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課題

医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして重要な2−フルオロアクリル酸エステル類の有用な合成中間体である、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を工業的に簡便に高効率で得ることができる製造方法を提供する。

解決手段

α−フルオロカルボン酸エステル類を、無機塩およびラジカル開始剤の存在下で臭素と反応させて、式(2)で示されるα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を製造する方法。(R1及びR2は各々独立に、C1〜20の直鎖状分岐状/環状のアルキル基又はフッ素置換アルキル基

概要

背景

従来、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法としては、α−アミノ酸エステルジアゾニウム塩に変換した後、N−ブロモスクシンイミドおよび過剰量のピリジン-フッ酸錯体を作用させる方法が知られている(例えば非特許文献1参照)。しかしながら、この方法は不安定なジアゾニウム塩を経由するうえ、ピリジン-フッ酸錯体を用いるため、工業的に利用することが困難であった。

別法として、α−フルオロカルボン酸エステル類を有機リチウム存在下で四臭化炭素、または臭素と反応させる方法が知られている(例えば特許文献1参照)。しかしながら、この手法は高価な有機リチウムを量論量必要とするうえ、反応途中で不安定な化学種を生成するため−70℃以下の極低温条件が必要である等、この方法も工業的な利用は困難であった。

一方、極低温を必要としない手法として、α−フルオロカルボン酸エステル類をラジカル開始剤の存在下、「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」(例えばN-ブロモスクシンイミド)と反応させることでα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を製造する方法がある(例えば特許文献2参照)。しかしながら、「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」は必ずしも安価とは言えないうえ、反応と共に多量に副生するアミド化合物(例えばスクシンイミド)は溶解性が低く、ろ過工程が必須である。また、反応時間が長いうえ、しばしばラジカル開始剤を追加添加する必要があるため、生産性に課題がある。

このように従来のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法には、設備的な制限が多い、高価な反応剤を必要とする、作業が煩雑であるといった課題があり、工業的に満足のいく製造方法が望まれていた。

概要

医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして重要な2−フルオロアクリル酸エステル類の有用な合成中間体である、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を工業的に簡便に高効率で得ることができる製造方法を提供する。α−フルオロカルボン酸エステル類を、無機塩およびラジカル開始剤の存在下で臭素と反応させて、式(2)で示されるα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を製造する方法。(R1及びR2は各々独立に、C1〜20の直鎖状分岐状/環状のアルキル基又はフッ素置換アルキル基)なし

目的

このように従来のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法には、設備的な制限が多い、高価な反応剤を必要とする、作業が煩雑であるといった課題があり、工業的に満足のいく製造方法が望まれていた

効果

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請求項1

一般式(1)(式(1)中、R1、R2はそれぞれ独立して炭素数1〜20の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表す。)で示されるα−フルオロカルボン酸エステル類を、無機塩およびラジカル開始剤の存在下で臭素と反応させることを特徴とする一般式(2)(式(2)中、R1、R2は前記式(1)に同じ。)で示されるα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法。

請求項2

α−フルオロカルボン酸エステル類がα−フルオロプロピオン酸エステルである、請求項1に記載のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法。

請求項3

ラジカル開始剤が、ベンゾイルパーオキサイドまたは2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)である、請求項1または請求項2に記載のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法。

請求項4

無機塩が、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである、請求項1〜3のいずれかに記載のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法。

請求項5

臭素の使用量がα−フルオロカルボン酸エステル類に対して0.5倍モル〜10.0倍モルである、請求項1〜4のいずれかに記載のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして有用な2−フルオロアクリル酸エステル類の合成中間体である、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の工業的な製造方法に関するものである。

背景技術

0002

従来、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法としては、α−アミノ酸エステルジアゾニウム塩に変換した後、N−ブロモスクシンイミドおよび過剰量のピリジン-フッ酸錯体を作用させる方法が知られている(例えば非特許文献1参照)。しかしながら、この方法は不安定なジアゾニウム塩を経由するうえ、ピリジン-フッ酸錯体を用いるため、工業的に利用することが困難であった。

0003

別法として、α−フルオロカルボン酸エステル類を有機リチウム存在下で四臭化炭素、または臭素と反応させる方法が知られている(例えば特許文献1参照)。しかしながら、この手法は高価な有機リチウムを量論量必要とするうえ、反応途中で不安定な化学種を生成するため−70℃以下の極低温条件が必要である等、この方法も工業的な利用は困難であった。

0004

一方、極低温を必要としない手法として、α−フルオロカルボン酸エステル類をラジカル開始剤の存在下、「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」(例えばN-ブロモスクシンイミド)と反応させることでα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を製造する方法がある(例えば特許文献2参照)。しかしながら、「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」は必ずしも安価とは言えないうえ、反応と共に多量に副生するアミド化合物(例えばスクシンイミド)は溶解性が低く、ろ過工程が必須である。また、反応時間が長いうえ、しばしばラジカル開始剤を追加添加する必要があるため、生産性に課題がある。

0005

このように従来のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法には、設備的な制限が多い、高価な反応剤を必要とする、作業が煩雑であるといった課題があり、工業的に満足のいく製造方法が望まれていた。

0006

特開2001−139519号公報
特開2011−1340号公報

先行技術

0007

Yoshio Takeuchiら、ケミカルアンドファーマシューティカルブレティン(Chem.Pharm.Bull) 第9巻、 第2404〜2408頁、1990年

発明が解決しようとする課題

0008

本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、従来の方法における課題を改善できる、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の工業的な製造方法を提供することにある。
すなわち、次の課題をすべてあるいは一部を解決できる方法を提供することにある。
・ラジカル開始剤の追加添加の必要がない、
・不安定な中間体を経由することがない、
・極低温条件といった非効率的と考えられる工程を経ることがない、
経済的に有利な材料を使用できる。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、α−フルオロカルボン酸エステル類を、無機塩およびラジカル開始剤の存在下で臭素と反応させることにより、効率的にα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を製造可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、一般式(1)

0010

0011

(式(1)中、R1、R2は、それぞれ独立して、炭素数1〜20の直鎖状若しくは分岐若しくは環状のアルキル基または、炭素数1〜20の直鎖状若しくは分岐若しくは環状のフッ素置換アルキル基を表す。)
で示されるα−フルオロカルボン酸エステル類を、無機塩およびラジカル開始剤の存在下で臭素と反応させることを特徴とする一般式(2)

0012

0013

(式(2)中、R1、R2は前記式(1)に同じ。)で示されるα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法に関する。

発明の効果

0014

本発明によれば、従来の方法における課題を改善でき、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を効率的に得ることが可能となる。

0015

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、上記一般式(1)で表されるα−フルオロカルボン酸エステル類の具体例としては、特に限定するものではないが、式(1)中のR1、R2がそれぞれ独立してメチル基エチル基、炭素数3〜10の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基またはフッ素置換アルキル基のものが挙げられ、好ましくはR1、R2がそれぞれ独立してメチル基、エチル基、炭素数3〜5の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基またはフッ素置換アルキル基のものが挙げられ、より好ましくは、α−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチル若しくはα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸エチルである。

0016

なお、α−フルオロカルボン酸エステル類は、特開2008−201770号公報、Tetrahedron Letters(英国),1993年,第34巻,p.293−296等を参考にして同様に製造することができる。
臭素の使用量は、特に限定するものではないが、α−フルオロカルボン酸エステル類に対して0.5倍モル〜10.0倍モル使用する。臭素の使用量が0.5倍モル未満の場合には、原料転化率が低下する傾向にあり、一方臭素の使用量が10.0倍モルを超えると反応成績の割に効果がない。

0017

なお、本発明の方法において、臭素は無溶媒で用いても、反応溶媒に溶解して用いてもよい。
本発明において用いられるラジカル開始剤としては、例えば、ジ−t−ブチルパーオキサイドジクミルパーオキサイド、t−ブチルクミルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド、ジラウリルパーオキサイドクメンハイドロパーオキサイド、t−ブチルハイドロパーオキサイド、1,1−ビス(t−ブチルパーオキシ)−3,5,5−トリメチルシクロヘキサン、1,1−ビス(t−ブチルパーオキシ)−シクロヘキサンシクロヘキサノンパーオキサイド、t−ブチルパーオキシベンゾエート、t−ブチルパーオキシイソブチレート、t−ブチルパーオキシ−3,5,5−トリメチルヘキサノエート、t−ブチルパーオキシ−2−エチルヘキサノエート、t−ブチルパーオキシイソプロピルカーボネート、クミルパーオキシオクトエート過硫酸カリウム過硫酸アンモニウム過酸化水素などのパーオキサイド類、2,2’−アゾビス(4−メトキシ−2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)、1,1’−アゾビス(シクロヘキサン−1−カルボニトリル)、1−[(1−シアノ−1−メチルエチル)アゾ]ホルムアミド、ジメチル2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオネート)、4,4’−アゾビス(4−シアノバレリックアシッド)、2,2’−アゾビス(2,4,4−トリメチルペンタン)、2,2’−アゾビス{2−メチル−N−[1,1’−ビス(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチルプロピオンアミド}、2,2’−アゾビス{2−(2−イミダゾリン−2−イルプロパン]ジハイドロクロライド、2,2’−アゾビス{2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジサルフェートジハイドレート、2,2’−アゾビス{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]}ジハイドロクロライド、2,2’−アゾビス(1−イミノ−1−ピロリジノ2−メチルプロパン)ジハイドロクロライド、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン) ジハイドロクロライド、2,2’−アゾビス[N−(2−カルボキシエチル)−2−メチルプロピオンアミジン]テトラハイドレート、1,1’−アゾビス(1−アセトキシ−1−フェニルメタン)、4,4’−ジアゼンジイルビス(4−シアノペンタン酸)・α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリオキシエチレン重縮合物などのアゾ化合物等があげられ、入手容易性の観点から、ベンゾイルパーオキサイドもしくは2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)が好ましい。

0018

過酸化物の使用量は、α−フルオロカルボン酸エステル類に対して、通常0.01〜50モル%の範囲が選ばれる。
本発明の方法における反応時間はα−フルオロカルボン酸エステル類、無機塩、過酸化物の種類、量および反応温度等によって異なるが、通常、5分〜120時間、好ましくは10分〜48時間である。

0019

本発明の方法における反応温度は通常、0℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。
本発明の方法における無機塩の具体例としては、特に限定するものではないが、水酸化ナトリウム水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物水酸化カルシウム水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物炭酸ナトリウム炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩炭酸カルシウム炭酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩炭酸水素カルシウム炭酸水素マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩リン酸ナトリウムリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩リン酸カルシウムリン酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属リン酸塩などが挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、さらに好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。無機塩の使用量としては、特に制限するものではないが、通常、α−フルオロカルボン酸エステル類に対して0 .5当量〜10当量であり、好ましくは1当量〜5当量である。

0020

本発明の方法において、反応は溶媒の存在下に実施してもよく、溶媒としては反応において臭素化されない溶媒であれば特に制限なく、例えばジクロロメタンクロロホルム四塩化炭素ジクロロエタンクロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、m−ジクロロベンゼン、p−ジクロロベンゼン、2H,3H−デカフルオロペンタンエイコサフルオロノナンヘキサフルオロベンゼンヘプタデカフルオロn−オクチルブロミドオクタデカフルオロオクタンオクタフルオロシクロペンテン、ヘプタコサフルオロトリブチルアミン、オクタデカフルオロデカヒドロナフタレン、デトラデカフルオロヘキサン、テトラデカフルオロメチルシクロヘキサンヘキサデカフルオロヘプタンオクタフルオロトルエンペルフルオロトリアミルアミンペンタデカフルオロトリエチルアミン、ヘキサデカフルオロ(1,3−ジメチルシクロヘキサン)、ヘキサコフルオロドデカン、テトラデカフルオロ−2−メチルペンタン、(1,1,1,2,2,3,4,5,5,5−デカフルオロ−3−メトキシ−4−トリフルオロメチルペンタン)、1,1,2,2,3,3,4−ヘプタフルオロシクロペンタン、1,1,2,2,3,4,4,5−オクタフルオロシクロペンタンジクロロペンタフルオロプロパン、トリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられ、これら有機溶媒を単独あるいは2種以上を共存させてあるいは混合して用いることができる。

0021

これらの反応溶媒の使用量は、通常、反応に用いられるα−フルオロカルボン酸エステル類に対して重量比で0.1倍量〜500倍量である。

0022

反応終了後は、常法に従い反応液酸性水溶液を加えて塩類溶解処理した後、水層を分離する。続いて有機層アルカリ性水溶液または水で洗浄した後、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法で精製することにより、α−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸エステル類を得ることができる。

0023

以下、本発明を実施例にて説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、生成物分析はいずれもFT−NMRを用いて行った。
[FT−NMR]
装置:日本電子(株) JNM−AL400またはJNM−ECX500
1Hおよび13C NMRのサンプル調整:内部標準物質として約0.03%のテトラメチルシランを含む重クロロホルム(アクロス社製、99.85%)約0.7mLに試料を均一に溶解し、分析サンプルとした。

0024

[実施例1]
窒素雰囲気置換した50mLフラスコにα−フルオロプロピオン酸メチル265.25mg(2.5mmol)、四塩化炭素10mL、炭酸カリウム691.03mg(5.0mmol)、ベンゾイルパーオキサイド121.12mg(0.5mmol)、臭素599.29mg(3.75mmol)を仕込み還流下24時間撹拌した。得られた反応液を上記方法により処理した後にNMR分析した結果、目的とするα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチルは99%収率で生成していた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.27(3H,d,JF-H=19.6Hz),3.90(3H,s)。

0025

[実施例2]
窒素雰囲気に置換した50mLフラスコにα−フルオロプロピオン酸メチル265.25mg(2.5mmol)、四塩化炭素10mL、炭酸ナトリウム529.94mg(5.0mmol)、ベンゾイルパーオキサイド121.12mg(0.5mmol)、臭素599.29mg(3.75mmol)を仕込み、還流下24時間撹拌した。得られた反応液を上記方法により処理した後にNMR分析した結果、目的とするα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチルは95%収率で生成していた。

0026

[実施例3]
窒素雰囲気に置換した50mLフラスコにα−フルオロプロピオン酸メチル265.25mg(2.5mmol)、四塩化炭素10mL、炭酸カリウム691.03mg(5.0mmol)、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)82.11mg(0.5mmol)、臭素599.29mg(3.75mmol)を仕込み、還流下24時間撹拌した。得られた反応液を上記方法により処理した後にNMR分析した結果、目的とするα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチルは95%収率で生成していた。

実施例

0027

[比較例1]
窒素雰囲気に置換した50mLフラスコにα−フルオロプロピオン酸メチル265.25mg(2.5mmol)、四塩化炭素10mL、ベンゾイルパーオキサイド121.12mg(0.5mmol)、臭素599.29mg(3.75mmol)を仕込み、還流下24時間撹拌した。得られた反応液を上記方法により処理した後にNMR分析した結果、目的とするα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチルは23%収率で生成していた。

0028

本発明により得られるα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類は、医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして重要な2−フルオロアクリル酸エステル類の合成中間体として有用である。

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