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技術 細胞塊吸着載置器および細胞塊移載装置

出願人 株式会社日進製作所
発明者 山田正良
出願日 2016年3月22日 (5年1ヶ月経過) 出願番号 2016-056881
公開日 2017年9月28日 (3年7ヶ月経過) 公開番号 2017-169463
状態 特許登録済
技術分野 微生物・酵素関連装置
主要キーワード 軸回転ステージ 初期圧力値 収容プレート 記載置プレート 脱着交換 下方カメラ 初期隙間 ノズル胴
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年9月28日)のものです。
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図面 (8)

課題

微細で柔らかい細胞塊を、変形させず、かつ損傷させないように、吸着し保持した後、その細胞塊を所定の場所に載置することが可能な細胞塊吸着載置器、および自動で高精度かつ迅速に細胞塊を吸着・保持・移送・載置することが可能な細胞塊移載装置を提供する。

解決手段

ノズル110と、該ノズルが屈曲自在の配管を介して接続される正負圧発生制御手段140と、該ノズルを通過する空気流量を測定する流量測定部130と、を備え、正負圧発生制御手段140は、流量測定部130から出力される流量信号に基づいて、細胞塊の吸着と保持および載置の状態を検知し、正負圧発生制御手段140が発生する正負圧力とノズル110を通過する空気流量を制御する。

概要

背景

従来、微細細胞塊移送載置においては、人間が、ピンセットホールディングピペットなどの把持器具を用いて、細胞塊を把持し移送載置する、手動移載方法が一般的であった。しかし、この手動移載方法では、柔らかい細胞塊を変形させたり損傷したりするなどの問題、また、多数の微細な細胞塊を移載するには長時間を要したり、載置する位置精度が安定しないなどの問題があった。

これらの点に鑑みて、近年、特許文献1のように、収容プレートに形成された収容凹部に収容された細胞塊を、吸引ノズルにより吸着保持して移送載置させる自動移載装置が発明されている。この自動移載装置においては、収容プレートの下方から上記細胞塊と吸引ノズルとを一度に撮影する下方カメラを備え、上記細胞塊の位置と吸引ノズルの吸着部の先端位置とを同時に画像認識することで、細胞塊に対する吸引ノズルの位置を確認した後に、前記細胞塊を吸着保持するための吸引ノズルの移動動作を制御していた。しかし、下方カメラで収容プレートを通して吸引ノズルと細胞塊を撮影すると、下方カメラの画像にボケや歪などが生じるという問題があった。また、下方カメラの画像から細胞塊の位置と吸引ノズルの吸着部の先端位置とを画像認識するには、高価な画像認識装置が必要であった。さらに、細胞塊を吸着させる都度行う画像認識に、長時間を要するという課題もあった。一方では、吸引ノズルによる吸着保持時の吸引力保持力を制御していないので、柔らかい細胞塊を変形させたり損傷したりするなどの問題や、吸引ノズル内径に近い寸法の細胞塊を吸引ノズルに吸い込んだりする問題があった。

概要

微細で柔らかい細胞塊を、変形させず、かつ損傷させないように、吸着し保持した後、その細胞塊を所定の場所に載置することが可能な細胞塊吸着載置器、および自動で高精度かつ迅速に細胞塊を吸着・保持・移送・載置することが可能な細胞塊移載装置を提供する。ノズル110と、該ノズルが屈曲自在の配管を介して接続される正負圧発生制御手段140と、該ノズルを通過する空気流量を測定する流量測定部130と、を備え、正負圧発生制御手段140は、流量測定部130から出力される流量信号に基づいて、細胞塊の吸着と保持および載置の状態を検知し、正負圧発生制御手段140が発生する正負圧力とノズル110を通過する空気流量を制御する。

目的

本発明は、かかる実情に鑑みてなされたもので、微細で柔らかい細胞塊を、変形させず、かつ損傷させないように、吸着し保持した後、その細胞塊を所定の場所に載置することが可能な細胞塊吸着載置器、および自動で高精度かつ迅速に細胞塊を吸着・保持・移送・載置することが可能な細胞塊移載装置を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

細胞塊吸着と保持および載置を行う細胞塊吸着載置器であって、ノズルと、該ノズルが屈曲自在の配管を介して接続される正負圧発生制御手段と、該ノズルを通過する空気流量を測定する流量測定部と、を備え、前記正負圧発生制御手段は、前記流量測定部から出力される流量信号に基づいて、前記細胞塊の吸着と保持および載置の状態を検知し、該正負圧発生制御手段が発生する正負圧力と前記ノズルを通過する空気流量を制御することを特徴とする細胞塊吸着載置器

請求項2

請求項1において、前記流量測定部は、前記ノズルと前記正負圧発生制御手段とを接続する配管途中に挿入され、オリフィスと、該オリフィスの前記ノズル側に設けられた第1空気圧室と、該第1空気圧室内の圧力を測定する第1圧力計と、前記オリフィスの前記正負圧発生制御手段側に設けられた第2空気圧室と、該第2空気圧室内の圧力を測定する第2圧力計と、前記第1圧力計からの第1圧力信号と前記第2圧力計からの第2圧力信号から前記空気流量を計算する流量計算手段と、を備え、該流量計算手段から流量信号を出力することを特徴とする細胞塊吸着載置器

請求項3

請求項1または請求項2に記載の細胞塊吸着載置器と、該細胞塊吸着載置器のノズルを三次元的に相対移動させる三次元移動手段と、細胞塊を収容する収容凹部を形成した収容プレートと、細胞塊を載置する載置プレートと、を備えることを特徴とする細胞塊移載装置

請求項4

請求項3において、前記流量測定部から出力される流量信号に基づいて、前記ノズルの先端と前記収容プレートあるいは前記載置プレートとの隙間寸法を計算する隙間寸法計算手段を備えることを特徴とする細胞塊移載装置

請求項5

請求項4において、前記三次元移動手段により、前記ノズルを前記収容プレートの上あるいは前記載置プレートの上を平面的に走査し、前記隙間寸法計算手段により前記ノズルの各走査位置における隙間寸法から前記収容プレートあるいは前記載置プレートの面形状を測定する面形状測定手段を備えることを特徴とする細胞塊移載装置

請求項6

請求項5において、前記面形状測定手段により、細胞塊を収容している収容プレートの収容面形状と細胞塊を収容していない収容プレートの未収容面形状とを測定し、前記収容面形状および前記未収容面形状から収容された細胞塊の立体形状および該細胞塊の位置を計算する収容立体形状位置計算手段を備えることを特徴とする細胞塊移載装置

請求項7

請求項6において、前記面形状測定手段により、細胞塊が立体的に載置された載置プレートの載置面形状と細胞塊が載置されていない載置プレートの未載置面形状とを測定し、前記載置面形状および前記未載置面形状から立体的に載置された立体細胞塊の立体形状および該立体細胞塊の位置を計算する載置立体形状位置計算手段を備えることを特徴とする細胞塊移載装置

請求項8

請求項6において、前記載置プレートに立体的に載置された立体細胞塊をステレオ視する複数台カメラと、該カメラの画像信号を取り込み、ステレオ視の原理に基づいて立体細胞塊の立体形状および該立体細胞塊の位置を計算する載置立体形状位置計算手段と、を備えたことを特徴とする細胞塊移載装置

技術分野

0001

本発明は、微細で柔らかい細胞塊を、変形させず、かつ損傷させないように、吸着し保持した後に、所定の場所に、高精度で迅速に、かつ自動で、移送して載置する細胞塊吸着載置器および細胞塊移載装置に関する。

背景技術

0002

従来、微細な細胞塊の移送載置においては、人間が、ピンセットホールディングピペットなどの把持器具を用いて、細胞塊を把持し移送載置する、手動移載方法が一般的であった。しかし、この手動移載方法では、柔らかい細胞塊を変形させたり損傷したりするなどの問題、また、多数の微細な細胞塊を移載するには長時間を要したり、載置する位置精度が安定しないなどの問題があった。

0003

これらの点に鑑みて、近年、特許文献1のように、収容プレートに形成された収容凹部に収容された細胞塊を、吸引ノズルにより吸着保持して移送載置させる自動移載装置が発明されている。この自動移載装置においては、収容プレートの下方から上記細胞塊と吸引ノズルとを一度に撮影する下方カメラを備え、上記細胞塊の位置と吸引ノズルの吸着部の先端位置とを同時に画像認識することで、細胞塊に対する吸引ノズルの位置を確認した後に、前記細胞塊を吸着保持するための吸引ノズルの移動動作を制御していた。しかし、下方カメラで収容プレートを通して吸引ノズルと細胞塊を撮影すると、下方カメラの画像にボケや歪などが生じるという問題があった。また、下方カメラの画像から細胞塊の位置と吸引ノズルの吸着部の先端位置とを画像認識するには、高価な画像認識装置が必要であった。さらに、細胞塊を吸着させる都度行う画像認識に、長時間を要するという課題もあった。一方では、吸引ノズルによる吸着保持時の吸引力保持力を制御していないので、柔らかい細胞塊を変形させたり損傷したりするなどの問題や、吸引ノズル内径に近い寸法の細胞塊を吸引ノズルに吸い込んだりする問題があった。

先行技術

0004

特開2013−5751号公報

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、かかる実情に鑑みてなされたもので、微細で柔らかい細胞塊を、変形させず、かつ損傷させないように、吸着し保持した後、その細胞塊を所定の場所に載置することが可能な細胞塊吸着載置器、および自動で高精度かつ迅速に細胞塊を吸着・保持・移送・載置することが可能な細胞塊移載装置を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0006

上記の目的を達成するために、本発明に係る請求項1の細胞塊吸着載置器は、ノズルと、
該ノズルが屈曲自在の配管を介して接続される正負圧発生制御手段と、該ノズルを通過する空気流量を測定する流量測定部と、を備え、前記正負圧発生制御手段は、前記流量測定部から出力される流量信号に基づいて、前記細胞塊の吸着と保持および載置の状態を検知し、該正負圧発生制御手段が発生する正負圧力と前記ノズルを通過する空気流量を制御することを特徴とする。

0007

また、請求項2の細胞塊吸着載置器は、請求項1において、前記流量測定部は、前記ノズルと前記正負圧発生制御手段とを接続する配管途中に挿入され、オリフィスと、該オリフィスの前記ノズル側に設けられた第1空気圧室と、該第1空気圧室内の圧力を測定する第1圧力計と、前記オリフィスの前記正負圧発生制御手段側に設けられた第2空気圧室と、
該第2空気圧室内の圧力を測定する第2圧力計と、前記第1圧力計からの第1圧力信号と前記第2圧力計からの第2圧力信号から前記空気流量を計算する流量計算手段と、を備え、
該流量計算手段から流量信号を出力することを特徴とする。

0008

また、請求項3の細胞塊移載装置は、請求項1または請求項2に記載の細胞塊吸着載置器と、該細胞塊吸着載置器のノズルを三次元的に相対移動させる三次元移動手段と、細胞塊を収容する収容凹部を形成した収容プレートと、細胞塊を載置する載置プレートと、
を備えることを特徴とする。

0009

また、請求項4の細胞塊移載装置は、請求項3において、前記流量測定部から出力される流量信号に基づいて、前記ノズルの先端と前記収容プレートあるいは前記載置プレートとの隙間寸法を計算する隙間寸法計算手段を備えることを特徴とする。

0010

また、請求項5の細胞塊移載装置は、請求項4において、前記三次元移動手段により、前記ノズルを前記収容プレートの上あるいは前記載置プレートの上を平面的に走査し、前記隙間寸法計算手段により前記ノズルの各走査位置における隙間寸法から前記収容プレートあるいは前記載置プレートの面形状を測定する面形状測定手段を備えることを特徴とする。

0011

また、請求項6の細胞塊移載装置は、請求項5において、前記面形状測定手段により、細胞塊を収容している収容プレートの収容面形状と細胞塊を収容していない収容プレートの未収容面形状とを測定し、前記収容面形状および前記未収容面形状から収容された細胞塊の立体形状および該細胞塊の位置を計算する収容立体形状位置計算手段を備えることを特徴とする。

0012

また、請求項7の細胞塊移載装置は、請求項6において、前記面形状測定手段により、細胞塊が立体的に載置された載置プレートの載置面形状と細胞塊が載置されていない載置プレートの未載置面形状とを測定し、前記載置面形状および前記未載置面形状から立体的に載置された立体細胞塊の立体形状および該立体細胞塊の位置を計算する載置立体形状位置計算手段を備えることを特徴とする。

0013

また、請求項8の細胞塊移載装置は、請求項6において、前記載置プレートに立体的に載置された立体細胞塊をステレオ視する複数台カメラと、該カメラの画像信号を取り込み、ステレオ視の原理に基づいて立体細胞塊の立体形状および該立体細胞塊の位置を計算する載置立体形状位置計算手段と、を備えたことを特徴とする。

発明の効果

0014

本発明の細胞塊吸着載置器は、ノズルを通過する空気流量からノズルと細胞塊との隙間寸法を測定することで、細胞塊の吸着・保持・載置の各段階を検知し、かつノズルと細胞塊との距離に応じた圧力制御ができるため、細胞塊を損傷することなく吸着保持できる。また、本発明の細胞塊移載装置は、ノズルを通過する空気流量から収容プレートと載置プレートの位置を認識し、さらに収容プレートと載置プレートの寸法とから細胞塊を吸着する位置と細胞塊を載置する位置とを特定することができるため、高精度かつ迅速に、自動で細胞塊を移送載置することができる。

図面の簡単な説明

0015

本発明に係る細胞塊吸着載置器の概略構成
ノズルの概略構成図と、ノズル先端部の拡大図
流量測定部の概略構成図
正負圧発生制御手段の概略構成図
本発明の細胞塊移載装置における本体部の概略斜視図
収容プレートの概略図であり、(a)収容プレートの概略斜視図と(b)収容凹部の縦断面図
(a)逐次走査方法、(b)自動走査方法

実施例

0016

本発明の細胞塊吸着載置器および細胞塊移載装置の実施形態を以下に説明するが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。まず、本発明の細胞塊吸着載置器の実施形態について図面に基づいて詳細に説明する。

0017

[細胞塊吸着載置器]
図1は、本発明に係る細胞塊吸着載置器の概略構成図である。本実施形態の細胞塊吸着載置器100は、ノズル110と、トラップ120と、流量測定部130と、正負圧発生制御手段140と、これらを順に接続する配管150,151,152とを備える。ノズル110とトラップ120とを接続する配管150は、容易にノズル110のみを移動させることができるように、屈曲自在のものが好ましい。また、ノズル110と、配管150と、トラップ120とを一体にして、配管151を屈曲自在のものにしても良い。さらに、ノズル110と、配管150と、トラップ120と、配管151と、流量測定部130とを一体にして、配管152を屈曲自在のものにしても良い。トラップ120は、細胞塊等をノズル110に吸着させる際にノズル110を通過する培養液等を貯留するために備えられているが、備えなくても良い。

0018

図2は、ノズル110の概略構成図と、該ノズルのノズル先端部111の拡大図である。ノズル110は、細胞塊の吸着と保持および載置するノズルの先端部分であるノズル先端部111と、ノズル110を把持する部分であるノズル胴体部112と、配管150に接続するためのアダプタ部113とで構成される。ノズル先端部111は、その内径を細胞塊の大きさに適合させるために、脱着交換可能なものが良い。また、吸着保持の際に細胞塊を損傷しないために、ノズル先端部111の先端形状は、図2の拡大図のように丸まっていることが好ましい。

0019

図3は、流量測定部130の概略構成図である。流量測定部130は、オリフィス133と、オリフィス133の上流側(ノズル110側)に設けられた第1空気圧室134と、該第1空気圧室134の圧力を測定する第1圧力計131と、オリフィス133の下流側(正負圧発生制御手段140側)に設けられた第2空気圧室135と、該第2空気圧室135の圧力を測定する第2圧力計132と、第1圧力計131から出力される第1圧力信号並びに第2圧力計132から出力される第2圧力信号から、ノズル110を通過する空気流量を計算して流量信号を出力するための流量計算手段136と、を備える。

0020

流量測定部130の第1空気圧室134は、配管151を介してトラップ120に接続され、第2空気圧室135は、配管152を介して正負圧発生制御手段140に接続される。流量測定部130は、流量計算手段136からの流量信号と、第2圧力計132からの第2圧力信号と、を正負圧発生制御手段140に出力する。流量計算手段136を、正負圧発生制御手段140に組み込んだ構成であってもよい。この場合、流量測定部130は、第1圧力計131からの第1圧力信号と、第2圧力計132からの第2圧力信号と、を正負圧発生制御手段140に出力する。また、流量測定部130全体を、正負圧発生制御手段140に組み込んだ構成であってもよい。

0021

流量計算手段136は、アナログデジタル変換器、ROM、RAM、MPU、デジタルアナログ変換器などの個別ICで構成したもの、あるいは、これらの個別ICを集積したワンチップマイコンで容易に構成できる。具体的には、MPUは、ROMに格納されたプログラムに基づいて、アナログデジタル変換器により第1圧力計131からの第1圧力信号と第2圧力計132からの第2圧力信号とをアナログデジタル変換した後、それらのデジタル値からデジタル流量を計算する。その後、MPUは、デジタル流量値をそのまま、あるいは、デジタルアナログ変換器によりアナログ流量値に変換した、流量信号として正負圧発生制御手段140に出力する。

0022

図4は、正負圧発生制御手段140の概略構成図である。正負圧発生制御手段140は、可変バルブ141と、切替バルブ142と、減圧源143と、加圧源144と、これらを接続する配管153,154,155と、減圧源143の圧力を測定する第3圧力計145と、加圧源144の圧力を測定する第4圧力計146と、計測制御手段147と、を備える。流量測定部130(厳密には第2空気圧室135)は、配管152を介して可変バルブ141に接続される。また、可変バルブ141は、配管153を介して切替バルブ142に接続される。さらに、切替バルブ142は、配管154を介して減圧源143と、配管155を介して加圧源144に接続される。

0023

減圧源143には、真空ポンプ、例えば、油回転ポンプが使用できる。加圧源144には、コンプレッサが使用できる。また、容積移動式ポンプ、例えば、ダイアフラムポンプ
は、その入出力入れ替えることにより、減圧源143にも、加圧源144にも使用できる。さらに、加圧源144は、大気圧であっても良い。

0024

計測制御手段147は、流量測定部130からの流量信号と第2圧力信号とを受け取って、可変バルブ141の開度を調節する制御信号を可変バルブ141に出力するとともに、第3圧力信号と第4圧力信号とを受け取って、可変バルブ141を減圧源143に接続するか加圧源144に接続するかを切替える切替信号を切替バルブ142に出力する機能を備える。また、計測制御手段147は、外部からの指令信号により、下記に説明する<吸着モード>と<保持モード>、および<載置モード>の動作を行う機能を備える。さらに、計測制御手段147は、<吸着モード>と<保持モード>、および<載置モード>の動作状態を表す状態信号を外部に出力する機能を備える。

0025

計測制御手段147は、市販のシーケンサで構成しても良いし、また、アナログデジタル変換器、ROM、RAM、MPU、デジタルアナログ変換器などの個別ICで構成しても良いし、さらに、これらの機能を集積したワンチップマイコンで構成しても良い。

0026

次に、本実施形態における細胞塊吸着載置器100の動作について細胞塊をノズル先端部111に吸着する<吸着モード>、吸着した細胞塊をノズル先端部111に保持する<保持モード>、および、保持した細胞塊をノズル先端部111から載置する<載置モード>に分けて説明する。

0027

<吸着モード>
吸着モードにおいては、外部からの指令信号に応じて、以下の手順により、細胞塊をノズル先端部111に吸着する。
(1)(吸着初期化)正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、可変バルブ141を閉じ、切替バルブ142を減圧源143側に接続した後に、減圧源143の圧力を測定する第3圧力計145からの第3圧力信号が初期圧力値になるように初期化する。この初期圧力値は、大気圧より低い負圧にする必要がある。一方、手動あるいは後述する三次元移動手段40により、ノズル先端部111を吸着しようとする細胞塊の近傍に移動させ、吸着を開始する位置が所定の初期位置になるように初期化する。
(2)(吸着開始)正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、流量測定部130からの流量信号をモニターしながら、可変バルブ141を徐々に開く。
(3)(吸着終了)正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、流量測定部130からの流量信号が所定の吸着流量以下になれば、次の<保持モード>にモード移行する。また、正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、流量測定部130からの流量信号が所定の吸着流量以下にならなければ、細胞塊の吸着不能状態を表わす吸着不能信号を表示、あるいは、外部に出力する。

0028

<保持モード>
(4)(保持)<吸着モード>からのモード移行により、正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、流量測定部130からの流量信号が所定の保持流量を保つように、可変バルブ141の開度を自動制御する。また、正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、細胞塊の保持状態を表わす保持信号を表示、あるいは、外部に出力する。これにより、次の<載置モード>に移行することができる。ノズル先端部111に吸着保持したノズル110は、手動あるいは後述する三次元移動手段40により、初期位置から移動させても良い。

0029

<載置モード>
外部からの指令信号に応じて、<保持モード>における細胞塊の保持状態を表わす保持信号を確認した後、以下の手順により、ノズル先端部111に保持されている細胞塊を所定の載置位置に載置する。
(5)(載置初期化)正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、加圧源143の圧力を測定する第4圧力計146からの第4圧力信号が初期圧力値になるように初期化する。この初期圧力値は、大気圧より少し高い正圧とすることが好ましい。一方、手動あるいは後述する三次元移動手段40により、ノズル先端部111から細胞塊を載置しようとする載置位置に、ノズル110を移動させる。
(6)(載置開始)正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、切替バルブ142により加圧源144側に接続した後に、流量測定部130からの流量信号をモニターしながら、可変バルブ141を徐々に開く。
(7)(載置終了)正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、流量測定部130からの流量信号が所定の載置流量以上になれば、細胞塊の載置が終了した細胞塊載置状態を表わす載置終了信号を表示、あるいは、外部に出力する。また、正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、流量測定部130からの流量信号が所定の載置流量に達しなければ、細胞塊の載置不能状態を表わす載置不能信号を表示、あるいは、外部に出力する。

0030

本実施形態における細胞塊吸着載置器100の動作について詳細に上述したが、正負圧発生制御手段140の計測制御手段147は、上述の主旨に基づく動作を含め他の動作や類似の動作を行っても良い。

0031

本実施形態における細胞塊吸着載置器100は、上述のように、流量測定部130からの流量信号に基づいて、前記細胞塊の吸着と保持および載置の状態を検知し、該正負圧発生制御手段140が発生する正負圧力と前記ノズルを通過する空気流量を制御することを特徴としているので、過剰な吸着力や保持力による細胞塊の変形や損傷を防ぐことができる。また、過剰な吸着力により、ノズル内径に近い寸法の細胞塊をノズルに吸い込む可能性を低減できる。

0032

次に、本発明の細胞塊移載装置の第1実施形態を、図面に基づいて詳細に説明する。
[細胞塊移載装置]
図5は、本発明に係る細胞塊移載装置10(制御手段50を除く)における本体部11の概略斜視図である。細胞塊移載装置10は、収容プレート20を固定する収容プレート台25と、載置プレート30を固定する載置プレート台35と、細胞塊吸着放置器100のノズル胴体部112を把持しノズル先端部111を収容プレート20および載置プレート30に対して三次元的に相対移動させる三次元移動手段40と、該三次元移動手段40と細胞塊吸着載置器100とを制御する制御手段50と、を備える。

0033

収容プレート台25は、収容プレート20を再固定しても該固定位置が変動しない機構を備える。具体的には、位置決めピン位置決め板を備える。収容プレート台25と載置プレート台35は、上下2段構造で、収容プレート台25が下部に、載置プレート台35が上部に配置されるのが好ましい。この構造によれば、ノズル110を収容プレート20から載置プレート30までの移動距離が短くなるばかりでなく、載置プレート30上に立体的に載置される立体細胞塊を観察するための実体顕微鏡45を三次元移動手段40と干渉せずに容易に配置することができる。なお、この第1実施形態においては、実体顕微鏡45を必ずしも備える必要はない。しかし、次の第2実施形態においては、実体顕微鏡45あるいはこれに代わるものを備える必要がある。

0034

図6は、収容プレート20の概略図であり、図6(a)は収容プレート20の概略斜視図、図6(b)は収容凹部21の縦断面図である。収容プレート20は、図6(a)に示すように、細胞塊を収容する収容凹部21を備え、収容凹部21には、図6(b)に示すように、培養液とともに細胞塊を収容する。収容凹部21の底部は、収容する細胞塊の位置が決まるよう一点に向けて深くなっていく構造であることが望ましく、例えば図6(b)に示すような半球面状であることが好ましい。載置プレート30の形状は特に限定はなく、例えば、収容プレート20と同様な載置凹部を備えたものでも良い。

0035

三次元移動手段40は、細胞塊吸着載置器100のノズル胴体部112を把持しノズル先端部111を収容プレート20および載置プレート30に対して三次元的に相対移動させるものである。具体的には、三次元移動手段40は、細胞塊吸着載置器100のノズル胴体部112を把持する把持部41と、把持部41をX軸方向に移動させるX軸直動ステージ42と、Y軸方向に移動させるY軸直動ステージ43と、Z軸方向に移動させるZ軸直動ステージ44とを備え、各XYZ軸直動ステージ42,43,44は、リニアガイドボールねじおよびサーボモータあるいはステッピングモータ、さらに、これらのモータを駆動するサーボアンプあるいはドライバ等によって構成される。三次元移動手段40は、他のもの、例えば、θ軸回転ステージと、X軸直動ステージと、Z軸直動ステージとを備えたものであっても良い。三次元移動手段40は、制御手段50からの制御信号を受け取って、前記のモータを駆動する。

0036

制御手段50は、細胞塊吸着載置器100と三次元移動手段40とを制御して、ノズル110のノズル先端部111を収容プレート20上の所定の吸着位置に移動させて収容プレート20に収容された細胞塊を吸着保持した後、ノズル110のノズル先端部111を載置プレート20上の所定の載置位置に移動させて吸着保持した細胞塊を載置する機能を備える。制御手段50は、細胞塊吸着載置器100の正負圧発生制御手段140の計測制御手段147、さらに、細胞塊吸着載置器100の流量測定部130の流量計算手段136の機能を組み込んだものであっても良い。

0037

上述した制御手段50の機能は、アナログデジタル変換器、ROM、RAM、MPU、デジタルアナログ変換器などの個別ICで構成しても良いし、これらの機能を集積したワンチップマイコンで構成することができる。また、制御手段50は、他のもの、例えば、市販のシーケンサ等で構成することができる。

0038

制御手段50は、上述した機能に加え、流量測定部130から出力される流量信号に基づいて、ノズル110の先端と収容プレート20あるいは載置プレート30との隙間寸法を計算する隙間寸法計算手段51を備える。隙間寸法計算手段51の機能は、上述の構成の制御手段50に容易に組み込むことができる。ノズルと平面との隙間から流れる空気流量を測定すれば、ノズルと平面との隙間寸法が計測できることは、日本工業規格流量式空気マイクロメータJISB7535)に記載されているので、ここでの説明は省略する。

0039

制御手段50は、隙間寸法計算手段51の他に、三次元移動手段40によりノズル110を収容プレート20の上あるいは載置プレート30の上を平面的に走査し、隙間寸法計算手段51により計算したノズル110の各走査位置における隙間寸法から、収容プレート20あるいは載置プレート30の面形状を測定する面形状測定手段52を備える。面形状測定手段52の機能は、上述の構成の制御手段50に容易に組み込むことができる。

0040

三次元移動手段40によりノズル110を収容プレート20の上あるいは載置プレート30の上を平面的に走査する方法として、2種類の方法、すなわち、(a)逐次走査方法と(b)自動走査方法がある。以下に、図7を用いて、これらの方法を説明する。

0041

(a)逐次走査方法は、隙間寸法を測定する位置毎に逐次走査する方法である。具体的には、面形状測定手段52は、制御手段40と三次元移動手段40により、収容プレート20あるいは載置プレート30に対して垂直方向(Z軸直動ステージ44)のノズル110の位置を固定して、水平方向の一方向(X軸直動ステージ42あるいはY軸直動ステージ43)にノズル110を移動しながら、隙間寸法計算手段51により、移動位置毎に逐次、隙間寸法を測定する。このとき、面形状測定手段52は、各位置における隙間寸法を記憶する。なお、ノズル110の固定位置は、隙間寸法が小さく、ノズル110の走査によりノズル先端部111が収容プレート20あるいは載置プレート30に接触しないように設定するのが好ましい。

0042

(b)自動走査方法は、隙間寸法を一定に保って自動走査する方法である。具体的には、面形状測定手段52は、制御手段50と三次元移動手段40により、収容プレート20あるいは載置プレート30に対して垂直方向(Z軸直動ステージ44)のノズル110の位置を初期隙間寸法になるように設定した後に、隙間寸法計算手段51から出力される隙間寸法が、初期隙間寸法に一致するように、すなわち、隙間寸法を一定に保つようにZ軸直動ステージ44を自動制御しながら、ノズル110を水平方向の一方向(X軸直動ステージ42あるいはY軸直動ステージ43)に移動する。このとき、面形状測定手段52は、各走査位置における隙間寸法(初期隙間寸法とその初期隙間寸法からのZ軸直動ステージ44の移動量との和)を記憶する。ノズル110の初期隙間寸法は、その値が小さく、ノズル110の走査によりノズル先端部111が収容プレート20あるいは載置プレート30に接触しないように設定するのが好ましい。

0043

制御手段50は、面形状測定手段52により、細胞塊を収容している収容プレート20の収容面形状と細胞塊を収容していない収容プレート20の未収容面形状を測定し、収容面形状と未収容面形状から収容された細胞塊の立体形状および該細胞塊の位置を計算する収容立体形状位置計算手段53を備える。収容立体形状位置計算手段53の機能は、上述の構成の制御手段50に容易に組み込むことができる。細胞塊を収容していない収容プレート20の未収容面形状は、面形状測定手段52により測定するのではなく、他の方法で求めたものでもよい。

0044

制御手段50は、面形状測定手段52により、細胞塊が立体的に載置された載置プレート30の載置面形状と細胞塊が載置されていない載置プレート30の未載置面形状を測定し、載置面形状と未載置面形状から立体的に載置された立体細胞塊の立体形状および該立体細胞塊の位置を計算する載置立体形状位置計算手段54を備える。載置立体形状位置計算手段54は、上述の構成の制御手段50に容易に組み込むことができる。細胞塊が載置されていない載置プレート30の未載置面形状は、面形状測定手段52により測定するのではなく、他の方法で求めたものでもよい。

0045

本発明の細胞塊移載装置の第2実施形態を、第1の実施形態との相違点のみを以下に説明する。第2の実施形態においては、上述した載置立体形状位置計算手段54に代えて、載置プレート30に立体的に載置される立体細胞塊をステレオ視する複数台のカメラと、該カメラの画像信号を取り込み、ステレオ視の原理に基づいて立体細胞塊の立体形状および該立体細胞塊の位置を計算するステレオ視立体形状位置計算手段55を備える。ステレオ視立体形状位置計算手段55の機能は、上述の構成の制御手段50に組み込むことができるが、市販のデジタル画像処理装置を用いて組み込むこともできる。

0046

デジタル画像処理技術、例えば、特徴点抽出法を用いて、複数台のカメラからのデジタル画像における特徴点を抽出し、これらの特徴点に対するステレオ視の原理に基づいて、立体細胞塊の立体形状および該立体細胞塊の位置を容易に測定することができる。

0047

11 本体部
20収容プレート
21収容凹部
30 載置プレート
40 三次元移動手段
45実体顕微鏡
100細胞塊吸着載置器
110ノズル
111ノズル先端部
112ノズル胴体部
130流量測定部
131 第1圧力計
132 第2圧力計
133オリフィス
134 第1空気圧室
135 第2空気圧室
140正負圧発生制御手段
141可変バルブ
142切替バルブ
143減圧源
144加圧源
145 第3圧力計
146 第4圧力計
150、151、152、153、154、155 配管

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