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技術 JAK経路の阻害のための組成物および方法

出願人 ライジェルファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
発明者 リーホイエックロッドティロジェイ.チェンヤンマクマートリーダレンジョンテイラーヴァネッサシングラジンデルディンピンユイェンローズ
出願日 2016年11月14日 (3年5ヶ月経過) 出願番号 2016-221423
公開日 2017年3月30日 (3年1ヶ月経過) 公開番号 2017-061518
状態 未査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 第5-8族元素を含む化合物及びその製造 複数複素環系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード サブ分岐 機械的制限 析出生成物 実体積 液体噴霧器 モデレーター 分配デバイス フェニル環基
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この項目の情報は公開日時点(2017年3月30日)のものです。
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課題

ヤヌスキナーゼ(JAK)経路の調節、1つもしくは複数のJAKキナーゼ阻害、及びJAK経路の調節又は、JAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、新規化合物及びそれらの使用のための方法の提供。

解決手段

式IAで表される化合物またはその塩。前記化合物またはその塩を含んでなる薬学的組成物。前記組成物投与して、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する為に薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。亦、腎臓心臓肝臓又は移植の様に同種移植における移植レシピエントにおける同種移植拒絶反応を処置する方法。(Rは夫々独立にH、置換/非置換のC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキル等)

概要

背景

背景
ヤヌスキナーゼ(またはJAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼファミリーである。JAKキナーゼの各々はある種のサイトカイン受容体に対して選択的であるが、複数のJAKキナーゼは特別なサイトカインまたはシグナル伝達経路により影響され得る。研究は、JAK3が各種サイトカイン受容体の共通のγ鎖(γc)に会合することを示唆している。特に、JAK3はIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21の受容体に選択的に結合し、これらのサイトカインシグナル伝達経路の一部となる。キナーゼJAK1は特にサイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-21の受容体と相互作用し、一方、JAK2は特にIL-9およびTNF-αの受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがそれらの受容体に結合した時点で(例えばIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21)、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したJAKキナーゼの細胞質側末端は結果としてJAKキナーゼ上のチロシン残基近接し、これらのトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化によりJAKキナーゼの活性化が生じる。

リン酸化JAKキナーゼは各種シグナル伝達転写因子(STAT)タンパク質に結合する。チロシン残基のリン酸化により活性化されるDNA結合タンパク質である、これらのSTATタンパク質は、シグナル伝達分子転写制御因子との両方として機能し、最終的にはサイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特異的DNA配列に結合する(Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888(非特許文献1))。JAK/STATのシグナル伝達は、アレルギー喘息移植(同種移植)拒絶反応などの自己免疫疾患関節リウマチ筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の媒介、ならびに白血病およびリンパ腫などの固形および血液悪性腫瘍に関係している。JAK/STAT経路薬学介入の検討はFrank, (1999), Mol. Med. 5:432:456(非特許文献2)およびSeidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656(非特許文献3)を参照。

特に、JAK3は種々の生物学的プロセスに関係している。例えば、IL-4およびIL-9が誘導するマウスマスト細胞の増殖および生存は、JAK3およびγ鎖のシグナル伝達に依存していることがわかった(Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180(非特許文献4))。JAK3キナーゼの阻害は、IgE受容体媒介性のマスト細胞脱顆粒応答に決定的な役割を有しているため(Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813(非特許文献5))、アナフィラキシーを含むI型過敏症反応を予防することがわかった(Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038(非特許文献6))。また、JAK3阻害が同種移植拒絶反応の免疫抑制を生じさせることもわかった(Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270(非特許文献7))。キナーゼ、特にJAK3キナーゼは、関節リウマチ(Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901(非特許文献8));家族性筋萎縮性側索硬化症(Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25(非特許文献9));白血病(Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582(非特許文献10)); T細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫(Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769(非特許文献11)); および異常な細胞成長(Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210(非特許文献12); Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115(非特許文献13))の初期および後期関与する機序にも関係している。

JAK3を含むJAKキナーゼは、小児がんの最も一般的な形態である急性リンパ芽球性白血病を有する子どもからの初代白血病細胞において豊富発現され、研究は、ある種の細胞中のSTAT活性化とアポトーシスを制御するシグナルとを相関させた(Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6(非特許文献14); Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52(非特許文献15); Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193(非特許文献16); およびNakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8(非特許文献17))。それらは、リンパ球分化、機能および生存に重要であることもわかっている。特に、JAK3はリンパ球、マクロファージおよびマスト細胞の機能に必須の役割を果たす。JAKキナーゼ、特にJAK3の重要性を考慮すると、JAK3に選択的なものを含む、JAK経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する疾患または状態を処置するために有用であり得る(Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57(非特許文献18); Changelian (2003) Science 302:875-878(非特許文献19))。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の調節が治療上有用であると想定される状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば糖尿病)および炎症(例えば喘息、アレルギー反応)が挙げられる。JAK3の阻害によって利益を得ることがある状態は以下でさらに詳細に論じる。

JAK経路の調節を包含する処置によって利益を得ると想定される数多くの状態に鑑みれば、JAK経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が多種多様患者に対してかなりの治療上の利点を与えるはずであるということが直ちに明らかになる。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置において使用される新規2,4-ピリミジンジアミン化合物が本明細書において提供される。

概要

ヤヌスキナーゼ(JAK)経路の調節、1つもしくは複数のJAKキナーゼの阻害、及びJAK経路の調節又は、JAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、新規化合物及びそれらの使用のための方法の提供。式IAで表される化合物またはその塩。前記化合物またはその塩を含んでなる薬学的組成物。前記組成物投与して、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する為に薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。亦、腎臓心臓肝臓又は移植の様に同種移植における移植レシピエントにおける同種移植拒絶反応を処置する方法。(Rは夫々独立にH、置換/非置換のC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキル等)なし

目的

本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の投与は、純粋形態としてであれ適切な薬学的組成物としてであれ、同様の有用性を提供する

効果

実績

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請求項1

式IAの化合物またはその塩:式中、R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価カチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホアミデート基を形成し;R2a〜2eはそれぞれ出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し;各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;各mは1、2または3であり;各nは0、1、2または3であり;R2a〜2d基の2つは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;R4はHまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;かつR5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。

請求項2

R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがFである、請求項1記載の化合物。

請求項3

R2aがHであり; R2bがCH3であり; R2cが-OCH3であり;かつ R2dがFである、請求項2記載の化合物。

請求項4

R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項1記載の化合物。

請求項5

R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがFである、請求項4記載の化合物。

請求項6

R2aがHであり; R2bが-OCH3であり; R2cが-OCH3であり;かつ R2dがFである、請求項5記載の化合物。

請求項7

R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立してCH3、-OCH3またはFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項1記載の化合物。

請求項8

R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。

請求項9

R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つが-OCH3であり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。

請求項10

R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。

請求項11

R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがCH3であり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。

請求項12

R2a、R2bおよびR2cの1つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。

請求項13

構造式ICの、請求項1記載の化合物:式中、R1はHまたはR50であり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり; R20はHまたはC1〜6アルキルであり; 各R15は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、あるいは2個のR15は同一炭素上で一緒になってオキソとなり;かつ GはOまたはNHである。

請求項14

R5がH、ハロまたはC1〜6アルキルである、請求項13記載の化合物。

請求項15

以下の化合物:I-1: 5-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチルベンゾニトリルギ酸塩;I-2: 4-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;I-3: 3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;I-4: 5-(5-クロロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-5: 5-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-6: 5-(5-クロロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-7: 5-(5-クロロ-2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-8: 5-(5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-9: 5-(5-クロロ-2-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-10: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-11: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;I-12: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-13: 5-(2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-14: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-15: 5-(5-クロロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-16: 5-(5-ブロモ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-17: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-18: 5-[5-エチニル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;I-19: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-20: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-21: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-22: 5-(5-ブロモ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-23: 5-(2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-24: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;I-25: 5-[2-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-26: 5-[5-メチル-2-(メチル-フェニル-アミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-27: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-28: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-29: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;I-30: {4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-アセトアルデヒド;I-31: 5-[2-(3-エチニル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-32: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-33: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-34: 5-[2-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-35: 5-[5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;I-36: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-37: 5-(5-フルオロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-38: 5-(2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-39: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-40: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-41: 5-(5-ニトロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-42: 5-(5-ニトロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-43: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-44: 5-(2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-45: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-46: 5-(5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-47: 5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-48: 2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-49: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩;I-50: 5-[2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-51: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-52: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-53: 5-{2-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-4-メチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-54: 2-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-55: 2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-56: 2-(3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-57: 2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-58: 2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-59: 2-(3-メトキシ-4,5-ジメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;I-60: 4-(5-ニトロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;I-61: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-62: 5-(2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-63: 5-[5-ヒドロキシメチル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;I-64: 2,6-ジメチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;I-65: 5-[5-メチル-2-(3-ビニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;I-66: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-67: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-68: 5-[2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;I-69: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル]トリフルオロ酢酸塩;I-70: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;I-71: 5-(5-クロロ-2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-72: 2-フルオロ-3-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;I-73: 3-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;I-74: 2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩;I-75: 5-(2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-76: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-77: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-78: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-79: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-80: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-81: 5-(5-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-82: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-83: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-84: 5-(2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-85: 5-(2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-86: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-87: 5-(5-クロロ-2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-88: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-89: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-90: 7-((ジエチルアミノ)メチル)-5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-91: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピロリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-92: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-93: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-94: 4-((5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル;I-95: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-96: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((E)-3-クロロプロパ-1-エニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-97: 5-(5-((ジエチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-98: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-99: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-100: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-101: 5-(2-(3,4-ジエトキシ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-102: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-d6-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-103: 5-(2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-104: 5-(5-クロロ-2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-105: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-106: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンメタンスルホン酸塩;I-107: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩;I-108: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩;I-109: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩;I-110: 5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-111: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩;I-112: 7-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-113: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-114: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン硫酸塩;I-115:リン酸(5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム;I-116: 5-(2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-117: 5-(2-(3-ヒドロキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-118:リン酸二水素(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルカルシウム塩;I-119: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-120: 5-(2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-121: 5-(5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-122: 5-(2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-123: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-124: 5-(2-(4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-125: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-126: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-127: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-128: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチル;I-129: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコールトリフルオロ酢酸塩;I-130: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンアルギニン塩;I-131: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩;I-132: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミントリス塩;I-133: N4-{3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;I-134: N4-{3-ビス[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;I-135: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンパモ酸塩;I-136: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン二カリウム塩;I-137: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンメタンスルホン酸塩;I-138: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-139: N2-エチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-140: N2-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-141: N2-(4-ベンジルオキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-142: N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-143: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-144: N2-(3,4-ジメチル-5-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-145: N2-(3-カルボキシ-4,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-146: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩;I-147: N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-148: N2-(4-n-ブチル-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-149: N2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-150: N2-(4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-151: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン硫酸塩;I-152: N2-(3-カルボキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-153: N2-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-154: N2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-155: N2-(3-カルボキシ-4-フルオロ-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-156: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン塩酸塩;I-157: 5-(2-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-158: 5-(2-(4-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-159: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;I-160: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-プロピルベンズアミドギ酸塩;I-161: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;I-162: N-エチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;I-163: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルベンズアミドギ酸塩;I-164: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシベンズアミドギ酸塩;I-165: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩;I-166: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩;I-167: 5-(2-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-168: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-169: 5-(2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-170: 5-(2-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-171: 3-(5-フルオロ-4-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩;I-172: 5-(2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-173: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-174: 3-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩;I-175: 5-(5-フルオロ-2-(3-d3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-176: 5-(2-(3-(トリフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-177: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-178: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-179: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-180: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-181: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-182: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-183: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-184: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-185: 5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-186: 5-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;I-187: 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-188: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-189: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-190: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-191: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-192: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-193: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-194: 5-(2-(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-195: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-196: 5-(2-(4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-197: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-198: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-199: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-200: 5-(2-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-201: 5-(2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-202: 5-(2-(p-トリルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;I-203: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-204: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-205: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-206: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-207: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-208: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-209: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;I-210: 5-フルオロ-N2-[3-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-211: 5-フルオロ-N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-212: 5-フルオロ-N2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-213: N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)-4-メトキシ]フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-214: 5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-215: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-216: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンリジン塩;I-217: N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;I-218: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-エチレンオキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-219: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-イソプロポキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-220: 5-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-221: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-222: 5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-223: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-224: 5-(2-(3-トリジュウテロメトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-225: 5-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;I-226: リン酸5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル ジ-tert-ブチル;I-227:リン酸水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル tert-ブチル;I-228: リン酸二水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル;I-229: リン酸(5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム;I-230: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコール; またはI-231: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸。

請求項16

以下の化合物:II-1: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;II-2: 5-(5-フルオロ-2-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩;II-3: 5-(5-フルオロ-2-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩;II-4: (Z)-5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロベンゾ[c]アゾシン-9-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;II-5: 5-(5-フルオロ-2-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;II-6: 5-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;II-7: 2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;II-8: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-9: N2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-10: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-11: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-12: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-7-メチルイソベンゾフラン-4-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-13: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-4-メチルイソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-23: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;II-24: 5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;II-25: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンギ酸塩;II-26: 6-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩;II-27: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩; またはII-28: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1-メチル-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩。

請求項17

以下の化合物:II-14: N2-(4,5-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-15: N2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-16: N2-(5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-17: N2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-18: 5-メチル-N2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-19: N2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-20: N2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-21: N2-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-22: N2-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;II-29: 5-(5-メチル-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;II-30: 5-(5-フルオロ-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩; またはII-31: 5-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩。

請求項18

請求項1、15、16または17のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物

請求項19

JAKキナーゼ活性阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法。

請求項20

T細胞媒介性自己免疫疾患処置する方法であって、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に、該自己免疫疾患を処置するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。

請求項21

化合物が、10μM未満のIC50でSykキナーゼを阻害する化合物もしくは薬学的組成物との組み合わせでまたはそれと併用して投与される、請求項20記載の方法。

請求項22

移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する方法であって、移植レシピエントに該拒絶反応を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。

請求項23

同種移植が腎臓移植心臓移植肝臓移植または移植である、請求項22記載の方法。

請求項24

化合物が、別の免疫抑制剤との組み合わせでまたはそれと併用して投与される、請求項22記載の方法。

請求項25

IV型過敏症反応を処置する方法であって、該過敏症反応を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。

請求項26

JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。

請求項27

眼の疾患および/または障害を処置する方法であって、眼の疾患および/または障害を処置するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。

請求項28

眼の疾患および/または障害がドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎緑内障または酒さである、請求項27記載の方法。

請求項29

以下の工程を含む、式A-6の化合物を作製する方法:(i) 式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製するために、式A-11のグアニジンと1,3-二求電子剤とを反応させる工程;(ii) A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程; および(iii) 4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程;式中、XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し;各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;pは0、1、2、3または4であり;各mは1、2または3であり;各nは0、1、2または3であり;2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり;LGはハロゲン、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ホスホネートアジドまたは-S(O)0〜2Reである。

請求項30

1,3-二求電子剤が、式A-12:のβ-アルデヒドエステルである、請求項29記載の方法。

請求項31

式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製するために式A-11のグアニジンと式A-12のβ-アルデヒドエステルとを反応させる工程が、アルコール溶媒中、塩基の存在下で加熱することを含む、請求項30記載の方法。

請求項32

アルコール溶媒がエタノールであり、塩基がナトリウムエトキシドであり、反応液が約40℃〜約80℃に約24時間〜約48時間加熱される、請求項31記載の方法。

請求項33

LGがクロリドである、請求項29記載の方法。

請求項34

A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程がPOCl3の存在下でA-13を加熱することを含む、請求項33記載の方法。

請求項35

XがOであり; YがNR1であり; Z1およびZ2がそれぞれCHである、請求項33記載の方法。

請求項36

4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程がA-14とA-3との混合物溶媒中、酸の存在下で約60℃〜約80℃で加熱することを含む、請求項35記載の方法。

請求項37

溶媒がイソプロパノールであり、酸がトリフルオロ酢酸である、請求項36記載の方法。

請求項38

A環がフェニルである、請求項36記載の方法。

技術分野

0001

序論
分野
本開示は、JAK経路の調節、1つもしくは複数のJAKキナーゼ阻害、およびJAK経路の調節または、JAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、化合物およびそれらの使用のための方法に関する。

背景技術

0002

背景
ヤヌスキナーゼ(またはJAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼファミリーである。JAKキナーゼの各々はある種のサイトカイン受容体に対して選択的であるが、複数のJAKキナーゼは特別なサイトカインまたはシグナル伝達経路により影響され得る。研究は、JAK3が各種サイトカイン受容体の共通のγ鎖(γc)に会合することを示唆している。特に、JAK3はIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21の受容体に選択的に結合し、これらのサイトカインシグナル伝達経路の一部となる。キナーゼJAK1は特にサイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-21の受容体と相互作用し、一方、JAK2は特にIL-9およびTNF-αの受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがそれらの受容体に結合した時点で(例えばIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21)、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したJAKキナーゼの細胞質側末端は結果としてJAKキナーゼ上のチロシン残基近接し、これらのトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化によりJAKキナーゼの活性化が生じる。

0003

リン酸化JAKキナーゼは各種シグナル伝達転写因子(STAT)タンパク質に結合する。チロシン残基のリン酸化により活性化されるDNA結合タンパク質である、これらのSTATタンパク質は、シグナル伝達分子転写制御因子との両方として機能し、最終的にはサイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特異的DNA配列に結合する(Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888(非特許文献1))。JAK/STATのシグナル伝達は、アレルギー喘息移植(同種移植)拒絶反応などの自己免疫疾患関節リウマチ筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の媒介、ならびに白血病およびリンパ腫などの固形および血液悪性腫瘍に関係している。JAK/STAT経路の薬学介入の検討はFrank, (1999), Mol. Med. 5:432:456(非特許文献2)およびSeidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656(非特許文献3)を参照。

0004

特に、JAK3は種々の生物学的プロセスに関係している。例えば、IL-4およびIL-9が誘導するマウスマスト細胞の増殖および生存は、JAK3およびγ鎖のシグナル伝達に依存していることがわかった(Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180(非特許文献4))。JAK3キナーゼの阻害は、IgE受容体媒介性のマスト細胞脱顆粒応答に決定的な役割を有しているため(Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813(非特許文献5))、アナフィラキシーを含むI型過敏症反応を予防することがわかった(Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038(非特許文献6))。また、JAK3阻害が同種移植拒絶反応の免疫抑制を生じさせることもわかった(Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270(非特許文献7))。キナーゼ、特にJAK3キナーゼは、関節リウマチ(Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901(非特許文献8));家族性筋萎縮性側索硬化症(Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25(非特許文献9));白血病(Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582(非特許文献10)); T細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫(Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769(非特許文献11)); および異常な細胞成長(Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210(非特許文献12); Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115(非特許文献13))の初期および後期関与する機序にも関係している。

0005

JAK3を含むJAKキナーゼは、小児がんの最も一般的な形態である急性リンパ芽球性白血病を有する子どもからの初代白血病細胞において豊富発現され、研究は、ある種の細胞中のSTAT活性化とアポトーシスを制御するシグナルとを相関させた(Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6(非特許文献14); Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52(非特許文献15); Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193(非特許文献16); およびNakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8(非特許文献17))。それらは、リンパ球分化、機能および生存に重要であることもわかっている。特に、JAK3はリンパ球、マクロファージおよびマスト細胞の機能に必須の役割を果たす。JAKキナーゼ、特にJAK3の重要性を考慮すると、JAK3に選択的なものを含む、JAK経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する疾患または状態を処置するために有用であり得る(Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57(非特許文献18); Changelian (2003) Science 302:875-878(非特許文献19))。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の調節が治療上有用であると想定される状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば糖尿病)および炎症(例えば喘息、アレルギー反応)が挙げられる。JAK3の阻害によって利益を得ることがある状態は以下でさらに詳細に論じる。

0006

JAK経路の調節を包含する処置によって利益を得ると想定される数多くの状態に鑑みれば、JAK経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が多種多様患者に対してかなりの治療上の利点を与えるはずであるということが直ちに明らかになる。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置において使用される新規2,4-ピリミジンジアミン化合物が本明細書において提供される。

先行技術

0007

Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888
Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456
Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656
Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180
Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813
Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038
Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270
Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901
Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25
Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582
Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769
Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210
Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115
Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6
Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52
Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193
Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8
Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57
Changelian (2003) Science 302:875-878

0008

概要
一態様では、本開示は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK2、JAK3もしくはその両方の阻害が治療上有用である状態の処置における、化合物、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物およびそのプロドラッグを使用する方法に関する。

0009

一態様は、式Iの化合物、その塩、またはこの化合物を含む薬学的組成物である:

式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価カチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRa、Rb、あるいはこの両方の1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニルヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。

0010

別の態様は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法である。一態様では、接触段階インビトロで行い、別の態様では、接触段階をインビボで行う。

0011

別の態様は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に投与する段階を含む方法である。

0012

別の態様は、移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する方法であって、拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、この移植レシピエントに投与する段階を含む方法である。この文脈における投与段階は、移植前にかつ/または移植レシピエントに対する投与と同時に、移植臓器と本明細書に記載の化合物または薬学的組成物とを接触させる段階を含み得る。

0013

さらに別の態様は、IV型過敏症反応を処置する方法であって、過敏症反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。

0014

別の態様は、眼疾患または眼障害を処置する方法であって、眼疾患または眼障害を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。

0015

別の態様は、JAK3キナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、そのようなシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞と、本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法である。

0016

一つの態様は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。

0017

別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物を含む薬学的製剤である。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物および薬学的製剤を使用する治療は、単独で適用することができ、あるいは他の免疫抑制治療薬との組み合わせでまたはその補助的に適用することができる。

0018

別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物を含む薬学的組成物と、包装と、使用説明書とを含むキットである。

0019

別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または式Iの化合物を含む薬学的組成物を含む単位投与製剤である。

0020

他の態様は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するために使用する他の薬剤スクリーニングするために前記化合物を使用する方法を含む。

0021

他の態様は、本明細書に記載の化合物を作製する方法を含む。

0022

[本発明1001]
式IAの化合物またはその塩:

式中、
R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
R2a〜2eはそれぞれ出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
R2a〜2d基の2つは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
R4はHまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;かつ
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
[本発明1002]
R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがFである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R2aがHであり; R2bがCH3であり; R2cが-OCH3であり;かつ R2dがFである、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがHまたはFである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがFである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R2aがHであり; R2bが-OCH3であり; R2cが-OCH3であり;かつ R2dがFである、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立してCH3、-OCH3またはFであり;かつ R2dがHまたはFである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つが-OCH3であり;かつ R2dがHまたはFである、本発明1007の化合物。
[本発明1010]
R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、本発明1007の化合物。
[本発明1011]
R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがCH3であり;かつ R2dがHまたはFである、本発明1007の化合物。
[本発明1012]
R2a、R2bおよびR2cの1つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、本発明1007の化合物。
[本発明1013]
構造式ICの、本発明1001の化合物:

式中、R1はHまたはR50であり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり; R20はHまたはC1〜6アルキルであり; 各R15は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、あるいは2個のR15は同一炭素上で一緒になってオキソとなり;かつ GはOまたはNHである。
[本発明1014]
R5がH、ハロまたはC1〜6アルキルである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
以下の化合物:
I-1: 5-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチルベンゾニトリルギ酸塩;
I-2: 4-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-3: 3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-4: 5-(5-クロロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-5: 5-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-6: 5-(5-クロロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-7: 5-(5-クロロ-2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-8: 5-(5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-9: 5-(5-クロロ-2-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-10: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-11: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-12: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-13: 5-(2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-14: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-15: 5-(5-クロロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-16: 5-(5-ブロモ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-17: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-18: 5-[5-エチニル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-19: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-20: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-21: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-22: 5-(5-ブロモ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-23: 5-(2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-24: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-25: 5-[2-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-26: 5-[5-メチル-2-(メチル-フェニル-アミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-27: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-28: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-29: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-30: {4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-アセトアルデヒド;
I-31: 5-[2-(3-エチニル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-32: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-33: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-34: 5-[2-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-35: 5-[5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-36: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-37: 5-(5-フルオロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-38: 5-(2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-39: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-40: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-41: 5-(5-ニトロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-42: 5-(5-ニトロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-43: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-44: 5-(2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-45: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-46: 5-(5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-47: 5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-48: 2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-49: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩;
I-50: 5-[2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-51: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-52: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-53: 5-{2-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-4-メチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-54: 2-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-55: 2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-56: 2-(3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-57: 2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-58: 2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-59: 2-(3-メトキシ-4,5-ジメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-60: 4-(5-ニトロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-61: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-62: 5-(2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-63: 5-[5-ヒドロキシメチル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-64: 2,6-ジメチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-65: 5-[5-メチル-2-(3-ビニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-66: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-67: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-68: 5-[2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-69: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル]トリフルオロ酢酸塩;
I-70: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
I-71: 5-(5-クロロ-2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-72: 2-フルオロ-3-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-73: 3-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-74: 2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩;
I-75: 5-(2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-76: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-77: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-78: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-79: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-80: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-81: 5-(5-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-82: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-83: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-84: 5-(2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-85: 5-(2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-86: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-87: 5-(5-クロロ-2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-88: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-89: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-90: 7-((ジエチルアミノ)メチル)-5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-91: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピロリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-92: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-93: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-94: 4-((5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
I-95: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-96: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((E)-3-クロロプロパ-1-エニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-97: 5-(5-((ジエチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-98: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-99: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-100: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-101: 5-(2-(3,4-ジエトキシ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-102: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-d6-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-103: 5-(2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-104: 5-(5-クロロ-2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-105: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-106: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンメタンスルホン酸塩;
I-107: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩;
I-108: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩;
I-109: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩;
I-110: 5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-111: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩;
I-112: 7-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-113: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-114: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン硫酸塩;
I-115:リン酸(5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム;
I-116: 5-(2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-117: 5-(2-(3-ヒドロキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-118:リン酸二水素(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルカルシウム塩;
I-119: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-120: 5-(2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-121: 5-(5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-122: 5-(2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-123: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-124: 5-(2-(4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-125: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-126: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-127: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-128: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチル;
I-129: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコールトリフルオロ酢酸塩;
I-130: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンアルギニン塩;
I-131: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩;
I-132: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミントリス塩;
I-133: N4-{3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-134: N4-{3-ビス[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-135: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンパモ酸塩;
I-136: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン二カリウム塩;
I-137: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンメタンスルホン酸塩;
I-138: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-139: N2-エチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-140: N2-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-141: N2-(4-ベンジルオキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-142: N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-143: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-144: N2-(3,4-ジメチル-5-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-145: N2-(3-カルボキシ-4,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-146: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩;
I-147: N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-148: N2-(4-n-ブチル-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-149: N2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-150: N2-(4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-151: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン硫酸塩;
I-152: N2-(3-カルボキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-153: N2-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-154: N2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-155: N2-(3-カルボキシ-4-フルオロ-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-156: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン塩酸塩;
I-157: 5-(2-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-158: 5-(2-(4-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-159: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-160: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-プロピルベンズアミドギ酸塩;
I-161: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-162: N-エチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-163: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルベンズアミドギ酸塩;
I-164: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシベンズアミドギ酸塩;
I-165: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩;
I-166: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩;
I-167: 5-(2-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-168: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-169: 5-(2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-170: 5-(2-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-171: 3-(5-フルオロ-4-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-172: 5-(2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-173: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-174: 3-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-175: 5-(5-フルオロ-2-(3-d3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-176: 5-(2-(3-(トリフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-177: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-178: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-179: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-180: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-181: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-182: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-183: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-184: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-185: 5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-186: 5-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-187: 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-188: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-189: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-190: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-191: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-192: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-193: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-194: 5-(2-(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-195: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-196: 5-(2-(4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-197: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-198: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-199: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-200: 5-(2-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-201: 5-(2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-202: 5-(2-(p-トリルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-203: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-204: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-205: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-206: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-207: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-208: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-209: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-210: 5-フルオロ-N2-[3-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-211: 5-フルオロ-N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-212: 5-フルオロ-N2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-213: N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)-4-メトキシ]フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-214: 5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-215: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-216: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンリジン塩;
I-217: N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-218: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-エチレンオキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-219: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-イソプロポキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-220: 5-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-221: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-222: 5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-223: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-224: 5-(2-(3-トリジュウテロメトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-225: 5-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-226: リン酸5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル ジ-tert-ブチル;
I-227:リン酸水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル tert-ブチル;
I-228: リン酸二水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル;
I-229: リン酸(5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム;
I-230: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコール; または
I-231: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸。
[本発明1016]
以下の化合物:
II-1: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-2: 5-(5-フルオロ-2-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩;
II-3: 5-(5-フルオロ-2-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩;
II-4: (Z)-5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロベンゾ[c]アゾシン-9-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-5: 5-(5-フルオロ-2-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-6: 5-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-7: 2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
II-8: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-9: N2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-10: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-11: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-12: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-7-メチルイソベンゾフラン-4-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-13: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-4-メチルイソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-23: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-24: 5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-25: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンギ酸塩;
II-26: 6-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-27: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩; または
II-28: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1-メチル-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩。
[本発明1017]
以下の化合物:
II-14: N2-(4,5-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-15: N2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-16: N2-(5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-17: N2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-18: 5-メチル-N2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-19: N2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-20: N2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-21: N2-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-22: N2-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-29: 5-(5-メチル-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
II-30: 5-(5-フルオロ-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩; または
II-31: 5-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩。
[本発明1018]
本発明1001、1015、1016または1017のいずれかの化合物を含む薬学的組成物。
[本発明1019]
JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するために有効な量の本発明1001、1015、1016もしくは1017の化合物または本発明1018の薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1020]
T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に、該自己免疫疾患を処置するために有効な量の本発明1001、1015、1016もしくは1017の化合物または本発明1018の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1021]
化合物が、10μM未満のIC50でSykキナーゼを阻害する化合物もしくは薬学的組成物との組み合わせでまたはそれと併用して投与される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する方法であって、移植レシピエントに該拒絶反応を処置または予防するために有効な量の本発明1001、1015、1016もしくは1017の化合物または本発明1018の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1023]
同種移植が腎臓移植心臓移植肝臓移植または移植である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
化合物が、別の免疫抑制剤との組み合わせでまたはそれと併用して投与される、本発明1022の方法。
[本発明1025]
IV型過敏症反応を処置する方法であって、該過敏症反応を処置または予防するために有効な量の本発明1001、1015、1016もしくは1017の化合物または本発明1018の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1026]
JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するために有効な量の本発明1001、1015、1016もしくは1017の化合物または本発明1018の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1027]
眼の疾患および/または障害を処置する方法であって、眼の疾患および/または障害を処置するために有効な量の本発明1001、1015、1016もしくは1017の化合物または本発明1018の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1028]
眼の疾患および/または障害がドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎緑内障または酒さである、本発明1027の方法。
[本発明1029]
以下の工程を含む、式A-6の化合物を作製する方法:

(i) 式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製するために、式A-11のグアニジンと1,3-二求電子剤とを反応させる工程;

(ii) A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程; および

(iii) 4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程;

式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり;
LGはハロゲン、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ホスホネートアジドまたは-S(O)0〜2Reである。
[本発明1030]
1,3-二求電子剤が、式A-12:

のβ-アルデヒドエステルである、本発明1029の方法。
[本発明1031]
式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製するために式A-11のグアニジンと式A-12のβ-アルデヒドエステルとを反応させる工程が、アルコール溶媒中、塩基の存在下で加熱することを含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
アルコール溶媒がエタノールであり、塩基がナトリウムエトキシドであり、反応液が約40℃〜約80℃に約24時間〜約48時間加熱される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
LGがクロリドである、本発明1029の方法。
[本発明1034]
A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程がPOCl3の存在下でA-13を加熱することを含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
XがOであり; YがNR1であり; Z1およびZ2がそれぞれCHである、本発明1033の方法。
[本発明1036]
4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程がA-14とA-3との混合物溶媒中、酸の存在下で約60℃〜約80℃で加熱することを含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
溶媒がイソプロパノールであり、酸がトリフルオロ酢酸である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
A環がフェニルである、本発明1036の方法。
これらのおよび他の態様のより詳細な説明を以下に示す。

0023

詳細な説明
概略
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、式Iの化合物、ならびにこれらの化合物を使用する組成物および方法を含む。製剤、スクリーニング剤としての使用、および他の有用性も記載される。

0024

用語
本明細書で使用する以下の用語および語句は、以下に記載の意味を有するように意図されているが、これは、それらが使用される文脈が他を示すかまたはそれらが異なる何かを意味するように明確に定義されている場合を除いてである。

0025

記号

単結合を意味し、

二重結合を意味し、

三重結合を意味する。
記号:

は、記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占める、二重結合上の基を意味し、すなわち、二重結合の幾何学的配置E-またはZ-は曖昧であり、いずれの異性体も含まれるように意図される。ある基がその親化学式から除去されると図示される場合、その基をその親構造式から分離するために理論上開裂された結合の末端において、

という記号を使用する。

0026

化学構造を図示または記述する場合、明示的に別途言明しない限り、すべての炭素は4の原子価を満たす水素置換を有すると想定される。例えば、以下の模式図の左手側の構造には9個の水素暗示されている。左手側の構造には9個の水素が図示されている。構造中の特別な原子は、置換としての1個または複数の水素(明確に定義される水素)を有するものとして、例えば-CH2CH2-として文中の式に記載される場合がある。簡潔さおよび単純さをそうでなければ複雑な構造の記述に対して与えるために、上述の記載技術が化学分野において一般的であることを、当業者は理解するであろう。

0027

本出願では、いくつかの環構造を一般的に図示し、文中に記載する。例えば以下の模式図において、フェニルを記述するためにA環を使用する場合、A環上には多くとも4個の水素が存在する(RがHではない場合)。

0028

例えば以下の基のようにR基が環系上に「浮遊している」ものとして図示される場合、別途定義しない限り、R置換基は、安定した構造が形成される限りにおいて、縮合二環式環系の任意の原子であって、

という記号を伴う結合を保有する原子を除く原子上に存在し得る。

図示される例では、R基は、インドリル環系の5員環または6員環のいずれかにおける原子上に存在し得る。

0029

例えば下記式のように2個以上のそのような図示される「浮遊している」基が存在する場合、別途定義しない限り、「浮遊している」基は環系上の任意の原子上に存在し得るものであり、やはり各々が環系上の図示、暗示または明確に定義される水素を代替すると想定され、化学的に安定な化合物はそのような配置により形成される:

式中、2個の基、すなわちR、および親構造に対する結合を示す結合が存在する。

0030

例えば下記式のようにR基が飽和炭素を含有する環系上に存在するものとして図示される場合、別途定義しない限り、2個のRは同一炭素上に存在し得る:

式中、この例ではyは2以上であり得るものであり、各々が環上の現在図示され、暗示されまたは明確に定義される水素を代替すると想定される。単純な例はRがメチル基である場合であり、図示される環の炭素(「環形成」炭素)上にジェミナルジメチルが存在し得る。別の例では、同一炭素上の2個のRであって、その同一炭素を含むRが、環を形成することでスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作り出すことができる。上記の例を使用すれば、例えば下記式のように、2個のRは、シクロヘキサンとスピロ環式配置をなす例えばピペリジン環を形成する。

0031

「アルキル」は、その最も広範な意味で、直鎖状分岐状または環状の炭化水素構造およびその組み合わせを含むように意図されている。アルキル基は、完全飽和していてもよく、1個もしくは複数の不飽和単位を有していてもよいが、芳香族ではない。一般にアルキル基は、固定の整数またはある範囲の整数のいずれかである添字により定義される。例えば、「C8アルキル」はn-オクチルイソ-オクチル、3-オクチニルシクロヘキセニルエチル、シクロヘキシルエチルなどを含み、ここで「8」という添字は、この用語で定義されるすべての基が8という固定の炭素数を有することを意味する。別の例では、「C1〜6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子と任意の不飽和、分岐および/または環に応じて必要数の水素とを有するアルキル基を意味する。C1〜6アルキル基の例としてはメチル、エチル、ビニル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソブチルイソブテニルペンチル、ペンチニルヘキシル、シクロヘキシル、ヘキセニルなどが挙げられる。特定数の炭素を有するアルキル残基を一般的に命名する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるように意図される。例えば、「プロピル」または「C3アルキル」は各々n-プロピル、c-プロピル、プロペニルプロピニルおよびイソプロピルを含む。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、3〜13個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としてはc-プロピル、c-ブチル、c-ペンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、c-ヘキセニル、アダマンチルなどが挙げられる。上述のように、アルキルはアルカニルアルケニルおよびアルキニル残基(およびその組み合わせ)を意味し、それは例えばシクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むように意図されている。特別な数の炭素を有するアルキルは、より具体的だが依然として一般的な幾何学的配置上の制約を使用して命名することができ、例えば、3〜6個の炭素を有するシクロアルキルのみを意味する「C3〜6シクロアルキル」は、その特別な定義に含まれるように意図されている。別途指定されない限り、アルキル基は、単独であれ別の基、例えば-C(O)アルキルの一部であれ、1〜20個の炭素を有し、すなわちC1〜20アルキルである。炭素数の限定が定義されていなかった「-C(O)アルキル」という例では、「アルキル」が一般的に命名されていることから、-C(O)アルキル基のカルボニルは炭素数には含まれない。しかし、例えば任意的な置換が「オキソ」を含む「置換されていてもよいC1〜20アルキル」という用語において具体的な炭素の限定が与えられる場合、そのような「オキソ」置換が形成する任意のカルボニルの炭素は、それらが当初の炭素数の限定の一部であったことから、炭素数に含まれる。しかし、「置換されていてもよいC1〜20アルキル」に再度言及すると、任意的な置換が炭素含有基、例えば-CH2CO2Hを含む場合、この基の2個の炭素はC1〜20アルキルの炭素の限定に含まれない。

0032

それ自体2つの用語を含む用語の語頭に炭素数の限定が与えられる場合、炭素数の限定は両方の用語を包括するものと理解される。例えば、「C7〜14アリールアルキル」という用語では、その用語の「アリール」部分と「アルキル」部分との両方が炭素数、この例では最大14に含まれるが、その上のさらなる置換基は、上記の「オキソ」の例と同様にそれらがその基の指定された炭素数による炭素を包含しない限り、炭素数に含まれない。同様に、原子数の限定が与えられる場合、例えば「6〜14員ヘテロアリールアルキル」では、「ヘテロアリール」部分と「アルキル」部分との両方が原子数の限定に含まれるが、その上のさらなる置換基は、それらがその基の指定された炭素数による炭素を包含しない限り、原子数に含まれない。別の例では、「C4〜10シクロアルキルアルキル」は、アルキレンアルキリデンまたはアルキリジンを経由して親構造に結合しているシクロアルキルを意味し、この例では、基はアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンサブユニットを含む10個の炭素に限定される。別の例としては、例えば「C7〜14アリールアルキル」の「アルキル」部分は、例えば「C7〜14アリールアルキレン」または「C6〜10アリール-CH2CH2-」という用語と同様に、別途言明しない限り、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを含むように意図されている。

0033

「アルキレン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、1〜10個の炭素原子を有する基、例えばメチレンエチレンプロピレン、n-ブチレンなどを意味する。アルキレンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には完全飽和している残基を意味する。アルキレンの例としてはエチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、ジメチルプロピレン(-CH2C(CH3)2CH2-)、シクロヘキサン-1,4-ジイルなどが挙げられる。

0034

「アルキリデン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の不飽和基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、2〜10個の炭素原子を有する基、例えばエチリデンプロピリデン、n-ブチリデンなどを意味する。アルキリデンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には少なくとも1個の二重結合不飽和単位を有する残基を意味する。アルキリデンの例としてはビニリデン(-CH=CH-)、シクロヘキシルビニリデン(-CH=C(C6H13)-)、シクロヘキセン-1,4-ジイルなどが挙げられる。

0035

「アルキリジン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の不飽和基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、2〜10個の炭素原子を有する基、例えばプロピリジ-2-イニル、n-ブチリジ-1-イニルなどを意味する。アルキリジンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には少なくとも1個の三重結合不飽和単位を有する残基を意味する。

0036

上記「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」基のいずれかは、置換されていても良い場合、それ自体が不飽和を含有し得るアルキル置換を含有していてもよい。例えば、2-(2-フェニルエチニル-ブタ-3-エニル)-ナフタレン(IUPAC名)は、基の2位にビニル置換基を有するn-ブチリジ-3-イニル基を含有する。アルキルとその上の炭素含有置換との組み合わせは30個の炭素原子に限定される。

0037

「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書に定義の通りである-O-アルキル基を意味する。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシイソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシシクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシシクロプロピルメチルオキシなどが例として挙げられる。

0038

ハロアルキルオキシ」とは、アルキルが本明細書に定義の通りであり、さらにアルキルは1個または複数のハロゲンで置換されている、-O-アルキル基を意味する。例えば、ハロC1〜3アルキルオキシ基としては-OCF3、-OCF2H、-OCHF2、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2CH2I、-OC(CH3)2Br、-OCH2Clなどが挙げられる。

0039

アシル」とは、-C(O)H、-C(O)アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクリル、-C(O)アリールアルキル、または-C(O)ヘテロシクリルアルキル基を意味する。

0040

α-アミノ酸」とは、天然および市販のα-アミノ酸ならびにその光学異性体を意味する。典型的な天然および市販のα-アミノ酸としてはグリシンアラニンセリンホモセリンスレオニンバリンノルバリンロイシンイソロイシンノルロイシンアスパラギン酸グルタミン酸リジンオルニチンヒスチジンアルギニンシステインホモシステインメチオニンフェニルアラニンホモフェニルアラニン、フェニルグリシンオルト-チロシンメタ-チロシン、パラ-チロシン、トリプトファングルタミンアスパラギンプロリンおよびヒドロキシプロリンがある。「α-アミノ酸の側鎖」とは、上記定義のα-アミノ酸のα-炭素上に見られる基、例えば水素(グリシンにおける)、メチル(アラニンにおける)、ベンジル(フェニルアラニンにおける)などを意味する。

0041

「アミノ」とは-NH2基を意味する。

0042

アミド」とは-C(O)NH2または-N(H)アシル基を意味する。

0043

「アリール」(「Ar」と呼ばれる場合もある)とは、別途指定されない限り6〜15個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基であって、単一の環を有する基(例えばフェニル)または複数の縮合環を有する基(例えばナフチルもしくはアントリル)を意味し、縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよく(例えば2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル、9,10-ジヒドロフェナントレニルインダニル、テトラリニルおよびフルオレニルなど)、但し結合点はアリール基芳香族部分の原子を経由し、結合点での芳香族部分は芳香環内に炭素のみを含有する。任意の芳香環部分がヘテロ原子を含有する場合、基はヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は単環式二環式三環式または四環式である。

0044

アリーレン」とは、少なくとも2個の基がそれに結合しているアリールを意味する。より具体的な例では、「フェニレン」とは二価のフェニル環基を意味する。したがってフェニレンは、3個以上の結合した基を有し得るが、それに結合している最低2個の非水素基により定義される。

0045

「アリールアルキル」、時として「アラルキル」とは、アリール部分がアルキレン基アルキリデン基またはアルキリジン基の1つを経由して親構造に結合している残基を意味する。例としてはベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。「置換されていてもよい」と指定されている場合、アリールアルキル基のアリール部分と対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン部分との両方が置換されていてもよい。例えば、「C7〜11アリールアルキル」とは合計11個の炭素に限定されるアリールアルキルを意味し、例えば、フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルペンチルおよびナフチルメチルはいずれも「C7〜11アリールアルキル」基の例である。

0046

アリールオキシ」とは、アリールが本明細書に定義の通りである-O-アリール基を意味し、フェノキシナフトキシなどが例として挙げられる。

0047

カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボン酸塩」とは、-CO2Hまたはその塩を意味する。

0048

カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」または「エステル」とは、-CO2アルキル、-CO2アリール、-CO2ヘテロシクリル、-CO2アリールアルキル、または-CO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。

0049

カーボネート」とは、-OCO2アルキル、-OCO2アリール、-OCO2ヘテロシクリル、-OCO2アリールアルキル、または-OCO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。

0050

カルバメート」とは、-OC(O)NH2、-N(H)カルボキシルまたは-N(H)カルボキシルエステル基を意味する。

0051

「シアノ」または「ニトリル」とは-CN基を意味する。

0052

ホルミル」とは特定のアシル基-C(O)Hを意味する。

0053

「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

0054

一般に「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、1個または複数のハロゲンで置換されているアルキル基およびアリール基をそれぞれ意味する。例えば、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されているが必ずしも複数の同一のハロゲンでは置換されていないアリールおよびアルキルを意味し、したがって4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリール基である。

0055

ヘテロアルキル」とは、1個または複数の、但しすべてではない炭素がヘテロ原子で代替されているアルキルを意味する。ヘテロアルキル基は直鎖状または分岐状のいずれかの幾何学的配置を有する。例えば、「2〜6員ヘテロアルキル」とは、最大6個の原子の少なくとも1個がヘテロ原子でなければならないことから5個以下の炭素原子を含有し得る基のことであり、基は直鎖状または分岐状である。また本発明においては、ヘテロアルキル基は常に炭素原子で出発し、すなわち、ヘテロアルキルは1個または複数のヘテロ原子を含有し得るが、親分子に対する結合点はヘテロ原子ではない。2〜6員ヘテロアルキル基としては、Xが例えばO、NH、NC1〜6アルキルおよびS(O)0〜2である-CH2XCH3、-CH2CH2XCH3、-CH2CH2XCH2CH3、-C(CH2)2XCH2CH3などが例えば挙げられる。

0056

修飾物質としての「パーハロ」は、そのように修飾された基においてすべてのその利用可能な水素がハロゲンで代替されたことを意味する。一例は「パーハロアルキル」である。パーハロアルキルとしては-CF3、-CF2CF3、パークロロエチルなどが挙げられる。

0057

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは-OH基を意味する。

0058

「ヘテロ原子」とはO、S、NまたはPを意味する。

0059

最も広範な意味での「ヘテロシクリル」は、芳香族および非芳香族の環系を含み、より具体的には、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子からなる安定な3〜15員環基を意味する。本発明においては、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系およびスピロ環系を含み得る単環式、二環式または三環式環系であり得るものであり、ヘテロシクリル基中の窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は様々な酸化状態酸化されていてもよい。具体例では、-S(O)0〜2-基は-S-(スルフィド)、-S(O)-(スルホキシド)および-SO2-(スルホン)結合を意味する。便宜上、特に環形成芳香族窒素として定義される窒素であるがそれらのみではない窒素は、それらの対応するN-オキシド形態を含むように意図されているが、特別な例においてそのように明示的に定義されているわけではない。したがって、ピリジル環を例えば有する化合物では、対応するピリジル-N-オキシドは本明細書に開示される化合物に含まれるように意図されている。さらに、環形成窒素原子は四級化されていてもよい。「複素環」はヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルを含み、すなわち、複素環は部分飽和もしくは完全飽和または芳香族であり得る。したがって、「ヘテロシクリルアルキル」などの用語はヘテロアリシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルを含む。ヘテロシクリル基の例としてはアゼチジニルアクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルカルバゾイルシンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニルパーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル、キナゾリニルキノキサリニルキノリニルイソキノリニルテトラゾイル、テトラヒドロイソキノリルピペリジニルピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリルピラゾリジニル、イミダゾリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニルテトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニルピリミジニルピリダジニルオキサゾリルオキサゾリニルオキサゾリジニルトリアゾリルイソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニルチアゾリルチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリルイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルフリルジアザビシクロヘプタンジアザパンジアゼピンテトラヒドロフリルテトラヒドロピラニルチエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。

0060

「ヘテロアリール」とは、1〜10個の環形成炭素原子および1〜4個の環形成ヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は少なくとも1個の芳香環成分を有するが、ヘテロアリールは完全不飽和または部分不飽和であり得る。基の任意の芳香環がヘテロ原子を有する場合、例えば基の他の芳香環がヘテロ原子を有さない場合でも、基はヘテロアリールである。例えば、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルは「ヘテロアリール」である。ヘテロアリール基は単一の環を有するか(例えばピリジニル、イミダゾリルもしくはフリル)または複数の縮合環を有する(例えばインドリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリルもしくはベンゾチエニル)ことができ、ここで縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよくかつ/またはヘテロ原子を含有してもそうでなくてもよく、但し親分子に対する結合点はヘテロアリール基の芳香族部分の原子を経由する。一態様では、ヘテロアリール基の窒素環原子および/または硫黄環原子を酸化することでN-オキシド(N→O)部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分を与えてもよい。複素環中にであれそうでない場合であれリンを含有する本明細書に記載の化合物は、リンの酸化形態を含む。ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。

0061

ヘテロアリールオキシ」とは-O-ヘテロアリールを意味する。

0062

一般に「ヘテロアリーレン」とは、少なくとも2個の基がそれに結合している任意のヘテロアリールを意味する。より具体的な例では、「ピリジレン」とは二価のピリジル環基を意味する。したがってピリジレンは、3個以上の結合した基を有し得るが、それに結合している最低2個の非水素基により定義される。

0063

ヘテロ脂環式」とは、非芳香族ヘテロシクリル基を具体的に意味する。ヘテロ脂環式は不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。上述のように、アリールおよびヘテロアリールは芳香環を経由して親構造に結合している。したがって、例えば2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-4-イルはヘテロ脂環式であり、一方、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イルはアリールである。別の例では、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-4-イルはヘテロ脂環式であり、一方、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イルはヘテロアリールである。

0064

「ヘテロシクリルアルキル」とは、例えばアルキレンリンカーを経由して親構造に連結しているヘテロシクリル基を意味する。事例としては、「C5-14ヘテロシクリルアルキル」という用語は、以下に示すような、(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル-、(ピリジン-4-イル)メチル、および4-(モルホリン4-イル)ブタン-2-イルなどの基を含む。

0065

ヘテロシクリルオキシ」とは-O-ヘテロシクリル基を意味する。

0066

「ヘテロシクリルアルキルオキシ」とは-O-ヘテロシクリルアルキル基を意味する。

0067

「ニトロ」とは-NO2基を意味する。

0068

「オキソ」とは二重結合酸素基=Oを意味する。

0069

「オキシ」とは-O・基(→Oとも称する)、すなわち単結合酸素基を意味する。例えば、N-オキシドはオキシ基を有する窒素である。

0070

ある基がその結合構造と共に、2つのパートナーに結合しているものとして、すなわち二価の基、例えば-OCH2-であるとして示される場合、明示的に別途言明しない限り、2つのパートナーのいずれかが一方の末端において特別な基に結合可能であり、他方のパートナーが二価の基の他方の端部に必ず結合しているものと理解される。言い換えれば、二価の基は、図示される配向に限定されると解釈すべきではなく、例えば「-OCH2-」は、描写される「-OCH2-」だけでなく「-CH2O-」も意味するように意図されている。

0071

「任意的な」または「任意的に」とは、続いて記述される事象または状況が生じることもそうでないこともあり、その記述が事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むということを意味する。1個または複数の任意的な置換基を含有するものとして記述される任意の分子に関して、合成的に実行可能な化合物のみが含まれるように意図されるということを、当業者は理解するであろう。「置換されていてもよい」とは、ある用語におけるあらゆる後続の修飾物質を意味し、例えば、「置換されていてもよいアリールC1〜8アルキル」という用語において、任意的な置換はアリールC1〜8アルキル基の「C1〜8アルキル」部分と「アリール」部分との両方の上で生じ得る。また例えば、置換されていてもよいアルキルは置換されていてもよいシクロアルキル基を含む。特定の基またはラジカルの修飾に使用する場合の「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルの1個または複数の水素原子が各々互いに独立して下記定義の同一のまたは異なる置換基で代替されていることを意味する。したがって、ある基が「置換されていてもよい」と定義される場合、その定義は、基が下記定義の基の1個または複数で置換されている場合、およびそれがそのように置換されていない場合を包含するように意図されている。

0072

特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上の1個または複数の水素(単一の炭素上の任意の2個の水素は=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sで代替可能である)を置換するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60はC1〜6アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、3〜10員ヘテロシクリルC1〜6アルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10アリールC1〜6アルキルであり; 各R70は出現ごとに独立して水素またはR60であり; 各R80は出現ごとに独立してR70であり、あるいは、2個のR80は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員ヘテロアリシクリルを形成し、ヘテロアリシクリルはO、NおよびSより選択される同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1〜4個を含んでいてもよく、このNはHまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよく; 各M+は正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各M+は出現ごとに独立して、例えばK+、Na+、Li+などのアルカリイオン; +N(R60)4などのアンモニウムイオン; または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5もしくは[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンである(0.5という添字は、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンの一方が本明細書に記載の化合物のイオン化型、他方が塩化物イオンなどの典型的な対イオンであり得ること、または2つのイオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ち得ること、または二重イオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ち得ることを例えば意味する)。具体例として、-N(R80)2は-NH2、-NH-アルキル、-NH-ピロリジン-3-イル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4N-メチル-ピペラジン-1-イル、N-モルホリニルなどを含むように意図されている。

0073

不飽和炭素を含有する基における不飽和炭素原子上の水素を代替するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO3-2(M+)2、-PO3-2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)N(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60、R70、R80およびM+は既に定義の通りであり、但し置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は-O-M+、-OR70、-SR70または-S-M+ではない。

0074

窒素原子を含有する基におけるそのような窒素原子上の水素を代替するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO32-(M+)2、-PO32-M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60、R70、R80およびM+は既に定義の通りである。

0075

一態様では、置換された基は1個、2個、3個もしくは4個の置換基、1個、2個もしくは3個の置換基、1個もしくは2個の置換基、または1個の置換基を有する。

0076

すべての置換された基において、それら自体に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することで得られるポリマー(例えば、置換アリール基でさらに置換される置換アリール基でそれ自体置換されている置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど)が本明細書に含まれるように意図されていないということが理解される。言語がそのような複数の置換を許容する場合、置換のそのような反復の最大数は3である。

0077

スルホンアミド」とは、-SO2NH2、-N(H)SO2H、-N(H)SO2アルキル、-N(H)SO2アリールまたは-N(H)SO2ヘテロシクリル基を意味する。

0078

「スルホニル」とは-SO2H、-SO2アルキル、-SO2アリール、-SO2ヘテロシクリル、-SO2アリールアルキル、または-SO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。

0079

スルファニル」とは、-SH、-S-アルキル、-S-アリール、-S-ヘテロシクリル、-S-アリールアルキル、または-S-ヘテロシクリルアルキル基を意味する。

0080

「スルフィニル」とは、-S(O)H、-S(O)アルキル、-S(O)アリール、-S(O)ヘテロシクリル、-S(O)アリールアルキル、または-S(O)ヘテロシクリルアルキル基を意味する。

0081

「好適な脱離基」は、その用語が当業者に理解される通りに定義され、すなわち、反応の時点で新たな結合が形成されることになっており、新たな結合の形成の時点で炭素が基を失う、炭素上の基のことである。好適な脱離基を使用する典型例は、例えばsp3混成炭素上での求核置換反応(SN2またはSN1)であり、例えば、脱離基が臭化物塩化物フッ化物、またはヨウ化物などのハロゲン化物である場合、反応物は対応するハロゲン化ベンジルである可能性がある。そのような反応の別の典型例は求核芳香族置換反応(SNAr)である。別の例は、脱離基を有する芳香族反応パートナーの間の結合への挿入反応(例えば遷移金属による)と、それに続く還元カップリングである。「好適な脱離基」はそのような機械的制限に限定されない。好適な脱離基の例としては、ハロゲン、置換されていてもよいアリールもしくはアルキルスルホネート、ホスホネート、アジド、およびRが例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである-S(O)0〜2Rが挙げられる。有機合成分野の当業者であれば、異なる反応下で所望の反応を行うために好適な脱離基を容易に同定するであろう。

0082

立体異性体(Stereoisomer)」および「立体異性体(stereoisomers)」とは、同一の原子結合性を有するが異なる原子の空間配置を有する化合物を意味する。立体異性体としてはシス-トランス異性体、E異性体およびZ異性体、鏡像異性体ならびにジアステレオマーが挙げられる。本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、1個または複数の不斉中心を含有し得るものであり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)-もしくは(S)-、またはアミノ酸での(D)-もしくは(L)-として定義可能な他の立体異性形態を生じさせることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むように意図されている。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンキラル試薬を使用して調製することができ、あるいは、慣習的な技術、例えば、結晶化により例えば分離可能ジアステレオ異性体塩または錯体の形成による技術; 結晶化、一方の鏡像異性体と鏡像異性体に特定的な試薬との選択的反応、例えば酵素による酸化または還元とそれに続く修飾および未修飾鏡像異性体の分離により例えば分離可能なジアステレオ異性体誘導体の形成を経由する技術; または、キラル環境内での、例えば結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上でのもしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィーを使用して分割することができる。先に記載の分離手順の1つにより所望の鏡像異性体を別の化学的実体に変換する場合に、所望の鏡像異性形態を遊離させるためにさらなる工程が必要なことがあるということが理解される。あるいは、光学的に活性な試薬、基質触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換で一方の鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特別な鏡像異性体が富化された鏡像異性体の混合物では、再結晶により主成分鏡像異性体をさらに富化することができる(同時に収率低下を伴う)。

0083

本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別途指定されない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むように意図されている。

0084

互変異性体」とは、原子の電子結合および/またはプロトンの位置においてのみ異なる分子の代替形態、例えば、エノール-ケト互変異性体およびイミン-エナミン互変異性体、またはピラゾールイミダゾールベンズイミダゾールトリアゾールおよびテトラゾールなどの-N=C(H)-NH-環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を意味する。当業者であれば、他の互変異性環原子配置が可能でありかつ本明細書において想定されることを認識するであろう。

0085

本発明において「メタ」とは、フェニル環または6員ヘテロアリール環上の置換基の、該環上の別の置換基に対する位置を意味し、相対位置は1,3-置換である。すなわち、6員環の第1の原子に結合している1個の置換基から出発しかつ第1の原子を含む原子をカウントして、別の置換基が6員環の原子3上にある場合、6員環に関する置換基の相対配向は「メタ」である。例えば、以下に図示する化合物JはピリミジンジアミンのN2に対して「メタ」のメチル基を有し、化合物K1およびK2もピリミジンジアミンのN2に対して「メタ」のメチル基を有する。したがって、いくつかの場合では、具体的な環原子の番号付けを使用するよりもむしろ「メタ」という用語を使用する。そのような場合、両方のメタ異性体が含まれるように意図される。

0086

本発明において「パラ」とは、フェニル環または6員ヘテロアリール環上の置換基の、この環上の別の置換基に対する位置を意味し、相対位置は1,4-置換である。すなわち、6員環の第1の原子に結合している1個の置換基から出発しかつ第1の原子を含む原子をカウントして、別の置換基が6員環の原子4上にある場合、6員環に関する置換基の相対配向は「パラ」である。例えば、以下に図示する化合物LはピリミジンジアミンのN2に対して「パラ」のメチル基を有し、化合物MもピリミジンジアミンのN2に対して「パラ」のメチル基を有する。したがって、いくつかの場合では、特定の環原子の番号付けをしようするよりもむしろ「パラ」という用語を使用する。

0087

「患者」または「対象」とは、哺乳動物および他の動物、特にヒトを意味する。したがって本方法はヒト治療用途獣医学用途との両方に適用可能である。一態様では、患者または対象は哺乳動物である。別の態様では、患者または対象はヒトである。

0088

「薬学的に許容される塩」とは化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は、当技術分野で周知である種々の有機および無機の対イオンから誘導され、ナトリウムカリウムカルシウムマグネシウムアンモニウムテトラアルキルアンモニウムなど; および分子が塩基性官能基を含有する場合には塩酸塩、臭化水素酸塩酒石酸塩メシル酸塩酢酸塩マレイン酸塩シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩が単に例として挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基生物学的有効性を保持する塩であって、生物学的にまたは他の理由で望ましくないということがない酸パートナー、例えば、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p-トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸サリチル酸キシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、パモ酸(エンボン酸、または4,4'-メチレンビス3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸とも称される)などの有機酸により形成される塩のことである。薬学的に許容される塩基付加塩としてはナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンアルミニウム塩などの無機塩基から誘導される塩が挙げられる。例示的な塩としてはアンモニウム塩カリウム塩ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩がある。薬学的に許容される無毒有機塩基から誘導される本開示の化合物の塩としては、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミントリプロピルアミンエタノールアミン2-ジメチルアミノエタノール2-ジエチルアミノエタノール、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール(「トリス」塩)、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェインプロカインヒドラバミン、コリンベタインエチレンジアミングルコサミンメチルグルカミンテオブロミンプリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジンポリアミン樹脂などの、一級アミン二級アミンおよび三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を挙げることができるがそれに限定されない(例えば、参照により本明細書に組み入れられるS. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19を参照)。

0089

「薬学的有効量」および「治療有効量」とは、特定の障害もしくは疾患またはその症状の1つもしくは複数を処置しかつ/あるいはその疾患もしくは障害の発症を予防するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、処置すべき患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は当業者が日常的に決定することができる。

0090

「プロドラッグ」とは、例えば腸内での加水分解または血中での酵素変換によりインビボで変換されることで親化合物を生じさせる化合物を意味する。一般例としてはカルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるアルキルエステル(例えば約1〜約6個の炭素を有する)が挙げられるがそれに限定されない。許容されるエステルとしては、ベンジルなどであるがそれに限定されないシクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルも挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、一級アミドならびに二級および三級アルキルアミド(例えば約1〜約6個の炭素を有する)が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは慣習的な方法に従って調製することができる。プロドラッグに関する徹底的な考察はT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されており、いずれも参照によりあらゆる目的で本明細書に組み入れられる。

0091

代謝産物」とは、動物またはヒトの体内での代謝または生体内変換、例えば、酸化、還元もしくは加水分解などによる、より極性の高い分子への生体内変換、または抱合体への生体内変換により産生される、化合物またはその塩の分解産物または最終産物を意味する(参照により本明細書に組み入れられるGoodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990を参照)。本明細書に記載の化合物またはその塩の代謝産物は、体内でそれ自体が生物活性化合物となり得る。本明細書に記載のプロドラッグは、この判定基準を満たす、すなわち記載の生物活性親化合物をインビボで形成するが、「代謝産物」は、プロ基を失ったと想定される化合物ではなく、むしろ、本明細書に記載の生物活性を保持する、本明細書に記載の化合物の投与時にインビボで形成されるすべての他の化合物を包含するように意図されている。したがって、開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の本明細書において具体的に想定される一局面は、本明細書に記載の化合物の代謝産物である。例えば、生物活性代謝産物は偶然発見され、すなわちプロドラッグの設計それ自体は試みられなかった。言い換えれば、本明細書に記載の方法を実施した結果として本質的に形成される生物活性化合物が本明細書において想定および開示される。「溶媒和物」とは、溶媒分子溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は有機化合物無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としてはメタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられるがそれに限定されない。本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、および、水、エタノールなどの薬学的に許容されるかまたはそうではない溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書に開示される化合物の溶媒和形態は、少なくとも総称として、本明細書において想定されかつ本発明に包含される。

0092

本明細書で使用する「処置(treating)」または「処置(treatment)」とは、対象となる疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、対象となる疾患または状態の処置を包含するものであり、以下を含む:
(i) 哺乳動物において疾患もしくは状態が生じることを、特にそのような哺乳動物が疾患もしくは状態に罹りやすいがそれを有するとはまだ診断されていない場合に防ぐこと;
(ii) 疾患もしくは状態を阻害すること、例えばその進行を停止または減速させること;
(iii) 疾患もしくは状態を軽減すること、例えば疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと; あるいは
(iv) 疾患もしくは状態を安定化すること。

0093

本明細書で使用する「疾患」および「状態」という用語は、互換的に使用することができるか、あるいは、特別な疾病または状態が公知の原因となる物質を有さないことがあり(したがって病因解明されていない)、したがってそれが未だ疾患としては認識されておらず、症状の多少なりとも具体的なセットを臨床医が同定した望ましくない状態または症候群としてのみ認識されているという点で異なり得るものである。

0094

同様に、先の定義が許容されない置換パターン(例えば5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むように意図されていないということが理解される。そのような許容されない置換パターンを当業者は容易に認識する。

0095

化合物および組成物
JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害を含む調節が治療上有用である状態の処置における、新規2,4-ピリミジンジアミン化合物、本化合物のプロドラッグ、本化合物を作製する方法、およびこれらの化合物を使用する方法が本明細書に開示される。これらの状態としては白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば糖尿病)および炎症(例えば喘息、アレルギー反応、眼障害)が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患および状態の重症度および有病率を考慮すれば、新たな治療薬が必要である。

0096

化合物
一般に、本明細書に記載の化合物およびその塩はピリミジン2,4-ジアミンであり、これらは5位において様々な基で置換され; 2-アミンにおいて様々な置換されていてもよい芳香族基で置換され; 4-アミンにおいてベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジチオール-2-オン、ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-2-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2-オン、[1,3]オキサチオロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2(1H)-オン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2(1H)-オン、[1,3]オキサチオロ[5,4-b]ピリジン-2-オン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、[1,3]ジチオロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、[1,3]オキサチオロ[4,5-b]ピラジン-2-オン、チアゾロ[5,4-b]ピラジン-2(3H)-オン、オキサゾロ[5,4-b]ピラジン-2(3H)-オン、[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピラジン-2-オン、[1,3]ジチオロ[4,5-b]ピラジン-2-オンおよび1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの1つで置換されており; 各々、本明細書に記載のプロドラッグ部分を含む1個または複数の基で置換されていてもよい。ピリミジンジアミン系のN2-およびN4-アミンは、先に記載の基以外には、置換されていてもよいアルキル基および/またはプロドラッグ基を有していてもよい。

0097

より具体的には、化合物は式Iに関して記述される:

式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個もまたは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;および
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。

0098

一態様では、構造式Iは、A環が1個または複数の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである化合物を含む。一態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するフェニルである。別の態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジルである。より具体的な態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジン-3-イルである(ピリミジンジアミンのN2が3-イル位にある)。より具体的な別の態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジン-2-イルである(ピリミジンジアミンのN2が2-イル位にある)。他の態様では、1個または2個のメタ基は、先に記載の態様のパラ基を代替または強化することができる。上記態様のすべてにおいて、パラおよび/またはメタ位にある基は窒素、例えば置換されていてもよいアミンを含み得るものであり、窒素はA環に直接結合しているかまたはいくつかの態様ではA環にアルキレンを経由して係留している。そのような置換されていてもよいアミンとしては、式Iに関して-N(Rc)2として定義されるものが挙げられる。具体的な態様では、置換されていてもよいアミンはC1〜6アルキレンを経由してA環に係留している。さらに具体的な態様では、置換されていてもよいアミンはC1〜3アルキレンを経由してA基に係留し、式Iに関するアミン-N(Rc)2はそれ自体-N(Rc)2基で置換されている。

0099

上述のように、ある種の本明細書に開示される化合物は、A環が1個または複数のR2基で置換されているフェニルである構造式Iを有する。したがって一態様では、開示される化合物は式IAを有する:

式中、変動要素は式Iに関して記載の通りであり、さらに、R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり; R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りであり; R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。一態様では、R2eはハロまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルである。別の態様では、R2eはハロまたはメチルである。別の態様では、R2eはFまたはメチルである。

0100

一態様では、R2eおよびR4はいずれもHである。そのような一態様は式IBの化合物である:

式中、R1はHまたはR50であり; R2a、R2b、R2cおよびR2dはそれぞれ出現ごとに独立して式I中のR2について定義の通りであり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。一態様では、R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。別の態様では、R5はH、ハロまたはC1〜6アルキルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。さらに別の態様では、R5はFまたはCH3である。さらに別の態様では、R5はCH3である。

0101

上記の式IBの化合物の一態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、-N(H)C1〜6アルキル、-N(C1〜6アルキル)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、-OCF3、-N(H)C1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)C1〜4アルキル、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-O(CH2)2-ORaまたは-(CH2)1〜2-Rbであり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1〜2アルキル、-OC1〜2アルキル、-OCF3、-N(H)C1〜2アルキル、-N(C1〜2アルキル)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-O(CH2)2-OC1〜2アルキルまたは-(CH2)1〜2-OHであり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。さらに別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してC1〜2アルキル、-OC1〜2アルキル、-OCF3、-N(H)C1〜2アルキル、-N(C1〜2アルキル)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-O(CH2)2-OC1〜2アルキルまたは-(CH2)1〜2-OHであり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してCH3、-OCH3、-OCF3、-N(H)C1〜2アルキル、-N(C1〜2アルキル)2、ハロまたは-CF3であり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してCH3、-OCH3、-OCF3、-N(H)C1〜2アルキル、-N(C1〜2アルキル)2、ハロまたは-CF3であり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。

0102

式IBの化合物の上記の各態様について、1) R2aがHであり、R2bおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、2) R2bがHであり、R2aおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、3) R2cがHであり、R2aおよびR2bがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、4) R2aおよびR2bがHであり、R2cが上記の非H基の1つである態様、5) 4) R2aおよびR2cがHであり、R2bが上記の非H基の1つである態様、6) 4) R2bおよびR2cがHであり、R2aが上記の非H基の1つである態様、7) R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様が存在する。

0103

上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキル、Fまたは-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bがCH3であり; R2cが-OCH3であり; R2dがFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bが-OCH3であり; R2cが-OCH3であり; R2dがFである化合物である。

0104

上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立してCH3、-OCH3またはFであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つが-OCH3であり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがCH3であり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの1つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つがFであり; R2dがHまたはFである化合物である。

0105

別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2a、R2bおよびR2cの1つが下記式であり:


同一のまたは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよく; R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2a、R2bおよびR2cの1つが下記式であり:


同一のまたは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよく、R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。

0106

別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2a、R2bおよびR2cの1つが水可溶化基であり; R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。水可溶化基は、それが含まれる化合物の水溶性を、その基を含まない類似体化合物に比べて向上または増加させるために十分な親水性を有する基である。親水性は、例えば、使用条件下でイオン化して荷電部分を形成する官能基(例えばカルボン酸、スルホン酸および塩、リン酸および塩、アミンなど);永久電荷を含む基(例えば四級アンモニウム基); ならびに/またはヘテロ原子もしくはヘテロ原子基の包含により実現することができる。例えば-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbおよび-N((C(Ra)2)mRb)2。より具体的な例としては-O-C1〜6アルキレン-Rb、-S-C1〜6アルキレン-Rb、Raがヘテロシクリルである-O-C1〜6アルキレン-Ra、-N(Ra)-C1〜6アルキレン-Rb、-O-C1〜6アルキレン-CH((CH2)1〜2Rb)Rb、-C(O)N(Ra)-C1〜6アルキレン-Rbおよび-N((C(Ra)2)1〜3Rb)2が挙げられる。さらに具体的な例としては-O-C1〜4アルキレン-Rb、-S-C1〜4アルキレン-Rb、Raがヘテロシクリルである-O-C1〜4アルキレン-Ra、-N(H)-C1〜4アルキレン-Rb、-O-C1〜4アルキレン-CH((CH2)1〜2Rb)Rb、-C(O)N(H)-C1〜4アルキレン-Rbおよび-N((CH2)1〜3Rb)2が挙げられる。別の具体例では、水可溶化基について先に示す式に従えば、水可溶化基は、アミノ酸の窒素に対する結合を経由して分子から係留されているアミノ酸である。より具体的な例では、水可溶化基は、α-アミノ酸の窒素を経由して親となる環、例えば環Aにかつ/またはZ1もしくはZ2において結合しているα-アミノ酸またはその誘導体、例えば、Rbが-CO2Raまたは-C(O)N(Rc)2である-N(H)C(Ra)2-Rbである。別の具体的な態様では、水可溶化基はモルホリノ、ピペリジニル、N-C1〜6アルキルピペリジニル、ピペラジニル、N-C1〜6アルキルピペラジニル、ピロリジニル、N-C1〜6アルキルピロリジニル、ジアゼピニル、N-C1〜6アルキルアゼピニル、ホモピペラジニル、N-C1〜6アルキルホモピペラジニル、イミダゾイルなどである。別の例では、水可溶化基は、アルキレン、アルキリデン、アルキリジンリンカーを経由して親分子に係留している上述の環の1つである。より具体的な態様では、水可溶化基は、C1〜6アルキレンを経由して親分子に係留している上述の環の1つであり、ここでアルキレン炭素の1個または2個は独立してO、SまたはNHの1つで代替されているが、上述のヘテロ原子の任意の2個はリンカー内で近接していない。他の水可溶化基は周知であり、アミン、アルコール、カルボン酸、亜リン酸、スルホキシド、炭水化物糖アルコール、アミノ酸、チオール多価アルコールエーテルチオエーテルおよび四級アミン塩の1つまたは複数で置換されているアルキル基またはヘテロアリシクリル基などの親水性基が例として挙げられる。

0107

別の態様は、式Iに係る構造式ICの化合物である:

式中、R1はHまたはR50であり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり; R20はHまたはC1〜6アルキルであり; 各R15は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、あるいは2個のR15は同一炭素上で一緒になってオキソとなり; GはOまたはNHである。別の態様では、R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキルまたはニトロである。別の態様では、R5はH、ハロまたはC1〜6アルキルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。別の態様では、R5はハロまたはメチルである。さらに別の態様では、R5はFまたはCH3である。さらに別の態様では、R5はCH3である。

0108

構造式I、IA、IB、およびICの化合物の上記態様の各々について、R1がHまたはR50であり; R50が-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11が出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11が、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11が一緒になって二価のカチオン性基となる、1つの態様が存在する。また、これらの態様の各々について、各R11が出現ごとに独立してH、t-ブチル、またはHOCH2CH2N(CH3)3+、Na+、Li+もしくはK+などの薬学的に許容されるカチオンである、より具体的な態様が存在する。

0109

上述の通り、当技術分野で周知のように、2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグならびにそれらの塩は、水和物、溶媒和物およびN-オキシドの形態であってもよい。一態様は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩形態である。本発明の薬学的に許容される塩は、慣習的な手段によって、例えば、本生成物遊離塩基形態と1当量以上の適切な酸とを、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体または真空中で除去される水などの溶媒中で反応させるか、凍結乾燥させるか、あるいは既存の塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上で別のアニオンに交換することによって形成することができる。本発明は、2,4-ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩および水和物、例えば水和したギ酸塩の溶媒和物をその範囲内に含む。

0110

一態様は、表IおよびIIより選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。本明細書に記載の多くの化合物は、親、少なくとも1つの塩形態、または親と1つもしくは複数の塩との両方として作製された。表I〜IIよりそれらを指定することで参照される、作製したいくつかの具体的な塩としては、以下が挙げられる。アルギニン塩: 化合物I-130;カルシウム塩: 化合物I-118;トリス塩: 化合物I-132;二カリウム塩: 化合物I-136;ギ酸塩: 化合物I-1、I-8、I-16、I-67、I-84〜I-87、I-157〜I-166、I-196、I-197、I-207〜I-209、II-4、II-5およびII-23〜II-25;二ギ酸塩: 化合物II-2およびII-3;モノトリフルオロ酢酸塩: 化合物I-2〜I-7、I-10、I-11; I-13〜I-15、I-18、I-20〜I-22、I-24、I-29、I-32、I-35〜I-45、I-47〜I-49、I-51、I-54〜I-61、I-64〜I-66、I-68、I-69、I-71〜I-83、I-109〜I-112、I-116、I-117、I-120〜I-127、I-129、I-167、I-168、I-171〜I-185、I-187〜I-195、I-198〜I-202、II-1、II-6、II-7およびII-26〜II-28; ジトリフルオロ酢酸塩: 化合物I-89、I-90、I-95、I-97、I-103、I-104、I-169、I-170、I-186およびII-29〜II-31;ベンゼンスルホン酸塩: 化合物I-107、I-108、I-131およびI-146;硫酸塩: 化合物I-114およびI-151;塩酸塩: 化合物I-156;二ナトリウム塩: 化合物I-115;メシル酸塩: 化合物I-106およびI-137;パモ酸塩: 化合物I-135; ならびにリジン塩: 化合物I-216。表IおよびIIを引き続き参照して、親化合物として示されるある種の化合物を、先の段落、および本明細書に示される特徴付けの詳細に示すように、1つまたは複数の塩形態として調製した。

0111

当業者が認識するように、本化学式は、他の塩形態を、本明細書に具体的に記載のものに加えて含む。同様に、当業者であれば、本明細書に開示される式が水和物などの溶媒和物を包含することを理解するであろう。

0112

(表I)

0113

(表II)

0114

プロドラッグ
プロドラッグを作り出すためにプロ基で遮蔽可能な官能基を本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物が含み得ることを当業者は理解するであろう。そのようなプロドラッグはその活性薬の形態に変換されるまで通常は薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。実際、本発明において記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解可能であるかそうでなければ開裂可能であるプロ部分を含む。例えば、エステル基は、酸性条件曝露する場合には親カルボン酸を与える酸触媒加水分解を、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露する場合には塩基触媒加水分解を一般的に経る。したがって、対象に経口投与する場合には、エステル部分を含む2,4-ピリミジンジアミン化合物を、エステル型が薬理学的に活性であるかどうかにかかわらず、その対応するカルボン酸のプロドラッグであると考えることができる。

0115

プロ基がそれによって代謝する機構は重要ではなく、先に記載の胃の酸性条件下での、ならびに/あるいは消化管および/または身体の組織もしくは臓器に存在する酵素による加水分解によって例えば引き起こされ得る。実際、体内の特別な部位で代謝するようにプロ基を選択することができる。例えば、多くのエステルは胃に見られる酸性条件下で開裂する。胃の中で化学的に開裂して活性2,4-ピリミジンジアミンになるように設計されるプロドラッグは、そのようなエステルを含むプロ基を使用することができる。あるいは、エステラーゼアミダーゼリポラーゼならびにATPアーゼおよびキナーゼを含むホスファターゼなどの酵素の存在下で代謝するようにプロ基を設計することもできる。インビボで代謝可能な結合を含むプロ基は周知であり、エーテル、チオエーテル、シリルエーテルシリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート尿素チオ尿素およびカルボキサミドが例として挙げられるがそれに限定されない。いくつかの場合では、例えば肝臓チトクロムP450などの酸化酵素によって酸化されて代謝可能な基になる「前駆体」基を選択することができる。

0116

プロドラッグでは、任意の利用可能な官能性部分をプロ基で遮蔽することでプロドラッグを得ることができる。プロ部分に含まれるプロ基で遮蔽可能な2,4-ピリミジンジアミン化合物内の官能基としては、アミン(一級および二級)、ヒドロキシル、スルファニル(チオール)ならびにカルボキシルが挙げられるがそれに限定されない。活性2,4-ピリミジンジアミン化合物中の官能基を遮蔽してプロドラッグを得るために好適である、多種多様なプロ基および得られるプロ部分は、当技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基をスルホネート、エステルまたはカーボネートのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してヒドロキシル基を得ることができる。アミノ官能基をアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してアミノ基を得ることができる。カルボキシル基をエステル(シリルエステルおよびチオエステルを含む)、アミドまたはヒドラジドのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してカルボキシル基を得ることができる。好適なプロ基およびそれらの各々のプロ部分の他の具体例は当業者には明らかであろう。単独または組み合わせでのこれらのプロドラッグはいずれもプロドラッグに含まれ得る。

0117

2,4-ピリミジンジアミン化合物および本化合物を使用する方法のいくつかの態様では、2,4-ピリミジンジアミンのN2窒素原子、2,4-ピリミジンジアミンのN4窒素原子および/または2,4-ピリミジンジアミン上の置換基内に含まれる一級窒素原子もしくは二級窒素原子を例えば含む任意の利用可能な一級アミンまたは二級アミンにプロ基を結合させることができる。

0118

上述のように、プロ基の独自性は重要ではないが、但しこれは所望の使用条件下、例えば胃に見られる酸性条件下でかつ/またはインビボで見られる酵素によってそれを代謝することで生物活性基、例えば本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミンを得ることができることが条件である。したがって、プロ基が実質的にあらゆる公知のまたは後に発見されるヒドロキシル保護基アミン保護基またはチオール保護基を含み得ることを、当業者は理解するであろう。好適な保護基の非限定的な例はProtective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991(特に10〜142頁(アルコール)、277〜308頁(チオール)および309〜405頁(アミン)、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書では「Green & Wuts」と呼ぶ)に例えば見ることができる。

0119

例示的な開示される化合物で使用される特に有用なプロ基は、-CH2OP(OH)2ならびにそのエステル、混合酸エステルおよび塩である。いくつかの態様では、-CH2OP(OH)2プロ基は、親分子の環形成性のまたはそうではない窒素原子を経由して結合している。2個以上のそのようなプロ基が存在し得る。したがって、一態様は式Iの化合物またはその溶媒和物である:

式中、A、X、Y、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1(存在する場合)、R3およびR4の少なくとも1つはR50であり; ここでR50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し:

式中、各R55は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC7〜20アリールアルキル、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい6〜15員ヘテロアリールアルキルであり; zは0、1、2または3であり; あるいは、2個のR11は一緒になって二価の有機または無機のカチオン性基となり、ここで例示的な二価の無機カチオン性基としてはBa2+、Bi2+、Ca2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+、Sr2+およびZn2+より選択されるものが挙げられる。

0120

別の態様は、式IIの化合物またはその溶媒和物である:

式中、A、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1、R3およびR4の少なくとも1つはR50であり; ここでR50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって5員または6員環状リン酸基を形成し、ここで-CH2OP(O)(OR11)2は

であり;あるいは、2個のR11は一緒になって薬学的に許容される二価のカチオン性基となり、例としてはCa2+、Mg2+およびZn2+より選択されるものが挙げられる。

0121

別の態様は、式IIIの化合物またはその溶媒和物である:

式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、R50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、Li+、K+、HOCH2CH2N(CH3)3+、Na+またはNH4+であり; あるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2+、Mg2+およびZn2+より選択される二価のカチオン性基となる。

0122

別の態様は、式IVの化合物またはその溶媒和物である:

式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、各R11は出現ごとに独立してH、t-ブチル、Li+、HOCH2CH2N(CH3)3+、K+、Na+またはNH4+であり; あるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2+、Mg2+およびZn2+より選択される二価のカチオン性基となる。

0123

式I、II、IIIおよびIVに関する先の4つの段落に記載の各プロドラッグ態様について、上記式1、IA、IBおよびICに関する各態様が当てはまる。言い換えれば、上記式I、IA、IBおよびICに関して記載の各態様について、先の4つの段落に記載の具体的なプロドラッグ態様が当てはまる別の態様が存在する。

0124

任意の特別な運用理論に拘束されることは意図しないが、例えば式IVのプロ基-CH2OP(O)(OR11)2が、以下に図示する対応するヒドロキシメチルアミン中間体を経由して代謝して、活性化合物になると考えられる。

0125

そのようなヒドロキシメチルアミン化合物は、典型的には制御条件下で単離可能であるが、それらがインビボで加水分解されてホルムアルデヒドおよび活性薬物を生じさせる生理学的条件および様々なpH下では不安定であることが知られている。この観察に基づけば、本明細書に記載の化合物はヒドロキシメチルプロ基を含み、プロ基は、胃の酸性条件、ならびに/あるいは消化管または身体の他の臓器および/もしくは組織または体液に存在する酵素によって例えばインビボで代謝されて、活性薬物2,4-ピリミジンジアミンを生じさせることができる。

0126

さらに、これらのヒドロキシメチルアミンのアミノ類似体およびチオ類似体も同様に生理学的条件下で不安定であり、やはりインビボで加水分解されて活性2,4-ピリミジンジアミン薬になると予想される。したがって、本明細書に記載の化合物は、これらの対応する一級アミノ化合物およびチオール化合物を含む。本発明はまた、一級アミン基チオール基およびヒドロキシ基が「保護」基で遮蔽されている化合物であって、保護基が生理学的使用条件下で除去されることで対応するヒドロキシメチル、チオールメチルおよびアミノメチル化合物が生じる化合物を含み、すなわち、これらの「保護基」を用いて、これらの化合物は同様に好適なプロドラッグを作る。

0127

所望の投与方式に対して任意の特別なプロ基が好適であることを生化学アッセイで確認することができる。例えば、プロドラッグを特別な組織または臓器に対する注射によって投与しなければならず、その組織または臓器において発現する各種酵素の独自性が公知である場合、特別なプロドラッグを代謝に関して、単離された酵素による生化学アッセイで試験することができる。あるいは、特別なプロドラッグを、組織抽出物および/または臓器抽出物による活性2,4-ピリミジンジアミン化合物への代謝に関して試験することもできる。標的の組織もしくは臓器において発現される酵素の独自性が不明である場合、または単離された酵素が好都合に利用可能というわけではない場合、組織抽出物および/または臓器抽出物の使用は特に好都合であり得る。当業者であれば、そのようなインビトロ試験を使用して、特別な用途に好適な代謝的性質(動態などの)を有するプロ基を容易に選択できるであろう。特定のプロドラッグをインビトロの動物モデルにおける好適な代謝に関して試験する可能性もある。

0128

-CH2OP(O)(OR11)2プロ基を有する本明細書に記載の化合物は、例えば式IVの化合物について以下に図示するように合成することができる。

0129

典型的には、オキサゾリジノン環のNH上のプロトンを適切なホスホネート試薬で選択的にアルキル化することができ、ここでLGは、この場合では式IVの本明細書に記載の化合物を形成するために好適な脱離基である。本明細書に記載の式-CH2OP(O)(OR11)2のプロ基をどのようにして作製するかのさらなる説明は、「Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses」と題する米国特許第7,449,458号に具体的に教示されており、その開示は参照により全体として本明細書に組み入れられる。

0130

当業者であれば、本明細書に記載の化合物が互変異性、配座異性、幾何異性および/または光学異性現象を示し得ることを理解するであろう。例えば、本明細書に記載の化合物およびプロドラッグは1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含み得るものであり、その結果、二重結合異性体(幾何異性体などの)、鏡像異性体、ジアステレオマーなどの立体異性体、およびラセミ混合物などのその混合物として存在し得る。別の例として、本明細書に記載の化合物は、エノール型ケト型およびその混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。本明細書および特許請求の範囲内の各種の化合物名、式および化合物図は可能な互変異性形態、配座異性形態、光学異性形態または幾何異性形態のうち1つしか表せないため、本明細書に記載の化合物の任意の互変異性形態、配座異性形態、光学異性形態および/または幾何異性形態、ならびにこれらの各種の異なる異性形態の混合物を本発明が包含するということが理解される。例えば2,4-ピリミジンジアミンコア構造の周囲での回転が限定される場合、アトロプ異性体も可能であり、やはり本明細書に記載の化合物に具体的に含まれる。本明細書に包含される化合物が異性形態を例外として化学的に安定でありかつ単離可能であるということが意図される。

0131

当業者が理解するように、ある種の原子が2つ以上の同位体形態で生じる。例えば、水素はプロチウム(1H)、重水素(2H)およびトリチウム(3H)として生じ、炭素は天然で3つの異なる同位体12C、13Cおよび14Cとして生じる。したがって、本明細書に開示される式は、水素および炭素を含むある種の要素の1つまたは複数の異なる同位体形態を有する化合物を含む。当業者は、開示される化合物の任意の位置における任意の原子を、現在公知のもしくは将来発見される任意の同位体によって、同位体濃縮するか、少なくとも1つの同位体で標識するか、またはその組み合わせで処理することができると認識するであろう。同位体の特別な例としては炭素、水素、窒素、酸素、リン、ハロゲン(例えば塩素フッ素臭素およびヨウ素)の同位体、ならびにその組み合わせが挙げられる。一態様では、本明細書に開示される化合物は同位体濃縮された形態で与えられる。特別な例では、式Iの化合物は、プロチウムに対して重水素が濃縮されている。一態様では、A環に付加されている1個または複数の基は、Hよりもむしろ重水素を有する。別の態様では、R5のアルキル基はHよりもむしろ重水素を有する。重水素は、約0.015%の天然存在比を有する。したがって、天然で生じる約6,500個の水素原子ごとに1個の重水素原子が存在する。1つまたは複数の位置において重水素が濃縮された化合物が本明細書に開示される。したがって、本開示の重水素含有化合物は、1つまたは複数の位置において(場合によって)、0.015%を超える存在比で重水素を有する。

0132

一態様では、式(I)の化合物は、重水素を有すると指定された位置において、少なくとも2000(化合物中で重水素として指定された各元素における30%の重水素取り込み)または少なくとも3000(45%の重水素取り込み)の最小同位体濃縮係数を有する。

0133

他の態様では、式(I)の化合物は、重水素と指定された各原子について少なくとも3500(重水素と指定された各原子において52.5%の重水素取り込み)、少なくとも4000 (60%の重水素取り込み)、少なくとも4500 (67.5%の重水素取り込み)、少なくとも5000 (75%の重水素取り込み)、少なくとも5500 (82.5%の重水素取り込み)、少なくとも6000 (90%の重水素取り込み)、少なくとも6333.3 (95%の重水素取り込み)、少なくとも6466.7 (97%の重水素取り込み)、少なくとも6600 (99%の重水素取り込み)または少なくとも6633.3 (99.5%の重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。

0134

薬学的組成物
別の態様は、本明細書の態様のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物である。本明細書に記載の薬学的組成物は、慣習的な混合、溶解、造粒糖衣錠作製、湿式粉砕乳化カプセル化封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。本組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工することを促進する、1つまたは複数の生理学的に許容される担体希釈剤賦形剤または助剤を使用して慣習的に調剤することができる。

0135

2,4-ピリミジンジアミン化合物は、そのままで、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物として調剤することができる。典型的には、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。

0136

一態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、またはそのプロドラッグと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定剤またはその混合物とを含む、薬学的製剤である。

0137

本化合物は種々の製剤および剤形として提供することができる。本化合物は薬学的に許容される形態で提供することができ、これは本化合物をそのままで、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物として調剤可能な場合を含む。典型的には、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。製剤の考察における本化合物、2,4-ピリミジンジアミン化合物または「活性(active)」に対する言及が、当業者に公知のように適宜、2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグの調剤を含むようにも意図されているということを理解すべきである。

0138

一態様では、本化合物は既に述べたように無毒の薬学的に許容される塩として提供される。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、塩酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸と共に形成されるものなどの酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分または置換アルキル部分などの好適な有機基を保有する四級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本明細書に開示される化合物が酸性部分を保有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としてはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩; およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などの金属塩を挙げることができる。

0139

2,4-ピリミジンジアミン化合物の投与用の薬学的組成物は、投与単位形態として好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかで調製することができる。薬学的組成物は、有効成分を液体担体微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって例えば調製することができる。薬学的組成物中には、活性な目的化合物は所望の治療効果を生成するために十分な量で含まれる。

0140

2,4-ピリミジンジアミン化合物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV大槽内の注射もしくは点滴皮下注射または植込錠)、吸入スプレー経鼻、経直腸下、尿道(例えば尿道坐薬)、あるいは局所投与経路(例えばゲル剤軟膏剤クリーム剤エアロゾル剤など)で投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した慣習的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤および媒体を含有する好適な投与単位製剤として調剤することができる。本明細書に記載の化合物は、マウス、ラットウマウシヒツジイヌネコおよびサルなどの温血動物の処置に加えてヒトにおいて有効であり得る。

0141

本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の投与は、純粋形態としてであれ適切な薬学的組成物としてであれ、同様の有用性を提供するために許容される投与方式または剤のいずれかを経由して行うことができる。したがって、投与は例えば経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内もしくは皮下)、局所、経皮内、膀胱内、大槽内または直腸で、固体半固体凍結乾燥粉末または液体の剤形、例えば錠剤、坐薬、丸剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤散剤溶液剤、懸濁液剤またはエアロゾル剤などの形態で、好ましくは、正確な投与量の簡単な投与に好適な単位剤形で行うことができる。

0142

局所投与では、JAK選択的化合物またはプロドラッグを、当技術分野で周知のように溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などとして調剤することができる。そのような製剤は、パッチ剤または他の経皮送達系もしくは製剤、例えば、皮膚を通じて体組織中に本化合物を輸送することに役立つように具体的に設計される成分を有する製剤に含まれ得る。

0143

全身用製剤としては、注射(例えば皮下注射、静脈内注射筋肉内注射くも膜下腔内注射もしくは腹腔内注射)による投与用に設計されたもの、および経皮投与経粘膜投与、経口投与または経肺投与用に設計されたものが挙げられる。

0144

有用な注射用製剤としては、水性または油性媒体中の活性化合物の滅菌懸濁液剤、滅菌溶液剤または滅菌乳剤が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤などの調剤用薬剤を含有していてもよい。注射用製剤は単位剤形で、例えばアンプルまたはマルチドーズ容器で提示することができ、添加された保存剤を含んでいてもよい。

0145

あるいは、滅菌パイロジェンフリー水滅菌緩衝液および滅菌ブドウ糖溶液を含むがそれに限定されない好適な媒体で使用前に再構成される粉末形態で注射用製剤を与えることもできる。この目的のため、活性化合物を凍結乾燥などの当技術分野で公知の任意の技術で乾燥させ、使用前に再構成することができる。

0146

経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は当技術分野で公知である。

0147

経口投与では、薬学的組成物は例えば舐剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取り得るものであり、これらの形態は結合剤(例えばアルファ化トウモロコシデンプンポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば乳糖結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウムタルクもしくはシリカ);崩壊剤(例えばバレイショデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤を用いて慣習的な手段で調製される。錠剤は、糖、フィルムまたは腸溶コーティングを例えば用いて当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。さらに、有効成分としての2,4-置換ピリミジンジアミンまたはそのプロドラッグを含有する、経口的使用に好適な形態での薬学的組成物としては、例えばトローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤乳剤硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤を挙げることもできる。経口的使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造用の当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品かつ美味な製剤を与えるために、甘味剤調味料着色剤および保存剤を含む1つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤は、有効成分(薬物および/またはプロドラッグを含む)を、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合で含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤(例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸); 結合剤(例えばデンプンゼラチンまたはアラビアゴム); ならびに潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。錠剤はコーティングされていないままでもよく、あるいは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってさらに長期間にわたって持続的作用を与えるための公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用できる。制御放出用浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第4,256,108号; 第4,166,452号; および第4,265,874号に記載の技術によってそれらをコーティングしてもよい。本明細書に記載の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。

0148

経口投与用液体製剤は、例えばエリキシル剤、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁液剤の形態を取り得るものであり、または水もしくは他の好適な媒体で使用前に構成される乾燥製品として提示することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップセルロース誘導体または水素化食用脂);乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム);非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、cremophore(商標)または精留植物油); および保存剤(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いて慣習的な手段で調製することができる。この製剤は緩衝塩、保存剤、調味料、着色剤および甘味剤を適宜含有してもよい。

0149

周知のように、経口投与用製剤は活性化合物の制御放出を与えるように好適に調剤することができる。

0150

頬側投与では、本組成物は慣習的に調剤される錠剤または舐剤の形態を取り得る。

0151

経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与では、乾燥粉末吸入具からの乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥ブレンドで、もしくは混合された構成要素の粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合で、のいすれか)で、または好適な噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタンジクロロテトラフルオロエタンフルオロカーボン二酸化炭素または他の好適なガス)を使用する加圧パックもしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態として活性化合物またはプロドラッグを好都合に送達することができる。加圧エアゾルの場合、定量を送達するためのバルブを設けることで投与単位を決定できる。本化合物と乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器中で使用されるカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジ)を調剤することができる。

0152

典型的には、乾燥散剤または懸濁液剤中での使用前に、薬物を吸入による送達に好適なサイズ(典型的には約5ミクロン未満)に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング流動床ジェットミリング、超臨界流体加工、噴霧乾燥などの適切な方法によって、当業者に公知のように実現することができる。

0153

薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、先に言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用の溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、薬物の直腸投与または尿道投与用の坐薬の形態で投与することもできる。直腸および経膣の投与経路では、活性化合物をカカオバターまたは他のグリセリドなどの慣習的な坐薬基剤を含有する溶液剤(停留浣腸用)、坐薬または軟膏剤として調剤することができる。特別な態様では、特にオスにおける繁殖性状態の処置(例えば精巣機能障害の処置)において例えば使用される尿道坐薬として本化合物を調剤することができる。

0154

局所投与に好適な医薬を含む組成物または医薬を製造するために、本明細書で開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。したがって、局所投与に好適な形態での、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を製造するための方法が、具体的に想定される。局所的使用では、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル剤、溶液剤、懸濁液剤などを使用できる。ある種の態様では、2,4-ピリミジンジアミン化合物をポリエチレングリコール(PEG)と共に局所投与用に調剤することができる。これらの製剤は、希釈剤、安定剤および/または補助剤などのさらなる薬学的に許容される成分を含んでもよい。特別な態様では、本明細書に記載の特に乾癬接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー状態および/または皮膚状態処置用局所用製剤が調剤される。

0155

当業者が認識するように、2,4-ピリミジンジアミン化合物の調剤、送達される製剤の量、および単一用量の投与の持続時間は、使用する吸入デバイスの種類および他の要因に依存する。噴霧器などのいくつかのエアロゾル送達システムでは、投与頻度、およびシステムが起動する時間の長さは、エアロゾル中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の濃度に主に依存する。例えば、噴霧器溶液中の2,4-ピリミジンジアミン化合物のより高い濃度において、より短い投与期間を使用することができる。定量噴霧式吸入器などのデバイスは、より高いエアロゾル濃度を生成することができ、いくつかの態様において所望量の2,4-ピリミジンジアミン化合物を送達する上でより短期間での操作が可能である。乾燥粉末吸入器などのデバイスは、活性薬剤の送達を、所与充填量の薬剤がデバイスから排出されるまで行う。この種類の吸入器では、所与の量の粉末中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の量が、単回投与で送達される用量を決定する。2,4-ピリミジンジアミンの調剤は、選ばれた吸入装置中で所望の粒径を得るように選択される。

0156

特別な例の2,4-ピリミジンジアミン化合物を投与するために使用可能なデバイスとしては、定量噴霧式吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、散布器熱気化器などの当技術分野で周知のものが挙げられる。特別な2,4-ピリミジンジアミン化合物の投与用の他の好適な技術としては電気流体力学的エアロゾル化器が挙げられる。

0157

さらに、吸入デバイスは使用が容易である、簡便に持ち運べるほど小さい、複数用量を与えることが可能である、および耐久性があるという意味で実用的であることが好ましい。市販の吸入デバイスのいくつかの具体例は、Turbohaler(Astra、デラウェア州ウィルミントン)、Rotahaler(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)、Diskus(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)、Ultravent噴霧器(Mallinckrodt)、Acorn II噴霧器(Marquest Medical Products、ニュージャージー州トトワ)、Ventolin定量噴霧式吸入器(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)などである。一態様では、乾燥粉末吸入器または散布器によって2,4-ピリミジンジアミン化合物を送達できる。

0158

乾燥粉末吸入器からの投与用の2,4-ピリミジンジアミン化合物の製剤としては、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する微粉乾燥粉末を典型的に挙げることができるが、この粉末は増量剤緩衝剤、担体、賦形剤、別の添加剤などを含んでいてもよい。一局面では、本2,4-ピリミジンジアミンの1-ヒドロキシ-または3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸塩などのヒドロキシナフトエ酸塩は、対応する遊離塩基形態に比べて低い吸湿性を有し、優れた賦形剤との適合性、安定性、微粉化されやすさ、および他の薬学的特性を有する。1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸塩を「キシナホ酸塩」と呼ぶことができる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物のキシナホ酸塩が本明細書に開示される。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミンのキシナホ酸塩は、単独で投与することができるだけでなく、1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤などと結合させて製剤として投与することもできる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物のキシナホ酸塩形態の乾燥散剤が一態様である。担体または他の添加剤を有するまたは有さないそのような乾燥散剤が、吸入を経由する投与に好適である。2,4-ピリミジンジアミン化合物の乾燥粉末製剤が添加剤を含むことで、例えば、特別な粉末吸入器からの送達用を促進するために粉末を希釈し、製剤の加工を促進し、有利な粉末の性質を製剤に与え、吸入デバイスからの粉末の分散を促進し、製剤を安定化し(例えば抗酸化剤または緩衝剤)、製剤に味を付与するなどといったことができる。典型的な添加剤としては、単糖二糖および多糖;糖アルコールおよび他の多価アルコール、例えば、乳糖、グルコースラフィノースメレジトースラクチトールマルチトールトレハロースショ糖マンニトール、デンプンまたはその組み合わせ;ソルビトール、ジホスファチジルコリンまたはレシチンなどの界面活性剤; などが挙げられる。例えば、先に言及されかつ参照により明確に本明細書に組み入れられる刊行物のいずれか、および例えばその開示全体が参照により明確に本明細書に組み入れられるBakerらの米国特許第5,700,904号に例えば記載の慣習的な技術を使用して、いくつかの方法で乾燥粉末製剤を製造することができる。下気道での最大限沈着に適した粒径範囲の粒子を微粉砕粉砕などによって作製することができる。緩衝剤または他の賦形剤を含む適切なpHの水などの好適な溶媒中に本明細書の2,4-ピリミジンジアミン化合物の1つまたは複数を溶解させることで液体製剤を製造することができる。

0159

眼内投与では、2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、眼に対する投与に好適な溶液剤、乳剤、懸濁液剤などとして調剤することができる。眼に対する投与は、製剤に対する眼の局所的曝露を一般に経由するが、必要であれば眼に対する注入も含む。眼に対する化合物の投与に好適な種々の媒体は当技術分野で公知である。非限定的な具体例は米国特許第6,261,547号; 米国特許第6,197,934号; 米国特許第6,056,950号; 米国特許第5,800,807号; 米国特許第5,776,445号; 米国特許第5,698,219号; 米国特許第5,521,222号; 米国特許第5,403,841号; 米国特許第5,077,033号; 米国特許第4,882,150号; および米国特許第4,738,851号に記載されている。

0160

眼内投与用の典型的な製剤は、薬学的有効量、例えば約0.0001重量%〜約1.0重量% (w/w)の本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する。ある種の態様では、本化合物の薬学的有効量は0.0003%〜約0.1% (w/w)、例えば約0.003%〜約0.5% (w/w)、または約0.01%〜約0.03% (w/w)である。

0161

ある種の例では、眼内投与用の本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する眼科用組成物は、等張化剤、緩衝剤またはその両方を含む。眼科用組成物のある種の例では、等張化剤は単純糖質または糖アルコールである。当業者に公知のように、等張化剤を本組成物中で使用することで、本組成物の浸透圧を好ましくは正常な涙液のそれに調整することができる。好適な等張化剤の例としては塩化ナトリウム塩化カリウム塩化マグネシウム塩化カルシウムブドウ糖果糖ガラクトースなどの炭水化物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールを例として含む糖アルコールなどの多価アルコール、およびその組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの例では、緩衝剤を含有する組成物は、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはその両方を含有する。

0162

一局面では、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の眼内投与用組成物は、界面活性剤、安定化ポリマーまたはその両方を含有してもよい。界面活性剤は、より高濃度の投与される2,4-ピリミジンジアミン化合物の送達を促進するためにある種の組成物中で使用される。そのような界面活性剤は本化合物を安定化させるために作用し得る。例示的な界面活性剤としてはポリソルベートポロキサマーステアリン酸ポリオキシル40ポリオキシルヒマシ油チロキサポールトリトンおよびソルビタンモノラウレートが挙げられる。ある種の態様では、界面活性剤はTriton X114、チロキサポールおよびその混合物より選択される。眼内投与用組成物のさらに別の態様では、安定化ポリマーはカルボマー974pである。

0163

長期送達では、2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、植え込みまたは筋肉内注射による投与用の徐放性製剤として調剤することができる。有効成分は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に(例えば許容される油中乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として(例えば難溶性の塩として)調剤することができる。あるいは、経皮吸収用に活性化合物を緩徐放出する粘着ディスクまたは粘着パッチとして製造される経皮送達系を使用することもできる。この目的のため、透過促進剤を使用することで活性化合物の経皮浸透を促進することができる。好適な経皮パッチは例えば米国特許第5,407,713号; 米国特許第5,352,456号; 米国特許第5,332,213号; 米国特許第5,336,168号; 米国特許第5,290,561号; 米国特許第5,254,346号; 米国特許第5,164,189号; 米国特許第5,163,899号; 米国特許第5,088,977号; 米国特許第5,087,240号; 米国特許第5,008,110号; および米国特許第4,921,475号に記載されている。

0164

あるいは、他の薬学的送達系も使用できる。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物またはプロドラッグの送達に使用可能な送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド(DMSO)などのある種の有機溶媒も使用できるが、通常はより大きい毒性という犠牲を伴う。

0165

所望であれば、薬学的組成物をパックまたは分配デバイスとして提示することができ、パックまたは分配デバイスは活性化合物を含む1つまたは複数の単位剤形を含み得る。例えば、パックはブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたは分配デバイスには投与説明書を添付してもよい。

0166

別の態様は、上記態様のいずれかに記載の化合物、プロドラッグまたは薬学的組成物を含むキットである。キットの態様を以下でさらに詳細に説明する。

0167

使用の方法
本発明は、本明細書に記載の状態の治療に使用される、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグおよび薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。これらはリンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する状態を含む。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば関節リウマチ、乾癬など)、炎症(例えば喘息など)および本明細書でさらに詳細に説明する他の状態が挙げられる。

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