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技術 メチルセルロースを含むコーティング用組成物及びその製造方法並びに固形製剤

出願人 信越化学工業株式会社
発明者 丸山直亮横澤拓也北村彰
出願日 2017年3月9日 (3年8ヶ月経過) 出願番号 2017-045044
公開日 2017年9月21日 (3年1ヶ月経過) 公開番号 2017-165723
状態 特許登録済
技術分野 多糖類及びその誘導体 塗料、除去剤 医薬品製剤
主要キーワード 撹拌構造 未溶解残渣 溶解開始温度 ペルチェ温度 熱水分 反応制御性 解重合前 レイヤリング
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題

微粒子等のコーティングにおいて、付着性が低く、団粒が発生しづらく、均一なコーティングが可能であり、常温の水にて容易にコーティング用組成物を調製することが可能なメチルセルロースを含むコーティング用組成物及びその製造方法並びに固形製剤を提供する。

解決手段

20℃における2質量%水溶液粘度が1〜15mPa・sであり、かつ12質量%水分散液における溶解開始温度が10〜25℃であるメチルセルロースと、溶媒とを少なくとも含むコーティング用組成物、このコーティング用組成物がコーティングされた固形製剤等が提供される。

概要

背景

近年、高齢者小児嚥下能力が低い患者が、水無しで簡単に服用できる口腔内崩壊錠の開発が望まれている。口腔内崩壊錠に含有する薬物が苦味等の不快な味を伴う場合、薬物が口腔内溶出して服用が困難な場合がある。そこで、口腔内での薬物の溶出を抑制するために、水不溶性コーティング基剤等でコーティングを施す等の方法が考えられる。しかし、この場合、消化管での薬物溶出量まで抑制されてしまい、十分な薬効が得られないという問題があった。
一方、ヒプロメロースヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子を用いてコーティングを行う場合、水溶性であるため口腔内での溶解速度が速く、苦味等の不快な味のマスキング効果が不十分であった。

これら水溶性高分子の中でもメチルセルロースが、苦味マスキング効果が高く、口腔内でのぬめり感が低いことが知られている(特許文献1)。また、pH依存型のアクリル系高分子と水溶性高分子であるメチルセルロースとの混合基剤を用いたコーティングも、苦味等の不快な味の隠蔽効果を改善することが知られている(特許文献2)。セルロース腸溶性基剤水溶性セルロースエーテルの混合基剤を用いたコーティングも開示されている(特許文献3)。メチルセルロースを顆粒コーティングに適用し、ヒプロメロースよりも付着性が低く、団粒が少なくなることが知られている(非特許文献1)。

概要

微粒子等のコーティングにおいて、付着性が低く、団粒が発生しづらく、均一なコーティングが可能であり、常温の水にて容易にコーティング用組成物を調製することが可能なメチルセルロースを含むコーティング用組成物及びその製造方法並びに固形製剤を提供する。20℃における2質量%水溶液粘度が1〜15mPa・sであり、かつ12質量%水分散液における溶解開始温度が10〜25℃であるメチルセルロースと、溶媒とを少なくとも含むコーティング用組成物、このコーティング用組成物がコーティングされた固形製剤等が提供される。なし

目的

近年、高齢者や小児等嚥下能力が低い患者が、水無しで簡単に服用できる口腔内崩壊錠の開発が望まれている

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

20℃における2質量%水溶液粘度が1〜15mPa・sであり、かつ12質量%水分散液における溶解開始温度が10〜25℃であるメチルセルロースと、溶媒とを少なくとも含むコーティング用組成物

請求項2

前記メチルセルロースの15質量%水溶液におけるゲル化温度が、13〜25℃である請求項1に記載のコーティング用組成物。

請求項3

前記溶媒が、水又は水とアルコールとの混合溶媒である請求項1又は請求項2に記載のコーティング用組成物。

請求項4

請求項1〜3のいずれか1項に記載のコーティング用組成物がコーティングされた固形製剤

請求項5

前記固形製剤の平均粒子径が、300μm以下である請求項4に記載の固形製剤。

請求項6

セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液撹拌混合してアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースとメチル化剤を反応して第一の反応混合物を得る工程と、前記第一の反応混合物に、更にメチル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る工程と、前記第二の反応混合物を精製してメチルセルロースを得る工程と、前記メチルセルロースを解重合して低重合度メチルセルロースを得る工程と、前記低重合度メチルセルロースを溶媒に溶解する工程とを少なくとも含み、前記第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と、前記第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物との合計質量に対する前記第一のアルカリ金属水酸化物の質量の割合が、50〜86%であるコーティング用組成物の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、固形製剤苦味等の不快な味を隠蔽し、かつ薬物の溶出性に優れるコーティング剤に用いるメチルセルロースを含むコーティング用組成物及びその製造方法並びに固形製剤に関する。

背景技術

0002

近年、高齢者小児嚥下能力が低い患者が、水無しで簡単に服用できる口腔内崩壊錠の開発が望まれている。口腔内崩壊錠に含有する薬物が苦味等の不快な味を伴う場合、薬物が口腔内溶出して服用が困難な場合がある。そこで、口腔内での薬物の溶出を抑制するために、水不溶性コーティング基剤等でコーティングを施す等の方法が考えられる。しかし、この場合、消化管での薬物溶出量まで抑制されてしまい、十分な薬効が得られないという問題があった。
一方、ヒプロメロースヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子を用いてコーティングを行う場合、水溶性であるため口腔内での溶解速度が速く、苦味等の不快な味のマスキング効果が不十分であった。

0003

これら水溶性高分子の中でもメチルセルロースが、苦味マスキング効果が高く、口腔内でのぬめり感が低いことが知られている(特許文献1)。また、pH依存型のアクリル系高分子と水溶性高分子であるメチルセルロースとの混合基剤を用いたコーティングも、苦味等の不快な味の隠蔽効果を改善することが知られている(特許文献2)。セルロース腸溶性基剤水溶性セルロースエーテルの混合基剤を用いたコーティングも開示されている(特許文献3)。メチルセルロースを顆粒コーティングに適用し、ヒプロメロースよりも付着性が低く、団粒が少なくなることが知られている(非特許文献1)。

0004

特開昭60−13719号公報
特開2001−192344号公報
特開2014−133722号公報

先行技術

0005

Chem.Pharm.Bull.,46(11)1803−1806(1998)

発明が解決しようとする課題

0006

特許文献1に開示されているメチルセルロースでは、粒子サイズの小さな微粒子適応した場合、苦味マスキング効果は不十分であった。特許文献2に開示されているpH依存型のアクリル系高分子を用いる場合、無酸症等による胃内pHの変動により、薬物溶出性が変化してしまう問題があった。また、アクリル系高分子は粘着性が高いため、微粒子コーティングの場合は団粒が発生し易く、均一なコーティングは難しかった。特許文献3に開示されているセルロース系腸溶性基剤もpH依存型高分子であり、アクリル系高分子と同様の問題があった。非特許文献1に開示されたメチルセルロースの顆粒コーティングへの適用は、比較的粒子径の大きいペレットに適用した場合には効果が得られるものの、平均粒子径300μm以下の微粒子の場合には、依然としてコーティング中の団粒が発生し易い問題があった。
また、口腔内崩壊錠に含有する薬物粒子は、その服用性の観点から、微粒子が望まれている。しかし、微粒子へのコーティングは、従来から行われている錠剤コーティング等と比較して、表面積の増大によりコーティング中の団粒が発生し易く、均一なコーティングが難しいという問題があった。そのため、付着性が低いコーティング剤の開発が望まれていた。
更に、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等の従来の水溶性高分子の溶液を調製する場合、常温の水に直接粉末を入れると凝集塊(ママコ)が発生し、溶解に長時間必要となる。そのため、熱水に分散後、冷却して溶解する必要があり、コーティング用組成物の調製が煩雑であるという問題があった。そのため、常温の水で容易に調製できるコーティング用組成物の開発が望まれていた。
本発明は微粒子等のコーティングにおいて、付着性が低く、団粒が発生しづらく、均一なコーティングが可能であり、常温の水にて容易にコーティング用組成物を調製することが可能なメチルセルロースを含むコーティング用組成物及びその製造方法並びに固形製剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、付着性が低く、団粒が発生しづらく、均一なコーティングが可能であり、常温の水にて容易にコーティング用組成物を調製することが可能なメチルセルロースを含むコーティング用組成物を提供し、コーティングされた固形製剤が優れた苦味マスキング効果及び溶出性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の一つの態様では、20℃における2質量%水溶液粘度が1〜15mPa・sであり、かつ12質量%水分散液における溶解開始温度が10〜25℃であるメチルセルロースと、溶媒とを少なくとも含むコーティング用組成物が提供される。
また、本発明の別の態様では、このコーティング用組成物がコーティングされた固形製剤が提供される。
更に、本発明の他の態様では、セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液撹拌混合してアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースとメチル化剤を反応して第一の反応混合物を得る工程と、前記第一の反応混合物に、更にメチル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る工程と、前記第二の反応混合物を精製してメチルセルロースを得る工程と、前記メチルセルロースを解重合して低重合度メチルセルロースを得る工程と、前記解重合メチルセルロースを溶媒に溶解する工程とを少なくとも含み、前記第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と、前記第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物との合計質量に対する前記第一のアルカリ金属水酸化物の質量の割合が、50〜86%であるコーティング用組成物の製造方法が提供される。

発明の効果

0008

本発明によれば、固形製剤のコーティング、特に微粒子コーティングにおいて、付着性が低く、団粒が発生しづらく、均一なコーティングが可能であり、常温の水にて容易にコーティング用組成物が調製可能なメチルセルロースを含むコーティング用組成物提供する。また、このコーティング用組成物がコーティングされた固形製剤は、優れた苦味マスキング効果及び優れた溶出性を示す。

図面の簡単な説明

0009

メチルセルロースの溶解開始温度を決定する方法のグラフを示す。

0010

以下に、本発明の好ましい実施態様を通して本発明を詳述する。本発明はかかる実施態様に限定されるものではない。
メチルセルロースの20℃における2質量%水溶液の粘度は、1〜15mPa・s、好ましくは3〜12mPa・s、より好ましくは3〜8mPa・sである。粘度が1mPa・sより低いと、コーティングに使用した場合の被膜強度が低く、マスキング効果が低下する。一方、粘度が15mPa・sより高いと、粘性が高すぎてコーティング用組成物のメチルセルロース濃度を上げることができず、生産性が低下する。
20℃における2質量%水溶液の粘度は、第16改正日本薬局方のメチルセルロースの項における粘度測定法により測定した値から算出することができる。

0011

メチルセルロースの12質量%水分散液における溶解開始温度は、10〜25℃、好ましくは15〜24℃、より好ましくは18〜23℃である。溶解開始温度が10℃未満だと、常温の水では溶解しないためコーティング用組成物の調製時に冷却を要し、そのままコーティングに用いた場合に被膜形成性が低下する。一方、25℃を超えると、溶液調製時に凝集塊(ママコ)を形成して溶解に長時間要する。メチルセルロースの溶解開始温度が従来のメチルセルロースと比べて低いために、コーティング用組成物の調製時に常温の水を用いた場合でも、凝集塊を形成せず、速やかに粉体が湿潤後、溶解することができる。
更に、上記溶解開始温度を有するメチルセルロースをコーティング用組成物として用いると、通常の体温である37℃付近ではメチルセルロースが溶解しないため、コーティングした固形製剤からの薬物溶出を抑制する効果が高く、苦味等の不快な味のマスキング効果が高い。

0012

溶解開始温度は、メチルセルロースが熱水に分散した状態から冷却した際に生じたトルクを温度に応じてプロットすることにより決定できる。溶解開始温度の測定は、例えばAnton Paar社のレオメーターであるMCR301を用いて測定できる。
メチルセルロースの溶解開始温度の測定は、具体的には以下のようにして行う。レオメーターの試料測定部に、CC27測定カップ(CC27/T200/AL、直径29mm及び高さ68mmのアルミ製の円筒状容器)をセットし80℃に温調しておき、メチルセルロース4.8gを薬包紙に正確に量する。温調された測定カップを一旦装置から取り外し、メチルセルロースを入れ、熱水(98℃)35.2gを加えて40.0gとし、羽根測定治具(ST24−2D/2V/2V−30)を用いて良く撹拌混合し、メチルセルロースを完全に分散させ、メチルセルロース濃度が12質量%の分散液とする。測定カップ及び羽根型測定治具を装置にセットし、分散液を80℃で温調しつつ、400rpmで5分間撹拌した後、400rpmで撹拌しながら試料測定部を毎分1℃ずつ1℃までペルチェ温度制御にて冷却する。80℃から1℃までのトルクを毎分1点収集して、トルクの上昇を温度の関数として得る。下記の式を用いて、得られたデータを正規化する。
Mnorm(%)=(M−Mi)/(Mmax−Mi)×100
式中、Mnormは正規化されたトルクを表し、Mは各温度での測定されたトルクを表し、Miは初期の温度(80℃)でのトルクを表し、Mmaxは得られたトルクのうち最大値を表す。横軸が温度、縦軸がMnormであるグラフを作成し、5点以上のデータ(5℃の温度範囲)から得られる線形回帰線を作成する。最大の傾斜及び十分な相関係数(R2=0.99以上)の線形回帰線とX軸(温度軸)との交点を溶解開始温度と定義する。図1はメチルセルロースの溶解開始温度を決定する方法のグラフを示し、この例では溶解開始温度はTAとなる。

0013

メチルセルロースの15質量%水溶液におけるゲル化温度は、ゲル化による粘着性抑制の効果の観点から、好ましくは13〜25℃、より好ましくは15〜24℃、更に好ましくは18〜23℃であり、通常のメチルセルロースに比べてゲル化温度が低い。
コーティング中は、一般に、コーティング用組成物の噴霧熱風による乾燥とを同時に行いながら皮膜を形成していくため、通常のメチルセルロースに比べてゲル化温度が低いと、コーティング中の熱風によりコーティング用組成物のゲル化が早く進行し、コーティング溶液の粘着性が低下する。これによりコーティング後の粒子同士の付着性が低下し、団粒を抑制することができる。
また、通常の水系コーティング排気温度品温は40〜50℃であり、ゲル化温度がこの温度より低い場合、コーティング用組成物が顆粒等に噴霧されるとすぐにゲル化が起こり、溶液の粘着性が低下して、団粒が抑制されるものと考えられる。特に、錠剤等と比較して団粒し易い、例えば平均粒子径300μm以下の微粒子の場合にはその効果が顕著であるため、固形製剤が微粒子の場合のコーティングへの適用が好適である。

0014

ゲル化温度の測定方法は、貯蔵弾性率G’(5→90℃)と、損失弾性率G’’の関係を用いて評価する。一般に損失弾性率とは溶液の粘性成分、つまり流体運動にともなって、流体が変形され抵抗を生じる性質の成分を表す。
メチルセルロース15質量%水溶液のゲル化温度は、例えばAnton Paar社のレオメーターであるMCR301を用いて測定することができる。
レオメーターの試料測定部を、予め5℃に温調しておき、メチルセルロース15質量%水溶液を試料測定部にセットし、測定治具に直径50mmφの平行板(PP−50)を用いて、測定ギャップ0.5mmにセットする。測定治具の外周をシリコーンオイルで覆い、5℃にて5分間静置した後、周波数を1Hz、振幅1%のひずみをかけ測定を開始する。試料測定部は毎分2℃ずつ90℃までペルチェ温度制御にて昇温させる。データは毎分2点収集する。
この測定で得られる貯蔵弾性率G’(5→90℃)及び損失弾性率G’’は、測定系の温度が上昇するに従い値が変化し、貯蔵弾性率G’(5→90℃)と損失弾性率G’’が等しい値、つまりG’’/G’=1となるときの温度をゲル化温度とした。

0015

メチルセルロースの無水グルコース単位あたりのメトキシ基置換度(DS)は、好ましくは1.61〜2.03であり、より好ましくは1.74〜2.03である。DSが1.61未満であると、メチルセルロースの水に対する溶解性が低下する場合がある。一方、DSが2.03を超えると、メチル化剤及びアルカリ金属水酸化物の添加量が多くなってしまうため、経済的に不利となる場合がある。メトキシ基置換度は、第16改正日本薬局方のメチルセルロースの項における定量法により測定することができる。ここで、DS(degree of substitution)は置換度を表し、セルロースの無水グルコース単位当たりアルキル(この場合はメチル基)で置換された水酸基平均個数を示す。

0016

次に、メチルセルロースの製造方法について説明する。
一般にメチルセルロースは、原料のセルロースパルプとアルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得た後、メチル化剤を反応させることにより得られる。しかし、本発明ではアルカリ金属水酸化物溶液を複数の段階に分けて配合し、メチル化剤は1段で添加して反応することにより、従来よりも低い溶解開始温度のメチルセルロースを得ることができ、コーティング用組成物の調製時に熱水分散や冷却が不要であり、常温の水で調製可能なメチルセルロースが得られる。また、コーティング時の付着性が低下し、団粒を抑制することができる。
具体的には、セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合してアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースとメチル化剤を反応して第一の反応混合物を得る工程と、前記第一の反応混合物に、更にメチル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る工程と、前記第二の反応混合物を精製してメチルセルロースを得る工程とを少なくとも含み、前記第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と、前記第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物との合計質量に対する第一のアルカリ金属水酸化物の質量割合が、50〜86%である製造方法により、目的のメチルセルロースが得られる。

0017

セルロースパルプは、木材パルプリンターパルプ等、通常のセルロースエーテルの材料となるものである。また、セルロースパルプの重合度指標である固有粘度は、目標とするセルロースエーテルの水溶液粘度に応じて適宜選択することができるが、好ましくは、25℃において、1,000〜2,200ml/gであり、より好ましくは1,300〜2000ml/gである。セルロースパルプの固有粘度は、JIS P8215のA法に準拠の方法で測定することができる。
セルロースパルプ中には、セルロース及び水分が含まれ、本明細書において「セルロースパルプ中のセルロース」の量は、JIS P8203:1998のパルプ−絶乾率の試験方法により求められた絶乾率より計算できる。絶乾率(dry matter content)は、試料を105±2℃で乾燥し、恒量に達したときの質量と乾燥前の質量の比率であり、%で表示する。

0018

セルロースパルプは、粉砕機粉砕した粉末セルロースパルプであることが好ましい。パルプ粉砕機は、セルロースパルプを粉末状とすることが可能であれば、特に制限されることはないが、ナイフミルカッティングミルハンマーミルボールミル及び竪型ローラーミル等の粉砕機を利用することができる。粉末セルロースパルプの重量平均粒子径D50は、好ましくは30〜400μmである。粉末セルロースパルプの重量平均粒子径D50は、ロータップ式しんとう機に、JIS Z8801に準拠する目開きの異なる複数の試験用篩を設置し、上段の篩に粉末セルロースパルプを入れ、振動もしくはタッピングさせることで篩い分けを行った後、各篩上及び篩下質量を測定し質量分布を求め、積算値50%での平均粒子径として測定して求める。

0019

次に、セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合して、アルカリセルロースを得る工程について説明する。
アルカリ金属水酸化物溶液は、第一のアルカリ金属水酸化物溶液及び第二のアルカリ金属水酸化物溶液のように二段階に分割して配合する。ここで、アルカリ金属水酸化物溶液に特に制限はなく、水酸化ナトリウム水酸化カリウム等の溶液が挙げられるが、経済的な観点から水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と、第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物は、例えばいずれも水酸化ナトリウムを用いるように同一種類とすることが好ましいが、例えば前者として水酸化ナトリウムを用い後者として水酸化カリウムを用いるように異なる種類の組合せとすることも可能である。

0020

アルカリ金属水酸化物溶液の配合方法は、好ましくはアルカリ金属水酸化物溶液をセルロースパルプに添加するものであり、例えば、アルカリ金属水酸化物溶液を直接滴下する方法、アルカリ金属水酸化物溶液をスプレー状に噴霧する方法があるが、得られたアルカリセルロースの均一性が良い点で、スプレー状に噴霧する方法が好ましい。

0021

アルカリ金属水酸化物溶液中のアルカリ金属水酸化物の濃度は、エーテル化反応効率及び取扱いの観点から、好ましくは10〜60質量%、より好ましくは30〜50質量%である。第一のアルカリ金属水酸化物と第二のアルカリ金属水酸化物は、同一濃度であることが好ましいが、異なる濃度とすることも可能である。

0022

セルロースパルプとアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合する工程は、内部撹拌構造を有する反応機内で行うことが好ましい。反応機は、内部の温度を測定できるような測定器具が装着されていることが好ましい。
また、第一のアルカリ金属水酸化物溶液とセルロースパルプを撹拌混合する以前に、反応機内の酸素真空ポンプ等で除去し、不活性ガス、好ましくは窒素で置換することで、アルカリ金属水酸化物と酸素が存在下で生じる解重合を抑制することが好ましい。

0023

第一のアルカリ金属水酸化物溶液の使用量は、好ましくは第一のアルカリ金属水酸化物とセルロープパルプ中のセルロースのモル比(第一のアルカリ金属水酸化物/セルロース)として2.0〜4.0であり、より好ましくは2.7〜3.5である。第一のアルカリ金属水酸化物とセルロースのモル比が4.0を超えると、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースが製造できない場合がある。

0024

第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物の合計質量に対する第一のアルカリ金属水酸化物の質量の割合は、50〜86%であり、好ましくは65〜80%であり、より好ましくは65〜75%である。第一と第二のアルカリ金属水酸化物の合計質量に対する第一のアルカリ金属水酸化物の質量の割合が50%未満であると、溶解開始温度が低すぎてコーティング用組成物の調製時に冷却が必要となる。一方、86%を超えると、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースは製造できない。

0025

セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物の配合時の反応機の内温、好ましくはセルロースパルプに第一のアルカリ金属水酸化物溶液を添加時の反応機の内温は、均一なアルカリセルロースを得る点から、好ましくは10〜80℃、より好ましくは30〜70℃である。

0026

第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物の配合速度は、セルロースパルプ中のセルロース1モルにつき単位時間に添加された第一のアルカリ金属水酸化物のモル量を示し、第一のアルカリ金属水酸化物溶液が系内で均一に混合されるようにする観点から、好ましくは1.5〜48[mol/mol・hr]であり、より好ましくは4.8〜18.6[mol/mol・hr]、更に好ましくは8〜15[mol/mol・hr]である。第一のアルカリ金属水酸化物溶液添加後、更に5〜30分間撹拌混合を続けて、アルカリセルロースをより均一な状態とすることも可能である。

0027

反応機内における局所的な発熱を抑制の目的で、第一のアルカリ金属水酸化物溶液の添加前、添加中、もしくは添加後に、メチル化反応に供さない有機溶媒、例えばジメチルエーテルを系内に添加することができる。

0028

その後、得られたアルカリセルロースとメチル化剤を反応させて、第一の反応混合物とする。
メチル化剤としては、例えば塩化メチル硫酸ジメチルヨウ化メチルが挙げられ、得られたメチルセルロースの水への溶解性及び経済的な観点から、塩化メチルが好ましい。

0029

メチル化剤を反応させるときの反応機内温は、反応制御の観点から、好ましくは40〜90℃、より好ましくは50〜80℃である。
メチル化剤の配合モル量は、第一及び第二のアルカリ金属水酸化物の合計モル量に対するメチル化剤のモル比(メチル化剤/合計アルカリ金属水酸化物)として、好ましくは0.8〜1.5であり、より好ましくは1.0〜1.3である。当該モル比(メチル化剤/合計アルカリ金属水酸化物)が0.8未満であると、メチル基が必要量置換されない場合がある。一方、1.5を超えて過剰にメチル化剤を配合することは経済的に不利となる場合がある。
メチル化剤の配合方法は、好ましくはメチル化剤をアルカリセルロースに添加する。メチル化剤の添加時間は、反応制御及び生産性の観点から、好ましくは30〜120分間、より好ましくは40〜90分間である。

0030

第一の反応混合物中におけるメチルセルロースのメチル基の置換度(DS)は、所望の溶解開始温度を得る観点から、好ましくは0.75〜1.68であり、より好ましくは0.81〜1.68であり、更に好ましくは、0.99〜1.37である。

0031

続いて、第一の反応混合物に、更にメチル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る。ここで、第一の反応混合物は、配合するメチル化剤の一部が添加された場合又は全部が添加された場合両方の場合を含む。
第一の反応混合物に第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合するとき、すなわち第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合を開始する時期は、好ましくは配合するメチル化剤の全量の80質量%以上の添加が完了した後、より好ましくはメチル化剤の添加が完了した後である。第二のアルカリ金属水酸化物溶液の添加を開始する時期が、配合するメチル化剤の全体の80質量%添加が完了する前である場合、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースが製造できない場合がある。

0032

第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物の使用量は、セルロースパルプ中のセルロースに対するモル比(第二のアルカリ金属水酸化物/セルロース)として、好ましくは0.65〜2.0であり、より好ましくは0.88〜1.48である。当該モル比(アルカリ金属水酸化物/セルロース)が0.65未満であると、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースは製造できない場合がある。

0033

第一の反応混合物に第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合するときの配合開始時の反応機内温、好ましくは第一の反応混合物に第二のアルカリ金属水酸化物溶液を添加するときの添加開始時の反応機内温は、好ましくは65〜90℃、より好ましくは75〜85℃である。第二のアルカリ金属水酸化物溶液の添加開始時の反応機の内温が65℃未満であると、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースが製造できない場合がある。また、添加開始時の反応機の内温が90℃を超えると、アルカリ金属水酸化物によるマーセル化反応による発熱及びメチル化による発熱反応を制御できなくなる場合がある。更に、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースを得る観点から、第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合が完了するときの反応機内温は、好ましくは80℃〜100℃、より好ましくは85〜95℃である。なお、添加開始時を添加完了時よりも低い温度とし、その温度差は好ましくは3〜20℃、より好ましくは4〜15℃である。

0034

第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物の配合速度は、第一の反応混合物に、セルロースパルプ中のセルロース1モルにつき単位時間に配合する第二のアルカリ金属水酸化物のモル量を示し、好ましくは0.5〜9.6[mol/mol・hr]、より好ましくは1.0〜6.5[mol/mol・hr]、更に好ましくは1.0〜3.5[mol/mol・hr]である。第二のアルカリ金属水酸化物の配合速度が0.5[mol/mol・hr]未満であると、第二のアルカリ金属水酸化物の配合時間が長くなることから、反応時間の延長につながる場合がある。一方、第二のアルカリ金属水酸化物の配合速度が9.6[mol/mol・hr]を超えても、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースが製造できない場合がある。

0035

第一の反応混合物に第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合する工程において、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースを得る観点から、第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合の開始から完了するまでの間、反応機内温を一定速度で昇温しながら配合することが好ましい。昇温速度は、好ましくは3.0〜50℃/hr、より好ましくは、8.0〜45℃/hr、更に好ましくは8.0〜30℃/hrである。

0036

一般に、セルロースパルプとアルカリ金属水酸化物溶液と混合して得られるアルカリセルロースは、メチル化剤とエーテル化反応することによりメチルセルロースとなる。この場合、反応系内のメチル化剤は、このエーテル化反応に伴い徐々に消費されていく。反応機内温が一定である場合、反応系内のメチル化剤の消費に伴ってエーテル化反応の反応速度は徐々に低下する。そこで、反応機内温を一定速度で昇温しながら第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合を行うことにより、反応系内のメチル化剤の消費の結果生じるエーテル化反応の反応速度の低下を抑えて、相対的に第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合に伴うエーテル化反応速度を高くする。これにより、低い溶解開始温度を有するメチルセルロースを得ることができる。
第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合した後、エーテル化反応を完了させるために、撹拌混合を続けることが好ましい。

0037

第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合後に行う撹拌混合時の反応機内温は、反応制御性の点から、好ましくは80〜120℃、より好ましくは85〜100℃である。反応を終了させるためには、第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合後に加熱することが好ましい。
第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合後の撹拌混合時間は、生産性の点から、好ましくは10〜60分間、より好ましくは20〜40分間である。

0038

得られた第二の反応混合物は、通常の粗メチルセルロースの精製方法と同様に精製メチルセルロースとすることができる。精製方法及び精製に用いる装置は、特に制限されることはないが、コスト面を考慮した場合、好ましくは水、より好ましくは熱水(好ましくは60〜100℃)を用いて行うことができる。具体的には、第二の反応混合物と水を撹拌容器内で混合し、副反応物として発生した塩を溶解し、撹拌容器から出る懸濁液を分離操作にかけ、塩を除去する方法で行うことができる。
精製後、必要に応じて乾燥してもよい。乾燥方法及び乾燥に用いる装置は、特に制限されることはないが、乾燥時のメチルセルロース温度は40〜80℃であることが好ましい。

0039

得られたメチルセルロースは、必要であれば、例えばボールミル、ローラーミル衝撃粉砕機のような通常の粉砕装置を用いて粉砕することができ、続いて篩で分級することで、粒度を調整することができる。

0040

後述の解重合反応を行う前のメチルセルロースの20℃における2質量%水溶液の粘度は、特に制限されないが、好ましくは20mPa・sを超え、より好ましくは50〜150000mPa・sである。メチルセルロースの20℃における2質量%水溶液の粘度は、粘度が600mPa・s以上の場合は、第16改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の回転粘度計法に従い、単一円筒型回転粘度計を用いて測定することができる。また、粘度が600mPa・s未満の場合は、第16改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。

0041

得られたメチルセルロースをそのままコーティング用組成物として用いると、粘度が高すぎるため、20℃における2質量%水溶液粘度が1〜15mPa・s、好ましくは3〜10mPa・sとなるように、例えば特開昭62—25101号公報記載の方法等によって解重合反応を行うことにより、その粘度を調節する。

0042

解重合の方法としては、酸触媒を用いた加水分解による解重合、もしくは酸化剤を用いた酸化分解による解重合があるが、保存安定性の観点から、好ましくは、酸触媒を用いた加水分解による解重合である。
酸触媒を用いた加水分解による解重合に使用される酸として、好ましくは塩酸硫酸硝酸及びリン酸等の無機酸が挙げられ、これらを単独又は混合して用いることができる。酸の系内への添加は、ガス状態での添加もしくは溶液状態での添加があるが、好ましくは溶液状態での添加である。添加する酸の質量は、メチルセルロースの質量を基準として好ましくは0.1〜3.0質量%、より好ましくは0.15〜1.5質量%である。

0043

解重合時の内温は、特に制限されないが、好ましくは50〜130℃、より好ましくは60〜110℃、更に好ましくは、60〜90℃である。解重合時間は、解重合前のメチルセルロース及び解重合後の低重合度メチルセルロースの20℃における2質量%水溶液の粘度及び解重合操作条件から設定することが好ましい。

0044

次に、コーティング用組成物について説明する。
コーティング用組成物は、溶媒として水を含むことができるが、水以外にエタノールメタノール等のアルコールと水との混合溶媒も含むことができる。
コーティング用組成物中におけるメチルセルロースの濃度は、コーティング時間と粘性の観点から、好ましくは3〜15質量%、より好ましくは5〜10質量%である。

0045

コーティング用組成物は、可塑剤顔料着色料タルク粘着防止剤消泡剤香料等の添加剤を含むことができる。
可塑剤としては、ポリエチレングリコールグリセリンプロピレングリコールトリアセチンクエン酸トリエチル等が挙げられるが、メチルセルロースとの相溶性に優れている観点から、ポリエチレングリコールやグリセリンが好適である。一般に顔料を多く含む組成物では、可塑剤の含有量は増量されるが、通常、可塑剤の含有量は、メチルセルロースに対して3〜50質量%の範囲が好ましい。
顔料としては、酸化チタンアルミニウムレーキ食用色素等が挙げられ、その含有量は、その添加目的である遮光あるいは着色により異なるが、メチルセルロースに対して0.1〜30質量%の範囲内にあることが好ましい。

0046

粘着防止剤としては、固体状のポリエチレングリコール、アエロジル二酸化珪素)、二酸化チタン等が挙げられる。
消泡剤としては、KM—72(信越化学工業製)等のシリコーン系消泡剤プルロニックF68(旭電化工業製)等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系の消泡剤、ソルビタンセスキオレエート等が挙げられる。
香料としては、スペアミントメンソール等が挙げられる。
着色料、タルク、粘着防止剤、消泡剤、香料の添加量は、一般にコーティング用組成物に用いられる量である。

0047

また、本発明の効果を妨げない範囲で、本発明のコーティング用組成物に他のコーティング基剤を含んでいても良い。他のコーティング基剤としては、ポリビニルピロリドンポリビニルアルコール等の水溶性ビニル誘導体メタクリル酸コポリマーLD、アクリル酸エチルメタアクリル酸メチルコポリマー分散液等のアクリル酸系共重合体エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロース誘導体等が挙げられる。

0048

コーティング用組成物の調製方法としては、日本薬局方における常温の水(15〜25℃)の他、水とエタノール、メタノール等のアルコールとの混合溶媒にメチルセルロースを添加する方法又はメチルセルロースに常温の水又は水とエタノール、メタノール等のアルコールとの混合溶媒を添加する方法のいずれの方法でも良い。
更に、前記メチルセルロースの水溶液又は混合溶液に、必要に応じて可塑剤等の添加剤を添加して、コーティング用組成物を調製することもできる。

0049

次に、固形製剤について説明する。
固形製剤は、薬物を含有する核粒子や、薬物原薬を前記コーティング用組成物により被覆されたものであり、錠剤、顆粒剤細粒剤カプセル剤等が挙げられ、この中には口腔内速崩壊錠も含まれる。

0050

薬物としては、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではなく、薬物が苦味や収斂味等の不快な味を呈する場合、特に有効である。この様な不快な味を呈する薬物としては、アセトアミノフェンアスピリンイブプロフェンエテンザミドフェナセチンメフェナム酸アンチピリンフェニルブタゾンスルピリンジクロフェナクナトリウムケトプロフェンナプロキセンロキソプロフェンナトリウムエトドラクエピリゾール塩酸チアラミドインドメタシンペンタゾシン塩化アセチルコリン酒石酸アリメマジン塩酸シプロヘプタジン塩酸ジフェンヒドラミンマレイン酸クロルフェニラミンリン酸コデインリン酸ジヒドロコデイン臭化水素酸デキストロメトルファンクエン酸ペントキシベリンテオフィリンアミノフィリン塩酸エフェドリン、塩酸エピネフリン硫酸サルブタモール塩酸トリメトキノール塩酸プロカテロール、塩酸メチルエフェドリン塩酸フェニルプロパノールアミングアイフェネシントラネキサム酸無水カフェインカフェインサリチル酸コリンサリチル酸ナトリウム等が挙げられ、これらを1種単独又は2種以上を組み合わせて使用しても良い。

0051

また、薬物を含有する核粒子は、薬物原薬の他、湿式造粒乾式造粒等により造粒された造粒粒子や、結晶セルロースマンニトール乳糖等の核の周りに薬物を被覆(レイヤリング)したレイヤリング粒子等でもよい。また、造粒やレイヤリングにより薬物を含有する核粒子を製造する際に、賦形剤結合剤崩壊剤等の通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。

0052

これらの薬物を含有する核粒子表面に被覆されるコーティング用組成物の被覆量は、薬物を含有する粒子又は薬物原薬の形状、大きさ、粒子中に含まれる薬物及び添加剤の性質等によって異なるが、不快な味の抑制又は製造時間の観点から、概ね薬物を含有する粒子100質量部に対して、合計の被覆量として、好ましくは1〜500質量部、より好ましくは5〜100質量部、更に好ましくは10〜50質量部である。

0053

コーティング用組成物によりコーティングされた固形製剤の平均粒子径は口腔内で不快なザラツキ感じないよう、好ましくは300μm以下、より好ましくは20〜270μm以下、更に好ましくは50〜250μm以下である。平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による。例えば、HELOS&RODOS(日本レーザー社製)を用いて測定できる。

0054

コーティングを行う装置としては特に限定されず、例えば、パンコーティング装置流動層コーティング装置転動流動層コーティング装置、ワースター型流動層、複合型流動層等を用いることができる。従来、微粒子コーティングには、ワースター型流動層、複合型流動層等の特殊なコーティング装置が必要であったが、本発明のコーティング用組成物剤は付着性が低いため、一般的な流動層コーティング装置でもコーティングが可能である利点もある。

0055

以下、本発明を実施例及び比較例によって更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例の記載に限定されるものではない。
合成例1
固有粘度が1,400ml/gであるウッドパルプを粉砕機で粉砕し、粉末セルロースパルプを得た。この粉末セルロースパルプのうち、セルロース分で6.0kgに相当する量のセルロースパルプを、ジャケット付き内部撹拌式耐圧反応機に仕込み真空窒素置換を行い、十分に反応機内の酸素を除去した。次に、反応機内温を55℃となるように、温調しながら内部を撹拌し、第一のアルカリ金属水酸化物溶液として49質量%水酸化ナトリウム水溶液を用い、第一の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比(第一の水酸化ナトリウム/セルロース)が3.01となるように、添加速度12.04[mol/mol・hr]で第一の水酸化ナトリウム水溶液を添加して、アルカリセルロースとした。
続いて、ジメチルエーテルを2.4kg添加し、反応機内温が60℃を保持するように温調した。ジメチルエーテル添加後、反応機内温を60℃から80℃に昇温しながら、塩化メチル量と第一及び第二の水酸化ナトリウムの合計量とのモル比(塩化メチル/合計水酸化ナトリウム)が1.1となるように60分間かけて塩化メチルを添加し、第一の反応混合物とした。塩化メチルの添加に続いて、第二のアルカリ金属水酸化物溶液として49質量%水酸化ナトリウム水溶液を用い、第二の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比(第二の水酸化ナトリウム/セルロース)が1.26となるように、添加速度2.58[mol/mol・hr]で第二の水酸化ナトリウム水溶液を添加し、第二の反応混合物とした。第二の水酸化ナトリウム溶液の添加開始時の反応機内温は81℃、添加完了時の反応機内温は89℃であり、第二の水酸化ナトリウム水溶液添加開始から完了までの間、反応機内温を16.4℃/hrで昇温させた。第二の水酸化ナトリウム水溶液の仕込完了後、撹拌を30分間継続して行いエーテル化反応を完了させた。第一と第二の水酸化ナトリウム水溶液中の第一と第二の水酸化ナトリウムの合計質量に対する第一の水酸化ナトリウムの質量の割合は70.5質量%であった。
得られた第二の反応混合物を95℃の熱水を添加してスラリー化した後、ロータリープレッシャーフィルターを用いて洗浄し、続いて、送風乾燥機で乾燥し、ボールミルで粉砕し、メチルセルロースを得た。
得られたメチルセルロースに、10質量%塩酸水溶液をメチルセルロースに対し塩酸成分が0.3質量%となるように添加し、内温82℃となるように温調し、90分間解重合を行い、低重合度メチルセルロースを得た。得られた低重合度メチルセルロースを目開き0.3mmのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕し、目的の低重合度メチルセルロースを得た。得られた低重合度メチルセルロースのメトキシ基置換度、20℃における2質量%水溶液の粘度、12質量%水分散液における溶解開始温度、15質量%水溶液のゲル化温度を表1に示す。

0056

合成例2
合成例1と同様に反応機内にセルロースパルプを仕込み、反応機内温を55℃になるように、温調しながら内部を撹拌し、第一のアルカリ金属水酸化物溶液として49質量%水酸化ナトリウム水溶液を用い、第一の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比(第一の水酸化ナトリウム/セルロース)が2.85となるように、添加速度11.39[mol/mol・hr]で第一の水酸化ナトリウム水溶液を添加して、アルカリセルロースとした。
続いて、合成例1と同様にして第一の反応混合物を得た後、第二の水酸化ナトリウム溶液の添加開始時の反応機内温を79℃、添加完了時の反応機内温は91℃とし、第二の水酸化ナトリウム水溶液添加開始から添加が完了するまで反応機内温を24℃/hrで昇温させ、第二の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比(第二の水酸化ナトリウム/セルロース)が1.40となるように、添加速度2.80[mol/mol・hr]で第二の水酸化ナトリウム水溶液を添加して第二の反応混合物とする以外は、合成例1と同様に行った。第一と第二の水酸化ナトリウム水溶液中の第一と第二の水酸化ナトリウムの合計質量に対する第一の水酸化ナトリウムの質量の割合は67.0質量%であった。
その後、得られた第二の反応混合物を合成例1と同様に精製、粉砕してメチルセルロースを得た。このメチルセルロースのメトキシ基の置換度(DS)は1.82であった。
得られたメチルセルロースに、10質量%塩酸水溶液をメチルセルロースに対し塩酸成分が0.3質量%となるように添加し、内温82℃となるように温調し、90分間解重合を行い、低重合度メチルセルロースを得た。得られた低重合度メチルセルロースの物性を表1に示す。

0057

合成例3
合成例1と同様に反応機内にセルロースパルプを仕込み、反応機内温を60℃となるように、温調しながら内部を撹拌し、第一のアルカリ金属水酸化物溶液として49質量%水酸化ナトリウム水溶液を用い、第一の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比(第一の水酸化ナトリウム/セルロース)が2.62となるように、添加速度10.48[mol/mol・hr]で第一の水酸化ナトリウム水溶液を添加して、アルカリセルロースとした。
続いて、合成例1と同様にして第一の反応混合物を得た後、第二の水酸化ナトリウム水溶液の添加開始時の反応機内温を77℃、添加完了時の反応機内温は89℃とし、第二の水酸化ナトリウム水溶液の添加開始から添加が完了するまでの間、反応機内温を24℃/hrで昇温させ、第二の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比(第二の水酸化ナトリウム/セルロース)が1.60となるように、添加速度3.20[mol/mol・hr]で第二の水酸化ナトリウム水溶液を添加して第二の反応混合物とする以外は、合成例1と同様に行った。第一と第二の水酸化ナトリウム水溶液中の第一と第二の水酸化ナトリウムの合計質量に対する第一の水酸化ナトリウムの質量の割合は62.1質量%であった。
その後、得られた第二の反応混合物を合成例1と同様に精製、粉砕してメチルセルロースを得た。このメチルセルロースのメトキシ基の置換度(DS)は1.81であった。
得られたメチルセルロースに、10質量%塩酸水溶液をメチルセルロースに対し塩酸成分が0.3質量%となるように添加し、内温82℃となるように温調し、90分間解重合を行い、低重合度メチルセルロースを得た。得られた低重合度メチルセルロースの物性を表1に示す。

0058

比較合成例1
合成例1と同様に反応機内にセルロースパルプを仕込み、反応機内温を60℃となるように、温調しながら内部を撹拌し、49質量%水酸化ナトリウム水溶液を用い、水酸化ナトリウムとセルロースのモル比が4.72となるように、添加速度18.88[mol/mol・hr]で水酸化ナトリウム水溶液を添加して、アルカリセルロースとした。合成例1、合成例2と異なり、水酸化ナトリウム水溶液を一段で仕込んだ。
続いて、ジメチルエーテルを2.4kg添加し、反応機内温が60℃を保持するように温調した。ジメチルエーテル添加後、反応機内温を60℃から80℃に昇温しながら、塩化メチル量と水酸化ナトリウムのモル比(塩化メチル/水酸化ナトリウム)が1.1となるように塩化メチルを60分間かけて塩化メチルを添加した。塩化メチルの添加に続いて、反応機内温を80℃から95℃まで昇温しながら70分間エーテル化反応させ粗メチルセルロースとした。撹拌を60分間継続して行いエーテル化反応を完了させた。
その後、得られた粗メチルセルロース反応混合物を熱水でスラリー化した後、ロータリープレッシャーフィルターを用いて洗浄し、続いて、送風乾燥機で乾燥し、ボールミルで粉砕し、メチルセルロースを得た。
得られたメチルセルロースに、10質量%塩酸水溶液をメチルセルロースに対し塩酸成分が0.3質量%となるように添加し、内温80℃となるように温調し、70分間解重合を行い、低重合度メチルセルロースを得た。得られた低重合度メチルセルロースを目開き0.3mmのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕し、目的の低重合度メチルセルロースを得た。得られた低重合度メチルセルロースの物性を表1に示す。

0059

比較合成例2
合成例1と同様に反応機内にセルロースパルプを仕込み、反応機内温を60℃となるように、温調しながら内部を撹拌し、49質量%水酸化ナトリウム水溶液を用い、水酸化ナトリウムとセルロースのモル比が5.06となるように、添加速度20.24[mol/mol・hr]で水酸化ナトリウム水溶液を添加して、アルカリセルロースとした。
続いて、ジメチルエーテルを2.4kg添加し、反応機内温が60℃を保持するように温調した。ジメチルエーテル添加後、反応機内温を60℃から80℃に温調しながら、酸化プロピレン2.79kgを10分間かけて添加し、塩化メチル量と水酸化ナトリウムのモル比(塩化メチル/水酸化ナトリウム)が1.1となるように60分間かけて塩化メチルを添加し反応を行った。反応機内温を徐々に上げ、反応機内温を80℃から95℃に昇温しながら、撹拌を60分間継続して行いエーテル化反応を完了させた。
得られた反応混合物を熱水でスラリー化した後、ロータリープレッシャーフィルターを用いて洗浄し、続いて、送風乾燥機で乾燥し、ボールミルで粉砕し、ヒプロメロースを得た。得られたヒプロメロースの物性を表1に示す。

0060

0061

メチルセルロースの一般的製造方法である比較合成例1〜2に対して、合成例1〜3は溶解開始温度及びゲル化温度が低くなった。

0062

実施例1
100mLのビーカーに、水温20℃の水47.5g及び合成例1のメチルセルロース2.5gを添加し、撹拌羽根にて300rpm、5分間撹拌してコーティング用組成物を調製した。このコーティング用組成物を目開き350μmの篩にて篩過し、篩上の凝集塊を回収し、80℃で昼夜乾燥後、その質量を測定し、次式にて未溶解残渣率を求めた。その結果を表2に示す。
未溶解残渣率(%)=(乾燥後の凝集塊質量/サンプル量)×100

0063

実施例2
合成例1のメチルセルロースの代わりに合成例2のメチルセルロースを用いた以外は、実施例1と同様の方法にして、未溶解残渣率を求めた。その結果を表2に示す。

0064

実施例3
合成例1のメチルセルロースの代わりに合成例3のメチルセルロースを用いた以外は、実施例1と同様の方法にて未溶解残渣率を求めた。その結果を表2に示す。

0065

比較例1
合成例1のメチルセルロースの代わりに比較合成例1のメチルセルロースを用いた以外は、実施例1と同様の方法にて未溶解残渣率を求めた。その結果を表2に示す。

0066

比較例2
合成例1のメチルセルロースの代わりに比較合成例2のヒプロメロースを用いた以外は、実施例1と同様の方法にて未溶解残渣率を求めた。その結果を表2に示す。

0067

0068

比較例1で用いた比較合成例1のメチルセルロース及び比較例2で用いた比較合成例2のピプロメロースの溶解開始温度は、常温より高いため、常温の水に添加すると、表面のみ溶解した凝集塊(ママコ)が形成してしまい、未溶解残渣が多く観察された。しかし、実施例1〜3で用いた合成例1〜3のメチルセルロースは、溶解開始温度が常温の範囲であるため、速やかに湿潤溶解し、未溶解残渣が少なく、常温でコーティング用組成物の調製が可能であった。

0069

実施例4
(コーティング)
下記に示すメチルセルロース及びポリエチレングリコール6000を常温の水にそのまま溶解させてコーティング用組成物を調製した。メチルセルロースは、速やかに溶解し、凝集塊は観察されなかった。
合成例1で製造したメチルセルロース 150g(7.0質量部)
ポリエチレングリコール6000 75g(3.5質量部)
精製水1918g(89.5質量部)
流動層コーティング装置Multiplex MP−01(パウレック社製)に、アセトアミノフェン結晶Sタイプ(平均粒子径:198μm)500g仕込み、吸気温度:75℃、排気温度:40〜42℃、流動エアー量:1.2m3/min、スプレーエアー圧:200kPa、スプレーエアー量:35L/minの条件でトップスプレー方式にて前記コーティング組成物のコーティングを行った。メチルセルロース換算で30質量%までコーティングを行った。
(団粒率)
得られたコーティング顆粒を目開き710μmの篩にて篩過し、全コーティング顆粒質量に対する篩上質量から団粒率を測定し、その結果を表3に示す。
製品収率
目開き710μmの篩にて篩過したコーティング顆粒の回収量を測定し、使用したメチルセルロースから求められる理論回収量から製品収率を求め、その結果を表3に示す。
溶出試験
得られたコーティング顆粒を第16改正日本薬局方溶出試験パドル法パドル回転数:100rpm、試験液:水にて溶出試験を実施し、薬物濃度紫外吸光光度計(UV−1700、島津製作所製)を用いて測定波長244nmにて定量した。1分後及び10分後の溶出率を表3に示す。
なお、参考例1としてアセトアミノフェン原末の1分後及び10分後の溶出率についても、表3に示す。
官能試験
得られたコーティング顆粒を、ボランティア6名で、一人当たり各50mgを服用し、口腔内でゆっくりと動かし、苦味を感じるまでの時間を計測し、その平均値を求めた。結果を表3に示す。

0070

実施例5
合成例2で製造したメチルセルロースを用いた以外は、実施例4と同様の方法にてコーティングを行い、その結果を表3に示す。

0071

実施例6
合成例3で製造したメチルセルロースを用いた以外は、実施例4と同様の方法にてコーティングを行い、その結果を表3に示す。

0072

比較例3
比較合成例1で製造したメチルセルロースを用いた以外は、実施例4と同様の方法にてコーティングを行い、その結果を表3に示す。

0073

比較例4
比較合成例2で製造したヒプロメロースを用いた以外は、実施例4と同様の方法にてコーティングを行い、その結果を表3に示す。

0074

参考例1
比較対照として、コーティング前のアセトアミノフェン結晶Sタイプ(平均粒子径:198μm)1分後の溶出率、10分後の溶出率、官能試験を表3に示す。

0075

実施例

0076

実施例4〜6では、ゲル化温度が低いためコーティング中の粘着性が低下し、微粒子コーティングにおいても団粒が発生しなかった。また、溶出特性においても1分後の初期の溶出を抑え、10分後の溶出性にも優れていた。更に、官能試験においても苦味マスキング効果が高いものであった。

0077

TA 溶解開始温度

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