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図面 (9)

課題

がん細胞転移を予防する方法を提供すること

解決手段

がん細胞の転移を予防する方法が開示される。開示の化合物は、腫瘍または他の種類のがん細胞の拡大を予防するために使用することができる。さらに、悪性腫瘍の転移を予防し、腫瘍成長を低減するための組成物、特に薬学的組成物が開示される。組成物には、がん治療に使用するための併用療法用組成物が含まれる。したがって開示の化合物は、がんを有するまたはがんと診断された被験体におけるがんの成長を予防する一助にするために使用することができる。

概要

背景

がんの最も恐ろしい局面の1つが、その拡大または転移能力である。初めに、がん細胞
一緒に群をなし、それによって1つまたは複数の腫瘍を形成するのが見出される。原発
腫瘍の形成後、がん細胞は、元の腫瘍から分離し、身体の他の領域に移動する能力を得る
ことができる。肝臓に取り込まれて腫瘍を形成する肺がん細胞は、やはり肺がん細胞であ
る。したがって、ある特定の形態のがんが転移する傾向は、がんの種類を含む多くの因子
に依存するが、細胞がどのように転移過程を開始するか、その全体の過程はまだ完全には
理解されていない。

単一の限局性腫瘍が、転移する機会をもつ前に発見される場合、患者生存の予後はよ
り高い。これは、腫瘍が放射線または化学療法によって有効に切除または破壊され得るか
らである。したがって、腫瘍成長腫瘍細胞の転移との間には差異があり、腫瘍成長が常
に腫瘍細胞の転移をもたらすというわけではない。しかし、転移したがんは、体中にどの
程度拡大したか識別できないことがあるために治癒が困難である。

転移するためには、がん細胞はその腫瘍から離脱し、循環系またはリンパ系のいずれか
侵入しなければならない。次いで、遊離細胞は新しい部位に運ばれ、そこでそれらの細
胞自体を確立する。身体は、細胞がそれらの自然の部位から離脱した後に生存できないよ
うにする天然の保護手段を有するが、いくつかのがん細胞はこれらの保護手段を克服する
能力を有する。したがって転移が停止するか、または著しく低減する場合には、がんの程
度を決定し、その後治療することができる。したがって、腫瘍が切除されるか、または放
射線/化学療法が使用されるがん療法の経過観察治療は、抗転移剤による患者の治療とな
り得る。長年、がん細胞の転移を予防する方法が必要とされている。

原発腫瘍成長も、治療の課題である。原発腫瘍の成長が検査されない場合、最初の腫
瘍は、原発(primay)部位および近隣組織において器官機能に対して有害に作用す
る大きさに成長するおそれがある。原発腫瘍の成長が制御されない場合、原発腫瘍の転移
が生じる可能性も高くなる。腫瘍成長を緩慢にし、または予防する方法が必要とされてい
る。

概要

がん細胞の転移を予防する方法を提供することがん細胞の転移を予防する方法が開示される。開示の化合物は、腫瘍または他の種類のがん細胞の拡大を予防するために使用することができる。さらに、悪性腫瘍の転移を予防し、腫瘍成長を低減するための組成物、特に薬学的組成物が開示される。組成物には、がん治療に使用するための併用療法用組成物が含まれる。したがって開示の化合物は、がんを有するまたはがんと診断された被験体におけるがんの成長を予防する一助にするために使用することができる。なし

目的

添え字xが1に等しい場合、この実施形態は、L単位の以下の非限定的な例を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

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請求項1

式:を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、腫瘍体積を低減することを必要とする被験体において腫瘍体積を低減するための組成物であって、[式中、R4は置換または非置換のチオフェニルであり、R1は、C1〜C6直鎖またはC3〜C6分枝鎖アルコキシであり、R5aは、式:−[CH2]tR8を有する単位であり、R8は、水素またはフェニルであり、添え字tは、0〜4である]ここで、前記組成物の不存在下で20日間で体積が約1500mm3にまで増大し得る前記被験体における腫瘍は、前記組成物の存在下で20日間で約200mm3にまで増大する、組成物。

請求項2

化学療法剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。

請求項3

前記化学療法剤が、タキソールIL−2、ゲムシタビンエルロチニブドキシルイリノテカンおよびベバシズマブから選択される、請求項2に記載の組成物。

請求項4

R4が、チオフェン−2−イルである、請求項1から3のいずれか1項に記載の組成物。

請求項5

R1が、C1〜C6直鎖アルコキシである、請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。

請求項6

R1が、メトキシである、請求項1から5のいずれか1項に記載の組成物。

請求項7

R5aは−[CH2]R8であり、そしてR8はフェニルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。

請求項8

前記化合物が、アンモニウムナトリウムリチウムカリウムカルシウムマグネシウムビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、請求項1から7のいずれか1項に記載の組成物。

請求項9

式:を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩の、腫瘍体積を低減することを必要とする被験体における腫瘍体積を低減するための医薬を製造するための使用であって、[式中、R4は、置換または非置換のチオフェニルであり、R1は、C1〜C6直鎖またはC3〜C6分枝鎖アルコキシであり、R5aは、式:−[CH2]tR8を有する単位であり、R8は、水素またはフェニルであり、添え字tは、0〜4である]ここで、前記組成物の不存在下で20日間で体積が約1500mm3にまで増大し得る前記被験体における腫瘍は、前記組成物の存在下で20日間で約200mm3にまで増大する、使用。

請求項10

前記医薬は、化学療法剤をさらに含む、請求項9に記載の使用。

請求項11

前記化学療法剤が、タキソール、IL−2、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル、イリノテカンおよびベバシズマブから選択される、請求項10に記載の使用。

請求項12

R4が、チオフェン−2−イルである、請求項9から11のいずれか1項に記載の使用。

請求項13

R1が、C1〜C6直鎖アルコキシである、請求項9から12のいずれか1項に記載の使用。

請求項14

R1が、メトキシである、請求項9から13のいずれか1項に記載の使用。

請求項15

R5aは−[CH2]R8であり、そしてR8はフェニルである、請求項9〜14のいずれか1項に記載の使用。

請求項16

前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、請求項9から15のいずれか1項に記載の使用。

技術分野

0001

優先権
本願は、2009年6月6日に出願された米国仮特許出願第61/223,260号の
利益を主張する。この米国仮特許出願の開示内容全体が、本明細書において参考として援
用される。

0002

(分野)
がん性腫瘍転移を予防し、かつ/または腫瘍成長を低減することができる化合物が開
示される。さらに、悪性腫瘍の転移を予防し、腫瘍成長を低減するための組成物、特に薬
学的組成物が開示される。組成物には、がん治療に使用するための併用療法用組成物が含
まれる。またさらに、がん性腫瘍および他のがん細胞の転移を予防する方法が開示される
。したがって開示の化合物は、がんを有するまたはがんと診断された被験体におけるがん
成長を予防する一助にするために使用することができる。

背景技術

0003

がんの最も恐ろしい局面の1つが、その拡大または転移能力である。初めに、がん細胞
一緒に群をなし、それによって1つまたは複数の腫瘍を形成するのが見出される。原発
腫瘍の形成後、がん細胞は、元の腫瘍から分離し、身体の他の領域に移動する能力を得る
ことができる。肝臓に取り込まれて腫瘍を形成する肺がん細胞は、やはり肺がん細胞であ
る。したがって、ある特定の形態のがんが転移する傾向は、がんの種類を含む多くの因子
に依存するが、細胞がどのように転移過程を開始するか、その全体の過程はまだ完全には
理解されていない。

0004

単一の限局性腫瘍が、転移する機会をもつ前に発見される場合、患者生存の予後はよ
り高い。これは、腫瘍が放射線または化学療法によって有効に切除または破壊され得るか
らである。したがって、腫瘍成長と腫瘍細胞の転移との間には差異があり、腫瘍成長が常
に腫瘍細胞の転移をもたらすというわけではない。しかし、転移したがんは、体中にどの
程度拡大したか識別できないことがあるために治癒が困難である。

0005

転移するためには、がん細胞はその腫瘍から離脱し、循環系またはリンパ系のいずれか
侵入しなければならない。次いで、遊離細胞は新しい部位に運ばれ、そこでそれらの細
胞自体を確立する。身体は、細胞がそれらの自然の部位から離脱した後に生存できないよ
うにする天然の保護手段を有するが、いくつかのがん細胞はこれらの保護手段を克服する
能力を有する。したがって転移が停止するか、または著しく低減する場合には、がんの程
度を決定し、その後治療することができる。したがって、腫瘍が切除されるか、または放
射線/化学療法が使用されるがん療法の経過観察治療は、抗転移剤による患者の治療とな
り得る。長年、がん細胞の転移を予防する方法が必要とされている。

0006

原発腫瘍の成長も、治療の課題である。原発腫瘍の成長が検査されない場合、最初の腫
瘍は、原発(primay)部位および近隣組織において器官機能に対して有害に作用す
る大きさに成長するおそれがある。原発腫瘍の成長が制御されない場合、原発腫瘍の転移
が生じる可能性も高くなる。腫瘍成長を緩慢にし、または予防する方法が必要とされてい
る。

課題を解決するための手段

0007

本明細書では、がん細胞の転移を予防する化合物、組成物および方法が開示される。さ
らに、開示の化合物が1つまたは複数のがん治療用薬物または他の化学療法剤(chem
othrerapeutic agent)と組み合わされる併用療法用組成物を含む、
がんを治療するために使用できる化合物、組成物および方法が開示される。

0008

さらなる利点を以下の説明に一部記載し、したがって一部は該説明から明らかになり、
または下記の態様の実施によって知ることができる。下記の利点は、添付の特許請求の範
囲において特に指摘した要素および組合せを用いて実現され、また得る。先の概要および
以下の詳細な説明は共に、単に例示的および説明的なものであり、限定的なものでないこ
とを理解されたい。

図面の簡単な説明

0009

図1は、マウスにおける腎細胞がん腫瘍(Renca)の経過に伴う腫瘍体積の増大を示すグラフである。ビヒクル対照(□);100,000IU/用量のIL−2を1日2回(◇);40mg/kgのD91を1日2回(△);100,000IU/用量のIL−2および40mg/kgのD91を1日2回(○)。
図2は、25日目のマウスにおける腎細胞がん腫瘍(Renca)の体積ヒストグラムである。ビヒクル対照(A);40mg/kgのD91を1日2回(B);100,000IU/用量のIL−2を1日2回(C);100,000IU/用量のIL−2および40mg/kgのD91を1日2回(D)。
図3は、マウスにおけるB16黒色腫腫瘍の経過に伴う腫瘍体積の増大を示すグラフである。ビヒクル対照(□);300,000IU/用量のIL−2を1日2回(◇);300,000IU/用量のIL−2および40mg/kgのD91を1日2回(○)。
図4は、22日目のマウスにおけるB16黒色腫腫瘍の体積のヒストグラムである。ビヒクル対照(A);300,000IU/用量のIL−2を1日2回(B);300,000IU/用量のIL−2および40mg/kgのD91を1日2回(C)。
図5は、B16黒色腫腫瘍を有するマウスの体重のグラフである。ビヒクル対照(□);100,000IU/用量のIL−2を1日2回(◇);300,000IU/用量のIL−2を1日2回(△);100,000IU/用量のIL−2および40mg/kgのD91を1日2回(○);ならびに300,000IU/用量のIL−2および40mg/kgのD91を1日2回(■)。
図6は、マウスにおけるB16黒色腫腫瘍の経過に伴う腫瘍体積の増大を示すグラフである。ビヒクル対照(□);100,000IU/用量のIL−2を1日2回(◇);ならびに100,000IU/用量のIL−2および40mg/kgのD91を1日2回(○)。
図7は、22日目のマウスにおけるB16黒色腫腫瘍の体積のヒストグラムである。ビヒクル対照(A);100,000IU/用量のIL−2を1日2回(B);ならびに100,000IU/用量のIL−2および40mg/kgのD91を1日2回(C)。
図8は、マウスにおけるB16黒色腫腫瘍の経過に伴う腫瘍体積の増大を示すグラフである。ビヒクル対照(□);および40mg/kgのD91を1日2回(○)。
図9は、NCr nu/nuマウスに同所移植した膵臓腫瘍の大きさを示すグラフである。ビヒクル対照(◇);100mg/kgのゲムシタビン、i.p.週2回(X);150mg/kgのゲムシタビン、i.p.週2回(□);20mg/kgのD91を1日2回(○);100mg/kgのゲムシタビン、i.p.週2回および20mg/kgのD91を1日2回(*);ならびに150mg/kgのゲムシタビン、i.p.週2回および20mg/kgのD91を1日2回(△)。

0010

以下の本明細書および特許請求の範囲では、いくつかの用語に言及するが、それらは以
下の意味を有すると定義される。

0011

本明細書のすべての百分率、比および割合は、別段特定されない限り重量によるもので
ある。すべての温度は、別段特定されない限り摂氏(℃)とする。

0012

薬学的に許容される」とは、生物学的に望ましくないものではない、またはその他の
点でも望ましくないものではない物質を意味し、すなわち該物質は、関連する活性化合
物と共に、臨床的に許容されない生物学的作用を引き起こすことなく、または該化合物を
含有する薬学的組成物の他の成分のどれとも有害な方式で相互反応することなく個体に投
与することができる。

0013

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む」ならびに「含んでいる」お
よび「含有する」などの他の形の用語は、限定することなく含むことを意味し、例えば他
添加剤、成分、整数またはステップを排除することを意図するものではない。

0014

説明および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」および「
the」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって例
えば、「1つの組成物」の言及は、2つ以上のかかる組成物の混合物を含み、「1つのフ
ニルスルファミン酸」は、2つ以上のかかるフェニルスルファミン酸の混合物を含み、
「該化合物」は、2つ以上のかかる化合物の混合物等を含む。

0015

任意選択の」または「任意選択により」は、その後に記載される事象または状況が生
じても生じなくてもよく、事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合をそ
の記載が含むことを意味する。

0016

範囲は、本明細書では「およそ」ある特定の値から、および/または「およそ」もう1
つの特定の値までと表すことができる。かかる範囲が表される場合、もう1つの態様は、
ある特定の値から、および/または他の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」の
使用によって、値が近似として表される場合、特定の値は、もう1つの態様を形成するこ
とを理解されよう。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他の端点に関連して重要であるこ
と、および他の端点とは独立して重要であることの両方を意味することを理解されよう。
また、本明細書ではいくつかの値が開示されており、各値は、その値自体に加えて「およ
そ」その特定の値としても本明細書に開示されることを理解されたい。例えば、値「10
」が開示されている場合、「約10」も開示されている。また、ある値が開示される場合
、当業者によって適切に理解される通り、その値「以下」、「その値以上」、および各値
の間の可能な範囲も開示されることを理解されたい。例えば、値「10」が開示されてい
る場合、「10以下」ならびに「10以上」も開示されている。アプリケーションデータ
を通していくつかの異なるフォーマットが提供され、このデータは、そのデータ点の任意
の組合せに関して、端点および起始点および範囲を表すことも理解されたい。例えば、特
定のデータ点「10」および特定のデータ点「15」が開示されている場合、10および
15を超える、それ以上、それ未満、それ以下およびそれに等しい点、ならびに10と1
5の間が開示されると見なされることを理解されたい。また、2つの特定の単位間の各単
位も開示されることを理解されたい。例えば10および15が開示されている場合、11
、12、13および14も開示されている。

0017

本明細書で使用される場合、用語「管理する」、「管理している」および「管理」は、
1つまたは複数の疾患の治癒をもたらさない予防剤または治療剤投与から被験体が得る
有益な効果を指す。特定の実施形態では、被験体は、1つまたは複数の疾患の進行または
悪化を予防するように疾患を「管理」するために、1つまたは複数の予防剤または治療剤
を投与される。

0018

本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防している」および「予防」は、
予防剤の投与によって得られる、被験体の疾患もしくは障害を逃れるもしくは回避し、ま
たは被験体の障害の1つもしくは複数の症状の再発もしくは発症遅延する方法を指す。

0019

本明細書で使用される場合、用語「組合せ(in combination)」は、2
つ以上の予防剤および/または治療剤の使用を指す。用語「組合せ」の使用は、予防剤お
よび/または治療剤が、障害、例えば過剰増殖性細胞障害、特にがんを有する被験体に投
与される順序を制限するものではない。第1の予防剤または治療剤は、障害を有していた
、障害を有している、または障害に罹患しやすい被験体への第2の予防剤または治療剤の
投与の前(例えば、1分、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6
時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、
4週間、5週間、6週間、8週間または12週間前)、障害を有していた、障害を有して
いる、または障害に罹患しやすい被験体への第2の予防剤または治療剤の投与と同時、ま
たは障害を有していた、障害を有している、または障害に罹患しやすい被験体への第2の
予防剤または治療剤の投与の後(例えば、1分、5分、15分、30分、45分、1時間
、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週
間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間または12週間後)に投与するこ
とができる。予防剤または治療剤は、本開示の薬剤が他の薬剤と一緒になって作用して、
それらが別の方法で投与された場合よりも高い利益をもたらすことができる順序および間
隔で被験体に投与される。任意のさらなる予防剤または治療剤を、他のさらなる予防剤ま
たは治療剤と共に任意の順序で投与することができる。

0020

本明細書で使用される場合、用語「投与する」は、化合物の投与量を説明する場合に使
用される場合、化合物の単回用量または複数回用量を意味する。

0021

本明細書で使用される場合、用語「がん治療」は、それに限定されるものではないが、
化学療法および放射線療法を含む、当技術分野で公知の任意のがん治療を意味する。

0022

本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、悪性腫瘍を含む腫瘍に由来する細胞およ
インビトロ不死化した細胞の両方を意味する。「正常な」細胞とは、異常増殖を示さ
ない正常な成長の特徴を有する細胞を指す。

0023

本明細書で使用される場合、用語「がんを有すると同定された個体」および「がん患者
」は、交換可能に使用され、がんを有すると診断された個体を指すことを意味する。がん
を有する個体を同定するための数々の周知の手段がある。いくつかの実施形態では、がん
診断は、PETイメージングを使用して行われ、または確認される。本開示のいくつかの
実施形態は、がんを有する個体を同定する工程を含む。

0024

本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、症状を緩和もしくは予防し、腫瘍
の大きさを縮小し、または治療を受ける患者の生存期間延長するのに有効な活性剤また
は薬剤の組合せの量を指すことを意味する。治療有効量の決定は、当業者は、特に本明細
書で提供される詳細な開示に照らして十分に行うことができる。

0025

本明細書で使用される場合、用語「阻害する」または「阻害」は、活性の統計的に有意
な、測定可能な低減を指し、好ましくは対照に対して少なくとも約10%の低減、より好
ましくは約50%以上の低減、さらにより好ましくは約80%以上の低減を指す。

0026

本明細書で使用される場合、用語「増大する」または「強化」は、活性の統計的に有意
な、測定可能な増加を指し、好ましくは対照に対して少なくとも約10%の増加、より好
ましくは約50%以上の増加、さらにより好ましくは約80%以上の増加を指す。

0027

用語「予防する」または「予防」は、局所性再発(例えば疼痛)などの病態、がんなど
の疾患、心不全などの複合症候群、または任意の他の病態に関して使用される場合、当技
術分野では十分に理解されており、組成物を投与されていない被験体に比較して、被験体
の病態の症状の頻度を低減し、または被験体の病態の発症を遅延させる組成物を投与する
ことを含む。したがってがん予防は、例えば統計的および/または臨床的に有意な量で、
例えば未治療対照集団に比較して予防治療を受けている患者集団の検出可能ながん成長の
数を低減すること、ならびに/あるいは未治療対照集団に対して治療を受けている集団の
検出可能ながん成長の出現を遅延させることを含む。感染症の予防は、例えば未治療対照
集団に対して治療を受けている集団の感染症の診断数を低減すること、および/または未
治療対照集団に対して治療を受けている集団の感染症の症状の発症を遅延することを含む
。疼痛予防は、例えば未治療対照集団に対して治療を受けている集団における被験体が経
験する疼痛の感覚の程度を低減すること、またはそれを遅延することを含む。

0028

用語「治療」、「治療する」、「治療」等は、望ましい薬理学的および/または生理
効果を得ることを指す。その効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防す
るという観点から予防的であってよく、ならびに/あるいは疾患および/または疾患に起
因する有害な作用を部分的にまたは完全に治癒するという観点から治療的であってもよい
。「治療」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトの疾患の任意の治療を包
含し、(a)疾患に罹患しやすいが、まだ疾患を有していると診断されていない被験体に
生じる疾患を予防すること、(b)疾患を阻害する、すなわちその発生を停止させること
、ならびに(c)疾患を緩和する、すなわち疾患を退行させ、および/または1つもしく
は複数の疾患の症状を緩和することを含む。「治療」はまた、薬理学的な効果をもたらす
ために、疾患または病態がない状態でも薬剤を送達することを包含することを意味する。
例えば「治療」は、被験体において強化された、または望ましい効果(例えば病原体の負
荷の低減、被験体の生理的パラメータの有益な増大、疾患症状の低減等)をもたらすこと
ができる受容体調節因子の送達を包含する。

0029

本願を通して様々な刊行物を参照する。これらの刊行物の開示は、本願が関連する技術
の現状をより完全に説明するために、それら全体が参照によって本願に組み込まれる。開
示の複数の参考文献はまた、その参考文献が依拠する文において議論されているそれらの
参考文献に含まれる資料に関して、個々にかつ具体的に、参照によって本明細書に組み込
まれる。

0030

以下の化学的序列は、本開示の範囲を記載し、可能にし、本開示の化合物を含む単位
を具体的に指摘し、明確に特許請求するために本明細書を通して使用されるが、別段具体
的に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、当業者によって理解される用語と
同じである。用語「ヒドロカルビル」は、任意の炭素原子系単位(有機分子)を表し、前
記単位は、塩、中でもカルボン酸塩、第4級アンモニア塩を含む無機原子を含む1つまた
は複数の有機官能基を任意選択により含有する。広範な意味の用語「ヒドロカルビル」に
は、「非環式ヒドロカルビル」および「環式ヒドロカルビル」といった種類が含まれ、こ
れらの用語は、ヒドロカルビル単位を、環式および非環式の種類に分類するために使用さ
れる。

0031

以下の定義に関する場合、「環式ヒドロカルビル」単位は、環(すなわち、炭素環およ
アリール環)中に炭素原子だけを含むことができ、または環(すなわち、炭素環および
アリール環)中に1つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「炭素環式」環に関
して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子3個である(シクロプロピル)。「アリール
」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子6個である(フェニル)。「複素
式」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子1個である(ジアジリニル)。エ
レンオキシドは2個の炭素原子を含み、C2複素環である。「ヘテロアリール」環に関
して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子1個である(1,2,3,4−テトラゾリル
)。以下は、本明細書で使用される用語「非環式ヒドロカルビル」および「環式ヒドロ
ルビル」の非限定的な説明である。
A.置換および非置換の非環式ヒドロカルビル
本開示の目的では、用語「置換および非置換の非環式ヒドロカルビル」は、以下の単位
の3つの分類を包含する。
1)直鎖または分枝鎖アルキル(その非限定的な例には、メチル(C1)、エチル(C2
)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブ
チル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)等が含まれる);置換
された直鎖または分枝鎖アルキル(その非限定的な例には、ヒドロキシメチル(C1)、
クロロメチル(C1)、トリフルオロメチル(C1)、アミノメチル(C1)、1−クロ
ロエチル(C2)、2−ヒドロキシエチル(C2)、1,2−ジフルオロエチル(C2)
、3−カルボキシプロピル(C3)等が含まれる)。
2)直鎖または分枝鎖アルケニル(その非限定的な例には、エテニル(C2)、3−プロ
ペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル
(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、ブテン−4−イル(C4)等が含まれる
);置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(その非限定的な例には、2−クロロエテニ
ル(2−クロロビニルとも)(C2)、4−ヒドロキシブテン−1−イル(C4)、7−
ヒドロキシ−7−メチルオクタ−4−エン−2−イル(C9)、7−ヒドロキシ−7−メ
チルオクタ−3,5−ジエン−2−イル(C9)等が含まれる)。
3)直鎖または分枝鎖アルキニル(その非限定的な例には、エチニル(C2)、プロパ
2−イニルプロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)および2−メチ
ル−ヘキサ−4−イン−1−イル(C7)が含まれる);置換された直鎖または分枝鎖ア
キニル(その非限定的な例には、5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−3−イニル(C
7)、6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタ−3−イン−2−イル(C8)、5−ヒドロキ
シ−5−エチルヘプタ−3−イニル(C9)等が含まれる)。
B.置換および非置換の環式ヒドロカルビル
本開示の目的では、用語「置換および非置換の環式ヒドロカルビル」は、以下の単位の
5つの分類を包含する。
1)用語「炭素環式」は、「3〜20個の炭素原子を含む環を包含し、前記環を構成する
原子は炭素原子に限定され、さらに各環は、1つまたは複数の水素原子を置き換えること
ができる1つまたは複数の部分で独立に置換されていてもよい」ものとして本明細書では
定義される。以下は、「置換および非置換の炭素環」の非限定的な例であり、これらは以
下の単位の分類を包含する。
i)単一の置換または非置換の炭化水素環を有する炭素環(その非限定的な例には、シク
ロプロピル(C3)、2−メチル−シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)
シクロブチル(C4)、2,3−ヒドロキシシクロブチル(C4)、シクロブテニル(
C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロペンタジエニル
C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘプチル(C7)
、シクロオクタニル(C8)、2,5−ジメチルシクロペンチル(C5)、3,5−ジク
ロロシクロヘキシル(C6)、4−ヒドロキシシクロヘキシル(C6)および3,3,5
トリメチルシクロヘキサ−1−イル(C6)が含まれる)。
ii)2つ以上の置換または非置換の縮合炭化水素環を有する炭素環(その非限定的な例
には、オクタヒドロペンタレニル(C8)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、
3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3H−インデン−4−イル(C9)、デカ
ヒドロアズレニル(C10)が含まれる)。
iii)置換または非置換の二環式炭化水素環である炭素環(その非限定的な例には、ビ
シクロ−[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3
.1.1]ヘプタニル、1,3−ジメチル[2.2.1]ヘプタン−2−イル、ビシクロ
[2.2.2]オクタニルおよびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが含まれる)。
2)用語「アリール」は、「少なくとも1つのフェニルまたはナフチル環を包含する単位
であり、そのフェニルまたはナフチル環に縮合しているヘテロアリールまたは複素環は存
在せず、さらに各環は、1つまたは複数の水素原子を置き換えることができる1つまたは
複数の部分で独立に置換されていてもよい」ものとして本明細書では定義される。以下は
、「置換および非置換のアリール環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類
を包含する。
i)C6またはC10置換または非置換のアリール環;置換または非置換いずれかのフェ
ニルおよびナフチル環(その非限定的な例には、フェニル(C6)、ナフチレン−1−イ
ル(C10)、ナフチレン−2−イル(C10)、4−フルオロフェニル(C6)、2−
ヒドロキシフェニル(C6)、3−メチルフェニル(C6)、2−アミノ−4−フルオロ
フェニル(C6)、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル(C6)、2−シアノフェ
ニル(C6)、2,6−ジ−tert−ブチルフェニル(C6)、3−メトキシフェニル
(C6)、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル(C10)、4,5−ジメトキシフチ
レン−1−イル(C10)および6−シアノ−ナフチレン−1−イル(C10)が含まれ
る)。
ii)1つまたは2つの飽和環と縮合してC8〜C20環系を形成するC6またはC10
アリール環(その非限定的な例には、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリ
エニル(C8)およびインダニル(C9)が含まれる)。
3)用語「複素環式」および/または「複素環」は、「3〜20個の原子を有する1つま
たは複数の環を含む単位であり、少なくとも1つの環中の少なくとも1つの原子が、窒素
(N)、酸素(O)もしくは硫黄(S)、またはN、OおよびSの混合物から選択される
ヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含有する環が芳香族環でもない」ものとして本明
細書では定義される。以下は、「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、こ
れらは以下の単位の分類を包含する。
i)1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位(その非限定
的な例には、ジアジリニル(C1)、アジリジニル(C2)、ウラリル(urazol
yl)(C2)、アゼチジニル(C3)、ピラゾリジニル(C3)、イミダゾリジニル(
C3)、オキザゾリジニル(C3)、イソオキサゾリニル(C3)、チアゾリジニル(C
3)、イソチアゾリニル(C3)、オキサチアゾリジノニル(C3)、オキサゾリジノニ
ル(C3)、ヒダトイニル(C3)、テトラヒドロフラニル(C4)、ピロリジニル
C4)、モルホリニル(C4)、ピペラジニル(C4)、ピペリジニル(C4)、ジヒド
ロピラニル(C5)、テトラヒドロピラニル(C5)、ピペリジン−2−オニル(バレロ
ラクタム)(C5)、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル(C6)、2,
3−ジヒドロ−1H−インドール(C8)および1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
(C9)が含まれる)。
ii)1つが複素環である2つ以上の環を有する複素環式単位(その非限定的な例には、
ヘキサヒドロ−1H−ピロリジニル(pyrrolizinyl)(C7)、3a,4,
5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル(C7)、3a,4
,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インドリル(C8)、1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリニル(C9)およびデカヒドロ−1H−シクロオクタ[b]ピロリル(C
10)が含まれる)。
4)用語「ヘテロアリール」は、「5〜20個の原子を含む1つまたは複数の環を包含し
、少なくとも1つの環の少なくとも1つの原子が、窒素(N)、酸素(O)もしくは硫黄
(S)、またはN、OおよびSの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ
原子を含む環の少なくとも1つが芳香族環である」ものとして本明細書では定義される。
以下は、「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分
類を包含する。
i)単一の環を含有するヘテロアリール環(その非限定的な例には、1,2,3,4−テ
トラゾリル(C1)、[1,2,3]トリアゾリル(C2)、[1,2,4]トリアゾリ
ル(C2)、トリアジニル(C3)、チアゾリル(C3)、1H−イミダゾリル(C3)
オキサゾリル(C3)、イソオキサゾリル(C3)、イソチアゾリル(C3)、フラ
ル(C4)、チオフェニル(C4)、ピリミジニル(C4)、2−フェニルピリミジニル
(C4)、ピリジニル(C5)、3−メチルピリジニル(C5)および4−ジメチルアミ
ノピリジニル(C5)が含まれる)。
ii)1つがヘテロアリール環である2つ以上の縮合環を有するヘテロアリール環(その
非限定的な例には、7H−プリニル(C5)、9H−プリニル(C5)、6−アミノ−9
H−プリニル(C5)、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジニル(C6)、7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジニル(C6)、ピリド[2,3−d]ピリミジニル(C7)、
2−フェニルベンゾ[d]チアゾリル(C7)、1H−インドリル(C8)、4,5,6
,7−テトラヒドロ−1−H−インドリル(C8)、キノキサリニル(C8)、5−メチ
ルキノキサリニル(C8)、キナゾリニル(C8)、キノリニル(C9)、8−ヒドロキ
シ−キノリニル(C9)およびイソキノリニル(C9)が含まれる)。
5)C1〜C6アルキレン単位によって分子の別の部分、単位またはコアに連結している
、C1〜C6テザー化(tethered)環式ヒドロカルビル単位(炭素環式単位、C
6もしくはC10アリール単位、複素環式単位またはヘテロアリール単位のいずれか)。
テザー化環式ヒドロカルビル単位の非限定的な例には、式

0032

を有するベンジルC1〜(C6)が含まれ、
式中、Raは任意選択により、1つまたは複数の独立に選択された水素置換基である。
さらなる例には、他のアリール単位、中でも(2−ヒドロキシフェニル)ヘキシルC6〜
(C6);ナフタレン−2−イルメチルC1〜(C10)、4−フルオロベンジルC1〜
(C6)、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチルC2〜(C6)、ならびに置換および
非置換のC3〜C10アルキレン炭素環式単位、例えば、シクロプロピルメチルC1〜(
C3)、シクロペンチルエチルC2〜(C5)、シクロヘキシルメチルC1〜(C6)が
含まれる。この分類には、置換および非置換のC1〜C10アルキレン−ヘテロアリール
単位、例えば、式

0033

を有する2−ピコリルC1〜(C6)単位が含まれ、
式中、Raは、先に定義したものと同じである。さらに、C1〜C12テザー化環式ヒド
カルビル単位には、C1〜C10アルキレン複素環式単位およびアルキレン−ヘテロア
リール単位が含まれ、その非限定的な例には、アジリジニルメチルC1〜(C2)および
オキサゾール−2−イルメチルC1〜(C3)が含まれる。

0034

本開示の目的では、炭素環はC3〜C20であり、アリール環はC6またはC10であ
り、複素環はC1〜C9であり、ヘテロアリール環はC1〜C9である。

0035

本開示の目的では、本開示の定義に一貫性をもたらすために、単一のヘテロ原子を含む
縮合環単位、ならびにスピロ環二環等を、ヘテロ原子を含有する環に相当する環式ファ
ミリーによって包含されるものとして特徴付け、また本明細書ではそのように呼ぶが、当
業者は代替の特徴付けを有することができる。例えば、式

0036

を有する1,2,3,4−テトラヒドロキノリンは、本開示の目的では複素環式単位と見
なされる。式

0037

を有する6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジンは、本開示の目的ではヘテロ
アリール単位と見なされる。縮合環単位が、飽和環(複素環)およびアリール環(ヘテロ
アリール環)の両方にヘテロ原子を含有する場合、本開示を記載する目的で環が本明細書
割り当てられる分類は、主にアリール環によって占められ、アリール環によって決定さ
れることになる。例えば、式

0038

を有する1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフトピリジン(naphthpy
ridine)は、本開示の目的ではヘテロアリール単位と見なされる。

0039

用語「置換されている」は、本明細書を通して使用される。用語「置換されている」は
、「置換されている単位または部分が、本明細書で以下に定義の1つまたは複数の置換基
によって置き換えられる1つまたは複数の水素原子を有する、非環式または環式いずれか
のヒドロカルビル単位または部分である」として本明細書で記載される単位に適用される
。単位は、それが水素原子を置換している場合、ヒドロカルビル部分の1つの水素原子、
2つの水素原子または3つの水素原子を同時に置き換えることができる。さらにこれらの
置換基は、2つの隣接する炭素上の2つの水素原子を置き換えて、前記置換基、新しい部
分または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする
置換単位には、ハロゲンヒドロキシル等が含まれる。2つの水素原子の置き換えには、
カルボニルオキシイミノ等が含まれる。隣接する炭素原子からの2つの水素原子の置き
換えには、エポキシ等が含まれる。3つの水素の置き換えには、シアノ等が含まれる。置
換されているという用語は、ヒドロカルビル部分、中でも芳香族環、アルキル鎖が、置換
基によって置き換えられる水素原子の1つまたは複数を有することができることを示すた
めに、本明細書を通して使用される。ある部分が「置換されている」と記載される場合、
任意の数の水素原子が置き換えられ得る。例えば、4−ヒドロキシフェニルは「置換芳香
族炭素環(アリール環)」であり、(N,N−ジメチル−5−アミノ)オクタニルは「置
換C8直鎖アルキル単位」であり、3−グアニジノプロピルは「置換C3直鎖アルキル単
位」であり、2−カルボキシピリジニルは「置換ヘテロアリール単位」である。

0040

以下は、炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール単位上の水素原子を置換
することができる単位の非限定的な例である。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチ
ル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C
3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1
−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン
−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピ
ン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(
C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)
、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本
明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも
呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、
2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書で以下に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書で以下に記載の通り;
vi)−(CR102aR102b)aOR101;例えば、−OH、−CH2OH、−
OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2
CH2CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR102aR102b)aC(O)R101;例えば、−COCH3、−
CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH
2CH3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR102aR102b)aC(O)OR101;例えば、−CO2CH
3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−C
O2CH2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2;例えば、−CONH
2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH
3)2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR102aR102b)aN(R101)2;例えば、−NH2、−CH2N
H2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3
)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR102aR102b)aCN;
xiii)−(CR102aR102b)aNO2;
xiv)−CHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは0〜2の整数であり、
j+k=3である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3または−
CBr3;
xv)−(CR102aR102b)aSR101;−SH、−CH2SH、−SCH3
、−CH2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR102aR102b)aSO2R101;例えば、−SO2H、−CH
2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2
SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR102aR102b)aSO3R101;例えば、−SO3H、−C
H2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH
2SO3C6H5;
式中、各R101は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖もし
くは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるい
は2つのR101単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、
R102aおよびR102bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分
枝鎖アルキルであり、添え字「a」は0〜4である。

0041

本開示の目的では、用語「化合物」、「類似体」および「物質の組成物」は、互いを同
様に表し、本明細書を通して交換可能に使用される。開示の化合物には、すべての鏡像
性形態ジアステレオマー形態、塩等が含まれる。

0042

本明細書に開示の化合物には、すべての塩の形態、例えば塩基性基、中でもアミンの塩
、ならびに酸性基、中でもカルボン酸の塩の両方が含まれる。以下の、塩化物臭化物
ヨウ化物硫酸塩、重硫酸塩炭酸塩重炭酸塩リン酸塩ギ酸塩酢酸塩、プロピオ
酸塩酪酸塩ピルビン酸塩乳酸塩シュウ酸塩マロン酸塩マレイン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩フマル酸塩クエン酸塩等は、プロトン化塩基性基と塩を形成するこ
とができるアニオンの非限定的な例である。以下の、アンモニウムナトリウム、リチウ
ム、カリウムカルシウムマグネシウムビスマスリジン等は、酸性基と塩を形成す
ることができるカチオンの非限定的な例である。

0043

開示の化合物は、式(I)

0044

を有し、式中、アミノ単位を有する炭素原子は、次式

0045

で示される(S)立体化学を有する。

0046

RおよびZを含む単位は、任意の立体配置を有する単位を含むことができ、したがって
開示の化合物は、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーの対またはその組合せであってよ
い。さらに化合物は、塩または水和物として単離することができる。塩の場合、化合物は
、一つより多くのカチオンまたはアニオンを含むことができる。水和物の場合、任意の数
水分子またはその一部が存在することができる(例えば類似体の各分子につき1個未満
の水分子が存在する)。
R単位
Rは、式

0047

を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R2、R3およびR4は、多種多様な非炭素原子含有単位(例えば、水素、ヒドロキシル
、アミノ、ハロゲン、ニトロ等)または本明細書に記載の置換および非置換の非環式ヒド
ロカルビルおよび環式ヒドロカルビル単位などの有機置換基単位から独立に選択すること
ができる置換基である。炭素含有単位は、1〜12個の炭素原子、または1〜10個の炭
素原子、または1〜6個の炭素原子を含むことができる。

0048

式(I)の化合物の例には、R単位が、式

0049

を有するチアゾール−2−イル単位である化合物が含まれ、
式中、R2およびR3は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式から選択され、または
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の
環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および
硫黄から選択されるヘテロ原子であってよい。

0050

以下は、R2およびR3単位上の1つまたは複数の水素原子を置換することができる単
位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のもの
も、以下からそれぞれ独立に選択される。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチ
ル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C
3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1
−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン
−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピ
ン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(
C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)
、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本
明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも
呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、
2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書に記載の通り;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH
3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2
CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH2
COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH
3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、−
CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2C
H2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
x)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、−C
H2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2お
よび−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、
−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’
=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、
−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−C
H2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2SO
2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2
C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2S
O3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO
3C6H5;
式中、各R20は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝鎖もしく
は環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは
2つのR20単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R2
1aおよびR21bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり、添え字pは0〜4である。

0051

式(I)の化合物の例は、式

0052

を有するR単位を含み、
式中、R3は水素であり、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C
3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−
ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、1−メチルブチル
(C5)、2−メチルブチル(C5)、3−メチルブチル(C5)、シクロプロピル(C
3)、n−ヘキシル(C6)、4−メチルペンチル(C6)およびシクロヘキシル(C6
)から選択される単位である。

0053

式(I)の化合物の別の例は、式

0054

を有するR単位を含み、
式中、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピ
ル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)およ
びtert−ブチル(C4)から選択される単位であり、R3は、メチル(C1)または
エチル(C2)から選択される単位である。Rのこの態様の非限定的な例には、4,5−
ジメチルチアゾール−2−イル、4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル、4−メ
チル−5−エチルチアゾール−2−イルおよび4,5−ジエチルチアゾール−2−イルが
含まれる。

0055

式(I)の化合物のさらなる一例は、R3が水素であり、R2が置換アルキル単位であ
るR単位を含み、前記置換基は、
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Brおよび−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11から選択され、
式中、各R11は、独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。
R単位上のR2またはR3の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例には、
−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2
Cl、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3
、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2および−CH2NH(
CH2CH3)が含まれる。

0056

R単位上のR2またはR3の水素原子を置換することができる単位のさらなる非限定的
な例には、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2−メトキシシクロヘキシルおよび4−
クロロシクロヘキシルが含まれる。

0057

式(I)の化合物のR単位のまたさらなる一例には、R3が水素であり、R2がフェニ
ルまたは置換フェニルである単位が含まれ、R2単位の非限定的な例には、フェニル、3
,4−ジメチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−シクロプロピルフェニル
、4−ジエチルアミノフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシフ
ェニル、4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル
、3−クロロフェニル(chloropheny)、4−クロロフェニルおよび3,4−
ジクロロフェニルが含まれ、Rの定義に組み込まれる場合には、以下のR単位、4−フェ
ニルチアゾール−2−イル、3,4−ジメチルフェニルチアゾール−2−イル、4−te
rt−ブチルフェニルチアゾール−2−イル、4−シクロプロピルフェニルチアゾール−
2−イル、4−ジエチルアミノフェニルチアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチ
ル)フェニルチアゾール−2−イル、4−メトキシフェニルチアゾール−2−イル、4−
(ジフルオロメトキシ)フェニルチアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメトキシ)
フェニルチアゾール−2−イル、3−クロロフェニルチアゾール−2−イル、4−クロロ
フェニルチアゾール−2−イルおよび3,4−ジクロロフェニルチアゾール−2−イルを
もたらす。

0058

式(I)の化合物のまたさらなる一例は、R2が水素、メチル、エチル、n−プロピル
およびイソ−プロピルから選択され、R3がフェニルまたは置換フェニルであるR単位を
含む。R単位の第1の分類の第5の態様によるR単位の非限定的な例には、4−メチル−
5−フェニルチアゾール−2−イルおよび4−エチル−5−フェニルチアゾール−2−イ
ルが含まれる。

0059

式(I)の化合物の別のさらなる例は、R3が水素であり、R2が、1,2,3,4−
テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]ト
リアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリア
ゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、
イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2
−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イ
ル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサ
ジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オ
サジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イ
ル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イ
ソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−
5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−
5−イル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択される置換または非
置換のヘテロアリール単位であるR単位を含む。

0060

式(I)の化合物のさらなる非限定的な例は、R2が置換または非置換のチオフェン−
2−イル、例えばチオフェン−2−イル、5−クロロチオフェン−2−イルおよび5−メ
チルチオフェン−2−イルであるR単位を含む。

0061

式(I)の化合物のまたさらなる一例は、R2が置換または非置換のチオフェン−3−
イル、例えばチオフェン−3−イル、5−クロロチオフェン−3−イルおよび5−メチル
チオフェン−3−イルであるR単位を含む。

0062

式(I)の化合物の別の例は、R2およびR3が一緒になって、5〜7個の原子を有す
る飽和または不飽和の環を形成するR単位を含む。R単位の第1の分類の第6の態様の非
限定的な例には、5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−2−イルお
よび4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イルが含まれる。

0063

式(I)の化合物のさらなる例は、式

0064

を有するチアゾール−4−イル単位であるR単位を含み、
式中、R4は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式から選択される単位である。

0065

以下は、R4単位上の1つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定
的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下か
らそれぞれ独立に選択される。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチ
ル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C
3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1
−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン
−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピ
ン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(
C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)
、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本
明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも
呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、
2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書で以下に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書で以下に記載の通り;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH
3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2
CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH2
COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH
3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、−
CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2C
H2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xi)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、−
CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2
および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、
−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’
=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、
−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−C
H2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2SO
2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2
C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2S
O3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO
3C6H5;
式中、各R20は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝鎖もしく
は環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは
2つのR20単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R2
1aおよびR21bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり、添え字pは0〜4である。

0066

式(I)の化合物の一例は、R4が水素であるR単位を含む。

0067

式(I)の化合物のさらなる一例は、R4が、メチル(C1)、エチル(C2)、n−
プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C
4)、イソ−ブチル(C4)およびtert−ブチル(C4)から選択される単位である
R単位を含む。Rのこの態様の非限定的な例には、2−メチルチアゾール−4−イル、2
−エチルチアゾール−4−イル、2−(n−プロピル)チアゾール−4−イルおよび2−
(イソ−プロピル)チアゾール−4−イルが含まれる。

0068

式(I)の化合物のまたさらなる一例は、R4が置換または非置換のフェニルであるR
単位を含み、その非限定的な例には、フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェ
ニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロ
フェニル、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−ク
ロロフェニル、4−メチルフェニルおよび4−メトキシフェニルが含まれる。

0069

式(I)の化合物のまたさらなる例は、R4が置換または非置換のヘテロアリールであ
るR単位を含み、その非限定的な例には、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル
、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、2,5−ジメ
チルチアゾール−4−イル、2,4−ジメチルチアゾール−5−イル、4−エチルチアゾ
ール−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5
−イルおよび3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルが含まれる。

0070

員環のR単位の別の例には、式

0071

を有する置換または非置換のイミダゾリル単位が含まれる。

0072

イミダゾリルR単位の一例には、式

0073

を有するイミダゾール−2−イル単位が含まれ、
式中、R2およびR3は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式から選択され、あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の
環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および
硫黄から選択されるヘテロ原子であってよい。

0074

以下は、R2およびR3単位上の1つまたは複数の水素原子を置換することができる単
位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のもの
も、以下からそれぞれ独立に選択される。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチ
ル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C
3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1
−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン
−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピ
ン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(
C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)
、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本
明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも
呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、
2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書に記載の通り;
vi)−(CR21aR21b)zOR20;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH
3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2
CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)zC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH2
COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH
3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)zC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、−
CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2C
H2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xii)−(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、
−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)
2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)zN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、
−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR21aR21b)zCN;
xiii)−(CR21aR21b)zNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’
=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、
−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)zSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−C
H2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)zSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2SO
2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2
C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)zSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2S
O3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO
3C6H5;
式中、各R20は、独立に、水素、置換まもしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝鎖もし
くは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるい
は2つのR20単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R
21aおよびR21bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキルであり、添え字pは0〜4である。

0075

R単位の一例には、R単位が式

0076

を有する化合物が含まれ、
式中、R3は水素であり、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C
3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−
ブチル(C4)およびtert−ブチル(C4)から選択される単位である。

0077

R単位の別の例には、R2が、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3
)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブ
チル(C4)およびtert−ブチル(C4)から選択される単位であり、R3が、メチ
ル(C1)またはエチル(C2)から選択される単位である化合物が含まれる。Rのこの
態様の非限定的な例には、4,5−ジメチルイミダゾール−2−イル、4−エチル−5−
メチルイミダゾール−2−イル、4−メチル−5−エチルイミダゾール−2−イルおよび
4,5−ジエチルイミダゾール−2−イルが含まれる。

0078

R単位の一例には、R3が水素であり、R2が選択された置換アルキル単位である化合
物が含まれ、前記置換基は、
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Brおよび−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11から選択され、
式中、各R11は、独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。

0079

Rのこの実施形態を含む単位の非限定的な例には、−CH2F、−CHF2、−CF3
、−CH2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2O
H、−CH2CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH
3)2および−CH2NH(CH2CH3)が含まれる。

0080

R単位のまたさらなる一例には、R3が水素であり、R2がフェニルである単位が含ま
れる。R単位のまたさらなる一例には、R3が水素であり、R2が、1,2,3,4−テ
トラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリ
アゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾ
ール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イ
ミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−
イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル
、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジ
アゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキ
サジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル
、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソ
チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5
−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5
−イル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール
単位である単位が含まれる。

0081

Z単位
Zは、式

0082

を有する単位であり、
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択される。

0083

以下は、R1単位上の1つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定
的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下か
らそれぞれ独立に選択される。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチ
ル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C
3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1
−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン
−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピ
ン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(
C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)
、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本
明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも
呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、
2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書に記載の通り;
vi)−(CR31aR31b)qOR30;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH
3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2
CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR31aR31b)qC(O)R30;例えば、−COCH3、−CH2
COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH
3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR31aR31b)qC(O)OR30;例えば、−CO2CH3、−
CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2C
H2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiii)−(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2;例えば、−CONH2
、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3
)2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR31aR31b)qN(R30)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、
−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR31aR31b)qCN;
xiii)−(CR31aR31b)qNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’
=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、
−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR31aR31b)qSR30;−SH、−CH2SH、−SCH3、−C
H2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR31aR31b)qSO2R30;例えば、−SO2H、−CH2SO
2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2
C6H5;ならびに
xvii)−(CR31aR31b)qSO3R30;例えば、−SO3H、−CH2S
O3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO
3C6H5;
式中、各R30は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖もしく
は環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは
2つのR30単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R3
1aおよびR31bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり、添え字qは0〜4である。

0084

R1単位の一例には、置換または非置換のフェニル(C6アリール)単位が含まれ、各
置換基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4直鎖、分枝鎖アルキルまたは環式アルキル、−
OR11、−CN、−N(R11)2、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−
NR11C(O)R11、−NO2および−SO2R11から選択され、各R11は、独
立に、水素、置換または非置換のC1〜C4直鎖、分枝鎖、環式アルキル、アルケニルま
たはアルキニル、置換または非置換のフェニルまたはベンジルであり、あるいは2つのR
11単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができる。

0085

R1単位の別の例には、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4
−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,
5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニ
ル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル
、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メ
トキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフ
ェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択され
る置換C6アリール単位が含まれる。

0086

R1単位のさらなる一例には、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェ
ニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2,3,5−
トリフルオロフェニル、2,3,6−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロ
フェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジ
クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3,4−
トリクロロフェニル、2,3,5−トリクロロフェニル、2,3,6−トリクロロフェニ
ル、2,4,5−トリクロロフェニル、3,4,5−トリクロロフェニル、および2,4
,6−トリクロロフェニルから選択される置換または非置換のC6アリール単位が含まれ
る。

0087

R1単位のまたさらなる一例には、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メ
チルフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチ
ルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,3,4−トリ
メチルフェニル、2,3,5−トリメチルフェニル、2,3,6−トリメチルフェニル、
2,4,5−トリメチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2−エチルフェニ
ル、3−エチルフェニル、4−エチルフェニル、2,3−ジエチルフェニル、2,4−ジ
エチルフェニル、2,5−ジエチルフェニル、2,6−ジエチルフェニル、3,4−ジエ
チルフェニル、2,3,4−トリエチルフェニル、2,3,5−トリエチルフェニル、2
,3,6−トリエチルフェニル、2,4,5−トリエチルフェニル、2,4,6−トリエ
チルフェニル、2−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、および4−イソ
プロピルフェニルから選択される置換C6アリール単位が含まれる。

0088

R1単位のまたさらなる別の例には、2−アミノフェニル、2−(N−メチルアミノ
フェニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、2−(N−エチルアミノ)フェニ
ル、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、3−アミノフェニル、3−(N−メチル
アミノ)フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、3−(N−エチルアミノ
)フェニル、3−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、4−アミノフェニル、4−(N
−メチルアミノ)フェニル、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、4−(N−エチ
ルアミノ)フェニル、および4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニルから選択される置
換C6アリール単位が含まれる。

0089

R1は、ヘテロアリール単位を含むことができる。ヘテロアリール単位の非限定的な例
には、

0090

0091

が含まれる。

0092

R1ヘテロアリール単位は、置換または非置換であってよい。水素を置換できる単位の
非限定的な例には、
i)C1〜C6直鎖、分枝鎖および環式アルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;ならびに
v)−NHC(O)R9から選択される単位が含まれ、
式中、R9は、C1〜C6直鎖および分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖および分枝鎖アル
コキシ、または−NHCH2C(O)R10であり、R10は、水素、メチル、エチルお
よびtert−ブチルから選択される。

0093

R1の一例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−
ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択されるアルキル単位によって置
換されている単位に関する。

0094

R1の別の例には、置換または非置換のフェニルおよびベンジルによって置換されてい
る単位が含まれ、該フェニルおよびベンジル置換基は、1つまたは複数の
i)ハロゲン;
ii)C1〜C3アルキル
iii)C1〜C3アルコキシ
iv)−CO2R11;および
v)−NHCOR16から選択され、
式中、R11およびR16は、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルである。

0095

R1の別の例は、式−C(O)R9を有するカルボキシ単位によって置換されているフ
ェニルおよびベンジル単位に関し、R9は、メチル、メトキシ、エチルおよびエトキシ
ら選択される。

0096

R1のさらなる一例には、式−NHC(O)R9を有するアミド単位によって置換され
ているフェニルおよびベンジル単位が含まれ、R9は、メチル、メトキシ、エチル、エト
キシ、tert−ブチルおよびtert−ブトキシから選択される。

0097

R1のまたさらなる一例には、1つまたは複数のフルオロまたはクロロ単位によって置
換されているフェニルおよびベンジル単位が含まれる。

0098

L単位
Lは、添え字nが1に等しい場合に存在する連結単位であるが、添え字nが0に等しい
場合には存在しない。L単位は、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有し、
式中、QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−である。
添え字yが1に等しい場合、Qが存在する。添え字yが0に等しい場合、Qは存在しない
。添え字zが1に等しい場合、Q1が存在する。添え字zが0に等しい場合、Q1は存在
しない。

0099

R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルである。
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式である。
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルである。
添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4である。

0100

以下は、R5a、R5b、R7a、R7bおよびR8単位上の1つまたは複数の水素原
子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書
に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチ
ル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C
3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1
−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン
−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピ
ン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(
C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)
、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本
明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも
呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、
2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書で以下に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書で以下に記載の通り;
vi)−(CR41aR41b)rOR40;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH
3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2
CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR41aR41b)rC(O)R40;例えば、−COCH3、−CH2
COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH
3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR41aR41b)rC(O)OR40;例えば、−CO2CH3、−
CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2C
H2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiv)−(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2;例えば、−CONH2、
−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)
2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR41aR41b)rN(R40)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、
−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR41aR41b)rCN;
xiii)−(CR41aR41b)rNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’
=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、
−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR41aR41b)rSR40;−SH、−CH2SH、−SCH3、−C
H2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR41aR41b)rSO2R40;例えば、−SO2H、−CH2SO
2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2
C6H5;ならびに
xvii)−(CR41aR41b)rSO3R40;例えば、−SO3H、−CH2S
O3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO
3C6H5;
式中、各R40は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖もしく
は環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは
2つのR40単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R4
1aおよびR41bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり、添え字rは0〜4である。

0101

L単位の一態様は、式
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
を有する単位に関し、
式中、R5aは、水素、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のフ
ェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、添え字xは、1または2であ
る。一実施形態は、式
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
を有する連結単位に関し、
R5aは、
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチルである。
添え字xが1に等しい場合、この実施形態は、L単位の以下の非限定的な例を提供する。

0102

添え字xが2に等しい場合、この実施形態は、L単位の以下の非限定的な例を提供する

0103

L単位の別の実施形態には、Qが−C(O)−であり、添え字xおよびzが0に等しく
、wが1または2に等しく、第1のR6a単位が、フェニル、2−フルオロフェニル、3
−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジ
フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェ
ニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3
,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒド
ロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル
、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメト
シフェニルから選択され、第2のR6a単位が水素であり、R6b単位が水素である単位
が含まれる。例えば連結単位は、式

0104

を有する。

0105

Lのこの実施形態のさらなる一例には、本明細書で先に記載した置換または非置換のヘ
テロアリール単位である、本明細書で先に示した第1のR6a単位が含まれる。

0106

Lのこの実施形態のまたさらなる一例には、式
−C(O)[C(R6aR6b)]w−
を有する単位が含まれ、
式中、R6aおよびR6bは水素であり、添え字wは、1または2に等しく、前記単位は

i)−C(O)CH2−;および
ii)−C(O)CH2CH2−から選択される。

0107

L単位の別の実施形態には、式
−C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)−
を有する単位が含まれ、
式中、R5aおよびR5bは水素であり、添え字xは、1または2に等しく、前記単位は

i)−C(O)CH2C(O)−;および
ii)−C(O)CH2CH2C(O)−から選択される。

0108

L単位のまたさらなる一実施形態には、式
−C(O)NH[C(R5aR5b)]x−
を有する単位が含まれ、
式中、R5aおよびR5bは水素であり、添え字wは、0、1または2に等しく、前記単
位は、
ii)−C(O)NH−;
ii)−C(O)NHCH2−;および
iii)−C(O)NHCH2CH2−から選択される。

0109

L単位のまたさらなる一例には、式
−SO2[C(R6aR6b)]w−
を有する単位が含まれ、
式中、R8aおよびR8bは、水素またはメチルであり、添え字wは、0、1または2に
等しく、前記単位は、
i)−SO2−;
ii)−SO2CH2−;および
iii)−SO2CH2CH2−から選択される。

0110

血管漏出制御
開示の化合物(類似体)をいくつかの分類に割り当てて、本明細書で明確には例示され
ていない類似体を調製するのに合理的な合成方略調合者が適用するための一助にする。
各分類への割当ては、本明細書に記載の物質の組成物のいずれかに対する効率の高さまた
は低さを意味するものではない。

0111

本明細書で先に記載の通り、開示の化合物は、すべての薬学的に許容される塩の形態を
含む。式

0112

を有する化合物は、塩、例えばスルファミン酸塩

0113

0114

を形成することができる。

0115

化合物は、双性イオンの形態、例えば

0116

または強酸の塩、例えば、

0117

として存在することもできる。

0118

本開示の分類Iの第1の態様は、Rが、式

0119

を有する置換または非置換のチアゾール−2−イル単位である化合物に関し、その一実施
形態は、式

0120

を有する阻害剤に関し、R単位はチアゾール−2−イル単位であり、それが置換されてい
る場合には、R2およびR3単位で置換されている。RおよびR5a単位を、表Iにさら
に記載する。

0121

本開示の分類Iの第1の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームIに概
説し、実施例1に記載した手順によって調製することができる。

0122

スキームI

0123

試薬および条件:(a)(i)(イソ−ブチル)OCOCl、NMM、DMF;0℃、2
0分。(ii)NH3;0℃、30分間。

0124

試薬および条件:(b)ローソン試薬、THF;室温、3時間。

0125

試薬および条件:(c)CH3CN;還流、3時間。

0126

試薬および条件:(d)Boc−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。

0127

試薬および条件:(e)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン
NH4OH;室温、2時間。

0128

(実施例1)
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸(5)
[1−(S)−カルバモイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル(1)の調製:0℃の2−(S)−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸およびN−メチルモルホリン(1.
1mL、9.65mmol)のDMF(10mL)溶液に、イソ−ブチルクロロホルメー
ト(1.25mL、9.65mmol)を滴下添加する。混合物を0℃で20分間撹拌
、その後NH3(g)を反応混合物に0℃で30分間通過させる。反応混合物を濃縮し、
残渣をEtOAcに溶解し、5%クエン酸、水、5%NaHCO3、水およびブライン
逐次的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、それ
をEtOAc/石油エーテル混合物で摩砕して、所望の生成物2.2g(74%)を白色
固体として得る。

0129

[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−チオカルバモイルエチル]カルバミン酸
tert−ブチルエステル(2)の調製:[1−(S)−カルバモイル−2−(4−ニト
ロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、1(0.400g、1.
29mmol)のTHF(10mL)溶液に、ローソン試薬(0.262g、0.65m
mol)を添加する。反応混合物を3時間撹拌し、濃縮して残渣を得、それをシリカで精
製して、所望の生成物0.350g(83%)を得る。1H NMR(300MH
, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (d. J = 8.
4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.
4 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.8
5 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.11−3.30 (m, 1H)
, 1.21 (s, 9H)。

0130

1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチ
ルアミン(3)の調製:[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−チオカルバモイル
エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、2(0.245g、0.753mm
ol)、1−ブロモ2−ブタノン(0.125g、0.828mmol)のCH3CN
(5mL)中混合物を、3時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル
を溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去する。固体を真空下で乾燥させて、
所望の生成物0.242g(収率90%)を得る。ESI+MS 278(M+1)。

0131

{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチ
ルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(4)
の調製:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル
エチルアミン臭化水素酸塩、3(0.393g、1.1mmol)、(S)−(2−t
ert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(0.220g、0.
828mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.127g
、0.828mmol)のDMF(10mL)溶液に、0℃で1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.159g、0.828mmo
l)を添加し、その後ジイソプロピルアミン(0.204g、1.58mmol)を添加
する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希
釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%のNaHC
O3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除
去して、所望の生成物0.345gを得、それをさらなる精製なしに使用する。LC/M
SESI+ 525(M+1)。

0132

4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フ
ェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルス
ルファミン酸アンモニウム塩(5)の調製:{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−
イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カル
バミン酸tert−ブチルエステル、4(0.345g)をMeOH(4mL)に溶解す
る。触媒量のPd/C(10%w/w)を添加し、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌す
る。反応混合物をセライト商標ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗
生成物をピリジン(12mL)に溶解し、SO3−ピリジン(0.314g)で処理する
反応物を室温で5分間撹拌し、その後NH4OHの7%溶液(50mL)を添加する。
混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望
の生成物0.222gをアンモニウム塩として得る。1H NMR(CD3OD):
δ 7.50−6.72 (m, 10H), 5.44−5.42 (d, 1H,
J=6.0 Hz), 4.34 (s, 1H), 3.34−2.79 (m, 4
H), 2.83−2.76 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.40 (s
, 9H), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz)。

0133

開示の阻害剤は、遊離酸として単離することもできる。この手順の非限定的な例を、本
明細書の以下の実施例4に記載する。

0134

以下は、本開示の分類Iの第1の態様のこの実施形態に包含される化合物の非限定的な
例である。

0135

4−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.22−7.02 (m, 1
0H), 5.39 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.24−2.
68 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, 3H, J
=7.5 Hz)。

0136

分類Iのこの態様の別の実施形態は、式

0137

を有する阻害剤に関し、R単位およびR5a単位を、表IIにさらに記載する。

0138

この実施形態の化合物は、先のスキームIに概説し、実施例1に記載した手順に従って
、ステップ(d)の(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロピオン酸を適切なBoc−β−アミノ酸に置き換えることによって調製することが
できる。

0139

以下は、この実施形態の化合物の非限定的な例である。

0140

{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノ
ェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸te
rt−ブチルエステル:1H NMR(300MHz, MeOH−d4) δ 8
.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04−7.22 (m, 9
H), 5.45 (s, 1H), 3.01−3.26 (m, 2H), 2.6
0−2.88 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (s, 9
H)。

0141

{1−[1−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノ
フェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸t
ert−ブチルエステル:1H NMR(300MHz, MeOH−d4) δ
8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96−7.99 (m,
2H), 7.48−7.52 (m, 3H), 7.00−7.23(m, 7H)
, 6.89 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7.5 Hz, 1H)
, 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09−3.26 (m
, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2および8.4 Hz, 1H),
2.82 (dd, J = 13.2および8.4 Hz, 1H), 1.38
(s, 9H)。

0142

本開示の分類Iの第2の態様は、Rが、式

0143

を有する置換または非置換のチアゾール−4−イルである化合物に関し、その一実施形態
は、式

0144

を有する阻害剤に関し、R単位およびR5a単位を、表IIIにさらに記載する。

0145

本開示の分類Iの第2の態様に包含される化合物を、本明細書の以下のスキームIIに
概説し、実施例2に記載した手順によって調製することができる。

0146

スキームII

0147

試薬および条件:(a)(i)(イソ−ブチル)OCOCl、Et3N、THF;0℃、
20分。(ii)CH2N2;室温、3時間。

0148

試薬および条件:(b)48%HBr、THF;0℃、1.5時間。

0149

試薬および条件:(c)(i)チオベンズアミド、CH3CN;還流、2時間。(ii)
Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。

0150

試薬および条件:(d)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、12時間。

0151

(実施例2)
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン
酸(9)
(S)−[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カル
バミン酸tert−ブチルエステル(6)の調製:0℃の2−(S)−tert−ブト
シカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1.20g、4.0
mmol)のTHF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4mm
ol)を滴下添加し、その後イソ−ブチルクロロホルメート(0.57mL、4.4mm
ol)を滴下添加する。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、濾過する。濾液を、ジアゾ
メタン(約16mmol)のエーテル溶液で0℃において処理する。反応混合物を室温で
3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。得られた残渣をEtOAcに溶解し、水および
ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣をシリ
カ(ヘキサン/EtOAc 2:1)で精製して、所望の生成物1.1g(収率82%)
をわずかに黄色の固体として得る。1H NMR(300MHz, CDCl3)
δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J =
6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J
= 13.8および6.6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5および
6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。

0152

(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタ
ン−2−イルカルバメート(7)の調製:0℃の(S)−[3−ジアゾ−1−(4−ニト
ロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、6(
0.350g、1.04mmol)のTHF(5mL)溶液に、48%HBr水溶液(0
.14mL、1.25mmol)を滴下添加する。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し
、次いで反応物を0℃において飽和Na2CO3でクエンチする。混合物をEtOAc(
3×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2S
O4)、濾過し、濃縮して、生成物0.400gを得、それを次のステップでさらなる精
製なしに使用する。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.20
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz
, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (q
, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.42 (s
, 9H)。

0153

tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェ
ニルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イ
カルバメート(8)の調製:チオベンズアミド(0.117g、0.85mmol)お
よび(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブ
タン−2−イルカルバメート、7(0.300g、0.77mmol)のCH3CN(4
mL)中混合物を、2時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添
加すると、中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−フェニルチアゾール−2
−イル)エチルアミンが沈殿し、それを濾過によって臭化水素酸塩として単離する。臭化
水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン(diisoproylethylamine
)(0.42mL、2.31mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.11
8g、0.79mmol)および(S)−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ
)−3−フェニルプロピオン酸(0.212g、0.80mmol)と共にDMF(3m
L)に溶解する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合
物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%
のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を
真空中で除去して、所望の生成物0.395g(収率90%)を得、それをさらなる精製
なしに使用する。LC/MSESI+ 573(M+1)。

0154

4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フェニルプ
パンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸(
9)の調製:tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパ
ン−2−イルカルバメート、8(0.360g)を、MeOH(4mL)に溶解する。触
媒量のPd/C(10%w/w)を添加し、混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌する。
反応混合物をセライト(商標)ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成
物をピリジン(12mL)に溶解し、SO3−ピリジン(0.296g)で処理する。反
応物を室温で5分間撹拌し、その後NH4OHの7%溶液(10mL)を添加する。混合
物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生
成物0.050gをアンモニウム塩として得る。1H NMR(300MHz, M
eOH−d4) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96
−7.99 (m, 2H), 7.48−7.52 (m, 3H), 7.00−7
.23(m, 7H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7
.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.
09−3.26 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2および8.
4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2および8.4 Hz,
1H), 1.38 (s, 9H)。

0155

本開示の分類IIの第1の態様は、Rが、式

0156

を有する置換または非置換のチアゾール−4−イル単位である化合物に関し、その一実施
形態は、式

0157

を有する阻害剤に関し、R単位はチアゾール−4−イル単位であり、それが置換されてい
る場合には、R4単位で置換されている。RおよびR5a単位を、表IVにさらに記載す
る。

0158

本開示の分類IIの第2の態様に包含される化合物を、本明細書の以下のスキームII
Iに概説し、実施例3に記載した手順によって調製することができる。

0159

スキームIII

0160

試薬および条件:(a)(i)プロパンチオアミド、CH3CN;還流、2時間。(ii
)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。

0161

試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。

0162

(実施例3)
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
(13)
メチル(S)−1−[(S)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−
ニトロフェニル)−エチル]アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカル
バメート(12)の調製:プロパンチオアミド(69mg、0.78mmol)および(
S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン
2−イルカルバメート、7(0.300g、0.77mmol)のCH3CN(4mL)
中混合物を、2時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加する
と、中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
エチルアミンが沈殿し、それを濾過によって臭化水素酸塩として単離する。臭化水素酸塩
を、ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.13mmol)、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(107mg、0.71mmol)および(S)−(2−メトキシカ
ルボニル−アミノ)−3−フェニルプロピオン酸(175mg、0.78mmol)と共
にDMF(8mL)に溶解する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌
する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHC
l水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物0.300g(収率81%)を得、それ
をさらなる精製なしに使用する。LC/MSESI+MS 483(M+1)。

0163

4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロ
パンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン
酸アンモニウム塩(13)の調製:tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニ
トロフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−
3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート、12(0.300g)を、MeOH(4
mL)に溶解する。触媒量のPd/C(10%w/w)を添加し、混合物を水素雰囲気下
で18時間撹拌する。反応混合物をセライト(商標)ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧
下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解し、SO3−ピリジン(223m
g、1.40mmol)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、その後NH4OHの
7%溶液(12mL)を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマト
グラフィーによって精製して、所望の生成物25mgをアンモニウム塩として得る。1H
NMR(300MHz, MeOH−d4) δ 7.14−7.24 (m,
6H), 6.97−7.0 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 5.1
0−5.30 (m, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H)
, 3.63 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 13.5および6.3
Hz, 1H), 2.93−3.07 (m, 5H), 2.81 (dd, J
= 13.5および6.3 HZ, 1H), 1.39 (t, J = 7.8
Hz, 3H)。

0164

本開示の過程をもう1度繰り返す際、化合物13ならびに本開示を構成する他の類似体
は、本明細書で以下に記載の手順を適合することによって遊離酸として単離することがで
きる。

0165

試薬および条件:(a)H2:Pd/C、MeOH;室温、40時間。

0166

試薬および条件:(b)SO3−ピリジン、CH3CN;加熱、45分。

0167

(実施例4)
4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸
遊離酸形態](13)
{1−[2−(S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチル−カルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエス
テル(12a)の調製:Parr水素化容器に、tert−ブチル(S)−1−(S)−
2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−
1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート、12(18.05g、37
.4mmol、1.0当量)および固体としてのPd/C(C上10%Pd、50%湿潤
、Degussa型E101NE/W、2.68g、15wt%)を入れる。MeOH(
270mL、15mL/g)を添加して懸濁液を得る。容器をParr水素化装置上に置
く。容器を、N2(3×20psi)を用いる充填/真空による排出過程にかけて不活性
にし、その後H2(3×40psi)を用いて同じ手順を行う。容器をH2で充填し、容
器を40psiで約40時間振とうする。容器から排出し、雰囲気をN2(5×20ps
i)でパージする。一定分量を濾過し、HPLCによって分析して、完全な変換を確実に
する。懸濁液を、セライト紙を介して濾過して触媒を除去し、均一な黄色濾液を、ロータ
リーエバポレーションさせることによって濃縮して、所望の生成物16.06g(収率9
5%)を黄褐色固体として得、それをさらなる精製なしに使用する。

0168

4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロパンア
ミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(1
3)の調製:100mLのRBFに、本明細書で先に記載のステップで調製した{1−[
2−(S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル
)エチル−カルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステル、12
a(10.36g、22.9mmol、1.0当量)を入れる。アセトニトリル(50m
L、5mL/g)を添加し、黄色懸濁液を室温で撹拌する。第2の500mLの3つ口R
BFに、SO3・pyr(5.13g、32.2mmol、1.4当量)およびアセト
トリル(50mL、5mL/g)を入れ、白色懸濁液を室温で撹拌する。{1−[2−(
S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチ
ル−カルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステルを含有する反
応溶液が赤色−オレンジ色になるまで、両方の懸濁液を穏やかに加熱する(一般に、この
例については約44℃)。この基質含有溶液を、35℃でSO3・pyrの撹拌懸濁液に
一度に注ぐ。得られた不透明な混合物(39℃)を激しく撹拌すると同時に、ゆっくり室
温に冷却する。45分間撹拌した後、HPLCによって反応が終了したと決定される。H
2O(200mL、20mL/g)をオレンジ色の懸濁液に添加して、pH約2.4の黄
色−オレンジ色の均一な溶液を得る。濃縮したH3PO4を、12分かけてゆっくり添加
して、pHを約1.4に下げる。このpH調節中に、オフホワイト色の沈殿物が形成し、
溶液を室温で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを濾液で洗浄する。フ
ィルターケーキをフィルター上で終夜空気乾燥させて、所望の生成物10.89g(収率
89%)を黄褐色固体として得る。

0169

以下は、本開示の分類IIの第2の態様のさらなる非限定的な例である。

0170

4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
:1H NMR(300MHz, MeOH−d4) δ 8.15 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.16−7.25 (m, 5H), 6.97−7
.10 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.00−5.24 (m,
1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s,
2H), 3.11−3.19 (s, 1H), 2.92−3.04 (s, 2
H), 2.81 (dd, J = 13.5および8.1 Hz, 1H), 2.
75 (s, 3H).

0171

4−{(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン−アミド]エチル}フェニルスルファミン
酸:1H NMR(300MHz, MeOH−d4) δ 7.16−7.29
(m, 5H), 7.02−7.12 (m, 4H), 6.83 (s, 1H)
, 5.10−5.35 (m, 1H), 3.52−3.67(m, 3H), 3
.18−3.25 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2
H), 2.82−2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.3
9 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

0172

4−{(S)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン−アミド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR(CD3OD) δ 8.16 (d, 1H, J = 8
.7Hz), 7.22−7.13 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J
= 8.4Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.62
(s, 1H), 5.19 (t, 1H, J = 7.2Hz), 4.36
(t, 1H, J = 7.8Hz), 3.63 (s, 3H), 3.08 (
1H, ABXのA, J = 3.6, 14.5Hz), 2.99 (1H, A
BXのB, J = 7.2, 13.8Hz), 2.85−2.78 (m, 1H
), 1.41 (d, 6H, J = 6.9Hz)。

0173

4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.15−7.02 (m, 5H)
, 6.96−6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.86−6.83
(d, 2H, J=8.3 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.01 (
t, 1H, J=5.0 Hz), 4.22 (t, 1H, J=7.4 Hz)
, 3.51 (s, 3H), 2.98−2.69 (m, 2H), 2.22−
2.21 (m, 1H), 1.06−1.02 (m, 2H), 0.92−0.
88 (m, 2H).

0174

4−{(S)−2−{2−[(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]チアゾール−4
−イル}−2−[(S)−2−(メトキシ−カルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン
アミド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.
96−7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.83−7.80 (d,
2H, J=8.6 Hz), 7.44−7.34 (m, 5H), 7.29−
7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.14−7.11 (d, 2H
, J=8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 5.31 (t, 1H,
J=6.8 Hz), 5.22−5.15 (m, 2H), 4.55 (t, 1
H, J=7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.20−2.96 (m
, 4H).

0175

4−{(S)−2−[2−(tert−ブチルスルホニルメチル)チアゾール−4−イル
]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]
エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.40−7
.30 (m, 5H), 7.21−7.10 (m, 4H), 7.02 (s,
1H), 5.37 (t, 1H, J=6.9 Hz), 5.01−4.98
(m, 2H), 4.51 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.77 (s
, 3H), 3.34−2.91 (m, 4H), 1.58 (s, 9H).

0176

4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピ
オンアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミ
ン酸:1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.96−7.99
(m, 2H), 7.51−7.56 (m, 3H), 7.13−7.38 (
m, 6H), 6.92−6.95 (m, 4H), 5.11−5.16 (m,
1H), 4.32−4.35 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3
.39−3.40 (m, 2H), 3.09−3.19 (m, 1H), 2.9
2−3.02 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 10.5 Hzおよび
9.9 Hz, 1H).

0177

4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.61−7.56 (m
, 2H), 7.25−7.01 (m, 10H), 6.75 (s, 1H),
5.24−5.21 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.38 (t, 1
H, J=7.2 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.23−3.14 (m
, 1H), 3.08−3.00 (m, 2H), 2.87−2.80 (m,
1H).

0178

4−{(S)−2−[2−(3−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]
−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エ
チル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.78−7.
76 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.36−7.14 (m, 10H)
, 7.03 (s, 1H), 5.39 (t, 1H, J=6.9 Hz),
4.54 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.
39−2.98 (m, 4H).

0179

4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(3−メチルチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.38 (d
, 1H, J=5.1 Hz), 7.15−6.93 (m, 10H), 6.7
3 (s, 1H), 5.17 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.31
(t, 1H, J= 7.3 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.18−3
.11 (m, 1H), 3.02−2.94 (m, 2H), 2.80−2.7
3 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).

0180

4−{[(S)−2−(2−(フラン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S
)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニ
ルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.54−7.46 (m,
1H), 7.02−6.79 (m, 10H), 6.55−6.51 (m,
1H), 6.44−6.41 (m, 1H), 5.02−5.00 (q, 1H
, J=6.4 Hz), 4.16−4.14 (q, 1H, J=7.1 Hz)
, 3.43 (s, 3H), 2.96−2.58 (m, 4H).

0181

4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)チアゾール−4イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(300MHz, MeOH−d4)
δ 8.27(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H),
6.99−7.21(m, 8H), 5.18−5.30 (m, 1H), 4.
30−4.39 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (dd,
J = 14.1および6.6 Hz, 1H), 2.98−3.08(m, 2H
), 2.84 (dd, J =14.1および6.6 Hz, 1H), 2.78
(s, 3H).

0182

4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[(2−ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニ
ルスルファミン酸:1H NMR(300MHz, MeOH−d4) δ 9.3
4 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.34 (d, J = 8.
1 Hz, 1H), 7.00−5.16 (m. 9H), 5.30 (q, J
= 7.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H)
, 3.65 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 13.8および6.9
Hz, 1H), 2.98−3.13 (m, 2H), 2.85 (dd, J
= 13.8および6.9 Hz, 1H).

0183

4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 8.90 (s,
1H), 8.19−8.13 (m, 1H), 7.39−7.36 (d, 1
H, J=8.2 Hz), 7.07−6.88 (m, 9H), 6.79 (s
, 1H), 5.17 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.29 (t,
1H, J=7.4 Hz), 3.54 (s, 3H), 3.10−2.73 (
m, 4H), 2.53 (s, 3H).
本開示の分類IIIは、Rが、式

0184

を有する置換または非置換のチアゾール−2−イル単位である化合物に関し、その一実施
形態は、式

0185

を有する阻害剤に関し、R単位はチアゾール−2−イル単位であり、それが置換されてい
る場合には、R2およびR3単位で置換されている。RおよびR5a単位を、表Vにさら
に記載する。

0186

本開示の分類IIIに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームIVに概説し、
実施例5に記載した手順によって調製することができる。

0187

スキームIV

0188

試薬および条件:(a)Ac−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室温
、18時間。

0189

試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。

0190

(実施例5)
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(15)
(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
−2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−3−フェニルプロパンアミド(14)の調製
:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチ
ルアミン臭化水素酸塩、3(0.343g、0.957mmol)、N−アセチル−L−
フェニルアラニン(0.218g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(
0.161g)、ジイソプロピル−エチルアミン(0.26g)のDMF(10mL)溶
液に、0℃で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC
I)(0.201g)を添加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹
拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのH
Cl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾
燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物0.313g(収率70%)を得、そ
れをさらなる精製なしに使用する。LC/MSESI+ 467(M+1)。

0191

4−((S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2
−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(15)の調製
:(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−フェニルプロパンアミド、14(0.31
3g)を、MeOH(4mL)に溶解する。触媒量のPd/C(10%w/w)を添加し
、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する。反応混合物をセライト(商標)ベッドを通し
て濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解し、SO3
−ピリジン(0.320g)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、その後NH4O
Hの7%溶液(30mL)を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロ
マトグラフィーによって精製して、所望の生成物0.215gをアンモニウム塩として得
る。1H NMR(CD3OD): δ 7.23−6.98 (m, 10H),
5.37 (t, 1H), 4.64 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.
26−2.74 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (t,
3H, J=7.5 Hz)。

0192

以下は、本開示の分類IIIに包含される化合物のさらなる非限定的な例である。

0193

4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H
NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.22−7.17 (m, 5
H), 7.06 (dd, J=14.1, 8.4 Hz, 4H), 6.97
(d, J=0.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=8.4, 6.0
Hz, 1H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.33−3.
26 (m, 1H), 3.13−3.00 (m, 3H), 2.80 (dd,
J=13.5, 8.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.36
(s, 9H)。

0194

4−{(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル)フェニルスルファミン
酸:1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.58 (d, J=
8.1 Hz, 1H), 7.83−7.82 (m, 1H), 7.57−7.4
6 (m, 3H), 7.28−6.93 (m, 11H), 5.54−5.43
(m, 1H), 4.69−4.55 (m, 2H), 3.41−3.33 (
m, 1H), 3.14−3.06 (3H), 2.86−2.79 (m, 1H
), 1.93 (s, 3H)。

0195

本開示の分類IVの第1の態様は、Rが、式

0196

を有する置換または非置換のチアゾール−2−イル単位である化合物に関し、その一実施
形態は、式

0197

を有する阻害剤に関し、R単位およびR5a単位を、表VIにさらに記載する。

0198

本開示の分類IVに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームVに概説し、実施
例6に記載した手順によって調製することができる。

0199

スキームV

0200

試薬および条件:(a)Boc−Val;EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。

0201

試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、2時間。

0202

(実施例6)
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチ
ブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファ
ミン酸(17)
tert−ブチル(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−
(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカル
バメート(16)の調製:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4
−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3(0.200g、0.558mmol
)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル酪酸(0.13
3g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.094g)のDMF
(5mL)溶液に、0℃で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ
ミド(EDCI)(0.118g)を添加し、その後ジイソプロピルアミン(0.151
g)を添加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合
物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%
のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を
真空中で除去して、所望の生成物0.219g(収率82%)を得、それをさらなる精製
なしに使用する。LC/MSESI+ 477(M+1)。

0203

4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メ
チルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸(17)の調製:tert−ブチル(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキ
ソブタン−2−イルカルバメート、16(0.219g)を、MeOH(4mL)に溶解
する。触媒量のPd/C(10%w/w)を添加し、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌
する。反応混合物をセライト(商標)ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
粗生成物をピリジン(5mL)に溶解し、SO3−ピリジン(0.146g)で処理する
。反応物を室温で5分間撹拌し、その後NH4OHの7%溶液(30mL)を添加する。
混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望
の生成物0.148gをアンモニウム塩として得る。1H NMR(CD3OD):
δ 7.08 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.43 (s,
1H), 3.85 (s, 1H), 3.28−2.77 (m, 4H), 1.
94 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 3H, J
=7.3 Hz), 0.83 (s, 6H)。

0204

以下は、本開示の分類IVの第2の態様のさらなる非限定的な例である。

0205

(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4
−エチルチアゾール−2−イル)エチル−フェニルスルファミン酸:1H NMR(C
D3OD): δ 7.09−6.91 (m, 5H), 5.30 (t, 1H
, J=8.4 Hz), 3.60−2.64 (m, 6H), 1.34 (s,
9H), 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz).

0206

4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチ
ルペンタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR(CD3OD) δ 7.19−7.00 (m, 4H),
5.50−5.40 (m, 1H), 4.13−4.06 (m, 1H), 3
.32 (1H, ABXのA, J = 7.5, 18Hz), 3.12 (1H
, ABXのB, J = 8.1, 13.8Hz), 2.79 (q, 2H,
J = 7.8, 14.7Hz), 1.70−1.55 (m, 1H), 1.4
6 (s, 9H), 1.33 (t, 3H, J = 2.7Hz), 0.92
(q, 6H, J = 6, 10.8Hz).

0207

4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチ
ルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD) δ 8.06 (d,
1H, J = 8.4Hz), 7.61−7.58 (m, 1H), 7.57
(s, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 0.6Hz), 7.09−6
.98 (m, 6H), 5.30−5.20 (m, 1H), 4.10−4.0
0 (m, 1H), 3.19−3.13 (m, 2H), 1.63−1.55
(m, 2H), 1.48−1.33 (m, 10H), 0.95−0.89 (
m, 6H).

0208

(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4
−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニル−スルファミン酸:1H NMR(
CD3OD): δ 7.09−6.91 (m, 5H), 5.30 (t, 1
H, J=8.4 Hz), 3.60−2.64 (m, 6H), 1.34 (s
, 9H), 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz)。

0209

分類IVのさらなる実施形態は、式

0210

を有する阻害剤に関し、R単位およびR5a単位を、表VIIにさらに記載する。

0211

分類IVのこの実施形態に包含される化合物は、スキームVに概説し、実施例6に記載
した手順に従って、Boc−保護試薬を対応するメチルカルバメートに置き換えることに
よって生成することができる。以下は、この実施形態の非限定的な例である。

0212

4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−4−メチルペンタン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR(CD3OD) δ 7.12−7.03 (m, 5H), 6.84 (
d, 1H, J = 8.4Hz), 5.40 (t, 1H, J = 5.7H
z), 4.16 (t, 1H, J = 6.3Hz), 3.69 (s, 3H
), 3.61−3.55 (m, 1H), 3.29−3.27 (m, 1H),
3.14−3.07 (m, 1H), 2.81 (q, 2H, J = 3.9
, 11.2Hz), 1.66−1.59 (m, 1H), 1.48−1.43
(m, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 4.5Hz), 0.96−0
.90 (m, 6H).

0213

(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(メトキシカルボ
ニル)アセトアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD
): δ 7.12−7.07 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.
42 (t, 1H, J=5.7 Hz), 3.83−3.68 (q, 2H,
J=11.4 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.34−3.04 (m,
2H), 2.83−2.76 (q, 2H, J=7.8 Hz), 1.31 (
t, 3H, J=7.5 Hz).

0214

4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR(CD3OD) δ 8.56 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7
.09 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.26−5.20 (m,
1H), 3.90 (d, 1H, J = 7.8Hz), 3.70 (s,
3H), 3.30 (1H, ABXのA,溶媒により不明瞭), 3.08 (1
H, ABXのB, J = 9.9, 9Hz), 2.79 (q, 2H, J
= 11.1, 7.2Hz), 2.05−1.97 (m, 1H), 1.31
(t, 3H, J = 7.5Hz), 0.88 (s, 3H), 0.85 (
s, 3H), 0.79−0.75 (m, 1H).

0215

4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド
]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスル
ファミン酸:1H NMR(CD3OD) δ 8.22 (d, 1H, J =
9Hz), 7.62−7.57 (m, H), 7.15 (t, 1H, J =
0.6Hz), 7.10−6.97 (m, 4H), 5.30−5.20 (m
, 1H), 4.16−4.11 (m, 1H), 3.67 (s, 2H),
3.22 (1H, ABXのA, J = 6.9, 13.5Hz), 3.11
(1H, ABXのB, J = 7.8, 13.6Hz), 1.65−1.58
(m, 1H), 1.50−1.45 (m, 2H), 0.95−0.88 (m
, 6H).
本開示の分類VIは、式

0216

を有する化合物に関し、Rは、置換または非置換のチオフェン−2−イルまたはチオフェ
ン−4−イル単位であり、R2の非限定的な例を、表VIIIにさらに記載する。

0217

0218

0219

本開示の分類IVに包含される化合物は、本明細書の以下のVIに概説し、実施例7に
記載した手順によって調製することができる。

0220

スキームVI

0221

試薬および条件:(a)(i)CH3CN;還流、1.5時間。(ii)Boc2O、ピ
リジン、CH2Cl2;室温、2時間。

0222

試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;還流。(ii)S
O3−ピリジン、NH4OH;室温、12時間。

0223

(実施例7)
[1−(S)−(フェニルチアゾール−2−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)
エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)
[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)
エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18)の調製:[2−(4−ニトロ
フェニル)−1−(S)−チオカルバモイルエチル]−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル、2(0.343g、1.05mmol)、2−ブロモアセトフェノン(0.23
1g、1.15mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、1.5時間還流する。溶
媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、次いでピリジン(0.24mL、3
.0mmol)およびBoc2O(0.24mL、1.1mmol)を添加する。反応物
を2時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去
する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して残渣を得、それをシリカで
精製して、所望の生成物0.176g(39%)を得る。ESI+MS 426(M+1
)。

0224

[1−(S)−(フェニルチアゾール−2−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル
)エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)の調製:[2−(4−ニト
ロフェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル]−カルバ
ン酸tert−ブチルエステル、18(0.176g、0.41mmol)を、MeOH
(4mL)に溶解する。触媒量のPd/C(10%w/w)を添加し、混合物を水素雰囲
気下で12時間撹拌する。反応混合物をセライト(商標)ベッドを通して濾過し、溶媒を
減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解し、SO3−ピリジン(0.
195g、1.23mmol)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、その後NH4
OHの7%溶液(10mL)を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相ク
ロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物0.080gをアンモニウム塩として
得る。1H NMR(300MHz, MeOH−d4) δ 7.93 (d,
J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46−7.42
(m, 3H), 7.37−7.32 (m, 1H), 7.14−7.18 (
m, 3H), 5.13−5.18 (m, 1H), 3.40 (dd, J =
4.5および15.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.6およ
び14.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。

0225

以下は、本開示の分類IVのさらなる非限定的な例である。

0226

(S)−4−(2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)フ
ェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD): δ 7.31 (s, 4H
), 7.20 (s, 1H), 5.61−5.56 (m, 1H), 3.57
−3.22 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (s, 3H
)。

0227

(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)フ
ェニルスルファミン酸:1H NMR(300MHz, MeOH−d4) δ 7
.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12−7.14 (m, 4
H), 7.03 (s, 1H), 5.38−5.46 (m, 1H), 3.3
−3.4 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 10.2および13.8
Hz, 1H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H).

0228

(S)−4−(2−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−2−ピバル
ミドエチル)フェニルスルファミン酸:
1H NMR(300MHz, MeOH−d4) δ 7.92 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
5.29−5.37 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.30 (d
d, J = 4.8および13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J =
10.5および13.5 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H).

0229

(S)−4−(2−(4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イル)−2−ピバル
アミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR(300MHz, MeOH
−d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz
, 1H), 7.13 (s, 4H), 5.41−5.49 (m, 1H),
4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J =
5.1および13.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.7および
9.9 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1
.14 (s, 9H).

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