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技術 炎症関連状態を処置するための局所医薬製剤

出願人 アナコールファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
発明者 ディーナジェナコロナドデルフィンキャロラインインベルテジャルマーチャントシルビアザレーナイェップチャールズエドワードリー
出願日 2016年11月28日 (4年6ヶ月経過) 出願番号 2016-229721
公開日 2017年6月15日 (4年0ヶ月経過) 公開番号 2017-105763
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 第1-3族元素を含む化合物及びその製造 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 混加物 チャンバー部品 口部シール 低速冷却 サンプルコンテナ 粉末X線スペクトル 維持温度 テープストリップ
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年6月15日)のものです。
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図面 (5)

課題

クリサボロールを含有する医薬組成物、クリサボロールおよび他の活性薬剤組合せ、およびそれらを使用する方法を提供すること。

解決手段

局所医薬製剤、およびこれらの製剤を用いて炎症性状態処置する方法を開示する。

概要

背景

5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール

は、軽度から中等度アトピー性皮膚炎および乾癬を含む炎症性皮膚疾患処置において有用な非ステロイド性PDE4阻害薬である。クリサボロール商品名)は、2%5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールであり、2以上の患者での軽度から中等度のアトピー性皮膚炎(AD)のための第1の局所軟膏PDE4阻害薬であり、約28日間、最高でさらに48週間にわたる罹患領域への1日2回の塗布が推奨される。

米国特許第8,039,451号、同第8,168,614号、同第8,501,712号は、化合物およびそれらを処置する様々な方法に及ぶ。本明細書において引用するすべての参照文献は、その全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。

概要

クリサボロールを含有する医薬組成物、クリサボロールおよび他の活性薬剤組合せ、およびそれらを使用する方法を提供すること。局所医薬製剤、およびこれらの製剤を用いて炎症性状態を処置する方法を開示する。

目的

本発明は、
a)炎症関連状態を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);および
c)ワセリン
を含む局所医薬製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

(a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;(b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);および(c)ワセリンを含む局所医薬製剤

請求項2

水約0.5%(w/w)以下を含む、請求項1に記載の局所医薬製剤。

請求項3

プロピレングリコールの量が約9%(w/w)である、請求項2に記載の局所医薬製剤。

請求項4

グリセリドブレンド約3%(w/w)〜約10%(w/w)をさらに含み、グリセリドブレンドがモノグリセリドおよびジグリセリドを含む、請求項3に記載の局所医薬製剤。

請求項5

グリセリドブレンドの量が約7%(w/w)であり、グリセリドブレンドがモノおよびジグリセリドNFである、請求項4に記載の局所医薬製剤。

請求項6

グリセリドブレンドの約40%(w/w)〜約55%(w/w)がモノグリセリドである、請求項5に記載の局所医薬製剤。

請求項7

エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)をさらに含む、前記請求項に記載の局所医薬製剤。

請求項8

エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項7に記載の局所医薬製剤。

請求項9

エデト酸カルシウム二ナトリウムをさらに含む、請求項7に記載の局所医薬製剤。

請求項10

エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量が約0.0035%(w/w)である、請求項7または9に記載の局所医薬製剤。

請求項11

ブチル化ヒドロキシトルエンアスコルビン酸または薬学的に許容できるその塩、アスコルビン酸パルミテートブチル化ヒドロキシアニソール、2,4,5−トリヒドロキシブチロフェノン、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノールエリソルビン酸グアヤクゴム没食子酸プロピルチオジプロピオン酸チオジプロピオン酸ジラウリル、tert−ブチルヒドロキノン、およびビタミンEなどのトコフェロールなど、薬学的に許容できるそれらの塩およびエステルなど、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤約0.01%(w/w)〜約1%(w/w)をさらに含む、前記請求項に記載の局所医薬製剤。

請求項12

抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項11に記載の局所医薬製剤。

請求項13

抗酸化剤の量が0.1%(w/w)である、請求項11または12に記載の局所医薬製剤。

請求項14

剛化剤約2%(w/w)〜約8%(w/w)をさらに含む、前記請求項に記載の局所医薬製剤。

請求項15

剛化剤が、蜜蝋パラフィンろう、ろう、および鯨蝋からなる群から選択される、請求項14に記載の局所医薬製剤。

請求項16

剛化剤が5%(w/w)のパラフィンろうNFである、請求項15に記載の局所医薬製剤。

請求項17

a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);c)ブチル化ヒドロキシトルエン;d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;e)モノおよびジグリセリド;f)パラフィンろう;ならびにg)白色ワセリンを含む局所医薬製剤。

請求項18

a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール約0.1%(w/w)〜約2%(w/w);b)プロピレングリコールUSP約5%(w/w)〜約15%(w/w)USP;c)ブチル化ヒドロキシトルエン0.1%(w/w);d)エデト酸カルシウム二ナトリウム0.0035%(w/w);e)モノおよびジグリセリドNF7%(w/w);f)パラフィンろう5%(w/w);およびg)白色ワセリン76.8965%(w/w)を含む、請求項17に記載の局所医薬製剤。

請求項19

a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールまたは薬学的に許容できるその塩約2%(w/w);b)プロピレングリコールUSP約9%(w/w);c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);e)モノおよびジグリセリドNF約7%(w/w)であり、40%〜55%が前記モノグリセリドである、モノおよびジグリセリドNF;f)パラフィンろう約5%(w/w);およびg)白色ワセリン約76.8965%(w/w)からなる、請求項18に記載の局所医薬製剤。

請求項20

細胞を、前記請求項に記載の局所医薬製剤と接触させることを含む、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法。

請求項21

動物に、治療有効量の前記請求項に記載の局所医薬製剤を投与することを含む、動物において炎症関連状態を処置する方法。

請求項22

炎症関連状態が乾癬である、請求項21に記載の方法。

請求項23

炎症関連状態がアトピー性皮膚炎である、請求項22に記載の方法。

請求項24

ヒトに、治療有効量の前記請求項に記載の局所医薬製剤を投与することを含む、ヒトにおいてアトピー性皮膚炎を処置する方法。

請求項25

医薬製剤を、ヒトの罹患領域に1日2回投与することをさらに含む、請求項24に記載の方法。

請求項26

約28日間にわたって医薬製剤を投与することをさらに含む、請求項25に記載の方法。

請求項27

医薬製剤と組み合わせて投与される第2の活性薬剤をさらに含む、請求項24に記載の方法。

請求項28

第2の活性薬剤が、トファシチニブ、JTE−052、バリシチニブ、またはウパダシチニブなどのJAKキナーゼ阻害薬である、請求項27に記載の方法。

請求項29

(a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールまたはクリサボロール、薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物である活性薬剤;(b)25℃および75%の相対湿度で約24か月にわたって貯蔵した場合に、不純物1への活性薬剤2.0重量%超のプロト脱ホウ素を促進しない、1種または複数の薬学的に許容できる添加剤から本質的になる、局所剤形の安定な医薬組成物

請求項30

不純物1が、活性薬剤の1重量%未満である、請求項29に記載の医薬組成物。

請求項31

不純物1が、活性薬剤の0.75重量%未満である、請求項30に記載の医薬組成物。

請求項32

剤形が軟膏剤であり、活性薬剤が組成物の2.0%である、請求項31に記載の医薬組成物。

請求項33

活性成分が、5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールである、請求項32に記載の医薬組成物。

請求項34

添加剤が安定剤であり、分解副産物または不純物が0.25%(w/w)未満である、請求項33に記載の医薬組成物。

請求項35

(a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール約2%(w/w);b)プロピレングリコール約9%(w/w);c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);e)モノおよびジグリセリド約7%(w/w)であり、40%〜55%が前記モノグリセリドである、モノおよびジグリセリド;f)パラフィンろう約5%(w/w);ならびにg)白色ワセリン約76.8965%(w/w)をさらに含む、請求項34に記載の医薬組成物。

請求項36

(a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールまたはクリサボロール、薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物である活性薬剤;(b)40℃および75%の相対湿度で約1か月間にわたって貯蔵した場合に、不純物1への活性薬剤約0.75重量%超のプロト脱ホウ素を促進しない、1種または複数の薬学的に許容できる添加剤から本質的になる、局所剤形の安定な医薬組成物。

請求項37

不純物1が、活性薬剤の約0.5重量%未満である、請求項36に記載の医薬組成物。

請求項38

不純物1が、活性薬剤の約0.3重量%未満である、請求項37に記載の医薬組成物。

請求項39

剤形が軟膏剤であり、活性薬剤が組成物の2.0%である、請求項38に記載の医薬組成物。

請求項40

活性成分が5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールである、請求項39に記載の医薬組成物。

請求項41

添加剤が安定剤であり、分解副産物または不純物が0.25%(w/w)未満である、請求項40に記載の医薬組成物。

請求項42

CuKα1放射線(λ=1.54056Å)を使用して測定される次の2θ値:6.0、12.1、14.1、および15.4°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回析パターンから選択される特性ピークを有する、前記請求項のいずれかに記載の結晶形1。

請求項43

特性ピークが、6.0および15.4°2θ±0.2°2θである、請求項42に記載の結晶形。

技術分野

0001

アトピー性皮膚炎および/または乾癬などの炎症関連状態の処置において有用である局所医薬製剤は、当技術分野で公知である。状態の症状をより急速に軽減し、かつ/またはその状態の根本的な原因を解消する局所医薬製剤は、当技術分野における著しい進歩となるであろう。

背景技術

0002

5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール

0003

は、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎および乾癬を含む炎症性皮膚疾患の処置において有用な非ステロイド性PDE4阻害薬である。クリサボロール商品名)は、2%5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールであり、2以上の患者での軽度から中等度のアトピー性皮膚炎(AD)のための第1の局所軟膏PDE4阻害薬であり、約28日間、最高でさらに48週間にわたる罹患領域への1日2回の塗布が推奨される。

0004

米国特許第8,039,451号、同第8,168,614号、同第8,501,712号は、化合物およびそれらを処置する様々な方法に及ぶ。本明細書において引用するすべての参照文献は、その全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。

0005

米国特許第8,039,451号
米国特許第8,168,614号
米国特許第8,501,712号
PCT/US07/062350
米国特許出願公開第11/676,120号(米国特許第8,168,614号)
米国特許仮出願第60/823,888号
米国特許仮出願第60/774,532号
PCT/US09/036250
米国特許出願公開第12/399,015号(米国特許第8,039,450号)
米国特許仮出願第61/148,731号
米国特許仮出願第61/143,700号
米国特許仮出願第61/110,903号
米国特許仮出願第61/105,990号
米国特許仮出願第61/094,406号
米国特許仮出願第61/052,637号
米国特許仮出願第61/034,371号
PCT/US11/022780
米国特許出願公開第13/015,487号(米国特許第8,716,478号)
米国特許仮出願第61/298,860号
米国特許仮出願第61/354,187号
米国特許仮出願第61/368,211号
PCT/US14/056800
米国特許仮出願第61/881,343号

先行技術

0006

Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Pharmaceutical Press(2011)
Franz TJら、Abst. J Invest Dermatol 1990、94:525

発明が解決しようとする課題

0007

クリサボロールの製剤開発は、第I相および第2相臨床研究では軟膏およびクリーム製剤で開始された。一部では、軟膏剤の有益な皮膚軟化特性によって、軟膏製剤が、炎症性皮膚疾患の処置には好ましいことが決定された。初期の製剤は、クリサボロールの部分的懸濁剤から構成されたが、化学的および物理的安定性の点が問題となり、別の手法を必要とした。

0008

本発明は、クリサボロールを含有する医薬組成物、クリサボロールおよび他の活性薬剤組合せ、およびそれらを使用する方法を対象とする。

課題を解決するための手段

0009

第1の態様では、本発明は、
a)炎症関連状態を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);および
c)ワセリン
を含む局所医薬製剤を提供する。

0010

第2の態様では、本発明は、
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤
d)安定剤;
e)乳化剤;および
f)剛化剤(stiffening agent)
を含み、活性薬剤クリサボロールを含む局所医薬製剤を提供する。

0011

本発明は、追加の局所医薬製剤、さらには、それらを使用および生成する方法、ならびにそれらの組合せを提供する。

0012

本発明はまた、5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールの結晶形または非結晶形に関する。本発明はまた、結晶形または非結晶形を含む医薬組成物に、かつそのような形態を調製するための方法に関する。本発明はさらに、様々な疾患の局所処置における結晶形または非結晶形の使用に関する。

0013

本発明はまた、アトピー性皮膚炎の処置のための活性成分の組合せを企図している。

図面の簡単な説明

0014

物理的に分離している物質体積を計算するための式である。
クリサボロール形態1の粉末X線スペクトルである。
クリサボロール形態1(黒色)、2(赤色)、および3(青色)の粉末X線スペクトルである。
形態1と重ねたクリサボロール医薬品のプラセボロットの粉末X線スペクトルである。

0015

I.定義および略語
本明細書において使用する場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」には、文脈で明確に別段に規定されていない限り、複数形の言及が含まれる。例えば、「活性薬剤(an active agent)」という言及には、単一の活性薬剤、さらには、2種以上の異なる活性薬剤の組合せが含まれる。この教示は、本明細書において開示する特定の剤形担体などに限定されず、したがって、様々であり得ることを理解されたい。

0016

本明細書において使用する略語は一般に、化学分野および生物分野の範囲内でのそれらの従来の意味を有する。

0017

II.序説
本発明は、局所医薬製剤に関する。これらの製剤は、炎症関連状態の処置において有用であり得る。一態様では、製剤は、活性薬剤を含有する。別の態様では、製剤は、活性薬剤を含有しない。これらの製剤は、アトピー性皮膚炎および/または乾癬の処置および/または予防において有用である。

0018

IIa.局所医薬製剤
第1の態様では、本発明は、a)活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;b)溶媒約5%(w/w)〜約15%(w/w);およびc)基剤を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約0.5%(w/w)を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約0.1%(w/w)を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約0.01%(w/w)を含む。

0019

例示的な一実施形態では、医薬製剤の成分はすべて、薬学的に許容できる。

0020

II.a.i.活性薬剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、医薬品活性成分(「活性薬剤」)を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、抗炎症剤である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、抗掻痒剤である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、アトピー性皮膚炎を処置する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、乾癬を処置する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、ベンゾオキサボロールである。

0021

例示的な一実施形態では、活性薬剤は、それぞれの内容が、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれるPCT/US07/062350;米国特許出願公開第11/676,120号(現在、米国特許第8,168,614号);米国特許仮出願第60/823,888号;米国特許仮出願第60/774,532号;PCT/US09/036250;米国特許出願公開第12/399,015号(現在、米国特許第8,039,450号);米国特許仮出願第61/148,731号;米国特許仮出願第61/143,700号;米国特許仮出願第61/110,903号;米国特許仮出願第61/105,990号;米国特許仮出願第61/094,406号;米国特許仮出願第61/052,637号;米国特許仮出願第61/034,371号;PCT/US11/022780;米国特許出願公開第13/015,487号(現在、米国特許第8,716,478号);米国特許仮出願第61/298,860号;米国特許仮出願第61/354,187号;米国特許仮出願第61/368,211号;PCT/US14/056800;および米国特許仮出願第61/881,343号において開示されている。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、5−(3,4−ジシアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールとしても知られているクリサボロール、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、5−(3−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、5−(2−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。

0022

例示的な一実施形態では、活性成分は、ステロイドである。例示的な一実施形態では、活性成分は、ピメクロリムスまたはタザロテンまたはタクロリムスまたはトリアムシノロンまたはカルシトリオールまたはカルシポトリエンまたはベタメタゾンまたはクロバトゾール(clobatsol)またはハロベタゾールまたはジフロラゾンまたはモメタゾンである。

0023

例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約0.1%〜約3.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約0.1%〜約2.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約0.1%〜約1.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約1.0%〜約2.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約1.5%〜約2.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約1.5%〜約2.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約1.0%〜約3.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約2.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、2.0%(w/w)の濃度で存在する。

0024

例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組合せを提供する。例示的な一実施形態は、アトピー性皮膚炎または乾癬の処置に有用な、活性薬剤の1種としてのクリサボロールおよび第2の活性薬剤の組合せである。この組合せは、2種の活性成分の混加物または同時配合物から構成されてよい。別法では、組合せは、一方の活性薬剤が1つのチャンバー内にあり、他方の活性成分が第2のチャンバー内にあるが、分取すると、2種の活性薬剤が同時に一緒送達されて、組合せの投与が1回の施与で起こり得るようになっているディスペンサーパッケージングされていてよい。別法では、活性薬剤は個別に、他の活性薬剤と共に投与されてよく、第2の活性薬剤は、経口または局所投与されてよい。

0025

クリサボロールとの組合せで企図される第2の活性薬剤の例には、これらだけに限定されないが:
局所コルチコステロイド、例えば、フルオシノニドデソキシメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、アルクロメタゾンデソニドヒドロコルチゾン、およびマプラコラト;
局所カルシニューリン阻害薬、例えば、タクロリムス、ピメクロリムス、およびシクロスポリン
PDE4阻害薬の局所製剤、例えば、アプレミラスト、E−6005、OPA−15406、LEO29102、DRM02、およびロフルミラスト
JAKキナーゼ阻害薬の局所製剤、例えば、トファシチニブ、JTE−052、バリシチニブ、およびウパダシチニブ(Upadacitinib);
局所非ステロイド性抗炎症薬、例えば、WBI−1001、およびMRX−6;
局所ROR剤、例えば、GSK2981278;
注射用IL4、IL−31、IL−22、IL−33、IL−12、IL−23、IL−17、IgE、IL−4処置薬、例えば、デュピルマブ、レブリキズマブ、ネモリズマブ、トラロキヌマブ、エタネルセプトアダリムマブインフリキシマブウステキヌマブ、セクキヌマブ、オマズミラブ(Omazumilab)、CIM−331;
ビタミンD類似体、例えば、カルシポトリエン;
経口レチノイン酸誘導体、例えば、アリトレチノイン
経口肝臓X受容体(LXR)選択的アゴニスト、例えば、VTP−38543;
経口H4受容体アンタゴニスト、例えば、ZPL−389;
経口NK1受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタントおよびトラジピタント(Tradipitant);
経口CRTH2受容体アンタゴニスト、例えば、フェビピプラントおよびOC−459;
経口キマーゼ阻害薬、例えば、SUN13834;
経口GATA−3阻害薬、例えば、SB−011;
経口RORインバースアゴニスト、例えば、VTP−43742、ARN6039、TAK−828、およびJTE−451;
JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2の阻害薬を含む経口JAK阻害薬、例えば、PF−04965842、PF−06651600、およびPF−06700841;
経口PDE剤、例えば、アプレミラスト、ロフルミラスト、およびイブジラスト
経口IRAK4阻害薬、例えば、PF−06650833;
注射用aTNF阻害薬、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴル;
注射用ガレクチン−3阻害薬、例えば、GR−MD−02
が含まれる。

0026

例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤またはその塩を提供する。例示的な一実施形態では、塩は、薬学的に許容できる塩である。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤またはその水和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤またはその溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤またはそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤の薬学的に許容できる塩を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤の水和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤の溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤のプロドラッグを提供する。

0027

II.a.ii.溶媒
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、溶媒を含む。例示的な一実施形態では、溶媒は、アルキレングリコールである。例示的な一実施形態では、溶媒は、プロピレングリコールである。例示的な一実施形態では、溶媒は、プロピレングリコールUSPである。例示的な一実施形態では、溶媒は、ブチレングリコールである。

0028

例示的な一実施形態では、溶媒は、約5.0%(w/w)〜約15.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約6.0%(w/w)〜約10.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約6.5%(w/w)〜約11.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約7.0%(w/w)〜約11.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約7.5%(w/w)〜約10.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約7.5%(w/w)〜約9.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約8.5%(w/w)〜約9.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約8.0%(w/w)〜約10.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約9.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、9.0%(w/w)の濃度で存在する。

0029

II.a.iii.基剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、軟膏基剤を含む。例示的な一実施形態では、基剤は、軟膏基剤である。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、白色ワセリンである。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、白色ワセリンUSPである。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、ミネラルゼリーまたはワセリンゼリーまたは黄色ワセリンまたは黄色軟質パラフィンまたは黄色のワセリンゼリーまたは白色ワセリンゼリーまたは白色軟質パラフィンである。例示的な一実施形態では、基剤は、鉱油または軽油またはパラフィンまたはラノリンアルコールである。

0030

局所医薬製剤における基剤の量は、他の成分の量に依存することとなる。所望の局所医薬製剤中の比較的少量の他の成分を補償するために、比較的多量の基剤が添加されてよい。例示的な一実施形態では、基剤は、適量(q.s.)濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約65%(w/w)〜約90%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約65%(w/w)〜約85%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約67.955%(w/w)〜約89.8999%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約50%(w/w)〜約60%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約60%(w/w)〜約70%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約70%(w/w)〜約80%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約72%(w/w)〜約82%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約74%(w/w)〜約81%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78%(w/w)〜約82%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約75%(w/w)〜約80%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約75%(w/w)〜約79%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76%(w/w)〜約79%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76%(w/w)〜約77%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.8%(w/w)〜約77%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78%(w/w)〜約79%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.8%(w/w)〜約76.9%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.89%(w/w)〜約76.9%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.80%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.855%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.8965%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.8976%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.981%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約76.90%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78.89%(w/w)〜約78.9%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78.80%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78.855%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78.8965%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78.8976%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78.981%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約78.90%(w/w)の濃度で存在する。

0031

局所医薬製剤のための任意選択の成分
II.a.iv.抗酸化剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、抗酸化剤を含む。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンアスコルビン酸アスコルビン酸パルミテートブチル化ヒドロキシアニソール、2,4,5−トリヒドロキシブチロフェノン、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノールエリソルビン酸グアヤクゴム没食子酸プロピルチオジプロピオン酸チオジプロピオン酸ジラウリル、tert−ブチルヒドロキノン、およびトコフェロール、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択される。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンNFである。

0032

例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約0.01%(w/w)〜約1%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約0.01%(w/w)〜約0.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約0.05%(w/w)〜約0.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約0.05%(w/w)〜約0.4%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約0.05%(w/w)〜約0.3%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約0.07%(w/w)〜約0.2%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約0.05%(w/w)〜約0.15%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約0.1%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、0.1%(w/w)の濃度で存在する。

0033

II.a.v.安定剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、安定剤を含む。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸、または薬学的に許容できるその塩である。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容できる塩であり、この塩は、ナトリウム塩もしくはカリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの組合せである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容できる塩であり、この塩は、ナトリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの組合せである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エデト酸カルシウム二ナトリウムである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エデト酸カルシウム二ナトリウムUSPである。

0034

例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.000010%(w/w)〜約0.0450%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0450%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0400%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0350%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0300%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0250%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0200%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0150%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.00010%(w/w)〜約0.0100%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0090%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.000010%(w/w)〜約0.0100%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0100%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0020%(w/w)〜約0.0100%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0024%(w/w)〜約0.0100%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0024%(w/w)〜約0.0090%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0035%(w/w)〜約0.0100%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0035%(w/w)〜約0.0090%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0080%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0060%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0010%(w/w)〜約0.0050%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0020%(w/w)〜約0.0060%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0015%(w/w)〜約0.0045%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0025%(w/w)〜約0.0045%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0030%(w/w)〜約0.0040%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約0.0035%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、0.0035%(w/w)の濃度で存在する。

0035

II.a.vi.乳化剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、乳化剤を含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含み、グリセリドブレンドの約40%(w/w)〜約55%(w/w)は、モノグリセリドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含み、グリセリドブレンドの約40%(w/w)〜約55%(w/w)は、モノグリセリドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノおよびジグリセリドNFである。

0036

例示的な一実施形態では、モノグリセリドは、モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリルモノオレイン酸グリセリル、またはその組合せからなる群から選択される。例示的な一実施形態では、モノグリセリドは、長鎖飽和または不飽和脂肪酸モノグリセリルエステルである。例示的な一実施形態では、モノグリセリドは、アルファ−モノグリセリドである。例示的な一実施形態では、ジグリセリドは、長鎖飽和または不飽和脂肪酸のジグリセリルエステルである。

0037

例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約3.0%(w/w)〜約10.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約5.0%(w/w)〜約10.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約6.0%(w/w)〜約9.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約5.0%(w/w)〜約8.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約6.0%(w/w)〜約8.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約6.5%(w/w)〜約7.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約7.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、7.0%(w/w)の濃度で存在する。

0038

II.a.vii.剛化剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、剛化剤を含む。例示的な一実施形態では、剛化剤は、ろうである。例示的な一実施形態では、剛化剤は、ろうであり、そのろうは、蜜蝋パラフィンろう、および鯨蝋からなる群から選択される。例示的な一実施形態では、剛化剤は、パラフィンろうである。例示的な一実施形態では、剛化剤は、パラフィンろうNFである。

0039

例示的な一実施形態では、剛化剤は、約2.0%(w/w)〜約6.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約2.0%(w/w)〜約8.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約3.0%(w/w)〜約5.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約4.0%(w/w)〜約6.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約4.0%(w/w)〜約5.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約4.5%(w/w)〜約5.5%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約5.0%(w/w)の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、5.0%(w/w)の濃度で存在する。

0040

具体的な局所医薬製剤
II.a.viii.
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);および
c)ワセリン
を含み、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0041

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)乳化剤;および
g)剛化剤
を含み、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0042

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)乳化剤;および
g)剛化剤
を含み、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0043

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)乳化剤;および
g)剛化剤
からなる。

0044

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
f)乳化剤;および
g)剛化剤
からなる。

0045

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0046

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンドであり、その1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0047

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0048

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0049

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0050

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)アトピー性皮膚炎および/または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0051

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)安定剤;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0052

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0053

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
c)ワセリン;
d)抗酸化剤;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0054

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
c)ワセリン;
d)ブチル化ヒドロキシトルエン;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0055

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物;
b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
c)ワセリン;
d)ブチル化ヒドロキシトルエン;
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0056

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物約2%(w/w);
b)プロピレングリコール約9%(w/w);
c)白色ワセリン;
d)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約7%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0057

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物2%(w/w);
b)プロピレングリコール9%(w/w);
c)白色ワセリン76.8965%(w/w);
d)ブチル化ヒドロキシトルエン0.1%(w/w);
e)エデト酸カルシウム二ナトリウム0.0035%(w/w);
f)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド7%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
g)パラフィンろう5%(w/w)
からなる。

0058

活性薬剤を含まない局所医薬製剤
II.a.ix.
別の態様では、本発明は、炎症関連状態の処置において有用な活性薬剤を含まない局所医薬製剤を含む。活性薬剤を含有しないこれらの局所医薬製剤も、アトピー性皮膚炎および/または乾癬などの炎症性状態の処置において有用である。例示的な一実施形態では、これらの局所医薬製剤は、本明細書において列挙した1種または複数の活性薬剤を含有しない。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約0.5%(w/w)を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約0.1%(w/w)を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約0.01%(w/w)水を含む。

0059

活性薬剤を含まない局所医薬製剤は任意選択により、溶媒、基剤、抗酸化剤、安定剤、乳化剤、および剛化剤を含有してよい。活性薬剤を含まない局所医薬製剤中のこれらの成分のそれぞれについての特定および濃度は、本明細書のセクションII.a.i.;II.a.ii.;II.a.iii.;II.a.iv.;II.a.v.;II.a.vi.;II.a.vii.;およびII.a.viii.において見出すことができる。

0060

活性薬剤を含まない具体的な局所医薬製剤
II.a.x.
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)乳化剤;および
f)剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0061

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)溶媒約5%(w/w);
b)ワセリン約89.8999%(w/w);
c)抗酸化剤約0.1%(w/w);
d)安定剤約0.0001%(w/w);
e)乳化剤約3%(w/w);および
f)剛化剤約2%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0062

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)溶媒約15%(w/w);
b)ワセリン約67.955%(w/w);
c)抗酸化剤約1%(w/w);
d)安定剤約0.0450%(w/w);
e)乳化剤約10%(w/w);および
f)剛化剤約6%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0063

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)溶媒約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン約67.955%(w/w)〜約89.8999%(w/w);
c)抗酸化剤約0.1%(w/w)〜約1%(w/w);
d)安定剤約0.0001%(w/w)〜約0.0450%(w/w);
e)乳化剤約3%(w/w)〜約10%(w/w);および
f)剛化剤約2%(w/w)〜約6%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0064

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン約67.955%(w/w)〜約89.8999%(w/w);
c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w)〜約1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0001%(w/w)〜約0.0450%(w/w);
e)グリセリドブレンド約3%(w/w)〜約10%(w/w);および
f)パラフィンろう約2%(w/w)〜約6%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0065

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン約67.955%(w/w)〜約89.8999%(w/w);
c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w)〜約1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0001%(w/w)〜約0.0450%(w/w);
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約3%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)パラフィンろう約2%(w/w)〜約6%(w/w)
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0066

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)乳化剤;および
f)剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0067

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)乳化剤;および
f)剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0068

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
e)乳化剤;および
f)剛化剤
からなる。

0069

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)グリセリドブレンド(1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含む);および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0070

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンドであり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0071

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0072

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)安定剤;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0073

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0074

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約8%(w/w)〜約10%(w/w);
b)ワセリン;
c)抗酸化剤;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0020%(w/w)〜約0.0040%(w/w);
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約6%(w/w)〜約8%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0075

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン;
c)ブチル化ヒドロキシトルエン;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0076

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);
b)ワセリン;
c)ブチル化ヒドロキシトルエン;
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約5%(w/w)〜約10%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)パラフィンろう
から本質的になり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0077

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール約9%(w/w);
b)白色ワセリン;
c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約7%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)パラフィンろう約5%(w/w)
から本質的になる。

0078

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
a)プロピレングリコール9%(w/w);
b)白色ワセリン78.8965%(w/w);
c)ブチル化ヒドロキシトルエン0.1%(w/w);
d)エデト酸カルシウム二ナトリウム0.0035%(w/w);
e)1種または複数のモノグリセリドおよび1種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド7%(w/w)であり、1種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの40%〜55%の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド;および
f)5%(w/w)パラフィンろう
からなり、その製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0079

本明細書に記載の局所医薬製剤において使用される添加剤、さらには、これらの局所医薬製剤の製造に関する情報は、本明細書において、さらには、その内容があらゆる目的について参照によって本明細書に組み込まれるRemington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Pharmaceutical Press(2011)において見出すことができる。

0080

III.方法
本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤を投与される動物は、前記本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤での処置を他の点では必要としない。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤を投与される動物は、前記本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤での処置を必要とする。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与される動物は、活性薬剤を含まない局所医薬製剤での処置を他の点では必要としない。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与される動物は、活性薬剤を含まない局所医薬製剤での処置を必要とする。

0081

III.a.サイトカインおよび/またはケモカイン
別の態様では、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含む局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本明細書において提供する方法のいずれかについて、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、サイトカインおよび/またはケモカインを減少させる。

0082

別の態様では、本発明は、細胞からのサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、本明細書に記載の局所医薬製剤の投与によって、細胞と接触する。例示的な一実施形態では、本発明は、細胞からのサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、細胞によるサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、細胞は、皮膚細胞である。

0083

別の態様では、本発明は、細胞からのサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、細胞によるサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、細胞は、皮膚細胞である。

0084

別の態様では、本発明は、皮膚細胞によるサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、本明細書に記載の局所医薬製剤を投与することによって、皮膚細胞を活性薬剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、皮膚細胞によるサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる。

0085

別の態様では、本発明は、皮膚細胞によるサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、皮膚細胞を、本明細書に記載の局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、皮膚細胞によるサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる。

0086

別の態様では、本発明は、皮膚細胞によるサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、皮膚細胞を、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、皮膚細胞によるサイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる。

0087

例示的な一実施形態では、サイトカインおよび/またはケモカインは、TNF−α、IFN−γ、IL−2、IL−4、IL−5、IL−13、IL−22、IL−23、およびIL−31からなる群から選択される。例示的な一実施形態では、サイトカインおよび/またはケモカインは、TNF−αである。例示的な一実施形態では、サイトカインおよび/またはケモカインは、IL−23である。例示的な一実施形態では、サイトカインおよび/またはケモカインは、IL−2である。例示的な一実施形態では、サイトカインおよび/またはケモカインは、IL−17である。

0088

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、活性薬剤または局所医薬製剤は、本明細書に記載のサイトカインおよび/またはケモカインの放出を少なくとも約5〜約100%、または少なくとも約30〜約100%、40〜約100%、または少なくとも約50〜約100%、または少なくとも約60〜約100%、または少なくとも約70〜約100%、または少なくとも約80〜約100%、または少なくとも約90〜約100%、または少なくとも約30〜約70%、または少なくとも約40〜約90%、または少なくとも約45〜約80%、または少なくとも約55〜約75%、または少なくとも約75〜約98%、または少なくとも約55〜約99%、または少なくとも約5%〜約20%、または少なくとも約10%〜約25%減少させる量で存在する。

0089

III.b.ホスホジエステラーゼ
別の態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する方法であって、ホスホジエステラーゼを、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、化合物の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式による化合物である。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、ホスホジエステラーゼを阻害する。

0090

別の態様では、本発明は、細胞においてホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含む局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、細胞においてホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、活性薬剤の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含む局所医薬製剤の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、細胞は、皮膚細胞である。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、ホスホジエステラーゼを阻害する。

0091

例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、およびPDE11からなる群から選択される。例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、PDE4である。例示的な一実施形態では、PDE4は、PDE4A、PDE4B、PDE4C、およびPDE4Dからなる群から選択される。例示的な一実施形態では、PDE4は、PDE4Bである。例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、PDE7である。

0092

例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)を阻害するが、PDE1、PDE2、PDE3、PDE5、およびPDE6からなる群から選択される少なくとも1種のPDEを著しく阻害しない方法であって、細胞を、本明細書に記載の局所医薬製剤と接触させて、それによって、前記阻害を得ることを含む方法を提供する。

0093

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、活性薬剤または局所医薬製剤は、本明細書に記載のホスホジエステラーゼを少なくとも約5〜約100%、または少なくとも約30〜約100%、40〜約100%、または少なくとも約50〜約100%、または少なくとも約60〜約100%、または少なくとも約70〜約100%、または少なくとも約80〜約100%、または少なくとも約90〜約100%、または少なくとも約30〜約70%、または少なくとも約40〜約90%、または少なくとも約45〜約80%、または少なくとも約55〜約75%、または少なくとも約75〜約98%、または少なくとも約55〜約99%、または少なくとも約5%〜約20%、または少なくとも約10%〜約25%阻害する量で存在する。

0094

III.c.状態
別の態様では、本発明は、動物において状態を処置および/または予防する方法であって、動物に、本明細書に記載の活性薬剤を含む治療有効量および/または予防有効量の局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、状態を処置および/または予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および/または予防を必要としている。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および/または予防を他の点では必要としていない。例示的な一実施形態では、状態は、皮膚の状態である。例示的な一実施形態では、状態は、心因性掻痒症である。

0095

別の態様では、本発明は、動物において状態を処置および/または予防する方法であって、動物に、治療有効量および/または予防有効量の本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、状態を処置/予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および/または予防を必要としている。例示的な一実施形態では、状態は、皮膚の状態である。例示的な一実施形態では、状態は、心因性掻痒症である。

0096

別の態様では、本発明は、動物において、炎症関連状態を処置および/または予防する方法であって、動物に、治療有効量および/または予防有効量の本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、炎症関連状態を処置および/または予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および/または予防を必要としている。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および/または予防を他の点では必要としていない。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、皮膚の状態である。

0097

別の態様では、本発明は、動物において炎症関連状態を処置および/または予防する方法であって、動物に、治療有効量および/または予防有効量の本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、炎症関連状態を、処置および/または予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および/または予防を必要としている。

0098

例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、乾癬である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、性乾癬または屈面性乾癬(倒置乾癬)または滴状乾癬または膿疱性乾癬または爪乾癬または乾癬性関節炎または紅皮性乾癬である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、尋常性乾癬である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、爪乾癬である。

0099

例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、皮膚炎である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、接触皮膚炎またはアトピー性皮膚炎または貨幣状皮膚炎または脂漏性皮膚炎または鬱血性皮膚炎である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、アトピー性皮膚炎である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、湿疹である。

0100

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、動物は、ヒト、ウシシカトナカイヤギミツバチブタヒツジウマ、牝ウシ、牡ウシ、イヌモルモットアレチネズミウサギネコラクダヤクゾウダチョウカワウソニワトリカモガチョウホロホロチョウハト白鳥、およびシチメンチョウからなる群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかでの別の例示的な実施形態では、動物は、ヒト、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、牝ウシ、牡、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリおよびシチメンチョウからなる群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかでの別の例示的な実施形態では、動物は、ヒトである。

0101

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を、動物に投与することによって、乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、乾癬を予防する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、乾癬を予防する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を、動物に投与することによって、乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、乾癬を処置する。

0102

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を、動物に投与することによって、乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、乾癬を処置する。

0103

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、尋常性乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、尋常性乾癬を予防する。

0104

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、尋常性乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、尋常性乾癬を予防する。

0105

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、尋常性乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、尋常性乾癬を処置する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、尋常性乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、尋常性乾癬を処置する。

0106

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、爪乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、爪乾癬を予防する。

0107

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、爪乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、爪乾癬を予防する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、爪乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、爪乾癬を処置する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、爪乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、爪乾癬を処置する。

0108

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、アトピー性皮膚炎を予防することに関する。例示的な一実施形態では、アトピー性皮膚炎を予防する。

0109

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、アトピー性皮膚炎を予防することに関する。例示的な一実施形態では、アトピー性皮膚炎を予防する。

0110

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、アトピー性皮膚炎を処置することに関する。例示的な一実施形態では、アトピー性皮膚炎を処置する。

0111

別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、アトピー性皮膚炎を処置することに関する。例示的な一実施形態では、アトピー性皮膚炎を処置する。

0112

例示的な実施形態を、本明細書において下記にまとめる。

0113

例示的な一実施形態では、本発明は、a)炎症関連状態を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物;b)プロピレングリコール約5%(w/w)〜約15%(w/w);およびc)ワセリンを含む局所医薬製剤を提供する。

0114

例示的な一実施形態では、上記パラグラフに従って、製剤は、水約0.5%(w/w)以下を含む。

0115

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、約7%(w/w)〜約11%(w/w)である。

0116

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、約6%(w/w)〜約10%(w/w)である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、約8%(w/w)〜約10%(w/w)である。

0117

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、約9%(w/w)である。

0118

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、9%(w/w)である。

0119

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールは、プロピレングリコールUSPである。

0120

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、局所医薬製剤はさらに、乳化剤を含む。

0121

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、乳化剤は、グリセリドブレンドである。

0122

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含む。

0123

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、約3%(w/w)〜約10%(w/w)である。

0124

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、約5%(w/w)〜約8%(w/w)である。

0125

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、約6%(w/w)〜約8%(w/w)である。

0126

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、約7%(w/w)である。

0127

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、7%(w/w)である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドは、モノおよびジグリセリドNFである。

0128

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの約40%(w/w)〜約55%(w/w)は、モノグリセリドである。

0129

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、局所医薬製剤はさらに、安定剤を含む。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの混合物を含む。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩またはカルシウム塩、またはそれらの混合物を含む。

0130

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、エデト酸カルシウム二ナトリウムを含む。

0131

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、エデト酸カルシウム二ナトリウムUSPを含む。

0132

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約0.001%(w/w)〜約0.01%(w/w)である。

0133

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約0.001%(w/w)〜約0.005%(w/w)である。

0134

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約0.0025%(w/w)〜約0.0045%(w/w)である。

0135

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約0.0035%(w/w)である。

0136

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、0.0035%(w/w)である。

0137

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エデト酸カルシウム二ナトリウムUSPの量は、0.0035%(w/w)である。

0138

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、抗酸化剤を含む。

0139

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸または薬学的に許容できるその塩、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、2,4,5−トリヒドロキシブチロフェノン、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤクゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、tert−ブチルヒドロキノン、およびビタミンEなどのトコフェロールなど、薬学的に許容できるそれらの塩およびエステルなど、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。

0140

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。

0141

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤の量は、約0.01%(w/w)〜約1%(w/w)である。

0142

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤の量は、約0.05%(w/w)〜約0.5%(w/w)である。

0143

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤の量は、約0.1%(w/w)である。

0144

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤の量は、0.1%(w/w)である。

0145

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。

0146

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンNFである。

0147

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、剛化剤を含む。

0148

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤の量は、約2%(w/w)〜約8%(w/w)である。

0149

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤の量は、約4%(w/w)〜約6%(w/w)である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤の量は、約5%(w/w)である。

0150

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤の量は、5%(w/w)である。

0151

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤は、蜜蝋、パラフィンろう、ろう、および鯨蝋からなる群から選択される。

0152

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤は、パラフィンろうである。

0153

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤は、パラフィンろうNFである。

0154

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤は、5%(w/w)のパラフィンろうNFである。

0155

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、活性薬剤は、5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールである。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、活性薬剤の量は、約0.1%(w/w)〜約2.0%(w/w)である。

0156

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールの量は、約0.1%(w/w)〜約2.0%(w/w)である。

0157

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロールの量は、2.0%(w/w)である。

0158

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、製剤の残余は、ワセリンである。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、製剤の残余は、白色ワセリンである。

0159

例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、製剤の残余は、白色ワセリンUSPである。

0160

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール;b)プロピレングリコール;c)ブチル化ヒドロキシトルエン;d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;e)モノおよびジグリセリド;f)パラフィンろう;ならびにg)白色ワセリンからなる。

0161

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール;b)プロピレングリコール;c)ブチル化ヒドロキシトルエン;d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;e)モノおよびジグリセリド;f)パラフィンろう;ならびにg)白色ワセリンから本質的になる。

0162

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール;b)プロピレングリコール;c)ブチル化ヒドロキシトルエン;d)エデト酸カルシウム二ナトリウム;e)モノおよびジグリセリド;f)パラフィンろう;ならびにg)白色ワセリンを含む。

0163

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール2%(w/w);b)プロピレングリコール9%(w/w);c)ブチル化ヒドロキシトルエン0.1%(w/w);d)エデト酸カルシウム二ナトリウム0.0035%(w/w);e)モノおよびジグリセリド7%(w/w);f)パラフィンろう5%(w/w);ならびにg)白色ワセリン76.8965%(w/w)からなる。

0164

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール2%(w/w);b)プロピレングリコール9%(w/w);c)ブチル化ヒドロキシトルエン0.1%(w/w);d)エデト酸カルシウム二ナトリウム0.0035%(w/w);e)モノおよびジグリセリド7%(w/w)(40%および55%がモノグリセリドである);f)パラフィンろう5%(w/w);ならびにg)76.8965%(w/w)白色ワセリンから本質的になる。

0165

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール約2%(w/w);b)プロピレングリコール約9%(w/w);c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);e)モノおよびジグリセリド約7%(w/w)であり、40%〜55%がモノグリセリドである、モノおよびジグリセリド;f)パラフィンろう約5%(w/w);ならびにg)白色ワセリン約76.8965%(w/w)から本質的になる。

0166

例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、a)5−(4−シアノフェノキシ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾオキサボロール約2%(w/w);b)プロピレングリコール約9%(w/w);c)ブチル化ヒドロキシトルエン約0.1%(w/w);d)エデト酸カルシウム二ナトリウム約0.0035%(w/w);e)モノおよびジグリセリド約7%(w/w)であり、40%〜55%がモノグリセリドである、モノおよびジグリセリド;f)パラフィンろう約5%(w/w);ならびにg)白色ワセリン約76.8965%(w/w)からなる。

0167

例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を上記パラグラフのいずれかによる局所医薬製剤と接触させることを含む方法である。

0168

例示的な一実施形態では、本発明は、動物において炎症関連状態を処置する方法であって、動物に、治療有効量の上記パラグラフのいずれかによる局所医薬製剤を投与することを含む方法である。

0169

例示的な一実施形態では、上記方法パラグラフのいずれかに従って、炎症関連状態は、乾癬である。

0170

例示的な一実施形態では、上記方法パラグラフのいずれかに従って、炎症関連状態は、アトピー性皮膚炎である。

0171

例示的な一実施形態では、上記方法パラグラフのいずれかに従って、動物は、ヒトである。

0172

例示的な一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の上記パラグラフのいずれかによる局所医薬製剤を投与することを含む方法である。

0173

例示的な一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の上記パラグラフのいずれかによる局所医薬製剤を投与することを含む方法である。

0174

本発明を、下記の実施例によってさらに例示する。実施例は、本発明の範囲を規定また限定することを意図したものではない。

0175

実験
多形研究
同じ化合物の異なる結晶固体形態は多くの場合に、融点溶解性、溶解速度、吸湿性粉体流機械的特性、化学的安定性、および物理的安定性など、異なる固体状態特性を持つ。これらの固体状態特性は、濾過、乾燥、および剤形製造ユニット操作において利点を示し得る。したがって、同じ化合物の異なる結晶固体形態が特定されたら、加工および製造条件の任意の所与の設定下で最適な結晶固体形態を、さらには、各結晶固体形態の異なる固体状態特性を、決定することができる。

0176

分子の多形は、当技術分野で公知のいくつかの方法によって得ることができる。そのような方法には、これらだけに限定されないが、溶融再結晶化溶融冷却、溶媒再結晶化、溶解、急速蒸発急速冷却低速冷却蒸気拡散、および昇華が含まれる。これらだけに限定されないが、示差走査熱分析DSC)、熱重量分析(TGA)、X線粉末回折(XRPD)、単結晶X線回折、固相核磁気共鳴(NMR)、赤外(IR)分光法ラマン分光法、および高温光学顕微鏡(hot−stage optical microscopy)などの周知の技術を使用して、多形を検出、特定、分類、および特性決定することができる。

0177

クリサボロール薬物物質のための製造プロセスの開発中に、クリサボロールの多形を特定することが試みられた。水などの極性プロトン性溶媒ジメトキシエタンなどの極性非プロトン性溶媒、およびヘプタンなどの非極性溶媒を含むいくつかの溶媒系調査した。これらの研究は、X線粉末回折によって識別されたクリサボロール薬物物質の3種の多形の特定をもたらした。形態2は、第2相を通じて臨床研究において利用された形態であった。形態1は、市販形態と特定され、第3相研究において利用された。

0178

固体形態分析するために、固体状態化学の当業者が利用することができるいくつかの分析方法が存在する。本明細書において使用する場合「分析する」という用語は、固体形態の固体状態構造についての情報を得ることを意味する。例えば、X線粉末回折は、非晶質固体形態を、結晶固体形態から識別し、かつ化合物の結晶固体形態を特性決定および特定するために適した技術である。X線粉末回折はまた、混合物中の1種の結晶固体形態(または複数の形態)の量を定量化するために適している。X線粉末回折では、X線が結晶に向けられて、回析したX線の強度が、X線源サンプルによって回折したビームとの間の角度の2倍の関数として測定される。これらの回析したX線の強度を、グラフ上にピークとしてプロットすることができ、その際、x軸は、X線源と回析したX線との間の角度の2倍(これは「2θ」角度として知られている)であり、y軸は、回析したX線の強度である。このグラフは、X線粉末回析パターンまたは粉末パターンと呼ばれる。x軸上のピークの位置は、その結晶の固体状態構造の固有性であるので、異なる結晶固体形態は、異なる粉末パターンを示す。

0179

そのような粉末パターン、またはその部分を、結晶固体形態のための特定フィンガープリントとして使用することができる。したがって、未知のサンプルの粉末パターンを得て、その粉末パターンを参照粉末パターンと比較することができる。肯定的な適合は、未知のサンプルが、参照の結晶固体形態と同じ結晶固体形態のものであることを意味するであろう。公知の化合物の粉末パターンの加算および減算によって、固体形態の混合物を含有する未知のサンプルを分析することもできる。

0180

結晶固体形態を特性決定するために粉末パターンにおいてピークを選択する場合、または形態を特定するために参照粉末パターンを使用する場合、他の固体形態には存在しない、ある1つの形態におけるピークまたはピークの集合を特定する。

0181

本明細書において使用する場合、「特性決定する」という用語は、1種の固体形態を他のものから識別し得る適切なデータセットを選択することを意味する。X線粉末回折におけるそのデータセットは、1種または複数のピークの位置である。どのX線粉末回折ピークが特定の形態を規定しているかを選択することが、その形態を特性決定することと言われる。

0182

「特定する」という用語は、本明細書において使用する場合、ある固体形態に特徴的なデータを選択し、それらのデータを、その形態がサンプル中に存在するかどうかを決定するために使用することを意味する。X線粉末回折では、それらのデータは、上記で検討したとおりの該当する形態を特性決定する1つまたは複数のピークのx軸位置である。例えば、X線回折ピーク選択数が、特定の固体形態を特性決定すると決定したら、その形態がサンプル中に存在するかどうかを決定するために、それらのピークを使用することができる。

0183

X線粉末回折を用いて、同じ化学化合物の結晶固体形態を特性決定および/または特定する場合、多くの場合に、粉末パターン全体を使用する必要はない。特性決定および/または特定を行うために、粉末パターン全体のうちのより少ないサブセットを多くの場合に使用すればよい。化合物の結晶固体形態を他の結晶固体形態から識別するピークの集合を選択することによって、その形態を特性決定することと、例えば、未知の混合物中でその形態を特定することとの両方について、それらのピークを頼ることができる。例えば、追加の多形を後で特定すべき場合には、形態を特性決定および/または特定するために、別の分析技術などからの追加のデータ、または粉末パターンからの追加のピークを加えることができる。

0184

機器、サンプル、およびサンプル調製物相違によって、ピーク値は時に、ピーク値の前に修飾語句「約」を伴って報告される。これは、ピーク値に固有の変化によって、固体状態化学分野において一般的な実施である。粉末パターンにおけるピークの2θ x軸値の典型的な精度は、プラスまたはマイナス0.2°2θ程度である。したがって、「約9.2°2θ」に現れている粉末回折ピークは、たいていの条件下でたいていのX線回折計で測定した場合に、そのピークが9.0°2θおよび9.4°2θの間にあり得るであろうことを意味する。ピーク強度変動性は、個々の結晶がサンプルコンテナ中で、外部X線源に対してどのように向けられているか(「好ましい配向」として公知)の結果である。この配向作用は、結晶についての構造的な情報を提供しない。X線粉末回折は、結晶固体形態を特性決定および/または特定するために使用することができるいくつかの分析技術の1つに過ぎない。ラマンラマン顕微鏡を含む)、赤外、および固体状態NMR分光法などの分光学的技術を、結晶固体形態を特性決定および/または特定するために使用することができる。これらの技術はまた、混合物において1種または複数の結晶固体形態の量を定量化するために使用することができ、ピーク値も、ピーク値の前に修飾語句「約」を伴って報告され得る。FT−ラマンおよびFT−赤外測定に関連するピーク値での典型的な変動性は、プラスまたはマイナス2cm−1程度である。13C化学シフトに関連するピーク値での典型的な変動性は、結晶物質でプラスまたはマイナス0.2ppm程度である。示差走査熱分析開始温度に関連する値での典型的な変動性は、プラスまたはマイナス5℃程度である。

0185

「室温」という用語は、本明細書において使用する場合、20℃〜23℃の温度範囲を指す。

0186

1.機器の方法(APIおよびDrug Product Scans)
Cu放射線源を備えたBruker AXS D8 ADVANC回折計を使用して、粉末X線回折分析を行った(K−α平均)。システムは、一次側に2.5軸Sollerスリットを備えている。二次側は、2.5軸ソーラースリットおよび電動式スリットを利用する。回折した放射線を、Lynx Eye XE検出器によって検出した。X線管電圧およびアンペア数を、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。シータ−シータゴニオメーターにおいて、Cu波長で、3.0〜40.0度2シータで、0.037度のステップサイズおよび1920秒のステップ時間を使用して、データを収集した。サンプルを低バックグラウンドホルダーに入れて準備し、収集する間回転させた。Bruker DIFFRAC Plusソフトウェアバージョン9.0.0.2)を使用してデータを収集し、EVA diffract plusソフトウェアによって分析を行った。

0187

PXRDデータファイルを、ピーク探索の前に処理しなかった。EVAソフトウェアにおいてピーク探索アルゴリズムを使用して、閾値を1としてピークを選択し、0.3の幅値を使用して、予備的なピーク帰属を行った。自動帰属のアウトプット視覚的に確認して有効性保証し、必要な場合には、手動で調整を行った。一般に、≧2%の相対強度を有するピークを選択した。分割されなかった、またはノイズと一致するピークは選択しなかった。USPにおいて言及されているPXRDからのピーク位置と関連する典型的な誤差は、最高±−0.2°2θである(USP−941)。形態1、2、および3と関連するピーク適合を表1〜3に列挙する;表4には、プラセボ医薬品から識別され得る形態1でのピークを列挙する。例えば、6.0、12.1、14.1、および15.4ピークは、クリサボロールと関連する。特に、ピーク6.0および15.4は、好ましい関連ピークである。

0188

0189

0190

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0193

0194

2.形態1を生成するための方法
クリサボロールを酢酸(約3.5体積)に70℃で溶解し、続いて、水約0.75体積を添加した。混合物を約61℃(範囲:58℃および63℃の間)に冷却し、クリサボロール(1%接種±1%)を接種し、その温度で約15分間にわたって維持した。次いで、反応混合物を45〜60分間かけて50℃(±3℃)に冷却し、適切な終点に達するまで、ラマン分光法によってモニターした。次いで、反応混合物を3〜5時間(目標:4時間)かけて20℃(±5℃)にさらに冷却し、適切な終点に達するまで、ラマン分光法によってモニターした。固体を濾過し、水3×2体積で洗浄し、45℃(±10℃)で乾燥させた。表1および図2:形態1のPXRDスペクトル、および図4:形態1と重ねたクリサボロール医薬品プラセボロットのPXRDを参照されたい。

0195

3.形態2を生成するための方法
クリサボロールをアセトニトリルに70℃で溶解し、水約2体積を溶液に添加して、形態2の即時沈殿を得た。表2および図3:形態1、2、および3のPXRDスペクトルを参照されたい。

0196

4.形態3を生成するための方法
多形形態3は典型的には、酢酸エチルメチルエチルケトン、およびメチルtert−ブチルエーテルなどの溶媒からの急速蒸発研究を利用する多形スクリーニング中にのみ見い出された。クリサボロール約1gをアセトニトリルに75℃で溶解し、続いて、濾過した。水を、貧溶媒として、濾液に75℃で添加した。その結果生じた混合物は、透明な溶液であり、これに、形態III種結晶約2mgを接種した。次いで、混合物を20℃/時で周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。固体を濾過によって単離し、水約2mLで洗浄した。固体を真空下、周囲温度で20時間にわたって乾燥させ、次いで、XRPDによって分析して、形態IIIの形成を確認した。図2:形態1、2、および3のPXRDスペクトルを参照されたい。

0197

溶媒選択
クリサボロールを再製剤化する際に遭遇する重要な態様の1つは、活性薬剤が、その溶媒内で完全に溶解することであった。医薬品が溶媒10%を含有すると想定して、最終医薬品製剤中にクリサボロール少なくとも1%を担持することができる溶媒を選択するために、10%w/w超のクリサボロール溶解性の選択基準を使用した。10種の溶媒中でのクリサボロールの溶解性を評価して、視覚的評価によって10%w/w超のクリサボロール溶解性を有するものを特定した。続いて、最良の溶媒の平衡溶解性をHPLCによって確認した。表5を参照されたい。

0198

0199

7日間にわたる50℃および40℃/RH75%での貯蔵後に、80%飽和でのクリサボロール溶液中での分解物形成を評価することによって、10%w/w超の溶解性要件を満たす溶媒をクリサボロール適合性についても評価した。

0200

7種の評価溶媒のうちの3種(プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびPEG400)のクリサボロール溶液が、不純物1を含む2種の主な分解物を示した。これら3種のうち、プロピレングリコール溶液が、最低の全体分解および最高のクリサボロール溶解性を示した。残り4種の溶媒のクリサボロール溶液はすべて、追加の分解物を示し、したがって、開発から除外した。(表6を参照されたい)

0201

0202

乳化剤の選択
ワセリン基剤内に分散しているプロピレングリコール相を含有する軟膏剤を形成するために、適正な親水性−親油性バランスHLB)値、許容されるクリサボロール適合性、および実証乳化能を有する乳化剤を特定する研究を行った。4〜6のHLB値を有する乳化剤が、油中水型乳剤では望ましく、4種の有望な乳化剤:それぞれ3.8、3.7、4.3、および3.8のHLB値を有するモノおよびジグリセリド(MDG)、半オレイン酸ソルビタンモノオレイン酸ソルビタン、ならびにモノオレイン酸グリセリルを、クリサボロール適合性について評価した。

0203

クリサボロールをプロピレングリコールに溶解し、これに各乳化剤を添加して、溶液または部分懸濁液のいずれかを形成した。それぞれのレベルは、プロピレングリコール10%、クリサボロール2%、および乳化剤5%を含有する軟膏製剤中のレベルとほぼ同等であった。サンプルを、50℃で7日間にわたって貯蔵し、その後、それらをクリサボロールの分解について分析した。適合性の結果を表7にまとめる。

0204

0205

クリサボロール適合性について当初評価されたMDGグレードは、非公定(non−compendial)であり、精製モノステアリン酸グリセロールと特定された。しかしながら、試験によって、その物質が、モノステアリン酸グリセリル、NF(GMS)公定規格(compendial specification)よりも、モノおよびジグリセリド、NF公定規格に、より近く合致することが実証された。したがって、これを、本明細書においてはMDGと記載する。製剤化を改善する努力において、非公定MDGを、公定グレードのモノステアリン酸グリセリル、NF(Sasol Imwitor(登録商標)491)に置き換えた。しかしながら、おそらく、MDGおよびGMSの間で固有のモノグリセリドおよびジグリセリド割合が異なることによって、Sasol Imwitor(登録商標)491は、不十分な乳化特性を示した。

0206

続いて、様々な公定および非公定MDGおよびGMSグレードをクリサボロール適合性について評価した。乳化剤評価について:
(a)軟膏活性相の溶液を調製し:クリサボロール2g、プロピレングリコール8.91g、水0.09g、およびホウ酸0.1g;
(b)活性相1グラムを乳化剤0.6グラムと混合し、
(c)サンプルを、50℃で7日間にわたって貯蔵した。

0207

クリサボロール適合性の結果を表8において示す。

0208

0209

モノおよびジグリセリドの多数の供給源が、これらの安定性条件下でクリサボロールとの許容される適合性を示した。例示的な供給源には、Gattefosse(Geleol(商標))、AlfaAesar(モノステアリン酸グリセロール)、Sasol(Imwitor(登録商標)491)、Sasol(Imwitor(登録商標)900K)、Caravan(BFP(登録商標)74K)、Caravan(BFP(登録商標)74E)、Abitec(Capmul(登録商標)MCMNF)、Cognis(Cutina(登録商標)GMS V PH)が含まれた。モノおよびジグリセリド、NFを、公定状態、HLB値、化学適合性、および立証された乳化能に基づき、クリサボロール局所軟膏剤、2%のための乳化剤であると選択した。

0210

安定剤の選択
当初の試作製剤は、プロピレングリコール溶媒約1%を水に置き換えた場合、特にプロト脱ホウ素(protodeboronation)に関して、改善された安定性を実証した。低いパーセンテージのホウ酸を製剤に添加した場合、安定性のさらなる改善が見出された。したがって、クリサボロール軟膏Z6製剤は、水およびホウ酸の両方を少量含んだ。しかしながら、水およびホウ酸がプロト脱ホウ素の速度を低下させる機構は、十分には理解されなかった。

0211

しかしながら、スケールアップ手順の間に、プロピレングリコール中の水の存在が、クリサボロール形態I(市販の多形形態)の溶解性を低下させ、潜在的な製剤化の困難を示した。さらに、水およびホウ酸の組合せは、クリサボロールを適正に安定化せず、したがって、代替の安定剤を購入した。

0212

エデト酸カルシウム二ナトリウム(EDTA)を、安定剤として、医薬品製剤内の様々なレベルで、クリサボロール局所軟膏剤、2%において使用される同じ添加剤を利用して評価した。医薬品製剤を、市販の主なコンテナクロージャーシステムと同等の60gラミネートチューブ(開口部シールを有さないことを除く)を含む多数の候補チューブ内で、25℃/RH60%および40℃/RH75%の両方で評価した。

0213

評価した製剤は、クリサボロール局所軟膏剤2%とは、使用した安定剤においてのみ異なった:EDTA0ppm、Z10、EDTA24ppm(軟膏剤Z7)、EDTA90ppm、EDTA450ppm、および水0.09%とホウ酸0.10%(軟膏剤Z6と同等だが、GMSではなくMDGを利用)。60gラミネートチューブ内での評価からの結果を、表5および6において示す。6カ月後に、安定剤を含まない製剤は、40℃/RH75%条件で最高の合計クリサボロール分解および最低のアッセイを示し、軟膏Z6製剤(安定剤として水およびホウ酸)が続いた。最高の安定化作用が、EDTA24ppmおよびEDTA90ppmレベルで観察された。続いて、EDTA24ppm製剤(軟膏剤Z7)を臨床研究において利用した。

0214

(実施例1)
本発明の局所医薬製剤の製造
a)活性薬剤を含む局所医薬製剤
ステップ1:油相の調製
次配合容器に、継続的なプロペラ混合下で、70〜80℃に加熱しながら白色ワセリン、パラフィンろう、ならびにモノおよびジグリセリドを添加した。この混合物の温度を、70〜80℃に維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。プロペラ撹拌下で、ブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、70〜80℃に温度を維持しながら混合して溶解した。撹拌しながら、混合物を40〜46℃に冷却し、薬物溶液相を添加するまで維持した。

0215

ステップ2:薬物溶液相の調製
二次配合容器内で、継続的なプロペラ混合下で、40〜46℃に加熱しながらエデト酸カルシウム二ナトリウムをプロピレングリコールに添加した。この混合物の温度を40〜46℃で維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。継続的な混合物下で、温度を40〜46℃で維持しながら、クリサボロールを添加して溶解した。

0216

ステップ3:乳化
薬物溶液相を、80メッシュフィルターを通して濾過し、油相に添加した。次いで、これを、温度を40〜46℃で維持しながら、10分間にわたって均質化した。均質な軟膏剤が得られるまで、最終組成物をプロペラ混合下で25℃に冷却した。

0217

すべての成分が公定であった。2%軟膏製剤Zを上記の手順に従って生成したが、これは、次の成分を有した:

0218

0219

b)活性薬剤を含まない局所医薬製剤
ステップ1:油相の調製
一次配合容器に、継続的なプロペラ混合下で、70〜80℃に加熱しながら白色ワセリン、パラフィンろう、ならびにモノおよびジグリセリドを添加した。この混合物の温度を、70〜80℃に維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。プロペラ撹拌下で、ブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、70〜80℃に温度を維持しながら混合して溶解した。撹拌しながら、混合物を40〜46℃に冷却し、薬物溶液相を添加するまで維持した。

0220

ステップ2:溶媒相の調製
二次配合容器内で、継続的なプロペラ混合下で、40〜46℃に加熱しながらエデト酸カルシウム二ナトリウムをプロピレングリコールに添加した。この混合物の温度を40〜46℃で維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。

0221

ステップ3:乳化
溶媒相を、80メッシュフィルターを通して濾過し、油相に添加した。次いで、これを、温度を40〜46℃で維持しながら、10分間にわたって均質化した。均質な軟膏剤が得られるまで、最終組成物をプロペラ混合下で25℃に冷却した。

0222

すべての成分が公定であった。2%軟膏製剤Yを上記の手順に従って生成したが、これは、次の成分を有した:

0223

0224

(実施例2)
2%および5%クリサボロールクリーム剤での流量試験
ヒトex vivo死体皮膚を通してのクリーム製剤中のクリサボロールのin vitro浸透を測定した。2%クリサボロールクリーム製剤Z1、および5%クリサボロールクリーム製剤Z2の組成を下記に提示する。Z1およびZ2は両方とも、米国特許第12/399,015号(米国特許出願公開第2009/0291917号)およびPCT特許出願PCT/US09/036250(PCT特許出願WO2009/111676)において開示されている。

0225

0226

0227

試験を、次のプロトコルに従って行った。

0228

研究用皮膚調製物
in vitro死体皮膚有限用量技術を使用して、経皮浸透を測定した。この研究では、皮膚疾患の明白な徴候を有さない、収集から1年以内のヒトのex vivo胴部皮膚を使用した。これを採皮し、低温保存のために調製し、水不浸透性プラスチックバッグ密閉し、実験日まで、<−70℃で貯蔵した。使用前に、これを約37℃の水中で解凍し、次いで、水中ですすいで、付着した血液または他の物質をいずれも表面から除去した。

0229

単一ドナーからの皮膚を、静止1.0cm2Franz型拡散セルに適合させるために十分な大きさの多数のより小さな切片に切断した。皮膚チャンバーに、容積まで、リン酸緩衝等張性溶液(PBS)、pH7.4±0.1のリザーバー溶液を満たし、表皮用セル(チムニー)を、周囲実験室条件開放したままにした。すべてのセルを拡散装置装填し、拡散装置において、皮膚浸漬溶液を約600RPMで磁気的に撹拌し、皮膚表面温度を32.0±1.0℃で維持した。

0230

皮膚切片完全性を保証するために、トリチウム標識水に対するその浸透性を決定し、その後、試験品を施与した。Franz TJら、Abst. J Invest Dermatol 1990、94:525。短時間(0.5〜1時間)の平衡期間の後に、3H2O(NEN、Boston、MA、sp. Act.、約0.5μCi/mL)を、ドロッパーによって皮膚の頂部全体に層化させて、曝露表面全体が覆われるようにした(約250〜500μL)。5分後に、3H2O水性層を除去した。30分目に、レセプター溶液を収集し、液体シンチレーションカウントによって、放射性カウントについて分析した。3H2Oの吸収が1.56μL−equ/cm2未満であった皮膚標本を、許容可能と判断した。

0231

水試験の後に、チャンバーを製剤群においてアレンジして、各製剤のための各群内に、関連水浸透で、チャンバーの均一化された分布(even raked distribution)が存在するようにした。

0232

投与およびサンプル収集
投与の直前に、投与前サンプルを採取し、リザーバー溶液を、0.1%Volpoを含む0.1倍PBSの新鮮な溶液に交換した。チムニーをFranz型セルから除去して、皮膚の表皮表面への完全なアクセスを可能にした。次いで、製剤5μL/cm2を送達するように設定されたポジティブディスプレイスメントピペットを使用して、すべての製剤を皮膚切片に施与した。ピペットのテフロン(登録商標)チップを用いて、用量を表面全体に展開した。施与から5〜10分後に、Franz型セルのチムニー部分を交換した。蒸発を最小限にするために、使用していないときには、投与溶液の容器を密閉したままにし、かつ投与中に、可能な限り少しだけ容器を開けたままにするように配慮した。

0233

投与後の事前選択された時間(4、8、12、24、および48時間)に、リザーバー溶液を全部除去し、新たなリザーバー溶液に交換し、所定の体積のアリコートをその後の分析のために取っておいた。すべてのサンプルを2mL Boil−Proof Microtubes(Axygen Scientific MCT−200−C)中に収集した。

0234

投与はされないが、分析方法を干渉し得る、皮膚から拡散される物質の出現を評価するために使用される予備のセルを利用することができた。

0235

最後のサンプルを収集した後に、表面をアセトニトリルで2回(それぞれ0.5mL体積)洗浄して、吸収されなかった製剤を皮膚の表面から収集した。洗浄後に、角質層を除去するために、10回以下、皮膚をテープ剥離した(Transpore(登録商標)Tape、3M)。テープストリップをアセトニトリル中で終夜抽出した。次いで、皮膚をチャンバーから取り出し、表皮および真皮に分割した。それぞれ、アセトニトリル中で終夜抽出した。加えて、研究の終了時に、チャンバー部品(投与チムニーおよびリザーバーチャンバー)を別々にアセトニトリルですすぎ、サンプルを分析のために保持した。

0236

結果:
Z1およびZ2での、48時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する:

0237

0238

(実施例3)
2%クリサボロール軟膏剤Z3および5%クリサボロール軟膏剤Z4での流量試験
ヒトex vivo死体皮膚を通しての2種の軟膏製剤中のクリサボロールのin vitro浸透を測定した。2%クリサボロールクリーム軟膏製剤Z3、および5%クリサボロール軟膏製剤Z4の組成を下記に提示する。Z3およびZ4は両方とも、米国特許第12/399,015号(米国特許出願公開第2009/0291917号)およびPCT特許出願PCT/US09/036250(PCT特許出願WO2009/111676)において開示されている。

0239

0240

試験を、実施例2のプロトコルに従って行った。

0241

結果:
Z3およびZ4での、48時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する:

0242

0243

(実施例4)
2%クリサボロールクリーム剤Z1および2%クリサボロール軟膏剤Zでの流量試験
ヒトex vivo死体皮膚を通しての2%クリーム製剤Z1および軟膏製剤Z中のクリサボロールのin vitro浸透を測定した。

0244

2%クリサボロールクリーム剤Z1の組成は、実施例2において記載されている。2%クリサボロール軟膏剤Zの組成は、実施例1において記載されている。

0245

皮膚サンプルおよびドナー人口統計
ヒトex vivo死体皮膚は、Allosource(6278 South TroyCircle、Centennial、CO)によって供給され、使用するまで−80℃で貯蔵した。採皮皮膚の厚さは、約500μmであった。3人のドナーからの、皮膚疾患の明白な徴候を伴わないヒト死体皮膚を研究中に使用した。

0246

試験手順
ヒトex vivo死体皮膚を、研究日のまで−80℃で貯蔵した。事前に温めておいたリン酸緩衝溶液(PBS)(37℃)に浸漬することによって、皮膚を解凍し、あらゆる可視空孔または損傷について検査した。ナイフを使用して、皮膚を、垂直拡散セル上に置くために適したサイズに慎重に切片化した。

0247

37℃に事前に温めておいた受容媒体(90:10の水:プロピレングリコールv/v)および撹拌棒を各拡散セルに添加し、最短30分間にわたって平衡化させた。皮膚の切片を各セルの頂部に置き、皮膚を適所に固定するためにクランプを使用して、セルを組み立てた。セルの組み立て中に導入された気泡をすべて除去した。皮膚および媒体を、セルの組み立て後、最短30分間にわたって平衡化させた。

0248

レセプター媒体の投与前サンプル400μLを分析のために収集し、同体積を、予め温めておいた新鮮な媒体と交換した。製剤を31±1℃に加温し、投与前に約1時間にわたって平衡化させた。投与直前に、ピペットチップを使用して、製剤を短時間混合した。1分間隔で、ポジティブディスプレイスメントピペットを使用して、各セルに、個々の製剤約5μL/cm2を一度に投与した。ガラス棒を使用して、製剤を展開して、皮膚の表面積全体を均一に覆った。サンプル採取ポートをパラフィンで塞いで、研究中のレセプター媒体の蒸発を防いだ。各ガラス棒を取り出し、先端を抽出溶液400μL(アセトニトリル中の0.1%ギ酸)中で終夜抽出した。

0249

用量投与後の3、6、12、24、および48時間目に、ピペットを用いて、受容媒体のアリコート400μLを、各セルのサンプル採取ステムを介して取り出した。媒体を除去した後に、当体積の事前に温めておいた新鮮な受容媒体を添加して、サンプル採取中に除去した体積に換えた。サンプル採取中に何らかの気泡の発生を回避するように配慮し、必要な場合には、泡をいずれも慎重に除去した。

0250

研究の終了時に、セルを分解し、皮膚を各セルから慎重に取り出した。各皮膚切片を抽出溶液(アセトニトリル中の0.1%ギ酸)0.5mLで2回洗浄し、吸収されなかった製剤を皮膚表面から収集した。皮膚表面を実験室用ティッシュで穏やかに清浄にして、洗浄からの残留液を除去した。組織を3M Transporeテープで1〜2回テープ剥離して、角質層を収集した。テープストリップを収集し、合わせ、抽出溶媒(アセトニトリル中の0.1%ギ酸)1mL中で抽出した。

0251

テープ剥離の後に、ピンセットを使用して、皮膚を表皮および真皮に慎重に分離した。各切片を、風袋計量したバイアルに加え、重量を収集した。各表皮バイアルに、均質化溶液(水/プロピレングリコール[10:90v/v]中の0.1%ギ酸)を10×組織重量の比で添加した。各真皮バイアルに、均質化溶液を4×組織重量の比で添加した。次の設定でビーズホモジナイザー(2.8mmセラミックビーズを含有する2mLマイクロチューブを備えたOmni BeadRuptor)を使用して、組織を均質化した:
速度:7.45m/秒;サイクル時間:15秒;サイクル回数:2;滞留時間:1分。

0252

サンプル分
拡散セルアセンブリから収集された受容媒体を96ウェルプレートに分取し、−20℃で凍結させた。表皮および真皮ホモジネート、ならびに実験の終了時に調製した角質層のテープストリップ抽出物も、−20℃で凍結させた。

0253

結果
拡散セルアセンブリから収集した受容媒体を96ウェルプレートに分取し、−20℃で凍結させた。

0254

0255

ヒト皮膚内およびそれを通してのZの浸透は、Z1の浸透よりも多かった。

0256

(実施例5)
オレイルアルコールを含む2%クリサボロール軟膏剤Z3およびプロピレングリコールを含む2%クリサボロール軟膏剤Z6での流量試験
ヒトex vivo死体皮膚を通しての2種の軟膏製剤中のクリサボロールのin vitro浸透を測定した。オレイルアルコールを含む2%クリサボロール軟膏製剤の組成物Z3、およびプロピレングリコールを含む2%クリサボロール軟膏製剤Z6の組成を下記に提示する。

0257

0258

皮膚サンプルおよびドナー人口統計:
皮膚疾患の明白な徴候を伴わないヒトex vivo死体皮膚を研究において使用した。これを、使用するまで約−70℃で貯蔵した。これを採皮し、低温保存のために調製し、水不浸透性プラスチックバッグに密閉し、実験日まで<−70℃で貯蔵した。

0259

試験手順:
研究日の朝まで、ヒトex vivo死体皮膚を約−70℃で貯蔵した。事前に温めておいた水(37℃)に浸漬することによって、皮膚を解凍し、あらゆる可視の空孔または損傷について検査した。単一ドナーからの皮膚を、公称1.0cm2静止Franz型拡散セルに適合させるために十分な大きさの多数のより小さな切片に切断した。

0260

単一ドナーからの皮膚を、公称1.0cm2静止Franz型拡散セルに適合させるために十分な大きさの多数のより小さな切片に切断した。皮膚チャンバーに、容積まで、リン酸緩衝等張性溶液(PBS)、pH7.4±0.1のリザーバー溶液を満たし、表皮用セル(チムニー)を、周囲実験室条件に開放したままにした。すべてのセルを拡散装置に装填し、拡散装置において、皮膚浸漬溶液を約600RPMで磁気的に撹拌し、皮膚表面温度を32.0±1.0℃で維持した。

0261

試験品を施与する前に、水完全性試験を決定した。短時間(0.5〜1時間)の平衡期間の後に、3H2O(Perkin Elmer、sp. Act.、約0.5μCi/mL)を、皮膚の頂部全体に層化させて、曝露表面全体が覆われるようにした(約250〜500μL)。5分後に、3H2O水性層を除去した。30分目に、レセプター溶液を収集し、液体シンチレーションカウントによって、放射性カウントについて分析した。3H2Oの吸収が1.56μL−equ/cm2未満であった皮膚標本を、許容可能と判断した。

0262

投与直前に、リザーバー溶液を、ゲンタマイシン80μg/mLを含む蒸留脱イオン水(ddH2O)の新鮮な溶液に交換した。チムニーをFranz型セルから除去して、皮膚の表皮表面への完全なアクセスを可能にした。試験製剤を30±2℃の制御温度でやや加温し、投与前に約2時間にわたって維持温度で平衡化させた。

0263

製品を、同じドナー皮膚の5つの複製切片に施与した。製剤5μL/cm2を送達するように設定されたポジティブディスプレイスメントピペットを使用して、またはピペット処理するために十分な粘度がなければ重量(5mg/cm2)で投与を行った。

0264

結果:
Z3およびZ6での、48時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する:

0265

0266

Z6での、皮膚を通過してのクリサボロールの流量は意外にも、Z3よりも多かった。

0267

(実施例6)
物理的安定性遠心分離ストレス試験
医薬製剤Z5は、次の成分を含有し、

0268

上記実施例1に記載のとおりに調製されたが、ホウ酸および水を、EDTAの代わりにステップ2Aにおいて添加した。

0269

医薬製剤Z6は、次の成分を含有し:

0270

上記Z5について記載したとおりに調製された。

0271

Z5およびZ6の物理的安定性を遠心分離によって試験した。各軟膏剤のサンプルを15mL低密度ポリエチレン遠心管に入れた。サンプルサイズは、遠心管1本当たり約10mLであった。サンプルを約1時間にわたって25℃/RH60%の炉の中で平衡化させ、その後、遠心分離した。管をBeckman Coulter Allegra 6R Series Centrifugeに入れ、2890rpmで回転させた。1.5時間にわたって回転させた後に、内部体積分離のパーセンテージを測定した。

0272

分離相の高さを測定し、図1に示した式を使用して体積を計算することによって、物理的に分離した物質の体積を決定した。次いで、分離相の体積を全軟膏剤体積で割ることによって、分離した全サンプルのパーセントを計算した。

0273

Z6では、内部体積分離0%が測定されたが、Z5では、内部体積分離1.4%が測定された。次に、軟膏剤をさらに1.5時間(合計3.0時間)にわたって回転させ、内部体積分離のパーセンテージを再び測定した。Z6では、内部体積分離0%が測定されたが、Z5では、内部体積分離1.5%が測定された。

0274

モノグリセリドのパーセンテージが40〜55%であるモノおよびジグリセリド(MDG)を利用する軟膏製剤は、モノグリセリドパーセンテージが少なくとも90%であるモノおよびジグリセリド(MDG)を利用する軟膏製剤よりも高い物理的安定性を有する。

0275

(実施例7)
分解物低減試験:
クリサボロールの安定性プロト脱ホウ素生成物であると考えられる不純物1を含む、安定性バッチにおける不純物を観察およびモニターした。
不純物1:

0276

0277

不純物1を、核磁気共鳴分光法(NMR)、質量分析法(MS)で特性決定し、高速クロマトグラフィー(HPLC)の保持時間を、標準に対して確認した。NMRデータに基づく不純物1でのHおよびC位置の帰属を表2に列挙する。

0278

0279

不純物1についてFDAに対して提案された受容基準は、安定性データに基づき、2.0%のクリサボロールラベル強度以下である。不純物1レベルは、長期(25℃、相対湿度60%)および促進(40℃、相対湿度75%)貯蔵条件下でそれぞれ、一次および支持安定性ロットで1.2%のラベル強度および1.4%のラベル強度まで経時的に上昇することが観察された。

0280

したがって、クリサボロールの分解量を最小化することが、製剤の1つの目的である。

0281

異なる種類および量の安定剤を含む医薬製剤(Z、Z6、Z7、Z8、Z9、およびZ10)を、不純物1の量を低減するそれらの能力について試験した。

0282

ZおよびZ6の組成を本明細書において記載する。2%軟膏製剤Z7、Z8、Z9、およびZ10は、次の成分を有し、本明細書に記載の方法に従って生成された:

0283

0284

まとめると、これらの製剤は、次の種類および量の安定剤を含有する。
Z6:安定剤:ホウ酸;水、量:0.1%w/w;0.09%w/w
Z7:安定剤:エデト酸カルシウム二ナトリウム、量:0.0024%w/w
Z8:安定剤:エデト酸カルシウム二ナトリウム、量:0.0090%w/w
Z9:安定剤:エデト酸カルシウム二ナトリウム、量:0.0450%w/w
Z10:安定剤:なし
Z:安定剤:エデト酸カルシウム二ナトリウム、量:0.0035%w/w

0285

不純物1を分析するための分析方法:
BDS Hypersil C18カラム(150×4.6mm、5ミクロン)および流速1.0mL/分、注入体積10μLを使用し、254nmでのUV検出を伴う逆相HPLC方法を使用して、クリサボロール含有軟膏剤をアッセイする。移動相勾配)を下記に記載する:
移動相A:0.1%リン酸溶液/アセトニトリル95%/5%(v/v)
移動相B:0.1%リン酸溶液/アセトニトリル5%/95%(v/v)

0286

局所医薬製剤を化学的安定性試験掛け、次の表5における結果を得た:

0287

0288

表5は、これらの列挙した製剤の中で、安定剤を含まない製剤Z10が、最高の不純物1レベルを示したことを実証している。EDTA24ppm(Z7)およびEDTA90ppm(Z8)レベルで、最大の安定化効果が観察された。

0289

Z6、Z7、およびZで、追加の安定性試験を行い、表6に示す:

0290

0291

これらの試験は、医薬製剤Zでは、製剤Z6およびZ7よりもかなり少ない量の不純物1が生じることを実証している。

0292

(実施例8)
軽度から中等度アトピー性皮膚炎(AD)の処置におけるZおよびYの安全性および有効性
この試験の目的は、小児青年、および成人(2歳以上)における軽度から中等度アトピー性皮膚炎(AD)の処置における、1日2回(BID)施与されるZの安全性および有効性を、Yと比較して決定することであった。Zの組成は以下である:

0293

Yの組成は以下である:

0294

0295

2つの多施設共同二重盲検ビヒクル対照研究を米国で行ったが、これには、それぞれ、患者750人超が登録した。登録患者は、>5%の体表面積が罹患している軽度から中等度アトピー性皮膚炎を有する2歳以上であった。患者を無作為化2:1(Z:Y)し、28日間にわたって1日2回処置した。

0296

主要有効性エンドポイントを、Investigator’s Static Global Assessment(ISGA)に従って、29日目での、ベースラインからの2以上のグレードの改善を伴う「消失」(0)または「ほぼ消失」(1)状態の達成と定義した。

0297

副次有効性エンドポイントを、Investigator’s Static Global Assessment(ISGA)に従って、29日目での、ベースラインからの改善に関わらず「消失」(0)または「ほぼ消失」(1)状態の達成と定義した。

0298

一方の試験では、患者503人がZを投与され、256人がYを投与された。Zを投与された患者の平均年齢は12歳であり、2〜65歳の範囲であった。Yを投与された患者の平均年齢は12.4歳であり、2〜63歳の範囲であった。Zを投与された患者の39.0%は、「軽度」(2)のベースラインISGAを有し、Zを投与された患者の61.0%は、「中等度」(3)のベースラインISGAを有した。Yを投与された患者の36.3%は、「軽度」(2)のベースラインISGAを有し、Yを投与された患者の63.7%は、「中等度」(3)のベースラインISGAを有した。Zを投与された患者でのアトピー性皮膚炎に罹患している体表面積の平均%は18.8%であり、5%〜95%の範囲であった。Yを投与された患者でのアトピー性皮膚炎に罹患している体表面積の平均%は.18.6%であり、5%〜90%の範囲であった。

0299

この試験から、Zを投与された患者の32.8%は、主要エンドポイントを達成し、Yを投与された患者の25.4%は、主要エンドポイントを達成した。Zを投与された患者の51.7%は、副次エンドポイントを達成し、Yを投与された患者の40.6%は、副次エンドポイントを達成した。

0300

他方の試験では、患者513人がZを投与され、250人がYを投与された。Zを投与された患者の平均年齢は12.6歳であり、2〜79歳の範囲であった。Yを投与された患者の平均年齢は11.8歳であり、2〜79歳の範囲であった。Zを投与された患者の38.4%は、「軽度」(2)のベースラインISGAを有し、Zを投与された患者の61.6%は、「中等度」(3)のベースラインISGAを有した。Yを投与された患者の40.0%は、「軽度」(2)のベースラインISGAを有し、Yを投与された患者の60.0%は、「中等度」(3)のベースラインISGAを有した。Zを投与された患者でのアトピー性皮膚炎に罹患している体表面積の平均%は17.9%であり、5%〜95%の範囲であった。Yを投与された患者でのアトピー性皮膚炎に罹患している体表面積の平均%は.17.7%であり、5%〜90%の範囲であった。

0301

この試験から、Zを投与された患者の31.4%は、主要エンドポイントを達成し、Yを投与された患者の18.0%は、主要エンドポイントを達成した。Zを投与された患者の48.5%は、副次エンドポイントを達成し、Yを投与された患者の29.7%は、副次エンドポイントを達成した。

実施例

0302

本明細書に記載の実施例および実施形態が、例示を目的としたものにすぎず、それらを考慮すれば様々な改変または変化が当業者に示唆され、かつそれらが、本出願の意図および趣旨、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるであろう。本明細書において引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

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