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図面 (8)

課題

パーフルオロカーボン材料を含む酸素療法剤の安定化方法の提供。

解決手段

パーフルオロカーボン材料を含む酸素療法剤に、ショ糖を含む粘度調整剤緩衝剤とを共存させることによって、前記療法剤を安定化する方法であって、安定化された前記療法剤のpHを約6.5〜約7.5の間とし、安定化された前記療法剤の粘度を約2.0〜約3.5mPasとし、前記パーフルオロカーボン材料は約4℃〜約60℃の沸点を有する、前記方法。前記パールオロカーボン材料ドデカフルオロペンタンを含み、前記ショ糖が約28〜約30重量%の濃度で存在し、前記緩衝剤が0.005MのNaH2PO4及び0.005MのNa2HPO4の等モルにより形成成されることが好ましい、方法。更に前記療法剤がジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、方法。

概要

背景

血液はウイルス感染しやすく、かつ献血された血液は保存期限が限られるので、献血された血液は一定の短期間でしか供給されないのが現状である。この現状に鑑み、「代用血液」又は「人工血液」と通常称される組成物の開発に多大な努力が向けられている。これらの組成物はいみじくも「ガス運搬物」と呼ばれている。
マイクロバブル心臓及び血管の超音波撮像用の造影補助剤として使用するために開発されてきた。これらの造影補助剤であるマイクロバブルのいくつかはパーフルオロカーボン類(PFCs)から形成され超音波画像診断方法に用いられている。マイクロバブルを形成するのに有用であると開示されたPFCsにはドデカフルオロペンタンDDFP)が含まれる。

概要

パーフルオロカーボン材料を含む酸素療法剤の安定化方法の提供。パーフルオロカーボン材料を含む酸素療法剤に、ショ糖を含む粘度調整剤緩衝剤とを共存させることによって、前記療法剤を安定化する方法であって、安定化された前記療法剤のpHを約6.5〜約7.5の間とし、安定化された前記療法剤の粘度を約2.0〜約3.5mPasとし、前記パーフルオロカーボン材料は約4℃〜約60℃の沸点を有する、前記方法。前記パールオロカーボン材料がドデカフルオロペンタンを含み、前記ショ糖が約28〜約30重量%の濃度で存在し、前記緩衝剤が0.005MのNaH2PO4及び0.005MのNa2HPO4の等モルにより形成成されることが好ましい、方法。更に前記療法剤がジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、方法。

目的

効果

実績

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請求項1

パーフルオロカーボン材料を含む酸素療法剤に、ショ糖を含む粘度調整剤緩衝剤とを共存させることによって、前記療法剤を安定化する方法であって、安定化された前記療法剤のpHを約6.5〜約7.5の間とし、安定化された前記療法剤の粘度を約2.0〜約3.5mPasとし、前記パーフルオロカーボン材料は約4℃〜約60℃の沸点を有する、前記方法。

請求項2

前記パーフルオロカーボン材料はドデカフルオロペンタンを含む、請求項1記載の方法。

請求項3

前記ショ糖は約28重量%〜約30重量%の間の濃度で存在する、請求項1記載の方法。

請求項4

前記緩衝剤は(0.005M)NaH2PO4及び(0.005M)Na2HPO4の等モル部から形成される、請求項1記載の方法。

請求項5

安定化された前記療法剤はジパルミトイルホスファチジルコリンを更に含む、請求項1記載の方法。

請求項6

安定化された前記療法剤は共有結合したポリエチレングリコール分子量5000を伴うジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンを更に含む、請求項5記載の方法。

請求項7

安定化された前記療法剤は均質化された乳剤を形成する、請求項6記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、パーフルオロカーボン材料を含む酸素療法剤の安定化方法に関する。

背景技術

0002

血液はウイルス感染しやすく、かつ献血された血液は保存期限が限られるので、献血された血液は一定の短期間でしか供給されないのが現状である。この現状に鑑み、「代用血液」又は「人工血液」と通常称される組成物の開発に多大な努力が向けられている。これらの組成物はいみじくも「ガス運搬物」と呼ばれている。
マイクロバブル心臓及び血管の超音波撮像用の造影補助剤として使用するために開発されてきた。これらの造影補助剤であるマイクロバブルのいくつかはパーフルオロカーボン類(PFCs)から形成され超音波画像診断方法に用いられている。マイクロバブルを形成するのに有用であると開示されたPFCsにはドデカフルオロペンタンDDFP)が含まれる。

発明が解決しようとする課題

0003

本発明は酸素療法剤の安定化に関する驚くべき発見に関連し、前記酸素療法剤は同様に既に記載した他の驚くべき発見に関係する。マイクロバブルは他の材料と比べ単位体積当たりはるかに多くの酸素(又は他の気体)を運搬する。液体パーフルオロカーボン類は血液代用品又は酸素療法剤として大規模に研究されてきた。前記液体パーフルオロカーボン類は高用量を要したので、結果的に臨床開発には失敗している。しかしながら、気体フルオロカーボン類は、マイクロバブルの形態で、酸素療法剤として有効である前記液体フルオロカーボン類の用量の1/100未満の用量しか必要としない。

0004

ドデカフルオロペンタン(「DDFP」)は酸素送達用にマイクロバブルを形成する薬剤として好ましい。DDFPは室温で1ミクロン未満の大きさの液滴を含む水中乳剤(「DDFPe」)を形成し29℃で気体に変わる。DDFPe乳剤の安定性を維持するために、出願人は粘度調整材料を使用すると前記粒子の沈降及び凝集が抑制されることを見出した。出願人は更にショ糖が粘度調整材料として好ましいことも見出した。本発明は酸素療法剤の改良された乳剤の製造に向けられる。

課題を解決するための手段

0005

本発明に従って、以下の方法が提供される。
(1)パーフルオロカーボン材料を含む酸素療法剤に、ショ糖を含む粘度調整剤緩衝剤とを共存させることによって、前記療法剤を安定化する方法であって、
安定化された前記療法剤のpHを約6.5〜約7.5の間とし、
安定化された前記療法剤の粘度を約2.0〜約3.5mPasとし、
前記パーフルオロカーボン材料は約4℃〜約60℃の沸点を有する、前記方法。
(2) 前記パーフルオロカーボン材料はドデカフルオロペンタンを含む、前記(1)に記載の方法。
(3) 前記ショ糖は約28重量%〜約30重量%の間の濃度で存在する、前記(1)に記載の方法。
(4) 前記緩衝剤は(0.005M)NaH2PO4及び(0.005M)Na2HPO4の等モル部から形成される、前記(1)に記載の方法。
(5) 安定化された前記療法剤はジパルミトイルホスファチジルコリンを更に含む、前記(1)に記載の方法。
(6) 安定化された前記療法剤は共有結合したポリエチレングリコール分子量5000を伴うジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンを更に含む、前記(5)に記載の方法。
(7) 安定化された前記療法剤は均質化された乳剤を形成する、前記(6)に記載の方法。
ドデカフルオロペンタン乳剤(DDFPe)はショ糖溶液中に、フルオロカーボン、DDFPを含む。出願人は生物学的に許容されるリン酸緩衝剤を0.01Mの濃度で前記ショ糖溶液に添加することによってショ糖の酸触媒の/時間に依存した分解が阻止されることを見出した。酸素療法剤として使用されるNVX−108(DDFPe)製剤の長期の物理的安定性に関してこの化学分解の阻止が重要となる。

0006

緩衝剤はフルオロカーボン材料の乳剤を取り囲む懸濁媒体の粘度を安定させるものを準備する。NVX−108、ドデカフルオロペンタン乳剤(DDFPe)に0.01Mリン酸緩衝液を添加することによりpHが安定化される。出願人は更にこの緩衝液が実際に機能してNVX−108乳剤の所望の粘度を維持することを発見した。その上、前記緩衝液は長期に渡り前記製剤の浸透圧濃度の上昇を抑制する。水溶液中で組織化し乳剤液滴を支持する格子様構造を形成することができるので、ショ糖(30%w/v)をこの製剤中で増粘剤として用いる。ショ糖分子が加水分解されると、果糖分子とブドウ糖分子となるので、水相の全体の溶質濃度が潜在的に二倍になる。加えて、果糖とブドウ糖がショ糖の足場を不安定にすることでNVX−108の粘度が低下する。最初のショ糖「構造」の完全性を維持することは、一定の浸透圧濃度を維持することによって前記製剤の物理的安定性、及び水中でのショ糖に特異的で本質的な分子の格子に積極的に寄与することであり、粘度が二倍に上昇する。

0007

DDFPe(以下に記載するような)、パーフルオロオクチブロミドの乳剤(PFOBe)及びデカフルオロペンタンの乳剤(DFPe)である乳剤を準備した(以下のDDFPeの製造の記載を参照)。異なる乳剤の能力公開された文献に記載されたように比較した。結果を図1に示す。

図面の簡単な説明

0008

本発明は以下の詳細な説明を以下の図面と併せて読むことでより深く理解されるであろう。図中の参照記号は対応する成分を指定するのに用いる。
図1はDDFPe並びにパーフルオロデカリン及びパーフルオロオクチルブロミドの乳剤の室温で及び生理的温度での酸素吸収を示すグラフである。DDFPeは他の薬剤に比べ室温でより多くの酸素を吸収し、(DDFPの沸点よりも高い)生理的温度でもより効果的である。
図2はDDFPeのロットにおけるpH値の比較を示す図である。
図3はDDFPeのロットにおけるpH7.2とpH4.0での糖濃度の比較を示す図である。
図4はDDFPeのロットにおける糖濃度の比較を示す図であり、非緩衝化材料ではわずか3ヶ月の保存期間の後にショ糖濃度が著しく低下することが示されている。
図5A及び図5Bは非緩衝化DDFPeの異なる2つのロットのHPLC分析からえられた試料クロマトグラムを示す。
図6A及び図6Bは緩衝化DDFPeの異なる2つのロットのHPLC分析からえられた試料クロマトグラムを示す。
図7はDDFPeの水相の粘度比較を示す図である。

0009

本発明を以下の記載における好ましい形態において前記図面を参照して説明する。これらの中で参照記号は同一又は類似の成分を表す。本明細書中を通して「1つの形態」、「形態」又は同様の表現に関する言及は前記形態に関連して記載した特定の性質、構造又は特徴が本発明の少なくとも1つの形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通して「1つの形態における」、「形態における」又は同様の表現における言い回しが出れば、必ずしもこれに限定されないが、全て同一の形態に関すると理解しうる。

0010

本発明の記載した性質、構造又は特徴は1つ又は複数の形態において適切な方法で組み合わせることができる。以下の記載において、本発明の形態についての理解を充分に深めるために多数の特定な詳細を列挙する。しかしながら、1つ以上の前記した特定な詳細がなくても、又は他の方法、成分、材料等を用いて本発明を実施しうることは当業者であれば認識できるであろう。他の例では、本発明の様相不明瞭になるのを避けるために、既知の構造、材料又は操作を示さず詳細には記載しない。

0011

更に本発明をどのように製造し使用するかを当業者に説明するために以下の実施例を示す。本実施例は限定を目的とするものではなく、本発明の範囲に基づくものである。

0012

実施例1
高純度のショ糖を用いて、32%ショ糖溶液を調製した。0.01Mリン酸緩衝液を等モル部の(0.005M)NaH2PO4及び(0.005M)Na2HPO4の形態で前記溶液に添加した。次いで、前記溶液のpHを生理学的にも相溶性のあるpH=7.0〜7.3であるリン酸塩のpKaに調整する。その後、前記ショ糖溶液を乳剤の水相として用いDDFPeの調製物において界面活性剤/DDFP混合物と共に均質化する。

0013

可能性のある分解産物、ブドウ糖及び果糖からショ糖を分離するのに適した糖質カラム(Zorbax,4.6x150mm,5μm)を伴うHPLCを用いて前記製剤のショ糖試料を分析した。前記製剤の粘度は円錐平板粘度計(Brookfield)により評価した。試料の水素イオン濃度はpHプローブ及び関連する測定器を用いて測定した。試料中で予測される濃度に適合するようにショ糖、果糖及びブドウ糖の濃度を変えた5つの標準物を1組としHPLCを行った。前記粘度計は純水で1.0mPas(ミリパスカル秒)に較正した。前記pHプローブはpH4、7及び10の標準緩衝液を用いて較正を行った。

0014

DDFPeにおけるショ糖の化学安定性に対するpHの効果を立証するために、緩衝化したロット#021708の9つのバイアルのpHを意図的にpH4に下げて調整し25℃で37日間保存した。3つの別個のバイアルの各バイアルのショ糖含量を0、10及び37日目の時点で分析した。

0015

前述した全ての機器較正は以下の試料の分析前に行った。
1)緩衝化DDFPe:
a.25℃で3日間保存した後のリン酸塩で緩衝化された(0.01M)DDFPeの1つのロットに由来する3つの試料(3つのバイアル)(ロット#080611)。
b.25℃で3年間保存した後のリン酸塩で緩衝化された(0.01M)DDFPeの1つのロットに由来する3つの試料(3つのバイアル)(ロット#021708)。
2)非緩衝化DDFPe:
a.25℃で3ヶ月間保存した後の緩衝化されていないDDFPeの2つのロットに由来する6つの試料(6つのバイアル)(ロット#030806、#061207)。
b.25℃で9年間保存した後の緩衝化されていないDDFPeの1つのロットに由来する3つの試料(3つのバイアル)(ロット#30−618−DK)。

0016

分析に用いるHPLC方法はACN:H2Oの13分間かけた勾配分析方法であり、果糖、ブドウ糖およびショ糖が充分に定義され充分に分離されたクロマトグラムがえられる。前記粘度計及び前記pHメーターはそれぞれのユーザー用マニュアルに従って使用した。

0017

MicrosoftのExelは糖濃度対濃度曲線面積(AUC)の標準曲線を図示するのに使用した。試料の糖濃度はこれらの標準曲線に従って算出した。

0018

図1ではドデカフルオロペンタンの乳剤(DDFPe)、パーフルオロデカリンの乳剤(PFDe)及びパーフルオロオクチルブロミドの乳剤(PFOBe)により吸収された酸素量をグラフにより説明する。DDFPeは室温で他のパーフルオロカーボン類よりも性能が優れており、DDFPの沸点よりも高い生理的温度でさえもより有効である。これらの結果はマイクロバブルが気体輸送でより有効であるという理論と一致する。

0019

表1に酸素送達薬剤として公開された研究で用いられたフルオロカーボン類の比較用量を示す。これらの研究において、低酸素腫瘍放射線療法に敏感にするためにフルオロカーボン類は全身投与され酸素は吸入により投与される。DDFPeは液体フルオロカーボン類であるフルオゾール(Fluosol)及びパーフルオロオクチルブロミドの用量の1/100未満で有効であった。これらの結果により気体フルオロカーボン類が液体フルオロカーボン類よりも酸素送達に関してより効果的である仮説が再度支持される。

0020

0021

図2はDDFPeのロットにおけるpH値の比較を図で説明する。線図210及び220はpH7.2で0.01Mのリン酸塩で緩衝化したDDFPeのロット#021708の25℃で3年間保存前後のpHを示す。カーブ210及び220は本質的に同一である。これに対して、線図230及び240は非緩衝化DDFPeのロット#030806の保存0日目のpH及び非緩衝化DDFPeのロット#39588DK02の25℃で9年間保存した後のpHを示す。エラーバーは3つの試料の±1の標準偏差を示す。

0022

図2に記載したデータによりDDFPeのpHは約pH4.5〜5.5で開始され経時的に低下する。しかしながら、pH緩衝剤と組み合わせると、DDFPeのpHは時間が経過しても変化しない。

0023

酸性条件によりDDFPeにおける前記ショ糖の分解が促進される。図3はpH7.2及びpH4.でのDDFPeのロット#021708の糖濃度の比較を図で説明する。図3を参照すると、線図310、320及び330はpH7.2で緩衝化されたDDFPeのショ糖濃度を示す。エラーバーは±1の標準偏差を示す。線図315は約4.0までpHを下げた直後の濃度を示す。線図322は約4.0のpHで10日後のショ糖の濃度を示す。線図332は約4.0のpHで37日後のショ糖の濃度を示す。線図324及び334は果糖の濃度を示し、線図326及び336はブドウ糖の濃度を示す。

0024

当業者はショ糖Iが果糖II及びブドウ糖IIIから形成された二糖であることを正しく理解するであろう。

0025

0026

当業者は酸性条件下で、果糖部分をブドウ糖部分と結合するショ糖Iにおけるアセタール結合開裂させて果糖IIとブドウ糖IIIを解離させることができることを更に正しく理解するであろう。図3にはショ糖濃度が下がるにつれて、果糖及びブドウ糖の両糖の濃度が上がることが示される。

0027

DDFPe/ショ糖混合物の製造中にDDFPeショ糖溶液のpHをpH7.2までに調整すると、ショ糖の分解は観察されなかったが、非緩衝化DDFPeのロットは製造から3ヶ月でショ糖は著しく分解されることが示された。これらのデータは図4、5及び6に例示される。

0028

図4図5A及び5Bに示すロットと同じ2つのロットのHPLCにより分析した糖濃度を示す。線図410は緩衝化DDFPe/ショ糖混合物中に果糖及び/又はブドウ糖のいずれも全く含まないショ糖の濃度を示す。線図420、422及び424は約90日後の非緩衝化DDFPe/ショ糖混合物中のショ糖、果糖及びブドウ糖の濃度を示す。図4には緩衝化ロット(#021708)の糖濃度の比較も示される。線図420/422/424及び430/432/434によって示される濃度の混合物は保存期間を変える以外は同条件で保存した。

0029

図5A及び5Bは図4の非緩衝化DDFPeの2つのロットのクロマトグラムを示す。室温でのたった3ヶ月の保存でも(ロット#030806)、ショ糖の分解が始まっていた。9年後(ロット#39588DK02)、果糖とブドウ糖へのショ糖の転換は更に進んでいた。図4で線図410に対応する緩衝化DDFPe/ショ糖混合物は果糖又はブドウ糖に関するピークを示さなかった。

0030

図6Aは1.25年後での緩衝化ロット#021708のクロマトグラムを示す。図6Bは緩衝剤を用いて新たに作製したロット(#022510)のクロマトグラムを示す。両ロットは25℃で保存した。注目されるのは1年を超えるロット(#021708)でショ糖減成兆候が示されなかったことである。図6A及び6Bの2つのクロマトグラムと比較される図5A及び5Bのクロマトグラムとの間のショ糖保持時間違いは、HPLC方法を行う間の全体の実行時間を短縮する目的で移動相勾配において行った意図的な変更に起因する。保持時間が異なることはショ糖濃度に変化があることを示すものではない。前記保持時間は各時点で新たに調製した標準物を実行することにより変化した。

0031

出願人はDDFPe/ショ糖混合物の水相の粘度によって、DDFP粒子がより長い期間懸濁され互いに分離されたままであるように最終乳剤の物理的安定性が拡大されることを見出した。出願人は更にDDFPe/ショ糖混合物の水相の粘度は、リン酸緩衝液の両物質が存在しないのに応じて、またショ糖濃度の低下に応じて低下することを見出した。

0032

図7はNVX−108の水相の粘度比較を図で説明する。線図710は0.01Mリン酸緩衝液を用いて新たに調製したショ糖溶液の粘度を示す。線図720は緩衝剤を用いることなく新たに調製した32%ショ糖溶液の粘度を示す。線図730は緩衝剤を含まない18%ショ糖、7%果糖及び7%ブドウ糖を含む混合物の濃度を示す。線図730の混合物は9年後のNVX−108のロット#39588DK02で観察されたショ糖の分解に対応する。

0033

pH調整及び緩衝能力がなければ、DDFPeのpHは約4.5〜5.5から始まり時間の経過と共に低下する。酸性条件によりDDFPeにおけるショ糖の分解は促進される。DDFPeショ糖溶液のpHがpH7.2までに調整されかつそこで緩衝化されるとショ糖分解は観察されなかったが、非緩衝化DDFPeのロットでは調製後3ヶ月になるとすぐに顕著なショ糖分解が認められた。0.01M濃度のリン酸緩衝液を添加すると、pHが維持され開始時とその後のショ糖の酸触媒による減成を阻止することによりDDFPe製剤の保存期限が著しく延びる。当初のショ糖濃度を維持することは、ひいては浸透圧濃度を安定化することだけでなくDDFP粒子を最も安定化させるのに必要な高粘度をももたらすこととなる。

0034

第一リン酸ナトリウムは好ましい緩衝剤であるが、クエン酸クエン酸一水和物第二リン酸カルシウムエデト酸二ナトリウム酢酸カリウム塩化カリウムクエン酸カリウムクエン酸三カリウム一水和物リン酸カリウム酢酸ナトリウム重炭酸ナトリウム塩化ナトリウム及びクエン酸三ナトリウム無水物を含む種々の他の緩衝剤も本発明において用いてもよい。一般的に、前記緩衝剤の濃度は約0.001M〜約1.0Mの範囲にあってもよく、最も好ましいのは約0.1Mの濃度である。

0035

本発明における好ましい粘度調整剤である、ショ糖に加えて、乳糖麦芽糖ラクツローストレハロース、ラクツロース、セロビオースコージビオースニゲロースイソマルトースソホロースラミナビオースゲンチオビオースツラノースマルロースパラチノースゲンチオウロース(gentiobiulose)、マンノビオースメリビオース、メリビウロース(melibiulose)、ルチノース、ルチヌロース(rutinulose)及びキシロビオースを含む他の二糖類を用いてもよい。

0037

安定化材料及び気泡内に組み込むため又はこれらの内部に封入するためにフッ素化ガス及び/又はフッ素化ガス前駆体として様々な材料を使用することができる。本明細書中において、前記フッ素化ガス前駆体は患者に投与する前に、温度又は圧力によって気体に変えることができる。本発明に用いるフッ素化ガス及びフッ素化ガス前駆体の具体例として、例えば、ヘキサフルオロアセトン、1,3−ジクロロテトラフルオロアセトン、テトラフルオロアレン三フッ化ホウ素、1,2,3−トリクロロ−2−フルオロ−1,3−ブタジエンヘキサフルオロ−1,3−ブタジエン、1−フルオロブタンパーフルオロブタンデカフルオロブタン、パーフルオロ−1−ブテン、パーフルオロ−2−ブテン、2−クロロ−1,1,1,4,4,4−ヘキサフルオロブチン、2−クロロ−1,1,1,4,4,4−ヘキサフルオロ−2−ブテン、パーフルオロ−2−ブチンオクタフルオロシクロブタン、パーフルオロシクロブテンパーフルオロシクロブタン、パーフルオロシクロペンタンオクタフルオロシクロペンテン、パーフルオロシクロプロパン、1,1,1−トリフルオロジアゾエタン、ヘキサフルオロジメチルアミン、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパンパーフルオロペンタンヘキサフルオロエタンヘキサフルオロプロピレン、1,1,2,2,3,3,4,4−オクタフルオロブタン、1,1,1,3,3−ペンタフルオロブタンオクタフルオロプロパン、オクタフルオロシクロペンテン、1,1−ジシクロフルオロエタン、ヘキサフルオロ−2−ブチン、オクタフルオロ−2−ブテン、ヘキサフルオロブタ−1,3−ジエン、パーフルオロジメチルアミン、4−メチル−1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1−トリフルオロエタン、1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1,1,2−トリクロロ−1,2,2−トリフルオロエタン、1,1,1−トリクロロ−2,2,2−トリフルオロエタン、1,1−ジクロロ−1,2−ジフルオロエチレン、1,1−ジクロロ−1,2,2,2−テトラフルオロエタン、1−クロロ−1,1,2,2,2−ペンタフルオロエタン、1,1−ジフルオロ−2−クロロエタン、1,1−ジクロロ−2−フルオロエタン、ジクロロ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−クロロ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、2−クロロ−1,1−ジフルオロエタン、1,1,2−トリフルオロ−2−クロロエタン、1,2−ジフルオロクロロエタン、クロロペンタフルオロエタンジクロロトリフルオロエタン、フルオロエタン、ニトロペンタフルオロエタン、ニトロソペンタフルオロエタン、パーフルオロエチルアミン、1,2−ジクロロ−2,2−ジフルオロエタン、1,1−ジクロロ−1,2−ジフルオロエタン、1,2−ジクロロ−1,1,3−トリフルオロプロパン、1,2−ジフルオロエタン、1,2−ジフルオロエチレン、トリフルオロメタンスルホニルクロリドトリフルオロメタンスルフェニルクロリド、(ペンタフルオロチオ)トリフルオロメタン、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドブロモジフルオロニトロソメタンブロモフルオロメタンブロモクロロジフルオロメタン、ブロモクロロフルオロメタンブロモトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロエタン、クロロジフルオロニトロメタンクロロフルオロメタンクロロトリフルオロメタンクロロジフルオロメタンジブロモフルオロメタン、ジブロモジフルオロメタンジクロロジフルオロメタンジクロロフルオロメタン、1−ブロモパーフルオロブタン、ジフルオロメタン、ジフルオロヨードメタン、フルオロメタン、パーフルオロメタン、ヨードトリフルオロメタンヨードトリフルオロエチレン、ニトロトリフルオロメタン、ニトロソトリフルオロメタン、テトラフルオロメタントリクロロフルオロメタン、トリフルオロメタン、パーフルオロペント−1−エン、1,1,1,2,2,3−ヘキサフルオロプロパンヘプタフルオロプロパン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、1,1,2,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、2,2−ジフルオロプロパンヘプタフルオロ1−ニトロプロパン、ヘプタフルオロ−1−ニトロソプロパン、ヘプタフルオロ−2−ヨードプロパン、パーフルオロプロパン、ヘキサフルオロプロパン、1,1,1,2,3,3−ヘキサフルオロ−2,3−ジクロロプロパン、1−ブロモ−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、1−ブロモパーフルオロプロパン、2−クロロペンタフルオロ−1,3−ブタジエン、3−フルオロプロパン、3−フルオロプロピレン、パーフルオロプロピレン、パーフルオロテトラヒドロピラン、パーフルオロメチルテトラヒドロフラン、パーフルオロブチルメチル・エーテル、パーフルオロメチル−n−ブチル・エーテル、パーフルオロメチルイソプロピル・エーテル、パーフルオロメチル−t−ブチル・エーテル、パーフルオロブチルエチル・エーテル、パーフルオロメチルペンチル・エーテル、3,3,3−トリフルオロプロピン、3−フルオロスチレンサルファ(ジ)−デカフルオリド(S2F10)、サルファヘキサフルオリド(六フッ化硫黄)、セレニウムヘキサフルオリド、トリフルオロアセトニトリルトリフルオロメチルパーオキサイド、トリフルオロメチルサルファイドタングステンヘキサフルオリド、1−ブロモ−ノナフルオロブタン、1−クロロ−1−フルオロ−1−ブロモメタン、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン、2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン、ブロモペンタフルオリド(五フッ化臭素)、パーフルオロ−2−メチル−2−ペンテン、1,1,1,3,3−ペンタフルオロペンタン、3−フルオロベンズアルデヒド、2−フルオロ−5−ニトロトルエン、3−フルオロスチレン、3,5−ジフルオロアニリン、2,2,2−トリフルオロエチルアクリレート、3−(トリフルオロメトキシ)−アセトフェノンビス(パーフルオロイソプロピル)エーテル、ビス(パーフルオロプロピル)エーテル、パーフルオロイソブチルメチル・エーテル、パーフルオロ・n−プロピルエチル・エーテル、パーフルオロシクロブチルメチル・エーテル、パーフルオロシクロプロピルエチル・エーテル、パーフルオロイソプロピルメチル・エーテル、パーフルオロ・n−プロピルメチル・エーテル、パーフルオロジエチル・エーテル、パーフルオロシクロプロピルメチル・エーテル、パーフルオロメチルエチル・エーテル、パーフルオロジメチル・エーテル及びこれらの混合物が含まれる。

0038

種々のフッ素化された化合物とそれらの沸点の具体例を化合物/沸点(摂氏度)の形式で以下のように記載する。ブロモトリフルオロエタン/−57.8、クロロトリフルオロメタン/−81.5、ジクロロジフルオロメタン/−29.8、ジブロモフルオロメタン/23、クロロペンタフルオロエタン/−38.7、ブロモクロロジフルオロメタン/−4、ジクロロ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン/3.1−3.6、オクタフルオロシクロブタン/−5.8、デカフルオロブタン/−2、ヘキサフルオロエタン/−78.1、パーフルオロメタン/−129、パーフルオロエタン/−78.3、パーフルオロプロパン/−36、パーフルオロブタン/−2、パーフルオロプロピレン/−28、パーフルオロシクロブタン/−6、パーフルオロ−2−ブチン/−25、パーフルオロ−2−ブテン/1.2、パーフルオロブタ−l,3−ジエン/6、パーフルオロ・n−プロピルエチル・エーテル/23.3、パーフルオロジエチル・エーテル/3−4.5、パーフルオロメチルエチル・エーテル/−23、パーフルオロジメチル・エーテル/−59、サルファヘキサフルオリド(六フッ化硫黄)/融点−50.5、昇華点−63.8、セレニウムヘキサフルオリド/融点−34.6、昇華点−46.6、パーフルオロプロピオルクロリド/8、1−ブロモ−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン/35.5、ブロモパーフルオロプロパン/35.5、2−クロロ−1,1,1,4,4,4−ヘキサフルオロ−2−ブテン/33、2−クロロペンタフルオロ−1,3−ブタジエン/37、ヨードトリフルオロエチレン/30、1,1,2−トリフルオロ−2−クロロエタン/30、1,2−ジフルオロクロロエタン/35.5、1,1−ジクロロ−2−クロロエタン/35.1、1,1−ジクロロフルオロエタン/31.8、1−ブロモエタン/37、1−フルオロブタン/32.5、パーフルオロシクロペンタン/29.5、パーフルオロテトラヒドロピラン/34、パーフルオロメチルテトラヒドロフラン/27、パーフルオロ・t−ブチルメチル・エーテル/36、パーフルオロ・n−ブチルメチル・エーテル/35.4、パーフルオロイソプロピルメチル・エーテル/36、1−ブロモ−ノナフルオロブタン/43、パーフルオロオクチルヨード/160−161、パーフルオロオクチルブロミド/142、1−クロロ−1−フルオロ−1−ブロモメタン/38、1,1,1−トリクロロ−2,2,2−トリフルオロエタン/45.7、1,2−ジクロロ−2,2−ジフルオロエタン/46、1,1−ジクロロ−1,2−ジフルオロエタン/45、1,2−ジクロロ−1,1,3−トリフルオロプロパン/50.4、1−ブロモパーフルオロブタン/43、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン/44、2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン/53、5−ブロモバレリルクロリド/43、 1,3−ジクロロテトラフルオロアセトン/43、ブロモペンタフルオリド(五フッ化臭素)/40.3、ヘプタフルオロ−2−ヨードプロパン/39、6−ブロモ−l−ヘキセン/47、2−ブロモ−2−ニトロプロパン/45、2−ブロモ−5−ニトロチオフェン/45、2−ブロモプロペン/47、3−クロロ−5,5−ジメチル−2−シクロヘキセン/44、2−クロロ−2−メチルプロパン/50、パーフルオロ−2−メチル−2−ペンテン/51、1,1,1,3,3−ペンタフルオロペンタン/40、パーフルオロトリブチルアミン/178、パーフルオロトリプロピルアミン/130、3−フルオロベンズアルデヒド/56、2−フルオロ−5−ニトロトルエン/53、3−フルオロスチレン/40、3,5−ジフルオロアニリン/40、2,2,2−トリフルオロエチルアクリレート/45、3−(トリフルオロメトキシ)−アセトフェノン/49、1,1,2,2,3,3,4,4−オクタフルオロブタン/44.8、1,1,1,3,3−ペンタフルオロブタン/40、パーフルオロ−4−メチルキノリジジン/149、パーフルオロ−N−メチル−デカヒドロキノン/l50−155、パーフルオロ−N−メチル−デカヒドロイソキノン/150−155、パーフルオロ−N−シクロヘキシルピロリジン/145−152、テトラデカパーフルオロヘプタン/76、ドデカパーフルオロシクロヘキサン/52、n−パーフルオロヘキサン/59−60、パーフルオロヘプタン/81、パーフルオロオクタン/102、パーフルオロノナン/125、パーフルオロデカン/約l43、パーフルオロドデカン/融点75−77、パーフルオロ−2−メチル−2−ペンテン/51、パーフルオロシクロヘキサン/52、パーフルオロデカリン/142、パーフルオロブチルエチル・エーテル/60、ビス(パーフルオロイソプロピル)エーテル/54、及びビス(パーフルオロプロピル)エーテル/59。

0039

好ましいガス又はガス前駆体は低分子量のアルケン類及びそれらのフッ素化類似体等の、水に難溶性の化合物であるが、場合により、脂溶性であってもよい。好ましいガス又はガス前駆体は例えば、パーフルオロカーボン類、パーフルオロエーテル類及びサルファヘキサフルオリド(六フッ化硫黄)を含む。好ましいパーフルオロカーボン類は1〜約4の炭素原子及び4〜約10のフッ素原子を有していてもよい。好ましいパーフルオロエーテル類は1〜約4の炭素原子、4〜約10のフッ素原子、及び1〜約2の酸素原子、好ましくは1つの酸素原子を有していてもよい。本発明に用いる好ましいガス又はガス前駆体はパーフルオロメタン、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロブタン、ブロモパーフルオロプロパン、パーフルオロペンタン、パーフルオロネオペンタン、パーフルオロシクロペンタン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタン、パーフルオロノナン、パーフルオロデカン、パーフルオロメチルブチル・エーテル(CF2−−O−−CF2CF2CF2CF3)、パーフルオロメチル−n−ブチル・エーテル、パーフルオロメチルイソプロピル・エーテル、パーフルオロメチル−t−ブチル・エーテル、パーフルオロテトラヒドロピラン、パーフルオロメチルテトラヒドロフラン、(CF3CF2−−O−−CF2CF3)、パーフルオロメチルペンチル・エーテル及び4〜6の炭素原子、及び任意に1のハライドイオン、好ましくはBr−1を含む他のパーフルオロエーテル類似体を含む。例えば、構造CnFyHxOBr(式中、nは1〜約6の整数であり、yは0〜約13の整数であり、xは0〜約13の整数である)を有する化合物はガス前駆体として有用である。この式を有する適当なガス前駆体にはパーフルオロプロピルオキシルブロミド及び2−ブロモオキシパーフルオロプロパンが含まれる。

0040

患者に投与するために本発明のフッ素化ガスと併せてフッ素化ガス前駆体及び/又はフッ素化液体を用いてもよい。前記フッ素化された化合物が液体又は気体として用いられるかは概してその液/気相転移温度、又は沸点に依存する。当業者に知られているように、物質の有効沸点はその物質が曝される圧力又は温度に関連しうる。この関係は理想気体の法則PV=nRT(式中、Pは圧力、Vは体積、nは物質のモル数、Rは気体定数、及びTは温度である)により実証される。前記理想気体の法則は圧力が上昇すれば、有効沸点も上昇することを示している。逆に言えば、圧力が下がると有効沸点も下がる。PV=nRT方程式を考慮すると、当業者は生理学的圧力、特に動脈内の圧力により通常の沸点が最大約5℃上昇しうることを理解するであろう。

0041

好ましくは、本発明に用いるフッ素化ガスはブロモトリフルオロエタン、クロロトリフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジブロモフルオロメタン、クロロペンタフルオロエタン、ブロモクロロジフルオロメタン、ジクロロ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、デカフルオロブタン、ヘキサフルオロエタン、パーフルオロメタン、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロプロピレン、パーフルオロシクロブタン、パーフルオロ−2−ブチン、パーフルオロ−2−ブテン、パーフルオロブタ−1,3−ジエン、パーフルオロ・n−プロピルエチル・エーテル、パーフルオロジエチル・エーテル、パーフルオロメチルエチル・エーテル、パーフルオロジメチル・エーテル、サルファヘキサフルオリド、セレニウムヘキサフルオリド又はパーフルオロプロピニルクロリドである。更に好ましくは、前記フッ素化ガスはパーフルオロメタン、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロブタン、パーフルオロ・n−プロピルエチル・エーテル、パーフルオロジエチル・エーテル、パーフルオロメチルエチル・エーテル、パーフルオロジメチル・エーテル又はサルファヘキサフルオリドである。更により好ましくは、前記フッ素化ガスはパーフルオロメタン、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパン又はパーフルオロブタンである。特に好ましくは、前記フッ素化ガスはパーフルオロプロパン又はパーフルオロブタンである。

0042

好ましくは、患者に投与する前に、温度又は圧力によって、気体に変換されている、前記ガス前駆体は1−ブロモ−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、ブロモパーフルオロプロパン、2−クロロ−1,1,1,4,4,4−ヘキサフルオロ−2−ブテン、2−クロロペンタフルオロ−1,3−ブタジエン、ヨードトリフルオロエチレン、1,1,2−トリフルオロ−2−クロロエタン、1,2−ジフルオロクロロエタン、1,1−ジフルオロ−2−クロロエタン、1,1−ジクロロフルオロエタン、1−ブロモエタン、1−フルオロブタン、パーフルオロペンタン、パーフルオロテトラヒドロピラン、パーフルオロメチルテトラヒドロフラン、パーフルオロ・t−ブチルメチル・エーテル、パーフルオロ・n−ブチルメチル・エーテル、パーフルオロイソプロピルメチル・エーテル、1−ブロモ−ノナフルオロブタン、1−クロロ−1−フルオロ−1−ブロモメタン、1,1,1−トリクロロ−2,2,2−トリフルオロエタン、1,2−ジクロロ−2,2−ジフルオロエタン、1,1−ジクロロ−1,2−ジフルオロエタン、1,2−ジクロロ−1,1,3−トリフルオロプロパン、1−ブロモパーフルオロブタン、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン、2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン、5−ブロモバレリルクロリド、1,3−ジクロロテトラフルオロアセトン、ブロミンペンタフルオリド(五フッ化臭素)、ペプタフルオロ−2−ヨードプロパン、6−ブロモ−1−ヘキセン、2−ブロモ−2−ニトロプロパン、2−ブロモ−5−ニトロチオフェン、2−ブロモプロペン、3−クロロ−5,5−ジメチル−2−シクロヘキサン、2−クロロ−2−メチルプロパン、パーフルオロ−2−メチル−2−ペンテン、1,1,1,3,3−ペンタフルオロペンタン、3−フルオロベンズアルデヒド、2−フルオロ−5−ニトロトルエン、3−フルオロスチレン、3,5−ジフルオロアニリン、2,2,2−トリフルオロエチルアクリレート、3−(トリフルオロメトキシ)−アセトフェノン、1,1,2,2,3,3,4,4−オクタフルオロブタン、1,1,1,3,3−ペンタフルオロブタン、テトラデカパーフルオロヘプタン、ドデカパーフルオロシクロヘキサン、n−パーフルオロヘキサン、パーフルオロ−2−メチル−2−ペンテン、パーフルオロシクロヘキサン、パーフルオロブチルエチル・エーテル、ビス(パーフルオロイソプロピル)エーテル及び/又はビス(パーフルオロプロピル)エーテルである。更に好ましくは、患者に投与する前に、温度又は圧力によって、気体に変換されている、前記フッ素化ガス前駆体はブロモパーフルオロプロパン、パーフルオロペンタン、パーフルオロシクロペンタン、パーフルオロブチルメチル・エーテル、パーフルオロメチル・n−ブチル・エーテル、パーフルオロメチルイソプロピル・エーテル、パーフルオロメチル・t−ブチル・エーテル、パーフルオロテトラヒドロピラン及び/又はパーフルオロメチルテトラヒドロフランである。特に好ましくは、気体に変換されている前記フッ素化ガス前駆体はパーフルオロペンタンである。パーフルオロペンタンの好ましい形態はn−パーフルオロペンタン及びパーフルオロイソペンタンを含む。

0043

本発明において、例えば、酸素、フッ素化ガス、ガス前駆体及び/又は別のタイプのガス、ガス前駆体及び/又は液体の混合物等の異なるタイプのガスの混合物を用いることができる。本発明の組成物は、具体例には、空気、貴ガス、例えば、ヘリウムルビジウム過分極キセノン過分極アルゴン、過分極ヘリウム、ネオン、アルゴン、キセノン等、二酸化炭素窒素、イソプロピルアセチレン、アレン、1,2−ブタジエン、2,3−ブタジエン、1,3−ブタジエン、2−メチル−1,3−ブタジエン、ブタジエン、2−メチルブタン、1−ブテン、2−ブテン、2−メチル−1−ブテン、3−メチル−1−ブテン、4−フェニル−3−ブテン−2オン、2−メチル−1−ブテン−3−イン硝酸ブチル、1−ブチン、2−ブチン、3−メチル−1−ブチン、2−ブロモブチルアルデヒド硫化カルボニルクロトノニトリルシクロブタン、メチルシクロブタン、シクロプロパン、3−クロロシクロ−ペンテン、ジメチルアミン、1,2−ジメチルシクロプロパン、1,1−ジメチルシクロプロパン、1,2−ジメチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、メチルシクロプロパンジアセチレン、3−エチル−3−メチル・ジアジリジンジメチルエチルアミン、ビス(ジメチルホスフィンアミン、ジメチルオキソニウムクロリド、2,3−ジメチル−2−ノルマン、1,3−ジオキソラン−2−オン、1,1−ジクロロエタン、1,1−ジクロロエチレン、クロロエタン、1,1−ジクロロエタン、メタン、クロロジニトロメタン、ヨードメタン、ジシラノメタン、2−メチルブタン、メチル・エーテル、メチルイソプロピル・エーテル、乳酸メチル亜硝酸メチル、メチルスルフィド硫化メチル)、メチルビニル・エーテル、ネオン、ネオペンタン、窒素、亜酸化窒素、1,2,3−ノナデカントリカルボン酸・2−ヒドロキシトリメチルエステル、1−ノネン−3−イン、1,4−ペンタジエンn−ペンタン、4−アミノ−4−メチルペンタ−2−オン、1−ペンテン、2−ペンテン(シス及びトランス)、3−ブロモペンテ−l−エン、2−クロロプロパンテトラクロロフタル酸、2,3,6−トリメチル−ピペリジン、プロパン、1−クロロプロパン、1−クロロプロピレン、クロロプロピレン−(トランス)、クロロプロパン−(トランス)、2−クロロプロピレン、2−アミノプロパン、1,2−エポキシプロパン、プロペン、プロピン、2,4−ジアミノトルエンビニルアセチレンビニルエーテル、エチルビニル・エーテル、5−ブロモバレリルクロリド、1−ブロモエタン、6−ブロモ−1−ヘキセン、2−ブロモ−2−ニトロプロパン、2−ブロモ−5−ニトロチオフェン、2−ブロモプロペン、3−クロロ−5,5−ジメチル−2−シクロヘキセン、2−クロロ−2−メチルプロパン及びこれらの混合物を含んでいてもよい。

0044

特定の好ましい形態において、ガス、例えば、酸素及びパーフルオロカーボン・ガスはフッ素化液体化合物と組み合わせてもよく、これらに限定されないが、前記フッ素化液体化合物はパーフルオロオクチルヨード、パーフルオロオクチルブロミド、1,2−ジクロロ−1,1,3−トリフルオロプロパン、2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン、2−クロロ−2−メチルプロパン、パーフルオロ−2−メチル−2−ペンテン、パーフルオロトリブチルアミン、パーフルオロトリプロピルアミン、3−フルオロベンズアルデヒド、2−フルオロ−5−ニトロトルエン、パーフルオロ−4−メチルキノリジジン、パーフルオロ−N−メチル−デカヒドロキノン、パーフルオロ−N−メチル−デカヒドロイソキノン、パーフルオロ−N−シクロヘキシル−ピロリジン、テトラデカパーフルオロヘプタン、ドデカパーフルオロシクロヘキサン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタン、パーフルオロノナン、パーフルオロデカン、パーフルオロドデカン、パーフルオロ−2−メチル−2−ペンテン、パーフルオロシクロヘキサン、パーフルオロデカリン、パーフルオロブチルエチル・エーテル、ビス(パーフルオロイソプロピル)エーテル及びビス(パーフルオロプロピル)エーテルを含む。 好ましくは、前記フッ素化液体化合物はパーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタン、パーフルオロノナン、パーフルオロデカン、パーフルオロドデカン、パーフルオロデカリン、パーフルオロオクチルヨード、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロトリブチルアミン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオロブチルエチル・エーテル、ビス(パーフルオロイソプロピル)エーテル又はビス(パーフルオロプロピル)エーテルである。

0045

酸素療法剤として有用な好ましいフルオロカーボン類はおよそ室温からおよそ生理的温度又は生理的温度付近の間にある沸点を有する。好ましいフルオロカーボンは特に好ましいパーフルオロイソペンタンと共にパーフルオロペンタンである。他の材料にはn−パーフルオロペンタン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロヘキサン(bp59−60℃)、パーフルオロメチルシクロペンタン(bp48℃)、n−パーフルオロヘキサン(bp58−60℃)、パーフルオロシクロペンタン(bp45℃)及びパーフルオロトリエチルアミン及びパーフルオロトリエチルアミンが含まれる。

0046

前記具体例において、フルオロカーボン材料はフッ素系界面活性剤を含む、界面活性剤を用いて安定化される。当業者が認識するように、前記ガス前駆体を安定化するために種々の異なる界面活性剤を用いることができる。フッ素系界面活性剤に加えて、別の好ましいクラスの界面活性剤はリン脂質を含む。他の好ましい界面活性剤は脂肪酸及びステロール類を含有する。以下はリン脂質を用いるDDFPの乳剤の製造例である。

0047

以下の実施例を当業者に対して本発明をどのように作り使用するかについて更に説明するために示す。これらの実施例は本発明の範囲を限定する意図ではなく、本発明の範囲に基づくものである。

0048

実施例2
DDFPの脂質懸濁液の製造例
100mLの容量フラスコを水で容量線まで満たした。前記フラスコから撹拌子を含むビーカーに移し、水のメニスカスでビーカーに印を付けた。5mLのグリセロール及び80mLの注射用蒸留水(WFI)をビーカーに入れ、撹拌板上に配置し55℃まで15分間加熱した。488mgのNaCl、234mgのNaH2PO4及び216mgのNa2HPO4を前記グリセロール/WFI混合物に添加した。これを塩が完全に溶解するまで撹拌した。第2の撹拌板上にある第2のビーカーにおいて、10mLのプロピレングリコールを前記ビーカー内に配置した。撹拌しながら、プロピレングリコールを55℃まで加熱した。撹拌を続けながらプロピレングリコールに114.24mgのジパルミトイルホスファチジルコリン(「DPPC」)(Avanti Polar Lipid cat# 850355P)を添加し、DPPCを完全に分散させた。DPPCが完全に溶解した後、共有結合したポリ(エチレングリコール)分子量5000を伴う133.61mgのジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(「DPPE−PEG 5K」)(Avanti Polar Lipid cat# 880200P)をプロピレングリコールに添加し完全に分散させた。第2の脂質が溶解した後、プロピレングリコール及び脂質が入ったビーカーの内容物を前記塩類、グリセロール及びWFIの入ったビーカーに添加した。脂質混合物の全てを前記ビーカー内にすすぎ入れるのに高温のWFI混合物の一定分量を用いた。充分量のWFIを100mLの印に到達するまで加え30分間撹拌した。脂質混合物を撹拌板から外しpHを調べ、1MのHCl及び/又はNaOHを用いて6.5±0.5に調整した。前記脂質混合物を室温まで冷却した。前記混合物を冷却しながら、冷却装置ライン及び管をホモジナイザー及び圧力容器に取り付けた。冷却装置を開始させ4℃に設定した。大量のをホモジナイザーの周囲に配置した。

0049

脂質混合物を冷却した後、ホモジナイザーの試料シリンダーに注加した。

0050

凍結させたメスシリンダー内に入った、DDFPを冷凍庫から取り出した。2mLのDDFPを量り取り直ちに前記ホモジナイザーの試料シリンダーに添加した。

0051

前記シリンダー密封し14,000psiで均質化を開始した。前記混合物を30分間循環させた。前記ホモジナイザーを停止し流れをホモジナイザーから圧力容器に向かわせた。前記圧力容器の通気を行った。前記ホモジナイザーを再始動し乳剤の全てを前記圧力容器に移した。前記ホモジナイザーを停止し通気口を閉じ三方弁を閉じた。前記管を取り外し前記圧力容器を充填フードに移した。前記ガス及び充填管を圧力容器に連結した。ポンプを準備し較正してメスシリンダー及び三角フラスコを用いて7.5mLを分散させた。前記バイアルをDDFPeで満たし迅速に蓋をし圧着した。

0052

実施例3
DDFPeの脂質懸濁液を30重量/体積%のショ糖溶液中で製造し約2.8mPasの粘度をえたこと以外は前記と同様に製造した。2つの試料を準備し、1つは0.01Mのリン酸ナトリウムを用いてpH7.0の緩衝剤を含み他方は緩衝剤を含まなかった。緩衝剤を含まない溶液においてショ糖はより急速に分解され前記非緩衝化懸濁液ではショ糖の量が低下しブドウ糖及び果糖の濃度がより急速に上昇した。

実施例

0053

本発明の好ましい形態を詳細に説明したが、以下の特許請求の範囲に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、当業者がこれらの形態に修正及び適応を思い付きうることは明らかである。

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