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技術 2型糖尿病の予防に対して一貫した改善をもたらすタンパク質バイオマーカーおよび脂質代謝物バイオマーカー

出願人 ヘルス・ダイアグノスティック・ラボラトリー,インコーポレーテッド
発明者 マイケルピー.マッケナスティーブエム.ワトキンス
出願日 2017年1月10日 (3年5ヶ月経過) 出願番号 2017-001711
公開日 2017年3月30日 (3年3ヶ月経過) 公開番号 2017-062264
状態 拒絶査定
技術分野 生物学的材料の調査,分析
主要キーワード 処理調節 ノイズ特徴 識別限界 試験負荷 順位付けデータ 数学的方程式 データ収集ツール 分割木
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年3月30日)のものです。
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図面 (20)

課題

2型糖尿病の予防に対して一貫した改善をもたらすタンパク質バイオマーカーおよび脂質代謝物バイオマーカーの提供。

解決手段

本発明は、タンパク質および脂質代謝物バイオマーカーを含めた糖尿病に関連するバイオマーカー、個体が糖尿病を発生するリスクを決定するためにバイオマーカーを使用する方法、ならびに糖尿病および他の前糖尿病性状態を発生するリスクがある人を同定するために集団スクリーニングする方法に関する。一実施形態では、本方法の取得するステップは、少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーを測定することを含む。さらにこれらの方法は、バイオマーカーの測定の前に個体から少なくとも1つの生物学的試料を得るステップをさらに含み得る。別の実施形態では、バイオマーカー測定データを取得するステップは、少なくとも1つのバイオマーカーのレベル測定値の代表的なデータを既存の記録から取得することを含む。

概要

背景

米国で1500万人が2型糖尿病罹患している。人間的および経済的な観点のどちら
からも、糖尿病は現在この国における最も費用がかかる疾患のうちの1つである。糖尿病
処置するための医療および医療業務の費用は2002年には918億ドルであったと推
定されている。また、生殖力損失身体障害および時期尚早の死のさらに402億ドル
もこの疾患に起因する。毎年100万件の新規症例が診断されており、多くの人々は、心
疾患、脳卒中および腎臓病が含まれるその生命にかかわる合併症のうちの1つを発生する
まで、自分がこの疾患に罹患していることを知らない。

糖尿病は、肥満症年齢座りっぱなしの生活習慣高血圧、およびインスリン作用を
遮断するまたはインスリン作用を拮抗する薬物の使用を含めた、遺伝的要因および生活習
慣の要因のどちらにも起因すると考えられている。その結果、予測的診断の非存在下では
、疾患を発生する個体の性向を正確に評価するために単一の要因を信頼して使用すること
はできない。2型糖尿病は、典型的には、空腹時血漿グルコース、2時間血漿グルコース
またはランダム血漿グルコースを測定することによって診断される(症状が存在する場合
)。初期2型糖尿病に罹患している人は通常無症候性であり、自分が病気であることを認
識していない場合がある。彼らは症状が発生する前に管理されていない糖尿病に罹患しな
がら長年の間生存し得る。それが実際に発生した際、これらの症状は、しばしば生命にか
かわる合併症に関連する。疾患の初期における処置または生活習慣の変化は、糖尿病およ
びその関連する合併症の発生を遅延させる、および場合によっては予防さえすることがで
きる。

前糖尿病の処置は、一部の個体において、特に初期疾患において、疾患を遅くするまた
逆行させることができる。高いリスクがある人における生活習慣の介入またはたとえば
メトホルミンを用いた処置は、糖尿病の発生率をそれぞれ58%および31%低下させる
ことができる。したがって、初期疾患の進行を監視し、処置の有効性を決定するための、
監視が容易(sinple)な方法は、疾患の処置および結果を大きく改善させるであろ
う。

2型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病または成人発症糖尿病)はインスリンに対する
非感受性から生じ、世界中で糖尿病の90%を占める。妊娠糖尿病とは、妊娠中に起こる
血糖制御の損失(高血糖症)である。2型糖尿病はインスリン作用およびインスリン分泌
障害によって特徴付けられており、これらはどちらも主な特長であり得る。2型糖尿病
患者は、絶対的よりもむしろ相対的なインスリン欠乏で特徴付けられており、インスリン
耐性である。少なくとも初期では、かつしばしばその寿命の間ずっと、これらの個体は生
存するために追加のインスリン処置を必要としない。2型糖尿病は糖尿病の全症例の90
〜95%を占めており、高血糖症がしばしば糖尿病の注目すべき症状を誘発するために十
分に重篤でない、または症状が単純に認識されないことが原因で、長年の間診断されずに
いる可能性がある。2型糖尿病に罹患している患者の大多数肥満であり、肥満症自体が
インスリン耐性を引き起こすまたは悪化させ得る。伝統的な体重基準によって肥満ではな
い者の多くは、主に腹部分布された体脂肪百分率の増加(内臓脂肪)を有し得る。こ
の形態の糖尿病に罹患している患者は正常または上昇しているように見えるインスリンレ
ベルを有し得る一方で、これらの糖尿病患者における高い血糖値は、そのベータ細胞機能
が正常であった場合はさらに高いインスリン値をもたらすと予想される。したがって、イ
スリ分泌は、しばしばインスリン抵抗補償するためには不完全かつ不十分である。
他方で、一部の高血糖の個体は、本質的に正常なインスリン作用を有するが、顕著なイン
スリン分泌障害を有する。

前糖尿病患者は、しばしば正常と明白な糖尿病レベルとの間の空腹時血糖値を有する。
異常なグルコース負荷または「耐糖能異常」は、個体が糖尿病に向かう道を歩んでいるこ
との指標である可能性があり、その検出には2時間経口グルコース負荷試験の使用が必要
である。しかし、耐糖能異常は、それ自体では完全に無症候性であり、いかなる機能的身
体障害にも関連していないことが示されている。実際、インスリン分泌は、典型的には純
粋なグルコース負荷に対する応答よりも混合食に対する応答で高く、その結果、耐糖能異
常を有するほとんどの人は、診断的グルコース負荷試験を受けた際以外、毎日の生活にお
いて高血糖であることは、起こるとしても稀である。したがって、耐糖能異常の重要性
もっぱら将来の疾患のリスクが増加した人を同定するその能力に存在する(Stern
ら、2002年)。

糖尿病は、一般に、終夜絶食後の血糖値(空腹時血漿グルコースレベル)の決定または
絶食後の血糖値の決定、次いで、グルコースの摂取およびグルコース投与の2時間後の血
糖測定(グルコース負荷試験)によって、診断される。Sternおよび同僚によって実
施された研究では(非特許文献1)、2型糖尿病への将来の転換予測子としての耐糖能
異常の感度および偽陽性率はそれぞれ50.9%および10.2%であり、受信者動作特
曲線下面積は77.5%であり(74.3〜80.7%の95%信頼区間)、P値(H
osmer−Lemeshow適合度を使用して計算)は0.20であった。2時間グル
コース負荷試験に関連する不便および試験の費用が原因で、この試験は日常的な臨床診療
ではめったに使用されない。さらに、その糖尿病が経口グルコース負荷試験のみに基づい
て診断された患者は、経過観察で正常への復帰変異率が高く、実際に偽陽性診断を表し得
る(非特許文献2)。Sternらは、そのような事例は、慣用の空腹時または臨床的
診断基準を満たす人と比較して、7〜8年間の経過観察後に非糖尿病性状態へと復帰変異
する可能性が約5倍高いと報告している。

グルコースおよびHBA1c以外に、いくつかの単一時点のバイオマーカーの測定が、
将来の糖尿病のリスク評価の使用に試みられている。特許文献1は、どちらも全身性炎症
マーカーであるC反応性タンパク質CRP)およびインターロイキン−6(IL−6
)を提案しており、これらは、単独で、およびHBA1cを測定する補助剤として使用さ
れる。しかし、臨床的性能に関する実用的な理由、具体的には乏しい特異度および高い
陽性率のために、これらの試験は採用されていない。

耐糖能異常を有する人は、しばしば一般的な動脈血管疾患の危険因子(たとえば、異常
脂質血症および高血圧)のうちの少なくとも1つ以上を有することが判明する。このクラ
スタリングは、一部の研究者によって「X症候群」または「代謝症候群」と呼ばれており
糖尿病性または前糖尿病性状態の指標となる場合がある。クラスターのそれぞれの成分
は、単独では動脈血管および糖尿病の疾患のリスクの増加を伝達するが、一緒になった組
合せとしては、これらははるかにより有意となる。このことは、高血糖症および代謝症候
群の他の特長を有する人の管理は、血糖制御だけに集中するのでなく、他の動脈血管疾患
の危険因子を低下させるための戦略も含めるべきであることを意味する。さらに、そのよ
うな危険因子は糖尿病または前糖尿病に非特異的であり、それ自体では糖尿病または糖尿
病性状態の診断の基礎ではない。

また、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態のリスク予測には、歴史コホート
参照として、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態を発生する被験体の絶対的リスク
を評価および推定する、多変量のリスク予測アルゴリズムおよび計算された指標も包含
れることができる。そのような予測的数学アルゴリズムおよび計算された指標を使用した
リスク評価は、次第に診断的な試験および処置の指針内に組み込まれており、とりわけ代
表的な集団からの多段階層別試料から得られて妥当性確認された指標が包含される。複
数の慣用の糖尿病の危険因子が予測モデル内に組み込まれている。そのようなアルゴリズ
ムの注目すべき例には、Framingham研究(非特許文献3)、ならびに成人にお
ける高い血中コレステロールの検出、評価、および処置に関する全国コレステロール教育
プログラム(National Cholesterol Education Pro
gram)専門家パネル(成人処置パネルIII)などのFramingham研究の改
変が含まれる。

他の糖尿病のリスク予測アルゴリズムには、それだけには限定されないが、その内容が
明細書中に参考として明白に組み込まれている、サンアントニオ心臓研究(非特許文献
4;非特許文献5;非特許文献6)、アルキメデス(非特許文献7;非特許文献8)、フ
ィンランド人に基づいた糖尿病リスクスコア(非特許文献9)、ならびにEly研究(非
特許文献10)が含まれる。

糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態のリスクを評価するために使用されている数
々の研究およびアルゴリズムにもかかわらず、そのようなリスクまたは状態を評価するた
めの正確な方法の必要性が存在する。さらに、関連する実用性の問題およびリスクの計算
の困難が原因で、そのような手法は、前糖尿病患者または診断未確定の初期糖尿病患者に
最初に遭遇する可能性が最も高い一次医療医師によってあまり採用されていない。明ら
かに、将来の糖尿病のリスクを評価するためのより実用的な方法の必要性が残っている。

糖尿病などの血糖障害が検出される前に前糖尿病が10年以上存在する場合があること
は、十分に文書化されている。アカルボース、メトホルミン、トログリタゾンおよびロシ
グリタゾンなどの薬物を用いた前糖尿病患者の処置は、糖尿病を延期または予防すること
ができるが、わずかな前糖尿病患者しか処置されていない。1つの主な理由は、上述のよ
うに、個体が糖尿病を発生する実際のリスクを決定するための単純かつ明白な臨床検査
存在しないことである。さらに、糖尿病のリスクがあることが知られている個体において
さえも、血糖コントロールが依然として主要な治療的監視のエンドポイントであり、明白
な糖尿病の予測および診断におけるその使用と同じ制限を受ける。したがって、まだ糖尿
病患者ではないが、糖尿病を発生する顕著なリスクがあるこれらの個体を同定、診断、お
よび処置する方法の必要性が、当分野で依然として存在する。

Tethys Bioscienceはタンパク質バイオマーカー(biomarke
s)に基づいた糖尿病の予測試験を開発し続けており、たとえば特許文献2を参照された
い。

2型糖尿病および脂質代謝
2型糖尿病の発生には複数の機構が存在する。インスリン耐性の発生に関与するすべて
の遺伝的原因および環境因子は知られていないが、脂質代謝障害が2型糖尿病の発生にお
いて重要な役割を果たすことが示されている。増加した空腹時血漿脂肪酸は多くの集団に
おいて肥満症およびインスリン耐性の発生と相関しており、2型糖尿病の発生の独立した
予測子である。

増加した血漿脂肪酸およびインスリン耐性の発生の1つの仮説は、脂肪組織から開始す
る。肥大した脂肪細胞炎症性サイトカインを血漿内に放出し、これがフィードバック
れてインスリンに対する脂肪および他の組織の応答を変更させる。脂肪細胞がインスリン
耐性になるにつれて、これらはインスリンに応答して脂肪分解を抑制することができなく
なる。また、これらの脂肪細胞はさらなる脂肪を貯蔵することもできず、その結果、食事
後の脂肪酸の取り込みが低下し、血漿中に過剰な脂肪酸をもたらす。脂肪組織によって放
出された圧倒的な量の脂肪酸は、血漿レベル慢性的に増加させ、脂質を肝臓筋肉、お
よび膵臓を含めた他の組織へとそらす

肝臓中では、増加した脂肪酸は肝臓からの糖新生およびグルコース産出刺激する。慢
性的な高インスリン血症および高い血漿グルコース濃度は、肝臓での脂肪酸の新規産生を
刺激する。新規産生された実際の脂肪酸の量は少ないが、脂肪酸の産生を増加させる状態
は、肝臓の脂肪酸の酸化も減少させる。これは、より高いトリグリセリドエステル化率
ならびに超低密度リポタンパク質の合成および分泌のためのトリグリセリドの利用可能性
の増加をもたらす。追加の利用可能な基質と共に、インスリンに対する肝細胞応答性の減
少も、超低密度リポタンパク質の放出を増加させ得る。肝臓から放出された追加のリポ
ンパク質脂質はリパーゼ活性の基質となり、遊離脂肪酸を血漿内へ放出し、正のフィード
バックループを生じる。

筋肉中では、増加した遊離脂肪酸および筋肉内脂質は、グルコース代謝障害と強く相関
している。筋肉は、グルコースの取り込みを減少させ、したがって空腹時および食後の血
漿グルコース濃度を増加させることによって、慢性的に増加した血漿脂肪酸に応答する。
また、筋組織は、脂肪酸の取り込みを増加させ、酸化を減少させる場合もあり、これは筋
肉内脂質の増加をもたらす。筋肉の酸化能力の減少はミトコンドリア機能不全が原因で
あるが、これがインスリン耐性状態によって引き起こされているのか、その原因となって
いるのかは知られていない。

末梢インスリン耐性は、顕性糖尿病の発生なしに存在することができる。2型糖尿病の
発生は、膵臓β−細胞がインスリンの産出を増加させることによってインスリン耐性を補
償することに失敗した場合に起こる。糖尿病への進行には、膵臓β−細胞の損失および残
りの細胞によるインスリン分泌の基底速度の増加、ならびにこれらの細胞がグルコースに
応答できないことが付随する。機能の損失および細胞死は、β−細胞の、高レベルの脂肪
酸およびグルコースの両方への慢性的な曝露が原因である。筋肉と同様、高濃度の脂肪酸
に曝露されたβ−細胞は、減少した脂質酸化および増加した細胞内トリグリセリドを有す
る。

2型糖尿病は、脂質代謝およびグルコース代謝の疾患である。インスリン耐性および2
型糖尿病の発生には複数の機構が存在するが、脂質代謝の変更が共通のテーマである。脂
質代謝が正確にどのように変更されるかは個体間および個体の群間差異があるものの、
障害性の脂質の貯蔵および代謝がインスリン耐性を有するすべての個体においてインスリ
ン耐性の最初期に起こり、この疾患のマーカーとみなすことができる。脂質代謝物および
全身の脂質代謝を監視することによって、インスリン耐性および2型糖尿病で起こる脂質
の変更を定義し、患者群をその変化した脂質代謝に応じて分離し、誰が治療に応答するか
を予測することが可能となり得る。インスリン耐性の発生またはインスリン感受性の診断
を予測する一部の脂質が同定されている。しかし、インスリン耐性の予測または糖尿病性
状態の診断を改善させる具体的な脂質の組合せは、以前に示されていない。

概要

2型糖尿病の予防に対して一貫した改善をもたらすタンパク質バイオマーカーおよび脂質代謝物バイオマーカーの提供。本発明は、タンパク質および脂質代謝物バイオマーカーを含めた糖尿病に関連するバイオマーカー、個体が糖尿病を発生するリスクを決定するためにバイオマーカーを使用する方法、ならびに糖尿病および他の前糖尿病性状態を発生するリスクがある人を同定するために集団をスクリーニングする方法に関する。一実施形態では、本方法の取得するステップは、少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーを測定することを含む。さらにこれらの方法は、バイオマーカーの測定の前に個体から少なくとも1つの生物学的試料を得るステップをさらに含み得る。別の実施形態では、バイオマーカー測定データを取得するステップは、少なくとも1つのバイオマーカーのレベルの測定値の代表的なデータを既存の記録から取得することを含む。なし

目的

本発明は、個体が糖尿病患者となるリスクを評価する、または糖尿病を発生するリスク
がある集団のメンバーを同定するための、タンパク質バイオマーカーおよび脂質代謝物バ
イオマーカーを含めたバイオマーカーの使用、ならびに、そのようなリスクを計算する方
法、個体にそのようなリスクを通知する方法、そのようなリスクを計算するための診断試
験システムを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

個体における糖尿病性状態の現状を評価するため、または個体における糖尿病性疾患代替エンドポイントを評価するためのシステムであって、バイオマーカー測定データを取得するための手段であって、前記バイオマーカー測定データが前記個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表的なものである、手段;モデルからの出力に基づいて、前記個体における糖尿病性状態の現状を評価するため、または前記個体における糖尿病性疾患の代替エンドポイントを評価するための手段であって、前記モデルが、前記バイオマーカー測定データの入力に基づいて実行される、手段;を含み、ここで、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)タンパク質バイオマーカーであるADIPOQ、フェリチンおよびインスリン、ならびに(iii)AC6:0、AC8:0、AC10:0、CE16:0、CE16:1n7、CE18:0、CE18:3n6、CE18:1n9、CE18:2n6、CE20:3n6、CE20:4n3、TGTL、DG16:0、DG18:0、DG18:1n9、DG18:2n6、DG18:3n3、DGTL、FA16:0、FA16:1n7、FA18:1n9、FA18:2n6、FA24:0、LY16:1n7、LY18:1n7、LY18:1n9、1−リノレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロホスホコリン(LY18:2n6)、PC16:1n7、PC18:2n6、PC18:3n6、PC18:1n7、PC20:3n9、PC22:4n6、PC22:5n3、PCdm18:0、PCdm18:1n9、PCdm16:0、PC20:3n6、PC20:4n3、PEdm18:1n9、PE16:1n7、PE18:2n6、PE20:2n6、PE22:0、PE24:1n9、PEdm18:0、TG16:0、TG16:1n7、TG18:0、TG18:1n7、TG18:1n9、TG18:2n6、TG18:3n3および1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(LY18:1n7およびLY18:1n9)からなる群から選択される脂質代謝物を含む、システム。

請求項2

前記脂質代謝物が、CE18:2n6、CE16:1n7、CE20:3n6、CE16:0、1−リノレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−ホスホコリン(LY18:2n6)、LY18:1n7、1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(LY18:1n7およびLY18:1n9)ならびにLY18:1n9からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。

請求項3

前記脂質代謝物がCE18:2n6である、請求項1または請求項2に記載のシステム。

請求項4

前記脂質代謝物がCE16:1n7である、請求項1または請求項2に記載のシステム。

請求項5

前記脂質代謝物がCE20:3n6である、請求項1または請求項2に記載のシステム。

請求項6

前記脂質代謝物がCE16:0である、請求項1または請求項2に記載のシステム。

請求項7

前記脂質代謝物が1−リノレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−ホスホコリン(LY18:2n6)である、請求項1または請求項2に記載のシステム。

請求項8

前記脂質代謝物がLY18:1n7である、請求項1または請求項2に記載のシステム。

請求項9

前記脂質代謝物が1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(LY18:1n7およびLY18:1n9)である、請求項1または請求項2に記載のシステム。

請求項10

前記脂質代謝物がCE18:1n9である、請求項1または請求項2に記載のシステム。

請求項11

前記少なくとも1つの生物学的試料中の前記バイオマーカーが前記システムによって測定されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載のシステム。

請求項12

前記個体が糖尿病前糖尿病、または前糖尿病性状態罹患していると以前に診断されていない、請求項1〜11のいずれか1項に記載のシステム。

請求項13

前記個体が妊娠している、請求項1〜12のいずれか1項に記載のシステム。

請求項14

前記糖尿病性状態が、2型糖尿病、前糖尿病、代謝症候群耐糖能異常、および空腹時高血糖からなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載のシステム。

請求項15

前記タンパク質バイオマーカーが、アディポネクチン、フェリチン、インスリン、C反応性タンパク質ヘモグロビンA1c(HbA1c)およびインターロイキン受容体α(IL2RA)からなり、ここで前記脂質代謝物は、CE16:1n7、CE20:3n6、CE18:2n6、CE16:0、CE18:1n9、1−リノレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−ホスホコリン(LY18:2n6)ならびに1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(LY18:1n7およびLY18:1n9)からなる、請求項1〜14のいずれか1項に記載のシステム。

請求項16

前記バイオマーカー測定データが前記糖尿病性状態の発生の予測における診断精度度合を反映するROC曲線面積を有し、前記ROC曲線下面積が、前記グルコース、アディポネクチン、フェリチンおよびインスリンからなるが、前記脂質代謝物からはならない対応するバイオマーカー測定データよりも、少なくとも0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、または0.15高い、請求項1〜15のいずれか1項に記載のシステム。

請求項17

(i)グルコース、(ii)タンパク質バイオマーカーであるADIPOQ、フェリチンおよびインスリン;ならびに(iii)AC6:0、AC8:0、AC10:0、CE16:0、CE16:1n7、CE18:0、CE18:3n6、CE18:1n9、CE18:2n6、CE20:3n6、CE20:4n3、TGTL、DG16:0、DG18:0、DG18:1n9、DG18:2n6、DG18:3n3、DGTL、FA16:0、FA16:1n7、FA18:1n9、FA18:2n6、FA24:0、LY16:1n7、LY18:1n7、LY18:1n9、1−リノレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−ホスホコリン(LY18:2n6)、PC16:1n7、PC18:2n6、PC18:3n6、PC18:1n7、PC20:3n9、PC22:4n6、PC22:5n3、PCdm18:0、PCdm18:1n9、PCdm16:0、PC20:3n6、PC20:4n3、PEdm18:1n9、PE16:1n7、PE18:2n6、PE20:2n6、PE22:0、PE24:1n9、PEdm18:0、TG16:0、TG16:1n7、TG18:0、TG18:1n7、TG18:1n9、TG18:2n6、TG18:3n3および1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(LY18:1n7およびLY18:1n9)からなる群から選択される脂質代謝物であるバイオマーカーの群を測定するための試薬を含むキット

請求項18

個体における糖尿病性状態の現状を評価するため、または個体における糖尿病性疾患の代替エンドポイントを評価するためのコンピュータ実行可能命令を有するコンピュータ読取可能媒体であって、少なくとも(i)グルコース、(ii)タンパク質バイオマーカーであるADIPOQ、フェリチンおよびインスリン、ならびに(iii)AC6:0、AC8:0、AC10:0、CE16:0、CE16:1n7、CE18:0、CE18:3n6、CE18:1n9、CE18:2n6、CE20:3n6、CE20:4n3、TGTL、DG16:0、DG18:0、DG18:1n9、DG18:2n6、DG18:3n3、DGTL、FA16:0、FA16:1n7、FA18:1n9、FA18:2n6、FA24:0、LY16:1n7、LY18:1n7、LY18:1n9、1−リノレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−ホスホコリン(LY18:2n6)、PC16:1n7、PC18:2n6、PC18:3n6、PC18:1n7、PC20:3n9、PC22:4n6、PC22:5n3、PCdm18:0、PCdm18:1n9、PCdm16:0、PC20:3n6、PC20:4n3、PEdm18:1n9、PE16:1n7、PE18:2n6、PE20:2n6、PE22:0、PE24:1n9、PEdm18:0、TG16:0、TG16:1n7、TG18:0、TG18:1n7、TG18:1n9、TG18:2n6、TG18:3n3および1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(LY18:1n7およびLY18:1n9)からなる群から選択される脂質代謝物の測定値を表すバイオマーカー測定データを記憶するために、前記コンピュータ読取可能媒体に記憶され、プロセッサによって実行されるように適合されたルーチンと、前記バイオマーカー測定データを分析して個体における糖尿病性状態の現状を評価するため、または個体における糖尿病性疾患の代替エンドポイントを評価するために、前記コンピュータ読取可能媒体に記憶され、プロセッサによって実行されるように適合されたルーチンとを含むコンピュータ読取可能媒体。

請求項19

個体における糖尿病性状態の現状を評価するため、または個体における糖尿病性疾患の代替エンドポイントを評価するため医療診断試験システムであって、個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表的なバイオマーカー測定データを収集するように適合されたデータ収集ツールであって、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)タンパク質バイオマーカーであるADIPOQ、フェリチンおよびインスリン、ならびに(iii)AC6:0、AC8:0、AC10:0、CE16:0、CE16:1n7、CE18:0、CE18:3n6、CE18:1n9、CE18:2n6、CE20:3n6、CE20:4n3、TGTL、DG16:0、DG18:0、DG18:1n9、DG18:2n6、DG18:3n3、DGTL、FA16:0、FA16:1n7、FA18:1n9、FA18:2n6、FA24:0、LY16:1n7、LY18:1n7、LY18:1n9、1−リノレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−ホスホコリン(LY18:2n6)、PC16:1n7、PC18:2n6、PC18:3n6、PC18:1n7、PC20:3n9、PC22:4n6、PC22:5n3、PCdm18:0、PCdm18:1n9、PCdm16:0、PC20:3n6、PC20:4n3、PEdm18:1n9、PE16:1n7、PE18:2n6、PE20:2n6、PE22:0、PE24:1n9、PEdm18:0、TG16:0、TG16:1n7、TG18:0、TG18:1n7、TG18:1n9、TG18:2n6、TG18:3n3および1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(LY18:1n7およびLY18:1n9)からなる群から選択される脂質代謝物を含む、データ収集ツールと、個体における糖尿病性状態の現状または個体における糖尿病性疾患の代替エンドポイントと前記バイオマーカーの測定値との間の相関の表示が生じるように適合された統計的分析エンジンを含む分析ツールであって、前記相関の前記表示が、実行されて結果を生じるように適合されている、分析ツールと、前記結果を分析して、前記個体における糖尿病性状態の現状または前記個体における糖尿病性疾患の代替エンドポイントを決定し、前記結果を指標値として表すように適合された指標計算ツールとを含む医療診断試験システム。

技術分野

0001

本発明は、糖尿病に関連するバイオマーカー、個体が糖尿病を発生するリスクを決定す
るためにバイオマーカーを使用する方法、ならびに糖尿病および他の糖尿病性状態を発生
するリスクがある人を同定するために集団スクリーニングする方法に関する。

背景技術

0002

米国で1500万人が2型糖尿病に罹患している。人間的および経済的な観点のどちら
からも、糖尿病は現在この国における最も費用がかかる疾患のうちの1つである。糖尿病
処置するための医療および医療業務の費用は2002年には918億ドルであったと推
定されている。また、生殖力損失身体障害および時期尚早の死のさらに402億ドル
もこの疾患に起因する。毎年100万件の新規症例が診断されており、多くの人々は、心
疾患、脳卒中および腎臓病が含まれるその生命にかかわる合併症のうちの1つを発生する
まで、自分がこの疾患に罹患していることを知らない。

0003

糖尿病は、肥満症年齢座りっぱなしの生活習慣高血圧、およびインスリン作用を
遮断するまたはインスリン作用を拮抗する薬物の使用を含めた、遺伝的要因および生活習
慣の要因のどちらにも起因すると考えられている。その結果、予測的診断の非存在下では
、疾患を発生する個体の性向を正確に評価するために単一の要因を信頼して使用すること
はできない。2型糖尿病は、典型的には、空腹時血漿グルコース、2時間血漿グルコース
またはランダム血漿グルコースを測定することによって診断される(症状が存在する場合
)。初期2型糖尿病に罹患している人は通常無症候性であり、自分が病気であることを認
識していない場合がある。彼らは症状が発生する前に管理されていない糖尿病に罹患しな
がら長年の間生存し得る。それが実際に発生した際、これらの症状は、しばしば生命にか
かわる合併症に関連する。疾患の初期における処置または生活習慣の変化は、糖尿病およ
びその関連する合併症の発生を遅延させる、および場合によっては予防さえすることがで
きる。

0004

前糖尿病の処置は、一部の個体において、特に初期疾患において、疾患を遅くするまた
逆行させることができる。高いリスクがある人における生活習慣の介入またはたとえば
メトホルミンを用いた処置は、糖尿病の発生率をそれぞれ58%および31%低下させる
ことができる。したがって、初期疾患の進行を監視し、処置の有効性を決定するための、
監視が容易(sinple)な方法は、疾患の処置および結果を大きく改善させるであろ
う。

0005

2型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病または成人発症糖尿病)はインスリンに対する
非感受性から生じ、世界中で糖尿病の90%を占める。妊娠糖尿病とは、妊娠中に起こる
血糖制御の損失(高血糖症)である。2型糖尿病はインスリン作用およびインスリン分泌
障害によって特徴付けられており、これらはどちらも主な特長であり得る。2型糖尿病
患者は、絶対的よりもむしろ相対的なインスリン欠乏で特徴付けられており、インスリン
耐性である。少なくとも初期では、かつしばしばその寿命の間ずっと、これらの個体は生
存するために追加のインスリン処置を必要としない。2型糖尿病は糖尿病の全症例の90
〜95%を占めており、高血糖症がしばしば糖尿病の注目すべき症状を誘発するために十
分に重篤でない、または症状が単純に認識されないことが原因で、長年の間診断されずに
いる可能性がある。2型糖尿病に罹患している患者の大多数肥満であり、肥満症自体が
インスリン耐性を引き起こすまたは悪化させ得る。伝統的な体重基準によって肥満ではな
い者の多くは、主に腹部分布された体脂肪百分率の増加(内臓脂肪)を有し得る。こ
の形態の糖尿病に罹患している患者は正常または上昇しているように見えるインスリンレ
ベルを有し得る一方で、これらの糖尿病患者における高い血糖値は、そのベータ細胞機能
が正常であった場合はさらに高いインスリン値をもたらすと予想される。したがって、イ
スリ分泌は、しばしばインスリン抵抗補償するためには不完全かつ不十分である。
他方で、一部の高血糖の個体は、本質的に正常なインスリン作用を有するが、顕著なイン
スリン分泌障害を有する。

0006

前糖尿病患者は、しばしば正常と明白な糖尿病レベルとの間の空腹時血糖値を有する。
異常なグルコース負荷または「耐糖能異常」は、個体が糖尿病に向かう道を歩んでいるこ
との指標である可能性があり、その検出には2時間経口グルコース負荷試験の使用が必要
である。しかし、耐糖能異常は、それ自体では完全に無症候性であり、いかなる機能的身
体障害にも関連していないことが示されている。実際、インスリン分泌は、典型的には純
粋なグルコース負荷に対する応答よりも混合食に対する応答で高く、その結果、耐糖能異
常を有するほとんどの人は、診断的グルコース負荷試験を受けた際以外、毎日の生活にお
いて高血糖であることは、起こるとしても稀である。したがって、耐糖能異常の重要性
もっぱら将来の疾患のリスクが増加した人を同定するその能力に存在する(Stern
ら、2002年)。

0007

糖尿病は、一般に、終夜絶食後の血糖値(空腹時血漿グルコースレベル)の決定または
絶食後の血糖値の決定、次いで、グルコースの摂取およびグルコース投与の2時間後の血
糖測定(グルコース負荷試験)によって、診断される。Sternおよび同僚によって実
施された研究では(非特許文献1)、2型糖尿病への将来の転換予測子としての耐糖能
異常の感度および偽陽性率はそれぞれ50.9%および10.2%であり、受信者動作特
曲線下面積は77.5%であり(74.3〜80.7%の95%信頼区間)、P値(H
osmer−Lemeshow適合度を使用して計算)は0.20であった。2時間グル
コース負荷試験に関連する不便および試験の費用が原因で、この試験は日常的な臨床診療
ではめったに使用されない。さらに、その糖尿病が経口グルコース負荷試験のみに基づい
て診断された患者は、経過観察で正常への復帰変異率が高く、実際に偽陽性診断を表し得
る(非特許文献2)。Sternらは、そのような事例は、慣用の空腹時または臨床的
診断基準を満たす人と比較して、7〜8年間の経過観察後に非糖尿病性状態へと復帰変異
する可能性が約5倍高いと報告している。

0008

グルコースおよびHBA1c以外に、いくつかの単一時点のバイオマーカーの測定が、
将来の糖尿病のリスク評価の使用に試みられている。特許文献1は、どちらも全身性炎症
マーカーであるC反応性タンパク質CRP)およびインターロイキン−6(IL−6
)を提案しており、これらは、単独で、およびHBA1cを測定する補助剤として使用さ
れる。しかし、臨床的性能に関する実用的な理由、具体的には乏しい特異度および高い
陽性率のために、これらの試験は採用されていない。

0009

耐糖能異常を有する人は、しばしば一般的な動脈血管疾患の危険因子(たとえば、異常
脂質血症および高血圧)のうちの少なくとも1つ以上を有することが判明する。このクラ
スタリングは、一部の研究者によって「X症候群」または「代謝症候群」と呼ばれており
糖尿病性または前糖尿病性状態の指標となる場合がある。クラスターのそれぞれの成分
は、単独では動脈血管および糖尿病の疾患のリスクの増加を伝達するが、一緒になった組
合せとしては、これらははるかにより有意となる。このことは、高血糖症および代謝症候
群の他の特長を有する人の管理は、血糖制御だけに集中するのでなく、他の動脈血管疾患
の危険因子を低下させるための戦略も含めるべきであることを意味する。さらに、そのよ
うな危険因子は糖尿病または前糖尿病に非特異的であり、それ自体では糖尿病または糖尿
病性状態の診断の基礎ではない。

0010

また、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態のリスク予測には、歴史コホート
参照として、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態を発生する被験体の絶対的リスク
を評価および推定する、多変量のリスク予測アルゴリズムおよび計算された指標も包含
れることができる。そのような予測的数学アルゴリズムおよび計算された指標を使用した
リスク評価は、次第に診断的な試験および処置の指針内に組み込まれており、とりわけ代
表的な集団からの多段階層別試料から得られて妥当性確認された指標が包含される。複
数の慣用の糖尿病の危険因子が予測モデル内に組み込まれている。そのようなアルゴリズ
ムの注目すべき例には、Framingham研究(非特許文献3)、ならびに成人にお
ける高い血中コレステロールの検出、評価、および処置に関する全国コレステロール教育
プログラム(National Cholesterol Education Pro
gram)専門家パネル(成人処置パネルIII)などのFramingham研究の改
変が含まれる。

0011

他の糖尿病のリスク予測アルゴリズムには、それだけには限定されないが、その内容が
明細書中に参考として明白に組み込まれている、サンアントニオ心臓研究(非特許文献
4;非特許文献5;非特許文献6)、アルキメデス(非特許文献7;非特許文献8)、フ
ィンランド人に基づいた糖尿病リスクスコア(非特許文献9)、ならびにEly研究(非
特許文献10)が含まれる。

0012

糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態のリスクを評価するために使用されている数
々の研究およびアルゴリズムにもかかわらず、そのようなリスクまたは状態を評価するた
めの正確な方法の必要性が存在する。さらに、関連する実用性の問題およびリスクの計算
の困難が原因で、そのような手法は、前糖尿病患者または診断未確定の初期糖尿病患者に
最初に遭遇する可能性が最も高い一次医療医師によってあまり採用されていない。明ら
かに、将来の糖尿病のリスクを評価するためのより実用的な方法の必要性が残っている。

0013

糖尿病などの血糖障害が検出される前に前糖尿病が10年以上存在する場合があること
は、十分に文書化されている。アカルボース、メトホルミン、トログリタゾンおよびロシ
グリタゾンなどの薬物を用いた前糖尿病患者の処置は、糖尿病を延期または予防すること
ができるが、わずかな前糖尿病患者しか処置されていない。1つの主な理由は、上述のよ
うに、個体が糖尿病を発生する実際のリスクを決定するための単純かつ明白な臨床検査
存在しないことである。さらに、糖尿病のリスクがあることが知られている個体において
さえも、血糖コントロールが依然として主要な治療的監視のエンドポイントであり、明白
な糖尿病の予測および診断におけるその使用と同じ制限を受ける。したがって、まだ糖尿
病患者ではないが、糖尿病を発生する顕著なリスクがあるこれらの個体を同定、診断、お
よび処置する方法の必要性が、当分野で依然として存在する。

0014

Tethys Bioscienceはタンパク質バイオマーカー(biomarke
s)に基づいた糖尿病の予測試験を開発し続けており、たとえば特許文献2を参照された
い。

0015

2型糖尿病および脂質代謝
2型糖尿病の発生には複数の機構が存在する。インスリン耐性の発生に関与するすべて
の遺伝的原因および環境因子は知られていないが、脂質代謝障害が2型糖尿病の発生にお
いて重要な役割を果たすことが示されている。増加した空腹時血漿脂肪酸は多くの集団に
おいて肥満症およびインスリン耐性の発生と相関しており、2型糖尿病の発生の独立した
予測子である。

0016

増加した血漿脂肪酸およびインスリン耐性の発生の1つの仮説は、脂肪組織から開始す
る。肥大した脂肪細胞炎症性サイトカインを血漿内に放出し、これがフィードバック
れてインスリンに対する脂肪および他の組織の応答を変更させる。脂肪細胞がインスリン
耐性になるにつれて、これらはインスリンに応答して脂肪分解を抑制することができなく
なる。また、これらの脂肪細胞はさらなる脂肪を貯蔵することもできず、その結果、食事
後の脂肪酸の取り込みが低下し、血漿中に過剰な脂肪酸をもたらす。脂肪組織によって放
出された圧倒的な量の脂肪酸は、血漿レベル慢性的に増加させ、脂質を肝臓筋肉、お
よび膵臓を含めた他の組織へとそらす

0017

肝臓中では、増加した脂肪酸は肝臓からの糖新生およびグルコース産出刺激する。慢
性的な高インスリン血症および高い血漿グルコース濃度は、肝臓での脂肪酸の新規産生を
刺激する。新規産生された実際の脂肪酸の量は少ないが、脂肪酸の産生を増加させる状態
は、肝臓の脂肪酸の酸化も減少させる。これは、より高いトリグリセリドエステル化率
ならびに超低密度リポタンパク質の合成および分泌のためのトリグリセリドの利用可能性
の増加をもたらす。追加の利用可能な基質と共に、インスリンに対する肝細胞応答性の減
少も、超低密度リポタンパク質の放出を増加させ得る。肝臓から放出された追加のリポ
ンパク質脂質はリパーゼ活性の基質となり、遊離脂肪酸を血漿内へ放出し、正のフィード
バックループを生じる。

0018

筋肉中では、増加した遊離脂肪酸および筋肉内脂質は、グルコース代謝障害と強く相関
している。筋肉は、グルコースの取り込みを減少させ、したがって空腹時および食後の血
漿グルコース濃度を増加させることによって、慢性的に増加した血漿脂肪酸に応答する。
また、筋組織は、脂肪酸の取り込みを増加させ、酸化を減少させる場合もあり、これは筋
肉内脂質の増加をもたらす。筋肉の酸化能力の減少はミトコンドリア機能不全が原因で
あるが、これがインスリン耐性状態によって引き起こされているのか、その原因となって
いるのかは知られていない。

0019

末梢インスリン耐性は、顕性糖尿病の発生なしに存在することができる。2型糖尿病の
発生は、膵臓β−細胞がインスリンの産出を増加させることによってインスリン耐性を補
償することに失敗した場合に起こる。糖尿病への進行には、膵臓β−細胞の損失および残
りの細胞によるインスリン分泌の基底速度の増加、ならびにこれらの細胞がグルコースに
応答できないことが付随する。機能の損失および細胞死は、β−細胞の、高レベルの脂肪
酸およびグルコースの両方への慢性的な曝露が原因である。筋肉と同様、高濃度の脂肪酸
に曝露されたβ−細胞は、減少した脂質酸化および増加した細胞内トリグリセリドを有す
る。

0020

2型糖尿病は、脂質代謝およびグルコース代謝の疾患である。インスリン耐性および2
型糖尿病の発生には複数の機構が存在するが、脂質代謝の変更が共通のテーマである。脂
質代謝が正確にどのように変更されるかは個体間および個体の群間差異があるものの、
障害性の脂質の貯蔵および代謝がインスリン耐性を有するすべての個体においてインスリ
ン耐性の最初期に起こり、この疾患のマーカーとみなすことができる。脂質代謝物および
全身の脂質代謝を監視することによって、インスリン耐性および2型糖尿病で起こる脂質
の変更を定義し、患者群をその変化した脂質代謝に応じて分離し、誰が治療に応答するか
を予測することが可能となり得る。インスリン耐性の発生またはインスリン感受性の診断
を予測する一部の脂質が同定されている。しかし、インスリン耐性の予測または糖尿病性
状態の診断を改善させる具体的な脂質の組合せは、以前に示されていない。

0021

米国特許出願公開第2003/0100486号明細書
国際公開第2007/044860号

先行技術

0022

Sternら、Diabetes Care、25巻:1851〜1856頁、(2002年)
Burkeら、Diabetes Care、21巻:1266〜1270頁(1998年)
Kannel, W.B.ら、(1976年)Am. J. Cardiol.、38巻:46〜51頁
Stern, M.P.ら、(1984年)Am. J. Epidemiol.、120巻:834〜851頁
Stern, M.P.ら、(1993年)Diabetes 42巻:706〜714頁
Burke, J.P.ら、(1999年)Arch. Intern. Med.、159巻:1450〜1456頁
Eddy, D.M.およびSchlessinger, L.(2003年)Diabetes Care、26巻(11号):3093〜3101頁
Eddy, D.M.およびSchlessinger, L.(2003年)Diabetes Care、26巻(11号):3102〜3110頁
Lindstrom, J.およびTuomilehto, J.(2003年)Diabetes Care、26巻(3号):725〜731頁
Griffin, S.J.ら、(2000年)Diabetes Metab. Res. Rev.、16巻:164〜171頁

発明が解決しようとする課題

0023

糖尿病を発生するリスクがある患者を分類、診断、および監視するために使用できる、
より良好な試験方法が必要である。

課題を解決するための手段

0024

本発明は、個体が糖尿病患者となるリスクを評価する、または糖尿病を発生するリスク
がある集団のメンバーを同定するための、タンパク質バイオマーカーおよび脂質代謝物バ
イオマーカーを含めたバイオマーカーの使用、ならびに、そのようなリスクを計算する方
法、個体にそのようなリスクを通知する方法、そのようなリスクを計算するための診断試
験システムを提供する方法、および本明細書中に記載の様々な他の実施形態に関する。

0025

本発明は、糖尿病性状態を発生するリスクを評価する方法であって、(a)個体のバイ
オマーカー測定データを取得するステップであって、バイオマーカー測定データが、個体
からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表的なものであり
、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク質バイオマーカ
ーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(iii)表2中の
脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含む、ステップと、(b)モデ
ルからの出力に基づいて個体が糖尿病性状態を発生するリスクを評価するステップであっ
て、モデルが、バイオマーカー測定データの入力に基づいて実行されるステップとを含む
方法を提供する。

0026

一実施形態では、本方法の取得するステップは、少なくとも1つの生物学的試料中のバ
イオマーカーを測定することを含む。さらに、これらの方法は、バイオマーカーの測定の
前に、個体から少なくとも1つの生物学的試料を得るステップをさらに含み得る。別の実
施形態では、バイオマーカー測定データを取得するステップは、少なくとも1つのバイオ
マーカーのレベルの測定値の代表的なデータを既存の記録から取得することを含む。

0027

さらに、本発明は、評価ステップに、個体からのバイオマーカー測定データを、集団か
らの同じバイオマーカーのバイオマーカー測定データと比較し、比較から、個体が糖尿病
性状態を発生するリスクを評価することが含まれる、前述の方法のうちの任意のものを提
供する。

0028

関連する実施形態では、前述の方法のうちの任意のものは、ステップ(b)からのリス
ク評価をビジュアルディスプレイに表示させるステップをさらに含む。さらに、前述の方
法のうちの任意のものは、リスク評価を紙に印刷または電子記憶媒体に記憶することをさ
らに含む。さらなる実施形態では、前述の方法のうちの任意のものは、前記個体または医
従事者に前記リスク評価を通知することをさらに含む。

0029

また、本発明は、年齢、体型指数(BMI)、拡張期血圧(DBP)、家族歴(FHX
)、過去の妊娠性糖尿病(GDM)、身長HT(height))、ヒップ周囲(Hi
p)、人種性別収縮期血圧(SBP)、ウエスト周囲(Waist)、および体重(
WT(weight))からなる群から選択される少なくとも1つの臨床パラメータに関
する個体の臨床的測定データを取得するステップをさらに含み、モデルが、バイオマーカ
ー測定データおよび臨床的測定データの入力に基づいて実行される、前述の方法のうちの
任意のものも提供する。

0030

また、本発明は、糖尿病性状態を発生するリスクを評価する方法であって、(a)個体
から単離した少なくとも1つの生物学的試料からバイオマーカーの測定値を取得するステ
ップであって、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク質
バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(ii
i)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含むステップと、
(b)モデルの出力から糖尿病性状態を発生するリスクを計算するステップであって、前
記モデルへの入力が前記バイオマーカーの測定値を含み、前記モデルが、個体の集団の縦
断的研究からのデータを当てはめることによって作成され、前記当てはめたデータが、前
記選択された個体の集団における前記バイオマーカーのレベルおよび糖尿病への転換を含
むステップとを含む方法も提供する。一実施形態では、取得するステップは、少なくとも
1つの生物学的試料中のバイオマーカーを測定することを含む。

0031

別の実施形態では、前述の方法は、ステップ(b)からの計算されたリスクをビジュア
ディスプレイに表示させることをさらに含む。さらなる実施形態では、前述の方法は、
計算されたリスクを紙に印刷または電子記憶媒体に記憶することをさらに含む。さらに、
前述の方法は、前記個体または医療従事者に前記リスク評価を通知することをさらに含み
得る。

0032

関連する実施形態では、前述の方法のうちの任意のものは、年齢、体型指数(BMI)
、拡張期血圧(DBP)、家族歴(FHX)、過去の妊娠性糖尿病(GDM)、身長(H
T)、ヒップ周囲(Hip)、人種、性別、収縮期血圧(SBP)、ウエスト周囲(Wa
ist)、および体重(WT)からなる群から選択される少なくとも1つの臨床パラメー
タに関する個体の少なくとも1つの臨床的測定値を取得するステップをさらに含み、モデ
ルへの入力は、前記少なくとも1つの臨床的測定値をさらに含む。

0033

本発明の方法のうちの任意のもののバイオマーカー測定データまたはバイオマーカー測
定値は、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態に罹患していると以前に診断されてい
ない個体から得てよい。あるいは、本発明の方法のうちの任意のもののバイオマーカー測
定データまたはバイオマーカー測定値は、前糖尿病性状態に罹患している個体から得てよ
く、方法は、個体が糖尿病を発生するリスクを評価または計算する。バイオマーカー測定
データまたはバイオマーカー測定値を取得した個体は妊娠していてもよい。

0034

本発明は、糖尿病性状態が、2型糖尿病、前糖尿病、代謝症候群、耐糖能異常、および
空腹時高血糖からなる群から選択される、本発明の方法のうちの任意のものを提供する。

0035

また、本発明は、前記少なくとも1つの生物学的試料が全血血清、または血漿を含む
、本発明の方法のうちの任意のものも提供する。さらに、本発明は、前記バイオマーカー
測定値のうちの少なくとも1つが、免疫アッセイおよび酵素活性アッセイからなる群から
選択される方法によって得られる、本発明の方法のうちの任意のものを提供する。

0036

別の実施形態では、本発明は、前記バイオマーカーを使用する方法の、糖尿病性状態の
発生の予測における診断精度度合を反映するROC曲線面積が、少なくとも0.75
、0.76、0.77、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83
、0.84、または0.85である、本発明の任意の方法を提供する。さらに、本発明は
、前記バイオマーカーを使用する方法の、糖尿病性状態の発生の予測における診断精度の
度合を反映するROC曲線下面積が、バイオマーカーがグルコースおよびタンパク質バイ
オマーカーからなるが、脂質代謝物からはならない対応する方法よりも、少なくとも0.
02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.
10、0.11、0.12、0.13、0.14、または0.15高い、本発明の任意の
方法を提供する。

0037

さらなる実施形態では、本発明は、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク質バ
イオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(iii
)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物であるバイオマーカー
の群を測定するための試薬を含むキットを提供する。さらに、本発明は、試薬のうちの1
つが検出可能な標識を含むキットを提供する。さらに、本発明は、タンパク質バイオマー
カーおよび脂質代謝物の試薬が固体支持体に付着しているキットを提供する。

0038

また、本発明は、糖尿病性状態を発生するリスクを評価するためのコンピュータ実行
命令を有するコンピュータ読取可能媒体であって、少なくとも(i)グルコース、(i
i)表1中のタンパク質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイ
オマーカーおよび(iii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代
謝物の測定値を表すバイオマーカー測定データを記憶するために、コンピュータ読取可能
媒体に記憶され、プロセッサによって実行されるように適合されたルーチンと、バイオマ
ーカー測定データを分析して糖尿病性状態を発生するリスクを評価するために、コンピュ
ータ読取可能媒体に記憶され、プロセッサによって実行されるように適合されたルーチン
とを含むコンピュータ読取可能媒体も提供する。

0039

別の実施形態では、本発明は、糖尿病性状態を発生するリスクを評価するための医療診
試験システムであって、個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカー
の測定値の代表的なバイオマーカー測定データを収集するように適合されたデータ収集
ールであって、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク質
バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(ii
i)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含むデータ収集ツ
ールと、糖尿病性状態を発生するリスクとバイオマーカーの測定値との間の相関の表示が
生じるように適合された統計的分析エンジンを含む分析ツールであって、相関の表示が、
実行されて結果を生じるように適合されている分析ツールと、結果を分析して、糖尿病性
状態を発生する個体のリスクを決定し、結果を指標値として表すように適合された指標計
算ツールとを含む医療診断試験システムを提供する。

0040

また、本発明は、分析ツールが第1の統計的分析エンジンを含む第1の分析ツールを含
み、システムが、相関を表すことができる複数の表示から、糖尿病性状態を発生するリス
クとバイオマーカーの測定値との間の相関の表示を選択するように適合された第2の統計
分析エンジンを含む第2の分析ツールをさらに含む、医療診断試験システムも提供する
。さらに、本発明のシステムは、指標値を含む報告書を作成するように適合された報告ツ
ールをさらに含み得る。

0041

別の実施形態では、本発明は、糖尿病性状態を発生するリスクを評価するためのモデル
を開発する方法であって、バイオマーカー測定データを取得するステップであって、バイ
オマーカー測定データが、集団からのバイオマーカーの測定値の代表的なものであり、集
団のエンドポイントが含まれ、測定データを取得するための前記バイオマーカーが、(i
)グルコース、(ii)表1中のタンパク質バイオマーカーから選択される少なくとも3
つのタンパク質バイオマーカーおよび(iii)表2中の脂質代謝物から選択される少な
くとも1つの脂質代謝物を含むステップと、集団の少なくともサブセットのバイオマーカ
ー測定データをモデル内に入力するステップと、入力されたバイオマーカー測定データを
使用してモデルをエンドポイントについて訓練して、糖尿病性状態を発生するリスクと個
体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値との間の相関の表示
を導くステップとを含む方法を提供する。

0042

また、本発明は、個体において糖尿病性状態の現状を評価する方法であって、バイオマ
ーカー測定データを取得するステップであって、バイオマーカー測定データが、個体から
の少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表的なものであり、前
記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク質バイオマーカーか
ら選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(iii)表2中の脂質
代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含むステップと、モデルからの出力
に基づいて個体において糖尿病性状態の現状を評価するステップであって、モデルが、バ
イオマーカー測定データの入力に基づいて実行されるステップとを含む方法も提供する。

0043

別の実施形態では、本発明は、個体において糖尿病性疾患代替エンドポイントを評価
する方法であって、バイオマーカー測定データを取得するステップであって、バイオマー
カー測定データが、個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定
値の代表的なものであり、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中の
タンパク質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーお
よび(iii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含むス
テップと、モデルからの出力に基づいて個体において糖尿病性疾患の代替エンドポイント
を評価するステップであって、モデルが、バイオマーカー測定データの入力に基づいて実
行されるステップとを含む方法を提供する。

0044

一実施形態では、本発明の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム
には、前記バイオマーカーが表1からの少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6
個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個のタン
パク質バイオマーカーを含むものが含まれる。

0045

他の実施形態では、本発明の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステ
ムには、前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーがアディポネクチン、C反応性
タンパク質(CRP)、HbA1c、IGFBP1、IGFBP2、インスリン、IL2
RA、フェリチン、およびLEPからなる群から選択されるものが含まれる。

0046

さらに、本発明の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムには、前
記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーがアディポネクチン、C反応性タンパク質
(CRP)、IL2RA、フェリチン、インスリン、およびHbA1cからなる群から選
択されるものが含まれる。

0047

別の実施形態では、本発明の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステ
ムには、前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーにインスリンおよびHbA1c
から選択される少なくとも1つの血糖指数マーカーが含まれるものが含まれる。

0048

また、本発明は、前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーがアディポネクチン
、インスリン、およびC反応性タンパク質を含む、方法、キット、コンピュータ読取可能
媒体、またはシステムも提供する。

0049

また、本発明は、前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーがアディポネクチン
、CRPおよびHbA1cを含む、方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシ
ステムも提供する。

0050

別の実施形態では、本発明は、前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーが図8
〜26の任意の1つの組合せから選択される、方法、キット、コンピュータ読取可能媒体
、またはシステムを提供する。

0051

また、本発明は、前記少なくとも3個のタンパク質マーカーおよび少なくとも1つの脂
質代謝物が図27〜35の任意の1つの組合せから選択される、方法、キット、コンピュ
ータ読取可能媒体、またはシステムも提供する。

0052

本発明の一実施形態では、方法、キット、コンピュータ読取可能媒体またはシステムは
、前記バイオマーカーが表2からの少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、
少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、
または少なくとも10個の脂質代謝物を含むものである。

0053

また、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物が少なくとも1つのコレステロール
エステルを含む、方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムも提供する

0054

別の実施形態では、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物が、AC6:0、AC
8:0、AC10:0、CE16:0、CE16:1n7、CE18:0、CE18:3
n6、CE18:1n9、CE18:2n6、CE20:3n6、CE20:4n3、T
GTL、DG16:0、DG18:0、DG18:1n9、DG18:2n6、DG18
:3n3、DGTL、FA16:0、FA16:1n7、FA18:1n9、FA18:
2n6、FA24:0、LY16:1n7、LY18:1n7、LY18:1n9、LY
18:2n6、PC16:1n7、PC18:2n6、PC18:3n6、PC18:1
n7、PC20:3n9、PC22:4n6、PC22:5n3、PCdm18:0、P
Cdm18:1n9、PCdm16:0、PC20:3n6、PC20:4n3、PEd
m18:1n9、PE16:1n7、PE18:2n6、PE20:2n6、PE22:
0、PE24:1n9 PEdm18:0、TG16:0、TG16:1n7、TG18
:0、TG18:1n7、TG18:1n9、TG18:2n6およびTG18:3n3
からなる群から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含む、方法、キット、コンピュ
ータ読取可能媒体、またはシステムを提供する。

0055

一実施形態では、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物が、CE16:1n7、
CE20:3n6、CE18:2n6、CE16:0、CE18:1n9、LY18:2
n6、LY18:1n7およびLY18:1n9からなる群から選択される、方法、キッ
ト、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムを提供する。

0056

別の実施形態では、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE16:1n7を
含む、方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムを提供する。

0057

また、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE20:3n6を含む、方法、
キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムも提供する。

0058

また、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE18:2n6を含む、方法、
キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムも提供する。

0059

また、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE16:0を含む、方法、キッ
ト、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムも提供する。

0060

また、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE18:1n9を含む、方法、
キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムも提供する。

0061

また、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物がLY18:2n6を含む、方法、
キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムも提供する。

0062

また、本発明は、前記少なくとも1つの脂質代謝物がLY18:1n7またはLY18
:1n9を含む、方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステムも提供する

0063

一実施形態では、本発明は、個体の糖尿病リスクスコアを表すリスクスコアのデータを
取得するステップであって、糖尿病リスクスコアは、糖尿病性状態を発生するリスクを計
算するための本発明の方法に従って計算するステップと、糖尿病の発症を遅延させるまた
は予防するための治療レジメン処方箋を表す処方箋処置データを、糖尿病リスクスコア
によって糖尿病のリスクが上昇しているとして同定された個体に対して作成するステップ
とを含む、糖尿病を予防する方法を提供する。

0064

関連する実施形態では、本発明は、本発明の任意の方法に従って、少なくとも1の被験
体の、糖尿病性状態を発生するリスクを評価または計算するステップと、糖尿病性状態の
リスクが上昇していると同定された被験体を、糖尿病の発症を遅延させるまたは予防する
ための治療レジメンで処置するステップとを含む、糖尿病を予防する方法を提供する。

0065

糖尿病を予防するための前述の方法では、治療レジメンは、INS、INS類似体、血
降下剤抗炎症剤脂質低下剤カルシウムチャネル遮断剤ベータアドレナリン
動性受容体遮断剤シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、COX−2阻害剤
プロドラッグアンジオテンシンIIアンタゴニストアンジオテンシン変換酵素(A
CE)阻害剤、レニン阻害剤リパーゼ阻害剤アミリン類似体、ナトリウムグルコ
共輸送体2阻害剤、二重脂肪トリグリセリドリパーゼおよびPI3キナーゼ活性化因子
神経ペプチド受容体アンタゴニストヒトホルモン類似体、カンナビノイド受容体
アンタゴニスト、三重モノアミンオキシダーゼ再取り込み阻害剤、ノルエピネフリンおよ
ドーパミン再取り込みの阻害剤、11ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
1型(11b−HSD1)の阻害剤、コルチゾール合成の阻害剤、糖新生の阻害剤、グル
コキナーゼ活性因子タンパク質チロシンホスファターゼ−1Bのアンチセンス阻害剤
、島新生治療(islet neogenesis therapy)、およびベータヒ
スチンからなる群から選択される少なくとも1つの治療剤を含む。さらに、糖尿病を予防
(phophylaxis)するための方法では、処置領域は、アカルボース、メトホル
ミン、トログリタゾン、およびロシグリソン(rosightazone)からなる群
から選択される少なくとも1つの治療剤を含む。

0066

別の実施形態では、本発明は、本発明の任意の方法に従って、集団内に含まれる個体に
ついて糖尿病性状態の発生を計算するステップと、糖尿病性状態を発生する前記リスクを
含む要因に基づいて、集団内の個体を集団中の残りの個体に対して順位付ける、または集
団を少なくとも2つの群に分けるステップとを含む、個体の集団を順位付けるまたは群分
けする方法を提供する。

0067

さらなる実施形態では、個体の健康保険の有資格を決定するため、個体の健康保険の保
険料を決定するため、医療保険制度健康維持機構、または好ましい提供組織における個
体の会員保険料を決定するため、および医療保険制度、健康維持機構、または好ましい提
供組織において医療従事者を個体に割り当てるための目的のうちの1つまたは複数のため
に、個体集団の順位付けまたは群分けを表す順位付けデータを使用することをさらに含む
、個体集団を順位付けるまたは群分けする方法。

0068

また、本発明は、個体または個体群に治療介入または生活習慣の介入を推奨するため、
個体または個体群の医療を管理するため、個体または個体群の健康を監視するため、およ
び個体または個体群のための医療処置、治療介入、または生活習慣の介入を監視するため
からなる群から選択される1つまたは複数の目的のために、個体集団の順位付けまたは群
分けを表す順位付けデータを使用することをさらに含む、個体5を順位付けるまたは群分
けする方法も提供する。

0069

一実施形態では、本発明は、個体において糖尿病性状態の現状を評価する方法であって
、バイオマーカー測定データを取得するステップであって、バイオマーカー測定データが
、個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表的なもの
であるステップと、モデルからの出力に基づいて個体において糖尿病性状態の現状を評価
するステップであって、モデルが、バイオマーカー測定データの入力に基づいて実行され
るステップとを含み、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタン
パク質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび
(iii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含む、方法
を提供する。

0070

前述の要約は、本発明のすべての態様を定義することを意図せず、さらなる態様が、発
明を実施するための形態などの他のセクションに記載されている。文書全体統合された
開示として関連付けられることを意図し、特長の組合せが本文書の同じ文または段落また
はセクション中に一緒に見つからない場合でも本明細書中に記載の特長のすべての組合せ
企図されることを理解されたい。

0071

前述のものに加えて、本発明には、さらなる態様として、具体的に上述した変形よりも
何らかの様式で範囲が狭い本発明のすべての実施形態が含まれる。属として説明した本発
明の態様に関しては、すべての個々の種が個々に本発明の別々の態様としてみなされる。
範囲として説明した態様に関しては、すべての部分範囲および個々の値が具体的に企図さ
れる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
糖尿病性状態を発生するリスクを評価する方法であって、
(a)個体のバイオマーカー測定データを取得するステップであって、前記バイオマー
カー測定データが、前記個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの
測定値の代表的なものであり、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1
中のタンパク質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカ
ーおよび(iii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含
む、ステップと、
(b)モデルからの出力に基づいて前記個体が糖尿病性状態を発生するリスクを評価す
るステップであって、前記モデルが、前記バイオマーカー測定データの入力に基づいて実
行されるステップと
を含む方法。
(項目2)
前記取得するステップが、前記少なくとも1つの生物学的試料中の前記バイオマーカー
を測定することを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記バイオマーカーの前記測定の前に、前記個体から少なくとも1つの生物学的試料を
得るステップをさらに含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
バイオマーカー測定データを取得するステップが、少なくとも1つのバイオマーカーの
レベルの測定値の代表的なデータを既存の記録から取得することを含む、項目1に記載の
方法。
(項目5)
前記評価ステップに、前記個体からの前記バイオマーカー測定データを、集団からの同
じバイオマーカーのバイオマーカー測定データと比較し、前記比較から、前記個体が糖尿
病性状態を発生するリスクを評価することが含まれる、項目1から4のいずれか一項に記
載の方法。
(項目6)
(b)からの前記リスク評価をビジュアルディスプレイに表示させることをさらに含む
、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記リスク評価を紙に印刷または電子記憶媒体に記憶することをさらに含む、項目1か
ら6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記個体または医療従事者に前記リスク評価を通知することをさらに含む、項目1から
7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
年齢、体型指数(BMI)、拡張期血圧(DBP)、家族歴(FHX)、過去の妊娠性
糖尿病(GDM)、身長(HT)、ヒップ周囲(Hip)、人種、性別、収縮期血圧(S
BP)、ウエスト周囲(Waist)、および体重(WT)からなる群から選択される少
なくとも1つの臨床パラメータに関する前記個体の臨床的測定データを取得するステップ
をさらに含み、
前記モデルが、前記バイオマーカー測定データおよび前記臨床的測定データの入力に基
づいて実行される、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
糖尿病性状態を発生するリスクを評価する方法であって、
(a)個体から単離した少なくとも1つの生物学的試料からバイオマーカーの測定値を
取得するステップであって、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中
のタンパク質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカー
および(iii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含む
ステップと、
(b)モデルの出力から糖尿病性状態を発生するリスクを計算するステップであって、
前記モデルへの入力が前記バイオマーカーの測定値を含み、前記モデルが、個体の集団の
縦断的研究からのデータを当てはめることによって作成され、前記当てはめたデータが、
前記選択された個体の集団における前記バイオマーカーのレベルおよび糖尿病への転換を
含むステップと
を含む方法。
(項目11)
前記取得するステップが、前記少なくとも1つの生物学的試料中の前記バイオマーカー
を測定することを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
(b)からの前記計算されたリスクをビジュアルディスプレイに表示させることをさら
に含む、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
前記計算されたリスクを紙に印刷または電子記憶媒体に記憶することをさらに含む、項
目10から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記個体または医療従事者に前記リスク評価を通知することをさらに含む、項目10か
ら13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
年齢、体型指数(BMI)、拡張期血圧(DBP)、家族歴(FHX)、過去の妊娠性
糖尿病(GDM)、身長(HT)、ヒップ周囲(Hip)、人種、性別、収縮期血圧(S
BP)、ウエスト周囲(Waist)、および体重(WT)からなる群から選択される少
なくとも1つの臨床パラメータに関する前記個体の少なくとも1つの臨床的測定値を取得
するステップをさらに含み、
前記モデルへの前記入力が前記少なくとも1つの臨床的測定値をさらに含む、項目10
から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記個体が糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態に罹患していると以前に診断され
ていない、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記個体が前糖尿病性状態に罹患しており、前記方法が、前記個体が糖尿病を発生する
リスクを評価または計算する、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記個体が妊娠している、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記糖尿病性状態が、2型糖尿病、前糖尿病、代謝症候群、耐糖能異常、および空腹時
高血糖からなる群から選択される、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記少なくとも1つの生物学的試料が全血、血清、または血漿を含む、項目1から19
のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記バイオマーカー測定値のうちの少なくとも1つが、免疫アッセイおよび酵素活性ア
セイからなる群から選択される方法によって得られる、項目1から20のいずれか一項
に記載の方法。
(項目22)
前記バイオマーカーを使用する前記方法の、前記糖尿病性状態の発生の予測における診
断精度の度合を反映するROC曲線下面積が、少なくとも0.75、0.76、0.77
、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、または0
.85である、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記バイオマーカーを使用する前記方法の、前記糖尿病性状態の発生の予測における診
断精度の度合を反映するROC曲線下面積が、前記バイオマーカーが前記グルコースおよ
び前記タンパク質バイオマーカーからなるが、前記脂質代謝物からはならない対応する方
法よりも、少なくとも0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、
0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、または0.
15高い、項目1から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
(i)グルコース、
(ii)表1中のタンパク質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク
質バイオマーカーおよび
(iii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物
であるバイオマーカーの群を測定するための試薬を含むキット。
(項目25)
前記試薬のうちの少なくとも1つが検出可能な標識を含む、項目24に記載のキット。
(項目26)
前記タンパク質バイオマーカーおよび脂質代謝物の前記試薬が固体支持体に付着してい
る、項目24に記載のキット。
(項目27)
糖尿病性状態を発生するリスクを評価するためのコンピュータ実行可能命令を有するコ
ピュータ読取可能媒体であって、
少なくとも(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク質バイオマーカーから選択さ
れる少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(iii)表2中の脂質代謝物か
ら選択される少なくとも1つの脂質代謝物の測定値を表すバイオマーカー測定データを記
憶するために、コンピュータ読取可能媒体に記憶され、プロセッサによって実行されるよ
うに適合されたルーチンと、
前記バイオマーカー測定データを分析して糖尿病性状態を発生するリスクを評価するた
めに、前記コンピュータ読取可能媒体に記憶され、プロセッサによって実行されるように
適合されたルーチンと
を含むコンピュータ読取可能媒体。
(項目28)
糖尿病性状態を発生するリスクを評価するための医療診断試験システムであって、
個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表的なバイ
オマーカー測定データを収集するように適合されたデータ収集ツールであって、前記バイ
オマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク質バイオマーカーから選択
される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(iii)表2中の脂質代謝物
から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含むデータ収集ツールと、
糖尿病性状態を発生するリスクと前記バイオマーカーの測定値との間の相関の表示が生
じるように適合された統計的分析エンジンを含む分析ツールであって、前記相関の前記表
示が、実行されて結果を生じるように適合されている分析ツールと、
前記結果を分析して、糖尿病性状態を発生する前記個体のリスクを決定し、前記結果を
指標値として表すように適合された指標計算ツール
を含む医療診断試験システム。
(項目29)
前記分析ツールが第1の統計的分析エンジンを含む第1の分析ツールを含み、前記シス
テムが、前記相関を表すことができる複数の表示から、糖尿病性状態を発生する前記リス
クと前記バイオマーカーの測定値との間の前記相関の前記表示を選択するように適合され
た第2の統計的分析エンジンを含む第2の分析ツールをさらに含む、項目28に記載の医
療診断試験システム。
(項目30)
前記指標値を含む報告書を作成するように適合された報告ツールをさらに含む、項目2
8または29に記載のシステム。
(項目31)
糖尿病性状態を発生するリスクを評価するためのモデルを開発する方法であって、
バイオマーカー測定データを取得するステップであって、前記バイオマーカー測定デー
タが、集団からのバイオマーカーの測定値の代表的なものであり、前記集団のエンドポイ
ントが含まれ、測定データを取得するための前記バイオマーカーが、(i)グルコース、
(ii)表1中のタンパク質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質
バイオマーカーおよび(iii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂
質代謝物を含むステップと、
前記集団の少なくともサブセットの前記バイオマーカー測定データをモデル内に入力す
るステップと、
前記入力されたバイオマーカー測定データを使用して前記モデルをエンドポイントにつ
いて訓練して、糖尿病性状態を発生するリスクと個体からの少なくとも1つの生物学的試
料中のバイオマーカーの測定値との間の相関の表示を導くステップと
を含む方法。
(項目32)
個体において糖尿病性状態の現状を評価する方法であって、
バイオマーカー測定データを取得するステップであって、前記バイオマーカー測定デー
タが、前記個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表
的なものであり、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク
質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(i
ii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含むステップと

モデルからの出力に基づいて前記個体において糖尿病性状態の現状を評価するステップ
であって、前記モデルが、前記バイオマーカー測定データの入力に基づいて実行されるス
テップと
を含む方法。
(項目33)
個体において糖尿病性疾患の代替エンドポイントを評価する方法であって、
バイオマーカー測定データを取得するステップであって、前記バイオマーカー測定デー
タが、前記個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表
的なものであり、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク
質バイオマーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(i
ii)表2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含むステップと

モデルからの出力に基づいて前記個体において糖尿病性疾患の代替エンドポイントを評
価するステップであって、前記モデルが、前記バイオマーカー測定データの入力に基づい
て実行されるステップと
を含む方法。
(項目34)
前記バイオマーカーが、表1からの少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個
、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個のタンパ
ク質バイオマーカーを含む、項目1から33のいずれか一項に記載の方法、キット、コン
ピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目35)
前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーが、アディポネクチン、C反応性タン
パク質(CRP)、HbA1c、IGFBP1、IGFBP2、インスリン、IL2RA
、フェリチン、およびLEPからなる群から選択される、項目1から33のいずれか一項
に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目36)
前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーが、アディポネクチン、C反応性タン
パク質(CRP)、IL2RA、フェリチン、インスリン、およびHbA1cからなる群
から選択される、項目1から33のいずれか一項に記載の方法、キット、コンピュータ読
取可能媒体、またはシステム。
(項目37)
前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーに、インスリンおよびHbA1cから
選択される少なくとも1つの血糖指数マーカーが含まれる、項目1から33のいずれか一
項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目38)
前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーが、アディポネクチン、インスリン、
およびC反応性タンパク質を含む、項目1から33のいずれか一項に記載の方法、キット
、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目39)
前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーが、アディポネクチン、CRPおよび
HbA1cを含む、項目1から33のいずれか一項に記載の方法、キット、コンピュータ
読取可能媒体、またはシステム。
(項目40)
前記少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーが、図8〜26の任意の1つの組合せ
から選択される、項目1から33のいずれか一項に記載の方法、キット、コンピュータ読
取可能媒体、またはシステム。
(項目41)
前記少なくとも3個のタンパク質マーカーおよび少なくとも1つの脂質代謝物が、図2
7〜35の任意の1つの組合せから選択される、項目1から40のいずれか一項に記載の
方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目42)
前記バイオマーカーが、表2からの少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個
、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個
、または少なくとも10個の脂質代謝物を含む、項目1から41のいずれか一項に記載の
方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、または任意のシステム。
(項目43)
前記少なくとも1つの脂質代謝物が少なくとも1つのコレステロールエステルを含む、
項目1から42のいずれか一項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、また
はシステム。
(項目44)
前記少なくとも1つの脂質代謝物が、AC6:0、AC8:0、AC10:0、CE1
6:0、CE16:1n7、CE18:0、CE18:3n6、CE18:1n9、CE
18:2n6、CE20:3n6、CE20:4n3、TGTL、DG16:0、DG1
8:0、DG18:1n9、DG18:2n6、DG18:3n3、DGTL、FA16
:0、FA16:1n7、FA18:1n9、FA18:2n6、FA24:0、LY1
6:1n7、LY18:1n7、LY18:1n9、LY18:2n6、PC16:1n
7、PC18:2n6、PC18:3n6、PC18:1n7、PC20:3n9、PC
22:4n6、PC22:5n3、PCdm18:0、PCdm18:1n9、PCdm
16:0、PC20:3n6、PC20:4n3、PEdm18:1n9、PE16:1
n7、PE18:2n6、PE20:2n6、PE22:0、PE24:1n9 PEd
m18:0、TG16:0、TG16:1n7、TG18:0、TG18:1n7、TG
18:1n9、TG18:2n6およびTG18:3n3からなる群から選択される少な
くとも1つの脂質代謝物を含む、項目1から42のいずれか一項に記載の方法、キット、
コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目45)
前記少なくとも1つの脂質代謝物が、CE16:1n7、CE20:3n6、CE18
:2n6、CE16:0、CE18:1n9、LY18:2n6、LY18:1n7およ
びLY18:1n9からなる群から選択される、項目1から42のいずれか一項に記載の
方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目46)
前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE16:1n7を含む、項目1から42のいずれ
か一項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目47)
前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE20:3n6を含む、項目1から42のいずれ
か一項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目48)
前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE18:2n6を含む、項目1から42のいずれ
か一項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目49)
前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE16:0を含む、項目1から42のいずれか一
項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目50)
前記少なくとも1つの脂質代謝物がCE18:1n9を含む、項目1から42のいずれ
か一項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目51)
前記少なくとも1つの脂質代謝物がLY18:2n6を含む、項目1から42のいずれ
か一項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、またはシステム。
(項目52)
前記少なくとも1つの脂質代謝物がLY18:1n7またはLY18:1n9を含む、
項目1から42のいずれか一項に記載の方法、キット、コンピュータ読取可能媒体、また
はシステム。
(項目53)
個体の糖尿病リスクスコアを表すリスクスコアのデータを取得するステップであって、
前記糖尿病リスクスコアは、糖尿病性状態を発生するリスクを計算するための項目2に記
載の方法に従って計算するステップと、
糖尿病の発症を遅延させるまたは予防するための治療レジメンの処方箋を表す処方箋処
置データを、前記糖尿病リスクスコアによって糖尿病のリスクが上昇しているとして同定
された個体に対して作成するステップと
を含む、糖尿病を予防する方法。
(項目54)
項目1から23および34から52のいずれか一項に記載の方法に従って、少なくとも
1の被験体の、糖尿病性状態を発生するリスクを評価または計算するステップと、
糖尿病性状態のリスクが上昇していると同定された被験体を、糖尿病の発症を遅延させ
るまたは予防するための治療レジメンで処置するステップと
を含む、糖尿病を予防する方法。
(項目55)
前記治療レジメンが、INS、INS類似体、血糖降下剤、抗炎症剤、脂質低下剤、カ
ルシウムチャネル遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、シクロオキシゲナ
ーゼ−2(COX−2)阻害剤、COX−2阻害剤のプロドラッグ、アンジオテンシンI
Iアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、レニン阻害剤、リパー
ゼ阻害剤、アミリン類似体、ナトリウム−グルコース共輸送体2阻害剤、二重脂肪トリグ
セリドリパーゼおよびPI3キナーゼ活性化因子、神経ペプチドY受容体のアンタゴ
スト、ヒトホルモン類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、三重モノアミンオキ
シダーゼ再取り込み阻害剤、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込みの阻害剤、1
1ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11b−HSD1)の阻害剤、
コルチゾール合成の阻害剤、糖新生の阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子、タンパク質チ
シンホスファターゼ−1Bのアンチセンス阻害剤、島新生治療、およびベータヒスチン
からなる群から選択される少なくとも1つの治療剤を含む、項目53または54に記載の
方法。
(項目56)
処置領域が、アカルボース、メトホルミン、トログリタゾン、およびロシグリタソンか
らなる群から選択される少なくとも1つの治療剤を含む、項目53または54に記載の方
法。
(項目57)
項目10から23のいずれか一項に記載の方法に従って、前記集団内に含まれる個体に
ついて糖尿病性状態の発生を計算するステップと、
糖尿病性状態を発生する前記リスクを含む要因に基づいて、前記集団内の個体を前記集
団中の残りの個体に対して順位付ける、または前記集団を少なくとも2つの群に分けるス
テップと
を含む、個体の集団を順位付けるまたは群分けする方法。
(項目58)
個体の健康保険の有資格を決定するため、
個体の健康保険の保険料を決定するため、
医療保険制度、健康維持機構、または好ましい提供組織における個体の会員保険料を決
定するため、および
医療保険制度、健康維持機構、または好ましい提供組織において医療従事者を個体に割
り当てるため
の目的のうちの1つまたは複数のために、前記個体集団の前記順位付けまたは群分けを表
す順位付けデータを使用することをさらに含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
個体または個体群に治療介入または生活習慣の介入を推奨するため、
個体または個体群の医療を管理するため、
個体または個体群の健康を監視するため、および
個体または個体群のための医療処置、治療介入、または生活習慣の介入を監視するため
からなる群から選択される1つまたは複数の目的のために、前記個体集団の前記順位付け
または群分けを表す順位付けデータを使用することをさらに含む、項目57または58に
記載の方法。
(項目60)
個体において糖尿病性状態の現状を評価する方法であって、
バイオマーカー測定データを取得するステップであって、前記バイオマーカー測定デー
タが、前記個体からの少なくとも1つの生物学的試料中のバイオマーカーの測定値の代表
的なものであるステップと、
モデルからの出力に基づいて前記個体において糖尿病性状態の現状を評価するステップ
であって、前記モデルが、前記バイオマーカー測定データの入力に基づいて実行されるス
テップと
を含み、前記バイオマーカーが、(i)グルコース、(ii)表1中のタンパク質バイオ
マーカーから選択される少なくとも3つのタンパク質バイオマーカーおよび(iii)表
2中の脂質代謝物から選択される少なくとも1つの脂質代謝物を含む、方法。

図面の簡単な説明

0072

図1は、Inter99コホートにおける2型糖尿病の5年発生率のリスクを評価するための、モデルの性能および妥当性確認を提供する図である。データセット全体(632人すべての転換者および非転換者、実線)を使用して開発し、ブートストラップ再サンプリング手法(点線)を使用して妥当性確認した、6個のバイオマーカーのレベル、すなわち、空腹時血清ADIPOQ、CRP、インスリン、FTH1、およびIL2RA、ならびに空腹時血漿グルコースを使用するモデルのROC曲線。
図2は、2型糖尿病の5年リスクを評価するための11個の方法のROC分析を示す図である。DRS、本研究で開発した糖尿病リスクスコア;HOMA−IR、恒常性モデル評価インスリン耐性(空腹時血清インスリン×空腹時血漿グルコース)/22.5);非侵襲性臨床モデル(年齢、BMI、ウエスト周囲、および一等親血縁者の家族歴を使用した非侵襲性臨床アルゴリズム);OGTT、2時間経口グルコース負荷試験。有意性コード:0<***<0.001<**<0.01<*<0.05<<1。
図3は、BMI≧25kg/m2および年齢≧39によって定義される、リスクがあるInter99部分集団における糖尿病リスクスコアおよび空腹時血漿グルコースの性能を示す図である。白色、薄灰色および濃灰色の領域は、それぞれ低、中および高リスクの層に対応する。研究からの結果はベイズ規則を使用して調節し、Inter99中の3032人のリスクがある個体間で5.7%の観察された5年発生率を反映している(A)。左軸には絶対的リスクを示し、一方で相対的リスクを右軸に示す。黒色の実線は、リスクとDRS予測との間の関係性を表す。点線の曲線は、研究における個体のリスク予測の標準誤差から推定した、リスクに対する95%信頼区間の平均の上限および下限を示す。三角形は調節された研究集団の十分位数を表し、変換された平均の観察された分数を平均DRSに対してプロットしている。このリスク曲線の作成の詳細は、オンライン付録Cに提示されている。空腹時血漿グルコース状態(B)およびDRSリスク層(C)による、リスクがあるInter99部分集団の層別化。NFG、正常な空腹時血糖(≦100mg/dl);IFG、空腹時高血糖(>100mg/dl)。
図4は、DRS、HbA1c、BMI、性別で調節したウエスト、空腹時インスリンおよび空腹時血糖、HOMA IRならびに非侵襲性臨床モデルのAUCを示す図である。
図5は、糖尿病への進行に関連する経路を示す図である。
図6は、特許請求した方法のステップおよび装置のシステムを実装し得る適切な計算システム環境100の例を例示する図である。
図7は、糖尿病性状態を発生する人または人の群のリスクを評価するために使用し得るモデルを開発する方法例を示す流れ図である。
図8は、糖尿病性状態を発生する被験体(たとえば人または人の群)のリスクを評価するためにモデルを使用する方法例を示す流れ図である。
図9は、75個のパラメータの評価からの、特に有用な3パネルの組合せを示す図である。
図9は、75個のパラメータの評価からの、特に有用な3パネルの組合せを示す図である。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRSKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Aは、3個のバイオマーカーのパネルの7個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した3個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Bは、4個のバイオマーカーのパネルの25個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Cは、5個のバイオマーカーのパネルの65個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した5個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Cは、5個のバイオマーカーのパネルの65個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した5個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Dは、6個のバイオマーカーのパネルの134個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した6個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Dは、6個のバイオマーカーのパネルの134個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した6個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Dは、6個のバイオマーカーのパネルの134個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した6個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Dは、6個のバイオマーカーのパネルの134個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した6個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Eは、7個のバイオマーカーのパネルの147個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した7個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Eは、7個のバイオマーカーのパネルの147個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した7個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Eは、7個のバイオマーカーのパネルの147個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した7個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Eは、7個のバイオマーカーのパネルの147個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した7個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Eは、7個のバイオマーカーのパネルの147個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した7個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Fは、8個のバイオマーカーのパネルの100個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した8個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Fは、8個のバイオマーカーのパネルの100個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した8個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Fは、8個のバイオマーカーのパネルの100個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した8個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Gは、9個のバイオマーカーのパネルの44個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した9個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Hは、10個のバイオマーカーのパネルの11個の特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した10個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図10(A〜I)は、実施例2の基礎集団から測定および計算した、11個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能な様々な3パネル〜11パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を要約する表を含有する図である(1〜2列)。図10Iは、11個のバイオマーカーのパネルの特に有用な組合せを示す図である。パネルは、単独で、または記載した11個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図11は、26個の選択されたALLDBRISKの開始組から可能なすべての3パネル、4パネル、5パネル、6パネル、および7パネルのALLDBRISKの組合せの、当てはめロジスティック回帰モデルの完全な列挙を要約する表を示す図である(1〜3列)。
図12は、3個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した3個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、65個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図12は、3個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した3個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、65個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図12は、3個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した3個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、65個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図13は、4個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した4個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図14は、5個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した5個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図14は、5個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した5個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図14は、5個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した5個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図15は、6個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した6個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図15は、6個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した6個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図15は、6個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した6個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図16は、7個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した7個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図16は、7個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した7個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図16は、7個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した7個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、26個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図17は、8個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した8個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図17は、8個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した8個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす
図17は、8個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した8個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす
図18は、9個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した9個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図18は、9個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した9個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図18は、9個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した9個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図19は、10個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した10個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、185個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図19は、10個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した10個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、185個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図19は、10個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した10個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、185個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図20は、11個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した11個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図20は、11個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した11個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図20は、11個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した11個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図20は、11個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した11個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図21は、12個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した12個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図21は、12個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した12個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図21は、12個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した12個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図21は、12個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した12個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図22は、13個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した13個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図22は、13個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した13個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図22は、13個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した13個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図22は、13個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した13個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図23は、14個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した14個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図23は、14個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した14個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図23は、14個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した14個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図23は、14個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した14個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図24は、15個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した15個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図24は、15個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した15個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図24は、15個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した15個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図24は、15個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した15個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図25は、16個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した16個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図25は、16個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した16個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図25は、16個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した16個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図25は、16個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した16個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図26は、17個のバイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組合せを示す図である。それぞれのパネルは、単独で、または記載した6個のマーカーと組み合わせた追加のバイオマーカーと共に使用することができる。これらのパネルは、より基礎集団から測定および計算した、18個の選択されたALLDBRISKの開始組からの当てはめロジスティック回帰モデルの列挙を表し、事前に決定されたカットオフレベル(0.75AUC以上)を満たす。
図27〜31は、グルコース、少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーおよび少なくとも1つの脂質代謝物のパネルの、選択された特に有用な組合せを示す図である。
図27〜31は、グルコース、少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーおよび少なくとも1つの脂質代謝物のパネルの、選択された特に有用な組合せを示す図である。
図27〜31は、グルコース、少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーおよび少なくとも1つの脂質代謝物のパネルの、選択された特に有用な組合せを示す図である。
図27〜31は、グルコース、少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーおよび少なくとも1つの脂質代謝物のパネルの、選択された特に有用な組合せを示す図である。
図27〜31は、グルコース、少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーおよび少なくとも1つの脂質代謝物のパネルの、選択された特に有用な組合せを示す図である。
図32である。
図33である。
図34である。
図35である。

0073

本発明には、タンパク質バイオマーカーおよび脂質代謝物を含めた生物学的マーカー
セット、ならびに、糖尿病のリスクの評価における現在の標準治療と比較した場合に顕著
識別の改善をもたらす、関連する多変量アルゴリズムが含まれる。このマーカーのセッ
トには臨床的手段、タンパク質バイオマーカー、および脂質代謝物が包含される。

0074

本発明における主要な方法論的構成要素は、一変量および多変量の性能評価ならびに分
析的安定性発展の検討事項の段階的な手順を使用して、潜在的なマーカー候補の大きな
組から比較的少数の最も情報価値のあるマーカーを抽出することである。本発明の1つの
注目すべき特長は、OGTTおよび任意の単一のマーカークラス単独よりも良好な識別性
能を提供する、単一の多変量アルゴリズムにおけるタンパク質および脂質代謝物(ならび
任意選択で血糖を含めた他の要因)の組合せである。

0075

本発明は、糖尿病、前糖尿病、もしくは前糖尿病性状態に罹患している被験体、または
糖尿病、前糖尿病、もしくは前糖尿病性状態を発生しやすい被験体に関連するバイオマー
カーの同定に関する。したがって、本発明の特長は、本明細書中に開示したバイオマーカ
ーの検出によって、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態について無症候性である被
験体を含めた、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態を発生するリスクがある被験体
を同定する方法である。また、これらのバイオマーカーは、糖尿病、前糖尿病、または前
糖尿病性状態の処置および治療を受けている被験体の監視、ならびに糖尿病、前糖尿病、
または前糖尿病性状態に罹患している被験体において有効であろう治療および処置の選択
または改変にも有用であり、そのような処置および治療の選択および使用は、糖尿病、前
糖尿病、もしくは前糖尿病性状態の進行を遅くする、またはその発症を予防する。

0076

272個のバイオマーカー(ALLDBRISKと総称する)のリストを以下の表7と
して記載し、これらのバイオマーカーは、本発明で使用するための、分析物に基づいたま
たは個体の病歴に基づいたバイオマーカーである。本発明で使用するためのタンパク質バ
イオマーカー好ましいサブセットを表1に記載する。

0077

優先順位を付けたマーカーのリストを、3つのネステッド症例対照研究、すなわち、I
nter−99(n=632)、Botnia(n=387)およびJoslin(n=
94)から開発した。異なる研究は異なる目的を有していたが、すべてで糖尿病の発生に
関連するモデルが作成された。Inter−99では、一般的なマーカー選択技法(たと
えば、段階的な選択、逆方向選択、一変量の有意性)に基づいて、個々にまたは100個
のブートストラップ複製下でマーカーを選択した。マーカーそれぞれの基準について順位
付けし、平均の順位付けによって仕分けた。平均の順位付けは、4つの分類、すなわち、
常に選択される、しばしば選択される(>50%の場合)、時折選択される(<50%)
および選択されないへと分類した。この優先順位付けスキームを空腹時高血糖のサブセッ
トおよび正常な空腹時血糖のサブセットで繰り返した。Botniaデータセットはin
ter−99と一致した様式で分析した。Joslinデータセットでは、経口グルコー
スチャレンジ後の2時間グルコース(OGTT)、インスリン感受性(CISI)および
インスリン耐性(デルタインスリン)を予測する3つのモデルを開発し、一般的な選択技
法(一変量、順方向、逆方向、または段階的な選択)を使用して、100個のブートスト
ラップ複製下でマーカーを選択した。マーカー計数の有意性は、順序を変えた多数の結果
でマーカー選択基準を繰り返すことによって判断した。マーカーを以下の4つの分類へと
分けた。常に選択されるとは、すべてのマーカーをモデル内に許可した場合に選択された
マーカーであり、しばしば選択されるとは、グルコースおよびインスリンを検討から外し
た後に選択されたモデルであり、時折選択されるとは、すべての血糖指数(グルコース、
インスリン、HbA1c、フルクトサミン)を外した場合のモデルであり、ならびに選択
されないものである。
表1 − 好ましいタンパク質バイオマーカー

0078

0079

一実施形態では、本発明は、個体が将来糖尿病を発生するリスク、たとえば、個体が今
後1、2、2.5、5、7.5、または10年間以内に糖尿病を発生するリスクを評価す
るために測定および使用することができる、新規のバイオマーカーパネルを提供する。例
示的な好ましいパネルを図8〜26に示す。図中に描かれているそれぞれのパネルは、本
明細書中に詳述した1つまたは複数の脂質代謝物バイオマーカーと組み合わせた場合に、
本発明の個々の実施形態として企図される。それぞれのパネルは、そのようなマーカーの
セットを用いる方法、改善、キット、コンピュータ読取可能媒体、システム、および本発
明の他の態様のために1つまたは複数の脂質代謝物バイオマーカーと共に用いることがで
きる1セットのマーカーを定義する。

0080

さらに、図27〜31は、グルコース、少なくとも3個のタンパク質バイオマーカーお
よび少なくとも1つの脂質代謝物の例示的な好ましい組合せを提供する。図中に描かれて
いるそれぞれのパネルは、本明細書中に詳述した1つまたは複数の脂質代謝物バイオマー
カーと組み合わせた場合に、本発明の個々の実施形態として企図される。それぞれのパネ
ルは、そのようなマーカーのセットを用いる方法、改善、キット、コンピュータ読取可能
媒体、システム、および本発明の他の態様のために用いることができる1セットのマーカ
ーを定義する。

0081

脂質代謝物バイオマーカーのリストを以下の表3に記載する。本発明で使用するための
脂質代謝物バイオマーカーの好ましいサブセットを表2に記載する。
表2 − 脂質代謝物

0082

0083

国際特許出願PCT/US2008/002357号(Lipomics Techn
ologies,Inc.、2008年9月04日にWO2008/106054号とし
て公開)およびPCT/US2008/060830号(Tethys Bioscie
nce、2008年10月30日にWO2008/131224号として公開)、ならび
に関連する米国特許出願第12/528,065号および第12/501,385号(T
ethys、公開第2009/0271124号、2009年10月29日)の完全な開
示は、その全体で本明細書中に組み込まれている。

0084

定義
内容によりそうでないと明らかに指示される場合以外は、「a」、「an」および「t
he」には複数形の言及が含まれる。

0085

本明細書中で使用する「体液」には、それだけには限定されないが、血液、血漿、血清
、単離したリポタンパク質画分、唾液、尿、リンパ液脳脊髄液、および胆汁などの流体
が含まれる。

0086

本明細書中で使用する「脂質クラス」とは、たとえば、中性脂肪リン脂質遊離脂肪
酸、全脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールエステル、ホスファチジルコリン、ホス
ファチジルエタノールアミンジグリセリドリソファチジルコリン遊離コレステロー
ル、モノアシルグリセリド(monoacylglyeride)、ホスファチジルグリ
セロール、ホスファチジルイノシトールホスファチジルセリン、およびスフィンゴミ
リンなどの脂質のクラスを示す。

0087

別段に定義しない限りは、化学用語は当分野で公知のように使用する。

0088

本明細書中において、言語「含む」を用いて実施形態を説明した場合はいつでも、「か
らなる」および/または「から本質的になる」に関して説明した、その他の点では類似の
実施形態も提供されることを理解されたい。

0089

本明細書中で使用する、状態または障害と「正に関連した」または「正に相関した」代
謝物(または他のバイオマーカー)には、正常な対照被験体または正常な対照参照と比較
して、そのレベルまたは濃度が一般に障害に伴って増加する代謝物が含まれる。状態また
は障害と「負に関連した」または「負に相関した」代謝物(または他のバイオマーカー)
には、一般に、正常な対照被験体または正常な対照参照と比較して、そのレベルまたは濃
度が障害に伴って減少する代謝物が含まれる。

0090

「精度」とは、測定または計算した量(試験報告された値)の、その実際の(または真
の)値に対する適合の度合をいう。臨床的精度は、真の結果の割合(真陽性TP)また
真陰性(TN)対誤分類された結果(偽陽性(FP)または偽陰性FN))に関する
ものであり、他の測度の中でとりわけ、感度、特異度、陽性予測値(PPV)もしくは陰
性予測値(NPV)として、または尤度オッズ比として記述し得る。

0091

本発明のコンテキストにおける「バイオマーカー」には、それだけには限定されないが
、タンパク質、核酸、および代謝物が、その多型突然変異体変異体修飾体、サブユ
ニット、断片、タンパク質−リガンド複合体、および分解生成物、タンパク質−リガンド
複合体、元素、関連する代謝物、ならびに他の分析物または試料由来の測度と一緒に包含
される。また、バイオマーカーには、突然変異したタンパク質または突然変異した核酸も
含まれることができる。また、バイオマーカーには、非血液由来因子、健康状態の非分析
生理的マーカー、または、本明細書中に定義されている「臨床パラメータ」、およびや
はり本明細書中に定義されている「伝統的な実験室危険因子」などの、試料(たとえば体
液などの生物学的試料)から測定されない他の要因もしくはマーカーも包含される。また
、バイオマーカーには、数学的に作成された任意の計算された指標、または、時間的な傾
向および差異を含めた前述の測定値のうちの任意の1つもしくは複数の組合せも含まれる
。本明細書中で使用する用語「分析物」は、任意の測定する物質を意味することができ、
電解質およびカルシウムなどの元素を包含することができる。

0092

臨床パラメータ」または「CP」には、それだけには限定されないが、年齢(AGE)
、人種または民族(RACE)、性別(SEX)、拡張期血圧(DBP)および収縮期
圧(SBP)、家族歴(FHX、片親ではFHx1および両親ではFHx2が含まれる)
、身長(HT)、体重(WT)、ウエスト(Waist)およびヒップ(Hip)の周囲
、ウエスト−ヒップの比(WHr)、体型指数(BMI)、過去の妊娠性糖尿病(GDM
)、ならびに安静時心拍数などの、被験体の健康状態または他の特徴のすべての非試料ま
たは非分析物バイオマーカーが包含される。

0093

「検討事項」には、それだけには限定されないが金銭的な検討事項を含めた価値のある
ものすべて、およびそれだけには限定されないが関連するサービスまたは製品、サービス
または製品の値引き、ひいきの供給者関係、より迅速な支払いなどの非金銭的な検討事項
が包含される。

0094

本発明のコンテキストにおける「糖尿病性状態」は、I型およびII型真性糖尿病
ならびに前糖尿病(本明細書中で定義)を含む。また、糖尿病関連状態には糖尿病および
前糖尿病性状態(本明細書中で定義)が含まれることも、当分野で公知である。

0095

本発明のコンテキストにおける「真性糖尿病」には、自己免疫および特発性の両方の1
型糖尿病ならびに2型糖尿病(本明細書中で「糖尿病」または「T2DM」と呼ぶ)が包
含される。世界保健機関は、真性糖尿病の空腹時血漿グルコース濃度の診断値を7.0m
mol/l(126mg/dl)以上(全血で6.1mmol/lもしくは110mg/
dl)、または11.1mmol/L以上(200mg/dL以上)の2時間グルコース
レベルと定義している。また、6%を超えるHbA1cレベル、たとえば≧6.5%に基
づいて糖尿病を診断することも可能であり得る。真性糖尿病の高いリスクを示唆するまた
は示す他の値には、140/90mmHg以上の上昇した動脈圧、上昇した血漿トリグリ
セリド(1.7mmol/L、150mg/dL以上)および/または低いHDL−コレ
ステロール男性では<0.9mmol/L、35mg/dl、女性では<1.0mmo
l/L、39mg/dL)、中心性肥満(男性:ウエスト対ヒップの比>0.90、女性
:ウエスト対ヒップの比>0.85)および/または30kg/m2を超える体型指数、
ミクロアルブミン尿症尿中アルブミン排泄速度が20μg/分以上または30mg/g
以上のアルブミンクレアチニン比)が含まれる。

0096

「妊娠糖尿病」とは、妊娠中のグルコース不耐性をいう。この状態は、妊娠中に開始さ
れるまたは最初に診断される高血糖をもたらす。

0097

「FN」とは偽陰性であり、病状の試験では、疾患の被験体を非疾患または正常として
不正確に分類することを意味する。

0098

「FP」とは偽陽性であり、病状の試験では、正常な被験体を疾患に罹患しているとし
て不正確に分類することを意味する。

0099

用語「式」、「アルゴリズム」、および「モデル」とは、任意の数学的方程式、アルゴ
リズム、分析もしくはプログラミングのプロセスと、または、1つもしくは複数の連続的
もしくは分類別入力(本明細書中で「パラメータ」と呼ぶ)をとって、時折「指標」もし
くは「指標値」と呼ばれる出力値を計算する統計的技法と、互換性があるように使用され
る。「式」の非限定的な例には、和、比、および係数またはべき指数などの回帰演算子、
バイオマーカー値の変換および正規化(それだけには限定されないが、性別、年齢、また
は民族などの臨床パラメータに基づいた正規化スキームが含まれる)、規則および指針、
統計的分類モデル、ならびに歴史的集団で訓練した神経回路網が含まれる。被験体試料中
で検出されたバイオマーカーのレベルと被験体の糖尿病のリスクとの間の関係性を決定す
るための、線形および非線形方程式ならびに統計的分類分析が、バイオマーカーに特に
有用である。パネルおよび組合せの構築では、とりわけ、相互相関主成分分析PCA
)、因子回転ロジスティック回帰(LogReg)、線形判別分析(LDA)、固有
子線判別分析(ELDA)、サポートベクターマシーンSVM)、ランダムフォ
スト(RF)、再帰分割木(RPART)、ならびに他の関連する決定木分類技法、収
縮(Shruken)重心(SC)、ステップAIC、第k最近傍、ブースティング、決
定木、神経回路網、ベイジアンネットワーク、サポートベクターマシーン、および隠れマ
ルコフモデル、直線回帰または分類アルゴリズム非直線回帰または分類アルゴリズム、
分散分析ANOVA)、階層分析またはクラスタリングアルゴリズム、決定木を使用し
階層アルゴリズムカーネル部分最小二乗アルゴリズム、カーネル一致追跡アルゴリズ
ム、カーネルフィッシャーの判別分析アルゴリズム、またはカーネル主成分分析アルゴリ
ズムなどのカーネルに基づいた機械アルゴリズムなどの、確立された技法を含めたパター
ン認識特長を利用した、構造的および構文的な統計的分類アルゴリズムならびにリスク指
標の構築方法が特に興味深い。これらの技法の多くは、順方向選択、逆方向選択、もしく
は段階的な選択などのALLDBRISK選択技法、所定の大きさのすべての潜在的なパ
ネルの完全な列挙、遺伝的アルゴリズムと組み合わせて有用であるか、または、これら自
体が、その技法自身中にバイオマーカー選択方法が含まれ得る。これらは、追加のバイオ
マーカーとモデルの改善との間のトレードオフを定量し、過剰適応の最小化を援助するた
めに、赤池の情報量基準(AIC)またはベイズ情報量基準(BIC)などの情報量基準
カップリングさせ得る。生じる予測モデルは、1つ残す(Leave−One−Out
、LOO)および10倍相互検証(10倍CV)などの技法を使用して、他の研究で妥当
性確認するか、または、それらを元々訓練した研究で相互妥当性確認し得る。「DRS式
」とは、本明細書中に記載のように作成し、本明細書中に記載のバイオマーカー試験から
の結果を含む入力から糖尿病リスクスコアを計算するために使用する式である。DRS式
は、糖尿病リスクスコアを計算するための好ましい手段である。

0100

保健経済学効用関数」とは、診断的または治療的な行為を標準治療に導入する前およ
びその後の両方の、理想的な適用される患者集団における臨床成績の範囲の予想された確
率の組合せから導かれた式である。これには、そのような介入の精度、有効性および性能
特徴の推定、ならびにそれぞれの結果に関連する費用および/または値の測定(効用)が
包含され、これは、実際の保健制度の治療費(サービス、消耗品、装置および薬物など)
から、ならびに/またはそれぞれの結果でもたらされる質を調節した生存年(QALY)
あたりの推定される許容値として導き得る。結果の予測された集団の大きさとそれぞれの
結果の予想された効用とを掛算した積の、すべての予測された結果にわたる和が、所定の
標準治療の保健経済学効用の総計である。(i)介入を用いた標準治療で計算された保健
経済学効用の総計と(ii)介入を用いない標準治療の保健経済学効用の総計の間の差異
が、介入の保健経済学的な費用または値の全体的な測度をもたらす。これ自体を分析する
患者群全体の中で(もっぱら介入群の中で)分割して、単位介入あたりの費用に達し得る
、ならびに市場ポジショニング価格設定、および保健制度の容認の想定などの決定を指
導し得る。そのような保健経済学効用関数は、一般的に、介入の対費用効果の高さを比較
するために使用されるが、医療制度が支払うことをいとわないQALYあたりの許容され
る値、または新しい介入に必要とされる許容される対費用効果の高い臨床的性能特徴を推
定するために変換してもよい。

0101

本発明の診断的(または予後的)介入では、それぞれの結果(疾患分類診断試験ではT
P、FP、TN、またはFNであり得る)は異なる費用を負担するため、保健経済学効用
関数は、臨床的状況ならびに個々の結果の費用および値に基づいて特異度よりも感度を、
またはNPVよりもPPVを優先的に好む場合があり、したがって、より直接的な臨床的
または分析的な性能の測度とは異なり得る、保健経済学的な性能および値の別の測度を提
供する。これらの異なる測定値および相対的トレードオフは、一般に、すべての性能の測
度が異なる度合で不完全性よりも有利である、誤り率がゼロ(すなわち、予測被験体結果
の誤分類またはFPおよびFNがゼロ)の完璧な試験の場合にのみ収束するであろう。

0102

「耐糖能異常」(IGT)とは、正常よりも高いが、真性糖尿病として分類されるほど
高くない血糖値を有すると定義される、前糖尿病性状態である。IGTを有する被験体は
、75g経口グルコース負荷試験で140〜199mg/dL(7.8〜11.0mmo
l)の2時間グルコースレベルを有する。これらのグルコースレベルは、正常を超えてい
るが、糖尿病に診断的なレベル未満である。耐糖能異常または空腹時高血糖を有する被験
体は糖尿病を発生する顕著なリスクを有しており、したがって一次予防の重要な標的群で
ある。

0103

「インスリン耐性」とは、身体の細胞がインスリンの効果に対して耐性となる、すなわ
ち、所定の量のインスリンに対する正常な応答が低下している、糖尿病性または前糖尿病
性状態をいう。その結果、インスリンがその効果を発揮するためにより高レベルのインス
リンが必要である。

0104

経口グルコース負荷試験(OGTT)は主に、血糖値が曖昧である場合、妊娠中、また
疫学研究において、真性糖尿病または前糖尿病性状態の診断に使用される(Defin
ition, Diagnosis and Classification of D
iabetes Mellitus and its Complications,
Part 1、World Health Organization、1999年)。
OGTTは、少なくとも3日間の無制限の食事(毎日150gより多くの炭水化物)およ
び通常の身体活動の翌に投与すべきである。妥当な(30〜50gの)炭水化物含有食
事を試験の前夜に摂取すべきである。試験には8〜14時間の終夜絶食が先行すべきであ
り、その間に水を摂取してもよい。空腹時血液試料採取した後、被験体は250〜30
0mlの水中の75gの無水グルコースまたは82.5gのグルコース一水和物を5分間
かけて飲むべきである。子供では、試験負荷は、体重1kgあたり1.75gのグルコー
スで、合計75gのグルコースまでであるべきである。試験のタイミングは飲み始めから
である。血液試料は試験負荷の2時間後に採取しなければならない。以前に注記したよう
に、耐糖能異常(IGT)の診断は、WHOカットオフ点で使用した場合に、7.5年間
の糖尿病への転換について50%の感度しかなく、>10%の偽陽性率を有すると注記さ
れている。他の危険因子によって別段に高められない限りは、比較的高いリスクの民族で
さえもそのような期間の間に10%の糖尿病への転換率しか有さないため、このことは試
験の臨床的効用とって顕著な問題である。非選択の一般集団では、そのような期間の間の
転換率は5〜6%、または年間で1%未満と推定されている。

0105

「測定すること」または「測定」とは、臨床もしくは被験体に由来する試料内の所定の
物質の、そのような物質の定性的もしくは定量的な濃度レベルを導くことを含めた、存在
、非存在、量(quantity)もしくは量(amount)(有効量であることがで
きる)を評価すること、または他の様式で被験体の臨床パラメータの値もしくは分類を評
価することを意味する。

0106

陰性予測値」または「NPV」とは、TN/(TN+FN)またはすべての陰性試験
結果の真陰性の分数によって計算する。また、これは、試験することを意図する集団の疾
患の有病率および試験前確率によっても本質的に影響を受ける。たとえば、試験、たとえ
ば臨床的診断試験の特異度、感度、ならびに陽性および陰性の予測値を記述しているO’
Marcaigh AS、Jacobson RM、「Estimating The
Predictive Value Of A Diagnostic Test, H
ow To Prevent Misleading Or Confusing Re
sults」、Clin. Ped.、1993年、32巻(8号):485〜491頁
を参照されたい。しばしば、連続的な診断試験測定を使用した2進病状分類手法では、感
度および特異度は、Pepeら、「Limitations of the Odds
Ratio in Gauging the Performance of a Di
agnostic, Prognostic, or Screening Marke
r」、Am. J. Epidemiol、2004年、159巻(9号):882〜8
90頁に従って受信者動作特性(ROC)曲線によって要約され、曲線下面積(AUC)
、または試験(もしくはアッセイ)のカット点範囲全体にわたる試験、アッセイ、もし
くは方法の感度および特異度の表示を単一の値のみで可能にする指標であるc統計によっ
て要約される。たとえば、Shultz、「Clinical Interpretat
ion Of Laboratory Procedures」、第14章、Teitz
、Fundamentals of Clinical Chemistry、Burt
isおよびAshwood(編)、第4版、1996年、W.B. Saunders
Company、192〜199頁ならびにZweigら、「ROC Curve An
alysis: An Example Showing The Relations
hips Among Serum Lipid And Apolipoprotei
n Concentrations In Identifying Subjects
With Coronory Artery Disease」、Clin. Che
m.、1992年、38巻(8号):1425〜1428頁も参照されたい。尤度関数
オッズ比、情報理論、予測値、較正(適合度が含まれる)、および再分類測定を使用した
代替手法は、Cook、「Use and Misuse of the Receiv
er Operating Characteristic Curve in Ris
k Prediction」、Circulation、2007年、115巻:928
〜935頁に従って要約されている。試験によって定義される被験体コホート内の危険率
ならびに絶対的および相対的なリスクの比は、臨床的な精度および効用のさらなる測度で
ある。この最後では、Vasan、「Biomarkers of Cardiovas
cular Disease: Molecular Basis and Pract
ical Considerations」、Circulation、2006年、1
13巻:2335〜2362頁による参照限界識別限界、およびリスクの閾値を含めた
複数の方法が、異常または疾患の値を定義するために頻繁に使用されている。

0107

分析精度とは、測定プロセス自体の再現性および予測性をいい、変動係数、ならびに異
なる時点、ユーザ、機器および/または試薬を用いた同じ試料または対照の一致および較
正の試験などの測定値で要約し得る。また、新しいバイオマーカーの評価におけるこれら
および他の検討事項も、Vasan、Circulation、2006年、113巻:
2335〜2362頁に要約されている。

0108

「正常なグルコースレベル」とは、用語「血糖正常」および「正常」と互換性があるよ
うに使用され、6.1mmol/L(110mg/dL)未満の空腹時静脈血漿グルコー
ス濃度をいう。この量は自由裁量であるが、正常なグルコース負荷が証明された被験体に
おいてそのような値が観察されており、ただし、一部の者は経口グルコース負荷試験(O
GTT)によって測定してIGTを有し得る。血糖正常を超えるグルコースレベルは前糖
尿病性状態とみなされる。

0109

「性能」とは、診断的または予後的な試験の全体的な有用性および品質に関する用語で
あり、とりわけ、臨床的および分析的な精度、使用特徴(たとえば、安定性、使用の容易
さ)、保健経済学的価値、および試験の構成要素の相対的費用などの他の分析およびプロ
セスの特徴が含まれる。これらの要因のうちの任意のものが、優れた性能、したがって試
験の有用性の源であり得る。

0110

「陽性予測値」または「PPV」とは、TP/(TP+FP)またはすべての陽性試験
結果の真陽性の分数によって計算する。これは、試験することを意図する集団の疾患有病
率および試験前確率によって本質的に影響を受ける。

0111

本発明のコンテキストにおける「前糖尿病」または「前糖尿病性」とは、個体または集
団における生理的状態、および正常より高い明白な2型真性糖尿病への予想された疾患転
換率を有する任意の治療介入(食事、運動薬学、または他の様式)の非存在を示す。ま
た、前糖尿病とは、所定の期間または時間的対象期間以内に、一般的な非選択の集団より
も高い率で明白な2型真性糖尿病へと転換する、または転換すると予測される被験体もし
くは個体、または被験体もしくは個体の集団をいうこともできる。前糖尿病集団における
、明白な2型真性糖尿病へのそのような絶対的な転換の予測率は、年間で1パーセント
上と低い場合があるが、好ましくは年間で2パーセント以上である。また、これは、リス
クの四分位数間の正常からの相対的リスクに関して、または本発明からくるものを含めた
様々なバイオマーカーと指標スコアとの間の尤度比としても記述し得る。別段に注記しな
い限りは、かつそれだけには限定されないが、前糖尿病の分類別陽性診断を本明細書中で
記述する場合、これは、所定の閾値(選択された前糖尿病の臨床的カットオフ)で試験し
た者のうち、2型真性糖尿病への予測転換率が今後5.0年間の間に年間で2%以上、ま
たは期間全体中で10%以上である被験体群を参照して、実験的に定義されている。糖尿
病転換のリスクの連続的測度を作成する場合、前糖尿病には、正常な参照または一般的な
非選択の正常な有病率の集団で見られるものを超える、すべての予想年間転換率が包含さ
れる。実施例において完全な研究を遡及的に記述する場合、前糖尿病には、それぞれが研
究中に2型真性糖尿病へと転換したすべての「転換者」または「症例」アームベース
イン状態が包含される。

0112

非選択の個体集団では、前糖尿病は、「前糖尿病性状態」に罹患しているすべての者と
重複しているが、必ずしもその完全な上位集合、またはそれ内に含有されるサブセットで
はない。これは、所定の時間的対象期間中に糖尿病へと転換する者の多くは、現在は見か
け上健康であり、明らかな前糖尿病性状態に罹患しておらず、また、多くの者は前糖尿病
性状態に罹患しているが、所定の時間的対象期間中に転換しないからである。これが診断
ギャップであり、本発明によって満たす必要がある。集団として見ると、前糖尿病に罹
患している個体は、前糖尿病に罹患していないがそれ以外はリスクが一致した個体と比較
して、糖尿病への転換(治療介入の非存在)への予測可能なリスクを有する。

0113

「前糖尿病性状態」とは、正常なグルコースの恒常性および代謝と明白な真性糖尿病で
見られる状態との中間の代謝状態をいう。前糖尿病性状態には、それだけには限定されな
いが、代謝症候群(「X症候群」)、耐糖能異常(IGT)、および空腹時高血糖(IF
G)が含まれる。IGTとはグルコース調整の食後異常をいう一方で、IFGとは絶食状
態で測定される異常をいう。世界保健機関は、IFGの値を6.1mmol/L(100
mg/dL)(全血で5.6mmol/L、100mg/dL)以上であるが、7.0m
mol/L(126mg/dL)(全血で6.1mmol/L、110mg/dL)未満
の空腹時血漿グルコース濃度として定義している。全国コレステロール教育プログラム
NCEP)の基準による代謝症候群は、130/85mmHg以上の血圧、6.1mmo
l/L以上の空腹時血漿グルコース、ウエスト周囲>102cm(男性)または>88c
m(女性)、1.7mmol/L以上のトリグリセリド、およびHDLコレステロール
1.0mmol/L(男性)または1.3mmol/L(女性)のうちの少なくとも3つ
を有するとして定義されている。前糖尿病性状態に罹患している多くの個体はT2DMへ
と転換しない。

0114

本発明のコンテキストにおける「リスク」とは、明白な糖尿病への転換などのように、
特定の期間の間に事象が起こる確率に関し、被験体の「絶対的」リスクまたは「相対的」
リスクを意味することができる。絶対的リスクは、関連する時間コホートの測定後の実際
の観察を参照して、または関連する期間の間追跡した統計的に妥当な歴史的コホートから
作成した指標値を参照して、測定することができる。相対的リスクとは、低いリスクのコ
ホートまたは平均の集団リスクのどちらかの絶対的リスクと比較した、被験体の絶対的リ
スクの比をいい、臨床的危険因子をどのように評価したかによって変動する場合がある。
また、オッズ比、所定の試験結果陽性事象対陰性事象の割合も、転換なしに対して一般的
に使用されている(オッズは式p/(1−p)に従い、pは事象の確率であり、(1−p
)は事象なしの確率である)。本発明のコンテキストにおいて評価し得る代替の連続的測
度には、糖尿病転換までの時間および治療的糖尿病転換のリスク低下の比が含まれる。

0115

本発明のコンテキストにおける「リスク評価」または「リスクの評価」には、事象また
は病状が起こり得る確率、オッズ、または尤度、事象あるいは1つの病状から別のものへ
の転換、すなわち、血糖正常状態から前糖尿病性状態もしくは前糖尿病へ、または前糖尿
病性状態から前糖尿病もしくは糖尿病への転換の発生率の予測を行うことが包含される。
また、リスク評価は、絶対的または以前に測定した集団を参照した相対的な観点のどちら
かで、将来のグルコース、HBA1cスコアまたは糖尿病の他の指標を予測することも含
むことができる。本発明の方法は、2型糖尿病への転換のリスクの連続的または分類別の
測定を行い、したがって前糖尿病性として定義された被験体の分類のリスク範囲を診断お
よび定義するために使用し得る。分類別のシナリオでは、本発明は、正常および前糖尿病
の被験体コホートを識別するために使用することができる。他の実施形態では、本発明は
、前糖尿病を糖尿病から、または糖尿病を正常から識別するために使用し得る。そのよう
な様々な使用は、個体パネル、数学アルゴリズム、および/またはカットオフ点において
異なるバイオマーカーの組合せを必要とし得るが、意図する使用のために同じ前述の精度
測定の対象となり得る。

0116

本発明のコンテキストにおける「試料」とは、被験体から単離した生物学的試料であり
、例として、かつそれだけには限定されないが、全血、血清、血漿、血液細胞内皮細胞
、組織生検、リンパ液、腹水間質液(「細胞外液」としても公知であり、とりわけ歯肉
滲出液を含めた、細胞間の空間に見つかる流体が包含される)、骨髄、脳脊髄液(CS
F)、唾液、粘液、尿、または任意の他の分泌物排泄物、もしくは他の体液が
含まれることができる。「血液試料」とは、全血または血液細胞、血清および血漿を含め
たその任意の画分をいう。血清が好ましい血液試料である。

0117

「感度」とは、TP/(TP+FN)または疾患の被験体の真陽性の分数によって計算
する。

0118

「特異度」とは、TN/(TN+FP)または非疾患または正常な被験体の真陰性の分
数によって計算する。

0119

「統計的に有意な」とは、変更が、偶然単独(これは「偽陽性」の可能性がある)によ
って起こると予想され得るよりも高いことを意味する。統計的有意性は、当分野で公知の
任意の方法によって決定することができる。一般的に使用される有意性の測度には、少な
くとも所定のデータ点ほど極端な結果が得られる確率を表すp値が含まれ、データ点の想
定は偶然単独の結果であった。結果は、しばしば、0.05以下のp値で高度に有意とみ
なされる。

0120

本発明のコンテキストにおける「被験体」とは、好ましくは哺乳動物である。哺乳動物
は、ヒト、非ヒト霊長類マウスラットイヌネコウマ、またはウシであることが
できるが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物を、真性糖尿病、前糖尿病、
または前糖尿病性状態の動物モデルを表す被験体として有利に使用することができる。被
験体は雄または雌であることができる。被験体は、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性
状態に罹患していると以前に診断または同定されており、任意選択で、糖尿病、前糖尿病
、または前糖尿病性状態の治療介入を既に受けた、または受けている者であることができ
る。あるいは、被験体は、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態に罹患していると以
前に診断されていない者であることもできる。たとえば、糖尿病、前糖尿病、もしくは前
糖尿病性状態の1つもしくは複数の危険因子を示す者、または糖尿病の危険因子を示さな
い被験体、または糖尿病、前糖尿病、もしくは前糖尿病性状態について無症候性である被
験体であることができる。また、被験体は、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態を
患っている、またはそれを発生するリスクがある者であることもできる。

0121

「TN」とは真陰性であり、病状の試験では、非疾患または正常の被験体を正しく分類
することを意味する。

0122

「TP」とは真陽性であり、病状の試験では、疾患の被験体を正しく分類することを意
味する。

0123

「伝統的な実験室危険因子」または「TLRF」とは、対象試料から単離したまたはそ
れに由来し、臨床研究室で現在評価されており、Stern、Framingham、フ
ィンランド糖尿病リスクスコア、ARIC糖尿病、およびアルキメデスなどの伝統的な全
体的リスク評価アルゴリズムで使用されているバイオマーカーに対応する。対象血液試料
から一般的に試験される伝統的な実験室危険因子には、それだけには限定されないが、総
コレステロール(CHOL)、LDL(LDL/LDLC)、HDL(HDL/HDLC
)、VLDL(VLDLC)、トリグリセリド(TRIG)、グルコース(それだけには
限定されないが空腹時血漿グルコース(Glucose)および経口グルコース負荷試験
(OGTT)が含まれる)ならびにHBA1c(HBA1C)のレベルが含まれる。

0124

ここでも、本発明の態様または実施形態がマーカッシュ群または他の代替物の群分けに
関して本明細書中で説明されている場合、本発明には、全体として記載した群全体のみだ
けでなく、群のそれぞれの個々のメンバーおよび主群のすべての可能な部分群が包含され
、また、群のメンバーのうちの1つまたは複数を欠く主群も包含される。また、本発明は
、特許請求した発明における群のメンバーのうちの任意の1つまたは複数の明確な排除も
想定する。

0125

糖尿病性状態の定量的代用マーカー
一部の実施形態では、本発明は、糖尿病性状態を評価する方法を提供する。一部の実施
形態では、糖尿病性状態の評価は、糖尿病性状態を、診断する、分類する、同定する、監
視する、発生のリスクの尤度を決定する、度合(もしくは重度)を決定する、ならびに/
またはその進行および/もしくは退行を評価することを含む。一部の実施形態では、糖尿
病性状態は前糖尿病性状態である。一部の実施形態では、糖尿病性状態はインスリン耐性
である。一部の実施形態では、糖尿病性状態は耐糖能異常である。(用語「耐糖能異常」
は、本明細書中で「グルコース不耐性」と互換性があるように使用される。)一部の実施
形態では、糖尿病性状態は空腹時高血糖である。一部の実施形態では、糖尿病性状態は前
糖尿病である。一部の実施形態では、糖尿病性状態は糖尿病の一形態である。

0126

一部の実施形態では、本発明は、糖尿病、2型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、
空腹時高血糖、前糖尿病、代謝症候群、肝脂肪症、インスリン感受性、高インスリン血症
、肝脂肪症、筋脂肪症高脂血症高コレステロール血症からなる群から選択される糖尿
病性状態に罹患している患者を診断、分類、および/または監視するために使用できる試
験方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、経口グルコース不耐性、インスリン
耐性、インスリン感受性、肝脂肪症、2型糖尿病、および妊娠糖尿病からなる群から選択
される糖尿病性状態に罹患している患者を診断、分類、および/または監視するために使
用できる試験方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、経口グルコース不耐性ま
たはインスリン耐性である糖尿病性状態に罹患している患者を診断、分類、および/また
は監視するために使用できる試験方法を提供する。一部のさらなる実施形態では、本発明
は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、小児NASH、肥満症、小児期肥満症、代
謝症候群、および多嚢胞性卵巣疾患からなる群から選択される糖尿病性状態に罹患してい
る患者を診断、分類、および/または監視するために使用できる試験方法を提供する。

0127

糖尿病ならびにその関連する併存症および状態は、脂質の代謝の変化が主因である。本
発明者らは、体液中の特定の量の具体的な脂質代謝物が糖尿病性状態と相関していること
発見した。

0128

一部の態様では、本発明は、経口グルコース不耐性の代謝マーカーを提供する。耐糖能
異常および空腹時高血糖は、前糖尿病性状態であることが公知である(Linら、Toh
oku J. Exp. Med.、212巻:349〜57頁(2007年))。経口
耐糖能異常は、肥満の小児における非アルコール性脂肪肝疾患の予測子(Sartori
oら、Eur. J. Clin. Nutr.、61巻:877〜83頁(2007年
))ならびに非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している患者における脂肪性肝炎(ste
atoheptatitis)および線維症の予測子(Haukelandら、Scan
d. J. Gastroenterol.、40巻:1469〜77頁(2005年)
)であるとして報告されている。また、妊娠糖尿病を検出するための経口グルコース負荷
試験(OGTT)の使用も報告されている(Lapollaら、J. Clin. En
docrinol. Metab.、2007年12月18日[印刷前の電子公開])。
さらに、経口グルコース不耐性およびインスリン感受性は多嚢胞性卵巣症候群と関連付け
られている(Amatoら、Clin Endocrinol. (Oxf)、2007
年11月22日[印刷前の電子公開])。

0129

一部の実施形態では、本発明のマーカーは、糖尿病性状態を評価するための既存の試験
(たとえば、空腹時血糖値または経口グルコース負荷試験(OGTT))の代替として使
用される。他の実施形態では、本発明のマーカーは、それだけには限定されないが空腹時
血糖値またはOGTTを含めた別の方法を介して糖尿病性状態についてさらに試験するた
めに被験体を同定または選択する試験で使用される。

0130

本発明の診断的および予後的な適応症
本発明は、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態の改善された診断および予後診断
を提供する。糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態を発生するリスクは、被験体から
試験試料中の、それだけには限定されないがタンパク質、核酸、多型、脂質代謝物、お
よび他の分析物などを含めた様々なバイオマーカーを測定し、複数の個体バイオマーカー
および非分析物臨床パラメータからの結果からの情報を単一の測定値または指標へと合わ
せる数学アルゴリズムまたは式をしばしば利用して、測定された値を参照または指標値と
比較することによって、事前に決定されたレベルの予測性で検出することができる。増加
した糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態のリスクを有するとして同定された被験体
は、任意選択で、本明細書中に定義した「糖尿病調節剤」などの予防的もしくは治療的化
合物の投与、または糖尿病、前糖尿病、もしくは前糖尿病性状態の発症を予防するもしく
は遅延させるための運動レジメンの実装もしくは栄養補助食品などの、治療レジメンを受
けるように選択することができる。

0131

バイオマーカーの量は、試験試料中で測定し、すべてVasan、2006年に記載の
ように、糖尿病、前糖尿病、および前糖尿病性状態のカットオフ点および異常値を定義す
るための参照限界、識別限界、またはリスク定義閾値などの技法を利用して、「正常な対
照レベル」と比較することができる。正常な対照レベルとは、糖尿病、前糖尿病、または
前糖尿病性状態を患っていない被験体中で典型的に見つかる、1つもしくは複数のバイオ
マーカーのレベルまたは合わせたバイオマーカー指標を意味する。そのような正常な対照
レベルおよびカットオフ点は、バイオマーカーが単独で、または他のバイオマーカーを指
標内に組み合わせる式中で使用されるかどうかに基づいて変動し得る。あるいは、正常な
対照レベルは、臨床的に意味のある時間的対象期間の間に糖尿病へと転換しなかった、以
前に試験した被験体からのバイオマーカーのパターンデータベースであることができる

0132

本発明は、2型糖尿病への転換のリスクの連続的または分類別の測定を行い、したがっ
て前糖尿病性として定義された被験体の分類のリスク範囲を診断および定義するために使
用し得る。分類別のシナリオでは、本発明の方法は、正常および前糖尿病の被験体コホー
トを識別するために使用することができる。他の実施形態では、本発明は、前糖尿病を糖
尿病から、または糖尿病を正常から識別するために使用し得る。そのような様々な使用は
、個体パネル、数学アルゴリズム、および/またはカットオフ点において異なるバイオマ
ーカーの組合せを必要とし得るが、意図する使用のために同じ前述の精度測定の対象とな
り得る。

0133

前糖尿病性被験体の同定は、その被験体が明白な糖尿病状態へと転換することを遅延さ
せる、低下するまたは予防するための、様々な治療介入または治療レジメンの選択および
開始を可能にする。また、有効量のバイオマーカーのレベルは、糖尿病、前糖尿病または
前糖尿病性状態の処置過程が監視されることも可能にする。本方法では、生物学的試料は
、糖尿病の治療レジメンまたは治療介入、たとえば薬物処置を受けている被験体から提供
することができる。そのような治療レジメンまたは治療介入には、それだけには限定され
ないが、運動レジメン、食事の改変、栄養補給、肥満外科的処置、薬物の投与、および糖
尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態が診断または同定された被験体において使用され
る治療剤または予防剤を用いた処置が含まれることができる。所望する場合は、生物学的
試料は、処置の前、その間、またはその後の様々な時点で被験体から得られる。

0134

また、本発明は、任意の数の設定において患者または被験体の集団をスクリーニングす
るためにも使用することができる。たとえば、健康維持機構、公衆衛生団体または学校保
健プログラムが、上述の介入を必要とする者を同定するため、または疫学的データを収集
するために、被験体群をスクリーニングすることができる。保険会社(たとえば、健康、
生命、または身体障害)は、申請者補償範囲もしくは価格設定の決定プロセスにおいて
、または既存の顧客を潜在的な介入についてスクリーニングし得る。そのような集団スク
リーニングで収集されたデータは、特に糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態などの
状態への任意の臨床的進行と関係している場合に、たとえば、健康維持機構、公衆衛生プ
ログラムおよび保険会社の運営において価値があるであろう。そのようなデータのアレイ
またはコレクションは、機械読取可能媒体中に記憶させ、任意の数の健康関連データ管理
システムで使用して、改善された医療サービス、対費用効果の高い医療、改善された保険
運営などを提供することができる。たとえば、米国特許出願、米国特許出願第2002/
0038227号、米国特許出願US2004/0122296号、米国特許出願US2
004/0122297号、および米国特許第5,018,067号を参照されたい。そ
のようなシステムは、本明細書中にさらに詳述するように、データを内部データ記憶から
直接、または1つもしくは複数のデータ記憶サイトから遠隔アクセスすることができる
。したがって、被験体または集団が糖尿病性状態を発生するリスクが、糖尿病の危険因子
を分析することを含む、健康関連データ管理システムでは、本発明は、本明細書中に定義
したバイオマーカー測定値および/またはこれらのバイオマーカー測定値から生じるリス
クの評価を包含するデータアレイの使用を含む改善を提供する。

0135

機械読取可能記憶媒体は、当該データを使用するための命令をプログラミングした機械
を使用した場合に、それだけには限定されないが、経時的なまたは糖尿病調節薬物療法に
応答した糖尿病の危険因子に関する被験体情報、創薬などの、様々な目的での使用が可能
な、機械読取可能なデータまたはデータアレイをコードしたデータ記憶材料を含むことが
できる。有効量の本発明のバイオマーカーの測定値および/またはこれらのバイオマーカ
ーから生じるリスクの評価は、とりわけプロセッサ、データ記憶システム揮発性および
不揮発性メモリおよび/または記憶素子が含まれる)、少なくとも1つの入力装置、な
らびに少なくとも1つの出力装置を含む、プログラマブルコンピュータ上で実行されるコ
ンピュータプログラムで実装することができる。プログラムコードを入力データに適用し
て、上述のファンクションを行って出力情報を生成させることができる。出力情報は、当
分野で公知の方法に従って、1つまたは複数の出力装置に適用することができる。コンピ
ュータは、たとえば、慣用の設計のパーソナルコンピュータマイクロコンピュータ、ま
たはワークステーションであり得る。

0136

それぞれのプログラムは、コンピュータシステム通信するために高レベルの手続き型
またはオブジェクト指向プログラム言語で実装することができる。しかし、プログラム
は、所望する場合はアセンブリまたは機械言語で実装することができる。言語はコンパイ
ル済または解釈言語であることができる。それぞれのそのようなコンピュータプログラム
は、本明細書中に記載の手順を行うために記憶媒体または装置がコンピュータによって読
み取られる場合にコンピュータを構成および操作するための、一般または特殊目的のプロ
グラマブルコンピュータによって読取可能な記憶媒体または装置(たとえば、ROMもし
くは磁気ディスケットまたは本開示中の他の箇所に定義された他のもの)に記憶すること
ができる。また、本発明の健康関連データ管理システムは、コンピュータプログラムを用
いて構成されたコンピュータ読取可能記憶媒体として実装されることを検討してよく、そ
の場合、そのように構成された記憶媒体は、コンピュータが具体的かつ事前に定義された
様式で作動して本明細書中に記載の様々なファンクションを行うことを引き起こす。その
後、有効量のバイオマーカーのレベルを決定し、参照値、たとえば、その糖尿病性状態が
知られている対照被験体もしくは集団または指標値もしくはベースライン値と比較するこ
とができる。参照試料または指標値もしくはベースライン値は、処置に曝露された1人も
しくは複数人の被験体からとるもしくは導き得る、または糖尿病、前糖尿病、もしくは前
糖尿病性状態を発生するリスクが低い1人もしくは複数人の被験体からとるもしくは導き
得る、または処置への曝露の結果、糖尿病の危険因子(本明細書中に定義した臨床パラメ
ータもしくは伝統的な実験室危険因子など)の改善を示した被験体からとるもしくは導き
得る。あるいは、参照試料または指標値もしくはベースライン値は、処置に曝露されてい
ない1人または複数人の被験体からとるまたは導き得る。たとえば、試料は、糖尿病、前
糖尿病、または前糖尿病性状態の初期処置を受け、処置の進行を監視するために糖尿病、
前糖尿病、または前糖尿病性状態の続く処置を受けた被験体から採取し得る。また、参照
値は、本明細書中に開示したものなどの集団研究からのリスク予測アルゴリズムから導い
た値または計算された指標も含むことができる。

0137

図6は、特許請求した方法のステップおよび装置のシステムを実装し得る適切な計算シ
ステム環境100の一例を例示する。計算システム環境100は、適切な計算環境の一例
にすぎず、特許請求の範囲の装置の方法の使用または機能性の範囲に関していかなる限定
も示唆することを意図しない。また、計算環境100は、例示的なオペレーティング環境
100中に例示した構成要素のうちの任意の1つまたは組合せに関していかなる依存性
たは要件も有すると解釈されるべきでない。

0138

特許請求した方法のステップおよびシステムは、数々の他の一般目的または特殊目的の
計算システム環境またはコンフィギュレーション作動可能である。特許請求の範囲の方
法またはシステムでの使用に適切であり得る周知の計算システム、環境、および/または
コンフィギュレーションの例には、それだけには限定されないが、パーソナルコンピュ
タ、サーバーコンピュータハンドヘルドまたはラップトップ装置、マルチプロセッサ
ステム、マイクロプロセッサに基づいたシステム、セットトップボックスプログラマ
大衆消費電子製品ネットワークPC、ミニコンピュータメインフレームコンピュー
タ、本開示の他の箇所に記載されているシステム、環境、コンフィギュレーションおよび
手段を含めた上記システムまたは装置などのうちの任意のものが含まれる分散形計算環境
が含まれる。

0139

特許請求した方法のステップおよびシステムは、コンピュータによって実行されるプロ
グラムモジュールなどのコンピュータ実行可能命令の一般的コンテキストで説明し得る。
一般に、プログラムモジュールには、特定のタスクを行うまたは特定の抽象データ型を実
装する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、構成要素、データ構造などが含まれる。
また、方法および装置は、タスクが通信ネットワークを介してリンクされている遠隔処理
装置によって行われる、分散形計算環境で実施してもよい。統合および分散形計算環境の
どちらにおいても、プログラムモジュールは、メモリ記憶装置を含めたローカルおよび遠
隔のコンピュータ記憶媒体のどちらにも設置されていてよい。

0140

図6を参照して、特許請求した方法のステップおよびシステムを実装するための例示的
なシステムには、コンピュータ110の形態の一般目的の計算装置が含まれる。コンピュ
ータ110の構成要素には、それだけには限定されないが、処理装置120、システムメ
モリ130、およびシステムメモリを含めた様々なシステム構成要素を処理装置120に
連結させるシステムバス121が含まれ得る。システムバス121は、メモリバスまたは
メモリ制御装置周辺バス、および様々なバスアーキテクチャのうちの任意のものを使用
したローカルバスを含めた数種類バス構造のうちの任意のものであり得る。例として、
かつそれだけには限定されないが、そのようなアーキテクチャには、産業標準アーテク
チャISA)バス、マイクロチャネルアーキテクチャ(MCA)バス、拡張ISA(E
ISA)バス、ビデオ電子装置標準規格化協会(VESA)ローカルバス、およびメザニ
ンバスとしても公知の周辺装置相互接続PCI)バスが含まれる。

0141

コンピュータ110には、典型的には様々なコンピュータ読取可能媒体が含まれる。コ
ンピュータ読取可能媒体は、コンピュータ110によってアクセスすることができる任意
の利用可能な媒体であることができ、揮発性および不揮発性の媒体、取り外し可能および
取り外し不可能な媒体の両方が含まれる。例として、かつそれだけには限定されないが、
コンピュータ読取可能媒体は、コンピュータ記憶媒体および通信媒体を含み得る。コンピ
ュータ記憶媒体には、コンピュータ読取可能命令、データ構造、プログラムモジュールま
たは他のデータなどの情報を記憶するための任意の方法または技術で実装された、揮発性
および不揮発性の取り外し可能および取り外し不可能な媒体の両方が含まれる。コンピュ
ータ記憶媒体には、それだけには限定されないが、RAM、ROM、EEPROMフラ
ッシュメモリもしくは他のメモリ技術CD−ROMデジタル多用途ディスク(DVD
)もしくは他の光学ディスク記憶、磁気カセット磁気テープ磁気ディスク記憶もしく
は他の磁気記憶装置、または所望の情報を記憶するために使用することができ、コンピュ
ータ110によってアクセスすることができる任意の他の媒体が含まれる。通信媒体は、
典型的には、コンピュータ読取可能命令、データ構造、プログラムモジュールまたは搬送
波もしくは他の移送機構などの変調データ信号中の他のデータを具現化し、任意の情報送
達媒体が含まれる。用語「変調データ信号」とは、その特徴のうちの1つまたは複数が信
号中に情報をコードするような様式で設定または変化された信号を意味する。例として、
かつそれだけには限定されないが、通信媒体には、配線式ネットワークまたは直接配線式
接続などの配線式媒体、ならびに音響、RF、赤外線および他の無線媒体などの無線媒体
が含まれる。また、上記のうちの任意のものの組合せも、コンピュータ読取可能媒体の範
囲内に含まれるべきである。

0142

システムメモリ130には、読取り専用メモリ(ROM)131およびランダムアク
スメモリ(RAM)132などの揮発性および/または不揮発性メモリの形態のコンピュ
ータ記憶媒体が含まれる。起動中などに、コンピュータ110内で素子間の情報の転送
助ける基本ルーチンを含有する基本入出力システム133(BIOS)は、ROM131
に記憶されている。RAM132は、典型的には、処理装置120がすぐにアクセス可能
および/または現在それによって作動されているデータおよび/またはプログラムモジュ
ールを含有する。例として、かつそれだけには限定されないが、図6は、オペレーティ
グシステム134、アプリケーションプログラム135、他のプログラムモジュール13
6、およびプログラムデータ137を例示する。

0143

また、コンピュータ110には、他の取り外し可能/取り外し不可能な揮発性/不揮発
性のコンピュータ記憶媒体も含まれ得る。例のみとして、図6は、取り外し不可能な不揮
発性磁気媒体から読み取るまたはそれに書き込むハードディスクドライブ140、取り
外し可能な不揮発性の磁気ディスク152から読み取るまたはそれに書き込む磁気ディス
ドライブ151、およびCD ROMまたは他の光学的媒体などの取り外し可能な不揮
発性光学ディスク156から読み取るまたはそれに書き込む光学ディスクドライブ155
を例示する。例示的なオペレーティング環境で使用することができる他の取り外し可能/
取り外し不可能な揮発性/不揮発性のコンピュータ記憶媒体には、それだけには限定され
ないが、磁気テープカセットフラッシュメモリカード、デジタル多用途ディスク、デジ
タルビデオテープ固体RAM、固体ROMなどが含まれる。ハードディスクドライブ1
41は、典型的にはインターフェイス140などの取り外し不可能メモリインターフェイ
スを介してシステムバス121に接続されており、磁気ディスクドライブ151および光
ディスクドライブ155は、典型的にはインターフェイス150などの取り外し可能メ
モリインターフェイスによってシステムバス121に接続されている。

0144

上述し、図6に例示したドライブおよびその関連するコンピュータ記憶媒体は、コンピ
ュータ110のコンピュータ読取可能命令、データ構造、プログラムモジュールおよび他
のデータの記憶を提供する。たとえば、図6では、ハードディスクドライブ141は、オ
レーティングシステム144、アプリケーションプログラム145、他のプログラムモ
ジュール146、およびプログラムデータ147を記憶するとして例示されている。これ
らの構成要素は、オペレーティングシステム134、アプリケーションプログラム135
、他のプログラムモジュール136、およびプログラムデータ137と同じまたは異なる
ことができることに注意されたい。オペレーティングシステム144、アプリケーション
プログラム145、他のプログラムモジュール146、およびプログラムデータ147は
最低限でもこれらが異なるコピーであることを例示するために、異なる番号を与える。
ユーザは、キーボード162および一般的にマウス、トラックボールまたはタッチパッド
と呼ばれるポインティングデバイス161などの入力装置を介して指令および情報をコン
ピュータ20内に入力し得る。他の入力装置(示さず)には、マイクロフォン、ジョイス
ティックゲームパッド衛星放送受信アンテナスキャナーなどが含まれ得る。これら
および他の入力装置は、しばしばシステムバスに連結されているユーザ入力インターフェ
イス160を介して処理装置120に接続されているが、パラレルポート、ゲームポート
またはユニバーサルシリアルバス(USB)などの他のインターフェイスおよびバス構造
によって接続されていてもよい。また、モニタ191または他の種類の表示装置も、ビデ
オインターフェイス190などのインターフェイスを介してシステムバス121に接続さ
れている。また、モニタに加えて、コンピュータには、出力周辺インターフェイス190
を介して接続されていてもよいスピーカー197およびプリンター196などの他の周辺
出力装置も含まれ得る。

0145

したがって、本発明のバイオマーカーを使用して、糖尿病、前糖尿病、または耐糖能異
常などの前糖尿病性状態に罹患しておらず、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病性状態を
発生することが予想されない被験体の「参照バイオマーカープロファイル」を作成するこ
とができる。また、本明細書中に開示したバイオマーカーを使用して、糖尿病、前糖尿病
、または耐糖能異常などの前糖尿病性状態に罹患している被験体からとった「被験体バイ
マーカープロファイル」を作成することもできる。被験体バイオマーカープロファイル
を参照バイオマーカープロファイルと比較して、糖尿病、前糖尿病または前糖尿病性状態
を発生するリスクがある被験体を診断または同定する、疾患の進行および疾患の進行速度
を監視する、および糖尿病、前糖尿病または前糖尿病性状態の処置モダリティーの有効性
を監視することができる。本発明の参照および被験体のバイオマーカープロファイルは、
それだけには限定されないが、とりわけVCRによって読取可能なものなどのアナログ
ープ、CD−ROM、DVD−ROM、USBフラッシュ媒体等の、機械読取可能媒体中
に含有させることができる。また、そのような機械読取可能媒体は、それだけには限定さ
れないが、臨床パラメータおよび伝統的な実験室危険因子の測定値などの、追加の試験結
果も含有することができる。あるいはまたはそれに加えて、機械読取可能媒体は、病歴お
よび任意の関連する家族歴などの被験体情報も含むことができる。また、機械読取可能媒
体は、本明細書中に記載のものなどの他の糖尿病リスクのアルゴリズムおよび計算された
指標に関する情報も含有することができる。

0146

被験体の遺伝子構造の差異は、糖尿病、前糖尿病または前糖尿病性状態の症状または危
険因子を調節し得る様々な薬物を代謝するその相対的能力の差異をもたらす場合がある。
糖尿病、前糖尿病、もしくは前糖尿病性状態に罹患している、または糖尿病、前糖尿病、
もしくは前糖尿病性状態を発生するリスクがある被験体は、年齢、民族、体型指数(BM
I)、総コレステロールレベル、血糖値、血圧、LDLおよびHDLレベル、ならびに他
のパラメータが様々な場合がある。したがって、本明細書中に開示したバイオマーカーの
使用は、単独でおよび薬物代謝の公知の遺伝因子と一緒に組み合わせて、選択された被験
体において試験する推定上の治療剤または予防剤が被験体における糖尿病、前糖尿病、ま
たは前糖尿病性状態の処置または予防に適切であるという、事前に決定されたレベルの予
測性を可能にする。

0147

また、特定の被験体に適した治療剤または薬物を同定するために、被験体からの試験試
料を治療剤または薬物に曝露させ、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを決定する
こともできる。1つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、治療剤もしくは薬物の処置
もしくは曝露の前および後に被験体に由来する試料と比較することができるか、または、
そのような処置もしくは曝露の結果として糖尿病もしくは前糖尿病の危険因子(たとえば
、臨床パラメータもしくは伝統的な実験室危険因子)の改善を示した1人もしくは複数人
の被験体に由来する試料と比較することができる。

0148

糖尿病、前糖尿病、前糖尿病性状態、または糖尿病性合併症のリスクを低下させる薬剤
には、それだけには限定されないが、インスリン、血糖降下剤、抗炎症剤、脂質低下剤、
カルシウムチャネル遮断剤などの降圧剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、シ
クロオキシゲナーゼ−2阻害剤、アンジオテンシン系阻害剤ACE阻害剤レンニン
害剤が、他の一般的な危険因子調節剤(本明細書中で「糖尿病調節薬物」)と共に含まれ
る。

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