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課題

アポ(a)又はLp(a)に関連する疾患、障害、又は、状態を治療する、予防する、又は、緩解させるためにアポ(a)を減少させるためのアンチセンス化合物および方法の提供。

解決手段

12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ特定の配列を有する核酸塩基相補的である少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、特定の配列に少なくとも80%相補性である、化合物。

概要

背景

リポタンパク質は、タンパク質リン脂質、およびコレステロール両親媒性被膜によって包囲されるアシルグリセロールおよびコレステリルエステル非極性コアからなる球状のミセル様粒子である。リポタンパク質は、それらの機能的および物理的特性に基づき5つの広範なカテゴリー分類されている:カイロミクロン超低密度リポタンパク質VLDL)、中間密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、および高密度リポタンパク質HDL)。カイロミクロンは、腸から組織食物性脂質を輸送する。VLDL、IDL、およびLDLは全て、肝臓から組織にトリアシルグリセロールおよびコレステロールを輸送する。HDLは、組織から肝臓に内因性コレステロールを輸送する。

リポタンパク質粒子は、連続代謝処理を受け、可変の特性および組成を有する。リポタンパク質密度は、それらの外側被膜の密度が内側コアの密度より低いため粒径を増加させることなく増加する。リポタンパク質のタンパク質構成要素は、アポリポタンパク質として知られる。様々なヒトリポタンパク質の中でも、少なくとも9つのアポリポタンパク質がかなりの量で分布する。

リポタンパク質(a)[Lp(a)]粒子は、50年近く前に特定され、1つのアポリポタンパク質B(アポB)タンパク質がジスルフィド結合を介して単一のアポリポタンパク質(a)[アポ(a)]タンパク質に結合される、高度に独特LDL粒子から構成される。アポ(a)タンパク質は、特にクリングルIV2型反復ドメイン内のプラスミノーゲンと高度の相同性共有する。循環Lp(a)のレベルは、分子中に存在するクリングルIV2型可変反復の数に逆比例し、両方の対立遺伝子が個体において同時発現されるとき、ヘテロ接合性血漿イソ型プロファイル提示することができる(Kraft et al.,Eur J Hum Genet,1996;4(2):74−87)。アポ(a)におけるこのクリングル反復ドメインは、その血栓形成促進性および抗線維素溶解性特性に関与し得、アテローム性動脈硬化の進行を強化する可能性があると考えられる。

アポ(a)は、IL−6により転写的に調節され、IL−6阻害剤トシリズマブ)で治療されたリウマチ性関節炎患者における研究では、血漿レベルが3ヶ月の治療後に30%低下した(Schultz et al.,PLoS One 2010;5:e14328)。

アポ(a)は、酸化リン脂質優先的に結合し、血管炎症を増強することが示されてき
た(Bergmark et al.,J Lipid Res 2008;49:2230-2239、Tsimikas et al.,Circulation.2009
;119(13):1711-1719)。

さらに、研究は、Lp(a)粒子が内皮透過性刺激し、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1型発現誘導し、マクロファージインターロイキン8の分泌活性化し得ることも示唆する(Koschinsky and Marcovina,Curr Opin
Lipidol 2004;15:167-174)。重要なことに、最近の遺伝子関
連研究は、Lp(a)が心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、および腹部大動脈瘤の独立した危険因子であることを明らかにした(Rifai et al.,Clin Chem
2004;50:1364-71、Erqou et al.,JAMA 2009;
302:412-23、Kamstrup et al.,Circulation 2
008117:176-84)。さらに、最近の早発性冠動脈疾患(PROCARDIS
)研究では、Clarkeら(Clarke et al.,NEJM(2009)361;2518−2528)は、冠動脈心疾患と血漿Lp(a)濃度との間の強く独立した関係を説明した。加えて、Solfrizziらは、血清Lp(a)の増加がアルツハイマー病(AD)の危険性の増加と関連付けられ得ることを示唆した(Solfrizzi
et al.,J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002,72:732−736。現在、診療所という環境において、心血管疾患を治療するための間接的なアポ(a)阻害剤の例としては、それぞれ、血漿Lp(a)レベルを18%、39%、32%、36%、43%、および17%低下させるアスピリンナイアスパン、ミポメルセン、アナセトラピブ、エプロチローム(Epirotirome)、およびロミタピドが挙げられる。加えて、Lp(a)アフェレシスは、診療所において、Lp(a)粒子を含有するアポ(a)を低下させるために使用されている。

今まで、アポ(a)レベルを直接標的指向することにより心血管疾患を治療するための治療戦略は、限られてきた。リボザイムオリゴヌクレオチド(米国特許第5,877,022号)およびアンチセンスオリゴヌクレオチド国際公開第2005/000201号、同第2003/014397号、米国特許第8,138,328号、Merki et
al.,J Am Coll Cardiol 2011;57:1611-1621
)が開発されてきたが、アポ(a)を直接標的指向する化合物のいずれも診療所において現在使用されていない。

よって、慢性的な血漿Lp(a)レベルの上昇による心血管事象の高い危険性がある患者において、アポ(a)レベルを強力かつ選択的に低下させることができる新規薬剤の未対処医学的必要性が明確に存在する。

概要

アポ(a)又はLp(a)に関連する疾患、障害、又は、状態を治療する、予防する、又は、緩解させるためにアポ(a)を減少させるためのアンチセンス化合物および方法の提供。12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ特定の配列を有する核酸塩基相補的である少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、特定の配列に少なくとも80%相補性である、化合物。なし

目的

本明細書に記載される実施形態は、動物におけるアポリポタンパク質(a)mRNAおよびタンパク質の発現を低下させるための方法、化合物、および組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3901〜3920の等長部分に相補的である少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補性である、化合物。

請求項2

前記修飾オリゴヌクレオチドが、15〜30個、18〜24個、19〜22個、13〜25個、14〜25個、15〜25個、16個、または20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の等長部分に相補的な少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも14個、少なくとも16個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続する核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、請求項1に記載の化合物。

請求項4

12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3900〜3923の等長部分に相補的である少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも14個、少なくとも15個、または少なくとも16個の連続する核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補性である、化合物。

請求項5

前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補性である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。

請求項6

12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号58の核酸塩基配列の少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。

請求項7

12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号12〜130、133、134の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。

請求項8

前記修飾オリゴヌクレオチドが、単鎖である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。

請求項9

少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。

請求項10

各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項9に記載の化合物。

請求項11

前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾糖を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。

請求項12

少なくとも1つの修飾糖が、二環式糖である、請求項11に記載の化合物。

請求項13

少なくとも1つの修飾糖が、2’−O−メトキシエチル拘束エチル(constrainedethyl)、3’−フルオロ−HNA、または4’−(CH2)n−O−2’架橋を含み、式中、nが1または2である、請求項11に記載の化合物。

請求項14

少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。

請求項15

前記修飾核酸塩基が、5−メチルシトシンである、請求項14に記載の化合物。

請求項16

請求項1〜15のいずれかに記載の化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、化合物。

請求項17

請求項16に記載の化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基が、5−メチルシトシンである、化合物。

請求項18

前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項16に記載の化合物。

請求項19

20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号58のいずれかの等長部分に相補的である少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基が、5−メチルシトシンである、化合物。

請求項20

請求項1〜19のいずれかに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、組成物

請求項21

治療に使用するための、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。

請求項22

上昇したアポ(a)および/または上昇したLp(a)に関連する疾患の治療、予防、またはその進行を緩慢にさせるのに使用するための、請求項21に記載の化合物。

請求項23

前記疾患が、炎症性心血管、または代謝疾患障害、または状態である、請求項21に記載の化合物。

発明の詳細な説明

0001

配列表
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2013年5月22日に作成され、396KbのサイズであるBIOL0177WOSEQ.txtと表題を付けられたファイルとして提供される。配列表の電子形式での情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

技術分野

0002

本明細書に記載される実施形態は、動物におけるアポリポタンパク質(a)mRNAおよびタンパク質発現を低下させるための方法、化合物、および組成物を提供する。そのような方法、化合物、および組成物は、心血管および/または代謝疾患障害、または状態を治療する、予防する、または寛解させるのに有用である。

背景技術

0003

リポタンパク質は、タンパク質、リン脂質、およびコレステロール両親媒性被膜によって包囲されるアシルグリセロールおよびコレステリルエステル非極性コアからなる球状のミセル様粒子である。リポタンパク質は、それらの機能的および物理的特性に基づき5つの広範なカテゴリー分類されている:カイロミクロン超低密度リポタンパク質VLDL)、中間密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、および高密度リポタンパク質HDL)。カイロミクロンは、腸から組織食物性脂質を輸送する。VLDL、IDL、およびLDLは全て、肝臓から組織にトリアシルグリセロールおよびコレステロールを輸送する。HDLは、組織から肝臓に内因性コレステロールを輸送する。

0004

リポタンパク質粒子は、連続代謝処理を受け、可変の特性および組成を有する。リポタンパク質密度は、それらの外側被膜の密度が内側コアの密度より低いため粒径を増加させることなく増加する。リポタンパク質のタンパク質構成要素は、アポリポタンパク質として知られる。様々なヒトリポタンパク質の中でも、少なくとも9つのアポリポタンパク質がかなりの量で分布する。

0005

リポタンパク質(a)[Lp(a)]粒子は、50年近く前に特定され、1つのアポリポタンパク質B(アポB)タンパク質がジスルフィド結合を介して単一のアポリポタンパク質(a)[アポ(a)]タンパク質に結合される、高度に独特LDL粒子から構成される。アポ(a)タンパク質は、特にクリングルIV2型反復ドメイン内のプラスミノーゲンと高度の相同性共有する。循環Lp(a)のレベルは、分子中に存在するクリングルIV2型可変反復の数に逆比例し、両方の対立遺伝子が個体において同時発現されるとき、ヘテロ接合性血漿イソ型プロファイル提示することができる(Kraft et al.,Eur J Hum Genet,1996;4(2):74−87)。アポ(a)におけるこのクリングル反復ドメインは、その血栓形成促進性および抗線維素溶解性特性に関与し得、アテローム性動脈硬化の進行を強化する可能性があると考えられる。

0006

アポ(a)は、IL−6により転写的に調節され、IL−6阻害剤トシリズマブ)で治療されたリウマチ性関節炎患者における研究では、血漿レベルが3ヶ月の治療後に30%低下した(Schultz et al.,PLoS One 2010;5:e14328)。

0007

アポ(a)は、酸化リン脂質優先的に結合し、血管炎症を増強することが示されてき
た(Bergmark et al.,J Lipid Res 2008;49:2230-2239、Tsimikas et al.,Circulation.2009
;119(13):1711-1719)。

0008

さらに、研究は、Lp(a)粒子が内皮透過性刺激し、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1型発現を誘導し、マクロファージインターロイキン8の分泌活性化し得ることも示唆する(Koschinsky and Marcovina,Curr Opin
Lipidol 2004;15:167-174)。重要なことに、最近の遺伝子関
連研究は、Lp(a)が心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、および腹部大動脈瘤の独立した危険因子であることを明らかにした(Rifai et al.,Clin Chem
2004;50:1364-71、Erqou et al.,JAMA 2009;
302:412-23、Kamstrup et al.,Circulation 2
008117:176-84)。さらに、最近の早発性冠動脈疾患(PROCARDIS
)研究では、Clarkeら(Clarke et al.,NEJM(2009)361;2518−2528)は、冠動脈心疾患と血漿Lp(a)濃度との間の強く独立した関係を説明した。加えて、Solfrizziらは、血清Lp(a)の増加がアルツハイマー病(AD)の危険性の増加と関連付けられ得ることを示唆した(Solfrizzi
et al.,J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002,72:732−736。現在、診療所という環境において、心血管疾患を治療するための間接的なアポ(a)阻害剤の例としては、それぞれ、血漿Lp(a)レベルを18%、39%、32%、36%、43%、および17%低下させるアスピリンナイアスパン、ミポメルセン、アナセトラピブ、エプロチローム(Epirotirome)、およびロミタピドが挙げられる。加えて、Lp(a)アフェレシスは、診療所において、Lp(a)粒子を含有するアポ(a)を低下させるために使用されている。

0009

今まで、アポ(a)レベルを直接標的指向することにより心血管疾患を治療するための治療戦略は、限られてきた。リボザイムオリゴヌクレオチド(米国特許第5,877,022号)およびアンチセンスオリゴヌクレオチド国際公開第2005/000201号、同第2003/014397号、米国特許第8,138,328号、Merki et
al.,J Am Coll Cardiol 2011;57:1611-1621
)が開発されてきたが、アポ(a)を直接標的指向する化合物のいずれも診療所において現在使用されていない。

0010

よって、慢性的な血漿Lp(a)レベルの上昇による心血管事象の高い危険性がある患者において、アポ(a)レベルを強力かつ選択的に低下させることができる新規薬剤の未対処医学的必要性が明確に存在する。

0011

アポ(a)mRNAおよびタンパク質の発現を調節するための組成物および方法が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、アポ(a)特異的阻害剤は、アポ(a)mRNAおよびタンパク質の発現を減少させる。

0012

ある特定の実施形態では、組成物は、アポ(a)特異的阻害剤である。ある特定の実施形態では、アポ(a)特異的阻害剤は、核酸、タンパク質、または小分子である。ある特定の実施形態では、アポ(a)特異的阻害剤は、アポ(a)を標的指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、アポ(a)特異的阻害剤は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3901〜3920の等長部分に相補的である少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、修飾オリゴヌクレオチドであり、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1に少なくとも80%相補性である。ある特定の実施形態では、アポ(a)特
異的阻害剤は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号1〜130、133、134の核酸塩基配列の少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、アポ(a)特異的阻害剤は、20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号58のいずれかの少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドであり、修飾オリゴヌクレオチドは、(a)10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、(b)5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、(c)5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。

0013

ある特定の実施形態は、本明細書に記載される化合物、またはその塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を提供する。

0014

ある特定の実施形態では、アポ(a)発現の調節は、細胞または組織で生じる。ある特定の実施形態では、調節は、動物の細胞または組織において生じる。ある特定の実施形態では、動物はヒトである。ある特定の実施形態では、調節は、アポ(a)mRNAレベルの低下である。ある特定の実施形態では、調節は、アポ(a)タンパク質レベルの低下である。ある特定の実施形態では、アポ(a)mRNAおよびタンパク質レベルの両方が低下する。そのような低下は、時間依存または用量依存様式で生じ得る。

0015

ある特定の実施形態は、療法で使用するための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態は、アポ(a)関連疾患、障害、および状態を予防する、治療する、遅延させる、その進行を緩慢にさせる、および/または寛解させるための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態は、Lp(a)関連疾患、障害、および状態を予防する、治療する、遅延させる、その進行を緩慢にさせる、および/または寛解させるための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態では、そのような疾患、障害、および状態は、炎症性、心血管、および/または代謝疾患、障害、および状態である。ある特定の実施形態では、療法のための組成物および方法は、アポ(a)特異的阻害剤を、それを必要とする個体に投与することを含む。ある特定の実施形態では、アポ(a)特異的阻害剤は、核酸である。ある特定の実施形態では、核酸は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。

0016

前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、例示的および説明的なものでしかなく、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用されるとき、単数形の使用は、別段の指示がない限り、複数を含む。本明細書で使用されるとき、「または」は、別段の指示がない限り、「および/または」を意味する。加えて、本明細書で使用されるとき、別段の指示がない限り、「および」は、「および/または」を意味する。さらに、用語「含む(including)」ならびに「含む(includes)」および「含まれる」等の他の形態の使用も限定的なものではない。また、「要素」または「構成要素」等の用語は、別段の指示がない限り、1つのユニットを含む、要素および構成要素と、2つ以上のサブユニットを含む、要素および構成要素の両方を包含する。

0017

本明細書で使用される項目見出しは、構成的な目的のためでしかなく、説明される主題
を限定すると解釈すべきではない。特許、特許出願、公開特許出願、論文、本、専門書、ならびに国立生物工学情報センターNCBI)等のデータベースを通して得ることができるGENBANK受託番号および関連する配列情報ならびに本開示全体を通して参照される他のデータを含むがこれらに限定されない、本開示に引用される全ての文献または文献の一部は、本明細書において、本明細書に記載される文献の一部の参照により、ならびにその全体が明確に組み込まれる。

0018

定義
特定の定義がなされない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、医学および薬化学と関連して利用される命名法、ならびにそれらの手順および技法は、当技術分野において公知であって、一般的に使用されるものである。標準的技法が、化学合成および化学分析のために使用されてもよい。

0019

別段の指示がない限り、次の用語は、次の意味を有する。

0020

「2’−O−メトキシエチル」(同様に2’−MOE、MOE、2’−O(CH2)2−OCH3および2’−O−(2−メトキシエチル))は、フラノシル環の2’位のO−メトキシエチル修飾を指す。2’−O−メトキシエチル修飾糖は、修飾糖である。

0021

「2’−デオキシリボヌクレオシド」は、天然に生じるデオキシリボヌクレオシド(DNA)に見出される、2’−Hフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

0022

「2’−MOEヌクレオシド」(同様に2’−O−メトキシエチルヌクレオシド)は、2’−MOE修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「2’−O−メトキシエチルヌクレオチド」は、2’−O−メトキシエチル修飾糖部分を含む、ヌクレオチドを意味する。

0023

「3’−フルオロ−HNA」(同様に「F−HNA」または「3’−F−HNA」)は、次の構造:




を有するヌクレオシドの糖部分を意味し、式中、Bxは、核酸塩基である。

0024

「3’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の最も3’側のヌクレオチドに相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。

0025

「5’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の最も5’側のヌクレオチドに相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。

0026

「5−メチルシトシン」は、メチル基が5’位に付着して修飾されたシトシンを意味する。5−メチルシトシンは、修飾核酸塩基である。

0027

「約」は、値の±10%内を意味する。例えば、「マーカーは約50%増加し得る」と記載される場合、マーカーが45%〜55%増加し得ることを意味する。

0028

活性医薬品」は、個体に投与されると、治療利益を提供する、医薬組成物中の物質
たは複数の物質を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、アポ(a)に対して標的指向されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、活性医薬品である。

0029

「活性標的領域」または「標的領域」は、1つ以上の活性アンチセンス化合物が標的指向される領域を意味する。「活性アンチセンス化合物」は、標的核酸レベルまたはタンパク質レベルを低下させるアンチセンス化合物を意味する。

0030

「同時に投与される」は、両剤の薬理効果が患者において同時に顕在化される、任意の様式における、2つの薬剤の同時投与を指す。同時投与は、両剤が単一の医薬組成物において、同一剤形において、または同一投与経路によって投与されることを要求しない。両剤の効果は、同時に顕現される必要はない。その効果は、ある時間期間の間だけ重複し、共存する必要はない。

0031

「投与する」または「投与」は、個体に医薬品を提供することを意味し、医療専門家および自己投与による投与を含むが、これらに限定されない。医薬品の個体への投与は、連続、長期、短期、または断続的であり得る。投与は、非経口または経口であり得る。

0032

「薬剤」は、動物に投与されると、治療利益を提供することができる活性物質を意味する。「第1の薬剤」は、本発明の治療化合物を意味する。例えば、第1の薬剤は、アポ(a)を標的指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。「第2の薬剤」は、本発明の第2治療化合物(例えばアポ(a)を標的指向する第2のアンチセンスオリゴヌクレオチド)、および/または非アポ(a)治療化合物を意味する。

0033

「寛解」または「寛解させる(ameliorate)」または「寛解させる(ameliorating)」は、関連する疾患、障害、または状態のうちの少なくとも1つの指標兆候、または症状の低下を指す。指標の重症度は、当業者に公知である主観的または客観的手段により決定され得る。

0034

「動物」は、ヒトまたは限定されないが、マウスラットウサギイヌネコブタ、および限定されないがサルおよびチンパンジーを含む非ヒト霊長動物、を含む、非ヒト動物を指す。

0035

「抗体」は、抗原と特異的に何らかの反応をすることを特徴とする、分子を指し、抗体および抗原は各々、反対の観点から定義される。抗体は、重鎖軽鎖Fab領域、およびFc領域等、完全抗体分子あるいはその任意の断片またはその領域を指し得る。

0036

アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する、任意の検出可能または測定可能活性を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的核酸またはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量あるいは発現における減少である。

0037

「アンチセンス化合物」は、水素結合を介して標的核酸にハイブリダーセーションすることが可能なオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、shRNA、snoRNA、miRNA、およびサテライト反復等の1本鎖および2本鎖化合物が挙げられる。本明細書で使用される、用語「アンチセンス化合物」は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。

0038

「アンチセンス阻害」は、アンチセンス化合物の不在下における標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下にお
ける標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルの低下を意味する。

0039

「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域またはセグメントへのハイブリダイゼーションを許容する核酸塩基配列を有する、1本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用される、用語「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。

0040

「アポ(a)」は、アポ(a)をコードする任意の核酸またはタンパク質配列を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、アポ(a)は、アポ(a)をコードするDNA配列、アポ(a)をコードするDNAから転写されるRNA配列イントロンおよびエクソンを含む、ゲノムDNAを含む)、アポ(a)をコードするmRNA配列、またはアポ(a)をコードするペプチド配列を含む。

0041

「アポ(a)核酸」は、アポ(a)をコードする任意の核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、アポ(a)核酸はアポ(a)をコードするDNA配列、アポ(a)をコードするDNAから転写されるRNA配列(イントロンおよびエクソンを含む、ゲノムDNAを含む)、およびアポ(a)をコードするmRNA配列を含む。

0042

「アポ(a)mRNA」は、アポ(a)タンパク質をコードするmRNAを意味する。

0043

「アポ(a)タンパク質」は、アポ(a)をコードする任意のタンパク質配列を意味する。

0044

「アポ(a)特異的阻害剤」は、アポ(a)核酸および/またはアポ(a)タンパク質の発現を特異的に阻害することが可能である任意の薬剤を指す。例えば、アポ(a)特異的阻害剤は、アポ(a)核酸および/またはアポ(a)タンパク質の発現を阻害することが可能である、核酸(アンチセンス化合物を含む)、ペプチド、抗体、小分子、および他の薬剤を含む。ある特定の実施形態では、アポ(a)核酸発現および/またはアポ(a)タンパク質発現を特異的に調節することによって、アポ(a)特異的阻害剤は、下流構成要素を含む脂質輸送系の他の構成要素に影響を及ぼすことができる。同様に、ある特定の実施形態では、アポ(a)特異的阻害剤は、動物における他の分子過程に影響を及ぼすことができる。

0045

粥状動脈硬化」は、大および中動脈に影響を及ぼす動脈の硬化を意味し、脂肪蓄積の存在を特徴とする。脂肪の蓄積は、「アテローマ」または「プラーク」と呼ばれ、これは、主に、コレステロール、および他の脂肪、カルシウム、ならびに痕組織からなり、動脈の内膜を損傷する。

0046

二環式糖」は、2つの原子架橋によって修飾されるフラノシル環を意味する。二環式糖は、修飾糖である。

0047

「二環式ヌクレオシド」(同様にBNA)は、糖環の2つの炭素原子を接続する架橋を含む糖部分を有し、それによって、二環式環系を形成する、ヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、架橋は、糖環の4’炭素および2’炭素を接続する。

0048

キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のいずれの末端でも取り込まれた化学修飾を意味する。

0049

「心血管疾患」または「心血管障害」は、心臓、血管、または循環に関連する一群の状態を指す。心血管疾患の例としては、動脈瘤狭心症不整脈、粥状動脈硬化、脳血管
患(脳卒中)、冠動脈心疾患、高血圧、脂質異常症、高脂血症高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症が挙げられるが、これらに限定されない。

0050

化学的に異なる領域」は、いくつかの点において、同一アンチセンス化合物の別の領域と化学的に異なる、アンチセンス化合物の領域を指す。例えば、2’−O−メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、2’−O−メトキシエチル修飾を伴わないヌクレオチドを有する領域と化学的に異なる。

0051

キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも2つの化学的に異なる領域を有する、アンチセンス化合物を意味する。

0052

「コレステロール」は、全ての動物組織細胞膜に見出されるステロール分子である。コレステロールは、動物の血漿において、超低密度リポタンパク質(VLDL)、中間密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、および高密度リポタンパク質(HDL)を含むリポタンパク質によって、輸送されなければならない。「血漿コレステロール」は、血漿または血清に存在する全てのリポタンパク質(VDL、IDL、LDL、HDL)エステル化および/または非エステル化されるコレステロールの合計を指す。

0053

コレステロール吸収阻害剤」は、食事から得られる外因性コレステロールの吸収を阻害する薬剤を意味する。

0054

「同時投与」は、2つ以上の薬剤の個体への投与を意味する。2つ以上の薬剤は、単一医薬組成物中にあってもよく、または別個の医薬組成物中にあってもよい。2つ以上の薬剤は各々、同一または異なる投与経路を通して投与されてもよい。同時投与は、並行または連続投与を包含する。

0055

「相補性」は、第1の核酸および第2の核酸の核酸塩基間対合する能力を意味する。ある特定の実施形態では、第1と第2の核酸間の相補性は、2つのDNA鎖間、2つのRNA鎖間、またはDNAとRNA鎖間であり得る。ある特定の実施形態では、1本の鎖上の核酸塩基のいくつかは、他の鎖上の相補的水素結合塩基と一致する。ある特定の実施形態では、1本の鎖上の核酸塩基の全てが、他の鎖上の相補的水素結合塩基と一致する。ある特定の実施形態では、第1の核酸はアンチセンス化合物であり、第2の核酸は標的核酸である。ある特定のそのような実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは第1の核酸であり、標的核酸は第2の核酸である。

0056

拘束エチル(Constrained ethyl)」または「cEt」は、4’と2’炭素原子との間のメチルメチレンオキシ)(4’−CH(CH3)−O−2’)架橋を含むフラノシル糖を有する二環式ヌクレオシドを指す。

0057

「拘束エチルヌクレオシド(Constrained ethyl nucleoside)」(同様にcEtヌクレオシド)は、4’−CH(CH3)−O−2’架橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

0058

「連続する核酸塩基」は、相互に直接隣接する核酸塩基を意味する。

0059

交差反応性」は、1つの核酸配列を標的指向するオリゴマー化合物が異なる核酸配列とハイブリダイズすることができることを意味する。例えば、いくつかの場合では、ヒトアポ(a)を標的指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、別の種からのアポ(a)と交差反応することができる。オリゴマー化合物がその指定された標的以外の核酸配列と
交差反応するか否かは、化合物が有する非標的核酸配列との相補性の程度に依存する。オリゴマー化合物と非標的核酸との間の相補性が高ければ高いほど、オリゴマー化合物が核酸と交差反応する可能性が高くなる。

0060

治癒」は、健康を回復する方法または病気の規定の治療を意味する。

0061

「冠動脈心疾患(CHD)」は、多くの場合、粥状動脈硬化の結果である、血液および酸素を心臓に供給する小血管狭窄を意味する。

0062

デオキシリボヌクレオチド」は、ヌクレオチドの糖部分の2’位に水素を有するヌクレオチドを意味する。デオキシリボヌクレオチドは、様々な置換基のいずれかで修飾され得る。

0063

真性糖尿病」または「糖尿病」は、不十分なインスリンレベルまたはインスリン感受性の低下に起因する代謝障害および異常な高血糖高血糖症)を特徴とする症候群である。特徴的な症状は、高血糖値による過度の尿生成(多尿症)、排尿の増加の相殺を試みる過度の口渇および水分摂取の増加(多飲症)、眼の視覚に対する高血糖作用による霧視、不明な体重損失、および嗜眠である。

0064

糖尿病性脂質異常症」または「脂質異常症を伴う2型糖尿病」は、2型糖尿病、HDL−Cの低下、トリグリセリド(TG)の上昇、および小型高密度LDL粒子の上昇を特徴とする状態を意味する。

0065

「希釈剤」は、薬理活性欠くが、薬学的に必要または望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注射用組成物中の希釈剤は、液剤、例えば、生理食塩水溶液であり得る。

0066

「脂質異常症」は、脂質および/またはリポタンパク質の過剰産生もしくは欠乏を含む、脂質および/またはリポタンパク質代謝の障害を指す。脂質異常症は、カイロミクロン、コレステロール、およびトリグリセリド等の脂質、ならびに低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール等のリポタンパク質の上昇により顕在化され得る。

0067

単位剤形」は、医薬品が提供される形態、例えばピル錠剤、または当該技術分野に公知の他の単位剤形を意味する。ある特定の実施形態では、単位剤形は、凍結乾燥されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを含有するバイアルである。ある特定の実施形態では、単位剤形は、再構築されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを含有するバイアルである。

0068

「用量」は、単回投与または規定された時間期間において提供される、医薬品の規定された量を意味する。ある特定の実施形態では、用量は、1つ、2つ、またはそれ以上のボーラス、錠剤、または注射剤において投与されてもよい。例えば、皮下投与が所望される、ある特定の実施形態では、所望の用量は、単回注射によって容易に対応されない容量を要求し、したがって、2回以上の注射を使用して、所望の用量を達成してもよい。ある特定の実施形態では、医薬品は、延長された時間期間にわたって、または連続的に、注入によって投与される。用量は、1時間、1日、1週間、または1ヶ月あたりの医薬品の量として述べられ得る。用量は、mg/kgまたはg/kgでも述べられ得る。

0069

「有効量」または「治療有効量」は、薬剤を必要とする個体において所望の生理学転帰を実現するのに十分な活性医薬品の量を意味する。有効量は、治療される個体の健康および身体状態、治療される個体の分類学的な群、組成物の製剤、個体の病状査定、および他の関連要因に応じて、個体間で変動し得る。

0070

「完全に相補的」または「100%相補的」は、第1の核酸の核酸塩基配列の各核酸塩基が、第2の核酸の第2の核酸塩基配列において相補的核酸塩基を有することを意味する。ある特定の実施形態では、第1の核酸はアンチセンス化合物であり、第2の核酸は標的核酸である。

0071

「フラノシル」は、4個の炭素原子と1個の酸素原子を含む5員環を含む構造を意味する。

0072

ギャップマー」は、RNaseH切断を支援する複数のヌクレオシドを有する内部領域が、1個以上のヌクレオシドを有する外部領域間に位置付けられる、キメラアンチセンス化合物を意味し、内部領域を含むヌクレオシドは、外部領域を含むヌクレオシドまたは複数のヌクレオシドと化学的に異なる。内部領域は、「ギャップ」と称され得、外部領域は、「ウィング」と称され得る。

0073

「ギャップ拡張」は、1〜6個のヌクレオシドを有する5’および3’ウィングセグメント間およびそれに直接隣接して位置付けられる、12個以上の連続する2’−デオキシリボヌクレオシドのギャップセグメントを有する、キメラアンチセンス化合物を意味する。

0074

グルコース」は、エネルギー源および炎症性中間体として細胞によって使用される単糖である。「血漿グルコース」は、血漿に存在するグルコースを指す。

0075

「高密度リポタンパク質C」または「HDL−C」は、高密度リポタンパク質粒子に関係するコレステロールを意味する。血清(または血漿)中のHDL−Cの濃度は、典型的には、mg/dLまたはnmol/Lで定量化される。「血清HDL−C」および「血漿HDL−C」は、それぞれ、血清および血漿中のHDL−Cを意味する。

0076

「HMG−CoA還元酵素阻害剤」は、アトルバスタチンロスバスタチンフルバスタチンロバスタチンプラバスタチン、およびシンバスタチン等の酵素HMG−CoA還元酵素の阻害を通して作用する薬剤を意味する。

0077

「ハイブリダイゼーション」は、相補的核酸分子アニーリングを意味する。ある特定の実施形態では、相補的核酸分子は、アンチセンス化合物および標的核酸を含む。

0078

「高コレステロール血症」は、成人における高コレステロールの検出、治療の評価の全国コレステロール教育プログラム(NCEP)の専門家パネル報告ガイドラインによる、コレステロールまたは循環(血漿)コレステロール、LDLコレステロール、およびVLDLコレステロールの上昇を特徴とする状態を意味する(Arch.Int.Med.(1988)148,36−39を参照)。

0079

「高脂血症」または「高脂質血症」は、血清脂質または循環(血漿)脂質の上昇を特徴とする状態である。この状態は、異常な高濃度の脂肪を顕在化する。循環血液中の脂質画分は、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、カイロミクロン、およびトリグリセリドである。高脂血症のFredrickson分類は、電気泳動または超遠心分離により測定される、TGおよびコレステロール豊富リポタンパク質粒子のパターンに基づき、高トリグリセリド血症等の高脂血症の主な原因を特徴付けするために一般的に使用される(Fredrickson and Lee,Circulation,1965,31:321−327、Fredrickson et al.,New Eng J Med,1967,276(1):34-42)。

0080

「高トリグリセリド血症」は、トリグリセリドレベルの上昇を特徴とする状態を意味する。その病因は、第1(すなわち遺伝的原因)および第2(糖尿病、代謝症候群インスリン耐性肥満運動不足喫煙、過度のアルコールおよび炭水化物が非常に高い食事等の他の基礎原因)要因を含むか、またはほとんどの場合、その両方の組み合わせである(Yuan et al.CMAJ,2007,176:1113−1120)。

0081

「特定する」または「代謝または心血管疾患を伴う動物の選択」は、高コレステロール血症、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血圧、インスリン耐性の増加、インスリン感受性の減少、正常体重超、および/もしくは正常体脂肪含量超、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、代謝疾患、心血管疾患、もしくは代謝症候群になりやすい、またはそれと診断された対象を特定する、もしくは選択すること、あるいは代謝疾患、心血管疾患、もしくは代謝症候群のいずれかの症状を有する対象を特定する、または選択することを意味する。そのような特定は、血清もしくは循環(血漿)コレステロールの測定、血清もしくは循環(血漿)血糖の測定、血清もしくは循環(血漿)トリグリセリドの測定、血圧の測定、体脂肪含有量の測定、体重の測定等の標準的な臨床試験または評価を含むが、これらに限定されないあらゆる方法によって達成され得る。

0082

「心血管転帰の改善」は、有害な心血管事象の発生、またはその危険性の低下を意味する。有害な心血管事象の例としては、死、再梗塞、脳卒中、心原性ショック肺水腫心停止、および心房リズム障害を含むが、これらに限定されない。

0083

「直接隣接する」は、直接隣接する要素間、例えば領域、セグメント、ヌクレオチド、および/またはヌクレオシド間に介在要素が存在しないことを意味する。

0084

「HDLの増加」または「HDLの上昇」は、いずれの化合物も投与されない動物におけるHDLレベルと比較して、本発明の少なくとも1つの化合物の投与後の動物におけるHDLのレベルの増加を意味する。

0085

「個体」または「対象」または「動物」は、治療または療法のために選択されるヒトまたはヒト以外の動物を意味する。

0086

「それを必要とする個体」は、治療または療法のために選択されるヒトまたはヒト以外の動物であって、そのような治療または療法を必要とする、ヒトまたはヒト以外の動物を指す。

0087

「誘導する」、「阻害する」、「増強する」、「上昇する」、「増加する」、「減少する」、「低下する」等は、2つの状態間の定量的差を表す。例えば、「アポ(a)の活性または発現を阻害するのに十分な量」は、治療されるサンプルにおけるアポ(a)の活性または発現のレベルが、未治療のサンプルにおけるアポ(a)活性または発現のレベルと異なることを意味する。そのような用語は、例えば発現のレベルおよび活性のレベルに適用される。

0088

炎症状態」は、疾患、疾患状態、症候群、または炎症をもたらす他の状態を指す。例えば、リウマチ性関節炎および肝線維症は炎症状態である。炎症状態の他の例としては、敗血症心筋虚血/再潅流障害成人呼吸促迫症候群腎炎移植片拒絶炎症性腸疾患多発性硬化症動脈硬化症、粥状動脈硬化、および血管炎が挙げられる。

0089

「発現または活性の阻害」は、RNAまたはタンパク質の発現もしくは活性の低下または遮断を指し、発現または活性の完全な排除を必ずしも示さない。

0090

「インスリン耐性」は、正常なインスリン量が脂肪、筋肉、および肝細胞から正常なインスリン応答を生成するのに不適切である状態と定義される。脂肪細胞におけるインスリン耐性は、血漿中の遊離脂肪酸を上昇させる、貯蔵されたトリグリセリドの加水分解をもたらす。筋肉におけるインスリン耐性はグルコース取り込みを減少させ、一方、肝臓におけるインスリン耐性は、グルコース貯蔵を低下させ、両作用とも血中グルコースを上昇させる働きをする。インスリン耐性によるインスリンおよびグルコースの高血漿レベルは、多くの場合、代謝症候群および2型糖尿病につながる。

0091

「インスリン感受性」は、個体がどのくらい効率的にグルコースを処理するかの程度である。高インスリン感受性の個体はグルコースを効率的に処理し、一方、低インスリン感受性の個体はグルコースを効率的に処理しない。

0092

「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の化学結合を指す。

0093

静脈内投与」は、血管内への投与を意味する。

0094

「結合されたヌクレオシド」は、共に結合される隣接するヌクレオシドを意味する。

0095

「脂質降下」は、対象における1つ以上の脂質(例えばLDL、VLDL)の低下を意味する。「脂質上昇」は、対象における脂質(例えばHDL)の増加を意味する。脂質降下または脂質上昇は、経時的に1つ以上の用量で生じ得る。

0096

「脂質降下療法」または「脂質降下剤」は、対象において1つ以上の脂質を低下させるために対象に提供される治療レジメンを意味する。ある特定の実施形態では、脂質降下療法は、対象においてアポ(a)、CETP、アポB、総コレステロール、LDL−C、VLDL−C、IDL−C、非HDL−C、トリグリセリド、小型高密度LDL粒子、およびLp(a)のうちの1つ以上を低下させるために提供される。脂質降下療法の例としては、アポB阻害剤、スタチンフィブラート、およびMTP阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。

0097

VLDL、LDL、およびHDL等の「リポタンパク質」は、血清、血漿、およびリンパに見出される一群のタンパク質を指し、脂質輸送に重要である。各リポタンパク質の化学組成物は、例えば、HDLが脂質に対して高い割合のタンパク質を有し、一方、VLDLが脂質に対して低い割合のタンパク質を有するという点で異なる。

0098

「Lp(a)」は、アポ(a)およびアポBを含有するLDL様粒子を含む。アポ(a)は、ジスルフィド結合によってアポBに結合される。

0099

低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)」は、低密度リポタンパク質粒子に保有されるコレステロールを意味する。血清(または血漿)中のLDL−Cの濃度は、典型的には、mg/dLまたはnmol/Lで定量化される。「血清LDL−C」および「血漿LDL−C」は、それぞれ、血清および血漿中のLDL−Cを意味する。

0100

「主要危険因子」は、特定の疾患または状態に関して高い危険性の一因となる因子を指す。ある特定の実施形態では、冠動脈心疾患の主要リスク因子は、喫煙、高血圧、高LDL、低HDL−C、冠動脈心疾患の家族歴年齢、および本明細書に開示される他の因子を含むが、これらに限定されない。

0101

「代謝障害」または「代謝疾患」は、代謝機能における変化または障害を特徴とする状態を指す。「代謝性」および「代謝」は、当技術分野において周知である用語であり、一
般的に、生存生物内に生じる生化学過程全範囲を含む。代謝障害は、高血糖症、前糖尿病、糖尿病(1型および2型)、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、および2型糖尿病による脂質異常症を含むが、これらに限定されない。

0102

「代謝症候群」は代謝由来の脂質および非脂質心血管危険因子のクラスター化を特徴とする状態を意味する。ある特定の実施形態では、代謝症候群は、次の因子のうちの任意の3つの存在により特定される:男性においては102cmより大きい、または女性においては88cmより大きい胴囲、少なくとも150mg/dLの血清トリグリセリド、男性においては40mg/dL未満、または女性においては50mg/dL未満のHDL−C、少なくとも130/85mmHgの血圧、および少なくとも110mg/dLの空腹時グルコース。これらの決定因子は、臨床現場において容易に測定することができる(JAMA,2001,285:2486−2497)。

0103

ミスマッチ」または「非相補的核酸塩基」は、第1の核酸の核酸塩基が、第2のまたは標的核酸の対応する核酸塩基と対合することが不可能である場合を指す。

0104

混合型脂質異常症」は、コレステロールの上昇およびトリグリセリドの上昇を特徴とする状態を意味する。

0105

修飾ヌクレオシド間結合」は、天然に存在するヌクレオシド間結合(すなわち、ホスホジエステルヌクレオシド間結合)からの置換または任意の変化を指す。例えば、ホスホロチオエート結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。

0106

「修飾核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニンチミジン、またはウラシル以外の任意の核酸塩基を指す。例えば、5−メチルシトシンは、修飾核酸塩基である。「非修飾核酸塩基」は、プリン塩基アデニン(A)およびグアニン(G)、およびピリミジン塩基チミン(T)、シトシン(C)、およびウラシル(U)を意味する。

0107

「修飾ヌクレオシド」は、少なくとも1つの修飾糖部分および/または修飾核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。

0108

修飾ヌクレオチド」は、少なくとも1つの修飾糖部分、修飾ヌクレオシド間結合、および/または修飾核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。

0109

「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを意味する。

0110

「修飾糖」は、天然糖からの置換または変化を指す。例えば、2’−O−メトキシエチル修飾糖は修飾糖である。

0111

「MOEヌクレオシド」は、2’位にMOEを含む2’置換された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

0112

モチーフ」は、アンチセンス化合物中の化学的に異なる領域のパターンを意味する。

0113

「天然に存在するヌクレオシド間結合」は、3’からの5’ホスホジエステル結合を意味する。

0114

「天然糖部分」は、DNA(2’−H)またはRNA(2’−OH)に見出される糖を意味する。

0115

「核酸」は、モノマーヌクレオチドから構成される分子を指す。核酸は、リボ核酸(RNA)、デオキシリボ核酸(DNA)、1本鎖核酸(ssDNA)、2本鎖核酸(dsDNA)、低分子干渉リボ核酸(siRNA)、およびミクロRNA(miRNA)を含む。核酸は、単一分子中のこれらの要素の任意の組み合わせも含み得る。

0116

「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対合することが可能な複素環式部分を意味する。

0117

「核酸塩基相補性」は、別の核酸塩基との塩基対合することが可能である核酸塩基を指す。例えば、DNAにおいて、アデニン(A)は、チミン(T)に相補的である。例えば、RNAにおいて、アデニン(A)は、ウラシル(U)に相補的である。ある特定の実施形態では、相補的核酸塩基は、その標的核酸の核酸塩基と塩基対合することが可能であるアンチセンス化合物の核酸塩基を指す。例えば、アンチセンス化合物のある位置の核酸塩基が標的核酸のある位置の核酸塩基と水素結合することが可能である場合、オリゴヌクレオチドおよび標的核酸は、その核酸塩基対で相補的であると考えられる。

0118

「核酸塩基配列」は、任意の糖、結合、または核酸塩基修飾とも無関係な連続する核酸塩基の順序を意味する。

0119

「ヌクレオシド」は、糖に結合された核酸塩基を意味する。

0120

「ヌクレオシド模倣体」は、オリゴマー化合物の1つ以上の位置において、糖または糖および塩基を置換するために使用され、必ずしも結合ではない構造を含み、例えば、非フラノース糖単位等のモルホリノシクロヘキセニルシクロヘキシルテトラヒドロピラニル二環または三環糖模倣体を有するヌクレオシド模倣体である。

0121

「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分に共有結合されたリン酸基を有するヌクレオシドを意味する。

0122

ヌクレオチド模倣体」は、例えば、ペプチド核酸またはモルホリノ(−N(H)−C(=O)−O−または他の非ホスホジエステル結合によって結合されるモルホリノ)等のオリゴマー化合物の1つ以上の位置において、ヌクレオシドおよび結合を置換するために使用される構造を含む。

0123

「オリゴマー化合物」または「オリゴマー」は、核酸分子の領域とハイブリダイズすることが可能である、結合されたモノマーサブユニットポリマーを意味する。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、キメラオリゴヌクレオチドである。

0124

「オリゴヌクレオチド」は、結合されたヌクレオシドのポリマーであって、その各々が、互いに独立して、修飾または非修飾であり得る、結合されたヌクレオシドのポリマーを意味する。

0125

非経口投与」は、注射または注入を通しての投与を意味する。非経口投与は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または頭蓋内投与、例えば、髄腔内または脳室内投与を含む。投与は、連続、長期、短期、または断続的であり得る。

0126

「ペプチド」は、アミド結合によって、少なくとも2個のアミノ酸を結合することによって形成される分子を意味する。ペプチドは、ポリペプチドおよびタンパク質を指す。

0127

「医薬品」は、個体に投与されると、治療利益を提供する物質を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、アポ(a)に対して標的指向されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬品である。

0128

「医薬組成物」または「組成物」は、個体に投与するのに適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、1つ以上の活性剤および薬学的担体、例えば減菌水溶液を含み得る。

0129

「薬学的に許容される担体」は、化合物の構造に干渉しない媒体または希釈剤を意味する。そのような担体のいくつかは、医薬組成物を、例えば、対象による経口消化用の錠剤、ピル、糖衣剤、カプセル液体ゲルシロップスラリー、懸濁液、およびロゼンジ剤として製剤化することができる。そのような担体のいくつかは、医薬組成物を注射、注入、または局所投与用に製剤化することができる。例えば、薬学的に許容される担体は、減菌水溶液であり得る。

0130

「薬学的に許容される誘導体」は、溶媒和水和物、エステルプロドラッグ多形異性体、同位体的に標識された変異体、薬学的に許容される塩、および当該技術分野に公知の他の誘導体等の、本明細書に記載される化合物の誘導体を包含する。

0131

「薬学的に許容される塩」は、アンチセンス化合物の生理学的および薬学的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を維持し、その望ましくない毒性作用を付与しない塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」または「塩」は、無機もしくは有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製された塩を含む。本明細書に記載される「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野に周知の方法により調製され得る。薬学的に許容される塩の概説に関しては、Stahl and Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照。アンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩は、有用であり、ヒトへの治療投与に良好に認容される。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ナトリウム塩の形態である。

0132

「ホスホロチオエート結合」は、ヌクレオシド間の結合を意味し、ホスホジエステル結合は、非架橋酸素原子の1個を硫黄原子と置換することによって修飾される。ホスホロチオエート結合(P=S)は、修飾ヌクレオシド間結合である。

0133

「部分」は、一定数の核酸の連続する(すなわち、結合された)核酸塩基を意味する。ある特定の実施形態では、部分は、標的核酸の一定数の連続する核酸塩基である。ある特定の実施形態では、部分は、アンチセンス化合物の一定数の連続する核酸塩基である。

0134

「予防する(Prevent)」または「予防する(preventing)」は、数分から不確定の時間期間の間、疾患、障害、もしくは状態の開始または発達を遅延するもしくは未然に防ぐことを指す。予防するはまた、疾患、障害、または状態を発症する危険を低下させることを意味する。

0135

「プロドラッグ」は、不活性形態に調製され、内因性の酵素もしくは他の化学物質または条件の作用によって、身体またはその細胞内において、活性形態(すなわち薬物)に変換される、治療薬剤を意味する。

0136

「上昇させる」は、量を増加することを意味する。例えば、血漿HDLレベルを上昇させることは、血漿中のHDLの量を増加させることを意味する。

0137

「低下させる」は、より小さい程度、大きさ、量、または数に下げることを意味する。例えば、血漿トリグリセリドレベルを低下させることは、血漿中のトリグリセリドの量を下げることを意味する。

0138

「領域」または「標的領域」は、少なくとも1つの識別可能な構造、機能、または特徴を有する標的核酸の一部分と定義される。例えば、標的領域は、3’UTR、5’UTR、エクソン、イントロン、エクソン/イントロン接続部分、コード領域、翻訳開始領域翻訳終結領域、または他の規定核酸領域を包含し得る。アポ(a)の構造的に定義された領域は、NCBI等の配列データベースからの受託番号により得ることができ、そのような情報は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、標的領域は、標的領域内の1つの標的セグメントの5’標的部位から標的領域内の別の標的セグメントの3’標的部位までの配列を包含し得る。

0139

リボヌクレオチド」は、ヌクレオチドの糖部分の2’位にヒドロキシを有するヌクレオチドを意味する。リボヌクレオチドは、様々な置換基のいずれかで修飾され得る。

0140

「第2の薬剤」または「第2の治療剤」は、「第1の薬剤」と組み合わせて使用することができる薬剤を意味する。第2の治療剤は、アポ(a)またはアポBを標的指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得るが、これに限定されない。第2の薬剤は、抗アポ(a)抗体、アポ(a)ペプチド阻害剤コレステロール降下剤、脂質降下剤、グルコース降下剤、および抗炎症剤も含み得る。

0141

「セグメント」は、核酸内の領域のより小さいサブ部分と定義される。例えば、「標的セグメント」は、1つ以上のアンチセンス化合物が標的指向される、標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「5’標的部位」は、標的セグメントの最も5’側のヌクレオチドを指す。「3’標的部位」は、標的セグメントの最も3’側のヌクレオチドを指す。代替として、「開始部位」は、標的セグメントの最も5’側のヌクレオチドを指し、「終止部位」は、標的セグメントの最も3’側のヌクレオチドを指す。標的セグメントは、1つの配列の「開始部位」で始まり、別の配列の「終止部位」で終わることもできる。

0142

本明細書に教示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の「短縮」または「先端切断」型は、1つ、2つまたはそれ以上のヌクレオシドが欠失している。

0143

副作用」は、所望の効果以外の治療に起因する生理学的応答を意味する。ある特定の実施形態では、副作用は、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性腎毒性中枢神経系の異常、ミオパシー、および倦怠感を含む。例えば、血清アミノトランスフェラーゼレベルの増加は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。例えば、ビリルビンの増加は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。

0144

「1本鎖オリゴヌクレオチド」は、相補鎖へハイブリダイズしないオリゴヌクレオチドを意味する。

0145

「特異的にハイブリダイズし得る」は、所望の効果を誘導するのに標的核酸に十分な程度の相補性を有する一方、特異的結合が、所望される条件下、すなわち、体内アッセイおよび療法的治療の場合における生理学的条件下において、非標的核酸に最小限または全く効果を示さない、アンチセンス化合物を指す。

0146

「スタチン」は、HMG−CoA還元酵素の活性を阻害する薬剤を意味する。

0147

「皮下投与」は、皮膚のちょうど下への投与を意味する。

0148

「対象」は、治療または療法のために選択されるヒトまたはヒト以外の動物を意味する。

0149

「糖部分」は、ヌクレオシドの天然に生じる糖部分または修飾糖部分を意味する。

0150

「心血管疾患または障害の症状」は、心血管疾患または障害から生じ、それに付随する事象を意味し、その兆候としての役割を果たす。例えば、狭心症、胸痛息切れ動悸脱力感めまい悪心発汗頻拍徐脈、不整脈、心房細動下肢腫れチアノーゼ、疲労、失神顔面しびれ四肢のしびれ、跛行もしくは筋肉の痙攣腹部膨満、または発熱は、心血管疾患または障害の症状である。

0151

「標的指向する」または「標的指向される」は、標的核酸へ特異的にハイブリダイズして、所望の効果を引き起こすアンチセンス化合物の設計および選択の過程を意味する。

0152

「標的核酸」、「標的RNA」、および「標的RNA転写物」はすべて、アンチセンス化合物によって標的指向されることが可能な核酸を指す。

0153

「治療的有効量」は、個体へ治療利益をもたらす医薬品の量を意味する。

0154

「治療的生活様式の変更」は、脂肪/脂肪組織量および/またはコレステロールを降下させることを目的とする食事および生活様式の変更を意味する。そのような変更は、心疾患の発達の危険性を低下させることができ、1日の総カロリー、総脂肪、飽和脂肪多価不飽和脂肪一不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維食事摂取推奨、ならびに身体活動の推奨を含み得る。

0155

「治療する(Treat)」または「治療する(treating)」は、疾患、障害、もしくは状態の変化または改善をもたらすために、本明細書に記載される化合物を投与することを指す。

0156

「トリグリセリド」または「TG」は、3つの脂肪酸分子と組み合わされたグリセロールからなる脂質または中性脂肪を意味する。

0157

「2型糖尿病」(「2型真性糖尿病」、「真性糖尿病2型」、「非インスリン依存糖尿病」、「NIDDM」、「肥満関連糖尿病」、または「成人発症型糖尿病」としても知られる)は、インスリン耐性、相対的インスリン欠乏、および高血糖症を主に特徴とする代謝障害である。

0158

「非修飾ヌクレオチド」は、天然に存在する核酸塩基、糖部分、およびヌクレオシド間結合から構成される、ヌクレオチドを意味する。ある特定の実施形態では、非修飾ヌクレオチドは、RNAヌクレオチド(すなわち、β−D−リボヌクレオシド)またはDNAヌクレオチド(すなわち、β−D−デオキシリボヌクレオシド)である。

0159

「ウィングセグメント」は、阻害活性の増強、標的核酸への結合親和性の増加、または体内ヌクレアーゼによる分解に対する耐性等の特性をオリゴヌクレオチドに付与するように修飾される1つまたは複数のヌクレオシドを意味する。

0160

ある特定の実施形態
ある特定の実施形態は、アポ(a)mRNAおよびタンパク質発現を減少させるための化合物および方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アポ(a)関連疾患を治療する、予防する、または寛解させるためのアポ(a)特異的阻害剤である。ある特定の実施形態では、化合物は、アポ(a)を標的指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。

0161

ある特定の実施形態は、Lp(a)レベルを減少させるための化合物および方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、Lp(a)関連疾患を治療する、予防する、または寛解させるためのアポ(a)特異的阻害剤である。ある特定の実施形態では、化合物は、アポ(a)を標的指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。

0162

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなるアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜30個、18〜24個、19〜22個、13〜25個、14〜25個、15〜25個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、または30個の結合されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、20個の結合されたヌクレオシドからなる。

0163

ある特定の実施形態は、配列番号1〜4のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含むアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態は、表3〜13および28〜30に示される標的セグメントのいずれかの等長部分に相補的な少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含むアポ(a)セグメントを標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。表において、「開始部位」は、標的セグメントの最も5’側のヌクレオチドを指し、「停止部位」は、標的セグメントの最も3’側のヌクレオチドを指す。標的セグメントは、表に列挙される各配列の開始部位から停止部位の範囲であり得る。代替として、標的セグメントは、1つの配列の開始部位からの範囲であり得、別の配列の停止部位で停止し得る。例えば、表5に示されるように、標的セグメントは、配列番号58の開始部位から停止部位の3901〜3920の範囲であり得る。別の例では、表5に示されるように、標的セグメントは、配列番号57の開始部位から配列番号61の停止部位の3900〜3923の範囲であり得る。

0164

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1〜4のいずれかに少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表3〜13および28〜30に示される標的セグメントのいずれかに少なくとも80%、少なくとも8
5%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。

0165

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3901〜3920の等長部分に相補的である少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を含むアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1に少なくとも80%相補的である。

0166

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3900〜3923の等長部分に相補的である少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、または30個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を含むアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1に少なくとも80%相補的である。

0167

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号12〜130、133、134の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号12〜130、133、134の核酸塩基配列のうちのいずれか1つの少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

0168

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号12〜20、22〜33、35〜44、47〜50、51、53、57〜62、65〜66、68、70〜79、81、85〜86、89〜90、92〜94、97、105〜110、103〜104、133〜134の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0169

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号12〜19、26〜30、32、35、38〜44、46〜47、50、57〜58、61、64〜66、68、72〜74、76〜77、92〜94、103〜110の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0170

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号111、114〜121、123〜129の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0171

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号14、17、18、26〜28、39、71、106〜107の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0172

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号14、26〜29、39〜40、82の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0173

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号14、16〜18の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0174

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号26〜27、107の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0175

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号28〜29、39〜40、47の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0176

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号28、93、104、134の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0177

ある特定の実施形態は、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号58の核酸塩基配列の少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するアポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0178

ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号58の核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

0179

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、1本鎖である。

0180

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、少なくとも1つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

0181

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、少なくとも1つのヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、5−メチルシトシンである。

0182

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾糖は、二環式糖である。ある特定の実施形態では、修飾糖は、2’−O−メトキシエチル、拘束エチル、3’−フルオロ−HNA、または4’−(CH2)n−O−2’架橋を含み、nは、1または2である。

0183

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、12〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ(a)結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、(b)結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、(c)結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、かつ各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。

0184

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ(a)10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、(b)5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、(c)5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。

0185

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号12〜130、133、134のいずれかの少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドは、(a)10個の結合されたデ
オキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、(b)5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、(c)5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。

0186

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号58の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドは、(a)10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、(b)5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、(c)5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。

0187

ある特定の実施形態は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドを提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号58の核酸塩基配列を有する20個の結合されたヌクレオシドからなり、修飾オリゴヌクレオチドは、(a)10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、(b)5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、(c)5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。

0188

ある特定の実施形態では、化合物は塩形態である。さらなる実施形態では、化合物は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、化合物は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩、および薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む。

0189

ある特定の実施形態は、本明細書に記載される化合物を含む組成物を提供し、化合物の粘度レベルは、40センチポアズ(cP)未満である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるアンチセンス化合物は、実施例13に記載されるパラメータによって測定されるとき、40cP未満、35cP未満、30cP未満、25cP未満、20cP未満、または15cP未満の粘度を有することによって有効である。

0190

ある特定の実施形態は、アポ(a)関連疾患、障害、または状態を治療するための療法に使用するための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態は、Lp(a)関連疾患、障害、または状態を治療するための療法に使用するための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、アポ(a)特異的阻害剤を含む化合物である。ある特定の実施形態では、アポ(a)特異的阻害剤は、核酸である。ある特定の実施形態では、核酸は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、アポ(a)を標的指向する修飾オリゴヌクレオチドは、心血管および/または代謝疾患、障害、または状態を治療する、予防する、その進行を緩慢にさせる、または寛解させるのに使用される。ある特定の実施形態では、療法のための組成物および方法は、アポ(a)特異的阻害剤を、それを必要とする個体に投与することを含む。

0191

ある特定の実施形態は、アポ(a)レベルを低下させるための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態は、Lp(a)レベルを低下させるための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態では、組織、臓器、または対象におけるアポ(a)レベルを低下させることにより、LDLのHDLに対する比率、またはTGのHDLに対する比率を改善する。

0192

ある特定の実施形態は、アポ(a)関連疾患、障害、および状態を予防する、治療する、遅延させる、その進行を緩慢にさせる、および/または寛解させるための組成物および方法を、それを必要とする対象に提供する。ある特定の実施形態は、Lp(a)関連疾患、障害、および状態を予防する、治療する、遅延させる、その進行を緩慢にさせる、および/または寛解させるための組成物および方法を、それを必要とする対象に提供する。ある特定の実施形態では、そのような疾患、障害、および状態は、心血管、および/または代謝疾患、障害、および状態を含む。ある特定のそのような心血管疾患、障害、または状態は、動脈瘤(例えば腹部大動脈瘤)、狭心症、不整脈、粥状動脈硬化、脳血管疾患、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧、高トリグリセリド血症、心筋梗塞、末梢血管疾患(例えば末梢動脈疾患末梢動脈閉塞性疾患網膜血管閉塞、または脳卒中を含むが、これらに限定されない。ある特定のそのような代謝疾患、障害、または状態は、高血糖症、前糖尿病、糖尿病(1型および2型)、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、および糖尿病性脂質異常症を含むが、これらに限定されない。ある特定のそのような炎症性疾患、障害、または状態は、冠動脈疾患(coronary artey disease)(CAD)、アルツハイマー病、および血栓塞栓疾患、障害、または状態を含むが、これらに限定されない。ある特定の血栓塞栓疾患、障害、または状態は、脳卒中、血栓症(例えば静脈血栓塞栓症)、心筋梗塞、および末梢血管疾患を含むが、これらに限定されない。

0193

ある特定の実施形態は、心血管疾患、障害、または状態の少なくとも1つの症状を低下させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、症状は、狭心症、胸痛、息切れ、動悸、脱力感、めまい、悪心、発汗、頻拍、徐脈、不整脈、心房細動、下肢の腫れ、チアノーゼ、疲労、失神、顔面のしびれ、四肢のしびれ、跛行もしくは筋肉の痙攣、腹部の膨満、および発熱を含むが、これらに限定されない。

0194

ある特定の実施形態では、アポ(a)またはLp(a)発現の調節は、細胞、組織、または臓器で生じる。ある特定の実施形態では、調節は、動物の細胞、組織、または臓器で生じる。ある特定の実施形態では、調節は、アポ(a)mRNAレベルの低下である。ある特定の実施形態では、調節は、アポ(a)タンパク質レベルの低下である。ある特定の実施形態では、アポ(a)mRNAおよびタンパク質レベルの両方が低下する。ある特定の実施形態では、調節は、Lp(a)レベルの低下である。そのような低下は、時間依存または用量依存様式で生じ得る。

0195

ある特定の実施形態では、対象または動物は、ヒトである。

0196

ある特定の実施形態では、化合物は、非経口的に投与される。さらなる実施形態では、非経口投与は、皮下である。

0197

ある特定の実施形態では、化合物は、第2の薬剤または療法と同時投与される。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、グルコース降下剤である。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、LDL、TG、またはコレステロール降下剤である。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、抗炎症剤である。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、アルツハイマー病治療薬である。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、非ステロイド性抗炎
性薬物(NSAID、例えばアスピリン)、ナイアシン(例えばNiaspan)、ニコチン酸、アポB阻害剤(ミポメルセン)、CETP阻害剤(例えばAnacetrapib)、アポ(a)阻害剤、甲状腺ホルモン類似体(例えばEprotirome)、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例えばスタチン)、フィブラート(例えばGemfibrozil)、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えばLomitapide)であり得るが、これらに限定されない。療法は、Lp(a)アフェレシスであり得るが、これに限定されない。薬剤または療法は、同時投与されるか、または併用して投与され得る。薬剤または療法は、経時的に、または引き続き投与され得る。

0198

ある特定の実施形態は、動物におけるアポ(a)レベルを減少させるために、アポ(a)に対して標的指向される化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、動物におけるLp(a)レベルを減少させるために、アポ(a)に対して標的指向される化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、アポ(a)に関連する疾患、障害、または状態を治療する、予防する、または寛解させるために、アポ(a)に対して標的指向される化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、Lp(a)に関連する疾患、障害、または状態を治療する、予防する、または寛解させるために、アポ(a)に対して標的指向される化合物の使用を提供する。

0199

ある特定の実施形態は、動物におけるアポ(a)レベルを減少させるための薬剤の調製において、アポ(a)に対して標的指向される化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、動物におけるLp(a)レベルを減少させるための薬剤の調製において、アポ(a)に対して標的指向される化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、アポ(a)に関連する疾患、障害、または状態を治療する、予防する、または寛解させるために、薬剤の調製のための化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、Lp(a)に関連する疾患、障害、または状態を治療する、予防する、または寛解させるために、薬剤の調製のための化合物の使用を提供する。

0200

ある特定の実施形態は、本明細書に記載される疾患、障害、または状態を治療する、予防するまたは寛解させるためのキットを提供し、キットは、(i)本明細書に記載されるアポ(a)特異的阻害剤、および任意に(ii)本明細書に記載される第2の薬剤または療法を含む。

0201

本発明のキットは、本明細書に記載される併用療法により、本明細書に記載される疾患、障害、または状態を治療する、予防する、または寛解させるためのキットを使用するための説明書をさらに含み得る。

0202

アンチセンス化合物
オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣体、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ミクロRNA、およびsiRNAを含むが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は、標的核酸に「アンチセンス」であってよく、水素結合を介して標的核酸とハイブリダーセーションを起こすことが可能であることを意味する。

0203

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、5’から3’方向に書かれる時、標的指向される、標的核酸の標的セグメントの逆補体を含む、核酸塩基配列を有する。ある特定のかかる実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’から3’方向に書かれる時、標的指向される、標的核酸の標的セグメントの逆補体を含む、核酸塩基配列を有する。

0204

ある特定の実施形態では、アポ(a)核酸に対して標的指向されるアンチセンス化合物
は、長さが12〜30個のサブユニットである。言い換えると、そのようなアンチセンス化合物は、12〜30個の結合されたサブユニットである。他の実施形態では、アンチセンス化合物は、8〜80個、10〜80個、12〜50個、15〜30個、18〜24個、19〜22個、13〜25個、14〜25個、または15〜25個の結合されたサブユニットである。ある特定のそのような実施形態では、アンチセンス化合物は、長さが8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、または80個の結合されたサブユニットであるか、または上記の値のうちの任意の2つによって画定される範囲である。ある特定のそのような実施形態では、アンチセンス化合物は、長さが8個の結合されたサブユニットである。いくつかの実施形態では、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、結合されるサブユニットは、ヌクレオシドである。

0205

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、短縮または先端切断された修飾オリゴヌクレオチドを含む。短縮または先端切断された修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上のヌクレオシドが5’端(5’先端切断)から欠失されているか、1つ以上のヌクレオシドが3’端(3’先端切断)から欠失されているか、または1つ以上のヌクレオシドが中央部から欠失されていてよい。代替として、欠失されたヌクレオシドは、修飾オリゴヌクレオチド全体に分散してもよく、例えば、あるアンチセンス化合物では、1個のヌクレオシドが、5’端から欠失され、1個のヌクレオシドが、3’端から欠失されている。

0206

延長されたオリゴヌクレオチド中に単一の付加ヌクレオシドが存在するとき、付加ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの中央部、5’、または3’端に位置してよい。2つ以上の付加ヌクレオシドが存在するとき、付加されたヌクレオシドは、互いに隣接してよく、例えば、あるオリゴヌクレオチドでは、2つのヌクレオシドがオリゴヌクレオチドの中央部、5’端へ付加(5’付加)されるか、または代替として、3’端へ付加(3’付加)される。代替として、付加されたヌクレオシドは、アンチセンス化合物全体に分散してよく、例えば、あるオリゴヌクレオチドでは、1つのヌクレオシドが5’端へ付加され、1つのサブユニットが3’端へ付加される。

0207

活性を消失させること無く、アンチセンスオリゴヌクレオチドのようなアンチセンス化合物の長さを増加あるいは減少させること、および/またはミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Woolf et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305−7309,1992)では、長さが13〜25核酸塩基の一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドについて、卵母細胞注入モデルにおいて標的RNAの切断を誘導するその能力が試験された。アンチセンスオリゴヌクレオチドの末端付近に8または11のミスマッチ塩基がある、長さが25核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含有しないアンチセンスオリゴヌクレオチドより低い程度であったが、標的mRNAの特異的な切断を指令することができた。同様に、1または3つのミスマッチがあるものが含まれる、13核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、標的特異的な切断が達成された。

0208

Gautschi et al(J.Natl.Cancer Inst.93:463−471,March 2001)は、bcl−2mRNAへの100%相補性を有して、bcl−xL mRNAに対して3つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが
bcl−2とbcl−xLの両方の発現を体外および体内で低下させる能力を実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、強力な抗腫瘍活性を体内で明示した。

0209

Maher and Dolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341−3358,1988)は、一連のタンデム14核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドと、このタンデムアンチセンスオリゴヌクレオチドの2または3の配列より構成される、各々28および42の核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドについて、ウサギ網状赤血球アッセイにおいてヒトDHFRの翻訳を阻止するその能力を試験した。3つの14核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドの各々は、28または42の核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドより控え目なレベルであるものの、単独で翻訳を阻害することができた。

0210

アンチセンス化合物モチーフ
ある特定の実施形態では、アポ(a)核酸に対して標的指向されるアンチセンス化合物は、阻害活性の増強、標的核酸への結合親和性の増加、または体内ヌクレアーゼによる分解への耐性等の特性をアンチセンス化合物へ付与する、パターン配置された化学修飾サブユニットまたはモチーフを有する。

0211

キメラアンチセンス化合物は、典型的には、ヌクレアーゼ分解への抵抗性増加、細胞取り込み増加、標的核酸への結合親和性の増加、および/または抑制活性の増加を付与するように修飾された、少なくとも1つの領域を含有する。キメラアンチセンス化合物の第2の領域は、任意に、RNA:DNA二重鎖のRNA鎖を切断する、細胞性エンドヌクレアーゼRNaseHの基質としての役割を果たしてもよい。

0212

ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物は、キメラアンチセンス化合物とみなされる。ギャップマーでは、RNaseH切断を支援する複数のヌクレオチドを有する内部領域が、内部領域のヌクレオシドとは化学的に異なる複数のヌクレオチドを有する外部領域間に位置する。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合、ウィングセグメントが修飾ヌクレオシドを含むのに対し、ギャップセグメントは、概して、エンドヌクレアーゼ切断の基質としての役割を果たす。ある特定の実施形態では、ギャップマーの領域は、各々異なる領域を含む糖部分の種類によって区別される。ギャップマーの領域を区別するために使用される糖部分の種類として、いくつかの実施形態では、β−D−リボヌクレオシド、β−D−デオキシリボヌクレオシド、2’修飾ヌクレオシド(かかる2’修飾ヌクレオシドは、とりわけ、2’−MOE、および2’−O−CH3を含んでもよい)、および二環式糖修飾ヌクレオシド(かかる二環式糖修飾ヌクレオシドは、4’−(CH2)n−O−2’架橋を有するものを含んでもよく、ここでは、n=1またはn=2である)が挙げられ得る。好ましくは、各異なる領域は、均一の糖部分を含む。ウィング−ギャップ−ウィングモチーフは、多くの場合、「X−Y−Z」と記載され、ここでは、「X」は、5’ウィング領域の長さを表し、「Y」は、ギャップ領域の長さを表し、「Z」は、3’ウィング領域の長さを表す。本明細書で使用されるとき、「X−Y−Z」として記載されるギャップマーは、ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントの各々に直接隣接して位置付けられるような構成を有する。したがって、5’ウィングセグメントとギャップセグメントとの間、またはギャップセグメントと3’ウィングセグメントとの間に介在ヌクレオチドは存在しない。本明細書で説明されるアンチセンス化合物のいずれも、ギャップマーモチーフを有する可能性がある。いくつかの実施形態では、XおよびZは、同一であって、他の実施形態では、異なる。好ましい実施形態では、Yは、8から15のヌクレオチドである。X、Y、またはZは、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個以上のヌクレ
オチドのいずれかであり得る。したがって、ギャップマーは、例えば、5−10−5、4−8−4、4−12−3、4−12−4、3−14−3、2−13−5、2−12−2、2−16−2、1−18−1、3−10−3、2−10−2、1−10−1、2−8−2、6−8−6、5−8−5、1−8−1、2−6−2、2−13−2、1−8−2、2−8−3、3−10−2、1−18−2、または2−18−2を含むが、それらに限定されない。

0213

ある特定の実施形態では、「ウィングマー」モチーフとしてのアンチセンス化合物は、ウィング−ギャップまたはギャップ−ウィング構成、すなわち、ギャップマー構成について上記に説明されるようなX−YまたはY−Z構成を有する。したがって、ウィングマー構成は、例えば、5−10、8−4、4−12、12−4、3−14、16−2、18−1、10−3、2−10、1−10、8−2、2−13、または5−13を含むが、これらに限定されない。

0214

ある特定の実施形態では、アポ(a)核酸に対して標的指向されるアンチセンス化合物は、5−10−5ギャップマーモチーフを保有する。

0215

ある特定の実施形態では、アポ(a)核酸に対して標的指向されるアンチセンス化合物は、ギャップ拡張モチーフを有する。

0216

標的核酸、標的領域、およびヌクレオチド配列
アポ(a)標的配列をコードするヌクレオチド配列は、次の:配列番号1として本明細書に組み込まれるGENBANK受託番号NM_005577.2、配列番号2として本明細書に組み込まれるヌクレオチド3230000〜3380000が先端切断されたGENBANK受託番号NT_007422.12、配列番号3として本明細書に示されるヌクレオチド65120000〜65258000が先端切断されたGENBANK受託番号NT_025741.15、および配列番号4として本明細書に組み込まれるGENBANK受託番号NM_005577.1を含むが、これらに限定されない。

0217

本明細書に含有される実施例において、各配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対するどの修飾とも無関係であると理解されたい。したがって、配列番号によって定義されるアンチセンス化合物は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する1つ以上の修飾を独立的に含んでよい。Isis番号(Isis No.)によって記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列およびモチーフの組み合わせを示す。

0218

ある特定の実施形態では、「標的領域」は、標的核酸の構造的に規定される領域である。例えば、標的領域は、3’UTR、5’UTR、エクソン、イントロン、エクソン/イントロン接続部分、コーディング領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域、または他の規定核酸領域を包含し得る。アポ(a)の構造的に定義された領域は、NCBI等の配列データベースからの受託番号により得ることができ、そのような情報は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、標的領域は、標的領域内の1つの標的セグメントの5’標的部位から同一標的領域内の別の標的セグメントの3’標的部位までの配列を包含し得る。

0219

ある特定の実施形態では、「標的セグメント」は、核酸内の標的領域のより小さいサブ部分である。例えば、標的セグメントは、1つ以上のアンチセンス化合物が標的指向される標的核酸のヌクレオチドの配列であってよい。「5’標的部位」は、標的セグメントの最も5’側のヌクレオチドを指す。「3’標的部位」は、標的セグメントの最も3’側のヌクレオチドを指す。

0220

標的領域は、1つ以上の標的セグメントを含有し得る。標的領域内の複数の標的セグメントは重複することができる。代替として、それらは重複しなくてよい。ある特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、約300個以下のヌクレオチドによって分離される。ある特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上のいくつかの、すなわち、約250個、200個、150個、100個、90個、80個、70個、60個、50個、40個、30個、20個、または10個のヌクレオチドである、それ以下である、約それ以下である、または先行値の任意の2つによって規定される範囲であるヌクレオチドによって分離される。ある特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の5以下、または約5以下のヌクレオチドによって分離される。ある特定の実施形態では、標的セグメントは連続的である。本明細書に列挙される5’標的部位または3’標的部位のいずれかである、開始核酸を有する範囲によって規定される標的領域が企図される。

0221

標的指向することには、所望の効果が生じるようにアンチセンス化合物がハイブリダイズする、少なくとも1つの標的セグメントの決定が含まれる。ある特定の実施形態では、所望の効果は、mRNA標的核酸レベルの低下である。ある特定の実施形態では、所望の効果は、標的核酸によってコードされるタンパク質のレベルの低下、または標的核酸に関連した表現型の変化である。

0222

好適な標的セグメントは、5’UTR、コーディング領域、3’UTR、イントロン、エクソン、またはエクソン/イントロン接続部分内に見出され得る。開始コドンまたは終止コドンを含有する標的セグメントも、好適な標的セグメントである。好適な標的セグメントには、開始コドンまたは終止コドンのような、ある構造的に規定される領域が特異的に排除されてよい。

0223

好適な標的セグメントの決定は、標的核酸の配列を他の配列とゲノム全体で比較することを含めてもよい。例えば、BLASTアルゴリズムを使用して、異なる核酸の間で類似した領域を同定することができる。この比較により、選択される標的核酸以外の配列(すなわち、非標的または標的外配列)に非特異的な様式でハイブリダイズし得るアンチセンス化合物配列の選択を防止することができる。

0224

アンチセンス化合物の活性(例えば、標的核酸レベルの低下パーセントによって定義されるような)には、活性標的領域内で変動があり得る。ある特定の実施形態では、アポ(a)mRNAレベルの低下は、アポ(a)発現の阻害を示す。アポ(a)タンパク質レベルの低下は、標的mRNA発現の阻害を示す。さらに、表現型の変化が、アポ(a)発現の阻害を示す。例えばHDLレベルにおける増加、LDLレベルにおける減少、コレステロールレベルにおける減少、またはトリグリセリドレベルにおける減少は、とりわけアポ(a)発現の阻害のために評価され得る表現型の変化である。他の表現型の兆候、例えば心血管疾患に関連する症状、例えば、狭心症、胸痛、息切れ、動悸、脱力感、めまい、悪心、発汗、頻拍、徐脈、不整脈、心房細動、下肢の腫れ、チアノーゼ、疲労、失神、顔面のしびれ、四肢のしびれ、跛行もしくは筋肉の痙攣、腹部の膨満、および発熱も評価され得る。

0225

ハイブリダイゼーション
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示されるアンチセンス化合物とアポ(a)核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的な核酸塩基間での水素結合(例、ワトソンクリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーン水素結合)を伴う。

0226

ハイブリダイゼーションは、多様な条件の下で起こり得る。ストリンジェント条件は、配列依存的であり、ハイブリダイズされる核酸分子の性質および組成によって決定される。

0227

配列が標的核酸と特異的にハイブリダイズ可能であるかどうかを決定する方法は、当技術分野において公知である(Sambrooke and Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd Ed.,2001)。ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるアンチセンス化合物は、アポ(a)核酸と特異的にハイブリダイズ可能である。

0228

相補性
アンチセンス化合物と標的核酸は、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が、所望の効果(例えば、アポ(a)核酸等の標的核酸のアンチセンス阻害)が生じるように、標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができるとき、互いに相補的である。

0229

アンチセンス化合物とアポ(a)核酸との間の非相補的な核酸塩基は、アンチセンス化合物が標的核酸と特異的にハイブリダイズすることが可能なままであれば、忍容される場合がある。さらに、アンチセンス化合物は、介在または隣接セグメント(例えば、ループ構造、ミスマッチ、またはヘアピン構造)がハイブリダイゼーション事象に関与しないように、アポ(a)核酸の1つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズすることができる。

0230

ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるアンチセンス化合物、またはその特定部分は、アポ(a)核酸、標的領域、標的セグメント、またはその特定部分に、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%、または少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%相補的である。アンチセンス化合物の標的核酸との相補性パーセントは、常法を使用して定量化することができる。

0231

例えば、アンチセンス化合物の20核酸塩基のうち18が標的領域に相補的であり、したがって、特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、90パーセントの相補性を表すだろう。本例では、残る非相補的な核酸塩基は、密集していても、相補的な核酸塩基とともに分散されてもよく、互いに、または相補的な核酸塩基に連続している必要はない。したがって、長さが18個の核酸塩基であり、標的核酸との完全な相補性の2つの領域によって隣接されている4つの非相補的な核酸塩基を有するアンチセンス化合物は、標的核酸と77.8%の全体相補性を有するので、本発明の範囲に入るだろう。標的核酸の領域とアンチセンス化合物の相補性パーセントは、当技術分野において公知のBLASTプログラム(基本ローカルアライメント検索ツール)およびPowerBLASTプログラム(Altschul et al.,J.Mol.Biol.,1990,215,403 410;Zhang and Madden,Genome Res.,1997,7,649 656)を使用して、常法により定量化することができる。相同性パーセント、配列同一性、または相補性は、例えば、SmithおよびWatermanのアルゴリズム(Adv.Appl.Math.,1981,2,482 489)を用いたデフォルト設定を使用するギャッププログラム(ウィスコンシン配列解析パッケージバージョン8、Unix用、Genetics Computer Group、University Research Park、ウィスコシン州マディソン)によって定量化することができる。

0232

ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるアンチセンス化合物またはその特定部分は、標的核酸またはその特定部分に完全に相補的(すなわち、100%相補的)である。例えば、アンチセンス化合物は、アポ(a)核酸、または標的領域、または標的セグメント、またはその標的配列に完全に相補的であり得る。本明細書で使用されるとき、「完全に相補的」は、アンチセンス化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確に塩基対合することが可能であることを意味する。例えば、20核酸塩基アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物に完全に相補的である標的核酸の対応する20核酸塩基部分が存在する限り、400核酸塩基長である標的配列に完全に相補的である。完全に相補的はまた、第1のおよび/または第2の核酸の特定部分を参照して使用することができる。例えば、30核酸塩基アンチセンス化合物の20核酸塩基部分は、400核酸塩基長である標的配列に「完全に相補的」であり得る。30核酸塩基オリゴヌクレオチドの20核酸塩基部分は、標的配列が対応する20核酸塩基部分を有する場合、標的配列に完全に相補的であって、各核酸塩基は、アンチセンス化合物の20核酸塩基部分に相補的である。同時に、30核酸塩基アンチセンス化合物全体は、そのアンチセンス化合物の残る10核酸塩基も標的配列に相補的であるかどうかに依存して、標的配列に完全に相補的であり得るか、またはあり得ない。

0233

非相補的核酸塩基(複数可)の場所は、アンチセンス化合物の5’端または3’端であり得る。代替として、非相補的核酸塩基(複数可)は、アンチセンス化合物の内部位置にあってよい。2つ以上の非相補的核酸塩基が存在するとき、それらは、連続的(すなわち、結合される)または非連続的であってもよい。一実施形態では、非相補的核酸塩基は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウィングセグメント内に位置する。

0234

ある特定の実施形態では、長さが12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個の核酸塩基であるか、またはそれ以下であるアンチセンス化合物は、アポ(a)核酸等の標的核酸またはその特定部分に対して、4個以下、3個以下、2個以下、または1個以下の非相補的な核酸塩基(複数可)を含む。

0235

ある特定の実施形態では、長さが12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、または30個の核酸塩基であるか、またはそれ以下であるアンチセンス化合物は、アポ(a)核酸等の標的核酸またはその特定部分に対して、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、または1個以下の非相補的な核酸塩基(複数可)を含む。

0236

本明細書に提供されるアンチセンス化合物には、標的核酸の一部分に相補的であるものも含まれる。本明細書で使用されるとき、「部分」は、標的核酸の領域またはセグメント内にある一定数の連続する(すなわち、結合された)核酸塩基を指す。「部分」はまた、アンチセンス化合物の一定数の連続する核酸塩基を指し得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも8つの核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも12の核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも15の核酸塩基部分に相補的である。また、企図されるのは、標的セグメントの少なくとも9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上、あるいはこれらの値の任意の2つによって画定される範囲の核酸塩基部分に相補的であるアンチセンス化合物である。

0237

同一性
本明細書に提供されるアンチセンス化合物はまた、特別なヌクレオチド配列、配列番号、または特定のIsis番号によって表される化合物、あるいはその部分に対して一定の
同一性パーセントを有し得る。本明細書で使用されるとき、アンチセンス化合物は、同一核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシルとチミジンが共にアデニンと対合するので、そのDNA配列と同一であるとみなされよう。本明細書で説明されるアンチセンス化合物の短縮または延長バージョン、ならびに本明細書に提供されるアンチセンス化合物に対して非同一の塩基を有する化合物も企図される。この非同一の塩基は、互いに隣接していても、またはアンチセンス化合物全体に分散していてもよい。アンチセンス化合物の同一性パーセントは、比較される配列に対する、同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。

0238

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物またはその部分は、本明細書に開示されるアンチセンス化合物または配列番号またはその部分のうちの1つ以上に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である。

0239

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の一部は、標的核酸の等長部分と比較される。ある特定の実施形態では、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、24、25、26、27、28、29、または30核酸塩基部分は、標的核酸の等長部分と比較される。

0240

ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドの一部は、標的核酸の等長部分と比較される。ある特定の実施形態では、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30核酸塩基部分は、標的核酸の等長部分と比較される。

0241

修飾
ヌクレオシドは、塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても知られる)部分は、通常、ヘテロ環塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合されたリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドでは、リン酸基は、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に結合することができる。オリゴヌクレオチドは、相互に隣接するヌクレオシドの共有結合を通して形成され、線状のポリマーオリゴヌクレオチドを形成する。オリゴヌクレオチド構造の内部で、リン酸基は、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結を形成すると称される。

0242

アンチセンス化合物への修飾には、ヌクレオシド間連結、糖部分、または核酸塩基への置換あるいは変化を包含する。修飾アンチセンス化合物は、多くの場合、例えば、細胞取り込みの増強、核酸標的への親和性の増強、ヌクレアーゼの存在下での安定性の増加、または抑制活性の増加のような望ましい特性のために、天然型に優って好ましい。

0243

化学修飾ヌクレオシドはまた、短縮または先端切断アンチセンスオリゴヌクレオチドのその標的核酸への結合親和性を増加させるために利用し得る。結果として、かかる化学修飾ヌクレオシドを有する、より短いアンチセンス化合物では、多くの場合、同等の結果を得ることができる。

0244

修飾ヌクレオシド間結合
RNAおよびDNAの天然に存在するヌクレオシド間結合は、3’から5’のホスホジエステル結合である。1つ以上の修飾、すなわち、非天然に存在する、ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、多くの場合、例えば、細胞取り込みの増強、核酸標的への親和性の増強、およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増加のような望ましい特性
のために、天然に存在するヌクレオシド間連結を有するアンチセンス化合物に優って選択される。

0245

修飾ヌクレオシド間連結を有するオリゴヌクレオチドには、リン原子を保持するヌクレオシド間連結、ならびにリン原子を有さないヌクレオシド間連結を含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間連結として、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアデート、およびホスホロチオエートが挙げられるが、それらに限定されない。リン含有および非リン含有の結合の製造の方法は、公知である。

0246

ある特定の実施形態では、アポ(a)核酸に対して標的指向されるアンチセンス化合物は、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

0247

修飾糖部分
本発明のアンチセンス化合物は、任意に、糖基が修飾された1つ以上のヌクレオシドを含有することができる。かかる糖修飾ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性の増強、結合親和性の増加、または他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物へ付与し得る。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドは、化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例としては、置換基(5’および2’置換基を含む)の付加、二環式核酸(BNA)を形成するためのノンジェミナル環原子の架橋、リボシル環酸素原子のS、N(R)、またはC(R1)(R2)(R,R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1−C12アルキル、または保護基である)での置き換え、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。化学修飾糖の例としては、2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(他の開示された5’,2’−ビス置換ヌクレオシドについての2008年8月21日公開のPCT国際出願国際公開第2008/101157号を参照)、またはリボシル環酸素原子のSでの置き換えと2’位でのさらなる置換(2005年6月16日公開の公開米国特許出願第2005−0130923号を参照)、または代替として、BNAの5’置換(2007年11月22日公開のPCT国際出願国際公開第2007/134181号を参照。ここでLNAは、例えば5’−メチルまたは5’−ビニル基で置換される)が挙げられる。

0248

修飾糖部分を有するヌクレオシドの例としては、5’−ビニル、5’−メチル(RまたはS)、4’−S、2’−F、2’−OCH3、2’−OCH2CH3、2’−OCH2CH2F、および2’−O(CH2)2OCH3置換基を含むヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。2’位での置換基はまた、アリル、アミノアジドチオ、O−アリル、O−C1−C10アルキル、OCF3、OCH2F、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2−O−N(Rm)(Rn)、O−CH2−C(=O)−N(Rm)(Rn)、およびO−CH2−C(=O)−N(Rl)−(CH2)2−N(Rm)(Rn)から選択され得、各Rl、Rm、およびRnは、独立して、Hであるか、または置換もしくは非置換C1−C10アルキルである。

0249

本明細書で使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを指す。二環式ヌクレオシドの例としては、4’リボシル環原子と2’リボシル環原子との間の架橋を含むヌクレオシドが挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるアンチセンス化合物は、4’〜2’架橋を含む1つ以上の二環式ヌクレオシドを含む。そのような4’〜2’二環式ヌクレオシドの例としては、次の式のうちの1つが挙げられるが、これらに限定されない:4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)−S−2’、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、4’−CH(CH3)−O−2’、および4’−CH(CH2OCH3)−O−
2’(およびそれらの類似体、2008年7月15日に発行された米国特許第7,399,845号を参照)、4’−C(CH3)(CH3)−O−2’(およびその類似体、2009年1月8日に公開された公開国際出願国際公開第/2009/006478号を参照)、4’−CH2−N(OCH3)−2’(およびその類似体、2008年12月11日に公開された公開国際出願国際公開第2008/150729号を参照)、4’−CH2−O−N(CH3)−2’(2004年9月2日に公開された公開米国特許出願第2004−0171570号を参照)、4’−CH2−N(R)−O−2’(式中、Rは、H、C1−C12アルキル、または保護基である)(2008年9月23日に発行された米国特許第7,427,672号を参照)、4’−CH2−C(H)(CH3)−2’(Chattopadhyaya et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118−134)、および4’−CH2−C(=CH2)−2’(およびその類似体、2008年12月8日に公開された公開国際出願国際公開第2008/154401号を参照)。

0250

二環式ヌクレオシドに関連するさらなる報告は、公開文献にも見出すことができる(例えば、Singh et al.,Chem.Commun.,1998,4,455−456、Koshkin et al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630、Wahlestedt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633−5638、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26) 8362−8379、Elayadi et al.,Curr.Opinion Invest.Drugs,2001,2,558−561、Braasch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7、およびOrum et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−243、米国特許第6,268,490号、同第6,525,191号、同第6,670,461号、同第6,770,748号、同第6,794,499号、同第7,034,133号、同第7,053,207号、同第7,399,845号、同第7,547,684号、および同第7,696,345号、米国特許公開第2008−0039618号、同第2009−0012281号、米国特許出願第60/989,574号、同第61/026,995号、同第61/026,998号、同第61/056,564号、同第61/086,231号、同第61/097,787号、および同第61/099,844号、公開PCT国際出願国際公開第1994/014226号、同第2004/106356号、同第2005/021570号、同第2007/134181号、同第2008/150729号、同第2008/154401;号、および同第2009/006478号を参照)。前述の二環式ヌクレオシドは各々、例えば、α−L−リボフラノースおよびβ−D−リボフラノースを含む、1つ以上の立体化学糖構成を有するように調製することができる(国際公開第99/14226号として、1999年3月25日公開のPCT国際出願第PCT/DK98/00393号を参照されたい)。

0251

ある特定の実施形態では、BNAヌクレオシドの二環式糖部分は、ペントフラノシル糖部分の4’位と2’位との間に少なくとも1つの架橋を有する化合物を含むが、これらに限定されず、ここでそのような架橋は独立して、−[C(Ra)(Rb)]n−、−C(Ra)=C(Rb)−、−C(Ra)=N−、−C(=O)−、−C(=NRa)−、−C(=S)−、−O−、−Si(Ra)2−、−S(=O)x−、および−N(Ra)−から独立して選択される1個または2〜4個の結合基を含み、
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、複素環ラジカル置換複素環ラジカルヘテロアリール置換ヘテロアリール、C5−C7脂環式ラジカル、置換C5−C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキル、または保護基である。

0252

ある特定の実施形態では、二環式糖部分の架橋は、−[C(Ra)(Rb)]n−、−[C(Ra)(Rb)]n−O−、−C(RaRb)−N(R)−O−、または−C(RaRb)−O−N(R)−である。ある特定の実施形態では、架橋は、4’−CH2−2’、4’−(CH2)2−2’、4’−(CH2)3−2’、4’−CH2−O−2’、4’−(CH2)2−O−2’、4’−CH2−O−N(R)−2’、および4’−CH2−N(R)−O−2’−であり、式中、各Rは、独立して、H、保護基、またはC1−C12アルキルである。

0253

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドはさらに、異性体構成によって定義される。例えば、4’−2’メチレン−オキシ架橋を含むヌクレオシドは、α−L構成中またはβ−D構成中にあってもよい。以前は、α−L−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNAは、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチド中に組み込まれていた(Frieden et al.,Nucleic AcidsResearch,2003,21,6365−6372)。

0254

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドには、下に示されるような、(A)α−L−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、(B)β−D−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、(C)エチレンオキシ(4’−(CH2)2−O−2’)BNA、(D)アミノオキシ(4’−CH2−O−N(R)−2’)BNA、(E)オキシアミノ(4’−CH2−N(R)−O−2’)BNA、および(F)メチル(メチレンオキシ)(4’−CH(CH3)−O−2’)BNA、(G)メチレン−チオ(4’−CH2−S−2’)BNA、(H)メチレン−アミノ(4’−CH2−N(R)−2’)BNA、(I)メチル炭素環式(4’−CH2−CH(CH3)−2’)BNA、および(J)プロピレン炭素環式(4’−(CH2)3−2’)BNAが含まれるが、これらに限定されない。



式中、Bxは、塩基部分であり、Rは、独立して、H、保護基、またはC1−C12アルキルである。

0255

ある特定の実施形態では、式I




を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−、または−N(Rc)−O−CH2であり、
Rcは、C1−C12アルキル、またはアミノ保護基であり、
TaおよびTbはそれぞれ、独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合である。

0256

ある特定の実施形態では、式II




を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
TaおよびTbはそれぞれ、独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
Zaは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C1−C6アルキル、置換C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミドチオール、または置換チオである。

0257

一実施形態では、置換された基の各々は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC(=X)Jc、およびNJeC(=X)NJcJdから独立して選択される置換基群一置換または多置換され、式中、各Jc、JdおよびJeは、独立して、H、C1−C6アルキル、または置換C1−C6アルキルであり、Xは、OまたはNJcである。

0258

ある特定の実施形態では、式III




を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
TaおよびTbはそれぞれ、独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
Zbは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C1−C6アルキル、置換C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルキニル、または置換アシル(C(=O)−)である。

0259

ある特定の実施形態では、式IV




を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
TaおよびTbはそれぞれ、独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
Rdは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、
置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または置換C2−C6アルキニルであり、
各qa、qb、qc、およびqdは、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、もしくは置換C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシル、置換C1−C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1−C6アミノアルキル、または置換C1−C6アミノアルキルである。

0260

ある特定の実施形態では、式V




を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
TaおよびTbはそれぞれ、独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
qa、qb、qe、およびqfはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C1−C12アルコキシ、置換C1−C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk、またはN(H)C(=S)NJjJkであるか、
あるいはqeおよびqfは一緒に、=C(qg)(qh)であり、
qgおよびqhはそれぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C12アルキル、または置換C1−C12アルキルである。

0261

メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA単量体アデニン、シトシン、グアニン、5−メチルシトシン、チミン、およびウラシルの合成および調製が、それらのオリゴマー化、および核酸認識特性と共に記載されている(例えば、Koshkin et al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630を参照されたい)。BNAおよびそれらの調製もまた、国際公開第98/39352号および同第99/14226号に記載される。

0262

メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNAおよび2’−チオ−BNAの類似体もまた、調製されている(Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222)。核酸ポリメラーゼのための基質としてオリゴデオキシリボヌクレオチド二重鎖を含む、固定されたヌクレオシド類似体の調製もまた、記載されている(Wengel et al.、国際公開第99/14226号)。さらに、新規の立体配座的に制限された高親和性オリゴヌクレオチド類似体である2’−アミノ−BNAの合成が、当該技術分野において記載されている(Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039)。加えて、2’−アミノ−および2’−メチルアミノ−BNAが調製されており、相補的RNAおよびDNA鎖によるそれらの二重鎖の熱安定性が以前に報告されている。

0263

ある特定の実施形態では、式VI




を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
TaおよびTbはそれぞれ、独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
各qi、qj、qk、およびqlは、独立して、H、ハロゲン、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C1−C12アルコキシル、置換C1−C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk、またはN(H)C(=S)NJjJkであり、
qiおよびqjまたはqlおよびqkは一緒に、=C(qg)(qh)であり、式中、qgおよびqhはそれぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C12アルキル、または置換C1−C12アルキルである。

0264

4’−(CH2)3−2’架橋およびアルケニル類似体架橋4’−CH=CH−CH2−2’を有する1つの炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている(Frier et
al.,Nucleic AcidsResearch,1997,25(22),4429−4443およびAlbaek et al.,J.Org.Chem.,2006,71,7731−7740)。また、炭素環式二環式ヌクレオシドの合成および調製が、それらのオリゴマー化ならびに生化学的研究と共に、記載されている(Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26),8362−8379)。

0265

本明細書で使用されるとき、「4’−2’二環式ヌクレオシド」または「4’〜2’二環式ヌクレオシド」は、糖環の2’炭素原子および4’炭素原子を接続するフラノース環の2個の炭素原子を接続する架橋を含むフラノース環を含む二環式ヌクレオシドを指す。

0266

明細書で使用されるとき、「単環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分でない修飾された糖部分を含むヌクレオシドを指す。本明細書で使用されるとき、ヌクレオシドの糖部分または糖部分類似体は、任意の位置において修飾されるか、または置換され得る。

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