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技術 1,6−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−7−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用

出願人 ウォックハートリミテッド
発明者 パティルヴィジャイクマージャグディシュワータディパルティラヴィクマルドンドブハラートケールアモルヴェルピライローガナータンデカネデーパックビラダーサティシュシュリマントシャイクムハンマドウスマンマウリヤスシルクマールパテルピユシュアンバラルディクシットプラサッドパワルマンゲシュパテルマヘッシュヴィタルブハイブハグワットサチン
出願日 2017年5月8日 (2年9ヶ月経過) 出願番号 2017-092573
公開日 2017年7月27日 (2年6ヶ月経過) 公開番号 2017-128617
状態 特許登録済
技術分野 その他のN系縮合複素環2 Nおよび(O又はS)縮合複素環 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 外界空気 凍結組成物 検査標準 セフトビプロール カルバペネム系抗菌剤 硫酸塩化合物 セフキノム スルホン化試薬
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この項目の情報は公開日時点(2017年7月27日)のものです。
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課題

本発明は、窒素含有化合物、これらの化合物抗菌剤としての使用、これらを含む組成物、およびこれらの調製方法を提供する。

解決手段

式(I)の化合物、それらの調製、および細菌感染の予防または処置におけるそれらの使用が開示される。

概要

背景

既知抗菌剤に対する細菌耐性出現は、細菌感染処置する上での大きな難題になってきている。細菌感染、特に耐性細菌に起因するものを処置することを目指した1つの方法は、細菌耐性を克服することのできるより新規な抗菌剤を開発することである。Coatesら(Br.J.Pharmacol.2007;152(8),1147〜1154)は、新規抗生物質を開発するための新たな取組みについて概説している。しかし、新規抗菌剤の開発は、困難な課題である。例えば、Gwynnら(Annals of the New York Academy of Sciences,2010,1213:5〜19)は、抗菌剤の発見における難題について概説している。
いくつかの抗菌剤が、先行技術において記載されている(例えば、PCT国際出願番号PCT/US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109、PCT/US2010/048109、PCT/GB2009/050609号、PCT/EP2009/056178、およびPCT/US2009/041200を参照)。しかし、既知の抗菌剤に対して耐性を示す細菌に起因するものを含む細菌感染を予防および/または処置するための強力な抗菌剤に対する必要性が相変わらず存在する。

概要

本発明は、窒素含有化合物、これらの化合物の抗菌剤としての使用、これらを含む組成物、およびこれらの調製方法を提供する。 式(I)の化合物、それらの調製、および細菌感染の予防または処置におけるそれらの使用が開示される。なし

目的

細菌感染、特に耐性細菌に起因するものを処置することを目指した1つの方法は、細菌耐性を克服することのできるより新規な抗菌剤を開発することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。[式中、R1は、(a)SO3M、(b)SO2NH2、(c)PO3M、(d)CH2COOM、(e)CF2COOM、(f)CHFCOOM、または(g)CF3であり、Mは、水素またはカチオンであり、R2は、(a)水素、(b)(CH2)n−R3、または(c)COOR3であり、nは、0、1または2であり、R3は、(a)水素、(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリルヘテロアリールシクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基置換されていてもよいC1−C6アルキル、(c)CN、(d)NR6R7、(e)CONR6R7、(f)NHCONR6R7、(g)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、(j)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または(l)OR8であり、R4は、(a)水素、(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、(d)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであり、R5およびR8は、それぞれ独立に、(a)水素、または(b)ハロゲン、CN、CONR6R7、NR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキルであり、R6およびR7は、それぞれ独立に、(a)水素、(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、(e)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであるか、または(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している]

請求項2

(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イルメチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(2R,S)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノール−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(2R,S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−(2−アミノエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;(2S,5R)−N−(2−カルバムイミドアミドエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;(2S,5R)−N−(3−アミノプロピルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;(2S,5R)−N−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−アミノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピペラジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペラジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;(2S,5R)−N−メトキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−メトキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;またはそれらの立体異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項4

請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物

請求項5

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項6

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項7

スルバクタムタゾバクタムクラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、請求項4に記載の医薬組成物。

請求項8

少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、請求項4または7に記載の医薬組成物。

請求項9

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の請求項4、7または8に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項10

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の請求項4、7または8に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項11

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項12

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項13

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項14

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項15

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項16

対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。

請求項17

対象における抗菌剤の抗菌効性を増大させるための方法であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与するステップを含む、前記方法。

請求項18

抗菌剤が、アミノグリコシド系アンサマイシン系、カルバセフェム系セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。

請求項19

抗菌剤がβ−ラクタム系抗菌剤である、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。

請求項20

前記抗菌剤が、ペニシリン系、ペネム系、カルバペネム系、セファロスポリン系およびモノバクタム系からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。

請求項21

請求項22

抗菌剤が、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリンドリペネム、メロペネムイミペネム、セフタロリンおよびセフトロザンからなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。

請求項23

抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、窒素含有化合物、これらの化合物抗菌剤としての使用、これらを含む組成物、およびこれらの調製方法に関する。

背景技術

0002

既知の抗菌剤に対する細菌耐性出現は、細菌感染処置する上での大きな難題になってきている。細菌感染、特に耐性細菌に起因するものを処置することを目指した1つの方法は、細菌耐性を克服することのできるより新規な抗菌剤を開発することである。Coatesら(Br.J.Pharmacol.2007;152(8),1147〜1154)は、新規抗生物質を開発するための新たな取組みについて概説している。しかし、新規抗菌剤の開発は、困難な課題である。例えば、Gwynnら(Annals of the New York Academy of Sciences,2010,1213:5〜19)は、抗菌剤の発見における難題について概説している。
いくつかの抗菌剤が、先行技術において記載されている(例えば、PCT国際出願番号PCT/US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109、PCT/US2010/048109、PCT/GB2009/050609号、PCT/EP2009/056178、およびPCT/US2009/041200を参照)。しかし、既知の抗菌剤に対して耐性を示す細菌に起因するものを含む細菌感染を予防および/または処置するための強力な抗菌剤に対する必要性が相変わらず存在する。

発明が解決しようとする課題

0003

本発明者らは、驚くべきことに、抗菌特性を有する窒素含有化合物を発見した。
したがって、窒素含有化合物、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を使用して対象における細菌感染を処置または予防する方法が提供される。

課題を解決するための手段

0004

1つの一般的態様では、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。



[式中、
R1は、
(a)SO3M、
(b)SO2NH2、
(c)PO3M、
(d)CH2COOM、
(e)CF2COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、

0005

R2は、
(a)水素、
(b)(CH2)n−R3、または
(c)COOR3
であり、
nは、0、1または2であり、

0006

R3は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリルヘテロアリールシクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基置換されていてもよいC1−C6アルキル
(c)CN、
(d)NR6R7、
(e)CONR6R7、
(f)NHCONR6R7、
(g)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR8
であり、

0007

R4は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、

0008

R5およびR8は、それぞれ独立に、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR6R7、NR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
であり、

0009

R6およびR7は、それぞれ独立に、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している]

0010

別の一般的態様では、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0011

別の一般的態様では、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタムタゾバクタムクラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
別の一般的態様では、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
別の一般的態様では、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。

0012

別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0013

別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0014

別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0015

別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0016

別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0017

別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0018

別の一般的態様では、対象における抗菌剤の抗菌効性を増強するための方法であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される塩を、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与するステップを含む方法が提供される。
本発明の1つまたは複数の実施形態に関する詳細は、以下の説明において示される。本発明のその他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかとなるであろう。

0019

これから、典型的な実施形態について言及し、ここではそれらを専門用語を使用して説明する。しかしながら、該実施形態によって本発明の範囲を限定することを意図したものではないことを理解されたい。本明細書中で説明される本発明の特徴の変更形態、さらなる修正形態、および本明細書中で説明される本発明の原理のその他の応用は、関連技術分野の当業者および本開示を入手した者ならば気づくものであって、本発明の範囲に包含されると考えるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」は、内容がそうでないことを明瞭に規定していない限り、複数の指示対象を包含することに留意すべきである。特許、特許出願、および明細書中で引用される文献を含むすべての参考文献は、参照によりその全体で本明細書に明確に組み込まれる。
本発明者らは、驚くべきことに、抗菌特性を有する新規な窒素含有化合物を発見した。

0020

用語「C1−C6アルキル」は、本明細書中で使用する場合、1〜6個の炭素原子を有する分枝または非分枝非環式炭化水素基を指す。「C1−C6アルキル」の典型的な非限定的例には、メチルエチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル,tert−ブチル、n−ペンチル、iso−ペンチル、n−ヘキシルなどが含まれる。「C1−C6アルキル」は、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、−NH2、−NHCOCH3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールなどが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、3〜7員の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、1つまたは複数の二重または三重結合、あるいは二重結合と三重結合との組合せを組み込んでいてもよいが、芳香族性ではない。シクロアルキル基の典型的な非限定的例には、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタンシクロヘキサンおよびシクロヘプタンが含まれる。シクロアルキルは、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、C1−C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、−OSO2−アリールなどが含まれる。

0021

用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用する場合、窒素酸素または硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む4〜7員のシクロアルキル基を指す。ヘテロシクリル基は、1つまたは複数の二重または三重結合、あるいは二重結合と三重結合との組合せを組み込んでいてもよいが、芳香族性ではない。ヘテロシクロアルキル基の典型的な非限定的例には、アゼチジンピロリジン、2−オキソ−ピロリジン、イミダゾリジン−2−オンピペリジンオキサジンチアジンピペラジン、ピペラジン−2,3−ジオンモルホリンチアモルホリン、アザパンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルは、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、C1−C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールなどが含まれる。

0022

用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、単環式または多環式芳香族炭化水素を指す。アリール基の典型的な非限定的例には、フェニルナフチルアントラニルフルオレニルフェナントレニルなどが含まれる。アリール基は、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、C1−C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、その中の1つまたは複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式または多環式芳香族炭化水素基を指す。ヘテロアリール基が1つを超えるヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一でも異なってもよい。ヘテロアリール基の典型的な非限定的例には、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3,4−テトラゾール、1,3−オキサゾール、1,3−チアゾールピリジンピリミジンピラジンピリダジンフランピロールチオフェンイミダゾールピラゾールベンゾフランベンゾチオフェンベンズイミダゾールベンゾキサゾールベンゾチアゾール、チアゾールなどが含まれる。ヘテロアリール基は、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、C1−C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールなどが含まれる。

0023

用語「立体異性体」は、本明細書中で使用する場合、同一の化学組成を有するが、空間におけるそれらの原子または基の配置に関して相違する化合物を指す。式(I)の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができ、それゆえ、種々の立体異性形態で存在することができる。特記しない限り、式(I)の化合物のすべての立体異性形態、およびラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物は、本発明の一部を構成すると解釈される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体(シスおよびトランス形態を含む)を包含し、加えてこれらの混合物も本発明の範囲に包含される。一般に、化合物に対する言及は、その立体異性体および種々の立体異性体の混合物を包含すると解釈される。
用語「置換されていてもよい」は、本明細書中で使用する場合、置換が、任意選択であり、それゆえ、非置換の原子および部分、ならびに置換されている原子および部分の双方を包含することを意味する。「置換されている」原子または部分とは、指定した原子または部分の通常的原子価を超えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすとの条件で、指定した原子または部分上の任意の水素を、指定した置換基群から選択される基で置き換えることができることを示す。

0024

用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書中で使用する場合、遊離化合物の所望の薬理学的活性所持し、かつ生物学的にもその他の点でも有害でない、所定化合物の1種または複数の塩を指す。一般に、「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび動物組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当リスクベネフィット比と釣り合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、参照によりその全体で本明細書に組み込まれるS.M.Bergeら(J.Pharmaceutical Sciences,66:1〜19(1997))は、種々の薬学的に許容される塩が詳細に記載している。

0025

一般に、本発明による化合物は、塩基部分(例えば、窒素原子)および酸部分を含む(例えば、式中のMが水素である式(I)の化合物)。当業者は、したがって、このような化合物が、酸性塩無機および/または有機酸を用いて形成される)および塩基性塩(無機および/または有機塩基を用いて形成される)を形成できることを認識するであろう。このような塩は、当技術分野で説明されている方法を使用して調製することができる。例えば、化合物を適切な量の酸で処理することによって、塩基性部分をその塩に変換することができる。このような適切な酸の典型的な非限定的例には、塩酸トリフルオロ酢酸メタンスルホン酸などが含まれる。代わりに、適切な塩基で処理することによって、酸部分をその塩に変換することができる。このような塩基の典型的な非限定的例には、炭酸ナトリウム重炭酸ナトリウム炭酸カリウム重炭酸カリウムなどが含まれる。塩に変換され得る1つを超える官能基を含む化合物の場合、このような官能基のそれぞれを、独立に塩に変換することができる。例えば、2つの塩基性窒素原子を含む化合物の場合、一方の塩基性窒素は1つの酸との塩を形成することができ、一方、残りの塩基性窒素は別の酸との塩を形成することができる。本発明による一部の化合物は、酸性部分および塩基性部分の双方を含み、したがって、内部塩または対応する双性イオンを形成することができる。一般に、本発明による式(I)の化合物のすべての薬学的に許容される塩形態、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、双性イオンなどは、本発明の範囲に包含されると考えられ、かつ薬学的に許容される塩として総称的に言及される。

0026

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書中で使用する場合、塩素臭素フッ素またはヨウ素を指す。
用語「感染」または「細菌感染」は、本明細書中で使用する場合、その増殖が阻害されるなら、対象に利益をもたらすであろう、対象中または対象上への細菌の存在を包含する。かくして、用語「感染」は、細菌の存在を指すことに加え、望ましくない常在菌叢をも指す。用語「感染」は、細菌に起因する感染を含む。

0027

用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書中で使用する場合、予防および/または治療の目的で、薬剤、例えば医薬組成物、または1種もしくは複数の薬学的に活性な成分を投与することを指す。用語「予防的処置」は、まだ感染していないが、感染し易いまたはさもなければ感染のリスクがある対象を処置する(細菌感染を予防する)ことを指す。用語「治療的処置」は、すでに感染を患う対象に処置を施すことを指す。用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、また、本明細書中で使用する場合、(i)細菌感染または細菌感染の1種もしくは複数の症状を減弱または排除するために、(ii)細菌感染または細菌感染の1種もしくは複数の症状の進行を遅延させるために、(iii)細菌感染または細菌感染の1種もしくは複数の症状の重症度を低減するために、(iv)細菌感染の臨床徴候を抑制するために、あるいは(v)細菌感染の有害症状の徴候を抑制するために、本明細書中で考察する組成物または1種もしくは複数の薬学的活性成分を、薬学的に活性なまたは不活性なさらなる成分と共に、またはそれらなしで投与することを指す。

0028

用語「薬学的有効量」、「治療有効量」または「有効量」は、本明細書中で使用する場合、治療効果を有する量を指すか、または対象において治療効果をもたらすために必要とされる量である。例えば、抗菌剤または医薬組成物の治療有効量または薬学的有効量は、臨床試験の結果、モデル動物での感染研究、および/またはインビトロ研究(例えば、寒天または肉汁培地)によって判定できるような所望の治療効果をもたらすために必要とされる抗菌剤または医薬組成物の量である。薬学的有効量は、いくつかの因子、例えば、限定はされないが、関与する微生物(例えば、細菌)、対象の特徴(例えば、身長、体重、性別年齢および病歴)、感染の重症度、および使用される抗菌剤の個々の種類によって異なる。予防的処置の場合、治療有効量または予防有効量は、微生物(例えば、細菌)感染の予防に有効な量である。

0029

用語「投与」または「投与すること」は、例えば、組成物もしくはその活性成分またはその他の薬学的活性成分を感染部位送達するのに役立つ任意の適切な方法によって、対象に組成物または1種もしくは複数の薬学的活性成分を送達するステップを含む。投与の方法は、種々の因子、例えば、医薬組成物の成分または薬学的に活性なまたは不活性な成分の性質、潜在的または実際の感染部位、関与する微生物、感染の重症度、対象の年齢および体調などによって異なる可能性がある。対象に本発明による組成物または薬学的活性成分を投与するための方法の若干の非限定的例には、経口、静脈内、局所呼吸器内(intrarespiratory)、腹腔内、筋内、非経口下、経皮鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、内、遺伝子銃皮膚パッチ点眼、点または含嗽が含まれる。1種を超える(活性または不活性)成分を含む医薬組成物の場合、このような組成物を投与する方法の1つは、成分を混合すること(例えば、錠剤カプセル剤液剤散剤などの適切な単位剤形の形態で)、次いで該剤形を投与することによる。別法として、これらの成分が、組成物が全体として相乗効果および/または所望の効果を提供するような有益な治療レベルに到達するのであれば、成分を別々に(同時にまたは次々に)投与することもできる。

0030

用語「増殖」は、本明細書中で使用する場合、1種または複数の微生物の増殖を指し、微生物(例えば、細菌)の繁殖または集団拡大を包含する。該用語は、また、微生物の生存を保持する過程を含む微生物の継続的代謝過程の維持を包含する。
用語「有効性」は、本明細書中で使用する場合、処置または組成物もしくは1種もしくは複数の薬学的活性成分が対象において所望の生物学的効果をもたらす能力を指す。例えば、組成物または抗菌剤の「抗菌有効性」は、該組成物または抗菌剤の、対象における微生物(例えば、細菌)感染を予防または処置する能力を指す。
用語「相乗的」または「相乗効果」は、本明細書中で使用する場合、2種以上の薬剤の相互作用であって、それらの組合せ効果がそれらの個々の効果を超えるものを指す。

0031

用語「抗菌剤」は、本明細書中で使用する場合、(i)細菌の増殖を阻害、低減または予防し得る、(ii)細菌が対象に感染をもたらす能力を阻害または低減し得る、(iii)細菌が環境中で繁殖するまたは感染性のままである能力を阻害または低減し得る任意の物質、化合物、物質の組合せ、または化合物の組合せを指す。用語「抗菌剤」は、また、細菌の感染性または毒性を低減し得る化合物を指す。
用語「β−ラクタム系抗菌剤」は、本明細書中で使用する場合、抗菌特性を有し、かつそれらの分子構造中にβ−ラクタム核を含む化合物を指す。
用語「β−ラクタマーゼ」は、本明細書中で使用する場合、β−ラクタム環破壊する任意の酵素またはタンパク質あるいは任意のその他の物質を指す。用語「β−ラクタマーゼ」は、細菌によって産生され、かつβ−ラクタム化合物中のβ−ラクタム環を部分的または完全に加水分解する能力を有する酵素を包含する。
用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、本明細書中で使用する場合、1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素の活性を部分的または完全に阻害し得る化合物を指す。

0032

用語「薬学的に不活性な成分」、「担体」または「賦形剤」は、化合物の投与を容易にするために、例えば、化合物の溶解度を増大させるために使用される化合物または材料を指す。固体状担体の典型的な非限定的例には、デンプン乳糖リン酸二カルシウム蔗糖カオリンなどが含まれる。液状担体の典型的な非限定的例には、滅菌水生理食塩水緩衝液非イオン性界面活性剤および食用油ピーナツ油、ゴマ油)などが含まれる。さらに、当技術分野で一般的に使用される種々の補助剤を含めることができる。これらのおよびその他のこのような化合物は、文献、例えば、Merck Index(Merck & Company,Rahway, N.J.)に記載されている。医薬組成物中に種々の化合物を含める上で考慮すべき事項は、例えば、Gilmanら(編)(1990):Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Pressに記載されているおり、この文献全体を参照により本明細書に組み込む。

0033

用語「対象」は、本明細書中で使用する場合、哺乳動物包む脊椎動物または無脊椎動物を指す。用語「対象」は、ヒト、動物、または両生類を包含する。「対象」の典型的な非限定的例には、ヒト、ネコイヌウマヒツジウシブタ子ヒツジラットマウスおよびモルモットが含まれる。
用語「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書中で使用する場合、対象への投与時に親化合物を(直接的または間接的に)提供し得る、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ代謝産物エステルエーテル水和物、多形体、溶媒和物錯体エナンチオマーまたは付加物を指し、また包含する。例えば、用語「抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体」は、対象への投与時に抗菌性化合物を(直接的または間接的に)提供し得る、該抗菌剤のすべての誘導体(塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、エナンチオマーまたは付加物など)を包含する。
一般に、用語「カチオン」は、Na、K、Mg、Ca、NH4+、(CH3CH2)3N+などを包含する。

0034

1つの一般的態様では、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。



[式中、
R1は、
(a)SO3M、
(b)SO2NH2、
(c)PO3M、
(d)CH2COOM、
(e)CF2COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、

0035

R2は、
(a)水素、
(b)(CH2)n−R3、または
(c)COOR3
であり、
nは、0、1または2であり、

0036

R3は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)CN、
(d)NR6R7、
(e)CONR6R7、
(f)NHCONR6R7、

0037

(g)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR8
であり、

0038

R4は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、

0039

(d)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、

0040

R5およびR8は、それぞれ独立に、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR6R7、NR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
であり、

0041

R6およびR7は、それぞれ独立に、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している]

0042

本発明による化合物の典型的な非限定的例としては、
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イルメチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;

0043

(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;

0044

(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド; (2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;

0045

(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;

0046

(2S,5R)−N−{[(2R,S)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;

0047

(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;

0048

(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;

0049

(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;

0050

(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる。

0051

本発明による化合物の種々の塩形態の典型的な非限定的例には、次のナトリウム塩またはそれらの立体異性体が含まれる:
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0052

(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0053

(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノール−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0054

(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0055

(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0056

(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0057

(2S,5R)−N−{[(2R,S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0058

(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0059

(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0060

(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(2−アミノエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(2S,5R)−N−(2−カルバムイミドアミドエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;

0061

(2S,5R)−N−(3−アミノプロピルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−アミノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピペラジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペラジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−メトキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メトキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;

0062

一般に、本発明の化合物は、以下の手順により調製することができる。当業者ならば、さらに所望するおよび関連する化合物を提供するために、記載した方法を変更または最適化できることを認識するであろう。以下の手順において、すべての変数は前に定義した通りである。

0063

スキーム1に記載のように、国際公開第2009/091856号に記載のtrans−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(1a)を対応する置換ヒドロキシルアミンと、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサンクロロホルムジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの適切な溶媒中で、EDC塩酸塩またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などの適切なカップリング剤の存在下に−15℃〜60℃の範囲の温度で約1〜24時間反応させて、中間化合物(1b)を得た。

0064

中間化合物(1b)を、適切な溶媒(メタノールエタノール、メタノール−ジクロロメタン混合物、またはN,N−ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン混合物など)中、水素供給源水素ガスギ酸アンモニウムシクロヘキセンなど)の存在下に、適切な触媒(例えば、5%もしくは10%パラジウム炭素、または20%水酸化パラジウム/炭素)の存在下での25℃〜60℃の範囲の温度で約1〜14時間の水素化分解に供して、中間化合物(1c)を得た。

0065

中間化合物(1c)をスルホン化試薬三酸化硫黄−ピリジン錯体または三酸化硫黄−N,N−ジメチルホルムアミド錯体など)と、適切な溶媒(ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、約25℃〜90℃の範囲の温度で約1〜24時間反応させることによって、スルホン酸のピリジン塩が得られ、それを硫酸テトラブチルアンモニウムで処理して、中間化合物(1d)としてスルホン酸のテトラブチルアンモニウム塩が得られた。
本発明による一部の化合物は、特に中間化合物(1d)中のRがtert−ブトキシカルボニルで保護されたアミン官能基を含む場合には、中間化合物(1d)をトリフルオロ酢酸と、適切な溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなど)中、−10℃〜40℃の範囲の温度で約1〜14時間処理することによって、双性イオンとして単離された。

0066

本発明による一部の他の化合物は、中間化合物(1d)の溶液を、テトラヒドロフラン−水の混合物中のナトリウム型Amberlite200C樹脂カラムを通し、続いて溶媒を真空下で蒸発させることによって、ナトリウム塩として単離された。
必要な置換ヒドロキシルアミンは、Synthesis 682-4(1976)および米国特許第5120849号(1992)に記載のように、スキーム2に示したように調製された。

0067

一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0068

一部の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0069

一部の実施形態では、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。

0070

一部の他の実施形態では、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
一部の他の実施形態では、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0071

一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0072

一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0073

一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0074

一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0075

一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

0076

一部の実施形態では、対象における抗菌剤の抗菌有効性を増大させるための方法であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態において、本発明による組成物および方法は、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体と組み合わせて使用する。広範な種類の抗菌剤を使用することができる。抗菌剤の典型的な非限定的例には、一般には、アミノグリコシド系アンサマイシン系、カルバセフェム系セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系オキサゾリジノン系などと分類される1種または複数の抗菌性化合物が含まれる。
アミノグリコシド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アミカシンゲンタマイシンカナマイシンネオマイシンネチルマイシントブラマイシンパロモマイシンアルベカシンストレプトマイシン、アプラマシンなどが含まれる。
アンサマイシン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシンなどが含まれる。

0077

カルバセフェム系抗菌剤の典型的な非限定的例には、ロラカルベフなどが含まれる。
カルバペネム系抗菌剤の典型的な非限定的例には、エルタペネムドリペネム、イミペネムメロペネムなどが含まれる。
セファロスポリン系およびセファマイシン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、セファゾリンセファセトリルセファドロキシルセファレキシンセファログリシン、セファロニウム、セファロリジンセファロチンセファピリンセファトリジン、セファゼドン、セファザフルル、セフラジンセフロキサジンセフテゾールセファクロルセファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアムセフプロジルセフブペラゾンセフロキシムセフゾナム、セファマイシン、セフォキシチンセフォテタンセフメタゾール、カルバセフェムセフィキシムセフタジジムセフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニルセフジトレン、セフェタメットセフメノキシムセフォジジムセフォペラゾンセフォタキシムセフピミゾールセフピラミドセフポドキシムセフスロジンセフテラムセフチブテン、セフチレンセフチゾキシムオキサセフェム、セフェピムセフォゾプランセフピロムセフキノムセフトビプロールセフチオフル、セフキノム、セフォベシン、CXA−101、セフタロリン、セフトビプロールなどが含まれる。

0078

リンコサミド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、クリンダマイシンリンコマイシンなどが含まれる。
マクロライド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アジスロマイシンクラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンロキシスロマイシントロレアンドマイシンテリスロマイシンスペクチノマイシンソリスロマイシンなどが含まれる。
モノバクタム系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アズトレオナムなどが含まれる。
ニトロフラン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、フラゾリドンニトロフラントインなどが含まれる。
ペニシリン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アモキシシリンアンピシリン、アズロシリン、カルベニシリンクロキサシリンジクロキサシリンフルクロキサシリンメズロシリンメチシリンナフシリンオキサシリンペニシリンGペニシリンVピペラシリン、テモシリン、チカルシリンなどが含まれる。

0079

ポリペプチド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、バシトラシンコリスチンポリミキシンBなどが含まれる。

0080

キノロン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、シプロフロキサシンエノキサシンガチフロキサシンレボフロキサシン、レモフロサシン、モキシフロキサシンナリジクス酸、レボナジフロキサシンノルフロキサシンオフロキサシントロバフォキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシンなどが含まれる。
スルホンアミド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、メフェニド、スルホンアミドクリソイジンスルアセトアミドスルファジアジンスルファメチゾールスルファメトキサゾールスルファサラジンスルフイソキサゾールトリメトプリムなどが含まれる。
テトラサイクリン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、デメクロサイクリンドキシサイクリンミノサイクリンオキシテトラサイクリンテトラサイクリンチゲサイクリンなどが含まれる。

0081

オキサゾリジノン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、テジゾリド、リネゾリドランベゾリド、トレゾリド、ラデゾリドなどが含まれる。
本発明による医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤などを含むことができる。このような担体または賦形剤の典型的な非限定的例には、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウムサッカリンナトリウムタルクセルロースクロスカルメロースナトリウムブドウ糖ゼラチン、蔗糖、炭酸マグネシウム、湿潤化剤、乳化剤可溶化剤、pH緩衝剤滑沢剤安定化剤結合剤などが含まれる。

0082

本発明による医薬組成物は、種々の形態で存在できる。一部の実施形態において、医薬組成物は、粉末または溶液の形態で存在する。一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与に先立って適合性のある再構成希釈剤の添加によって再構成することのできる粉末の形態で存在する。このような適合性のある再構成用希釈剤の非限定的例としては水が挙げられる。
一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与に先立って適合性のある希釈剤で希釈することのできる凍結組成物の形態で存在する。
一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与に即用できる形態で存在する。
本発明による方法において、本明細書に開示の医薬組成物および/またはその他の薬学的活性成分は、組成物あるいはその構成成分または活性成分を所望の部位に送達するのに役立つ、任意の適切な方法によって投与することができる。投与方法は、種々の因子、例えば、医薬組成物の成分および活性成分の性質、潜在的または実際の感染部位、関与する微生物(例えば、細菌)、感染の重症度、対象の年齢および体調によって異なり得る。本発明により組成物を対象に投与する一部の非限定的例には、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、点耳または含嗽が含まれる。

0083

本発明による組成物は、活性成分および/または賦形剤が一緒に(例えば、混合物として)または別個の成分として存在していてもよい、種々の剤形に製剤化することができる。組成物中の種々の成分を混合物として製剤化すると、このような組成物を、このような混合物を投与することによって送達することができる。成分が、混合物としてではなく、別々の成分として存在する組成物または剤形の場合、このような組成物/剤形は、いくつかの方法で投与され得る。1つの考え得る方法では、成分を所望の比率で混合することができ、次いで該混合物を要求されるように投与する。別法として、構成要素または成分(活性または不活性の)を、等価な混合物の投与によって達成されるような同一または等価な治療レベルまたは効果を達成するような適切な比率で別々に(同時に、または次々に)投与することができる。

0084

同様に、本発明による方法では、本明細書に開示の活性成分を対象に、必要に応じていくつかの方法で投与することができる。一部の実施形態では、活性成分を適切な量で混合し、次いでその混合物を対象に投与する。一部の他の実施形態では、活性成分を別々に投与する。本発明は、活性な成分薬剤を別々に投与することを想定しているので、本発明は、さらに、別々の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることを提供する。該キットは、それぞれ1種または複数の活性成分を含む、1種または複数の別々の医薬組成物を含むことができる。このような別々の組成物のそれぞれは、瓶、バイアル瓶シリンジ、箱、バッグなどの別々の容器中に存在することができる。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための説明書を含む。キット形態は、別々の成分が、異なる剤形(例えば、経口および非経口)で好ましくは投与される、または異なる投与間隔で投与される場合にとりわけ好都合である。活性成分を別々に投与する場合には、それらの成分を同時または逐次的に投与することができる。
本発明による医薬組成物または活性成分を、種々の剤形に製剤化することができる。剤形の典型的な非限定的例には、固形、半固形、液体およびエアロゾルの剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤坐剤エアロゾル剤顆粒剤乳剤シロップ剤エリキシル剤などが含まれる。

0085

一般に、本発明に開示の医薬組成物および方法は、細菌感染を予防または処置する上で有用である。好都合には、本明細書に開示の組成物および方法は、また、1種または複数の既知の抗菌剤またはそれらの既知の組成物に対して感受性が低いまたは感受性がないと考えられている細菌に起因する感染を予防または処置するのに有効である。種々の抗菌剤に対する耐性を発現したことが知られているこのような細菌の一部の非限定的例には、アシネトバクター(Acinetobacter)、大腸菌(E.coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、エンテロバクター(Enterobacter)、クレブシエラ(Klebsiella)、シトロバクターCitrobacter)などが含まれる。本発明の組成物および/または方法を使用して予防または処置できる感染のその他の非限定的例には、皮膚および軟組織の感染、熱性好中球減少尿路感染、腹内感染、気道感染肺炎院内感染)、菌血髄膜炎外科的感染などが含まれる。

0086

驚くべきことに、本発明による化合物、組成物および方法は、また、1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因する細菌感染を予防または処置に有効である。典型的なβ−ラクタム系抗生物質を用いてこのような耐性細菌を処置する本発明による組成物および方法の能力は、当技術分野におけるかなりの改善に相当する。
一般に、本発明による式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、また、対象における抗菌剤の抗菌有効性の増大に有用である。1種または複数の抗菌剤の抗菌有効性は、例えば、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される塩を薬学的有効量の本発明による式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与することによって増大する可能性がある。
本発明の範囲および精神から逸脱することなしに、本明細書に開示の本発明に対して様々な置換および修正をなし得ることは、当業者にとって、直ちに明らかであろう。例えば、当業者ならば、記載した一般的説明の範囲内で種々の異なる化合物を使用して本発明を実施できることを認識するであろう。

0087

以下の例は、現在のところ最もよくわかっている本発明の実施形態を例証する。しかし、以下の例は、本発明の原理の応用に関する単なる例示または例証であると理解されたい。当業者は、多くの修正形態および代替の組成物、方法、およびシステムを、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに考案できる。添付の特許請求の範囲は、このような修正形態および配列を網羅するものとする。したがって、これまで本発明を詳細に説明してきたが、以下の例は、本発明の最も実際的かつ好ましい実施形態であると現在のところ考えられるものと関連させて、さらなる詳細を提供する。

0088

(例1)
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド



側鎖:(2S)−2−[(アミノオキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製



ステップ−1
DEAD(17.14mL、1.092モル)のTHF(366mL)溶液を−10℃まで冷却し、これに、TPP(22.49g、1.092ミリモル)のTHF(36mL)溶液を徐々に添加した。−10℃未満で45分間撹拌した後、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.2g、0.606モル)のTHF(36mL)溶液を添加し、5分間撹拌した後、N−ヒドロキシフタルイミド(9.88g、0.606モル)のTHF(122mL)溶液を添加した。生じた混合物を室温に戻し、さらに撹拌を継続した。16時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物酢酸エチル(250mL)で希釈し、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1×122mL)、水(1×122mL)およびブライン(1×61mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。12%アセトンヘキサン溶離し、合わせた画分を濃縮して、単黄色オイルとして20.6gの生成物を98%の収率で得た。
分析
質量:MW−346.39およびMF−C18H22N2O5に対して347.3(M+H)

0089

ステップ−II
フタルイミド(4g、0.115モル)のエタノール(60mL)溶液に、ヒドラジン水和物(0.84mL、0.173モル)を室温で添加した。1時間撹拌した後、不溶物濾過により分離した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(40mL)で希釈した。DCM層を水(2×40mL)およびブライン(1×40mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して、2,4gの残留物を得た。これをそのまま次のカップリング反応に使用した。

0090

カップリング反応
ステップ−1:(2S,5R)−2−[(6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニル)−メチルオキシカルバモイル]−(2S)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

0091

(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(3.06g、0.111モル)のN,N−ジメチルホルムアミド(24mL)澄明溶液に、HOBt(1.49g、0.111モル)、続いてEDC塩酸塩(3.18g、0.166モル)およびNMM(3.39、0.333モル)を撹拌下に約25℃〜35℃で添加した。反応混合物を15分間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解された2−アミノオキシメチル−(S)−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.4g、0.100モル)を添加した。反応混合物を25℃〜35℃の温度で16時間撹拌し、生じた混合物を水(120mL)中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。酢酸エチル層を水(1×100mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。10%アセトン/ヘキサンで溶離し、合わせた画分を濃縮して、白色固体として2.1gの生成物を収率64%で得た。
分析:
質量:MW−474.56およびM.F−C24H34N4O6に対して475.4(M+H)
1H NMR: 溶媒(CDCl3): 10.16 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.06-4.88 (dd, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.94-.393 (d, 2H), 3.83 (分割されていないs, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.37-3.28 (dt, 2H), 3.02-2.86 (dd, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 5H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

0092

ステップ−2:(2S,5R)−2−[(6−スルホオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニル)−メチルオキシカルバモイル]−(2S)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルのテトラブチルアンモニウム塩の調製

0093

ベンジル化合物(2.1g、ミリモル)のDMF:DCM(1:1)混合物(5mL)中の溶液を、10%Pd/C(125mg)、1気圧の水素風船を用いて水素化した。4時間撹拌した後、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を新たなDMF(2.5mL)に溶解し、10℃まで冷却した。SO3−DMF錯体(193mg、12.6ミリモル)を添加し、反応混合物を室温に戻した。反応混合物(RM)を室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物に水(1.25mL)中のTBAA(379mg、12.6ミリモル)を添加し、撹拌をさらに2時間継続した。揮発物高真空蒸留で除去し、残留物をキシレン(2×25mL)と共に共蒸発させて、痕跡量のDMFを除去した。得られた残留物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせたDCM層を水(2×20mL)で洗浄した。DCM層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物ジエチルエーテル(3×25mL)と共に磨り潰して、白色固体として610mgの生成物を82%の収率で得た。
分析:
質量:MW−705.96およびM.F−C33H63N5O9Sに対して463.4(M−H)
1H NMR: 溶媒(CDCl3): 10.2 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.91-3.92 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 10H), 2.96-2.88 (dd, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.68-1.62 (p, 8H), 1.49-1.40 (m, 17H), 1.02-0.98 (t, 12H).

0094

ステップ−3:(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドの調製



TBA化合物(300mg、4.2ミリモル)の冷却(−10℃)DCM(2.5mL)溶液にTFA(2.5mL)を添加した。−10℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルと共に磨り潰して、白色固体を得た。固体を、ジエチルエーテル(3×25mL)、アセトニトリル(2×25mL)およびDCM(2×25mL)で洗浄した。残留固体を減圧下(4mmHg)で乾燥し、白色固体として140mgの生成物を91%の収率で得た。
分析:
質量:MW−364.37およびM.F−C12H20N4O7Sに対して363.2(M−H)
1H NMR: 溶媒(DMSO-D6):11.73 (s, 1H), 8.62-8.83 (d, 2H), 3.88-4.00 (m, 3H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.94-3.04 (dd, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 3H), 1.54-1.73 (m, 3H).

0095

実施例2〜39(表1)は、実施例1に記載のような手順、および2−アミノオキシメチル−(S)−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに、該当するR1CH2ONH2を使用して調製された。これらの化合物は、双性イオンとして単離された。

0096

実施例40〜45(表2)は、実施例1に記載のような手順、および2−アミノオキシメチル−(S)−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに、該当するR1CH2ONH2を使用して調製された。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離された。

0097

実施例46〜50(表3)は、実施例1に記載のような手順、および2−アミノオキシメチル−(S)−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに、該当するR1CH2ONH2を使用して調製された。これらの化合物は、ナトリウム塩として単離された。

0098

手順:中間体硫酸塩化合物(1d)の溶液を、テトラヒドロフラン−水の混合物中のナトリウム型アンバーライト200C樹脂のカラムを通し、続いて合わせた画分から溶媒を減圧下(4mmHg)で蒸発させた。

0099

生物学的活性
本発明による代表的化合物の種々の細菌株に対する生物学的活性を調べた。典型的な研究では、一夜増殖させた細菌培養物を、適切に希釈し、試験化合物の2回希釈物を含む寒天培地上接種した。外界空気中、35±2℃で16〜20時間インキュベートした後、増殖または非増殖についての観察を実施した。全部の手順を、臨床・検査標準化協会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute)(CLSI)の勧告(Clinical and Laboratory Standards Institute (LLSI)、Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing,20th Informational Supplement, M100-S20,Volume 30,N0.1,2010)通りに実施した。

実施例

0100

表4に、本発明による代表的化合物の種々のESBLを発現する種々の多剤耐性(MDR)グラム陰性細菌株に対する抗菌活性を示す。活性はMIC(μg/mL)で表現される。比較のため、いくつかの既知抗菌剤(例えば、セフタジジム、アズトレオナム、イミペネム、シプロフロキサシンおよびチゲサイクリン)の活性も含める。明らかなように、本発明による代表的化合物は、種々のMDR菌株に対して抗菌活性を示す。

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