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技術 胃腸運動を刺激するための組成物及び方法

出願人 イプセンファルマソシエテパールアクシオンサンプリフィエ
発明者 ダッタ,ラケシュドン,ズェン・ズィン
出願日 2017年1月12日 (3年1ヶ月経過) 出願番号 2017-003104
公開日 2017年6月1日 (2年8ヶ月経過) 公開番号 2017-095494
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 調整運動 低運動 コポリマー微粒子 ドーラン 入院状態 クリーク 残留フェノール ウォルナット
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (5)

課題

胃食道逆流症イレウス(腸又は腸管閉塞)、嘔吐胃麻痺過敏性腸症候群便秘、又は結腸閉塞、中でも術後イレウスより生じる胃腸系運動一過性障害治療する方法の提供。

解決手段

H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2、H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2、H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2、および(Aib2,Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2、より選ばれる作動性グレリン活性を保有するペプチジル類似体の治療有効量を患者投与することにより胃腸系の運動を刺激する一過性障害害の治療方法

概要

背景

概要

胃食道逆流症イレウス(腸又は腸管閉塞)、嘔吐胃麻痺過敏性腸症候群便秘、又は結腸閉塞、中でも術後イレウスより生じる胃腸系運動一過性障害治療する方法の提供。H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2、H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2、H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2、および(Aib2,Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2、より選ばれる作動性グレリン活性を保有するペプチジル類似体の治療有効量を患者投与することにより胃腸系の運動を刺激する一過性障害害の治療方法。なし

目的

本発明は、イレウス、嘔吐、又は胃麻痺を弱めることに適したグレリンのペプチジル類似体の治療有効量を投与することによって、イレウス、胃麻痺、又は嘔吐を治療する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2; および(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2.から選ばれるペプチジル類似体またはその医薬的に許容される塩を含む、患者において胃腸系運動刺激するための医薬組成物

発明の詳細な説明

0001

背景技術
発明の分野
本発明は、作動性グレリン活性を保有するペプチジル類似体、そのプロドラッグ、又は前記類似体若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容される塩を投与することを含む、胃腸系運動患者において刺激するための方法へ向けられる。

0002

関連技術の記載
胃腸GI)運動は、消化系を通して栄養素輸送する、組織的な神経筋肉プロセスであり(Scarpignato, C., Dig. Dis., (1997), 15:112)、その障害は、胃食道逆流症(GERD)、胃麻痺(例えば、糖尿病の胃麻痺と術後胃麻痺)、過敏性腸症候群(IBS)、便秘
例えば、IBSの低運動期に関連する)、嘔吐(例えば、癌化学療法剤により引き起こされ
るもの)、イレウス、及び結腸閉塞(米国特許第6,548,501号;米国特許出願番号20040266989)が含まれる、多様な病気をもたらす場合がある。妨害されたGI運動のこれらの様々な合併症は、先進工業諸国の医療負担の大きな原因となる(米国特許第6,548,501号;
Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284:2184-8)。

0003

「イレウス」は、腸又は腸管、特に結腸の閉塞を意味する(例えば、「ドーラン図説医学辞典(Dorland's Illustrated Medical Dictionary)」816頁、第27版(W. B. Saunders Company,フィラデルフィア、1988)を参照のこと)。一般に、腸への外傷は、阻害
性の神経反射の活性化につながる炎症メディエーターの放出をもたらして、イレウスの発症をもたらすものである。イレウスは、腸内容物推進不全をもたらす、腸管の正常な調整運動破綻により診断され得る(Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92:751; Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92:934)。イレウスは、排便頻度の少なさや困難さを意味する便秘からは区別されるべきである(例えば、「ドーランド図説医学辞典(Dorland's Illustrated Medical Dictionary)」375頁、第27版(W. B.
Saunders Company, フィラデルフィア、1988)を参照のこと)。

0004

イレウスは、分娩;腸虚血腹膜後血腫腹腔敗血症;例えば、急性虫垂炎胆嚢炎膵炎といった腹膜組織内炎症、;脊椎骨折尿管疝痛胸郭障害;下葉肺炎(basal pneumonia);肋骨骨折心筋梗塞;及び代謝障害のような多様な原因により引き起こされ
る場合がある。分娩後イレウスは、出産に続く期間の女性によくある問題であり、出産ストレスの結果として本来のオピオイドベルが変動したことにより引き起こされると考えられている。腹部膿瘍又は小腸移植(SITx)のための開腹術胸部手術骨盤手術、又は整形外科手術が含まれる大腹部手術(major abdominal surgery)のような術式を受けた
患者は、しばしば、外科後又術後イレウス(以下、POIと呼ぶ)と呼ばれる、腸機能
一過性の障害を受ける時期に罹患する。

0005

通常、POIは、術後24〜72時間生じる。ある事例では、腸機能不全がきわめて深刻にな
り、1週間より多く続いて、GI管の1より多い部分が影響を受ける場合がある(Livingston, E. H. et al., Digest. Dis. and Sci., (1990), 35:121)。POIに関連する胃腸の運動不全は、一般に、結腸で最も深刻である。POIは、腹部の悪心膨満感、嘔吐、便秘、食
事ができないこと、及び激しい腹痛を特徴とする。POIは、術後の摂食量の正常な回復
遅らせて入院延長させるだけでなく、術後合併症、特に嚥下性肺炎を促進する。

0006

オピオイド鎮痛薬術後患者への投与は、しばしば、既存の腸機能不全の原因となり、及び/又はそれを悪化させ、それにより正常な腸機能の回復を遅らせる場合がある。ほと
んどすべての患者が、手術、特に大手術の後でモルヒネ鎮痛用の他の麻薬のようなオピオイド鎮痛薬を服用するので、現行術後疼痛治療は、実際には、正常な腸機能の回復を遅らせて、退院遅延医療費の増加をもたらす場合がある。

0007

胃腸運動に影響を及ぼすように作用する薬剤は、嘔吐を患っている患者に対して有益な効果を与える可能性もある。嘔吐、又は吐き気には、悪心が先行することが多く、空吐きを伴う場合がある。嘔吐は、イレウス、消化不良、又は胃壁の炎症のような消化管失調によるか又は乗り物酔い偏頭痛、又は腫瘍のような感覚系又は脳の失調により引き起こされる場合がある。嘔吐は、拒食症又は過食症のように自己誘発性である場合があり、またそれは、重度疼痛への応答感情的な応答(例えば、不快な光景又は臭いに対する)、又は妊娠においても起こり得る。嘔吐は、多くの医薬、特に化学療法のような抗癌治療薬の投与に続く一般的な合併症である。長期化する症状又は反復的な嘔吐は、脱水症電解質平衡異常が含まれる、生物体への多様な損傷をもたらす可能性がある(Quigley, E. M. et al., Gastroentero., (2001), 120:263-86)。

0008

胃腸運動に影響を及ぼすように作用する薬剤は、胃麻痺に罹患している患者に対して有益な効果を与える可能性もある。胃麻痺は、胃内容排出遅延とも呼ばれ、への神経が傷害を受けているか又は作用を停止して、胃がその内容物を空にするのに時間がかかりすぎる障害である。例えば、消化管を通る食物の運動を調節する神経である迷走神経への傷害後、胃及び腸の筋肉は、正常に作用しなくなり、食物の動きは、遅れるか又は停止する。高血糖は、神経の化学変化を引き起こし、そして酸素及び栄養素を神経へ運ぶ血管を傷害する。糖尿病の場合によくあるように、血糖値が長期間にわたって高い状態であれば、迷走神経は傷害を受ける可能性がある。胃麻痺は、1型糖尿病又は2型糖尿病の人々によく起こる(Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54:1693-8)。

0009

イレウス、胃麻痺、及び嘔吐におけるようなGI運動障害への従来の療法は、効果がないとみなされている。イレウスを治療する現行の療法には、腸管の機能刺激便軟化剤、Dulcolax(登録商標)のような下剤潤滑剤、静脈内水補給(intravenous hydration)
経鼻吸引(nasogastric suction)、運動促進剤、早期経腸栄養、及び経鼻胃減圧(nasogastric decompression)が含まれる。胃を減圧するための経鼻胃管挿管もイレウスを治療するためにこれまで使用されてきた。

0010

イレウスにおけるようなGI運動障害を治療するために使用される従来の医薬品には、Leu13-モチリン及びプロスタグランジンF2αのような結腸運動性を高めるように作用する薬物とCisapride(登録商標)のような運動促進剤が含まれる。Cisapride(登録商標)一水和物を含有するPROPULSID(登録商標)は、胃食道逆流症による夜間胸やけ成人患者
対症療法適応される経口の胃腸剤(米国特許第4,962,115号)である。他の運動促進剤
には、例えば、メトクロプラミドドンペリドンオンダンセトロントロピセトロンモサプリド、及びイトプリドが含まれる。他の治療法には、アデノシン拮抗性ピラゾロピリジン化合物(米国特許第6,214,843号);血管作動性腸管ペプチド(VIP)受容体アンタゴニストと併用する下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP受容体アン
タゴニスト(米国特許第6,911,430号);フェドトジン(米国特許第5,362,756号);神経ペプチド(米国特許第5,929,035号);及びプロテアーゼ活性化受容体-2アンタゴニスト
(米国特許第5,929,035号)を投与することが含まれる。極端な症例では、結腸の障害物
を取り除く外科的介入でイレウスが治療されてきた。

0011

これらの治療方式は、しかしながら、数多くの問題に悩まされる。例えば、PROPULSID
(登録商標)は、最近、心不整脈を引き起こすその潜在可能性のために、市場より撤去された(米国特許第6,548,501号)。Adolor社は、現在、アルビモパン(Entereg(登録商標))を使用して術後イレウスを治療するための療法のフェーズIII臨床試験中である。し
かしながら、Adolorの療法は、イレウス状態を実際に緩和するというよりは、オピエート鎮痛薬副作用を単に遮断するようなオピオイド受容体アンタゴニストを利用するものである。このフェーズIII試験では、イレウス、特に術後イレウスの治療へのわずかな効果
と最小の適用可能性が示されている。

0012

さらに、GI運動障害の治療についての先行技術の方法は、異なる種類の障害(例えば、術後イレウス又は分娩後イレウス)への特異性を欠いている。また、これらの先行技術の方法は、イレウス、胃麻痺、及び嘔吐におけるようなGI運動障害の予防のための手段を提供しない。イレウス、胃麻痺、及び嘔吐におけるようなGI運動障害を予防するか又はより有効に治療することができれば、患者の不快感を最小化する追加の利益とともに、入院、回復時間、及び医療費を有意に減少させることだろう。

0013

術後イレウスにより引き起こされる胃腸機能不全を正すために腸の運動を選択的に標的化する薬物は、術後及び分娩後のイレウスを予防する、及び/又は治療するために理想的な候補物質であろう。そのような薬物はまた、胃麻痺及び/又は嘔吐、特に化学療法や他の薬物起因性の胃腸機能不全に関連した嘔吐の治療のための優れた候補物質であろう。それらの中で、オピオイド鎮痛薬の効果に干渉しない薬物は、ほとんど副作用を伴わずに疼痛管理用の薬物と同時に投与し得るという点で特に有益であろう。

0014

成長ホルモンGH)の放出に影響を及ぼすペプチドは、胃運動促進作用又は「運動促進」作用を示すと今日考えられている(米国特許第6,548,501号; Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4):95-103 及びその中の参考文献; Trudel, L. et al, J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282:G948-52)。そのような成長ホルモン放出ペプチド、又はGHRPは、成長ホルモン分泌促進因子(GHS)とも呼ばれる
。運動促進作用を示すと考えられる典型的な成長ホルモン放出ペプチド(GHRP)には、GHRP-1、GHRP-2、及びグレリンが含まれる。

0015

グレリンは、最近発見された食欲増進ホルモンであり、プレプロホルモンとして産生されて、タンパク分解的に処理され、以下の配列のペプチドを生じる:H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762):656-60)。グレリンは、胃底裏打ちする上皮細胞により産生されて、食欲を刺激するように機能し;そのレベルは、食事の前に増加して、その後減少する。

0016

動物とヒトの両方で、グレリンは、成長ホルモン分泌促進因子受容体(GHS-R)とのそ
相互作用を介して、脳下垂体前葉からのGH分泌を、主に視床下部レベルで、強力に刺激する(Ukkola, O. et al., Ann. Med., (2002), 34(2):102-8; 及び Kojima, M. et al.,
Nature, (1999), 402(6762):656-60)。

0017

いくつかの哺乳動物及び非哺乳動物種由来のグレリンのネイティブな構造が知られている(Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44):40441-8; 及び国際特許出願 PCT/JP00/04907[WO01/07475])。グレリンに存在するコア領域は、GHS受容体で観察される活性の原因となる。このコア領域は、4つのN末端アミノ酸を含み、ここでは第三位のセリンが通常はn-オクタン酸で修飾されている。n-オクタン酸によるアシル化に加えて、ネイティブなグレリンは、n-デカン酸でアシル化される場合もある(Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44):40441-8)。

0018

グレリンがGHS受容体のネイティブなリガンドであるという知見に先立って、GHRPが下
垂体成長ホルモン産生細胞からの成長ホルモンの放出を調節することが知られていた。ヘキサペプチド:His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-アミド(GHRP-6)は、ヒトを含むいくつか
の種において、成長ホルモン産生細胞から成長ホルモンを用量依存的様式で放出することが見出された(Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5):1537-45)。GHRP-6に関する後続化学的な研究は、GHRP-I、GHRP-2、及びヘキサレリンのような他の強
力な合成GHSの同定をもたらした(Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6):2791-8; Bowers, C. Y.,「新規のGH放出ペプチド:下垂体障害における分子及び臨床上の
進歩(Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders)」Melmed, S.(監修)、Endocrine Research and Education社、カリフォル
ニアロサゼルス、アメリカ(1993), 153-7; 及び Deghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18):1321-8)。これら化合物の構造は、以下に示す通りである:
GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2; 及び
ヘキサレリン His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
GHRP-I、GHRP-2、GHRP-6、及びヘキサレリンは、合成GHSとして分類されている。

0019

いくつもの最近の研究は、腸管における運動活性を刺激してイレウスや嘔吐のような症状を治療するための、グレリン、GHRP-6、等のようなGHSの利用可能性を示している。例
えば、グレリンとGHRP-6はラット及びマウスにおいて胃内容排出を促進することが示された(Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4):95-103)。ラット
において、グレリンは、術後イレウスモデルでの胃内容排出の遅延を逆転させることが示され(Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4):95-103; Trudel,
L. et al., J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282(6):G948-52)、そして開腹したイヌにおいて、グレリンは、その処置動物においてPOIを改善することが
示された(Trudel, L. et al, Peptides, (2003), 24:531-4)。敗血症マウスにおいて、グレリンとGHRP-6は、胃内容排出を促進したが、小腸における移行を高めることにはほとんど効果がなかった(De Winter, B. Y. et al., Neurogastroenterol. Motil., (2004),
16:439-46)。

0020

POIを患っているヒト患者入院状態模倣するように設計した実験では、開腹したラ
ットをオピエートだけでなくグレリン類似体RC-1139へ曝露した(Poitras, P. et al., Peptides, (2005), 26:1598-601)。胃内容排出を測定するアッセイでは、RC-1139は、対
照及び開腹ラットにおいてモルヒネの存在下でPOIを逆転させることが示された。従って
、グレリンは、オピエート活性に干渉することなく胃運動効果を示すと考えられている。

0021

細胞傷害性抗癌剤シスプラチンへ曝露したフェレットは、グレリンの脳室内投与の後に、吐気及び嘔吐の発生の有意な低下を示し(Rudd, J. A. et al., Neurosci. Lett.,
(2006), 392:79-83)、それにより、胃腸機能を調節するグレリンの役割に一致したやり方で嘔吐を抑制するグレリンの能力が確認された。胃の運動を調節するグレリンの役割は、GH分泌活性化から独立しており、そして迷走神経性-コリン作動性ムスカリン経路によ
仲介され得ると考えられている(米国特許出願番号20060025566)。

0022

グレリンはまた、糖尿病の胃麻痺がある患者において胃内容排出を高めることが示されている(Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54:1693-8)。

0023

興味深いことには、上記に参照した試験では、グレリン又はグレリン類似体が腹腔内(ip)、静脈内(iv)、又は脳室内(icv)の注射を使用して投与された。他の開示(米国
特許第6,548,501号;米国特許出願番号20020042419;米国特許出願番号20050187237;米
国特許出願番号20060025566)は、胃腸運動障害を治療するための手段としてのGHSの経口投与について報告する。

0024

当該技術分野では、GI運動障害を治療するのに有用である化合物はほとんど知られてい
ないので、胃腸運動に影響を及ぼす(例えば、運動の刺激)より多くの化合物は、きわめて望ましいであろう。胃腸の運動性に影響を及ぼす化合物は、イレウスや嘔吐のような、正常なGI機能の妨害の治療に有用である。

0025

発明の概要
本発明は、患者(例えば、ヒトのような哺乳動物)において胃腸運動を刺激する方法に関する。本方法には、胃腸の運動不全を患っているか又は患うリスクがある前記患者へグレリンのペプチジル類似体の治療有効量を投与する工程が含まれる。

0026

1つの側面において、本発明は、胃腸の運動不全の症状を弱めることに適したグレリン
のペプチジル類似体又はそのプロドラッグの治療有効量を投与することによって、前記胃腸の症状を治療する方法を提供し、ここで該類似体又は該プロドラッグは、式(I)、式
(II)又は式(III)による化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明の方
法は、胃及び胃腸の運動を患者(例えば、ヒトのような哺乳動物)において促進するのに有用であり、それにより、胃食道逆流症(GERD)、IBS、便秘、イレウス、嘔吐、胃麻痺
、結腸の偽閉塞、等のような、胃及び胃腸の運動の改善より利益を受けるような症状を治療するのに有用である。

0027

別の側面において、本発明は、イレウス、嘔吐、又は胃麻痺を弱めることに適したグレリンのペプチジル類似体の治療有効量を投与することによって、イレウス、胃麻痺、又は嘔吐を治療する方法を提供する。なお別の側面において、本発明の方法により治療される症状は、術後イレウスのようなイレウスであり、手術は、胃腸の外科手術であり得る。本発明のなお別の側面において、本発明の方法により治療される症状は、抗癌化学療法剤の投与に関連するか又はそれにより誘発される嘔吐のような嘔吐である。なお別の側面において、本発明の方法により治療される症状は、糖尿病の胃麻痺のような胃麻痺である。糖尿病は、I型又はII型糖尿病であり得る。

0028

1つの側面において、本発明は、以下の式(I)によるペプチジルグレリン類似体、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することによって、GERD、IBS、便秘、イ
ウス、嘔吐、胃麻痺、及び結腸の偽閉塞、等のような胃腸の症状を治療する方法を提供する:
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I)
[式中:
A1は、Gly、Aib、Ala、β-Ala、又はAccであり;
A2は、Ser、Aib、Act、Ala、Acc、Abu、Ava、Thr、又はValであり;
A3は、Ser、Ser(C(O)-R4)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Cys(S-R14)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Thr、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1,
X 2, X3, X4, X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp、又はTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠
失し;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A9は、His、Apc、Aib、Acc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi、(X1, X2, X3, X4, X5-)Pheであるか又は欠失し;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)である
か又は欠失し;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、Tleであるか又は
欠失し;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A15は、Arg、hArg、Acc、Aib、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Valであるか又は欠失し;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか又は欠失し;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valである
か又は欠失し;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、又はNH-X6-CH2-Z0であり(ここでX6は、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニルであり、Z0は、-H、-OH、-CO2H、又は-C(O)-NH2である);
R2とR3のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1-C20)アルキル、又は(C1-C20)アシルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR14のそれぞれは、それぞれの出現につき独
立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール置換アルキルアリールアリール、又は置換アリールであり;
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、又は-C(NH)-NH2であり(ここでR12が(C1-C40)
アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、又は-C(NH)-NH2であるとき、R13は、H又は(C1-C40)アルキルである);
nは、それぞれの出現につき独立して、1、2、3、4又は5であり;
X1、X2、X3、X4、及びX5のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2
、又はCNであり;
但し、該ペプチドは、以下からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸を含有
し:
A2は、Aib、Acc、又はActである;
A3は、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(NH-ヘキシル)、又はCys(S-デシル)であ
る;
A5は、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValである;
A6は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValである;
A7は、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、又はTicである;
A8は、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)である;
A9は、Aib、Acc、Apc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi、又は(X1, X2, X3, X4, X5-)Pheである;そして
A10は、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluである;
そしてさらに但し、該ペプチドは、(Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2でも、(Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2でもない]。

0029

別の側面において、本発明は、式(I)による化合物の好ましい群[そこにおいて:
A1は、Gly又はAibであり;
A2は、Ser、Aib、A5c、Act、又はAvaであり;
A3は、Ser(C(O)-R4)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Dap(S(O)2-R10)、又はDab(S(O)2-R11)
であり;
A4は、Pheであり;
A5は、Leu、Acc、Aib、Cha、又はhLeuであり;
A6は、Ser、Abu、Act、Aib、又はThrであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、4-Hyp、Ktp、Pip、Tic、又はThzであり;
A8は、Glu又はAibであり;
A9は、His、Aib、Apc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、又は2-Thiであり;
A10は、Gln又はAibであり;
A11は、Argであり;
A12は、Aib、Val、又はAccであり;
A13は、Glnであり;
A14は、Glnであり;
A15は、Arg又はOrnであり;
A16は、Lys又はApcであり;
A17は、Gluであり;
A18は、Serであり;
A19は、Lysであり;
A20は、Lysであり;
A21は、Proであり;
A22は、Proであり;
A23は、Alaであり;
A24は、Lysであり;
A25は、Leuであり;
A26は、Glnであり;
A27は、Proであり;そして
A28は、Argである]、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

0030

なお別の側面において、本発明は、式(I)による化合物の好ましい群[そこにおいて

R2とR3のそれぞれは、独立して、H、アシル、n-ブチリルイソブチリル、又はn-オク
ノイルであり;
R4は、オクチルであり;
R6は、ヘキシルであり;
R7は、ヘキシルであり;
R10は、オクチルであり;そして
R11は、オクチルである]、又はその医薬的に許容される塩(ここでAccは、それぞれの出現につき独立して、A5c又はA6cである)を提供する。

0031

なお別の側面において、本発明は、式(I)による化合物の好ましい群を提供し、ここ
で該化合物は:
(Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例75
(Aib2, A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例96
(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例108
(Aib2, A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例29
(Aib2, Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例52
(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例94
(Aib2, A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例114
(Aib2, Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例88
(Aib2, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例36
(Aib2, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例54
(Aib2, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例65
(Aib2, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例44
(Aib2, Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例49
(Aib2, 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例55
(Aib2, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例27
(Aib2, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例48
(Aib2, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例53
(Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例102
(Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例32
(Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例10
(2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例26
(2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Act2, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Fua9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Apc9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A6c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c5,12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Abu6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Fua9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Apc9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Act6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dmt7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thz7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(hLeu5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cha5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Abu6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4Hyp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Pip7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dhp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ktp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Fua9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Apc9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib10, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Act6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dmt7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thz7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(hLeu5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cha5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Abu6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Hyp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Pip7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dhp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ktp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Fua9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Apc9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib10, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例81
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例79
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例56
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例80
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例85
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例43
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例51
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例59
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例82
(Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例35
(Glu3(NH-ヘキシル), 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Hyp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Thi9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Fua9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,12,Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例89
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5,12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Hyp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Thi9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Fua9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例21
(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例25
(Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例76
(Aib2, Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例8
(Dap3(1-オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, Dap3(1-オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ava2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hGhrelin(2-28)-NH2;
(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2;
(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2;
(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例63
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-5)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-6)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-7)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例95
(イソブチリル-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例99
(n-オクタノイル-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例92
Cys3(S(CH2)9CH3)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例61
(Lys5)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例42
(Aib2, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2、又はその医薬的に許容される塩である。

0032

1つの側面において、本発明は、以下の式(II)によるペプチジルグレリン類似体、又
はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することによって、胃食道逆流症、IBS
、便秘、イレウス、嘔吐、胃麻痺、及び結腸の偽閉塞、等のような胃腸の症状を治療する方法を提供する:
R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2 (II)
[式中:
A1は、Aib、Apc、又はInpであり;
A2は、D-Bal、D-Bip、D-Bpa、D-Dip、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Ser(Bzl)、又はD-Trpであ
り;
A3は、D-Bal、D-Bip、D-Bpa、D-Dip、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Ser(Bzl)、又はD-Trpであ
り;
A4は、2-Fua、Orn、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Pff、Phe、Pim、Taz、2-Thi、3-Thi、Thr(Bzl)であり;
A5は、Apc、Dab、Dap、Lys、Ornであるか又は欠失し;
R1は、水素、(C1-6)アルキル、(C5-14)アリール、(C1-6)アルキル(C5-14)アリール、(C
3-8)シクロアルキル、又は(C2-10)アシルであり;そして
R2は、OH又はNH2である;
但し、A5が、Dab、Dap、Lys、又はOrnであるとき:
A2は、D-Bip、D-Bpa、D-Dip、又はD-Balである;又は
A3は、D-Bip、D-Bpa、D-Dip、又はD-Balである;又は
A4は、2-Thi、3-Thi、Taz、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Orn、Thr(Bzl)、又はPffで
あり;
A5が欠失しているとき:
A3は、D-Bip、D-Bpa、又はD-Dipである;又は
A4は、2-Fua、Pff、Taz、又はThr(Bzl)である;又は
A1は、Apcであり、このとき
A2は、D-Bip、D-Bpa、D-Dip、又はD-Balである;又は
A3は、D-Bip、D-Bpa、D-Dip、又はD-Balである;又は
A4は、2-Thi、3-Thi、Orn、2-Pal、3-Pal、又は4-Palである]。

0033

なお別の側面において、本発明は、式(II)の好ましい化合物[そこにおいて:
A1は、Aib、Apc、又はH-Inpであり;
A2は、D-Bal、D-Bip、D-Bpa、D-Dip、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Ser(Bzl)、又はD-Trpであ
り;
A3は、D-Bal、D-Bpa、D-Dip、D-1-Nal、D-2-Nal、又はD-Trpであり;
A4は、Orn、3-Pal、4-Pal、Pff、Phe、Pim、Taz、2-Thi、又はThr(Bzl)であり;そして
A5は、Apc、Lysであるか又は欠失している]、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

0034

直前の化合物の群のなお別の側面において、本発明は、式(II)の好ましい化合物[そこにおいて:
A1は、Apc又はH-Inpであり;
A2は、D-Bal、D-Bip、D-1-Nal、又はD-2-Nalであり;
A3は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、又はD-Trpであり;
A4は、3-Pal、4-Pal、Pff、Phe、Pim、Taz、2-Thi、又はThr(Bzl)である]、又はその
医薬的に許容される塩を提供する。

0035

なお別の側面において、本発明は、式(II)による化合物の好ましい群を提供し、ここで該化合物は:
Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;実施例2
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2;実施例50
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;実施例116
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;実施例66
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;実施例100
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;実施例15
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;実施例37
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;実施例105
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;実施例109
H-Inp-D-2-Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;実施例118
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;実施例93
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;実施例112
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;実施例97
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;実施例98
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;実施例87
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;実施例103
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;実施例84
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;実施例90
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;実施例111
H-Inp-D-2-Nal-D-Dip-Phe-NH2;実施例110
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;実施例78
H-Inp-D-2-Nal-D-Bal-Phe-NH2;実施例101
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2;実施例71
H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(Ψ)-Pim;実施例115
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;実施例12
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;実施例5
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;実施例3
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;実施例28
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;実施例6
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;実施例19
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;実施例11
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;実施例1
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;実施例39
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-NH2;実施例31
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;実施例113
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;実施例107
H-Inp-D-Bal-D-Trp(Ψ)-Pim;実施例106
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(Ψ)-Pim;実施例119
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;実施例57
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;実施例23
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;実施例14
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;実施例20
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;実施例7
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;実施例4
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;実施例18
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;実施例33
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2;実施例74
H-Apc-D-1-Nal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2;実施例73
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2;実施例64
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2;実施例83
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2;実施例69
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Lys-NH2;実施例30
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;実施例34
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;実施例41
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2;実施例67
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-NH2;実施例47
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;実施例72
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;実施例45
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;実施例77
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;実施例60
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;実施例38
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;実施例46
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;実施例58
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2;又は
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-Lys-NH2;実施例91
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;実施例70
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Pal-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-NH2;又は
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;実施例24
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;実施例9
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;実施例17
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;実施例22、又は
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;実施例13、又はその医薬的に許容される塩である。

0036

なお別の側面において、本発明は、以下の式(III)によるペプチジルグレリン類似体
、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することによって、胃食道逆流症、IBS、便秘、イレウス、嘔吐、胃麻痺、及び結腸の偽閉塞、等のような胃腸の症状を治療
する方法を提供する:
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (III)
[式中:
A1は、Gly、Aib、Ala、β-Ala、Acc、又はGly(ミリスチル)であり;
A2は、Ser、Aib、Ala、Acc、Abu、Act、Ava、Thr、又はValであり;
A3は、Ser、Ser(C(O)-R4)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Cys(S-R14)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1,
X2, X3, X4, X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp、又はTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、又はTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A9は、His、Apc、Aib、Acc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi、又は(X1, X2, X3, X4, X5-)Pheであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)で
あり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、Tle、又はChaであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A15は、Arg、hArg、Acc、Aib、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)
、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、又はhCys(R17)であり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)
、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)であるか又は欠失し;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Lys(ビオチニル)であるか又は欠失し;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)であるか又
は欠失し;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)
、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)であるか又は欠失し;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)
、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)であるか又は欠失し;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、Inc、3-Hyp、4-Hyp、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか又は欠失し;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valである
か又は欠失し;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、又はNH-X6-CH2-Z0であり(ここでX6は、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニルであり、Z0は、-H、-OH、-CO2H、又は-C(O)-NH2である);
R2とR3は、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテ
ロアキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アシル、置換(C2-C30)アルケニル、置換アリール(C1-C30)アルキル、及び置換アリール(C1-C30)アシルからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16、及びR17は、そのそれぞれの出現につき独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリール、及び置換アリールからなる群より選択され;
R12とR13は、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ア
シル、(C1-C30)アルキルスルホニル、ビオチニル、及び-C(NH)-NH2からなる群より選択され、
X1、X2、X3、X4、及びX5は、そのそれぞれの出現につき独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、及びCNからなる群より選択され;そして
nは、そのそれぞれの出現につき独立して、1、2、3、4、又は5である;
但し:
(I).R2が、(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C2-C30)アシル、又は置換アリール(C1-C30)アシルであるとき、R3は、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロ
ルキル、(C2-C30)アルケニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アルケニル、又は置換アリール(C1-C30)アルキルである;
(II).R12が、(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、ビオチニル、又は-C(NH)-NH2であるとき、R13は、H又は(C1-C40)アルキルである;
(III).A15、A16、A17、A18、A19、又はA20の少なくとも1つは、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、Glu(O-R6)、Glu(NH-R7)、Asp(O-R8)、Asp(NH-R9)、Dap(S(O)2-R10)、Dab(S(O)2-R11)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、及びhCys(R17)からなる群より選択されなければならない;そして
(IV).A15、A16、A17、A19、及びA20からなる群のいずれかが、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるならば、R12は、ビオチニルでなければならない]。

0037

なお別の側面において、本発明は、式(III)による化合物の好ましい群[そこにおい
て:
R2とR3のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、アシル、n-ブチリル、
イソブチリル、及びn-オクタノイルからなる群より選択され;
R4は、ヘプチルであり;
R6は、ヘキシルであり;
R7は、ヘキシルであり;
R10は、オクチルであり;
R11は、ヘプチルであり;そして
但し、Accが天然に存在する残基の1つに置換されるとき、それは、それぞれの出現につき独立して、A3c、A4c、A5c、又はA6cである]、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

0038

なお別の側面において、本発明は、式(III)による化合物の好ましい群を提供し、こ
こで該化合物は:
(Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17,Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例16
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2、又はその医薬的に許容される塩である。

0039

なお別の側面において、本発明は、式(I)、(II)、又は(III)のいずれにも対応しない、以下のペプチジルグレリン類似体、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することによって、胃食道逆流症、IBS、便秘、イレウス、嘔吐、胃麻痺、及び結腸
の偽閉塞、等のような胃腸の症状を治療する方法を提供する:
(Asp3(NH-ヘプチル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例86
(des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例104
(des-Gly1, des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例117
(Aib1)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例6
(Asp3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例40
(Aib1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,4, Ser3, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,4, Thr3, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-オクタノイル-Gly1, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(イソブチリル-Gly1, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin-(1-28)-NH2;又は
Gly(ミリスチル)1-(Aib2, Lys(ミリスチル)17]hGhrelin-(1-28)-NH2。

0040

グレリンのペプチジル類似体又はそのプロドラッグは、非経口的に投与する、例えば、静脈内、皮下、又は持続放出製剤の埋め込みにより投与してよい。グレリンのペプチジル類似体は、脳室内(icv)注射により投与してもよい。別の態様では、グレリンのペプチ
ル類似体を経口投与により投与する。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠(non-conforming)化合物、並びに本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0041

従って、1つの側面において、本発明は、患者においてイレウスを治療する方法を特徴
とし、該方法には、イレウスに罹患しているか又はそのリスクがある患者を同定して、グレリンのペプチジル類似体の有効量を含む医薬組成物を該患者へ投与することが含まれる。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0042

別の側面において、本方法は、患者において術後イレウスを治療する方法を特徴とする。該方法には、術後イレウスに罹患している患者を同定して、該患者においてイレウスを治療するのに有効なグレリンのペプチジル類似体の有効量を含む医薬組成物を該患者へ投与することが含まれる。イレウスは、胃腸管、例えば、胃、小腸、及び/又は大腸(例えば、結腸)のどの部分のイレウスでもよい。医薬組成物は、患者へ、本明細書に記載のどの経路によっても、例えば、(ガス状組成物の)吸入により;経口により;及び/又は患者の腹腔の直接投与により投与してよい。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0043

本発明はまた、腹部手術により引き起こされるのではないイレウス(例えば、腹部手術以外の、本明細書に記載するあらゆる要因により引き起こされるイレウス)に罹患しているか又はそのリスクがある患者においてイレウスを治療する方法を特徴とする。該方法には、腹部手術により引き起こされるのではないイレウスに罹患しているかそのリスクがある患者を同定して、該患者においてイレウスを治療するのに有効なグレリンのペプチジル類似体の有効量を含む医薬組成物を該患者へ投与することが含まれる。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0044

なお別の側面において、本発明は、患者に手術を実施する方法を提供する。該方法には、手術の必要な患者を同定して、手術の前、間、及び/又は後に、該患者においてイレウ
スを治療するのに十分なグレリンのペプチジル類似体の有効量を該患者へ投与することが含まれる。手術は、イレウスを引き起こす、及び/又は患者をイレウスのリスクに曝すどの手術でもよい。例えば、手術は、胃腸管(例えば、胃及び/又は腸、例えば、小腸又は大腸(例えば、結腸))の触診(例えば、(直接的又は間接的に)触ること)を伴う場合があり、そして開腹を伴う手術でも、開腹を伴わない手術(例えば、腹腔鏡検査を伴う手術)でもよい。ある態様において、手術は、移植手術、又は非移植手術、例えば、腹部のあらゆる臓器(複数)又は組織(複数)に関連する手術、例えば、泌尿生殖器系(例えば、腎臓、尿管、及び/又は膀胱;及び生殖器官(例えば、子宮卵巣、及び/又は輸卵管))の手術;消化器系(例えば、胃、小腸、大腸(例えば、結腸)、虫垂胆嚢肝臓脾臓、及び/又は膵臓)の手術;リンパ系の手術;呼吸器系(例えば、)の手術;隔膜の手術;腹部内のあらゆる臓器又は組織の癌を治療する手術;子宮内膜手術;及び整形外科手術(例えば、臀部の手術)であり得る。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0045

さらに別の側面において、本発明は、患者においてイレウスを治療する方法を提供し、該方法には、イレウスに罹患しているか又はそのリスクがある患者を同定して、イレウスの治療又は予防に有効な量のグレリンのペプチジル類似体を該患者へ投与することが含まれる。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0046

別の側面において、本発明は、患者において嘔吐を治療する方法を特徴とし、該方法には、嘔吐に罹患しているか又はそのリスクがある患者を同定して、グレリンのペプチジル類似体の有効量を含む医薬組成物を該患者へ投与することが含まれる。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0047

なお別の側面において、本発明は、抗癌化学療法剤の投与により誘発されるか又はそれに関連する嘔吐を患者において治療する方法を特徴とし、該方法には、抗癌化学療法剤の投与により誘発されるか又はそれに関連する嘔吐を患っているか又はそのリスクがある患者を同定して、グレリンのペプチジル類似体の有効量を含む医薬組成物を該患者へ投与することが含まれる。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)
又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に
本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0048

別の側面において、本発明は、患者において胃麻痺を治療する方法を特徴とし、該方法には、胃麻痺に罹患しているか又はそのリスクがある患者を同定して、グレリンのペプチジル類似体の有効量を含む医薬組成物を該患者へ投与することが含まれる。特に好ましいグレリンのペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0049

なお別の側面において、本発明は、糖尿病より生じる胃麻痺を患者において治療する方法を特徴とし、該方法には、糖尿病の胃麻痺に罹患しているか又はそのリスクがある患者を同定して、グレリンのペプチジル類似体の有効量を含む医薬組成物を該患者へ投与することが含まれる。糖尿病は、I型糖尿病でもII型糖尿病でもよい。特に好ましいグレリン
のペプチジル類似体は、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に本開示の実施例の部で具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

0050

さらなる側面において、本発明は、本明細書の上記に定義される式(I)又は式(II)
又は式(III)によるペプチジルグレリン類似体化合物、並びに上記に示した非準拠化合
物、そして本明細書及び以下に具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、胃食道逆流症、IBS、便秘、イレウス、嘔吐、胃麻痺、及び
結腸の偽閉塞、等のような胃腸の症状を治療するのに有用な医薬品の製造への使用を提供する。なお別の態様において、治療される胃腸の症状は、イレウス、嘔吐、及び胃麻痺である。なお別の態様において、イレウスは術後イレウスであり、嘔吐は抗癌化学療法剤の投与に関連し、そして胃麻痺は糖尿病に関連している。

0051

なお別の側面において、本発明は、グレリン受容体からのアゴニスト又はアンタゴニスト効果をそれを必要とする被験体において誘発する方法を提供し、該方法は、本明細書の上記に定義される式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、並びに上記に示した非準拠化合物、そして本明細書及び以下に具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被験体へ投与することを含む。

0052

発明の詳細な説明
他に定義しない限り、本明細書中に使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。好適な方法及び材料を以下に記載するが、本明細書中に記載するものに類似又は同等の方法及び材料も、本発明の実施又は試験に使用し得る。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照として本明細書中に援用される。抵触が生じる場合、定義を含む本明細書が、それを調整し得る。材料、方法、及び実施例は、例示的なものに他ならず、限定的であることを企図しない。

0053

本発明の他の特徴及び利点は、好ましい態様についての以下の記載及び特許請求項から明らかになろう。本発明の化合物に存在するある種のアミノ酸は、本明細書において以下のように表す:
命名法と略語

0054

0055

0056

0057

0058

0059

非アミノ酸イミダゾール部分(例えば、上記に定義する、Pim)が本発明の化合物のC末端に存在するとき、イミダゾール部分は、隣のアミノ酸へ偽ペプチド結合(Ψ)を介して結合し、ここではイミダゾール環の2位炭素とアミノ酸のα炭素の間で結合が形成され
る。例えば、隣のアミノ酸がD-トリプトファン(D-Trp)であり、イミダゾール部分がPimである場合、ペプチドのC末端は、以下のようになろう:

0060

0061

本明細書中で使用される場合、Accには、1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸(A3c
);1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸(A4c);1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン
酸(A5c);1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸(A6c);1-アミノ-1-シクロヘプタンカルボン酸(A7c);1-アミノ-1-シクロオクタンカルボン酸(A8c);及び1-アミノ-1-シクロノナンカルボン酸(A9c)の群より選択されるアミノ酸が含まれる。

0062

本明細書中で使用される場合、「グレリンのペプチジル類似体」には、本発明の治療法を実施するために使用し得るグレリン類似体とそのペプチジル類似体が含まれ、それには、限定されないが、以下の化合物が含まれる:
(Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Act2, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Dap3(オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Fua9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Apc9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dab3(オクタンスルホニル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A6c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c5,12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Abu6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Fua9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Apc9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Act6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dmt7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thz7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(hLeu5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cha5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Abu6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4Hyp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Pip7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dhp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ktp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Fua9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Apc9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib10, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Act6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dmt7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thz7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(hLeu5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cha5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Abu6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Hyp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Pip7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dhp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ktp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Fua9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Apc9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib10, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Act6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 2-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), 2-Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A6c5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Hyp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Thi9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Fua9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,12,Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例89
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル), A6c5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Act6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dmt7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thz7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), A5c5,12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,5, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), hLeu5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Cha5, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Thr6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Abu6, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Hyp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Pip7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Dhp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Ktp7, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 4-Pal9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Taz9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Thi9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), 2-Fua9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Apc9, A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,9, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu3(NH-ヘキシル), A5c12, Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap3(1-オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, Dap3(1-オクタンスルホニル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ava2, Dap3(1-オクタンスルホニル))hGhrelin(2-28)-NH2;
(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2;
(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2;
(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-5)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-6)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-7)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル), Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;
(イソブチリル-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(n-オクタノイル-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2;又はその医薬的に許容される塩;
Cys3(S(CH2)9CH3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser3, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,6, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Aib2, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Thr3, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;又は
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2;又は
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2;又は
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(Ψ)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Pal-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-NH2;又は
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;又は
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17,Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp3(NH-ヘプチル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例86
(des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例104、又は
(des-Gly1, des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例117
(Aib1)hGhrelin(1-28)-NH2;実施例6
(Asp3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2;実施例40
(Aib1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c5, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,4, Ser3, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-オクタノイル-Gly1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(イソブチリル-Gly1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,4, Thr3, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-オクタノイル-Gly1, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(イソブチリル-Gly1, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(n-ブチリル-Gly1, Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2;
Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin-(1-28)-NH2;又は
Gly(ミリスチル)1-(Aib2, Lys(ミリスチル)17]hGhrelin-(1-28)-NH2。

0063

本発明には、ジアステレオマーだけでなく、それらのラセミ体及び分離された鏡像異性的に純粋な形態も含まれる。グレリン類似体は、D-アミノ酸、L-アミノ酸、又はそれらの組合せを含有し得る。好ましくは、グレリン類似体に存在するアミノ酸は、L-エナンチオマーである。

0064

本発明の類似体の好ましい誘導体は、D-アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、β-アミノ酸
、及び/又は1以上の標識化アミノ酸(D-アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、又はβ-アミノ酸の標識化バージョンが含まれる)を含む。標識化誘導体とは、アミノ酸又はアミノ酸誘導体の検出可能標識での改変をいう。検出可能標識の例には、蛍光酵素、及び放射性の標識が含まれる。標識の種類と標識の位置は、ともに類似体活性に影響を及ぼす可能性がある。標識は、グレリン類似体のGHS受容体での活性を実質的に改変しないように選択し
位置づけるべきである。グレリン活性に対する特別な標識及び位置の影響は、グレリン活性及び/又は結合を測定するアッセイを使用して決定することができる。

0065

治療有効量は、治療される状態、選択される投与経路、及び使用する化合物の比活性に依存して、最終的には、担当医師又は獣医師により決定されるものである(例えば、5g/日〜5mg/日の間)。1つの態様では、患者において観察される胃腸の運動不全に関連した症状(例えば、術後イレウスにしばしば関連する腹部の悪心、膨満感、嘔吐、便秘、食事ができないこと、及び激しい腹痛)が緩和されるか又は止むまで、グレリンのペプチジル類似体を患者へ投与する。

0066

本発明の方法により治療可能なイレウスは、胃腸管、例えば、胃、小腸、及び/又は結腸のどの部分のイレウスでもよい。イレウスは、イレウスを引き起こすどの要因により生じてもよい;例えば、手術、例えば、移植手術(例えば、小腸移植(SITx))又は移植手術以外の腹部手術(例えば、開腹に関連するか又は開腹に関連しない腹部手術(例えば、腹腔鏡手術));整形外科手術(例えば、臀部の手術);分娩;腸虚血;腹膜後血腫;腹腔内敗血症;腹膜組織内炎症(例えば、急性虫垂炎、胆嚢炎、膵炎);脊椎骨折;尿管疝痛;胸郭障害;下葉肺炎(basal pneumonia);肋骨骨折;心筋梗塞;代謝障害;又はこ
れらのあらゆる組合せ。

0067

グレリンのペプチジル類似体は、非経口的に、例えば、静脈内に、治療される被験体の血流中へ注射してよいが、しかしながら、当業者には、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、腸内、経皮、経粘膜持続放出ポリマー組成物(例えば、乳酸ポリマー又はコポリマー微粒子又はインプラント)、灌流(profusion)、経鼻、経口、等のような経路が、治療
される症状と使用するグレリンのペプチジル類似体の活性及びバイオアベイラビリティに伴って変化することが容易に理解されよう。

0068

グレリンのペプチジル類似体を純粋又は実質的に純粋な化合物として投与することは可能であるが、それは、医薬製剤又は調製物として与えられてもよい。ヒトと動物の両方に対して、本発明において使用される製剤は、以下に記載するグレリンのペプチジル類似体のいずれかを、その1またはそれ以上の医薬的に許容される担体及び、任意選択的に他の
治療成分一緒に含む。

0069

担体は、製剤の有効成分(複数)と適合可能(例えば、ペプチドを安定化することが可能)であり、治療される対象にとって有害ではない、という意味において「許容され」なければならない。望ましくは、本製剤には、ペプチドが適合可能でないことが知られている酸化剤や他の物質を含めてはならない。きわめて酸化的な条件は、システインスルホキシドの生成とトリプトファンの酸化をもたらす可能性がある。必然的に、賦形剤慎重に選択することが重要である。

0070

医薬製剤は、気体液体、及び/又は固体を患者へ投与するための当該技術分野で知られたどの方法によっても、例えば、吸入、通気注入、注射、及び/又は摂取により患者へ投与してよい。例えば、本発明の1つの態様では、医薬組成物を患者へ吸入により投与
する。別の態様では、医薬組成物を患者へ経口投与する。なお別の態様では、医薬組成物を患者の腹腔へ直接投与する。

0071

本製剤は、簡便にも、単位剤形提示されていてもよく、調剤の技術分野でよく知られた方法のいずれによって調製してもよい。すべての方法には、1またはそれ以上の付属
分を構成する担体と有効成分(複数)を一緒にする工程が含まれる。

0072

一般に、錠剤又は粉末剤用の製剤は、有効成分を微細化された固体担体均質かつ緊密に混和してから、必要ならば、錠剤の場合、生成物を望みの形状及び大きさへ成型することによって調製する。

0073

一方、非経口(例えば、静脈内)投与に適した製剤は、簡便には、有効成分(複数)の無菌水溶液を含む。好ましくは、溶液は、治療される被験体の血液と等張である。そのような製剤は、簡便には、固体の有効成分(複数)を水に溶かして水溶液とし、そして前記溶液を無菌にすることによって調製してよい。この製剤は、単回又は頻回用量の容器、例えば、密封したアンプル又はバイアル中に提示されていてもよい。

0074

持続放出非経口投与(例、乳酸又はグリコール酸の残基を含有するポリエステルのような生物分解性ポリマー製剤)に適した製剤も、当該技術分野でよく知られている(例えば、米国特許第3,773,919及び4,767,628号とPCT公開公報WO94/15587参照)。

0075

術後イレウスを治療することに加えて、イレウスに罹患して、本出願の方法を受けている患者はまた、食欲増進効果、炎症性サイトカインの阻害、徐波睡眠の促進、及び免疫亢進特性のような、グレリンの他の既知治療効果より利益を得る。

0076

実施例
A.グレリン類似体の合成
本発明のグレリン類似体及び化合物は、本明細書の実施例に開示する技術、並びに当該技術分野でよく知られている技術を使用して製造することができる。例えば、グレリン類似体のポリペプチド領域は、化学的又は生化学的に合成して修飾することができる。核酸細胞への導入と核酸の発現に関連する生化学合成の技術の例は、Ausubel,「分子生物学最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)」John Wiley, 1987-1998と、Sambrook et al.「分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning, A Laboratory Manual)」第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)に提供されている。ポリペプチド化学合成の技術も当該技術分野でよく知られている(Vincent「
ペプチド及びタンパク質薬物送達(Peptide and Protein Drug Delivery)」ニュー
ーク州ニューヨークデッカー、1990参照)。例えば、本発明のペプチドは、標準固相ペプチド合成(Stewart, J. M., et al.,「固相合成(Solid Phase Synthesis)」Pierce Chemical Co.、第2版、1984参照)によって調製することができる。

0077

上記一般式置換基:R2及びR3は、当該技術分野で知られた標準法によって、N末端ア
ミノ酸の遊離アミンへ付加できる。例えば、還元アルキル化を使用して、アルキル基、例えば(C1-C30)アルキルを付加してよい。ヒドロキシアルキル基、例えば(C1-C30)ヒドロキシアルキルも、還元アルキル化を使用して付加してよく、ここで遊離ヒドロキシル基は、t-ブチルエステルで保護される。アシル基、例えば、COE1は、遊離酸、例えばE1COOHをN末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加してよい(遊離酸
ジイソプロピルカルボジイミドの両方の3モル当量処理済樹脂塩化メチレン中で1時間混合することによって)。遊離酸が遊離ヒドロキシル基を含有する、例えば、p-ヒドロキシフェニルプロピオン酸であれば、カップリングは、さらに3モル当量のHOBtととも
に実施すべきである。

0078

R1がNH-X2-CH2-CONH2(即ち、Z0=CONH2)であるとき、ペプチドの合成は、Rink Amide-MBHA樹脂へカップリングしたFmoc-HN-X2-CH2-COOH(Novabiochem(登録商標)、カリフ
ォルニア州サンディエゴより入手するアミド-4-メチルベンジルドリルアミン)より始
める。R1がNH-X2-CH2-COOH(即ち、Z0-COOH)であれば、ペプチドの合成は、Wang樹脂へ
カップリングしたFmoc-HN-X2-CH2-COOHより始める。

0079

A5c、A6c及び/又はAibを含有する本発明のグレリン類似体の合成において、カップ
ング時間は、これらの残基とその直後にある残基について2時間である。

0080

C末端カルボキシ基共有結合した保護基は、カルボキシ末端の in vivo 条件での反応性を減少させる。カルボキシ末端保護基は、好ましくは、最終アミノ酸のα-カルボニル
基へ結合する。好ましいカルボキシ末端保護基には、アミド、メチルアミド、及びエチルアミドが含まれる。

0081

本発明の異なる特徴をさらに例示するために、実施例を以下に提供する。この実施例はまた、本発明を実施するのに有用な方法論を例示する。これらの実施例は、特許請求する本発明を限定するものではない。

0082

短いアミノ酸配列の合成は、ペプチドの技術分野で十分に確立されている。例えば、上記に記載する、(Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2、(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2、(Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2、及び(Cys3(S-デシル))hGhrelin(1-28)-NH2のよ
うな式Iによる化合物の合成は、国際特許公開公報WO04/009616の46〜56頁に示す以下の
ようなプロトコールに従うことによって達成することができる:
実施例1:(Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2
表題のペプチドは、Applied Biosystems(カリフォルニアフォスターティ)モデル433Aペプチド合成機で合成した。4-(2’,4’-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノキシアセトアミド-ノルロイシル-MBHA樹脂(Rink Amide-MBHA樹脂、Novabiochem
、カリフォルニア州サンディエゴ)を0.72ミリモル/gの置換で使用した。Fmocアミノ酸
(AnaSpec、カリフォルニア州サンホセ)を、以下の側鎖保護で使用した:Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、 Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、及
びFmoc-Asp(OtBu)-OH。1位には、Boc-Gly-OH(Midwest Bio-Tech、イリノイフィッシャーズ)を使用した。3位には、N-α-Fmoc-L-グルタミン酸γ-4-{N-(1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル)-アミノ}ベンジルエステル(Fmoc-Glu(ODmab)-OH)(Chem-Inpex International、イリノイ州ウッドデール)を使用した。
合成は、0.25ミリモルスケールで行った。Fmoc基は、樹脂をN-メチルピロリドン(NMP)
中20%ピペリジンで30分の処理により外した。各カップリング工程では、Fmocアミノ酸(1ミリモル)をDMF中のHBTU(0.9ミリモル)及びHOBt(0.9ミリモル)ではじめにプレ活性化させてから、樹脂へ付加した。ABI433Aペプチド合成機を以下の反応サイクルを実施するようにプログラムした:(1)NMPで洗浄し、(2)NMP中20%ピペリジン、30分間によりFmoc保護基を外し、(3)NMPで洗浄し、(4)プレ活性化Fmocアミノ酸と1時間のカップリングする。

0083

Applied Biosystems(ABI)433Aペプチド合成機でのペプチド鎖組立ての最後に、こ
の樹脂をマニュアル合成のためにシェーカー上の反応容器へ移した。DMF中2%ヒドラジン
の溶液を2時間用いて、Glu残基の側鎖中のDmab保護基を外した。DMFでの洗浄後、樹脂を
ジクロロメタン(DCM)中2.5ミリモルのテトラメチルフルオロルアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート(TFFH)(Perceptive Biosystems、ワーリントン、イギリス)で25分間処理して、Glu残基の側鎖中の遊離カルボン酸官能基をその酸フッ化物へ変換した。この混合物へ5.0ミリモルのヘキサノール、2.5ミリモルのO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HOAT)(Anaspec、カリフォルニア州サンホセ)、5.0ミリモルのジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(Aldrich、ウィスコンシン州ミルウォーキー)、及び触媒量の4-(ジメチルアミノ
ピリジンDMAP)(Aldrich、ウィスコンシン州ミルウォーキー)を加えた。この混合物
を室温で2時間振り混ぜた。この樹脂をDMFとDCMで洗浄し、2.5ミリモルのN,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(Chem-Impex International、イリノイ州ウッドデール)、2.5ミリモルの1-ヘキサノール、2.5ミリモルのHOBt、及び0.025ミリモルのDMAPで一晩処理した。洗浄と乾燥の後で、TFA(9.5mL)、H2O(0.85mL)、及びトリイソプロピルシラン
(TIS)(0.85mL)の混合物を2時間使用することによって、ペプチドを樹脂より切断した。樹脂を濾過して除き、濾液を70mLのエーテルへ注いだ。生成した沈殿を濾過して取り、エーテルで徹底的に洗浄した。この粗生成物を5%酢酸へ溶かして、C18DYNAMAX-100A0(Varian、カリフォルニア州ウォルナットクリーク)のカラム(4×43cm)を使用する逆相分HPLCで精製した。このカラムを、A 75%及びB 25%から、A 55%及びB 45%(ここでA
は、水中0.1% TFAであり、Bは、アセトニトリル中0.1% TFAである)の線形勾配を1時間用いて溶出させた。分画分析用HPLCにより確認した。純生成物を含有する分画を合わせて、凍結乾燥させた。化合物の純度は、92.8%であった。収率は、8.6%であった。エレ
クトスプレーイオン化質量分析法ESI MS)の分析により、生成物について、3369.4の分子量(3369.9の算出分子量と一致)を得た。

0084

実施例2:(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2
表題のペプチドは、以下の点を除いて、(Glu3(O-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2の合成についての実施例1に記載の手順に従って合成した:Fmoc-Ser-OH を3位に使用し、Fmoc-Aib-OH を2位に使用し、そして Boc-Gly-OH を1位に使用した。ペプチド鎖を組み立てた後で、ペプチド-樹脂をDMF中25%ピペリジンで3×2時間処理した。この樹脂をDMFで洗浄し
て、DMF中のオクタン酸(2.5ミリモル、10倍過剰)、HBTU(2.2ミリモル)、HOBt(2.2ミリモル)、及びDIEA(7.5ミリモル)で2時間処理した。この樹脂をDMFで洗浄してから、DMF中のオクタン酸(2.5ミリモル)、DIC(2.5ミリモル)、HOBt(2.5ミリモル)、及びDMAP(0.025ミリモル)で2時間処理した。最後の切断及び精製の手順は、実施例1のそれと
同じであった。分析用HPLCにより、生成物が均質で、99%の純度で、収率18.5%であることを見出した。エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI MS)の分析により、生成物について、3367.6の分子量(3367.0の算出分子量と一致)を得た。

0085

実施例3:(Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2
表題のペプチドは、加速したBoc化学(Boc-chemistry)固相ペプチド合成を行うように改良したApplied Biosystems(カリフォルニア州フォスターシティ)モデル430Aペプチド合成機で合成した。Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40: 180(1992)
を参照のこと。4-メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Peninsula、カリフォルニア州ベルモント)を0.91ミリモル/gの置換で使用した。Bocアミノ酸(Midwest Bio-Tech、イリノイ州フィッシャーズ;Novabiochem.、カリフォルニア州サンディエゴ)を以下の側鎖保護とともに使用した:Boc-Ala-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-His(DNP)-OH、Boc-Val-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gly-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Glu(OcHex)-OH、及び Boc-Pro-OH。Fmoc-Glu(OtBu)-OH(Novabiochem.、カリフォルニア州サンディエゴ)を配列中の3位の残基に使用した。合成は、0.25ミリモルス
ケールで行った。100% TFAによる2×1分間の処理によりBoc基を外した。Bocアミノ酸(2.5ミリモル)を4mLのDMF中のHBTU(2.0ミリモル)及びDIEA(1.0mL)でプレ活性化して、
ペプチド-樹脂TFA塩を事前中和することなくカップリングさせた。カップリング時間は、5分であった。

0086

最初の25残基のABI430Aペプチド合成機での組立ての最後に、そして Fmoc-Glu(OtBu)-OH のカップリングの前に、保護化ペプチド-樹脂をマニュアル合成のためにシェーカー上の反応容器へ移した。100% TFAを2×1分間使用してDMFで洗浄することによってBoc保護
基を外した後で、この樹脂を、4mLのDMF中のHBTU(2.0ミリモル)、HOBt(2.0ミリモル)、及びDIEA(1.0mL)でプレ活性化した Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5ミリモル)と混合した。この混合物を2時間振り混ぜた。このカップリング工程を繰り返した。DMFで洗浄後、この樹脂を、5%水と5% TISを含有するTFA溶液で2時間処理して、Glu残基の側鎖中のtBu保護基を外した。この樹脂をDMF中10% DIEAで中和して、DMFとDCMで洗浄した。次いで、樹脂を5mLのDCM中のヘキシルアミン(2.0ミリモル)、DIC(2.0ミリモル)、HOBt(2.0ミリモル)で2×2時間処理した。この樹脂をDMFで洗浄し、DMF中25%ピペリジンで30分間処理して、Fmoc保護基を外した。DMFとDCMで洗浄後、残る2つの残基の組立てのために、ABI 430Aペプチド合成機の反応容器へ樹脂を移した。

0087

ペプチド鎖全体の組立ての最後に、樹脂をDMF中20%メルカプトエタノール/10% DIEAの溶液で2×30分間処理して、His側鎖上のDNP基を外した。次いで、100% TFAで2×2分間の処理によりN末端Boc基を外した。このペプチド-樹脂をDMFとDCMで洗浄して、減圧で乾
燥させた。このペプチド-樹脂を、1mLのアニソールジチオスレイトール(50mg)を含有する10mLのHFにおいて0℃で75分間撹拌することによって、最後の切断を行った。窒素
フローによりHFを除去した。残渣をエーテル(6×10mL)で洗浄して、4N HOAc(6×10mL
)で抽出した。この粗生成物を、C18 DYNAMAX-100A0(Varian、カリフォルニア州ウォ
ナットクリーク)のカラム(4×43cm)を使用する逆相分取HPLCで精製した。このカラム
を、A 75%及びB 25%から、A 55%及びB 45%(ここでAは、水中0.1% TFAであり、Bは
、アセトニトリル中0.1% TFAである)の線形勾配を10mL/分の流速で1時間用いて溶出させた。分画を回収して、分析用HPLCにより確認した。純生成物を含有する分画を合わせて、凍結乾燥させた。31.8mgの白い固形物を入手した。純度は、分析用HPLC分析に基づけば、89%であった。エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI MS)の分析により3368.4の分子量(3368.9の算出分子量と一致)を得た。

0088

実施例4:(Cys3(S-デシル))hGhrelin(1-28)-NH2
(i)表題のペプチドは、以下の変更を伴って、(Glu3(NH-ヘキシル))hGhrelin(1-28)-NH2の合成についての実施例3に記載の手順に従って合成した:Boc化学を使用する最初の25残基の組立ての後で、Fmoc化学を利用することによって、最後の3残基を組み立てる。以
下の3つのFmocアミノ酸を使用した:N-α-Fmoc-S-(p-メトキシトリチル)-L-システイン(Fmoc-Cys(Mmt)-OH)、Fmoc-Ser(Bzl)-OH、及び Fmoc-Gly-OH。これらは、Novabiochem(カ
リフォルニア州サンディエゴ)より購入した。はじめに、Fmocアミノ酸(1ミリモル)をDMF中のHBTU(0.9ミリモル)及びHOBt(0.9ミリモル)でプレ活性化した後で、それをペプチド-樹脂へカップリングさせた。Fmocアミノ酸の合成サイクルには:(1)NMPでの洗浄
し、(2)NMP中20%ピペリジン、30分間によりFmoc保護基を外し、(3)NMPでの洗浄し、そして(4)プレ活性化Fmocアミノ酸で1時間カップリングする。

0089

(ii)ペプチド鎖全体の組立ての最後に、保護化ペプチド-樹脂を20%メルカプトエタ
ノール及び10% DIEAのDMF溶液で2×30分間処理して、His残基の側鎖上のDNP基を外した
。次いで、1% TFA及び5% TISのDCM溶液を30分間使用することによって、Cys残基の側鎖中のMmt保護基を外して、ペプチド-樹脂をDMFで洗浄した。

0090

(iii)プロパノール及びアセトニトリル(1/9、v/v)中の2,2’-ジピリジルスル
フィド(1.06g、4.8ミリモル)、1-デカンチオール(0.83mL、4ミリモル)、及びトリ
ルアミン(2mL)を室温で約3時間撹拌することによって、1-(2-ピリジルジチオデカンを調製した(Carlsson et al., Biochem. J., 1978, 173, 723-737 を参照のこと)。DCM/MeOH(10:0.4)の混合溶媒系で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを使用し
て、粗製の1-(2-ピリジルジチオ)デカンの精製を実施した。

0091

(iv)工程(ii)からのペプチド-樹脂を、DMF/1-プロパノール(7:3)の混合溶媒系において、工程(iii)からの1-(2-ピリジルジチオ)デカンとDIEA(3当量、0.75ミリモル)で一晩処理した。次いで、この樹脂をDMFで洗浄して、DMF中25%ピペリジンで30分間の処理によりN末端Fmoc保護基を外した。次いで、ペプチド-樹脂をDMFとDCMで洗浄して、減圧で乾燥させた。

0092

(v)ペプチド-樹脂を、1mLアニソールを含有する10mLのHF中に約0℃で約70分間撹拌することによって、最終の切断を実施した。精製手順は、実施例3に記載のものと同じであ
った。分析用HPLCにより、標的の生成物(収率10.2%)が99.9%の純度を有することを見出した。エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI MS)の分析により3432.1の分子量(3432.1の算出分子量と一致)を得た。

0093

当業者は、本明細書の上記に一般的に開示したものに類似した合成手順を使用して、そして国際特許公開公報WO04/009616に示されるプロトコールを使用して、本発明の他のペプチドを調製することができる。当業者は、本明細書の上記に一般的に開示したものに類似した合成手順を使用して、本発明の他のペプチドを調製することができる。

0094

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2、H-Inp-D-2-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim、及び H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(Ψ)-Pimのような、式IIによるペプチジル類似体の合成は、国際特許公開公報WO04/014415の33〜44頁に示す以下のようなプロトコールに従うことによって達成することができる:
実施例1:H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2
反応ウェルのそれぞれは、0.0675ミリモルのRink Amide MBHA樹脂(置換=0.72ミリモ
ル/g、Novabiochem、カリフォルニア州サンディエゴ)を含有した。以下のFmocアミノ酸(Novabiochem、カリフォルニア州サンディエゴ;Chem-Impex International、イリノイ
州ウッドデール;SyntheTech、オレゴン州オールバニー;Pharma Core、ノースカライ
ナ州ハイポント)を使用した:Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-H-Inp-OH、Fmoc-D-1Nal-OH、Fmoc-D-2Nal-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、Fmoc-3Pal-OH、Fmoc-4Pal-OH、Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-Thr(Bzl)-OH、Fmoc-Pff-OH、Fmoc-2Thi-OH、Fmoc-Taz-OH、Fmoc-D-Dip-OH、Fmoc-D-Bpa-OH、Fmoc-D-Bal-OH、及び Fmoc-Apc(Boc)-OH。

0095

Fmocアミノ酸のそれぞれをHOBtの0.3NDMF溶液に溶かした(ここで、生じるFmocアミノ酸の濃度は、0.3Nである)。各カップリングには、4倍過剰量(0.27ミリモル、0.3N溶液
の0.9mL)のFmocアミノ酸を使用した。各カップリングのカップリング試薬としてDIC(0.27ミリモル、0.6mLのDMF中0.45N DIC溶液)を使用した。DMF中20%ピペリジン(各残基で2×1.5mL)を使用することによって、脱保護を実施した。

0096

ペプチド-樹脂をトリフルオロ酢酸(TFA)中8%トリイソプロピルシラン(TIP)(反応ウェルにつき1.5mL)で、室温で2時間処理することによってペプチドを樹脂から切断した。樹脂を濾過により除去した。各濾液を遠心分離管においてエーテルで25mLへ希釈した。それぞれの管において生じる沈殿を遠心分離して、溶媒を沈殿よりデカントした。次いで、各管中の沈殿をメタノール(3mL)に溶かして、水(1mL)で希釈した。LUNA 5μ C8(2)(Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)のカラム(100×21.20mm、5μ)を使用
する逆相分取HPLCで、粗生成物の精製を行った。各ペプチドにつき、カラムをA 85%及びB 15%から、A 25%及びB 75%の線形勾配で、25mL/分の流速で溶出させた。Aは、水中0
.1% TFAであり、Bは、アセトニトリル/水(80/20、v/v)中0.1%TFAであった。分画
を分析用HPLCにより確認して、純生成物を含有するものを合わせて、凍結乾燥させた。

0097

収率は、13%〜71%に及び、実施例1〜65のそれぞれの純度は、分析用HPLC分析に基づ
けば、94%を超えた。エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ES-MS)の分析を実施す
ると、観測分子量は、算出分子量に一致した。この結果を以下の表1に詳述する。

0098

実施例2:H-Inp-D-2-Nal-D-Trp(Ψ)-Pim
1.a.メタノール(36ml)中のBOC-(D)-Trp-OH(4.0g、13.1ミリモル)(Novabiochem、カリフォルニア州サンディエゴ)と水(10ml)中のCs2CO3(2.14g、6.57ミリモル)を合わせて、均質な混合物が得られるまで、この混合物を撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をDMF(45ml)に溶かした。この溶液へDMF(9ml)中の2-ブロモアセトフェノン(2.61g、13.1ミリモル)を加えて、この溶液を室温で30分間撹拌した。臭化セシウムを濾過により除去して、濾液を真空で濃縮した。生じる濃縮物キシレン(45ml)に溶かして、NH4OAc(17.1g)を加えて、この溶液を環流で1時間加熱した。冷却した溶液を飽和NaHCO3溶液(45ml)で2回、次いで飽和NaClで洗浄した。生じる有機層フラッシュクロマト
ラフィーにより精製して、4.1g(77%)の中間体1A(スキーム1Aに図示する「化合物1A」)を得た。

0099

0100

1b.トリフルオロ酢酸(TFA)(8ml)、ジクロロメタン(DCM)(8ml)及びトリイソプロピルシラン(TIPS)(1.4ml)の混合物を使用して、化合物1A(403mg)を脱保護した。1時間混合後、この溶液を窒素流の下で濃縮した。残渣をDCM(40ml)に溶かし、NaHCO3の飽和溶液(40ml)で2回洗浄してから、Na2SO4で乾燥させて、以下のスキーム1Bに図示
する、中間生成物1Bの溶液を得た。

0101

0102

1c.-f.先述の中間生成物1Bの溶液を4つの等しい分量へ分けて、以下の反応スキー
ム1C、1D、1E、及び1Fに要約するように、FMOC保護化アミノ酸のプレ活性化HOBTエステルとカップリングさせた。使用したアミノ酸:FMOC-D-2Nal-OH(130mg、0.30ミリモル)(Synthetech、オレゴン州オールバニー)。

0103

直前のアミノ酸のそれぞれをDCM(5ml)中のHOBT(46mg、0.30ミリモル)及びDIC(38mg、0.30ミリモル)で10分間プレ活性化させてから、中間生成物1Bの先述の溶液を4つに
分けたうちの1つへ加えた。次いで、このカップリング反応をそのまま室温で30分間進行
させた。

0104

0105

0106

0107

0108

1.g-j. 先の工程からのそれぞれの反応混合物へのトリス(2-アミノエチル)アミン(0.9ml)の添加と室温で30分間の混合によって、生じる化合物1C、1D、1E、及び1Fのそ
れぞれよりFMOC基を除去する。次いで、脱保護した化合物を含有する反応混合物を10%リ
ン酸緩衝液(pH5.5)(10ml)で3回洗浄した。

0109

生じる遊離アミンの溶液を、FMOC-Inp-OH(105mg、0.30ミリモル)(Chem Impex、イリノイ州ウッドデール)のプレ活性化HOBTエステルとカップリングさせて、DCM(5ml)中のHOBT(46mg、0.30ミリモル)及びDIC(38mg、0.30ミリモル)で10分間プレ活性化させた
後で、適正な脱保護化アミンへ加えた。次いで、このカップリング反応をそのまま室温で1時間進行させた。

0110

トリス(2-アミノエチル)アミン(0.9ml)の添加と30分間の混合により、生じるFMOC
保護化合物よりFMOC基を外した。この脱保護した化合物を10%リン酸緩衝液(pH5.5)(10ml)で3回洗浄して、粗生成物を沈殿として回収した。

0111

BOC保護化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してから、DCM(2.75ml)中のTIPS(0.50ml)、TFA(0.50ml)で1時間脱保護した。次いで、粗生成物を濃縮して、真空で乾燥させた。

0112

先述の脱保護化、カップリング、及び脱保護化の工程を以下のスキーム1G、1H、1I、及び1Jに要約する。

0113

0114

0115

0116

0117

実施例3:H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(Ψ)-Pim
2.a.1及び2.a.2.:BOC-D-2Nal-OH と2-ブロモアセトフェノンを出発材料として使用して、化合物1Aに類似したやり方で化合物2Aを作製した。

0118

工程2.a.1.及び2.a.2.を以下のスキーム2Aに要約する。

0119

0120

2.b.1.化合物2A(100mg、0.242ミリモル)をTFA(2ml)及びDCM(2ml)中で1時間脱保護した。次いで、揮発物質を窒素流の下で除去して、残渣をDCM(10ml)に溶かした
。生じる溶液を飽和NaHCO3(10ml)で3回洗浄して、遊離アミン型の化合物2Aの溶液を得
た。

0121

2.b.2.DCM(1.5ml)中のN-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu;33mg、0.290ミリモル)及びDIC(37mg、0.290ミリモル)を用いて、FMOC-D-Trp-(BOC)-OH(153mg、0.290ミリ
モル)の活性エステルを予め生成した。1時間後、ジイソプロピル尿素を濾過により除去
して、濾液を化合物2A(遊離アミン)溶液へ加えた。生じる溶液をDCMで4mlへ希釈して、カップリング反応をそのまま30分間進行させた。

0122

工程2.b.1.及び2.b.2.を以下のスキーム2Bに要約する。

0123

0124

2.c.1.直前のカップリング反応溶液へのトリス(2-アミノエチル)アミン(TAEA)
(0.9ml)の添加と室温で30分間の混合により、化合物2Bを脱保護した。次いで、この反
応溶液を、飽和NaCl溶液(10ml)で3回、続いて10%リン酸緩衝液(pH5.5)(10ml)で3
回洗浄して、遊離アミン型の化合物2Bの溶液を得た。

0125

2.c.2.DCM(1.5ml)中のHOSu(33mg、0.290ミリモル)及びDIC(37mg、0.290ミリモル)を用いて、BOC-Inp-OH(66.5mg、0.290ミリモル)の活性エステルを予め生成した。1時間後、ジイソプロピル尿素を濾過により除去して、濾液を化合物2B(遊離アミン)溶液へ加えた。生じる溶液をDCMで4mlへ希釈して、カップリング反応をそのまま12時間進行させた。

0126

次いで、この反応混合物を10%リン酸緩衝液(pH5.5)(10ml)で3回洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

0127

2.c.3.DCM(2.75ml)中のTFA(2.75ml)及びTIPS(0.5ml)を使用して、中間体を30分間脱保護した。揮発物質を窒素流の下で反応混合物より除去して、残渣をエーテル(15ml)で摩砕した。遠心分離の後でエーテルをデカントして、生じる固形物をHPLCへ処して、精製された化合物70を収率39%で得た。

0128

工程2.c.1.及び2.c.2.及び2.c.3.を以下のスキーム2Cに要約する。

0129

0130

式IIIによる化合物を合成する追加の実施例を以下に提供して、本発明の別の特徴をさ
らに例示する。この実施例はまた、本発明を実施するのに有用な方法論を例示する。これらの実施例は、特許請求する発明を限定するものではない。

0131

(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2
表題のペプチドは、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)化学を使用して、Applied Biosystems(登録商標)モデル433Aペプチド合成機(Applied Biosystems(登録商標)、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手)で合成した。Rink Amide-4-メチルベンジルヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Novabiochem(登録商標)、カリフォルニア州サンディエゴより入手)を0.64ミリモル/gの置換で利用した。使用するFmocアミ
ノ酸(AnaSpec(登録商標)、カリフォルニア州サンホセ、アメリカより入手)は、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH 及び Fmoc-Val-OHであった。さらに、Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH(Novabiochem(登録商標)、カリフォルニア州サンディエゴより入手)を3位と17位のアミノ酸に使用した
。合成は、0.1ミリモルスケールで行った。樹脂をN-メチルピロリドン(NMP)中20%ピペリジンの溶液でほぼ30分の時間の間処理することによってFmoc基を外した。各カップリング工程では、Fmocアミノ酸(3当量、0.3ミリモル)を0.45M 2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,2,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)の2mL NMP溶液においてはじめにプレ活性化させた。1mLのジイソプロピルエチルアミン(DIEA)と1mLのNMPを一緒に含有するこの活性化ア
ミノ酸エステルの溶液を樹脂へ導入した。ABI433A(登録商標)ペプチド合成機を以下の反応サイクルを実施するようにプログラムした:
(1)NMPで洗浄し;
(2)Fmoc保護基をNMP中20%ピペリジン、30分間で外し;
(3)NMPで洗浄し;そして
(4)プレ活性化Fmocアミノ酸とほぼ1又は3時間のカップリングする。

0132

表題のペプチドの配列に従って、樹脂に連続的にカップリングした。ペプチド鎖を組み立てた後で、樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)とジクロロメタン(DCM)で完全に洗浄した。

0133

ABI433A(登録商標)ペプチド合成機でのペプチド鎖(A1にFmoc-Aib残基がない)の組立ての最後に、このペプチド-樹脂をシェーカー上の反応容器へ移して、DMF中25%ピペリジンを30分間使用して、Fmocを外した。次いで、この樹脂をDMFで洗浄した。TFFH(テト
ラメチルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート)(Perceptive Biosystems(登録商標)、ワーリントン、イギリスより入手)(0.4ミリモル)、HOAt(0.4
ミリモル)、DMAP(ジメチルアミノピリジン)(0.1g)、及びDIEA(1.2ミリモル)を1回4時間と1回一晩使用して、Fmoc-Aib-OH(0.4ミリモル)をカップリングした。

0134

上記のようにFmoc基を外して、DMF中のAc2O(無水酢酸)(5ミリモル)及びDIEA(5ミ
リモル)をほぼ30分間使用して、ペプチドをキャップした。DCM中3%TFAの溶液で2回洗浄する(各洗浄につき10分の時間)ことによって、A3とA17のグルタミン残基よりPhiPr(γ-2-フェニルイソプロピルエステル)基を外した。DCM中のBoc2O(0.8ミリモル)及びDIEA(0.8ミリモル)を一晩使用することによって、リジンの側鎖より一部外したBocを置き換えた。この樹脂をPyAOP(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート)(Applied Biosystems(登録商標)、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手)(0.6ミリモル)、HOAt(0.6ミリモル)、DMAP(0.1g)、及びDIEA(1.8ミリモル)で10分間処理した。次いで、ヘキシル-NH2(ヘキシルアミン)(Sigma-Aldrich Chemicals(登録商標)、ミズーリ州セントルイス、アメリカより入手)(2.0ミリモル)を樹脂の溶液へ加えてから、これを振り混ぜて、
そのまま一晩静置させた。

0135

表題のペプチドを樹脂より切断するために、ペプチド-樹脂をTFA、H2O、及びトリイソ
プロピルシラン(TIS)(それぞれ、9.5mL/0.85mL/0.8mL)でほぼ4時間処理した。切断した樹脂を濾過して除き、残る濾液を200mLのエーテルへ注いだ。沈殿が生成して、次い
でこれを遠心分離により回収した。この粗生成物をアセトニトリル及び水の混合物に溶かして、これをC18DYNAMAX-100A0(登録商標)(Varian(登録商標)、カリフォルニア州ウォルナットクリーク、アメリカより入手)のカラム(4×43cm)を備えた逆相分取HPLCシ
ステムで精製した。このカラムを、A 85%:B 15%から、A 60%:B 40%(ここでAは、
水中0.1%TFAであり、Bは、アセトニトリル中0.1%TFAである)の線形勾配を使用してほ
ぼ1時間にわたり溶出させた。分画をHPLCにより分析して、純生成物を含有することが判
明した分画を貯めて、凍結乾燥させた。ほぼ27.1mg(6.3%)の白い固形物を回収し、HPLCを使用してこれをアッセイして、ほぼ97.5%純粋であることを見出した。エレクトロ
プレーイオン化質量分析法(ESI-MS)の分析により、分子量が3477.4であることを決定し、これは、3477.19の算出分子量と一致していた。

0136

(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2
表題のペプチドは、以下の点を除いて、実施例158、即ち、(Ac-Aib1, Aib 2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2)に記載の手順に従って合成した:1位の最後の Fmoc-Aib-OH をシェーカー上でカップリングした後で、DCM中3%TFAで2回、ほぼ10分間続く
間隔で洗浄することによって、A3及びA17のグルタミン残基よりPhiPr保護基を外した。Boc2O(0.8ミリモル)及びDIEA(0.8ミリモル)のDCM溶液を使用して、リジンの側鎖より一部外したBocを置き換えた。振り混ぜて一晩静置させた後で、この樹脂を、PyAOP(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロ
ホスフェート)(Applied Biosystems(登録商標)、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手)(0.6ミリモル)、HOAt(0.6ミリモル)、DMAP(0.1g)、及びDIEA(1.8ミリモル)の溶液で10分間処理し、その後で、ヘキシル-NH2(ヘキシルアミン)(Sigma-Aldrich、ミズーリ州セントルイス、アメリカより入手)(2.0ミリモル)をこの溶
液へ加えてから、次いでこれを振り混ぜて、そのまま一晩静置させた。次いで、DMF中25
%ピペリジンを使用して、Fmoc保護基を外した。上記の実施例158の合成の考察において
詳述したように、ペプチドを樹脂より切断して、HPLCシステムで精製した。

0137

HPLCアッセイを使用して、生じる生成物の純度が96.5%であることを見出した。エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI-MS)の分析により、分子量が3435.00であること
を決定し、これは、3435.16の算出分子量と一致していた。

0138

B.生物学的アッセイ
本発明の化合物のGHS受容体での活性は、以下に提供する実施例に記載のような技術を
使用して測定することができて、そして測定した。異なる態様において、グレリン類似体は、下記に記載の1またはそれ以上の機能活性アッセイを使用して測定されるように、グレリンに対して少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%以上の機能活性を有する;及び/又は、下記に記載の受容体結合アッセイを使用して、約1,000nMより大きい、約100nMより大きい、又は約50nMより大きいIC50を有する。IC50に関して、「より大きい」は、効力に言及するので、「より大きい」とは、結合阻害を達成するためにより少ない量が必要とされることを示す。

0139

GHS受容体へ結合する化合物の能力を測定するアッセイは、GHS受容体、グレリン結合部位を含む受容体の断片、そのような断片を含むポリペプチド、又はそのポリペプチドの誘導体を利用する。好ましくは、アッセイは、GHS受容体又はその断片を使用する。

0140

グレリンへ結合するGHS受容体断片を含むポリペプチドはまた、GHS受容体には見出されない1またはそれ以上のポリペプチド領域を含有する場合がある。そのようなポリペプチ
ドの誘導体は、グレリンへ結合するGHS受容体断片を1またはそれ以上の非ペプチド成分とともに含む。

0141

グレリン結合に関与するGHS受容体アミノ酸配列は、標識化したグレリン又はグレリン
類似体及び異なる受容体断片を使用して、容易に同定することができる。試験すべき断片を選択して結合領域を絞り込むために、異なる戦略を利用することができる。そのような戦略の例には、N末端から始まる約15アミノ酸の長さの連続する断片を試験し、そしてよ
り長い長さの断片を試験することが含まれる。より長い長さの断片を試験するならば、グレリンへ結合する断片を細分割して、グレリン結合領域をさらに探すことができる。結合試験に使用する断片は、組換え核酸技術を使用して生産することができる。

0142

結合アッセイは、個々の化合物又はさまざまな数の化合物を含有する調製物を使用して実施することができる。GHS受容体へ結合する能力を有するさまざまな数の化合物を含有
する調製物は、より少ない化合物の群へ分割して、GHS受容体へ結合する化合物(複数)
を同定するために試験することができる。本発明の態様では、少なくとも10の化合物を含有する試験調製物を結合アッセイに使用する。

0143

結合アッセイは、異なる環境に存在する、組換えにより生産したGHS受容体ポリペプチ
ドを使用して実施することができる。そのような環境には、例えば、組換え核酸又は天然に存在する核酸より発現されるGHS受容体ポリペプチドを含有する細胞抽出物及び精製細
抽出物が含まれ;そしてまた、例えば、組換え法によるか又は異なる環境へ導入した天然に存在する核酸より生産される精製GHS受容体ポリペプチドの使用が含まれる。

0144

B.1GHS受容体に活性な化合物のスクリーニング
GHS受容体に活性な化合物のスクリーニングは、組換えにより発現される受容体を使用
することで容易になる。組換えにより発現されるGHS受容体は、GHS受容体での化合物への応答が他の受容体での応答から、より容易に差別化され得るような一定の細胞系において受容体を発現する能力といった、いくつかの利点を提供する。例えば、GHS受容体は、HEK293、COS7、及びCHOのような、通常は該受容体を発現ベクターにより発現しない細胞株において発現させることができて、ここでは発現ベクターのない同じ細胞株が対照として役割を果たすことができる。

0145

GHS受容体活性を抑制する化合物のスクリーニングは、アッセイにおけるグレリン類似
体の使用により促進される。スクリーニングアッセイにおけるグレリン類似体の使用により、GHS受容体活性が提供される。そのような活性に対する試験化合物の効果を測定して
、例えば、アロステリック調節因子及びアンタゴニストを同定することができる。

0146

GHS受容体活性は、GHS受容体の細胞内コンホメーションの変化、Gタンパク質共役活性
の変化、及び/又は細胞内メッセンジャーの変化を検出するなどのようなさまざまな技術を使用して測定することができる。好ましくは、細胞内Ca2+を測定することのような技
術を使用して、GHS受容体活性を測定する。Ca2+を測定するために利用し得る、当該技術分野でよく知られた技術の例には、Fura-2のような色素の使用及びイクオリンのようなCa2+-生物発光感受性レポータータンパク質の使用が含まれる。イクオリンを利用してGタ
ンパク質活性を測定する細胞系の例は、HEK293/aeq17である(Button, D. et al., Cell
Calcium, (1993), 14(9):663-71; 及び Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284(5423): 2184-8)。

0147

異なるGタンパク質へ機能的に共役したグレリン結合領域を含有するキメラ受容体も、GHS受容体活性を測定するために使用することができる。キメラGHS受容体は、N末端細胞外ドメイン膜貫通領域からなる膜貫通ドメイン細胞外ループ領域、及び細胞内ループ領域、並びに細胞内カルボキシ末端を含有する。キメラ受容体を生産してGタンパク質共役
応答を測定するための技術は、例えば、いずれも参照として本明細書中に援用される、国際特許出願番号WO97/05252及び米国特許第5,264,565号に提供されている。

0148

グレリン類似体を使用してGHS受容体活性を刺激することができる。このような刺激を
使用して、例えば、GHS受容体調節の効果を試験すること、成長ホルモン分泌の効果を試
験すること、グレリンアンタゴニストを捜すか又は試験すること、又は被験体において有益な効果を達成することができる。本発明のグレリン類似体は、胃腸運動を刺激するのに有用であると考慮される。

0149

B.1.a.ヒト組換えGHS受容体を発現するCHO-K1細胞の調製
鋳型としてヒト脳のRNA(Clontech、カリフォルニア州パロアルト)、hGHS-Rの全長
ディング配列に隣接する遺伝子特異的プライマー(S:5’-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3’及びAS:5’-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3’)、及びAdvantage2PCRKit(Clontech、カリフォルニア州パロアルト)を使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、ヒト成長ホルモン分泌促進因子受容体(hGHS-R又はグレリン受容体)のcDNAクローニングした。このPCR産物を、OriginalTA(登録商標)Cloning Kit(Invitrogen、カリフォルニア州カールスバッド)を使用して、pCR2.1(登録商標)ベクター中へクローニングした。全長のヒトGHS-Rを哺乳動物の発現ベクター、pcDNA3.1(登録商標)(Invitrogen、
カリフォルニア州カールスバッド)へサブクローニングした。このプラスミドを、リン酸カルシウム法(Wigler, M. et al., Cell, (1977), 11(1):223-32)によって、チャイニ
ーズハムスター卵巣細胞株、CHO-K1(AmericanType Culture Collection、メリーランド
ロックヴィル)へトランスフェクトした。10%ウシ胎仔血清と0.8mg/ml G418を含有する1mMピルビン酸ナトリウムを補充したRPMI1640培地(Gibco(登録商標)、ニューヨーク州グランドアイランド、アメリカ)のクローニング・リングで増殖させた被トランスフェクト細胞を選択することによって、hGHS-Rを安定的に発現する単一細胞クローンを得た。

0150

B.1.bGHS-受容体結合アッセイ:
放射性リガンド結合試験用の膜は、ヒト組換えGHS受容体を発現する先述のCHO-K1細胞
ホモジェナイゼーションによって調製することができて、調製した。約20mlの氷冷50mM
Tris-HCl中で、Brinkman Polytron(登録商標)(ニューヨーク州ウェストベリ;設定6
、15秒)を使用してホモジェナイズした。ホモジェネートを遠心分離(39,000g/10分)
により2回洗浄して、最終ペレットを、2.5mM MgCl2及び0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)
を含有する50mM Tris-HClに再懸濁した。アッセイには、0.4mlのアリコートを0.05nM(125I)グレリン(〜2000Ci/ミリモル;Perkin Elmer LifeSciences、マサチューセッツ
ボストン)とともに、0.05mlの非標識競合する試験ペプチドを伴うか伴わずにインキュベートした。4℃で60分のインキュベーションの後で、0.5%ポリエチレンイミン/0.1%BSAに事前に予浸したGF/Cフィルター(Brandel、メリーランド州ゲイサースブルグ)を通す迅速濾過により、結合した(125I)グレリンを遊離(125I)グレリンより分離した。次いで、フィルターを、氷冷50mMTris-HCl及び0.1%BSAの5mlアリコートで3回洗浄して、フィルター上に捕捉された結合放射活性をガンマ分光法(Wallace LKB、メリーランド州ゲ
イサースブルグ)により計数した。特異的結合は、結合した(125I)グレリン全体から、1000nMグレリン(Bachem、カリフォルニア州トーレンス)の存在下で結合したそれを引いたものと定義した。

0151

上記に考察した受容体結合アッセイを使用して好ましい態様の選択について試験した。そして、その結果を以下に提示する表1に報告する。

0152

表1-選択化合物の受容体結合Ki値

0153

0154

0155

0156

B.2.GHS-R機能活性アッセイ
B.2.a.in vitro GSH受容体仲介性細胞内iCa2+可動化
0.3%EDTAリン酸緩衝生理食塩水溶液(25℃)におけるインキュベーションによって
、ヒトGSH受容体を発現する先述のCHO-K1細胞を採取して、遠心分離により2回洗浄した。洗浄した細胞を、蛍光Ca2+指示薬Fura-2AMのローディング用のハンク緩衝生理食塩水
溶液(HBSS)に再懸濁した。ほぼ106細胞/mlの細胞懸濁液を2μM Fura-2AMとともに約25℃で約30分間インキュベートした。ロードされなかったFura-2AMをHBSS中で2回の遠心
離により除去して、最終懸濁液を、磁気撹拌機構と温度調節キュベットホルダー装備された分光蛍光計(Hitachi F-2000)へ移した。37℃への平衡化の後で、細胞内Ca2+可動
化の測定用にグレリン類似体を加えた。励起波長放射波長は、それぞれ340nmと510nmであった。

0157

B.2.b.in vivoGH放出/抑制
当該技術分野でよく知られているように、成長ホルモン(GH)の in vivo 放出を刺激
するか又は抑制する能力について化合物を試験することができる(Deghenghi, R. et al., Life Sciences, (1994), 54(18):1321-8;及び国際特許出願番号PCT/EP01/07929[WO02/08250])。このように、例えばGHの in vivo 放出を刺激する化合物の能力を確かめるために、化合物を例えば300mg/kgの用量で、10日齢のラットに皮下注射してよい。注
射後、例えば15分で循環GHを測定して、溶媒対照を注射したラットのGHレベルと比較してよい。

0158

B.3.胃腸運動性に及ぼす効果
グレリンは、胃麻痺に罹患している被験体において胃の運動を高めて胃内容排出を改善することが示されている。本発明の選択化合物について、胃内容排出と腸移行に及ぼす化合物の効果を決定するために試験することができて、試験した。

0159

B.3.a.グレリンの腸移行に関する in vivo試験
ネイティブなグレリンとグレリンのペプチジル類似体、H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2(実施例19)の腸移行に及ぼす効果を試験した。この試験では、8匹のラットの群を、水は自由摂取させて、ほぼ24時間絶食させた。麻酔した試験被験体へネイティブなグレリン、選択した類似体、及び対照としてのアトロピンを投与した。試験被験体に、グレリン、選択した類似体、又はアトロピンの初回投与からほぼ5分後に、2mlのチャコールミール食道強制給餌(esophageal gavage)により投与した。さらにほぼ25分後、試験被験体を
頚部骨折により屠殺して、小腸を取り出した。チャコールが到達した距離を幽門から測定した。グレリンと試験したグレリンのペプチジル類似体(H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2)は、ともに胃腸の移行を促進した。

0160

B.3.b.グレリンの胃内容排出に関する in vivo試験
本発明の選択化合物について、胃内容排出に及ぼす化合物の効果を測定するために試験することができて、試験した。ネイティブなグレリンとグレリンのペプチジル類似体、H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2の胃内容排出に及ぼす効果を試験した。この試験では、8匹の雄性スプレーグ・ドーリーラット(体重200〜250g)の群を、水は自由摂取させて、ほ
ぼ24時間絶食させた。麻酔した試験被験体へネイティブなグレリン、選択したグレリン類似体、及びメトクロプラミドの対照化合物静脈内投与した。ネイティブなグレリン、選択したグレリン類似体、又は対照化合物の初回投与からほぼ5分後に、フェノールレッド
マークした1.5mlの食餌(全ミルク中0.5mg/mlのフェノールレッドと1.5%メチルセル
ロース)を各試験被験体へ食道強制給餌により投与した。さらにほぼ20分後、試験被験体を頚部骨折により屠殺し、胃を取り出して、個別に砕いた。試験被験体の胃の残留フェノールレッドを抽出して、560nmの波長分光光学的に測定した。グレリンと試験したグレ
リンのペプチジル類似体(H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2)は、ともに胃内容排出を促
進した。

0161

他の実験では、8匹の雄性スプレーグ・ドーリーラット(体重200〜250g)の群を、水は自由摂取させて、ほぼ24時間絶食させた。この動物に、ビヒクル又は可変量のネイティブグレリン若しくは選択したグレリン類似体のいずれかを皮下注射した。ほぼ15分後に、フェノールレッドでマークした1.5mlの栄養食(全ミルク中0.5mg/mlのフェノールレッドと1.5%メチルセルロース)をこのラットへ経口投与した。さらにほぼ15分後、被験体を
部骨折により犠牲にし、幽門と噴門結紮して、胃を取り出した。胃の残留フェノールレッドを抽出して、560nmの波長で分光光学法により測定した。グレリンと試験したグレリ
ンのペプチジル類似体(H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2)は、ともに胃内容排出を促進
した(図参照)。

0162

B.3.c.ラットにおけるPOIに対する効果
3センチメートルの開腹術を使用して、イソフルラン麻酔下の雄性スプレーグ・ドーリ
ーラット(体重200〜250グラム)に胃イレウスを誘発した。腹筋と皮膚を縫合で閉じて、動物をほぼ2時間と45分の間そのまま回復させた。この時点で、この開腹した動物へビヒ
クル又は選択したグレリン類似体を皮下投与した。化合物又はビヒクルの投与からほぼ15分後、フェノールレッドでマークした食餌(上記参照)を動物へ導入した。さらにほぼ15分後、被験体を頚部骨折により屠殺して、胃内容排出を上記に記載のように測定した。グレリン及び試験したグレリンのペプチジル類似体(H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2)は
、術後イレウスの条件下で、ともに胃内容排出を有意に促進した。

0163

B.3.d.モルヒネの存在時のラットにおけるPOIに対する効果
3センチメートルの開腹術を使用して、イソフルラン麻酔下の雄性スプレーグ・ドーリ
ーラット(体重200〜250グラム)に胃イレウスを誘発した。腹筋と皮膚を縫合で閉じて、動物をほぼ2.5時間そのまま回復させた時点で、この開腹した動物に4mg/kgのモルヒネの皮下投与を与えた。モルヒネを与えてからほぼ15分後に、開腹した動物へビヒクル又は選択グレリン類似体を皮下投与した。化合物又はビヒクルの投与からほぼ15分後、フェノールレッドでマークした食餌(上記参照)を動物へ導入した。さらにほぼ15分後、被験体を頚部骨折により屠殺して、胃内容排出を上記に記載のように測定した。図に見られるように、グレリンとその類似体は、モルヒネの存在時の術後イレウス条件下で、胃内容排出を有意に促進する。

0164

当業者は、本明細書の記載に類似したアッセイを使用して、胃内容排出と腸移行に対するグレリン類似体の効果を測定することができることを理解されよう。

0165

投与
グレリン類似体は、本明細書に提供するガイダンスを当該技術分野でよく知られた技術とともに使用し、製剤化して被験体へ投与することができる。投与に好ましい経路は、有効量の化合物が標的に到達することを確実にする。医薬品投与全般的ガイドラインは、例えば「レミント製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」第18版、Gennaro 監修、Mack Publishing(1990)及び「現代製剤学(Modern Pharmaceutics)」第2
版、Banker 及び Rhodes 監修、Marcel Dekker, Inc.(1990)に提供されている(このいずれも参照として本明細書中に援用される)」。

0166

グレリン類似体は、酸性塩又は塩基性塩として調製することができる。医薬的に許容される塩(水溶性又は脂溶性、又は分散性の生成物の形態において)には、例えば無機若しくは有機の酸又は無機若しくは有機の塩基より生成される、慣用無毒の塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。そのような塩の例には、酢酸塩アジピン酸塩アルギン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩酪酸塩クエン酸塩ショウノウ酸塩カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩フマル酸塩グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、シュウ酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩酒石酸塩チオシアン酸塩トシル酸塩、及びウンデカン酸塩のような酸付加塩;並びに、アンモニウム塩のような塩基塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミンのような有機塩基との塩、及びアルギニン及びリ
ジンのようなアミノ酸との塩が含まれる。

0167

グレリン類似体は、経口、経鼻、注射、経皮、及び経粘膜が含まれるさまざまな経路を使用して投与することができる。懸濁液剤として経口投与する有効成分は、医薬製剤化の技術分野でよく知られた技術に従って調製することができて、嵩を付与するための微結晶性セルロース懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度亢進剤としてのメチルセルロース、及び甘味剤芳香剤を含有してよい。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウムデンプンステアリン酸マグネシウム、及び乳糖、及び/又は他の賦形剤、結合剤増量剤崩壊剤希釈剤、及び滑沢剤を含有してよい。

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