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技術 S/O型貼付剤

出願人 株式会社カネカ
発明者 舞鶴理絵田中辰佳藤井章雄今井直博
出願日 2016年2月29日 (5年6ヶ月経過) 出願番号 2016-037432
公開日 2017年9月7日 (3年11ヶ月経過) 公開番号 2017-154989
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード 鎖式飽和炭化水素 フッ素樹脂加工 粘着層形成用 無色無臭 芳香族系有機 アルミフィルム 脂肪酸モノアルカノールアミド 後支持体
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年9月7日)のものです。
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課題

親水性化合物経皮吸収性に優れるS/O型貼付剤及びその製造方法を提供すること。

解決手段

支持体上に薬物を保持する粘着層を有する貼付剤であって、前記粘着層は、Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)、熱可塑性エラストマー(B)、及び油性成分(C)を含み、熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計質量に対する熱可塑性エラストマー(B)の含有量が10質量%以上、40質量%未満である、貼付剤。

概要

背景

近年、皮膚を通して所望の薬物を送達し、長時間にわたって薬効発現し得る経皮吸収投与法が注目されている。経皮吸収投与法は、経口投与法の問題である肝臓における初回通過効果の解消に加えて、投与回数の減少、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さ等の利点を有することから、特に高齢者小児患者治療における有用な薬物の投与法として期待されている。

しかしながら、皮膚は表皮の最上部を構成する角質層異物体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有するため、経皮投与法では配合された薬効成分の十分な経皮吸収が得られない場合が多い。特に有効成分が親水性化合物である場合にはそれが顕著である。そのため、皮膚から薬物を投与する際には、皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性を高めることが必要となる。

親水性薬物の経皮吸収性を高める方法としては、Solid−in−oil(S/O)技術が知られている。S/O技術は、親水性薬物を界面活性剤被覆することで脂溶化し、角質層との親和性を向上させることにより、薬物の経皮吸収性を高める技術である。このようなS/O技術を用いた製剤としては、親水性薬物を界面活性剤で被覆した複合体(親水性薬物と界面活性剤との複合体)を油性基剤に分散/可溶化させたオイル製剤(以下S/Oオイル)が広く知られており、また実際に市販されている。しかしながら、S/Oオイルを皮膚へ適用した場合、ベタツキ感などの感触的な問題や、適用後に油性基剤が揮発するため持続性を確保できないという問題があることから、S/Oオイルを貼付剤とする試みがなされている。

上記したS/O型貼付剤は、本発明者らが知る限りにおいて、特許文献1及び2で報告されているのみである。特許文献1中にはS/Oオイルをゴム系粘着剤可塑剤粘着付与剤からなる粘着基剤に含有させたS/O型貼付剤が報告がされている。しかしながら、特許文献1では、S/O型貼付剤の経皮吸収性については言及されていない。
一方、特許文献2には、親水性薬物が界面活性剤により被覆されているS/O型微粒子と、所定の構成単位を含むアクリル系ポリマーとを含有する粘着剤組成物を含む粘着層を有するS/O型貼付剤が記載されている。特許文献2によると、S/O型貼付剤による薬物の経皮吸収性は、ロキソプロフェンナトリウム主薬としたケースで、市販品の高々2倍程度であり、薬物の有効性を高めるためには、十分な吸収性とは言えない。

概要

親水性化合物の経皮吸収性に優れるS/O型貼付剤及びその製造方法を提供すること。支持体上に薬物を保持する粘着層を有する貼付剤であって、前記粘着層は、Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)、熱可塑性エラストマー(B)、及び油性成分(C)を含み、熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計質量に対する熱可塑性エラストマー(B)の含有量が10質量%以上、40質量%未満である、貼付剤。なし

目的

本発明の課題は、親水性化合物の経皮吸収性に真に優れる実用的なS/O型貼付剤及びその製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

支持体上に、親水性化合物を保持する粘着層を有する貼付剤であって、前記粘着層は、Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)、熱可塑性エラストマー(B)、及び油性成分(C)を含み、熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計質量に対する熱可塑性エラストマー(B)の含有量が40質量%未満である、貼付剤。

請求項2

前記界面活性剤が、非イオン系界面活性剤である、請求項1に記載の貼付剤。

請求項3

前記熱可塑性エラストマー(B)が、スチレン系ブロック共重合体である、請求項1又は2に記載の貼付剤。

請求項4

スチレン系ブロック共重合体が、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物である、請求項3に記載の貼付剤。

請求項5

前記油性成分(C)が、不揮発性炭化水素及び/又は長鎖脂肪酸エステルである、請求項1から4の何れか一項に記載の貼付剤。

請求項6

前記油性成分(C)が、流動パラフィンである、請求項1から5の何れか一項に記載の貼付剤。

請求項7

下記の工程(1)〜(4)を含む、請求項1から6の何れか一項に記載の貼付剤の製造方法。(1)親水性化合物を含む溶液と界面活性剤を含む溶液とを混合してWater-in-oil(W/O)型エマルションを調製する工程;(2)前記のWater-in-oil(W/O)型エマルションを脱溶媒及び/又は脱水することにより、Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を調製する工程;(3)前記のSolid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を、油性成分(C)に溶解又は分散して溶解液又は分散液を調製する工程;及び(4)前記の溶解液又は分散液に熱可塑性エラストマー(B)を添加して塗工液を調製し、前記の塗工液を支持体及び/又は剥離ライナーに塗布する工程。

技術分野

0001

本発明は、Solid-in-oil(S/O)型貼付剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、経皮吸収性の良好なS/O型ゴム系貼付剤及びその製造方法に関する。

背景技術

0002

近年、皮膚を通して所望の薬物を送達し、長時間にわたって薬効発現し得る経皮吸収投与法が注目されている。経皮吸収投与法は、経口投与法の問題である肝臓における初回通過効果の解消に加えて、投与回数の減少、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さ等の利点を有することから、特に高齢者小児患者治療における有用な薬物の投与法として期待されている。

0003

しかしながら、皮膚は表皮の最上部を構成する角質層異物体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有するため、経皮投与法では配合された薬効成分の十分な経皮吸収が得られない場合が多い。特に有効成分が親水性化合物である場合にはそれが顕著である。そのため、皮膚から薬物を投与する際には、皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性を高めることが必要となる。

0004

親水性薬物の経皮吸収性を高める方法としては、Solid−in−oil(S/O)技術が知られている。S/O技術は、親水性薬物を界面活性剤被覆することで脂溶化し、角質層との親和性を向上させることにより、薬物の経皮吸収性を高める技術である。このようなS/O技術を用いた製剤としては、親水性薬物を界面活性剤で被覆した複合体(親水性薬物と界面活性剤との複合体)を油性基剤に分散/可溶化させたオイル製剤(以下S/Oオイル)が広く知られており、また実際に市販されている。しかしながら、S/Oオイルを皮膚へ適用した場合、ベタツキ感などの感触的な問題や、適用後に油性基剤が揮発するため持続性を確保できないという問題があることから、S/Oオイルを貼付剤とする試みがなされている。

0005

上記したS/O型貼付剤は、本発明者らが知る限りにおいて、特許文献1及び2で報告されているのみである。特許文献1中にはS/Oオイルをゴム系粘着剤可塑剤粘着付与剤からなる粘着基剤に含有させたS/O型貼付剤が報告がされている。しかしながら、特許文献1では、S/O型貼付剤の経皮吸収性については言及されていない。
一方、特許文献2には、親水性薬物が界面活性剤により被覆されているS/O型微粒子と、所定の構成単位を含むアクリル系ポリマーとを含有する粘着剤組成物を含む粘着層を有するS/O型貼付剤が記載されている。特許文献2によると、S/O型貼付剤による薬物の経皮吸収性は、ロキソプロフェンナトリウム主薬としたケースで、市販品の高々2倍程度であり、薬物の有効性を高めるためには、十分な吸収性とは言えない。

先行技術

0006

特許第4843494号公報
特開2014−172840号公報

発明が解決しようとする課題

0007

本発明者らの予備的な検討の結果、特許文献1に基づいて作製したS/O型貼付剤の経皮吸収性は意外にも極めて低いことが明らかとなった。これにより、経皮吸収性に真に優れたS/O型貼付剤は、本発明者らが知る限りにおいては、実現できていないことが明らかとなった。
本発明の課題は、親水性化合物の経皮吸収性に真に優れる実用的なS/O型貼付剤及びその製造方法を提供することである。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、貼付剤の粘着基剤として熱可塑性エラストマーと油性成分を配合し、熱可塑性エラストマーと油性成分の合計質量に対する熱可塑性エラストマーの含有量を40質量%未満とすることによって、S/O型貼付剤における親水性化合物の経皮吸収性が急激に向上することを見出し、これにより親水性化合物の経皮吸収性に真に優れた実用的な貼付剤を完成させるに至った。

0009

本発明によれば、以下の発明が提供される。
[1]支持体上に、親水性化合物を保持する粘着層を有する貼付剤であって、前記粘着層は、Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)、熱可塑性エラストマー(B)、及び油性成分(C)を含み、熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計質量に対する熱可塑性エラストマー(B)の含有量が40質量%未満である、貼付剤。
[2] 前記界面活性剤が、非イオン系界面活性剤である、[1]に記載の貼付剤。
[3] 前記熱可塑性エラストマー(B)が、スチレン系ブロック共重合体である、[1]又は[2]に記載の貼付剤。
[4] スチレン系ブロック共重合体が、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物である、[3]に記載の貼付剤。
[5] 前記油性成分(C)が、不揮発性炭化水素及び/又は長鎖脂肪酸エステルである、[1]から[4]の何れか一に記載の貼付剤。
[6] 前記油性成分(C)が、流動パラフィンである、[1]から[5]の何れか一に記載の貼付剤。
[7] 下記の工程(1)〜(4)を含む、[1]から[6]の何れか一に記載の貼付剤の製造方法。
(1)親水性化合物を含む溶液と界面活性剤を含む溶液とを混合してWater-in-oil(W/O)型エマルションを調製する工程;
(2)前記のWater-in-oil(W/O)型エマルションを脱溶媒及び/又は脱水することにより、Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を調製する工程;
(3)前記のSolid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を、油性成分(C)に溶解又は分散して溶解液又は分散液を調製する工程;及び
(4)前記の溶解液又は分散液に熱可塑性エラストマー(B)を添加して塗工液を調製し、前記の塗工液を支持体及び/又は剥離ライナーに塗布する工程。

発明の効果

0010

本発明によれば、親水性化合物の経皮吸収性に真に優れた実用的な貼付剤及びその製造方法を提供することができる。

0011

本発明の貼付剤は、支持体上に薬物を保持する粘着層を有する貼付剤であって、前記粘着層は、Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)、熱可塑性エラストマー(B)、及び油性成分(C)を含み、熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計質量に対する熱可塑性エラストマー(B)の含有量が40質量%未満である。本発明の貼付剤は、親水性化合物の経皮吸収性に真に優れている。

0012

[1]S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)
本発明における「Solid−in−oil(S/O)型」とは、分散相固体である固相(Solid)であり、連続相が油性の物質基剤とする油相(Oil)である組成物を意味する。特許文献1及び2によると、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)は、親水性化合物が界面活性剤により被覆された構成を有し、通常、親水性化合物に界面活性剤の親水性部分が会合し、周りを被覆しているが、本発明におけるS/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)の構造は、これに限らない。

0013

本発明において、主薬には親水性化合物を使用する。

0014

親水性化合物としては、医薬品、医薬部外品用成分、化粧品用成分、及び製剤添加物が挙げられる。これらから1種を選択してもよいし、2種以上選択し混合して用いてもよい。
医薬品としては、薬理学的活性を有するもので治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質である。具体的には、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウムやインドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);アンジオテンシン変換酵素阻害剤β遮断剤カルシウム拮抗剤アンジオテンシンII受容体拮抗剤などの高血圧治療薬5−HT拮抗剤などの制吐剤抗不安薬抗てんかん剤興奮剤;抗パーキンソン剤;精神神経用剤;局所麻酔剤骨格筋弛緩剤;自律神経剤;鎮痙剤強心剤不整脈用剤;利尿剤血圧降下剤血管拡張剤高脂血症用剤;鎮咳剤;去たん剤;気管支拡張剤;止しゃ剤;消化性潰瘍剤タンパク同化ステロイド剤;副腎ホルモン剤、男性ホルモン剤卵胞ホルモン黄体ホルモン剤などのホルモン剤泌尿器官用剤;子宮収縮剤;肝臓疾患用剤解毒剤痛風治療剤酵素製剤糖尿病用剤;代謝拮抗剤抗ヒスタミン剤;抗ハンセン病剤;合成抗菌剤抗ウィルス剤抗原虫剤サルファ剤偏頭痛剤抗生物質止血剤血液凝固阻止剤などが挙げられる。また従来は皮膚組織を透過できないと考えられていた糖類、核酸タンパク質ペプチド抗原等も本発明により貼付剤とすることができる。

0015

医薬部外品用成分、化粧品用成分としては、医薬部外品用製剤、化粧品用製剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることが出来る。例えば、グリチルリチン酸又はその誘導体胎盤抽出物等の美白剤プロピレングリコールポリエチレングリコールソルビトール乳酸ナトリウムピロリドンカルボン酸ナトリウム等の保湿成分、甘草等の植物成分アミノ酸又はその誘導体、ビタミンを含む補酵素ミネラル、脂質、糖又は有機酸などから選ぶことができる。

0016

植物成分としては、その全草、葉(葉身葉柄等)、果実成熟未熟等)、種子、花(花弁子房等)、根茎、根、塊根などを、そのまま、切断、破砕粉砕、搾取、抽出して用いるか、又はこれら処理されたものを乾燥若しくは粉末化して用いることができる。

0018

ビタミンとして、ビタミンB1、B2、B5、B6、B12、ナイアシンビタミンC葉酸ビオチンカルニチンなどの水性ビタミン及びそれらの誘導体が挙げられる。

0020

本発明における親水性化合物の分子量は、好ましくは100,000以下であり、より好ましくは10,000以下であり、より好ましくは5,000以下であり、さらに好ましくは3,000以下であり、さらに好ましくは1,000以下である。分子量の下限は特に限定されないが、一般的には、100以上である。

0021

界面活性剤は、医薬用製剤、医薬部外品用製剤及び化粧品用製剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることができる。例えば、非イオン性界面活性剤アニオン性界面活性剤カチオン性界面活性剤両性界面活性剤胆汁酸塩を挙げることができる。このうち、非イオン性界面活性剤を用いることが好ましい。

0024

両性界面活性剤としては、N−アルキルβ−アミノプロピオン酸塩、N−アルキルβ−イミノプロピオン酸塩などが用いられる。

0026

非イオン性界面活性剤としては、オレイン酸ラウリン酸エルカ酸など、脂肪族基炭素数が8〜22の脂肪酸原料とするエステル化合物が好ましく、より好ましくは、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルである。さらに好ましくは、ショ糖脂肪酸エステルであり、最も好ましくは、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルである。

0027

界面活性剤としては、上記の界面活性剤から1種を選択して用いるか、又は2種以上の混合物を用いてもよい。

0028

本発明において用いる界面活性剤は、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体の油相への溶解または分散を容易にするという観点から、HLB価10以下という疎水性の高い界面活性剤(疎水性界面活性剤)を用いることが好ましい。必要に応じて疎水性界面活性剤の他に親水性の高い界面活性剤(親水性界面活性剤、HLB価10以上)を混合添加することもできる。

0029

S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)において、親水性化合物に対する界面活性剤の質量比は、0.5以上が好ましく、より好ましくは1以上であり、さらに好ましくは2以上である。また、親水性化合物に対する界面活性剤の質量比の上限としては100以下が好ましく、より好ましくは50以下であり、さらに好ましくは25以下である。

0030

中でも好ましくは、0.5以上、100以下の範囲が好ましく、より好ましくは、1以上、50以下の範囲であり、さらに好ましくは、2以上、25以下の範囲である。

0031

S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)には、安定化剤を添加してもよい。本発明で用いる安定化剤としては、親水性のタンパク質や多糖類であり、且つ分子量が10,000以上のものを好適に用いる。当該安定化剤は、親水性化合物と共に界面活性剤により被覆されることによって、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体の安定性を向上させ、貼付剤中で、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体外への薬物の漏出等を防止することができる。

0032

安定化剤であるタンパク質としては、例えば、血清アルブミン(分子量:約67,000)、オボアルブミン(分子量:約45,000)、カゼイン(分子量:約19,000以上)、リゾチーム(分子量:約14,000以上)、リパーゼ(分子量:約45,000)などを挙げることができ、これらから1種を選択するか、または2種以上を選択し混合して用いることができる。好ましくは、血清アルブミン、オボアルブミンおよびカゼインよりなる群から選択される1種又は2種以上を用いることができる。

0033

安定化剤である多糖類としては、例えば、LMペクチン、HMペクチンヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートヘパリンアルギン酸およびカルボキシメチルセルロースなどを挙げることができ、これらから1種を選択するか、又は2種以上を選択し混合して用いることができる。好ましくは、LMペクチン、HMペクチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートよりなる群から選択される1種または2種以上を用いることができる。

0034

なお、上記タンパク質や多糖類の分子量は、その起源などにより変化する。上記タンパク質や多糖類の分子量の上限として、好ましくは150,000以下であり、より好ましくは100,000以下である。分子量の下限としては、好ましくは10,000以上であり、より好ましくは20,000以上である。

0035

中でも、分子量10,000以上、150,000以下の範囲が好ましく、より好ましくは、分子量20,000以上、100,000以下の範囲である。

0036

安定化剤を配合する場合、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)における親水性化合物に対する安定化剤の質量比としては0.01以上が好ましく、より好ましくは0.1以上であり、さらに好ましくは0.5以上である。安定化剤の質量比が、0.01未満であれば、その効果が十分に発揮されない可能性がある。また、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)における親水性化合物に対する安定化剤の質量比の上限としては、100以下であることが好ましく、より好ましくは50以下であり、さらに好ましくは10以下であり、さらに好ましくは5以下である。安定化剤の質量比が100を超えると複合体に占める親水性化合物の量が少なくなり、当該親水性化合物の本来の効果が発揮できない場合がある。

0037

中でも、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)における親水性化合物に対する安定化剤の質量比は、0.01以上、100以下の範囲が好ましく、より好ましくは、0.1以上、10以下の範囲であり、さらに好ましくは、0.5以上、5以下の範囲内である。

0038

安定化剤を配合する場合、親水性化合物と安定化剤の合計量に対する界面活性剤の質量比は、0.5以上が好ましく、より好ましくは1以上であり、さらに好ましくは2以上である。上限としては、100以下が好ましく、より好ましくは、50以下であり、25以下である。

0039

中でも、親水性化合物と安定化剤の合計量に対する界面活性剤の質量比は、0.5以上、100以下の範囲が好ましく、より好ましくは1以上、50以下の範囲であり、さらに好ましくは2以上、25以下の範囲内である。

0040

[2]熱可塑性エラストマー(B)
本発明において用いる「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系、シリコーン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。このうち、十分な粘着性付与と皮膚刺激性の低減を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。

0041

熱可塑性エラストマー(B)としてのスチレン系ブロック共重合体として、具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレンブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン/ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン/プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン/プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン/ブチレン」はエチレン及びブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン/プロピレン」はエチレン及びプロピレンの共重合体ブロックを示す。これら、スチレン系ブロック共重合体は、1種のみを用いても、2種以上を組合せて用いてもよい。

0042

上記スチレン系ブロック共重合体のうち、粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、貼付剤用製品入手性や取り扱い性の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びスチレン−イソプレンブロック共重合体からなる群より選択される1種または2種以上が好ましく用いられる。特に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物を用いることが、粘着性の観点から好ましい。なお、スチレン−イソプレンブロック共重合体の混合比率が低すぎると皮膚粘着性が低下する傾向となり、高すぎると粘着層の形状維持性が低下する傾向となり、皮膚に貼付した際、剥離後皮膚に糊残りが生じるなどの不具合が生じる可能性がある。このため、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物において、スチレン−イソプレンブロック共重合体含有量としては、10質量%以上が好ましく、さらに好ましくは15質量%以上であり、最も好ましくは20質量%以上である。上限としては、90質量%以下が好ましく、さらに好ましくは85質量%以下であり、最も好ましくは80質量%以下である。

0043

中でも好ましくは、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中におけるスチレン−イソプレンブロック共重合体含有量が10質量%以上、90質量%以下であり、より好ましくは15質量%以上、85質量%以下であり、さらに好ましくは20質量%以上、80質量%以下である。

0044

また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が20,000以上であるものが好ましく、より好ましくは、30,000以上である。上限としては、500,000以下であるものが好ましく、より好ましくは300,000以下である。中でも好ましくは20,000以上、500,000以下であり、より好ましくは30,000以上、300,000以下である。

0045

また、スチレン−イソプレンブロック共重合体としては、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が10,000以上であるものが好ましく、より好ましくは20,000以上である。上限としては、500,000以下であるものが好ましく、より好ましくは、300,000以下である。中でも、10,000以上、500,000であるものが好ましく、より好ましくは、20,000以上、300,000以下である。

0046

なお、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物は、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が20,000以上であるものが好ましく、より好ましくは30,000以上である。上限としては、500,000以下であるものが好ましく、より好ましくは300,000以下である。中でも20,000以上、500,000以下であるものが好ましく、より好ましくは、30,000以上、300,000以下である。

0047

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることができる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、上記の特性を満たす市販の製品を使用することができる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物も市販されており、上記の特性を満たすスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体とが上記の混合比率で混合された混合物の市販品を好適に使用することができる。

0048

市販品としては、たとえば、KRATON POLYMERS社製の「KRATON D1163」、「KRATON D1113」、「KRATON D1119」、JSR社製の「JSR SIS5229」、「JSR SIS5403」「JSR SIS5505」、日本ゼオン社製の「Quintac 3421」、「Quintac 3433N」、「Quintac 3520」、「Quintac 3450」、「Quintac 3270」等が挙げられる。このうち、上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合比率の観点から、「JSR SIS5229」、「JSR SIS5505」、「Quintac 3520」が好ましく、「JSR SIS5229」、「JSR SIS5505」が特に好ましく用いられる。

0049

本発明においては、熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計質量に対する熱可塑性エラストマー(B)の含有量は40質量%未満である。即ち、熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計量を100質量部とした場合に、40質量部未満の熱可塑性エラストマー(B)を配合する。熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計質量に対する熱可塑性エラストマー(B)の含有量は、好ましくは40質量%未満であり、より好ましくは39質量%以下であり、より好ましくは38質量%以下であり、より好ましくは37質量%以下であり、より好ましくは36質量%以下であり、より好ましくは35質量%以下であり、より好ましくは30質量%以下であり、さらに好ましくは25質量%以下であり、最も好ましくは、22質量%以下である。熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)の合計質量に対する熱可塑性エラストマー(B)の含有量の下限は、一般的には5質量%以上であり、好ましくは10質量%以上である。

0050

上記の含有量を満足する限り、粘着層の全質量に対する熱可塑性エラストマー(B)及び油性成分(C)の具体的な配合量は特に限定されないが、一般に熱可塑性エラストマーが少なすぎると粘着剤としての形状維持が困難となり、多すぎると十分な粘着性が得られない。従って、本発明の貼付剤の粘着層の全質量における熱可塑性エラストマーの含有量は、通常5質量%以上が好ましく、上限としては37質量%以下が好ましい。

0051

[3]油性成分(C)
本発明において用いる「油性成分(C)」とは、Solid−in−oil(S/O)において連続相となる油性の基剤である。
油性成分(C)の具体例としては、不揮発性の炭化水素類合成油脂、植物油動物油中性脂質モノ置換ジ置換又はトリ置換グリセリド)、及びステロール誘導体などを挙げることができるが、特に限定されない。

0052

具体的には、炭素数20〜40程度の鎖式飽和炭化水素または炭素数20〜40の不飽和炭化水素、例えば、流動パラフィン、スクアレンスクアランプリスタン等の不揮発性の炭化水素類;ミリスチン酸イソプロピルミリスチン酸オクチルドデシルミリスチン酸セチルオレイン酸エチルリノール酸エチルリノール酸イソプロピルパルミチン酸イソプロピルステアリン酸ブチル等の長鎖脂肪酸エステル;乳酸エチル乳酸セチル等の乳酸エステルクエン酸トリエチルアジピン酸ジイソプロピルセバシン酸ジエチルセバシン酸ジイソプロピル等の多価カルボン酸エステル2−エチルヘキサン酸セチル等のその他のカルボン酸のエステル;大豆油綿実油菜種油ゴマ油コーン油落花生油サフラワー油サンフラワー油、オリーブ油ナタネ油シソ油、ウイキョウ油、カカオ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油、等の植物油;牛脂油、魚油等の動物油;中鎖脂肪酸トリグリセリドトリオレイントリリノレイントリパルミチントリステアリントリミリスチントリアラキドニン等の中性脂質;アゾン等の合成脂質;コレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルデート、コレスレリルアラキデート等のステロール誘導体;シリコーン類を挙げることができる。

0053

本発明の貼付剤において十分な粘着性を得るために、油性成分(C)としては不揮発性の炭化水素類、長鎖脂肪酸エステル、多価カルボン酸エステル、2−エチルヘキサン酸セチル等のその他のカルボン酸エステルが好ましい。より好ましくは、流動パラフィン、ミリスチン酸オクチルドデシル、2−エチルヘキサン酸セチルである。これらから1種を選択して用いてもよいし、2種以上を選択し混合して用いてもよい。

0054

流動パラフィンは無色無臭の液状の炭素数20以上のアルカン混合物であるが、日本薬局方、米国薬局方等に規定する規格適合するもの等を好ましく用いることができる。

0055

不揮発性の炭化水素類、長鎖脂肪酸エステル、多価カルボン酸エステル、2−エチルヘキサン酸セチル等のその他のカルボン酸エステル以外の他の油性成分も必要に応じて混合してもよい。しかし、含有量が多くなりすぎると粘着層から油性成分が滲みだしたり、粘着層の形状維持が困難になるため、本発明では、他の油性成分の含有量は、粘着層の総質量に対し4質量%以下とすることが好ましい。

0056

S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を、油性成分(C)に分散させる場合、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)100質量部に対し、油性成分(C)は、10質量部以上であることが好ましく、より好ましくは20質量部以上でり、さらに好ましくは50質量部以上であり、最も好ましくは100質量部以上である。また、上限としては、10,0000質量部以下であることが好ましく、より好ましくは10,000質量部以下であり、さらに好ましくは1000質量部以下である。

0057

[4]粘着付与剤
本発明の貼付剤においては、上記のような含有量にて熱可塑性エラストマー(B)と油性成分(C)を含有させて粘着層とすることにより、良好な粘着性を発揮させることができるが、粘着層には、必要に応じて粘着付与剤を含有させてもよい。

0058

粘着付与剤とは、通常貼付剤の分野で粘着性を付与するために汎用される樹脂であって、たとえばロジン系樹脂ポリテルペン樹脂クマロンインデン樹脂石油系樹脂テルペンフェノール樹脂脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。しかし、皮膚刺激性を低減する等の観点から、本発明では、粘着層における粘着付与剤の含有量は、粘着層の総質量に対し、好ましくは10質量%以下であり、より好ましくは5質量%以下であり、より好ましくは2質量%以下であり、さらに好ましくは1質量%以下であり、粘着付与剤を含まないことが最も好ましい。
粘着付与剤の含有量は、熱可塑性エラストマーおよび油性成分の種類、含有量、およびその含有量比に応じて調整される。

0059

[5]その他成分
本発明の貼付剤を形成する粘着層においては任意成分として(5−1)経皮吸収促進剤、(5−2)賦形剤、(5−3)抗酸化剤、(5−4)着香剤、(5−5)着色剤などを含有させることができる。

0060

(5−1)経皮吸収促進剤
本発明において用いられる経皮吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよく、例えば、炭素数6〜20の脂肪酸、脂肪族系アルコール芳香族系有機酸、芳香族アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル乳酸エステル類酢酸エステル類モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類ポリソルベート系、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル類ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油、サーファクチンなどが挙げられる。これらから1種選択して用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。

0061

(5−2)賦形剤
本発明において用いられる賦形剤としては、たとえば、無水ケイ酸軽質無水ケイ酸含水ケイ酸等のケイ素化合物エチルセルロースメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体ポリビニルアルコール等の合成水溶性高分子乾燥水酸化アルミニウムゲル含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物カオリン酸化チタン等の顔料などが挙げられる。これらから1種選択して用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。

0062

(5−3)抗酸化剤
本発明において用いられる抗酸化剤としては、たとえば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸トコフェロール酢酸トコフェロールブチルヒドロキシアニソール、2−メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。これらから1種選択して用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。

0063

(5−4)着香剤
本発明において用いられる着香剤としては、d−カンフルdl−カンフルシンナムアルデヒド、ハッカ油、dl−メントールl−メントールなどが挙げられる。これらから1種選択して用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。

0064

(5−5)着色剤
本発明において用いられる着色剤としては、黄酸化鉄黄色三二酸化鉄カーボンブラックなどが挙げられる。これらから1種選択して用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。

0065

上記した任意成分を配合する場合、各々の添加剤の含有量は特に限定されないが、一般的には、粘着層の総質量に対し、好ましくは10質量%以下であり、より好ましくは5質量%以下であり、さらに好ましくは3質量%以下である。

0066

[6]支持体
本発明の貼付剤は、支持体上に、親水性化合物を保持する粘着層を有している。支持体としては、特に限定されず、汎用のものが使用できる。たとえば、ポリエチレンポリプロピレン等の伸縮性又は非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステルエチレン酢酸ビニル共重合体塩化ビニル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。
上記支持体のうち、粘着層との良好な投錨性及び肌への追従性が良いという観点から、支持体としては不織布、織布が好適に用いられる。

0067

[7]貼付剤の製造法
本発明の貼付剤の製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記の工程(1)〜(4)を含む方法を挙げることができる。
(1)親水性化合物を含む溶液と界面活性剤を含む溶液とを混合してWater-in-oil(W/O)型エマルションを調製する工程;
(2)前記のWater-in-oil(W/O)型エマルションを脱溶媒及び/又は脱水することにより、Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を調製する工程;
(3)前記のSolid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を、油性成分(C)に溶解又は分散して溶解液又は分散液を調製する工程;及び
(4)前記の溶解液又は分散液に熱可塑性エラストマー(B)を添加して塗工液を調製し、前記の塗工液を支持体及び/又は剥離ライナーに塗布する工程。

0068

(1)Water-in-oil(W/O)型エマルションを調製する工程
本工程では、先ず、親水性化合物を含む溶液を調製する。親水性化合物を含む溶液としては水溶液が好ましい。必要に応じて、安定化剤も添加する。ここで使用する水としては、例えば、純水、精製水蒸留水水道水生理食塩水緩衝液を挙げることができる。必要に応じて、エタノールなど水混和性有機溶媒を少量添加してもよい。但し、アルコール等を加え過ぎるとエマルションが形成され難くなる場合があるので注意が必要である。
親水性化合物を含む溶液における親水性化合物と安定化剤の濃度は、これらを実質的に完全に溶解できれば特に制限されない。

0069

また、界面活性剤を含む溶液を調製する。界面活性剤を含む溶液としては、有機溶媒溶液が好ましい。ここで用いる有機溶媒は、界面活性剤を溶解することができ、且つ次工程で拡散除去できるものであれば特に制限されないが、例えば、ヘキサンシクロヘキサントルエンなどの炭化水素系溶媒が挙げられる。また、その濃度も特に制限されない。

0070

次に、親水性化合物を含む溶液と界面活性剤を含む溶液とを混合して、常法に従ってWater-in-oil(W/O)型エマルションを調製する。例えば、ホモジナイザーによる高速攪拌を用いたり、プロペラミキサーディスパー等の攪拌機により攪拌したり、これらに加えて超音波照射するなどすればよい。

0071

(2)脱溶媒及び/又は脱水工程
本工程では、上記工程(1)で得られたW/O型エマルションを乾燥し、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を調製する。乾燥方法は特に制限されず、凍結乾燥減圧乾燥すればよいが、凍結乾燥が好ましい。具体的な条件は、常法に従えばよい。また、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)の集合体は、室温で液体であってもよいし、固体であってもよい。なお、S/O型の親水性化合と界面活性剤との複合体は、上記のように、凍結乾燥等により乾燥させることによって得られるため、通常、揮発性有機溶媒を実質的に含まない。「実質的に含まない」とは、ガスクロマトグラフィー液体クロマトグラフィーにより測定した場合の揮発性有機溶媒の含有量が検出限界以下であることを意味し、0であることが好ましい。

0072

(3)分散工程
本工程では、上記工程(2)で得られたS/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を、油性成分(C)に溶解又は分散することによって、S/O型溶液又は分散液を調製する。具体的には、上記の工程(1)と同様に、ホモジナイザーによる高速攪拌を用いたり、プロペラミキサーやディスパー等の攪拌機により攪拌したり、これらに加えて超音波を照射するなどすればよい。

0073

(4)貼付剤の作製工程
本工程では、熱可塑性エラストマー(B)と所望により、その他の任意成分とを、トルエン等の溶媒に溶解させた溶液を、上記工程(3)で得られた溶液又は分散液に添加して塗工液を調製し、次いで、得られた塗工液を支持体に塗工し、次いで乾燥させることができる(溶剤塗工法)。あるいは、上記工程(3)で得られた溶液または分散液に、熱可塑性エラストマー(B)と所望により、その他の任意成分を添加して、加熱溶融して塗工液を調製し、次いで、得られた塗工液を支持体に塗工してもよい(ホットメルト塗工法)。

0074

剥離ライナーを用いる場合には、粘着層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗工液を剥離ライナー上に塗布し、剥離ライナーの表面に粘着層を形成させ、その後支持体を粘着層上に圧着して貼り合わせてもよい。

0075

本発明における貼付剤において、粘着層は1層であっても2層以上の多層であってもよく、多層の場合は、少なくとも1層が、S/O型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)を含んでいればよい。

0076

粘着層形成用の塗工液の塗布は、たとえば、ロールコーターダイコーターグラビアロールコーターリバースロールコーターキスロールコーターディップロールコーターバーコーターナイフコータースプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。乾燥方法としては、乾燥機乾燥塔等を用いた高温空気浴で行う方法あるいは真空乾燥機を用いて行う方法等があげられる。

0077

支持体としては、本明細書中上記したものを使用することができる。
剥離ライナーは粘着層の保護を目的として使用され、粘着層からの容易な剥離性通気性通水性ならびに柔軟性を考慮して、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレンアルミフィルム発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくは前記のうち2種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらにシリコーン加工したものやフッ素樹脂加工したもの、エンボス加工を施したものなどを用いることもできる。

0078

以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0079

比較例1:ジクロフェナクナトリウム
[Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)の調製]
特許第4843494号公報の方法に準じて、ジクロフェナクナトリウム−界面活性剤複合体を作製した。10mLの10mMリン酸緩衝液(pH8.0)へ、15mg/mLの濃度でジクロフェナクナトリウムを溶解した。当該溶液へ、ショ糖エルカ酸エステル(三菱化学フーズ社製ER−290、HLB:2)の5重量%シクロヘキサン溶液を20mL加え、ホモジナイザーにより26,000rpmで10分間高速攪拌し、W/O型エマルションを調製した。当該エマルションを−80℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによって、ジクロフェナクナトリウム−界面活性剤複合体を調製した。この複合体に5mLの大豆油を加え、超音波を照射して分散させ分散液を得た。

0080

[貼付剤の作製]
表1の組成(w/w%)になるように各試剤量した。別途スチレン−イソプレン−スチレン共重合体(以下SIS共重合体と称することがある。JSR社製、品名:JSR5229、トリブロック含量:80%)をSIS共重合体100質量部に対して250質量部のトルエンで溶解させた溶液を調製し、そこへ上記分散液、流動パラフィン(Sonneborn社製、品名:KAYDOL)、ポリエチレングリコール400(東京化学工業株式会社製)、粘着付与剤(荒川化学社製、品名:アルコンP100)、ポリブテン(INEOS社製、品名:INDOPOL H−300)を添加、混合攪拌して粘着層形成用塗工液を調製した。上記塗工液をシリコーン処理されたポリエチレンテレフタラート(PET)フィルム(剥離ライナー)に塗工し、25℃で一昼夜乾燥後、該粘着層の表面にポリエチレンテレフタラート(PET)製フィルム(支持体)をラミネートし、目的の貼付剤を作製した(貼付剤中のジクロフェナクNa含量は0.14質量%)。

0081

0082

実施例1:ジクロフェナクナトリウム
[Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)の調製]
親水性化合物としてジクロフェナクナトリウム0.23gを蒸留水22.70gに溶解した水溶液に、界面活性剤としてのショ糖ラウリン酸エステル(三菱化学フーズ社製、商品名「L−195」、HLB:1)0.91gをシクロヘキサン22.70mLに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにより26,000rpmで10分間高速攪拌し、W/O型エマルションを調製した。上記W/O型エマルションを−45℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによってジクロフェナクナトリウム−界面活性剤複合体を得た。

0083

[貼付剤の作製]
表2の組成(w/w%)になるように各成分を秤量した。まず流動パラフィン(Sonneborn社製、品名:KAYDOL)にジクロフェナクナトリウム−界面活性剤複合体を加えて分散させた分散液を調製した。別途SIS共重合体(JSR社製、品名:JSR5229、トリブロック含量:80%)をSIS共重合体100質量部に対して250質量部のトルエンで溶解させた溶液を調製し、そこへ上記分散液を添加、混合攪拌して粘着層形成用塗工液を調製した。粘着層形成用塗工液をシリコーン処理されたポリエチレンテレフタラート(PET)フィルム(剥離ライナー)に塗工し、25℃で一昼夜乾燥後、上記粘着層の表面にポリエチレンテレフタラート(PET)製フィルム(支持体)をラミネートし、貼付剤を作製した(貼付剤中のジクロフェナクナトリウム含量は1.6質量%)。

0084

実施例2:ジクロフェナクナトリウム
表2の組成(w/w%)になるように各成分を秤量し、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した(貼付剤中のジクロフェナクナトリウム含量は1.5質量%)。

0085

実施例3:ジクロフェナクナトリウム
表2の組成(w/w%)になるように各成分を秤量し、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した(貼付剤中のジクロフェナクナトリウム含量は1.4質量%)。

0086

比較例2:ジクロフェナクナトリウム
表2の組成(w/w%)になるように各成分を秤量し、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した(貼付剤中のジクロフェナクナトリウム含量は1.2質量%)。

0087

0088

実施例4:ナイアシンアミド
[Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)の調製]
親水性化合物としてナイアシンアミド0.91gを蒸留水22.70gに溶解した水溶液に、界面活性剤としてのショ糖ラウリン酸エステル(三菱化学フーズ社製、商品名「L−195」、HLB:1)3.64gをシクロヘキサン22.70mLに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにより26,000rpmで10分間高速攪拌し、W/O型エマルションを調製した。上記W/O型エマルションを−45℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによってナイアシンアミド−界面活性剤複合体を得た。

0089

[貼付剤の作製]
表3の組成(w/w%)になるように各成分を秤量した。まず流動パラフィン(Sonneborn社製、品名:KAYDOL)にナイアシンアミド−界面活性剤複合体を加えて分散させた分散液を調製した。別途SIS共重合体(JSR社製、品名:JSR5229、トリブロック含量:80%)をSIS共重合体100質量部に対して238質量部のトルエンで溶解させた溶液を調製し、そこへ上記分散液を添加、混合攪拌して粘着層形成用塗工液を調製した。粘着層形成用塗工液をシリコーン処理されたポリエチレンテレフタラート(PET)フィルム(剥離ライナー)に塗工し、25℃で一昼夜乾燥後、上記粘着層の表面にポリエチレンテレフタラート(PET)製フィルム(支持体)をラミネートし、貼付剤を作製した(貼付剤中のナイアシンアミド含量は1.6質量%)。

0090

実施例5:ナイアシンアミド
表3の組成(w/w%)になるように各成分を秤量し、実施例4と同様の方法で貼付剤を作製した(貼付在中のナイアシンアミド含量が1.5質量%)

0091

比較例3:ナイアシンアミド
表3の組成(w/w%)になるように各成分を秤量し、実施例4と同様の方法で貼付剤を調製した(貼付剤中のナイアシンアミド含量は1.2質量%)。

0092

0093

実施例6:ロキソプロフェンナトリウム
[Solid-in-oil(S/O)型の親水性化合物と界面活性剤との複合体(A)の調製]
親水性化合物としてロキソプロフェンナトリウム2水和物0.91gを蒸留水22.70gに溶解した水溶液に、界面活性剤としてのショ糖ラウリン酸エステル(三菱化学フーズ社製、商品名「L−195」、HLB:1)3.64gをシクロヘキサン22.70mLに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにより26,000rpmで10分間高速攪拌し、W/O型エマルションを調製した。上記W/O型エマルションを−45℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによってロキソプロフェンナトリウム−界面活性剤複合体を得た。

0094

[貼付剤の作製]
表4の組成(w/w%)になるように各成分を秤量した。まず流動パラフィン(Sonneborn社製、品名:KAYDOL)にロキソプロフェンナトリウム−界面活性剤複合体を加えて分散させた分散液を調製した。別途SIS共重合体(JSR社製、品名:JSR5229、トリブロック含量:80%)をSIS共重合体100質量部に対して150質量部のトルエンで溶解させた溶液を調製し、そこへ上記分散液を添加、混合攪拌して粘着層形成用塗工液を調製した。粘着層形成用塗工液をシリコーン処理されたポリエチレンテレフタラート(PET)フィルム(剥離ライナー)に塗工し、25℃で一昼夜乾燥後、上記粘着層の表面にポリエチレンテレフタラート(PET)製フィルム(支持体)をラミネートし、貼付剤を作製した(貼付剤中のロキソプロフェンナトリウム含量は1.6質量%)。

0095

実施例7:ロキソプロフェンナトリウム
表4の組成(w/w%)になるように各成分を秤量し、実施例6と同様の方法で貼付剤を調製した(貼付剤中のロキソプロフェンナトリウム含量は1.8質量%)。

0096

比較例4:ロキソプロフェンナトリウム
表4の組成(w/w%)になるように各成分を秤量し、実施例6と同様の方法で貼付剤を調製した(貼付剤中のロキソプロフェンナトリウム含量は1.2質量%)。

0097

0098

比較例5:ロキソプロフェンナトリウム
表5の組成(w/w%)になるように各試剤を秤量した。まずミリスチン酸イソプロピル(東京化学工業株式会社製)にロキソプロフェンナトリウム−界面活性剤複合体を加えて分散させた分散液を調製した。その後、アクリルポリマーヘンケル社性、品名:DURO−TAK 387−2510))を添加、混合攪拌して粘着層形成用塗工液を調製した。上記塗工液をシリコーン処理されたポリエチレンテレフタラート(PET)フィルム(剥離ライナー)に塗工し、25℃で一昼夜乾燥後、該粘着層の表面にポリエチレンテレフタラート(PET)製フィルム(支持体)をラミネートし、目的の貼付剤を作製した(貼付剤中のロキソプロフェンナトリウム含量は1.4質量%)。

0099

0100

比較例6:市販品(ロキソプロフェンナトリウム)
市販されているロキソプロフェンナトリウム2水和物を有効成分とする貼付剤(商品名「ロキソプロフェンナトリウムテープ100mg」、科研製薬株式会社製、ゴム系粘着剤中にロキソプロフェンナトリウムを5質量%含有)を用いた。

0101

フランツ拡散セルによる経皮吸収性評価試験
試験例1)
縦型フランツ拡散セル(コスディ社製、型番:TVC12−CLV)は、分割された上部と下部の2種のガラス体からなる。除毛している雄性Wister系ラット(5週齢)の腹部抽出皮膚(実施例4及び5並びに比較例3以外)又は、ヒトの背部抽出皮膚(実施例4及び5並びに比較例3)を上記2種のガラス体の間に配置する。実施例及び比較例で作製した貼付剤を直径1.3cmの円形打ち抜き、縦型フランツ拡散セルのラット皮膚及びヒト皮膚上に貼付した。縦型フランツセルの下部にはレセプター液を入れ、皮膚を通過した薬物を貯留する。レセプター液には0.01mol/Lリン酸緩衝液生理食塩水(pH7.2〜7.4)を使用し、レセプター温度37℃(実施例6と7、及び比較例4から6)又は32℃(実施例1から5、及び比較例1から3)で試験を行った。
試験開始後、24時間後(実施例4及び5並びに比較例3以外)又は72時間後(実施例4及び5並びに比較例3)にレセプター液の一部を抜き取り、レセプター液中の薬物量をUPLCにより定量し、その結果から累積透過量を算出した。結果を以下の表6(薬物:ジクロフェナクナトリウム)、表7(薬物:ナイアシンアミド)、表8(薬物:ロキソプロフェンナトリウム)に示す。

0102

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実施例

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