって調製される。一変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を乾式造粒して顆粒を形成させ；その顆粒を圧縮することによって調製される。

0177

一部の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



のビスメシル酸塩またはその水和物、および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。

0178

ある特定の態様では、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である形態３；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む錠剤が本明細書で提供される。

0179

一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、形態３）は、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１７．７および１８．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。他の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。さらに他の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、２θ反
射（±０．２°）：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；または少なくとも５つもしくはそれ超を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。Ｘ線回折パターンにおける２θ反射（例えば、本明細書で「形態３」または「形態ＩＩＩ」とも称される多形形態３の）を記載する場合、±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0180

一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、形態３）は、図１Ａで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、形態３）は、図１Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。さらに別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、形態３）は、以下の寸法：ａ＝８．７８３１（６）Å；ｂ＝１１．８４８４（８）Å；ｃ＝１４．２４８５（１０）Å；α＝９８．１０８（６）°；β＝１００．９５５（６）°；およびγ＝９８．８６１（６）°の結晶Ｘ線結晶解析によって決定されるような単位格子によって特徴付けられる。

0181

錠剤のある特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。

0182

他の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤またはそれらの任意の組合せをさらに含む。例えば、本明細書に記載する任意の適切な賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤が、錠剤中に存在してよい。ある特定の変形形態では、錠剤は、少なくとも１つの賦形剤を含む。一変形形態では、賦形剤はマンニトールである。他の変形形態では、錠剤は、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の１つまたは複数をさらに含む。

0183

したがって、一部の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。一変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

0184

他の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｉｉｉ）マンニトールを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｉｉｉ）マンニトールを含む。一変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｉｉｉ）マンニトールを含む。

0185

他の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超または５つすべてを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス；（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超または５つすべてを含む。一変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である形態３、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｉｉｉ）マンニトール、および（ｉｖ）クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超または５つすべてを含む。

0186

当業者は、製剤において使用される成分の量は、使用される方法および技術に応じて変動し得ることをさらに認識するはずである。

0187

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物および少なくとも１つの析出抑制剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

0188

別の変形形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの賦形剤を含む、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0189

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0190

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0191

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの流動促進剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0192

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの滑沢剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0193

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0194

式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤の上記実施形態のいずれかにおいて、式Ｉの化合物のビスメシ
ル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。

0195

他の変形形態では、医薬組成物は、多形形態３、少なくとも１つの析出抑制剤、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0196

他の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0197

別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0198

別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0199

別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0200

別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0201

別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0202

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0203

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0204

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0205

さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよ
びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0206

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0207

別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。

0208

上記変形形態のいずれかでは、形態３は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（または式ＩＡまたはＩＢのビスメシル酸塩の一水和物の多形体）であることが理解される。

0209

式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤の成分の重量パーセントは、薬学的に許容される担体のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に、上記表Ａにおいて提供されている通りであり得ることを理解すべきである。

0210

本開示において提供される、乾式造粒によって調製される医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）は、一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、結晶性、非結晶性または非晶質塩を含む式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物；または、一実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩の多形体である多形形態３、形態７またはそれらの混合物を含むことができる。

0211

ある特定の態様では、錠剤を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、ビスメシル酸塩）またはその水和物、および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと；
ｂ）顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップと
を含む方法が本明細書で提供される。

0212

当業者は、乾式造粒によって錠剤を調製するための適切な方法および技術を認識するはずである。圧縮して錠剤にするための粉末を調製する例示的な方法および技術には、乾式造粒または湿式造粒が含まれる。湿式造粒は一般に、造粒するために粉末に溶液を添加するプロセスを指す。

0213

一部の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾式造粒によって調製される。例えば、一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばビスメシル酸塩を含む）またはその水和物と薬学的に許容される担体とをブレンドし、粉砕し、圧縮し
て錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）と薬学的に許容される担体とをブレンドし、乾式造粒し、粉砕し、圧縮して錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。乾式造粒によって、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の錠剤を調製するための例示的な製造プロセスを、以下の実施例Ｂ１に記載する。ある特定の変形形態では、乾式造粒は、ローラー圧縮を用いる。

0214

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む錠剤）は、錠剤の作製に有益であり得る、２００μｍ〜４００μｍまたは２５０μｍ〜３５０μｍの平均粒径を有する顆粒から調製される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、１０〜２０ｎｍまたは１０〜１５ｎｍのＦｌｏｄｅｘを有する顆粒で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、０．４ｇ／ｍＬ〜０．７ｇ／ｍＬまたは０．５ｇ／ｍＬ〜約０．６ｇ／ｍＬのかさ密度を有する顆粒で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、０．５ｇ／ｍＬ〜０．９ｇ／ｍＬまたは０．６ｇ／ｍＬ〜０．８ｇ／ｍＬのタップ密度を有する顆粒で製剤化される。

0215

上記方法のいずれかに従って作製される錠剤（例えば、乾式造粒錠剤）も提供される。噴霧乾燥

0216

一部の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物およびメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物およびメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。一変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。別の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。さらに別の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。さらに別の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。

0217

上記変形形態のそれぞれにおいて、固体分散体の乾式造粒は顆粒を形成させ；この方法は、その顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップをさらに含む。上記変形形態のいずれかでは、固体分散体は、本明細書で噴霧乾燥粉末とも称される、噴霧乾燥された固体分散体である。

0218

したがって、本明細書で提供される組成物（例えば、医薬組成物を含む）は、ある特定の実施形態では、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤であってよい。このような錠剤は本明細書では「噴霧乾燥された固体分散体錠剤」と称することもできる。

0219

一部の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



のビスメシル酸塩および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。

0220

一部の実施形態では、錠剤は、追加のメタンスルホン酸またはそのアニオンをさらに含む。

0221

他の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



のメシル酸塩（ここで、メシル酸塩は式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む）；および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。

0222

錠剤の一変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は、少なくとも１：１もしくは１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１、もしくは約２．３：１もしくは約２．４：１である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は２：１より大きい。

0223

さらに他の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。

0224

錠剤の一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンは、少なくとも１：１または１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のメタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で錠剤中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は２：１より大きい。

0225

錠剤のある特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。噴霧乾燥された固体分散体錠剤中の析出抑制剤は、上記析出抑制剤のいずれかを含むことができる。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。

0226

錠剤の他の変形形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は非イオン性ポリマーである。適切な非イオン性ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールを含むことができる。

0227

錠剤の他の変形形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体はイオン性ポリマーである。適切なイオン性ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびメタクリル酸コポリマーを含むことができる。

0228

一部の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）から得ることができるポリマーマトリクスを含む。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび界面活性剤から得ることができるポリマーマトリクスを含む。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンを、ポリマーマトリクス中に分散させる。

0229

当業者は、製剤において使用される成分の量は、使用される方法および技術に応じて変
動し得ることをさらに認識するはずである。

0230

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩および少なくとも１つの析出抑制剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

0231

別の変形形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの賦形剤を含む、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。

0232

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。

0233

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。

0234

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの流動促進剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。

0235

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの滑沢剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。

0236

別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。

0237

他の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩および（ｉ）非イオン性ポリマー、（ｉｉ）イオン性ポリマーまたは（ｉ）および（ｉｉ）の組合せを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。一変形形態では、非イオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールからなる群から選択される。一変形形態では、イオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびメ
タクリル酸コポリマーからなる群から選択される。

0238

一実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。

0239

噴霧乾燥、続いて乾式造粒および圧縮によって調製される本開示において提供される医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）は、一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩を含むことができる。

0240

他の実施形態では、錠剤（例えば、噴霧乾燥された固体分散体錠剤）は、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、６．３（±０．２°）および２６．１〜２６．６の２θ反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0241

一部の態様では、錠剤を製造する方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化するステップと；固体分散体を乾燥顆粒として錠剤中に製剤化するステップと）を含む方法が本明細書で提供される。一変形形態では、錠剤は、噴霧乾燥された固体分散体によって調製される（例えば、固体分散体は噴霧乾燥によって調製される）。したがって、ある特定の態様では、錠剤を製造する方法であって、ａ）供給溶液から噴霧乾燥粉末を形成させるステップと；ｂ）噴霧乾燥粉末および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと；ｃ）顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップとを含む方法が本明細書で提供される。

0242

「固体分散体」は、固体状態でのポリマーマトリクス中の１つまたは複数の活性薬剤の分散体を指す。固体分散体として製剤化される本開示において提供される医薬組成物は、一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩を含む。したがって、一部の実施形態では、医薬組成物は固体分散体を含む錠剤である；またはある特定の実施形態では、医薬組成物は、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤である。

0243

当業者は、固体分散体およびこのような固体分散体を含む錠剤を調製するための適した方法および技術を認識するはずである。このような固体分散体を調製するための例示的な方法および技術は、溶融押出、噴霧乾燥、凍結乾燥および溶液蒸発を含む。一部の実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥によって調製される。例えば、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマー（例えば、ＨＰＭＣを含む）を、水に溶解させ、または少なくとも部分的に溶解させ、噴霧乾燥して固体分散体を形成させる。次いで、固体分散体を、他の薬学的に許容される担体とブレンドし、次いで、乾式造粒し、続いて圧縮し、コーティングすることができる。式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の固体分散体および錠剤を調製するための例示的な製造プロセスを、以下の実施例Ｃ１に記載する。

0244

一態様では、錠剤を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物またはそのカチオン；（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体；および（ｉｖ）水を含む供給溶液から、噴霧乾燥粉末を形成させるステップと；
ｂ）噴霧乾燥粉末および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと；
ｃ）顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップと
を含む方法が本明細書で提供される。

0245

固体分散体粒子を製造するために噴霧乾燥される供給溶液を形成させるために、種々の形態の式Ｉの化合物またはその塩または水和物を使用できることを理解すべきである。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、遊離塩基として）または式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物またはそれらの任意の組合せを、供給溶液を調製するために使用することができる。例えば、供給溶液を調製するため（例えば、固体分散体を形成させるため）に使用される出発原料は、１つまたは複数の形態の式Ｉの化合物のメシル酸塩、またはある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩を含むことができる。

0246

上記方法のいずれかに従って作製される錠剤（例えば、噴霧乾燥された固体分散体錠剤）も提供される。
供給溶液

0247

（ｉ）：（Ａ）式Ｉの化合物およびメタンスルホン酸か；または
（Ｂ）式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物のいずれか；
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体；および
（ｉｉｉ）水
を組み合わせるステップを含む、噴霧乾燥のための供給溶液を調製する方法も本明細書で提供される。
メシル酸塩またはその水和物を少なくとも１つの薬学的に許容される担体および水と組み合わせて供給溶液を形成させる実施形態では、この方法は、メタンスルホン酸を供給溶液と組み合わせるステップをさらに含む。

0248

一変形形態では、供給溶液は、式Ｉの化合物とメタンスルホン酸とを組み合わせることによって調製することができる。別の変形形態では、供給溶液は、式Ｉの化合物のメシル酸塩と追加のメタンスルホン酸とを組み合わせることによって調製することができる。一変形形態では、メシル酸塩は、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはそれらの組合せであってよい。別の変形形態では、メシル酸塩は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。別の変形形態では、メシル酸塩は、多形形態３、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。

0249

一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンは、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のモル比で供給溶液中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は、１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は、２：１より大きい。

0250

他の実施形態では、供給溶液は、少なくとも１％ｗ／ｗまたは１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物またはそのカチオンで調製される。

0251

他の実施形態では、式Ｉの化合物またはそのカチオンおよび水は、１：１〜１：２または約１：１．５のモル比で供給溶液中に存在する。
噴霧乾燥粉末

0252

本明細書に記載する供給溶液に、噴霧乾燥を施して、噴霧乾燥された固体分散体としても公知である噴霧乾燥粉末を形成させることができる。

0253

本明細書では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



のビスメシル酸塩および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末も提供される。
噴霧乾燥粉末の一部の実施形態では、ビスメシル酸塩は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩である。

0254

他の実施形態では、噴霧乾燥粉末は、追加のメタンスルホン酸またはそのアニオンをさらに含む。

0255

他の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



のメシル酸塩（ここで、メシル酸塩は式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む）；および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末も本明細書で提供される。

0256

噴霧乾燥粉末の上記態様の一変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は、少なくとも１：１もしくは１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１もしくは約２．３：１もしくは約２．４：１である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１
より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は２：１より大きい。

0257

噴霧乾燥粉末におけるこのようなモル比が２：１より大きい場合、噴霧乾燥粉末は、予想外に、改善された安定性を示すことが観察された。例えば、改善された安定性は、噴霧乾燥粉末の結晶化の最小化（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の形態７などの他の多形形態の結晶化を最小化する）を伴い得る。例えば、このようなモル比が、２．３：１またはそれより大きい、例えば２．３：１〜２．５：１である場合、噴霧乾燥された固体分散体は、室温および７５％相対湿度で少なくとも２カ月間安定なままであり得る。

0258

さらに他の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：



またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末が本明細書で提供される。

0259

噴霧乾燥粉末の上記態様の一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンは、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のモル比で噴霧乾燥粉末中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は２：１より大きい。

0260

ある特定の実施形態では、噴霧乾燥粉末は、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。±０．２°は「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。

0261

噴霧乾燥粉末のある特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。

0262

噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、噴霧乾燥粉末から、本明細書に記載するような乾式造粒および圧縮によって形成される。例えば、ある特定の実施形態では、噴霧乾燥粉末および薬学的に許容される担体をブレンドし、乾式造粒し、粉砕し、圧縮して錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。

0263

一部の実施形態では、固体分散体として製剤化すると、得られる活性薬剤は非晶質であり得る。したがって、一変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は非晶質活性薬剤を含み、ここで、「非晶質活性薬剤」という用語は、活性薬剤を、実質的に非晶質固体状態
の形態で含む非晶質固体分散体を指す。別の変形形態では、活性薬剤をポリマーマトリクスで分散させ、得られる固体分散体は非晶質固体分散体であり得る。本明細書で使用される「非晶質固体分散体」という用語は、非晶質活性薬剤およびポリマーを含む安定な固体分散体を指す。

0264

一部の実施形態では、固体分散体として製剤化すると、得られる活性薬剤は非結晶性であり得る。したがって、一部の変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は非結晶性の活性薬剤を含み、ここで、「非結晶性活性薬剤」という用語は、活性薬剤を、実質的に非結晶性固体状態の形態で含む非結晶性固体分散体を指す。一変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は、式Ｉの非結晶性化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の変形形態では、「非結晶性活性薬剤」という用語は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、実質的に非結晶性固体状態の形態で含む非結晶性固体分散体を指すことができる。

0265

他の変形形態では、活性薬剤をポリマーマトリクスで分散させ、得られる固体分散体は、非結晶性固体分散体であり得る。本明細書で使用する「非結晶性固体分散体」という用語は、非結晶性活性薬剤およびポリマーを含む安定な固体分散体を指す。一変形形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ポリマーマトリクスで分散させる。別の変形形態では、「非結晶性固体分散体」という用語は、式Ｉの非結晶性化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む安定な固体分散体を指すことができる。ある特定の変形形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーの両方が、実質的に非結晶性であってよい。

0266

上記のこのような方法に従って作製される錠剤も提供される。一部の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る１μｍ〜１００μｍ、または１μｍ〜７５μｍまたは５μｍ〜５０μｍの平均固体分散体粒径で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る０．１ｇ／ｍＬ〜０．７ｇ／ｍＬ、または０．１５ｇ／ｍＬ〜０．４ｇ／ｍＬまたは０．２ｇ／ｍＬ〜０．３５ｇ／ｍＬのかさ密度を有する固体分散体で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る０．１ｇ／ｍＬ〜０．７ｇ／ｍＬ、または０．１５ｇ／ｍＬ〜０．４ｇ／ｍＬまたは０．２ｇ／ｍＬ〜０．３５ｇ／ｍＬのタップ密度を有する固体分散体で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る１２０℃〜１７５℃、または１３０℃〜１５０℃または１３５℃〜１４０℃のＴｇを有する固体分散体で製剤化される。
単位剤形