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図面 (20)

課題

副腎皮質癌腫ACC)、クッシング症候群および/もしくは下垂体性ACTH過剰(クッシング病)の処置を含む(が、これに限定されない)、異常な副腎皮質細胞挙動と関連する障害の処置のための方法および組成物を提供すること。

解決手段

このような方法は、有効量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチルフェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチルウレアヒドロクロリド患者投与することを含む。

概要

背景

背景技術の説明)
副腎は、2つの部分から構成されている:特定のホルモンが生成される外側の皮質、お
よび神経系の一部である内側の髄質(ここで神経系ホルモンが生成される)。皮質は、コ
ルチコステロイドおよびアンドロゲンホルモンの合成に専念している。特定の皮質細胞
アルドステロンコルチゾールおよびアンドロゲン(例えば、アンドロステンジオン
を含む特定のホルモンを生成する。副腎皮質腫瘍は、皮質で起こる。

副腎皮質腫瘍には主に2つのタイプ:良性腺腫および悪性の副腎皮質癌腫がある。多
くの人々での腺腫は、症状は生じないが、いくらかの場合では、上記腫瘍は過剰なホルモ
ン生成をもたらす。副腎皮質癌腫は、ホルモンであるコルチゾール、アルドステロン、エ
ストロゲン、もしくはテストステロン、ならびに他のホルモンを生成し得る。副腎皮質癌
腫(ACC)は、希な、非常に悪性度の高い腫瘍である。女性では、上記腫瘍はしばしば
これらホルモンを放出し、上記ホルモンは男性的特徴をもたらし得る。その過剰なホルモ
ンは、症状を引き起こしてもよいし、引き起こさなくてもよい。一般には、腺腫は、副腎
の除去によるか、もしくは治療介入により処置される。同様に、副腎皮質癌腫は、顕著な
身体変化(例えば、体重増加体液蓄積小児では思春期早発、または女性では、顔面
もしくは身体の過剰な体毛)を引き起こし得るホルモン生成をもたらし得る。原因は未知
であるが、副腎皮質癌腫は、5未満の小児、ならびに30代および40代の成人におい
ては最も一般的である。副腎皮質癌腫は、家族を通して次世代に伝わっていく(遺伝性
癌の症候群に関連している。男性および女性ともに、この腫瘍を発症し得る。

副腎皮質癌腫の種々のステージは、以下のように定義される。ステージIは、5cm未
満(2インチ未満)の副腎の癌であり、副腎にのみ見いだされる。ステージIIは、5c
mより大きな(約2インチ)副腎の癌であり、副腎にのみ見いだされる。ステージIII
は、副腎付近脂肪およびリンパ節にまで拡がった副腎の癌である。ステージIVは、脂
肪もしくは器官まで、および副腎付近のリンパ節に、または身体の他の部分(例えば、
肝臓、骨、および腹部)にまで拡がった副腎の癌である。

上記疾患の理解は、現代分子技術の出現とともに進歩してきたが、その診断のうちの約
半数を示す進行した疾患を有する患者の診断は、未だに陰鬱である。目標とする治療は臨
床開発の段階にあるが、それらが上記疾患の管理においてブレイクスルーを生じるか否か
は、未知数である(Hammer,G.D.およびT.Else編、Adrenocor
tical Carcinoma,Basic Science and Clinic
al Concepts,2011,New York:Springer)。

FDA承認した唯一のACCの治療剤は、1950年代発見された殺虫剤DDT
誘導体であるミトタン(o.p’−DDD)であり、このとき、これは、イヌの副腎皮質
破壊することが見いだされた。使用して半世紀であるにも関わらず、その分子機構は未
だ明らかでない。上記薬物は、活性遊離ラジカル形態への化学的変換を要し、上記形態
は、次いで、脂質過酸化および細胞死誘導する。ミトタンはまた、ステロイド生成を抑
制し、他のシトクロムP450クラスの酵素阻害する(同書)。

ミトタンは、ACCの処置に広く使用されているが、患者のうちの1/4〜1/3で無
進行生存が増大したに過ぎなかった。治療利益を得る患者に関しては、その効果は一過性
であり、平均5ヶ月疾患進行遅れる(同書)。ミトタンは、治療剤として多くの問題を
有するので、その使用は困難であり、患者の周到なモニタリングが必要である。これら問
題としては、以下が挙げられる:
重篤副作用:ほぼ全ての患者が、胃腸障害およびCNS症状を経験する。ミトタンは
コレステロールおよびトリグリセリドの上昇、甲状腺ホルモン機能の低下、肝酵素の上
昇、および白血球減少症を引き起こす(同書);
・狭い治療ウインドウ(therapeutic window):14mg/lが治療
利益に必要とされ、20mg/lでは毒性がある(Hermsen,I.G.ら、J.C
lin.Endocrinol.Metab.,96(6):1844−51,2011
);および
・不十分なADME特性:ミトタンの用量は、副作用を引き起こさない適切な負荷速度
(rate of loading)達成するために頻繁に調節されなければならない。
患者が高い薬物取り込みを有したとしても、標的治療ベルに到達するまでには、数ヶ月
かかる。上記薬物は、脂肪組織に蓄積し、排出半減期は数ヶ月である。ミトタンは、他の
薬物の代謝に干渉し、ACC患者の多くの衰弱をもたらす症状およびさらなる化学療法
医学的管理を困難にしている(Kroiss,M.ら、Clin.Endocrinol
.(Oxf)(2011)75(5):585〜91;van Erp,N.P、Eur
.J.Endocrinol.(2011)164(4):621〜6)。

ACCの治療剤としてのミトタンに多くの制限があることから、より良好な効力および
安全性プロフィールでの置換が、この致死的な疾患の管理には非常に望ましい。

概要

副腎皮質癌腫(ACC)、クッシング症候群および/もしくは下垂体性ACTH過剰(クッシング病)の処置を含む(が、これに限定されない)、異常な副腎皮質細胞挙動と関連する障害の処置のための方法および組成物を提供すること。このような方法は、有効量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチルフェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチルウレアヒドロクロリドを患者に投与することを含む。なし

目的

薬学的組成物処方物
本開示の別の局面は、ある状態を処置するための薬学的組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

本明細書に記載の発明。

技術分野

0001

(関連出願の引用
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2012年3月22日に出願された米国
仮出願第61/614,269号(この出願は、その全体が参考として本明細書に援用さ
れる)に対する利益を主張する。

0002

背景
(技術分野)
異常な副腎皮質細胞挙動と関連する障害処置するための方法および組成物が提供され
る。

背景技術

0003

背景技術の説明)
副腎は、2つの部分から構成されている:特定のホルモンが生成される外側の皮質、お
よび神経系の一部である内側の髄質(ここで神経系ホルモンが生成される)。皮質は、コ
ルチコステロイドおよびアンドロゲンホルモンの合成に専念している。特定の皮質細胞
アルドステロンコルチゾールおよびアンドロゲン(例えば、アンドロステンジオン
を含む特定のホルモンを生成する。副腎皮質腫瘍は、皮質で起こる。

0004

副腎皮質腫瘍には主に2つのタイプ:良性腺腫および悪性の副腎皮質癌腫がある。多
くの人々での腺腫は、症状は生じないが、いくらかの場合では、上記腫瘍は過剰なホルモ
ン生成をもたらす。副腎皮質癌腫は、ホルモンであるコルチゾール、アルドステロン、エ
ストロゲン、もしくはテストステロン、ならびに他のホルモンを生成し得る。副腎皮質癌
腫(ACC)は、希な、非常に悪性度の高い腫瘍である。女性では、上記腫瘍はしばしば
これらホルモンを放出し、上記ホルモンは男性的特徴をもたらし得る。その過剰なホルモ
ンは、症状を引き起こしてもよいし、引き起こさなくてもよい。一般には、腺腫は、副腎
の除去によるか、もしくは治療介入により処置される。同様に、副腎皮質癌腫は、顕著な
身体変化(例えば、体重増加体液蓄積小児では思春期早発、または女性では、顔面
もしくは身体の過剰な体毛)を引き起こし得るホルモン生成をもたらし得る。原因は未知
であるが、副腎皮質癌腫は、5未満の小児、ならびに30代および40代の成人におい
ては最も一般的である。副腎皮質癌腫は、家族を通して次世代に伝わっていく(遺伝性
癌の症候群に関連している。男性および女性ともに、この腫瘍を発症し得る。

0005

副腎皮質癌腫の種々のステージは、以下のように定義される。ステージIは、5cm未
満(2インチ未満)の副腎の癌であり、副腎にのみ見いだされる。ステージIIは、5c
mより大きな(約2インチ)副腎の癌であり、副腎にのみ見いだされる。ステージIII
は、副腎付近脂肪およびリンパ節にまで拡がった副腎の癌である。ステージIVは、脂
肪もしくは器官まで、および副腎付近のリンパ節に、または身体の他の部分(例えば、
肝臓、骨、および腹部)にまで拡がった副腎の癌である。

0006

上記疾患の理解は、現代分子技術の出現とともに進歩してきたが、その診断のうちの約
半数を示す進行した疾患を有する患者の診断は、未だに陰鬱である。目標とする治療は臨
床開発の段階にあるが、それらが上記疾患の管理においてブレイクスルーを生じるか否か
は、未知数である(Hammer,G.D.およびT.Else編、Adrenocor
tical Carcinoma,Basic Science and Clinic
al Concepts,2011,New York:Springer)。

0007

FDA承認した唯一のACCの治療剤は、1950年代発見された殺虫剤DDT
誘導体であるミトタン(o.p’−DDD)であり、このとき、これは、イヌの副腎皮質
破壊することが見いだされた。使用して半世紀であるにも関わらず、その分子機構は未
だ明らかでない。上記薬物は、活性遊離ラジカル形態への化学的変換を要し、上記形態
は、次いで、脂質過酸化および細胞死誘導する。ミトタンはまた、ステロイド生成を抑
制し、他のシトクロムP450クラスの酵素阻害する(同書)。

0008

ミトタンは、ACCの処置に広く使用されているが、患者のうちの1/4〜1/3で無
進行生存が増大したに過ぎなかった。治療利益を得る患者に関しては、その効果は一過性
であり、平均5ヶ月疾患進行遅れる(同書)。ミトタンは、治療剤として多くの問題を
有するので、その使用は困難であり、患者の周到なモニタリングが必要である。これら問
題としては、以下が挙げられる:
重篤副作用:ほぼ全ての患者が、胃腸障害およびCNS症状を経験する。ミトタンは
コレステロールおよびトリグリセリドの上昇、甲状腺ホルモン機能の低下、肝酵素の上
昇、および白血球減少症を引き起こす(同書);
・狭い治療ウインドウ(therapeutic window):14mg/lが治療
利益に必要とされ、20mg/lでは毒性がある(Hermsen,I.G.ら、J.C
lin.Endocrinol.Metab.,96(6):1844−51,2011
);および
・不十分なADME特性:ミトタンの用量は、副作用を引き起こさない適切な負荷速度
(rate of loading)達成するために頻繁に調節されなければならない。
患者が高い薬物取り込みを有したとしても、標的治療ベルに到達するまでには、数ヶ月
かかる。上記薬物は、脂肪組織に蓄積し、排出半減期は数ヶ月である。ミトタンは、他の
薬物の代謝に干渉し、ACC患者の多くの衰弱をもたらす症状およびさらなる化学療法
医学的管理を困難にしている(Kroiss,M.ら、Clin.Endocrinol
.(Oxf)(2011)75(5):585〜91;van Erp,N.P、Eur
.J.Endocrinol.(2011)164(4):621〜6)。

0009

ACCの治療剤としてのミトタンに多くの制限があることから、より良好な効力および
安全性プロフィールでの置換が、この致死的な疾患の管理には非常に望ましい。

先行技術

0010

Hammer,G.D.およびT.Else編、Adrenocortical Carcinoma,Basic Science and Clinical Concepts,2011,New York:Springer
Hermsen,I.G.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.(2011)96(6):1844〜51

課題を解決するための手段

0011

簡潔には、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチルフェニル)−N
’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチルウレア
ロクロリド(ATR−101)を患者に投与することによって、種々の障害もしくは状
態を処置するための方法が開示され、ここでこのような方法は、副腎皮質癌腫(ACC)
、良性腺腫、増大したホルモン生成、転移性副腎皮質癌腫、先天性副腎過形成、クッシン
グ症候群、過剰なコルチゾール生成、過剰なコルチゾール生成と関連した症状、アルドス
テロン症もしくは21−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置する工程、ならびに副腎皮質腫瘍
サイズを縮小させる工程を包含する。

0012

一実施形態において、患者におけるACCを処置するための方法が開示され、上記方法
は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0013

別の実施形態において、患者におけるクッシング症候群を処置するための方法が開示さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0014

別の実施形態において、上記方法は、第2の治療剤を投与する工程をさらに包含する。
さらなる実施形態において、第2の治療剤は、化学療法剤、ミトタン、ミフェプリストン
メトホルミンエベロリムス標的化因子、副腎分解因子(adrenolysis
agent)、またはIGFRアンタゴニストである。

0015

別の実施形態において、患者における異常な副腎ホルモン生成を阻害するための方法が
開示され、上記方法は、ホルモン生成を阻害するために有効な量のATR−101を上記
患者に投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、上記方法は、第2の治療剤
を投与する工程をさらに包含する。なおさらなる実施形態において、上記ホルモンは、ミ
ネラルコルチコイド(アルドステロンが挙げられる)、グルココルチコイドコルチゾー
ルが挙げられる)、もしくはアンドロゲン(アンドロステンジオン、デヒドロエピアンド
ステロン、およびアドレノステロンが挙げられる)である。

0016

さらなる実施形態において、上記方法は、経口投与によってATR−101を投与する
工程を包含する。

0017

さらなる実施形態において、上記方法によって処置される患者は、ATR−101を1
日に1回、2回、3回もしくは4回投与される。

0018

さらなる実施形態において、上記方法によって処置される患者は、クッシング症候群;
過剰なコルチゾール生成;副腎コルチゾール過剰を生じるACTH過剰;下垂体性ACT
H過剰(クッシング病);異所性ACTH症候群;原発性副腎コルチゾール過剰;もしく
はACTH非依存性大結節性副腎過形成(ACTH independent macr
onodular hyperplasia)(常に両側性);または先天性副腎過形成
(11ヒドロキシラーゼ欠損症、21−ヒドロキシラーゼ欠損症、アルドステロン症(コ
ン症候群)、あるいは両側副過形成が挙げられる)からなる群より選択される状態に罹
患している。

0019

別の実施形態において、単位用量においてATR−101および第2の治療剤を含む組
成物が開示される。さらなる実施形態において、上記第2の治療剤は、化学療法剤である
。さらなる実施形態において、上記第2の治療剤は、ミフェプリストン;化学療法剤;メ
トホルミン;エベロリムス;標的化因子;副腎分解因子;およびIGFRアンタゴニスト
からなる群より選択される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
患者における副腎皮質癌腫を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
患者における良性腺腫を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目3)
患者におけるホルモン生成の増大を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目4)
患者における転移性副腎皮質癌腫を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目5)
患者における先天性副腎過形成を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目6)
患者におけるクッシング症候群を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目7)
患者における過剰なコルチゾール生成を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目8)
患者における過剰なコルチゾール生成と関連する症状を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目9)
患者におけるアルドステロン症を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目10)
患者における21−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目11)
患者における副腎皮質腫瘍サイズを縮小するための方法であって、有効量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目12)
第2の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記第2の治療剤は、化学療法剤である。項目12に記載の方法。
(項目14)
前記第2の治療剤は、ミトタンである、項目12に記載の方法。
(項目15)
患者における異常な副腎ホルモン生成を阻害するための方法であって、該方法は、ホルモン生成を阻害するために有効量のN−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目16)
第2の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記ホルモンは、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、もしくはアンドロゲンである、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記ミネラルコルチコイドは、アルドステロンである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記アンドロゲンは、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、もしくはアドレノステロンである、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記グルココルチコイドは、コルチゾールである、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記患者は、
−クッシング症候群;
−過剰なコルチゾール生成;
−副腎コルチゾール過剰を生じるACTH過剰;
−下垂体性ACTH過剰(下垂体性クッシング病);
−異所性ACTH症候群;
−原発性副腎コルチゾール過剰;
−ACTH非依存性大結節性副腎過形成(常に両側性);および
−先天性副腎過形成
からなる群より選択される状態に罹患している、項目1〜11または15のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
前記先天性副腎過形成は、11 ヒドロキシラーゼ欠損症、21−ヒドロキシラーゼ欠損症、アルドステロン症(コン症候群)、もしくは両側副腎過形成である、項目21に記載の方法。
(項目23)
投与する工程は、経口投与である、項目1〜11または15のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
N−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドは、1日に1回、2回、3回もしくは4回投与される、項目1〜11または15のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記第2の治療剤は、
ミフェプリストン;
化学療法剤;
メトホルミン;
エベロリムス;
標的化因子;
副腎分解因子;および
IGF1Rアンタゴニスト
からなる群より選択される、項目12に記載の方法。
(項目26)
N−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリドおよび第2の治療剤を、単位用量において含む組成物。
(項目27)
前記第2の治療剤は、化学療法剤である、項目26に記載の組成物。
(項目28)
前記第2の治療剤は、
ミフェプリストン;
化学療法剤;
メトホルミン;
エベロリムス;
標的化因子;
副腎分解因子;および
IGF1Rアンタゴニスト
からなる群より選択される、項目26に記載の組成物。

図面の簡単な説明

0020

図1は、SCIマウスにおけるH295R細胞株異種移植片のサイズに対するATR−101処置の効果を示す。塗りつぶした記号付き実線は、300mg/kg/日 ATR−101を投与したマウスを表す。破線および白抜きの記号は、ビヒクルを投与したマウスを表す。投与して最初の8日間の間に、ATR−101を、10%DMSO、0.9% NaCl、0.5%CMCpH 3.9、0.2% Tween−20の中で投与した(処方物I)。その後、ATR−101を、0.5% CMC pH 1.9、0.2% Tween−20の中で投与した(処方物II)。
図2は、SCIDマウスにおけるH295R細胞株異種移植片のサイズに対するATR−101処置の効果を示す。塗りつぶした記号付きの実線は、300mg/kg/日 ATR−101を投与したマウスを表す。破線および白抜きの記号は、ビヒクルを投与したマウスを表す。ATR−101を、10% DMSO、0.9% NaCl、0.5% CMC pH 3.9、0.2% Tween−20の中で別個に調製した2つのバッチから、1〜6日目にわたっておよび実験の残りの間に投与した。
図3は、上記処置群およびコントロール群のマウスの腫瘍および器官の死後分析の結果を示し、上記処置群において生き残ったマウスの腫瘍が、上記コントロール群のマウスの腫瘍より有意に小さかったことを示す。
図4は、ATR−101の経口投与(三角) 対 ビヒクルで処置したコントロールマウス(丸)の経口投与の開始後の時間の関数として異種移植片サイズを示す。
図5は、メトホルミンと組み合わせたATR−101(黒丸) 対 ビヒクルで処置したコントロールマウス(白丸)の経口投与の開始後の時間の関数として異種移植片サイズを示す。
図6は、エベロリムスと組み合わせたATR−101(四角) 対 ビヒクルで処置したコントロールマウス(丸)の経口投与開始後の時間の関数として異種移植片サイズを示す。
図7は、ACC異種移植片樹立に対するATR−101投与の効果を示す。H295R細胞を注射した10匹のマウスの無作為化コホートに、細胞注射の14日後に開始して胃管栄養により700mg/kg/日 ATR−101を4日間にわたり、続いて、300mg/kg/日 ATR−101を投与したか、またはビヒクルを投与した。上記異種移植片のサイズを、各週に3回測定した。データから、注射後の種々の時点での上記異種移植片容積の平均および標準偏差楕円体モデル(ellipsoid model))が示される。
図8は、ビヒクルもしくはATR−101で処置したH295R異種移植片を有するマウスの尿コルチゾールレベルを示す。H295R細胞を注射した10匹のマウスの無作為化コホートに、細胞注射の14日後に開始して、胃管栄養により700mg/kg/日 ATR−101を4日間にわたり、続いて、300mg/kg/日 ATR−101を投与したか、またはビヒクルを投与した。尿を、細胞注射後22日(ATR−101もしくはビヒクル投与の開始後8日)で開始して、示された日に集め、そのコルチゾールレベルを、DetectX(登録商標)コルチゾールアッセイキット(Arbor Assays)を使用して決定した。
図9は、SCIDマウスにおけるH295R細胞株異種移植片のサイズに対するATR−101の高用量の効果を示す。異種移植片サイズは、1,000mg/kg/日 ATR−101(四角) 対 ビヒクルで処置したコントロールマウス(菱形)の経口投与開始後の時間の関数として示される。
図10は、ビヒクル処置マウスと比較した、1,000mg/kg/日 ATR−101で処置したマウス中の異種移植片重量を示す。
図11は、H295R細胞の(A)ATPレベルおよび(B)レサズリン還元、に対するATR−101の効果を示す。ATR−101の示された濃度をH295R細胞に添加した(ATPアッセイに関しては20,000細胞/ウェルおよびレサズリンアッセイに関しては40,000細胞/ウェルを、無血清培地中で前日にプレートした)。バーは、そのバーの下に示された時間に対してグラフの右側に示されたATR−101の濃度で処理した細胞の平均の発光強度および蛍光強度を示す。
図12A〜Fは、H295R細胞でATR−101によって引き起こされたATPレベルの変化に対するコレステロール枯渇の効果を示す。ATR−101の示された濃度を、H295R細胞に添加した(無血清培地中で4日間培養し、続いて(A)ATR−101で4時間;(B)ATR−101およびMβCD(2mM)で4時間;または(C)ATR−101およびコレステロールと複合体化したMβCD(2mM)で4時間)。バーは、ATR−101と4時間インキュベートした後に調製した溶解物の平均発光シグナルを示す。ATR−101の示された濃度を、H295R細胞に添加した:(D)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101の効果を示す;(E)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101およびMβCD(2mM)の効果を示す;および(F)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101およびコレステロールと複合体化したMβCD(2mM)の効果を示す。
図12A〜Fは、H295R細胞でATR−101によって引き起こされたATPレベルの変化に対するコレステロール枯渇の効果を示す。ATR−101の示された濃度を、H295R細胞に添加した(無血清培地中で4日間培養し、続いて(A)ATR−101で4時間;(B)ATR−101およびMβCD(2mM)で4時間;または(C)ATR−101およびコレステロールと複合体化したMβCD(2mM)で4時間)。バーは、ATR−101と4時間インキュベートした後に調製した溶解物の平均発光シグナルを示す。ATR−101の示された濃度を、H295R細胞に添加した:(D)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101の効果を示す;(E)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101およびMβCD(2mM)の効果を示す;および(F)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101およびコレステロールと複合体化したMβCD(2mM)の効果を示す。
図12A〜Fは、H295R細胞でATR−101によって引き起こされたATPレベルの変化に対するコレステロール枯渇の効果を示す。ATR−101の示された濃度を、H295R細胞に添加した(無血清培地中で4日間培養し、続いて(A)ATR−101で4時間;(B)ATR−101およびMβCD(2mM)で4時間;または(C)ATR−101およびコレステロールと複合体化したMβCD(2mM)で4時間)。バーは、ATR−101と4時間インキュベートした後に調製した溶解物の平均発光シグナルを示す。ATR−101の示された濃度を、H295R細胞に添加した:(D)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101の効果を示す;(E)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101およびMβCD(2mM)の効果を示す;および(F)H295R細胞におけるレサズリン還元に対するATR−101およびコレステロールと複合体化したMβCD(2mM)の効果を示す。
図13は、0mg/kg/日、0.3mg/kg/日、3mg/kg/日、もしくは30mg/kg/日のATR−101を投与し、処置の間および回復期間の間の1日、7日、14日、および28日に測定した雄性イヌにおける基底のおよびACTH刺激したコルチゾールレベルを示す。
図14は、0mg/kg/日、0.3mg/kg/日、3mg/kg/日、もしくは30mg/kg/日のATR−101を投与し、処置の間および回復期間の間の1日、7日、14日および28日で測定した雌性イヌにおける基底のおよびACTH刺激したコルチゾールレベルを示す。
図15A〜Eは、高用量のATR−101を投与したイヌ 対コントロール動物の副腎の組織病理学を示す。
図15A〜Eは、高用量のATR−101を投与したイヌ 対 コントロール動物の副腎の組織病理学を示す。
図15A〜Eは、高用量のATR−101を投与したイヌ 対 コントロール動物の副腎の組織病理学を示す。
図16A〜Cは、28日間にわたって0mg/kg/日、0.3mg/kg/日、3mg/kg/日、もしくは30mg/kg/日のATR−101を投与した後の雄性イヌにおける副腎重量を示す。図16Aは、絶対副腎重量の用量関連変化を示す。図16Bは、副腎−対−体重比(副腎:BW(%))の用量関連変化を示す。図16Cは、副腎−対−脳重量比(副腎:BrW)の用量関連変化を示す。
図17A〜Cは、28日間にわたって0mg/kg/日、0.3mg/kg/日、3mg/kg/日、もしくは30mg/kg/日のATR−101を投与した後の雌性イヌにおける副腎重量を示す。図17Aは、絶対副腎重量の用量関連変化を示す。図17Bは、副腎−対−体重比(副腎:BW(%))の用量関連変化を示す。図17Cは、副腎−対−脳重量比(副腎:BrW)の用量関連変化を示す。
図18は、7日間にわたって100mg/kg/日を与えた雌性ラットにおけるATR−101の組織分布を示す。示される値は、平均±標準偏差,N=3である。
図19は、7日間にわたって3mg/kg/日を与えられた雌性イヌにおけるATR−101の組織分布を示す。示される値は、平均±標準偏差,N=3である。
図20は、血漿濃度パーセンテージとしてラットおよびイヌにおけるATR−101の組織分布を示す。示される値は、平均±標準偏差,N=3である。

0021

(詳細な説明)
(定義)
本明細書で使用される場合、「処置」とは、異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害の
進行を遅らせるかもしくは停止させるための治療的適用、異常な副腎皮質細胞活性と関連
する障害の発生を防止するための予防的適用、ならびに異常な副腎皮質細胞活性と関連す
る障害の逆転を含む。障害の逆転は、逆転させる方法で障害の進行が完全に停止されるの
みならず、細胞の挙動がある程度まで、異常な副腎皮質細胞活性の非存在下で認められる
正常な状態へと向かって動かされるという点で、障害を遅らせるかもしくは停止させる治
療的適用とは異なる。

0022

本明細書で使用される場合、「異常な副腎皮質細胞挙動」とは、ホルモン生成の増大、
良性腺腫、副腎皮質癌腫、転移性副腎皮質癌腫、先天性副腎過形成、アルドステロン症(
コン症候群を含む)、片側アルドステロン生成腺腫、両側副腎過形成(もしくは特発性
ルドステロン症(IHA))、レニン応答性腺腫、原発性副腎過形成およびグルココルチ
コイ反応性アルドステロン症(GRA)、および21−ヒドロキシラーゼ欠損症を含む
。よって、「異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害」は、直接的もしくは間接的のいず
れでも、異常な副腎皮質細胞挙動から生じる症状および/もしくは状態を意味するために
、本明細書で使用される。本明細書で明らかになるように、直接的もしくは間接的のいず
れでも、異常な副腎皮質細胞挙動から生じるこれら症状および/もしくは状態は、非常に
多い。本明細書で使用される場合、「副腎皮質(adrenocortical)」およ
び「副腎皮質(adrenal cortex)」は、同じものを意味することが意図さ
れる。

0023

本明細書で使用される場合、「クッシング症候群」は、高レベルのコルチゾールへの身
体組織の長時間の曝露によって引き起こされるホルモン障害を意味する。クッシング症候
群は、ときおり、「コルチコイド過剰症」(過剰なコルチゾール生成)といわれる。クッ
シング症候群は、上記疾患の種々のサブタイプを含み、上記サブタイプとしては、クッシ
ング病、副腎性クッシング症候群、および異所性ACTH症候群が挙げられ、コルチコ
過剰症の原因によって分類されている。クッシング病(下垂体性クッシング病としても
公知)は、過剰なACTHを分泌する(続いて、このことから副腎が刺激されて、より多
くのコルチゾールが作られる)下垂体腫瘍によって引き起こされる。異所性ACTH症候
群は、ACTHを生成し得る(このことから、コルチゾール生成が刺激される)下垂体
外側に生じる腫瘍によって引き起こされる。副腎性クッシング症候群は、過剰なコルチゾ
ール分泌を引き起こす副腎の異常(通常は、副腎腫瘍)によって引き起こされる。

0024

本明細書で使用される場合、語句転移性癌」とは、身体の他の領域に拡がる可能性を
有するかもしくは拡がり始めた癌として定義される。

0025

本明細書で使用される場合、語句「治療上有効な量」とは、ある疾患もしくは状態を処
置、改善もしくは防止するか、または検出可能な治療効果もしくは予防効果を示すための
治療剤の量に言及する。上記効果は、例えば、腫瘍サイズの縮小によって検出される。そ
の効果はまた、例えば、化学的マーカーもしくは抗原レベルによって検出される。治療効
果はまた、身体的症状の低下(例えば、体温の低下)を含む。被験体に対する正確な有効
量は、被験体の大きさおよび健康状態、状態の性質および程度、投与のために選択される
治療剤もしくは治療剤の組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の変数に依存する。所定
の状況に関する有効量は、慣用的な実験によって決定され、臨床医の判断の範囲内である

0026

プロドラッグ」とは、代表的には、それ自体はほとんどもしくは全く薬理学的活性
有しないが、被験体に投与した際に、例えば、エステル部分のような連結の加水分解もし
くは代謝的切断によって、活性薬物を放出し得る化合物である。

0027

(方法)
異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害を処置するための方法が本明細書で提供される
。種々の局面において、異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害の進行を遅らせるかもし
くは停止させるための方法もまた、提供される。種々の局面において、異常な副腎皮質細
胞活性と関連する障害を予防するための方法もまた、提供される。種々の局面において、
異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害を逆転するための方法もまた、提供される。

0028

本開示に従う方法はまた、進行を遅らせるかもしくは停止させること、異常な副腎皮質
細胞挙動と関連する症状を防止するもしくは逆転することを含む。

0029

(処置)
種々の局面において、患者におけるホルモン生成の増大を処置するための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0030

種々の局面において、患者における良性腺腫を処置するための方法が提供され、上記方
法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0031

種々の局面において、患者における副腎皮質癌腫を処置するための方法が提供され、上
記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0032

種々の局面において、患者における転移性副腎皮質癌腫を処置するための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0033

種々の局面において、患者における先天性副腎過形成を処置するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0034

種々の局面において、患者におけるクッシング症候群を処置するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0035

種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成を処置するための方法が提
供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含
する
種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成と関連する症状を処置する
ための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与
する工程を包含する。

0036

種々の局面において、患者におけるアルドステロン症を処置するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0037

種々の局面において、患者におけるコン症候群を処置するための方法が提供され、治療
上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0038

種々の局面において、患者における片側アルドステロン生成腺腫を処置するための方法
が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を
包含する。

0039

種々の局面において、患者における両側副腎過形成(もしくは特発性アルドステロン症
(IHA))を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−
101を上記患者に投与する工程を包含する。

0040

種々の局面において、患者におけるレニン応答性腺腫を処置するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0041

種々の局面において、患者における原発性副腎過形成を処置するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0042

種々の局面において、患者におけるグルココルチコイド反応性アルドステロン症(GR
A)を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を
上記患者に投与する工程を包含する。

0043

種々の局面において、患者における21−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置するための方
法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程
を包含する。

0044

種々の局面において、患者における副腎皮質腫瘍サイズを縮小するための方法が提供さ
れ、上記方法は、有効量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0045

種々の局面において、患者における異常な副腎ホルモン生成を阻害するための方法が提
供され、上記方法は、上記方法は、ホルモン生成を阻害するために有効な量のATR−1
01を上記患者に投与する工程を包含する。

0046

(進行を遅らせるかもしくは停止させること)
種々の局面において、患者におけるホルモン生成の増大の進行を遅らせるかもしくは停
止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患
者に投与する工程を包含する。

0047

種々の局面において、患者における良性腺腫の進行を遅らせるかもしくは停止させるた
めの方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与す
る工程を包含する。

0048

種々の局面において、患者における副腎皮質癌腫の進行を遅らせるかもしくは停止させ
るための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投
与する工程を包含する。

0049

種々の局面において、患者における転移性副腎皮質癌腫の進行を遅らせるかもしくは停
止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患
者に投与する工程を包含する。

0050

種々の局面において、患者におけるクッシング症候群の進行を遅らせるかもしくは停止
させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者
に投与する工程を包含する。

0051

種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成の進行を遅らせるかもしく
は停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上
記患者に投与する工程を包含する。

0052

種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成と関連する症状の進行を遅
らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のAT
R−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0053

種々の局面において、患者における先天性副腎過形成の進行を遅らせるかもしくは停止
させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者
に投与する工程を包含する。

0054

種々の局面において、患者におけるアルドステロン症の進行を遅らせるかもしくは停止
させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者
に投与する工程を包含する。

0055

種々の局面において、患者におけるコン症候群の進行を遅らせるかもしくは停止させる
ための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与
する工程を包含する。

0056

種々の局面において、患者における片側アルドステロン生成腺腫の進行を遅らせるかも
しくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101
を上記患者に投与する工程を包含する。

0057

種々の局面において、患者における両側副腎過形成(もしくは特発性アルドステロン症
(IHA))の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は
、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0058

種々の局面において、患者におけるレニン応答性腺腫の進行を遅らせるかもしくは停止
させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者
に投与する工程を包含する。

0059

種々の局面において、患者における原発性副腎過形成の進行を遅らせるかもしくは停止
させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者
に投与する工程を包含する。

0060

種々の局面において、患者におけるグルココルチコイド反応性アルドステロン症(GR
A)の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上
有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0061

種々の局面において、患者における21−ヒドロキシラーゼ欠損症の進行を遅らせるか
もしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−10
1を上記患者に投与する工程を包含する。

0062

(予防すること)
種々の局面において、患者におけるホルモン生成の増大を予防するための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0063

種々の局面において、患者における良性腺腫を予防するための方法が提供され、上記方
法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0064

種々の局面において、患者における副腎皮質癌腫を予防するための方法が提供され、上
記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0065

種々の局面において、患者における転移性副腎皮質癌腫を予防するための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0066

種々の局面において、患者におけるクッシング症候群を予防するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0067

種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成を予防するための方法が提
供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含
する。

0068

種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成と関連する症状の進行を予
防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者
に投与する工程を包含する。

0069

種々の局面において、患者における先天性副腎過形成を予防するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0070

種々の局面において、患者におけるアルドステロン症を予防するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0071

種々の局面において、患者におけるコン症候群を予防するための方法が提供され、上記
方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0072

種々の局面において、患者における片側アルドステロン生成腺腫を予防するための方法
が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を
包含する。

0073

種々の局面において、患者における両側副腎過形成(もしくは特発性アルドステロン症
(IHA))を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−
101を上記患者に投与する工程を包含する。

0074

種々の局面において、患者におけるレニン応答性腺腫を予防するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0075

種々の局面において、患者における原発性副腎過形成を予防するための方法が提供され
、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0076

種々の局面において、患者におけるグルココルチコイド反応性アルドステロン症(GR
A)を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を
上記患者に投与する工程を包含する。

0077

種々の局面において、患者における21−ヒドロキシラーゼ欠損症を予防するための方
法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程
を包含する。

0078

(逆転させること)
種々の局面において、患者におけるホルモン生成を逆転させるための方法が提供され、
上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0079

種々の局面において、患者における良性腺腫を逆転させるための方法が提供され、上記
方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0080

種々の局面において、患者における副腎皮質癌腫を逆転させるための方法が提供され、
上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0081

種々の局面において、患者における転移性副腎皮質癌腫を逆転させるための方法が提供
され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含す
る。

0082

種々の局面において、患者におけるクッシング症候群を逆転させるための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0083

種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成を逆転させるための方法が
提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包
含する。

0084

種々の局面において、患者における先天性副腎過形成を逆転させるための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0085

種々の局面において、患者におけるアルドステロン症を逆転させるための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0086

種々の局面において、患者におけるコン症候群を逆転させるための方法が提供され、上
記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0087

種々の局面において、患者における片側アルドステロン生成腺腫を逆転させるための方
法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程
を包含する。

0088

種々の局面において、患者における両側副腎過形成(もしくは特発性アルドステロン症
(IHA))を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR
−101を上記患者に投与する工程を包含する。

0089

種々の局面において、患者におけるレニン応答性腺腫を逆転させるための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0090

種々の局面において、患者における原発性副腎過形成を逆転させるための方法が提供さ
れ、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工程を包含する

0091

種々の局面において、患者におけるグルココルチコイド反応性アルドステロン症(GR
A)を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101
を上記患者に投与する工程を包含する。

0092

種々の局面において、患者における21−ヒドロキシラーゼ欠損症を逆転させるための
方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のATR−101を上記患者に投与する工
程を包含する。

0093

(化合物)
本開示の方法において有用な化合物は、種々の局面において、副腎皮質細胞において休
止状態を誘導するものを含む。種々の局面において、化合物および方法は、副腎幹細胞
死滅させない。種々の局面において、本開示の化合物および方法は、上記副腎皮質細胞を
選択的に除去する。種々の局面において、本開示の化合物は、副腎皮質細胞中のシトクロ
ムCオキシダーゼ(Complex IV)の酵素活性を阻害し、そして/または標的副
腎皮質細胞の呼吸を選択的に阻害する。種々の局面において、本開示の化合物および方法
は、副腎皮質細胞における(および副腎皮質細胞からの)ホルモン生成を調節する。

0094

一実施形態において、本開示の方法は、PD132301もしくはPD132301−
2(N−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメ
ルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−メチル)ウレアヒドロクロリド;PD−13
2301−2;PD 132301−2;尿素, N−(2,6−ビス(1−メチルエチ
ル)フェニル)−N’−((1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−シクロペンチル
)メチル)−,モノヒドロクロリド)と称されるアシル−コエンザイムAコレステ
ールO−アシルトランスフェラーゼACAT; EC 2.3.1.26)のインヒビ
ターを利用する。PD132301のプロドラッグ、ならびにその塩もまた、企図される
。以下の構造によって示されるとおり、上記遊離塩基のモノヒドロクロリド塩は、本明細
書で「ATR−101」といわれる。

0095

ATR−101は、当該分野で公知の技術によって((例えば、) Trivedi,
B.K.ら、J. Med. Chem., 37(11):1652−1659,
1994および/もしくは米国特許第5,015,644号によって開示される手順によ
って)作製され得る。上記モノヒドロクロリド塩に加えて、他の企図される塩形態として
は、生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、
無機酸(例えば、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸などが挙げられるが、これらに
限定されない)ともしくは有機酸(例えば、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸アジピン酸
アルギン酸アスコルビン酸アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、4−ア
セトアミド安息香酸、樟脳酸カンファー−10−スルホン酸カプリン酸カプロン酸
カプリル酸炭酸ケイ皮酸クエン酸シクラミン酸ドデシル硫酸、エタン−1,
2−ジスルホン酸エタンスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ギ酸、フマル
酸、ガラクタル酸ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸グルクロン酸グル
タミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸グリコール酸尿
酸、イソ酪酸乳酸ラクトビオン酸ラウリン酸マレイン酸リンゴ酸マロン酸
マンデル酸メタンスルホン酸粘液酸ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタ
ン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ニコチン酸オレイン酸、オロ
チン酸、シュウ酸パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸ピログルタミン酸ピルビン
酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸セバシン酸ステアリン酸コハク酸酒石酸
チオシアン酸p−トルエンスルホン酸トリフルオロ酢酸ウンデシレン酸などが挙
げられるが、これらに限定されない)と形成される塩が挙げられる。

0096

試験
本発明の方法もしくは化合物の標的となる患者集団が、慣用的な試験を介して同定され
ることは、当該分野で理解される。一実施形態において、標的患者は、副腎皮質刺激ホル
モン(ACTHレベル)が低いかもしくは抑制されている、デヒドロエピアンドロステロ
ン(DHEA)レベルが低いか抑制されている、アルドステロンレベルが高い、コルチゾ
ールレベルが高い、および/もしくはカリウムレベルが低い者として同定される。

0097

高レベルのコルチゾールに関しては、コルチゾールがDHEAおよびプロゲステロン
抑制し得ることは、当該分野で公知である。それはまた、甲状腺活性を抑制する。コルチ
ゾールは、骨からカルシウム動員させ得、それを血流の中へと戻して循環させる。種々
の局面において、過剰なコルチゾールは、骨の喪失、従って、骨粗鬆症を引き起こし得る
。過剰なコルチゾールは、免疫系を抑制し得、疾患(寄生生物性疾患およびウイルス性
患が挙げられる)を引き起こし得る。例えば、カンジダおよび寄生生物性の状態は、高コ
ルチゾールによって引き起こされ得る。なぜなら過剰なコルチゾールは、抗生物質がそう
するように、都合の良いことには細菌を破壊するからである。高コルチゾールはまた、血
糖を上昇させ、このことから、糖尿病状態を開始し得るか、または悪化させ得る。従って
腹部領域まわりの重量増加は、ストレス誘導性高コルチゾールから一般的なものである

0098

上昇したコルチゾールは、傷の付きやすさ、不十分な筋緊張もしくは筋消耗、不十分な
創傷治癒、薄い皮膚、皮膚線条、過剰な瘢痕組織脂肪パッドの発生、慢性的酵母感染
、皮膚の加齢加速、ぶくぶくしてたるんだ皮膚、水分の滞留満月様顔貌記憶喪失
よび一般認知(学習)能力の喪失、ならびに/または気分変動が現れ得る。コルチゾール
もしくは他の副腎ホルモン生成の増大を示唆する症状としては、背側の首の直ぐ下にある
脂肪がついて丸くなった高さのあるこぶバッファロー)、肥満身長成長の妨げ(
低身長)、男性的特徴の出現(体毛(特に、顔面部)、陰毛ざ瘡の増大、声の低音化を
含む)を含む男性化が挙げられる。

0099

(共治療(Co−therapy))
提供される方法は、第2の治療剤(既知の化学療法剤、標的化因子、副腎分解因子(a
drenalysis agents)、メトホルミン、エベロリムス、および/もしく
はIGF1Rアンタゴニストが挙げられる)の投与による共治療を企図する。共治療を含
む方法はまた、放射線治療の使用を含む。

0100

臨床試験レジメン
企図される方法は、臨床試験において、現在含まれるか、以前含まれていたか、または
将来的に含まれると予測される他の処置法との組み合わせでの化合物の使用を含む。

0101

例えば、3週間にわたって1日に4回経口で化合物とミトタンの投与を含む方法が提供
される。そのレジメンは、2日間で6時間のシスプラチン注入、ならびに1週間めに3日
間で1時間のエトポシド注入および2日間でドキソルビシン注入を含む。G−CSFは、
1週間めに始まって血球数が正常に戻るまで1日に1回投与されるか、または1週間めに
1回ペグフィルグラスチムの注射が投与される。

0102

根治的切除を受けたかもしくは今後受ける患者における化合物とミトタンの使用を含む
方法が提供される。

0103

本開示の化合物と経口ソラフェニブ400mg p.o. bid+静脈内パクリタキ
セル60mg/mq/週 i.v.とを含む方法が企図される。

0104

化合物とアンチネオプラストンとを投与することを含む方法が提供される。いくつかの
局面において、ステージIV副腎癌の処置のための方法が企図される。

0105

侵襲性のもしくは他の点で処置不能な副腎皮質癌腫を有する個体において化合物とアキ
シチニブとを投与するための方法もまた、企図される。

0106

本開示の化合物とスニチニブもしくはテムシロリムスとを利用する方法が企図される。
化合物の投与とスニチニブヒドロキシクロロキン投与を含む方法もまた、企図される。

0107

本開示の化合物およびドビチニブ(TKI−258)を利用する方法もまた企図され、
5日間オン/2日間オフ予定で500mg/日の一定のスケールで投与される。

0108

本開示の化合物と腫瘍がある場合に腹部もしくは腹腔内層に注射される抗体8H9を
利用する方法もまた、企図される。腫瘍に放射線送達するために放射性ヨウ素がこの抗
体に結合され得る方法もまた、企図される。

0109

(化学療法剤/放射線治療剤
適切な化学療法剤および放射線治療剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限
定されない:代謝拮抗物質DNA損傷因子;化学療法剤として有用なサイトカイン;共
結合性DNA結合薬;トポイソメラーゼインヒビター抗有糸分裂因子;抗腫瘍抗生物
質;分化因子アルキル化剤メチル化剤;ホルモンもしくはホルモンアンタゴニスト;
ナイトロジェンマスタード放射線増感剤光増感剤線源(必要に応じて、放射線増感
剤もしくは光増感剤とともに);または他の一般に使用される治療剤。

0110

使用が企図される化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン(mechlor−
ethamine)、シクロホスファミドイホスファミドメルファランおよびクロラ
ムブシル)を含む);ニトロソウレア(例えば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン
(CCNU)、およびセムスチン(メチル−CCNU));エチレンイミン/メチルメラ
ミン(例えば、トリエチレンメラミン(thriethylenemelamine)(
TEM)、トリエチレンチオホスホルアミドチオテパ)、ヘキサメチルメラミン(H
MM,アルトレタミン));アルキルスルホネート(例えば、ブスルファン);トリア
ン(例えば、ダカルバジン(DTIC));代謝拮抗物質(葉酸アナログ(例えば、メト
トレキサートおよびトリメトレキサート)、ピリミジンアナログ(例えば、5−フルオロ
ウラシルフルオロデオキシウリジンゲムシタビンシトシンアラビノシド(AraC
シタラビン)、5−アザシチジン、2,2’−ジフルオロデオキシシチジンプリン
アナログ(例えば、6−メルカプトプリン6−チオグアニンアザチオプリン、2’−
デオキシコホルマイシンペントスタチン)、エリスロヒドロキシノニルアデニン(EH
NA)、リン酸フルダラビンおよび2−クロロデオキシアデノシンクラドリビン, 2
−CdA)を含む);天然生成物抗有糸分裂薬(例えば、パクリタキセルビンカ
アルカロイドビンブラスチン(VLB)、ビンクリスチン、およびビノレルビン)、タ
ソテール、エストラムスチン、およびリン酸エストラムスチンが挙げられる);エピポ
フィトキシン(例えば、エトポシドおよびテニポシド);抗生物質(例えば、アク
マイシンD、ダウノマイシンルビドマイシン)、ドキソルビシン、ミトキサントロン
イダルビシンブレオマイシンプリカマイシン(ミトラマイシン)、マイトマイシン
C、およびアクチノマイシン);酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ);生物学的応答
改変因子(例えば、インターフェロン−α、IL−2、G−CSFおよびGM−CSF)
;その他の因子(白金配位化合物(例えば、シスプラチン、Pt(IV)およびカルボ
ラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン、置換されたウレア(例えば
ヒドロキシウレア、N−メチルヒドラジンMIH)およびプロカルバジンを含むメチ
ヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン(o,p’−DDD)およびア
ノグルテチミド)を含む);ホルモンおよびアンタゴニスト(副腎皮質ステロイドアン
タゴニスト(例えば、プレドニゾンおよび等価物)、デキサメタゾンおよびアミノグルテ
チミドを含む);プロゲスチン(例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メド
ロキシプロゲステロンアセテートおよび酢酸メゲストロール);エストロゲン(例えば、
ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物);抗エストロゲン
(例えば、タモキシフェン);アンドロゲン(プロピオン酸テストステロンおよびフルオ
シメステロン/等価物を含む);抗アンドロゲン(例えば、フルタミド性腺刺激ホル
モン放出ホルモンアナログおよびロイプロリド);ならびに非ステロイド性抗アンドロゲ
ン(例えば、フルタミド)。

0111

いくつかの実施形態において、化学療法剤は、共投与されるかもしくは共処方され、こ
こで上記化学療法剤は、以下からなる群より選択される:5−フルオロウラシル(5−F
U)、アドリアマイシンダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプ
ラチン、アシビシンアクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニンアドレシン;
アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン(ambomycin);酢酸アメ
タントロンアミノグルテチミドアムサクリンアナストロゾールアントラマイシン
アスパラギナーゼアスペルリン(asperlin);アザシチジン;アゼテパ;ア
ゾトマイシン(azotomycin);バチマスタットベンゾデパ;ビカルタミド
塩酸ビサントレンビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシンブレ
キナナトリウムブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシンカルステロン;カ
ラセミド;カルベチマー(carbetimer);カルボプラチン;カルムスチン;塩
酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴールクロラムブシルシロレマイシン(c
irolemycin);クラドリビン;クリストールメシレート;シクロホスファ
ド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシンデシタビン;デキソルマプラチン
;デザグアニン;デザグアニンメシレート;ジアジコン;ドキソルビシン;塩酸ドキソル
ビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン
デュアゾマイシン(duazomycin);エダトレキサート;塩酸エフロルニチン
(eflomithine hydrochloride);エルサミトルシンエン
プラチン;エンプロマート;エピプロピジン塩酸エピルビシンエルブロゾール;塩酸
エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウムエタニダゾール
;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾールファザラビン;フ
ェンレチニドフロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルオロシ
タビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒ
ドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルホシン;インターロイキン
II(組換えインターロイキンII、もしくはrIL2を含む)、インターフェロンβ
2a;インターフェロンβ−2b;インターフェロンβ−n1;インターフェロンβ−n
3;インターフェロンβ−Ia;インターフェロンβ−Ib;イプロプラチン;塩酸イリ
ノテカン酢酸ランレオチドレトロゾール酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロ
メトレソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイ
タンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロールメル
ラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウ
ム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン(mitocarcin);
ミトクロミン(mitocromin);ミトギリン(mitogillin);ミトマ
ルシン(mitomalcin);マイトマイシン;ミトスペル(mitosper);
ミトタン;塩酸ミトキサントロンミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;
オルマプラチン;オキシスラン;ペグアスパルガーゼペリオマイシン;ペンタムスチン
硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマンピポスルファン;塩酸ピロ
サントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウムポルフィロマイ
シン;プレニムスチン塩酸プロカルバジンピューロマイシン;塩酸ピューロマイシ
ン;ピラゾフリンリボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;
セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロ
ゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリンストレプトゾシ
ン;スロフェヌルタリソマイシン;テコガランナトリウム(tecogalan so
dium);テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキ
シロン;テストラクトンチアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラ
パザミン(tirapazamine);クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リ
ン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプト
リン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフ
ィン;硫酸ビンブラスチン硫酸ビンクリスチンビンデシン硫酸ビンデシン;硫酸ビ
ネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビン
ロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;および塩酸ゾ
ルビシン。

0112

他の化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:20−エピ−
1,25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシルアビラテロン;アクラル
ビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL
TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックスアミホスチン
アミノレブリン酸アムルビシンアナグレリドアンドログラホリド脈管形成インヒ
ビター;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側化形態形成
ンパク質(anti−dorsalizing morphogenetic prot
ein)−1;抗アンドロゲン、前立腺癌腫;抗エストロゲン;アンチネオプラストン;
アンチセンスオリゴヌクレオチドアフィジコリングリシナート;アポトーシス遺伝子調
節因子;アポトーシス調節因子アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギ
ニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン(
axinastatin)1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン
;アザトキシン;アザチロシンバッカチンIII誘導体バラノール;バチマスタット
;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリンベンゾイルスタウロスポリン;βラ
クタム誘導体;β−アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGFインヒビター
;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラ
テンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタンブチオニンスルホキシ
ミン;カルシポトリオールカルホスチンC;カンプトテシン誘導体カナリポックスI
L−2(canarypoxIL−2);カペシタビンカルボキサミド−アミノ−ト
リアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;
軟骨由来インヒビター;カルゼレシン;カゼインキナーゼインヒビンター(ICOS);
カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロリン(chlorlns)
;クロロキノキサリンスルホンアミドシカロスト;cis−ポルフィリン;クラドリ
ビン;クロミフェンアナログ;クロトリマゾールコリスマイシンA;コリスマイシンB
コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチンアナログ;コナゲニンクランベシジン
816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA
シクロペンタントラキノン(cyclopentanthraquinones);シ
クロプラタム(cycloplatam);シペマイシン;シタラビンオクホスファート
細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;
デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);
デクスラゾキサンデクベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエ
チルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオキサマイシン;ジフェニル
スピロムスチン;ドコサノールドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;
ドロナビノールデュオカルマイシンSA;エブセレンエコムスチン;エデルホシン;
エドレコロマブ;エフロミチン(eflomithine);エレメン;エミテフル;エ
ピルビシン;エプリステリド;エストラムスチンアナログ;エストロゲンアゴニスト;エ
ストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファ
ドロゾール;ファザラビン;フェンレチニドフィルグラスチムフィナステリドフラ
ピリドール;フレラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノル
ビシン(fluorodaunorunicin hydrochloride);ホル
フェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィ
リン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼインヒビター;ゲムシ
タビン;グルタチオンインヒビター;ヘプスルファム;ヘレグリン(heregulin
);ヘキサメチレンビスアセトアミドヒペリシンイバンドロン酸;イダルビシン;イ
ドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタットイミダゾアクリドン
imidazoacridones);イミキモド免疫刺激ペプチドインスリン様
殖因子−1レセプターインヒビター;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;
インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール, 4−;
イロプラクト(iroplact);イルソグラジンイソベンガゾール(isoben
gazole);イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin
B);イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン−Nトリアセテ
ート;ランレオチドレイナマイシンレノグラスチム;硫酸レンチナンレプトルスタ
チン;レトロゾール;白血病阻害因子白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エス
トロゲン+プロゲステロン;リュープロレリンレバミゾール;リアロゾール;直鎖状
リアミンアナログ;親油性ジサッカリドペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド
7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;
ロバスタチンロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリンリソフィリン
(lysofylline);溶解性ペプチド(lytic peptides);マイ
タンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン(maspi
n);マトリリシンインヒビター;マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター;メノ
ガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ(methioninase);メト
クロプラミド;MIFインヒビター;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;
ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシンアナログ;ミ
トナフィド;マイトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞増殖因子サポリン;ミ
トキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体,ヒト絨毛性
ナドトロピン;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム(myobacteriu
m)細胞壁sk;モピダモール多剤耐性遺伝子インヒビター;多重腫瘍抑制因子(mu
ltiple tumor suppressor)1ベースの治療;マスタード抗癌剤
;ミカペルオキシドB;マイコバクテリウム細胞抽出物;ミリアポロン;N−アセチル
ジナリン;N置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip)
ナロキソンペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピンナルトグラ
スチム;ネダプラチン;ネモルビシンネリドロン酸(neridronic acid
);中性エンドペプチダーゼニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節因子ニト
キシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);06−ベンジルグアニンオクト
レオチド;オキセノンオリゴヌクレオチド;オナプリストンオンダンセトロン;オラ
シン;経口サイトカイン誘導因子;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オ
キサウノマイシン;パラアミンパルミトイルリゾキシンパミドロン酸;パナキシト
リオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシ
ン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentroz
ole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシ
ン;フェニルアセテートホスファターゼインヒビター;ピシバニル;塩酸ピロカルピン
ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;
プラスミノゲンアクチベーターインヒビター;白金錯体;白金化合物;白金トリアミン
錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−
アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソームインヒビタープロテインAベー
スの免疫調節因子プロテインキナーゼCインヒビター;プロテインキナーゼCインヒビ
ター、微細藻類プロテインチロシンホスファターゼインヒビター;プリンヌクレオシド
ホスホリラーゼインヒビター;プルプリンピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグ
ロビンポリオキシエチレン結合体(pyridoxylated hemoglobin
polyoxyethylene conjugate);rafアンタゴニスト;ラ
ルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼイン
ヒビター;rasインヒビター;ras−GAPインヒビター;脱メチル化レテリプチン
(retelliptine demethylated);レニウムRe 186エチ
ドロネート;リゾキシン;リボザイムRIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン
ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイント
ン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1摸倣物;セムス
チン;老化由来インヒビター(senescence derived inhibit
or)1;センスオリゴヌクレオチドシグナル伝達インヒビター;シグナル伝達調節因
子;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフランソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート
(sodium borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(
solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピ
マイシンD;スピロムスチン;スプレペンチンスポンギスタチン1;スクアラミン
幹細胞インヒビター;幹細胞分裂インヒビター;スチピアミド;ストロメリシンインヒビ
ター;スルフィノシン;スーパーアクティブ血管作用性ペプチドアンタゴニスト;スラ
ジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン
;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチンタザロテン;テコガラン
ナトリウム(tecogalan sodium);テガフール;テルラピリリウム(t
ellurapyrylium);テロメラーゼインヒビター;テモポルフィン;テモゾ
ロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシドテトラゾミン;タリブラスチン;チオ
コラリントロンボポエチン;トロンボポエチン摸倣物;チマルファシンチモポエチン
(thymopoietin)レセプターアゴニストチモトナン;甲状腺刺激ホルモ
ン;エチルエチオプルプリンスズ;チラパザミン二塩化チタノセン;トプセンチン;ト
レミフェン;全能性幹細胞因子(totipotent stem cell fact
or);翻訳インヒビター;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリ
メトレキサート;トリプトレリン;トリピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ
ンヒビター;チルホスチン;UBCインヒビター;ウベニメクス尿生殖洞由来増殖阻害
因子;ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター
系、赤血球遺伝子治療ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルジン(ve
rdin);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine
);ビタキシン;ザノテロン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマー

0113

(サイトカイン)
癌増殖および転移を阻害するのに有効なサイトカインはまた、組み合わせ治療での使用
について企図される。このようなサイトカイン、リンホカイン、もしくは他の造血因子
しては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:M−CSF、GM−CSF、TN
F、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−
8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−
15、IL−16、IL−17、IL−18、IFN−αもしくはIFN−γ、TNFα
、TNF1、TNF2、G−CSF、Meg−CSF、GM−CSF、SCF、MIP−
1、LIF、c−kitリガンド、トロンボポエチン、幹細胞因子、およびエリスロポエ
チン。

0114

共起刺激化合物)
他の刺激分子との共治療を含む方法がまた、企図される。刺激分子としては、CD40
、B7−1、B7−2、CD54、ICAファミリーメンバー(ICAM−1、−2
、もしくは−3が挙げられる)、CD58、SLAMリガンド、熱安定性抗原を結合する
ポリペプチドTNFレセプターファミリーのメンバーに結合するポリペプチド(4−1
BBL、TRAF−1、TRAF−2、TRAF−3、OX40L、TRAF−5、CD
70が挙げられるが、これらに限定されない)、CD 154、ケモカイン(CCL3、
CCL5 CXCL10およびCCL7が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げ
られる。

0115

(投与)
標準ケア
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、上記被験体に癌治療の標
準ケアを施す工程をさらに包含する。本発明の方法の状況において、「標準ケア」とは、
あるタイプの病気と診断されたあるタイプの患者に関して臨床医によって一般に受容され
る処置をいう。

0116

投与経路
上記化合物は、全身もしくは局所のいずれかで、任意の適切な手段によって(非経口
皮下、肺内筋肉内、経口、および内を介するものが挙げられる)投与される。非経口
経路としては、静脈内、動脈内、硬膜外、および髄腔内投与が挙げられる。種々の局面に
おいて、上記化合物は、パルス注入によって投与される。他の投与法が企図され、局所、
特に、経皮、経粘膜直腸、経口もしくは局部投与が挙げられる。

0117

薬学的組成物/処方物)
本開示の別の局面は、ある状態を処置するための薬学的組成物を提供する。本開示のさ
らに別の局面では、ATR−101および第2の治療剤を単位用量において含む組成物が
提供される。

0118

Remington’s Pharmaceutical Sciences 16t
h edition, Osol, A. Ed. (1980)に記載されるとお
りの1種以上の他の薬学的に受容可能な成分は、これらが上記処方物の所望の特性に悪影
響を及ぼさないことを条件として、上記処方物中に含まれる。薬学的組成物の処方例とし
ては、液剤懸濁剤散剤顆粒剤錠剤カプセル剤丸剤ロゼンジチュアブル錠
(chews)、クリーム剤軟膏剤ゲル剤リポソーム調製物ナノ粒子状調製物
注射用調製物、浣腸坐剤吸入用散剤スプレー可能な液体エアロゾルパッチ、デ
ポーおよびインプラントが挙げられるが、これらに限定されない。種々の局面において、
薬学的組成物である処方物は、錠剤もしくはカプセル剤の形態にある。錠剤は、種々の局
面において、被覆されていないか、あるいは例えば、非機能性フィルムまたは放出改変
しくは腸溶性コーティングで被覆されているコアを含む。種々の局面において、カプセル
剤は、例えば、ゼラチンおよび/もしくはHPMCを、必要に応じて、1種以上の可塑剤
一緒に含む硬質もしくは軟質の殻を有する。凍結乾燥処方物もしくは水性溶液が企図さ
れる。徐放性処方物もまた、提供される。

0119

提供される薬学的組成物の種々の成分は、選択される投与経路および所望の送達法に依
存する。

0120

キャリア
適切なキャリアは、上記化合物と組み合わされた場合、活性を保持しかつ上記被験体の
免疫系と反応しない任意の物質を含む。例としては、多くの標準的な薬学的キャリアが挙
げられるが、これらに限定されない。種々の水性キャリアが企図され、これらとしては、
水、緩衝化された水、生理食塩水、0.4%食塩水、および0.3%グリシンが挙げ
られるが、これらに限定されない。

0121

安定化剤
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、安定性の増強のためのタンパク質
(例えば、アルブミンリポタンパク質およびグロブリンが挙げられるが、これらに限定
されない)を含む。

0122

希釈剤
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、個々にもしくは組み合わせのいず
れかで(例えば、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース;ラクチト
ール;マルチトールマンニトールソルビトールキシリトールデキストロースおよ
デキストロース一水和物フルクトーススクロースおよびスクロースベースの希釈剤
(例えば、圧縮糖(compressible sugar)、粉糖および糖スフェア
sugar sphere);マルトースイノシトール;加水分解穀類固形物(hyd
rolyzed cereal solid);デンプン(例えば、コーンスターチ、コ
ムギデンプン、コメデンプンジャガイモデンプンタピオカデンプンなど)、デンプン
成分(例えば、アミロースおよびデキストレートdextrate))、および改変も
しくは加工デンプン(例えば、α化デンプン));デキストリンセルロース粉末化
ルロース、微結晶性セルロースケイ化微結晶性セルロース食品グレード供給源のα
−セルロースおよび無定形セルロースならびに粉末化セルロース、ならびに酢酸セルロ
スが挙げられる);カルシウム塩炭酸カルシウム第三リン酸カルシウムリン酸水素
カルシウム二水和物硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウムおよび顆粒状乳酸カルシ
ウム三水和物が挙げられる);炭酸マグネシウム酸化マグネシウムベントナイト;カ
オリン;塩化ナトリウム;などが挙げられるが、これらに限定されない)希釈剤を含む。

0123

希釈剤は(存在するのであれば)、代表的には、上記組成物の重量で、合計約5%〜約
99%、約10%〜約85%、もしくは約20%〜約80%を構成する。選択される希釈
剤は、適切な流動特性、および錠剤が所望であれば、圧縮性を示す。

0124

結合剤
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、特に、上記組成物が錠剤の形態に
ある場合に、有用な賦形剤である結合剤もしくは接着剤を含む。このような結合剤および
接着剤は、通常の加工操作(例えば、サイジング滑沢化(lubrication)、
圧縮および包装)を可能にするために、錠剤中に処方されているブレンドに十分な粘着
付与するべきであるが、服用の際に錠剤が崩壊しかつ上記化合物が吸収されることをなお
可能にする。適切な結合剤および接着剤としては、個々にもしくは組み合わせにおいて、
以下が挙げられる:アカシアトラガカントグルコースポリデキストロース;デンプ
ン(α化デンプンが挙げられる);ゼラチン;改変セルロース(メチルセルロース、カル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCもしくはヒプロメ
ロース)、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびエチル
セルロースが挙げられる);デキストリン(マルトデキストリンが挙げられる);ゼイン
;アルギン酸およびアルギン酸の塩(例えば、アルギン酸ナトリウム);ケイ酸マグネシ
ウムアルミニウム;ベントナイト;ポリエチレングリコール(PEG);ポリエチレン
キシド;ガーゴム多糖酸(polysaccharide acid);ポリビニル
ロリドン(ポビドン、例えば、ポビドンK−15、K−30およびK−29/32);ポ
リアクリル酸(カルボマー);ポリメタクリレート;など。1種以上の結合剤および/も
しくは接着剤は(存在するのであれば)、種々の局面において、上記組成物の重量で、合
計約0.5%〜約25%、例えば、約0.75%〜約15%、もしくは約1%〜約10%
を構成する。

0125

緩衝剤
種々の局面において、水性薬学的組成物である上記化合物の処方物は、緩衝剤を含む。
緩衝剤の例としては、アセテート(例えば、酢酸ナトリウム)、スクシネート(例えば、
コハク酸ナトリウム)、グルコネート、ヒスチジンシトレートおよび他の有機酸緩衝剤
が挙げられる。上記緩衝剤濃度は、例えば、上記緩衝剤および上記処方物の所望の等張性
に依存して、約1mM〜約200mM、もしくは約10mM〜約60mMであり得る。種
々の局面において、水性薬学的組成物である上記化合物の処方物は、pH緩衝化溶液中、
例えば、約4.5〜約8.0、もしくは約4.8〜約6.5、もしくは約4.8〜約5.
5の範囲、もしくは代わりに約5.0のpHで、調製される。

0126

崩壊剤
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、崩壊剤を含む。

0127

適切な崩壊剤としては、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる:
デンプン(α化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる);クレイ
ケイ酸マグネシウムアルミニウムセルロースベースの崩壊剤(例えば、粉末化セルロ
ース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース
カルメロースカルメロースカルシウムカルメロースナトリウムおよびクロスカルメ
ロースナトリウム;アルギネート;ポビドン;クロスポビドン;ポラクリリンカリウム(
polacrilin potassium);ゴム(例えば、アガーグアール、イナ
ゴ豆、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム);コロイド性二酸化ケイ素;など。1
種以上の崩壊剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物の重量で、合計約0.
2%〜約30%、例えば、約0.2%〜約10%、もしくは約0.2%〜約5%を構成す
る。

0128

湿潤剤
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、湿潤剤を含む。湿潤剤は、存在す
るのであれば、通常、水と密に会合した状態(上記組成物のバイオアベイラビリティー
改善すると考えられる状態)の化合物を維持するように選択される。湿潤剤として使用さ
れ得る界面活性剤の非限定的な例としては、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以
下が挙げられる:四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼ
トニウムおよび塩化セチルピリジニウム);スルホコハク酸ジオクチルナトリウムポリ
オキシエチレンアルキルフェニルエーテル(例えば、ノノキシノール9、ノノキシノール
10およびオクトキシノール9);ポロキサマー(ポリオキシエチレンおよびポリオキシ
プロピレンブロックコポリマー);ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油(例え
ば、ポリオキシエチレン(8)カプリルカプリンモノ−グリセリドおよびジグセリ
ド、ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油およびポリオキシエチレン(40)水素化ヒマ
シ油);ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セテス−10、ラウレス−4、
ラウレス−23、オレス−2、オレス−10、オレス−20、ステアレス−2、ステアレ
ス−10、ステアレス−20、ステアレス−100およびポリオキシエチレン(20)セ
ステアリルエーテル);ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチ
レン(20)ステアレート、ポリオキシエチレン(40)ステアレートおよびポリオキシ
エチレン(100)ステアレート);ソルビタンエステル;ポリオキシエチレンソルビタ
エステル(例えば、ポリソルベート20およびポリソルベート80);プロピレングリ
コール脂肪酸エステル(例えば、プロピレングリコールラウレート);ラウリル硫酸ナト
リウム;脂肪酸およびその塩(例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイ
ン酸トリエタノールアミン);グリセリル脂肪酸エステル(例えば、グリセリルモノオレ
エート、グリセリルモノステアレートおよびグリセリルパルミトステアレート);ソルビ
タンエステル(例えば、ソルビタンモノラウレートソルビタンモノオレエート、ソルビ
タンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート);チロキサポール;など。1
種以上の湿潤剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物の重量で、合計で約0
.25%〜約15%、好ましくは、約0.4%〜約10%、およびより好ましくは、約0
.5%〜約5%を構成する。

0129

滑沢剤
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、滑沢剤を含む。滑沢剤は、錠剤処
方物を圧縮する間、錠剤化する混合物および錠剤化装置との間の摩擦を減らす。適切な滑
沢剤としては、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる:グリセリル
ベヘネート;ステアリン酸およびその塩(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウムおよびステアリン酸ナトリウムを含む);水素化植物性油;グリセリルパルミトス
テアレート;タルク;ろう;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;フマル酸ナトリウム
フマル酸ステアリルナトリウム;PEG(例えば、PEG 4000およびPEG 6
000);ポロキサマー;ポリビニルアルコール;オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸
ナトリウム;ラウリル硫酸マグネシウム;など。1種以上の滑沢剤は、存在するのであれ
ば、代表的には、上記組成物の重量で、合計で約0.05%〜約10%、例えば、約0.
1%〜約8%、もしくは約0.2%〜約5%を構成する。ステアリン酸マグネシウムは、
特に有用な滑沢剤である。

0130

接着防止剤(anti−adherents))
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、接着防止剤を含む。接着防止剤は
装置表面への錠剤処方物の貼り付きを減らす。適切な接着防止剤としては、個々にもし
くは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる:タルク、コロイド性二酸化ケイ素、デ
プン、DL−ロイシンラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアレート。1種以上の
接着防止剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物の重量で、合計で約0.1
%〜約10%、例えば、約0.1%〜約5%、もしくは約0.1%〜約2%を構成する。

0131

滑剤(glidant))
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、滑剤を含む。滑剤は、流動特性を
改善し、錠剤化する混合物における静電気(static)を減らす。適切な滑剤として
は、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる:コロイド性酸化ケイ
素、デンプン、粉末化セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウムおよ
び金属ステアレート。1種以上の滑剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物
の重量で、合計で約0.1%〜約10%、例えば、約0.1%〜約5%、もしくは約0.
1%〜約2%を構成する。

0132

張度剤(tonicity agent))
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、張度剤を含む。張度剤は、安定化
のために上記組成物中に含まれ得る。例示的な張度剤としては、ポリオール(例えば、マ
ンニトール)、スクロースもしくはトレハロースが挙げられる。好ましくは、上記水性
方物は等張性であるが、高張性もしくは低張性の溶液も企図される。上記処方物中のポリ
オールの例示的濃度は、約1%〜約15% w/vの範囲にあり得る。

0133

(界面活性剤)
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、界面活性剤を含む。界面活性剤は
また、上記化合物の凝集を低下させるために、および/もしくは上記処方物中の粒子の形
成を最小限にするために、および/もしくは吸着を低下させるために、添加され得る。例
示的な界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート(例えば、
ポリソルベート20もしくはポリソルベート80)またはポロキサマー(例えば、ポロキ
サマー188))が挙げられる。界面活性剤の例示的濃度は、約0.001%〜約0.5
%、もしくは約0.005%〜約0.2%、もしくは代わりに約0.004%〜約0.0
1% w/vの範囲にあり得る。

0134

保存剤
種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、1種以上の保存剤(例えば、ベン
ルアルコールフェノールm−クレゾールクロロブタノールおよびベンゼトニウム
)を本質的に含まない。他の局面において、保存剤は、上記処方物中に、例えば、約0.
1%〜約2%、もしくは代わりに約0.5%〜約1%の範囲の濃度で含まれる。

0135

(徐放性処方物)
徐放性薬学的組成物である処方物もまた、提供される。徐放性調製物の適切な例として
は、抗体を含む固体疎水性ポリマー半透性マトリクス(上記マトリクスは、成形物品
形態(フィルム、もしくはマイクロカプセルが挙げられるが、これらに限定されない)に
ある)を含む。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステルヒドロゲル(例えば、ポ
リ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、もしくはポリ(ビニルアルコール))、
ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸とエチル−L−グ
ルタメートとのコポリマー非分解性エチレン−ビニルアセテート分解性の乳酸−グリ
コール酸コポリマー(例えば、Lupron DepotTM(乳酸−グリコール酸コポ
リマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア)、およびポリ−
D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。ポリマー(例えば、エチレン−ビニル
セテートおよび乳酸−グリコール酸)は、100日間超にわたって分子を放出し得る一方
で、特定のヒドロゲルは、より短期間にわたってタンパク質を放出する。

0136

上記活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、もしくは界面重合
よって調製されるマイクロカプセル(例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース
しくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−(メチルメタクリレートマイクロカプ
セル)の中に、コロイド性薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフ
ア、マイクロエマルジョンナノ粒子およびナノカプセル)の中に、またはマクロエマル
ジョンの中に、捕捉され得る。このような技術は、Remington’s Pharm
aceutical Sciences 16th edition, Osol, A
. Ed.(1980)で開示されている。

0137

(凍結乾燥処方物)
凍結乾燥処方物での薬学的組成物もまた、提供される。得られる「凍結乾燥ケーキ」は
、使用前に再構成される。上記凍結乾燥ケーキの再構成には、一定容積の水性溶液(代表
的には、凍結乾燥の間に除去された容積に等しい)を添加する。

0138

(投与量)
投与される予定の化合物の量、および他の投与パラメーター(例えば、治療の頻度およ
び継続期間)は、使用することが意図された化合物もしくはプロドラッグ、および他の要
因(例えば、投与経路、投与間隔、排出速度、上記化合物の処方、レシピエントレシピ
エントの処置されている被験体の年齢、体重、性別食餌病歴、および全身の状態(例
えば、健康状態)、上記疾患の重篤度、および/もしくは処置される予定である腫瘍のサ
イズ、悪性度および侵襲性に依存する。従って、上記化合物は、所望の治療効果もしくは
予防効果を達成するために十分な投与量で投与され、その場その場で決定される。

0139

いくつかの実施形態において、上記化合物は、約1.0μg/kg〜約100mg/k
g、約0.01mg/kg〜約100mg/kg、約0.01mg/kg〜約50mg/
kg、約0.01mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/
kg、約0.01mg/kg〜約5mg/kg、約0.05mg/kg〜約10mg/k
g、約0.1mg/kg〜約200mg/kg、約0.1mg/kg〜約50mg/kg
、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約0.5mg/kg〜約25mg/kg、約
1mg/kg〜約10mg/kg、もしくは約2mg/kg〜約10mg/kgの投与量
で投与される。

0140

投与は、応答もしくは状態、および上記治療のレシピエント寛容性に依存して、1日1
回;1日に2回、3回、もしくは4回;隔日;3日ごと;または1週間に2回、3回、4
回、5回、もしくは6回;1週間に1回;1ヶ月に2回;1ヶ月に1回または必要であれ
ばより多い頻度もしくはより少ない頻度であるレジメンで、企図される。より長期間にわ
たる(例えば、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、10週間もしくは12週間ま
たはより長く)維持投与量企画され、投与量は、必要な場合に調節され得る。上記治療
進捗は、従来技術およびアッセイによってモニターされ、当該分野の技術範囲内である

0141

以下の実施例は、本発明を例示するためにのみ与えられ、その範囲を限定するためには
決して与えられない。

0142

(実施例1)
副腎皮質癌腫(ACC)のマウスモデルにおけるATR−101の潜在的治療効果を調
査するために、SCIDマウス(6〜7週齢の雄性)においてヒトACC由来細胞株H2
95Rの異種移植片を樹立した。上記異種移植片が測定可能なサイズにまで増殖した後、
上記マウスを2群に無作為化した。処置群には、300mg/kg/日 ATR−101
を経口胃管栄養によって投与した。コントロール群には、ATR−101なしのビヒクル
を投与した。腫瘍サイズを、ATR−101の投与前および投与開始後の示された日数
カリパスを使用して測定した。

0143

上記処置群におけるマウスのうちの4匹および上記コントロール群におけるマウスのう
ちの2匹が、バイオハザード因子封じ込め施設(biohazardous agent
containment facility)へと上記マウスを移し、投与を開始して
2日以内に死亡した。これら死亡の原因は、未知であるが、ATR−101処置には関連
しなかった。これらマウスは、分析から排除した。

0144

上記処置群におけるマウスのうちの1匹および上記コントロール群におけるマウスのう
ちの2匹は、処置を開始して6日後に死亡した。上記処置群において生存しているマウス
の腫瘍は、ATR−101投与の開始後8日間でサイズが50%低下した(n=3、相対
標準偏差32%)(図1、実線)。それに対して、上記コントロール群におけるマウスの
腫瘍は、同じ期間でサイズが400%増大した(n=4、相対標準偏差160%)(図1
,破線)。腫瘍測定の再現性は、投与開始の2日前および1日前、ならびに再び、投与開
始の6日後および8日後に、逐次的に測定することによって確証した。上記処置群におけ
るマウスのボディーコンディションスコア(body condition score
)(BCS)(3.0)はまた、上記コントロール群におけるマウスのもの(2.0)よ
り高かった。

0145

ビヒクルの投与およびATR−101の投与の開始と同時に上記マウスのかなりの割合
が死亡したことから、ATR−101の処方を、ATR−101投与の第1週目の後に、
10%DMSO、0.9% NaCl、0.5%CMCpH3.9、0.2% T
ween−20(処方I)から、0.5% CMC pH 1.9、0.2% Twee
n−20(処方II)へと変更した(図1)。上記処置群におけるマウスの腫瘍は、上記
処方変更の2日以内に増殖を再開したが、この群における腫瘍サイズは、ATR−101
投与を開始して15日後、上記コントロール群におけるマウスのものより有意に小さかっ
た(p<0.05)。

0146

ACC由来細胞株異種移植片を有するマウスへのATR−101投与は、300mm3
より小さい腫瘍を有する全てのマウスにおいて、ATR−101投与の開始前のそのサイ
ズの半分未満へと上記異種移植片の退縮を迅速にかつ再現性をもって引き起こした。30
0mm3および900mm3の腫瘍を有する2匹のマウスでは、ATR−101投与は、
腫瘍増殖を停止させず、上記マウスは、直ぐに瀕死状態になった。H295R細胞異種移
植片の退縮は、他の薬剤(ミトタン、ならびに現在臨床試験中の薬物を含む)を使用する
以前の研究(Barlaskar, F.M.ら、J. Clin. Endocrin
ol. Metab., 94(1):204−12, 2009; Luconi,
M.ら、Endocr. Relat. Cancer, 17(1):169−77,
2010)において未だ報告されていない。これらの結果は、ATR−101を臨床試
験に進めて用量−応答関係の決定および毒物学研究の延長に供し、上記ATR−101の
治療ウインドウを確立することを裏付けた。

0147

両方の実験では、ATR−101の治療効果は、ATR−101投与を開始して最大6
〜8日後であった。両実験において、上記腫瘍は、ATR−101投与を開始して7〜9
日で増殖を再開し、ATR−101投与を開始して8〜15日後に、処置前のサイズを上
回った。上記処置したマウスにおける腫瘍のうちのいくらかは、ATR−101投与を開
始してから15日後に、上記コントロールマウスにおける腫瘍に匹敵する大きさに達した
。腫瘍増殖の再開および上記マウスの再発の理由は未知である。上記再発の時間経過の再
現性および処置前サイズへの急激な拡大のため、上記再発は、上記腫瘍細胞遺伝的変化
に起因する可能性は低いようである。

0148

上記H295R細胞株は、ACC腫瘍細胞の特徴のうちの多くを保持すると一般に認め
られている1種のACC由来細胞株である。患者から単離されたACC腫瘍細胞の単一の
初代異種移植片は、文献で報告された(Yamazaki,H.ら、APMIS、106
(7−12):1056〜1060、1998)。上記初代異種移植片は、移植して8日
間以内に増殖を示した。初代ACC腫瘍が入手可能である症例の数が少ないことから、初
代腫瘍細胞を使用する研究は困難である。

0149

(実施例2)
ACC由来細胞株異種移植片に対するATR−101の効果に再現性があったか否かを
決定するために、SCIDマウス(10〜11週齢の雄性)において同じH295R細胞
株の異種移植片を使用する実験を反復した。

0150

処置群におけるマウスのうちの1匹が、4週間早く移植したH295R細胞によって生
じたより大きな腫瘍を有した。このマウスは、ATR−101投与から6日後に死亡した
ので、分析には含めない。上記処置群の残っているマウス(n=2)の腫瘍は、ATR−
101投与を開始して6日後に、検出不能なサイズにまで縮小した(図2)。それに対し
て、コントロール群におけるマウス(n=2)の腫瘍は、サイズが2倍を超えて大きかっ
た。上記処置群におけるマウスの腫瘍は、ATR−101投与を開始して8日後以内に増
殖を再開した。上記処置したマウスの腫瘍は、ATR−101投与を開始して13日後に
、上記コントロールマウスにおける腫瘍のサイズの1/8から1/3であった。腫瘍増殖
の再開は、ATR−101の新たなバッチへの切り替わりと同時であった。このバッチは
、第1の用量を、ATR−101投与を開始して6日後に投与する前に上記調製物を一晩
インキュベートしなかったことを除いて、同じプロトコルを使用した同じ合成からのAT
R−101を使用して調製した。

0151

両実験を、上記処置群およびコントロール群の両方において少数のマウスで行った。こ
れら実験において小さなマウス群を使用したのには、いくつか理由がある。資源人員
限られていたことに加えて、上記マウスのうちの一部のみ(23/25)が輸送に耐えた
。また、上記マウスの部分集団(16/23)が、腫瘍を発生させ、多くのマウスが、A
TR−101投与のために封じ込め施設へと移動させた後、最初の2日間の間に死亡し、
処置を開始した後の測定では少数しか残らなかった(10/16および5/7)。

0152

上記第1の実験の処置群およびコントロール群からのマウスの腫瘍および器官の死後分
析から、上記処置群において生き残ったマウスの腫瘍(平均0.71g,平均の標準偏差
0.13g)が、上記コントロール群におけるマウスの腫瘍(平均1.23g,平均の標
偏差0.28g)(図3)より有意に小さい(p<0.05)ことが確認された。腫瘍
形態は、上記処置群およびコントロール群の間で検出可能な差異はなかった。上記処置群
におけるマウスの全体重(平均24g,平均の標準偏差1g)は、上記コントロール群に
おけるマウスのもの(平均19g,平均の標準偏差3g)より有意に高かった。この体重
差は、上記コントロール群におけるマウスの腫瘍負荷がより大きいことを反映し得る。

0153

(実施例3)
異種移植片サイズを、ビヒクルで処置したコントロールマウス(丸)に対して300m
g/kg/日ATR−101(三角)の経口投与開始後の時間の関数としてカリパスを
使用して測定した(図4)。データは、各群における9匹および10匹のマウスの平均と
標準偏差を示す。上記処置群に含まれる1匹のマウスを排除した。なぜなら、異種移植片
の腹部の位置からそのサイズの正確な測定が妨げられてしまったからである。20匹のマ
ウスを、上記研究の処置アームおよびコントロールアームとの間で無作為化した。上記異
移植片を、各マウスに100,000,000個のH295R細胞を皮下注射すること
によって生成した。

0154

(実施例4)
異種移植片のサイズを、ビヒクルで処置したコントロールマウス(白丸)に対して、3
00mg/kg/日ATR−101+300mg/kg/日メトホルミン(黒丸)の
経口投与開始後の時間の関数として、カリパスを使用して測定した(図5)。上記データ
は、各群における3匹および10匹のマウスの平均と標準偏差を示す。上記マウスの2つ
の群に注射をし、一緒に飼育したが、マウスの同じ群の一部として無作為化しなかった。
上記異種移植片を、各マウスにおいて100,000,000個のH295R細胞を皮下
注射することによって生成した。

0155

(実施例5)
異種移植片のサイズを、ビヒクルで処置したコントロールマウス(丸)に対して300
mg/kg/日 PD132301−02+4mg/kg/日エベロリムス(四角)の
経口投与の開始後の時間の関数として、カリパスを使用して測定した(図6)。上記デー
タは、各群において3匹および10匹のマウスの平均と標準偏差を示す。上記マウスの2
つの群に注射し、一緒に飼育したが、マウスの同じ群の一部としては無作為化しなかった
。上記異種移植片を、各マウスにおいて100,000,000個のH295R細胞の皮
下注射によって生成した。

0156

(実施例6)
ACCのマウスモデルにおけるACC異種移植片の樹立においてATR−101の潜在
的治療効果を調査するために、ACC由来細胞株H295Rを、SCIDマウス(6〜7
週齢雄性)に注射した。0.2mlDMEM中の1×108細胞を、SCIDマウス
の右背側側腹領域の皮膚の下に注射した。注射して2週間後、上記マウスを、10の群に
無作為化した。ATR−101を、700mg/kg/日において4日間にわたって投与
し、続いて、300 mg/kg/日を、10% DMSO、0.5%CMC、0.9
% NaCl、0.2% Tween, pH 3中で経口胃管栄養によって投与した。
コントロールマウスには、ビヒクルを投与した。腫瘍サイズを、1週間に3回カリパスを
使用して測定した。尿コルチゾールを、ATR−101もしくはビヒクルの投与を開始し
た後の種々の時点で測定した。

0157

ビヒクルで処置した10匹のマウスのうち、7匹は、注射後50日以内に、触診できる
異種移植片を発生させた。上記マウスのうちの5匹は、注射して100日後までに2,0
00mm3より大きな異種移植片で瀕死状態になったので、安楽死させた。ATR−10
1で処置した10匹のマウスのうち、2匹は、触診できる異種移植片を発生させ、異種移
植片形成までのメジアン時間は、上記ビヒクル処置群のものより2倍を超えて長かった。
全てのマウスは、注射して100日後に生存しており、その2つの異種移植片は、500
mm3まで増殖しなかった(図7)。ATR−101に対してビヒクルで処置したマウス
の体重に有意差はなかった。従って、ATR−101処置は、異種移植片樹立を阻害し、
異種移植片の増殖速度を低下させ、ACC由来細胞を注射したSCIDマウスの生存を延
ばした。

0158

全ての副腎皮質癌腫のうちの約60%は、ホルモン過剰(最も一般的には、コルチゾー
ル)の徴候を示す(Peppaら、Cases J. 2:8951、2009)。いく
つかの症例では、クッシング症候群は、過剰なコルチゾールを生成するACCによって引
き起こされ得る。元のH295細胞株は、過剰なコルチゾールを生成するACCから単離
された(Gazdarら、Cancer Res. 50:5488〜5496, 19
90)。H295R細胞株は、コルチゾール生成を示し続ける(Samandariら、
J. Endocrinol. 195:459〜472, 2007)。尿コルチゾー
ルレベルを、細胞注射の22日後(ATR−101もしくはビヒクル投与を開始して8日
後)に開始して、数回測定した(図8)。ビヒクルで処置したマウスの尿コルチゾールレ
ベルは、それらの異種移植片のサイズに関連して変動した。ATR−101で処置したマ
ウスの平均尿コルチゾールレベルは、ビヒクルを投与したマウスのものより低かった。従
って、ATR−101処置は、SCIDマウスに異種移植したH295R細胞によって生
成されるコルチゾールのレベルを低下させた。

0159

(実施例7)
SCIDマウスにおけるACC由来異種移植片に対する高用量ATR−101の効果も
また、研究した。異種移植片を、ATR−101処置群に3匹のマウスおよびコントロ
ル群に3匹のマウスで先に記載されるとおりに生成した。図9に示されるように、異種移
植片サイズを、ビヒクルで処置したコントロールマウス(菱形)に対して1,000mg
/kg/日 ATR−101(四角)の経口投与の開始後の時間の関数として、カリパス
を使用して測定した。高用量(1,000mg/kg/日)でのATR−101投与は、
ビヒクル処置コントロールと比較して、腫瘍増殖を有意に低下させた。図10に示される
ように、異種移植片重量を、1,000mg/kg/日 ATR−101処置マウス 対
ビヒクル処置コントロールマウスで測定した。

0160

(実施例8)
ATR−101細胞傷害性機構を、通常条件およびコレステロール枯渇条件において
増殖させたACC由来H295R細胞のATPレベルに対する効果および還元活性に対す
る効果を測定することによって調査した。

0161

H295R細胞のATPレベルおよび還元能力を測定するために、これら細胞を、10
0μl中50,000細胞でプレートした96ウェル平底細胞培養プレート(BD Bi
osciences)の中で培養させた。上記細胞を、グルコース非含有DMEM培地
GIBCO 11966)+10mMガラクトース+5mMナトリウム−HEPES
+2mMグルタミン(添加)+1mMピルビン酸ナトリウム+100U/ml ペニ
シリン/ストレプトマイシン+0%もしくは5%いずれかのウシ胎仔血清の中でプレート
した。一晩(16〜20時間)のインキュベーションの後、5% ウシ胎仔血清を含む2
0μlの培地および最終濃度を生じるために必要なATR−101のアリコートを、上記
細胞に添加した。ATPレベルを測定するために、100μlのCellTiter−G
lo(登録商標)(Promega Corp., Madison, WI)試薬を添
加して、示された時間で上記細胞を溶解させ、ルシフェリン発光を測定して、上記溶解物
中のATPの量を決定した。還元活性を測定するために、PrestoBlue(登録商
標) Cell Viability試薬(Life Technologies Co
rp.)を、ATR−101の直後に上記細胞に添加した。上記細胞を37℃でCO2と
ともにインキュベートし、レゾルフィン蛍光を示された時間で測定した。

0162

H295R細胞へのATR−101の添加は、時間依存性様式および濃度依存性様式で
ATP依存性ルシフェラーゼアッセイの発光シグナルを低下させた(図11A)。16μ
M ATR−101は、4時間で最大半量の効果を有した。同時に、64μM ATR−
101は、上記発光シグナルを約90%低下させた。これら結果は、ATR−101がH
295R細胞においてATPの迅速な枯渇を引き起こしたことを示す。

0163

細胞の還元活性を、PrestoBlue(登録商標) Cell Viabilit
y Reagent(Invitrogen)を使用してレサズリン還元を測定すること
によって決定した。H295R細胞への最大8μMまでのATR−101の添加は、時間
依存性および濃度依存性様式において蛍光シグナルを増大させたのに対して、より高濃度
のATR−101は、蛍光を減少させた(図11B)。レサズリン還元活性に対する種々
の濃度のATR−101の反対方向の効果は、ATR−101が細胞に対して複数の影響
を有することを示唆する。低濃度から中程度の濃度のATR−101は、還元活性を増大
させたが、ATPレベルに対してはほとんど影響を有しなかった。高濃度のATR−10
1は、細胞生存性の低下が恐らく原因で、還元活性およびATPレベルの両方を低下させ
た。

0164

ATR−101が培養物中の細胞を死滅させる機構を調査するために、ATR−101
の存在下で培養したH295R細胞のATPレベルに対するコレステロール枯渇の効果を
調査した。上記細胞を、メチル−β−シクロデキストリン(MβCD)(これは、コレス
テロールを隔離し得、それによって、上記細胞中遊離コレステロールを枯渇させ得る)
の存在下で培養した。H295R細胞におけるATPのレベルは、2mM MβCDの存
在下での培養によって有意に変化しなかった(図12B)。重大なことには、MβCDの
存在下で培養した細胞のATPレベルは、最大32μMまでのATR−101によって影
響を受けなかった。MβCDは、4倍より高いATPレベルの最大半量での枯渇に必要と
されるATR−101の濃度を増大させた。

0165

ATR−101細胞傷害性に対するMβCDの効果がコレステロール枯渇に起因したか
否かを決定するために、H295R細胞を、コレステロールと複合体化した等量のMβC
Dの存在下で培養した(図12C)。これら細胞の並行した分析から、コレステロールと
複合体化したMβCDのみで、H295R細胞のATPレベルが低下することが実証され
た。ATR−101での上記細胞の処理は、上記細胞におけるATPのレベルのさらなる
低下を引き起こした。MβCDの存在下での培養によるATR−101の細胞傷害性から
のH295R細胞の保護は、従って、これら細胞におけるコレステロール枯渇に起因した

0166

MβCDの存在下でのH295R細胞の培養が細胞へのATR−101進入を変化させ
たか否かを決定するために、還元活性におけるATR−101誘導性変化に対するMβC
Dの影響を調べた(図12D〜F)。MβCDのみが存在するもとでの培養は、上記細胞
の還元活性に対してほとんど影響を有しなかった(図12E)。MβCDは、ATR−1
01によって引き起こされるレサズリン還元活性の増大を抑制しなかった。むしろ、Mβ
CDの存在下で培養した細胞は、ATR−101に応じて、潜在的には、ATR−101
細胞傷害性のMβCD抑制によって引き起こされる、還元活性のより大きな増大を示した
。コレステロールと複合体化したMβCDの存在下で培養した細胞は、ATR−101の
非存在下および存在下の両方でより低い還元活性を示した。還元活性の低下は、コレステ
ロールと複合体化したMβCDによって引き起こされるATPレベルの低下に関連してい
るようであった。

0167

上記結果は、ATPレベルの低下が、上記細胞の還元活性の変化に直接関連せず、AT
R−101細胞傷害性の機構が、ATR−101が単離されたミトコンドリアにおいて電
子伝達系の複合体IIを阻害することがたとえ公知であるとしても、呼吸の阻害によって
のみでは決定されないことを示す。合わせて、これら結果は、MβCDがH295R細胞
へのATR−101の進入を妨げず、ATR−101細胞傷害性からのMβCD保護が上
記細胞中の遊離コレステロールの隔離に起因するようであることを示す。

0168

(実施例9)
基底のおよび副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)に刺激されたコルチゾールレベルを、
試験前に、ならびに種々の用量(0mg/kg/日、0.3mg/kg/日、3mg/k
g/日、および30mg/kg/日)でのATR−101処置の間に、1日、7日、14
日および28日に、イヌで測定した。6頭のイヌ/性別/投与量群を研究した。処置の2
8日間後に、4頭のイヌ/性別/群を安楽死させた一方で、2頭のイヌ/性別/群は、4
週間の薬物なし回復期間を有し、その後、安楽死させた。雄性および雌性のイヌでの血漿
コルチゾール濃度(ng/ml)を、ACTH刺激前、ならびにACTH刺激の0.5時
間後および1時間後に決定した。ACTH応答における顕著な薬物関連の低下は、処置の
7日目に開始し、処置の14日目および28日目まで継続して、3mg/kg/日および
30mg/kg/日でATR−101処置した雄性および雌性のイヌで起こった(図13
および図14)。回復期の間の42日目および56日目に、コルチゾール抑制効果の逆転
が観察される(図13および図14)。

0169

(実施例10)
高用量300mg/kg/日のATR−101で28日間にわたって処置されたイヌに
由来する、およびコントロール動物に由来する左副腎および右副腎を、剖検時に集め、1
0%中性緩衝化ホルマリン中で固定し、慣用的なパラフィン技術によって処理し、縦方向
切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシンで慣用的な光学顕微鏡検査用に染色した(図
15A〜E)。有意な効果は、28日目にATR−101で処置したイヌの副腎において
認められた(線維症(皮移行部(corticomedullary junctio
n)内の緩いないし密な繊維状血管組織(fibrovascular tissue)
沈着)、空胞形成(皮質の束状帯および網状帯細胞質内の小さいないし中程度のサイ
ズの透明な空胞)、および皮質萎縮(束状帯および網状帯を含む、細胞サイズおよび細胞
数の低下に起因する副腎皮質の厚みの低下)が挙げられる)(図15D、15E)。

0170

(実施例11)
種々の用量のATR−101(0mg/kg/日、0.3mg/kg/日、3mg/k
g/日、もしくは30mg/kg/日)で28日間にわたって処置した雄性および雌性の
イヌからの左副腎および右副腎を、剖検時に集め、量した。副腎の重量の用量関連変化
は、両方の性別で起こった(図16Aおよび図17A)。絶対的および相対的な(副腎−
対−体重(副腎:BW(%))および副腎−対-脳(副腎:BrW)重量比)副腎重量は
、≧3mg/kg/日において両方の性別で14%〜55%低下した(図16A〜Cおよ
図17A〜C)。4週間の回復期間の後、副腎重量は、3mg/kg/日で雄性におい
て6%〜11%および30mg/kg/日で両方の性別において10%〜32%低下した
ままであった。副腎重量変化は、実施例10(図15A〜E)に記載されるように、≧3
mg/kg/日で両方の性別において副腎皮質萎縮、線維症および空胞形成を含む組織
化と関連した。副腎の組織変化は、上記回復期間後も続いた。

0171

(実施例12)
3匹のラットおよび3頭のイヌにおけるATR−101の組織分布を調べた。ATR−
101濃度を、血漿、赤血球、副腎、肝臓、腎臓骨格筋卵巣皮下脂肪、および脳脊
髄液で測定した。図18は、100mg/kg/日を7日間にわたって投与した雌性ラッ
トにおけるATR−101の組織分布(ng/mLもしくはng/g)を示す。ラットに
おけるATR−101濃度は、血漿中より副腎(約2×)および卵巣(約1.4×)で高
かった。図19は、3mg/kg/日を7日間にわたって投与した雌性イヌでのATR−
101の組織分布(ng/mLもしくはng/g)を示す。イヌでのATR−101濃度
は、副腎および血漿で類似であった。ラットおよびイヌの副腎でのATR−101濃度は
副腎毒性に対するこれら種の相対的感受性と対応しなかった。このことは、組織蓄積の
みが副腎分解作用機構を説明するわけではないことを示唆する。図20は、血漿濃度のパ
センテージとしてラットおよびイヌにおけるATR−101の組織分布を示す。ATR
−101は、いずれの種においても血液脳関門横断しないようである。ラットの脳脊髄
液(CSF)中で認められた低レベルのATR−101は、CSFと血液との夾雑によっ
て引き起こされた可能性が高い。

0172

本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考
文献が個々にかつ具体的に参考として援用されることが示され、その全体が本明細書で記
載されるのと同程度まで、本明細書に参考として援用される。

0173

本発明を記載する状況において(特に、以下の特許請求の範囲の状況において)、用語
「1つの、ある(a)」および「1つの、ある(an)」ならびに「この、その、上記(
the)」および類似の指示語は、本明細書で示されなければ、あるいは明らかに文脈
矛盾するのでなければ、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである
。用語「含む、包含する(comprising)」、「有する(having)」、「
含む、包含する(including)」および「含む、含有する(containin
g)」は、オープンエンドの用語として解釈されるべきである(すなわち、別段述べられ
なければ、「〜を含む(〜が挙げられる)が、これらに限定されない」を意味する。

0174

明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中で別段示されなければ、上記範囲および各
エンドポイント内に入る各別個の値に個々に言及する略記法として役立つことが意図され
るにすぎず、各別個の値及びエンドポイントは、それが本明細書で個々に記載されるかの
ように、本明細書に組みこまれる。

0175

本明細書で記載される全ての方法は、本明細書で別段示されなければ、そうでなければ
文脈が明らかに矛盾しているのでなければ、任意の適切な順序で行われ得る。任意のおよ
び全ての例、または本明細書で提供される例示的言語(例を挙げると「例えば、〜のよう
な」)の使用は、本発明をよりよく例証することが意図されるに過ぎず、別段特許請求さ
れるのでなければ、本発明の範囲に対する限定を与えない。本明細書中のことばは、本発
明の実施に必須であるとして、いかなる特許請求されていない要素をも示すと解釈される
べきではない。

0176

Veronica BurnsおよびYunhui Chengには、Tom Ker
ppolaの直接指導の下で行われたH295R細胞および異種移植片の実験に関する彼
らの作業に謝意を表したい。

実施例

0177

本発明の全ての実施形態は、本発明を実施することに関して本発明者らが知っている最
良の態様を含め、本明細書に記載される。それら好ましい実施形態のバリエーションは、
前述の説明を読めば、当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者が適切な場合に
このようなバリエーションを使用することを予測し、本発明者らは、本発明に関して、本
明細書で具体的に記載されるとおり以外に実施されることを意図する。よって、本発明は
適用法によって許容される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主
題の全ての改変および等価物を含む。さらに、その全ての考えられるバリエーションでの
上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書で別段示されなければ、さもなければ文脈が
明らかに矛盾していなければ、本発明によって包含される。

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