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技術 アンチプロオキシダント・グリセリルオクチルアスコルビン酸誘導体その製法及び用途

出願人 株式会社アイ・ティー・オー株式会社成和化成
発明者 伊東忍吉岡正人
出願日 2015年9月14日 (5年2ヶ月経過) 出願番号 2015-181124
公開日 2017年3月23日 (3年7ヶ月経過) 公開番号 2017-057146
状態 特許登録済
技術分野 食品の着色及び栄養改善 化合物または医薬の治療活性 飼料(2)(一般) 化粧料 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 フラン系化合物 医薬品製剤
主要キーワード 浸潤状態 保護用被膜 紫外線照射環境 シーリング部分 油取り紙 補給原料 廃油分 球状骨材
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

解決手段

高純度のグルコシルオクチルアスコルビン酸を製造することにより、アスコルビン酸ラジカル発生が減少したプロオキシダント効果が抑制された安全性が高く生理活性の高いアスコルビン酸導体を実現。さらに、プロオキシダント効果の抑制により製品経時変化を抑制し耐久性を高めることができ幅広い製品に応用できる。

概要

背景

L-アスコルビン(以下、ASAという)はヒトにとって重要なビタミンの一つである。ヒトをはじめ、霊長類モルモットビタミンC体内で合成する ことができないため、必須の栄養素となるビタミンである。そのため、ビタミンC源の補給原料として医薬医薬部外品、未承認医薬、飼料化粧品食品分野に多くのASAとその誘導体が使用されている。さらに、ASAは、その強い還元作用を持つことから抗酸化剤として、化成品、工業品、雑貨品、衣料品などに幅広く使用されている。

一方、ASAなどの殆どの抗酸化物質は、相手還元すると、逆に酸化を促進する物質に変化することが知られている。酸化物質を作る物質をプロオキシダントという。ASAは、酸化されると、相手を酸化する作用の強いASAラジカルというフリーラジカルに変化することがある。ASAラジカルは、プロオキシダントの一種である。

プロオキシダントの有害性については、プロオキシダントが、神経退化障害ペルオキシソーム障害、ツェルベーガー症候群新生児副腎白質ジストロフィー乳幼児レフスム病ハイパーペペコリッ酸血症点状骨端形成異常、ツェルベーガー様症候群、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害アシルCoAオキシダーゼ欠乏症、二官能タンパク質欠乏症、チオラーゼ欠乏症、タイプIの高シュウ酸尿症無カタラーゼ血症成人レフスム症、アルツハイマー病、ハンティントン病、精神分裂症糖尿病性神経障害などの様々な障害を人体に及ぼすこと、プロオキシダントを有するビタミンE誘導体癌細胞死滅させる毒性を発揮すること。さらに、ASAは、ASAラジカルなどのフリーラジカルを発生するプロオキシダントになること非特許文献1や、ASAラジカルは活性酸素の一種でありESRを用いて分析が可能であること特許文献5も知られている。

鉄に過酸化水素を反応させるとヒドロキシラジカルが発生する。これをフェントン反応という。フェントン反応は最も強力な酸化反応の一つである。この反応は、水溶液中や空気中、プラスチック樹脂ゴムの中でも発生する。紫外線放射線がわずかな水分と反応し過酸化水素を発生させ、同時にそこに鉄化合物などが存在すればフェントン反応が起こり水が分解されて活性酸素が発生するのである。生体内でも鉄等の遷移金属を含むタンパク(以下、単に金属タンパクという)と反応すると発生する。これにASAが関与すると酸化された鉄がリサイクルされ強力な酸化反応を誘導する非特許文献2。

この時、大量のASAラジカル、ヒドロキシラジカル、スーパーオキシド水素ラジカル、過酸化水素などを発生させる。生体中の過酸化水素は、細胞ミトコンドリア好中球紫外線暴露薬物反応食品などにより頻繁に提供される。鉄や銅等の遷移金属は、生体内ではヘモグロビンシトクロームなどの金属タンパクにより大量にもたらされる。これらの物質により誘導されるフェントン反応はASAにより増強され、その結果大量のASAラジカルが発生し、このプロオキシダントはさらに大量の活性酸素を生み出し、最終的に細胞を死滅させ、組織障害をもたらす。これが長期にわたれば、老化を促進しラジカルカル疾患を発生させる。

皮膚組織に一定量以上の紫外線が照射されると皮膚表面に紅斑が発生する。紅斑は、毛細血管拡張などを原因とし、皮膚などの組織表面発赤する状態をいい、炎症などの組織障害の一形態である。血管拡張は。好中球の浸潤などによりNOラジカル、スーパーオキシド、ASAラジカル等の活性酸素の発生が関与する。紅斑に動脈の拡張などの合併があれば皮膚温度上がりさらに皮膚の活性酸素量が増加する。紅斑が、圧迫すると消えるのに対して、紫斑色素沈着は圧迫しても消失しないのが特徴であり明らかに異なる。紅斑の原因は、紫外線照射障害、感染症菌類マイコプラズマウィルスなど)、やけどニキビアレルギーマッサージ電気的処理過剰運動放射線障害、毛の引き抜きなどの物理的損傷や界面活性剤薬剤等による化学反応などがある。紅斑は、結節性紅斑伝染性紅斑多型滲出性紅斑など多くの種類がある。結節性紅斑の場合、細菌やウイルス真菌などの感染症や基礎疾患ベーチェット病結核サルコイドーシスクローン病など)、内臓悪性腫瘍、薬剤によるもの、サルファ抗菌薬経口避妊薬などの薬剤によるものなどがある。

ラジカル疾患とは、フリーラジカルが原因に関与する疾患であり、例えば心筋梗塞虚血性心疾患心不全狭心症不整脈動脈硬化症肝臓脂質代謝障害高脂血症本態性高血圧高血圧症、動脈硬化症、冠動脈硬化症血栓症閉塞性動脈硬化症血管障害抹消血管障害、胆汁うつ滞症、高コレステロール血症障害、臓器不全、急慢性肝炎胃潰瘍十二指腸潰瘍潰瘍性大腸炎消化器官障害、胆嚢症、糖尿病関節炎治療剤リュウマチ肝不全肝障害虚血性肝障害、肝臓脂質代謝障害、胆嚢障害、臓器移植障害、糖尿病、中毒症、臓器移植障害、虚血性再灌流障害などである。これらの疾患がラジカル疾患であることは、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5、の書籍に記載されている。これらの疾患にASAが効果があることも上記の文献に記載があり。さらに、 これらの疾患に L-ASA-2-(ポリリン酸が効果があることは、本発明者の先の発明により特許文献5などで公知である。さらに、薬物による脳内の酸化障害に対してASA-2-リン酸Naやトコフェリルリン酸Na等が有効であることが、非特許文献6の本発明者らの研究で明らかとなっている。

ところで、これらのASA-2-リン酸等のASA誘導体は、高速液体クロマトグラフ(以下、HPLC)を使用した分析法により、ASAの持つ特定の紫外線波長の吸収に伴うフォトン吸収の積分値によりその濃度や純度を定量的に測定することができる。

ASAは、ASAラジカルに変化した後も酸化型のビタミンCであるデヒドロASA(DHA)に変化することにより、さらに電子供与することができ、鉄を還元することができる。1分子のASAが存在することにより鉄を2回還元でき、すなわちASAが存在しない場合に比較し理論的に鉄を3倍活用できることになる。ASAは、炭素の2位と3位に水酸基が存在するが、この2カ所の水酸基が酸化されて、酸素の2重結合となりデヒドロASAとなる。したがって、エステル結合等でASAの2位と3位の酸素を保護すると、酸化還元反応中心が無くなる為にASAは、極端に電子を供与しにくくなり、酸化還元反応も発生しににくくなる。この状態を、ASA誘導体によるASAの安定化という。ASAは、2つの反応中心があるため、1カ所の封鎖に比較し2カ所の反応中心の封鎖により安定性が高まる。ASAが過剰に存在すれば、理論的にはASAがデヒドロASAになるまでこの反応はリサイクルされ継続するため、ASAが関与する酸化反応が生体内で発生した場合は、細胞や組織に与えるダメージは深刻なものになる。

既に公知にされているASA-2-リン酸エステル塩類、特許文献1、グルコピラノシルアスコルビン酸、特許文献2、アスコルビン酸リン酸ヒドロキシプロピル、特許文献3、サツカロアスコルビン酸誘導体、特許文献4、アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステル誘導体、特許文献5、アミノアスコルビン酸誘導体、特許文献6、アスコルビン酸−2−リン酸エステルの高級脂肪酸エステル、特許文献7、L−アスコルビン酸−2−O−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル、特許文献8、L−アスコルビン酸−2−O−リン酸−α−トコフェロールジエステル 、特許文献9は、いずれもASAの2位叉は3位のどちらか一方が、エステル化されている為に、ASA誘導体になっても、1電子分の電子供与力が残存している。このため、ヘモグロビンなどの鉄や銅を含む酵素などが過酸化水素と反応して酸化反応を起こす時に2位叉は3位がエステル化されていないASA誘導体を共存させると、その酸化反応が増強される。この時発生するASAラジカルは、フリーラジカル検出装置により検出できる。

組織中のASAラジカルを測定する最も精度の高い方法は,電子スピン共鳴(以下、ESRという。)または電子常磁性共鳴EPR)という装置による検出法である。このESRは,5,5-ジメチル-1-ピロリン-N-オキシドDMPO)、5-(ジプロポキシリン酸)-5-メチル-1-ピロリンN-オキシド(DPPMPO)のようなスピントラップ剤というフリーラジカルの不対電子を安定化させる試薬を用いてその信号を安定化し,フリーラジカルのスペクトルピークを検出する。さらに,そのESRスペクトルのピークの高さや幅などからフリーラジカルの発生量を相対的に定量比較することが可能である。このためASAラジカルだけでなく,ヒドロキシルラジカルやスーパーオキシド,水素ラジカル,メチルラジカルなどを同時定量できる。本発明者らの発表したESRの研究により、組織中から活性酸素を感度よく検出できる方法が開示されている、非特許文献6。

特許文献1−9、等で公知のASA誘導体はASAの2位叉は3位のどちらか一方が、無結合のフリーの状態のためにヘモグロビンなどの強力なフェントン反応において、相当量のASAラジカルを発生させ酸化障害を誘導する。これが、ASAの副作用として、細胞を死滅させたり、近年報告急増しているASA由来のアレルギーやアレルギー性接触性皮膚炎、非特許文献7ー10、を悪化させる原因の一つになると考えられる。

ASAの大量投与において酸化反応を促進し癌細胞の細胞死を誘導し抗癌剤としての効果を発揮させようとする報告もある、非特許文献11。さらに、ASA及びその誘導体はシワ、ニキビなどへの改善のために化粧品に添加されているが、シワ、ニキビの原因の一つに活性酸素が関与していることが指摘されている。従って、従来のASA及びその誘導体の安定性や抗酸化力を増加させることはこれらの解決を容易にすると考えられるが、同時に従来のASA及びその誘導体のプロオキシダントへの移行を抑制することも極めて重要なシワ、ニキビの解決方法の一つとなり得る。つまり既存のASA誘導体が発生するASAラジカルを抑制できればシワ、ニキビの改善に寄与することが考えられる。しかし、今まで、既存のASA誘導体が発生するASAラジカルを抑制する技術の開発は全く行われてこなかった。さらに、これによって、シワ、ニキビの改善につなげることも全く行われていない。

従来の、ASAリン酸塩などのASA誘導体は、プロオキシダントになりにくく、ASAラジカルを発生しないと報告されていた。しかし、完全に発生しない訳でなく、特に、紫外線や好中球浸潤炎症組織などのスーパーオキシドが大量発生する組織や出血溶血により生体内フェントン反応など大量のフリーラジカルが局所的に発生する場合、そして、両親媒性のASA誘導体やイオン導入等で組織内ASA濃度が高濃度になった場合などは、2位叉は3位が保護されたASA誘導体であってもASAラジカルが発生する場合があることが本発明者らの研究で判明した。

これはASA誘導体のほとんどが、酵素的加水分解されない状態でも還元作用を保持し還元剤として働くことによる。すなわち、還元作用を発揮した後は非酵素的にASAエステルが加水分解されやすくなり非酵素的に酸化分解されてASAラジカルとなりプロオキシダントとして作用すると考えられる。
近年、本発明者らにより請求項3記載の2-O-グリセリル-3-オクチルASA(以下、2-G-3-O-ASAと略す)と2-O-オクチル-3-O-グリセリルアスコルビン酸(以下、2-O-3-G-ASAと略す) 、特許文献10、を含む、グリセリルオクチルASA(以下、Gly-Oct-ASAと略す。)が発明された。

これらのGly-Oct-ASAは2位と3位を同時に化学修飾化し、封鎖されているために、ASAの電子供与反応を殆ど起こさないものと予想された。しかし、実際は予想に反し、ヘモグロビンとのフェントン反応系でASAラジカルを測定したところ、2位と3位のいずれか一方が化学修飾されていない従来のASA誘導体と同程度の発生を認めた。

特許文献10、記載の2-G-3-O-ASAと2-O-3-G-ASAは、両親媒性ASA誘導体であるために、通常の水溶性のASA誘導体に比べ、皮膚浸透性が高く、よって小量でも皮膚内のASA濃度を高めることができる一方、ASA濃度が急激に高まるとASAラジカルの発生にも繋がり副作用を発生さえる危険性がある。しかし、実際は2-G-3-O-ASAと2-O-3-G-ASAのASAに変換されるスピードが遅い為に、徐放性が十分にあり浸透性が高いために発生するASAラジカルの産生は低く抑えられる。しかし、不純物として含まれるASAなどは、ASAラジカルに速やかに変換される為に問題となる。

炎症下の好中球集中組織や紫外線照射された皮膚等のように過酸化水素レベルが高まる組織においては、鉄タンパクとASAによるフェントン反応をリサイクル化させ、ASAよりは低い物の、従来のASAと同レベルのASAラジカルの上昇と細胞損傷を増強を認めた。つまり、2位と3位の両者を封鎖したことにより期待されたリサイクル酸化反応抑制効果が得られなかった。

既に製品として販売されているGly-Oct-ASAを詳細に調べたところ、ASAの2位と3位が封鎖されているにも関らず、pHがかなり酸性であることが判明した。この事実は、Gly-Oct-ASAの封鎖されているはずの2位と3位のどちらかが化学修飾されていないフリー体となっているか、或るいは、水素遊離する別のASA誘導体物質が副生成の不純物として含まれていることが予想された。即ち、それはASA誘導体の2位及び3位の、どちらか一方、叉は両方がフリーのASA誘導体が存在する可能性を意味する。

我々は高速液体クロマトグラフィーにより、既に製品として販売されている従来のGly-Oct-ASAの精密な分析を行った。その結果、従来のGly-Oct-ASAから10種類以上の副生成物などの不純物を確認することができた。中でも不純物としてASAとモノグリセリルASAが定量可能な程度に相当量残存していることが確認された。これは合成反応中の未反応物質であるか、さらに合成物の一部が平衡反応により加水分解にされて生じた可能性が考えられた。

不純物物のモノグリセリルASAとして考えられるASA誘導体としては、2-モノグリセリルASA, 3-モノグリセリルASA、6-モノグリセリルASA、5-モノグリセリルASAから選択される一種以上が含まれる。

不純物として含まれる2位と3位がフリーなASA誘導体としては、その反応のしやすさから以下のものが合成された可能性がある。2-モノグリセリル-6-オクチルASA、2-モノグリセリ-5-オクチルASA、3-モノグリセリル-6-オクチルASA、3-モノグリセリル-5-オクチルASA、2,6-ジグリセリル-6-オクチルASA、6-モノグリセリル-2-オクチルASA、6-モノグリセリル-3-オクチルASAから選択される一種以上が含まれる。これらの中で、最も存在可能性のある不純物は、未反応のASAと、オクチル化されていない、モノグリセリルASAである。本発明者らがHPLC(HPLC)で同定したところ、従来品のGly-Oct-ASAの中にこの2化合物が最も多く含まれていた。

ところで、ラメラ液晶叉はベシクル構造とは、皮膚細胞間脂質にみられるように、水-脂質-水-脂質-水…と規則正しく交互にサンドイッチのような多層構造を成している。この薄い結晶面構造がラメラ液晶(ラメラ構造、ベシクル液晶)といわれる。このラメラ液晶構造を持つ乳化粒子偏光顕微鏡クロスニコル下で観察すると、典型的な負の球晶屈折率楕円体の遅相軸[分子鎖方向]が球晶半径方向に垂直)の画像が得られこれをマルテーゼクロス(十字状の影。マルタ十字のこと)像という。このマルテーゼクロス像の確認によりラメラ液晶の存在を確認することができる。このラメラ液晶構造は、皮膚細胞間脂質と類似している為に、この構造体を持つ乳化微粒子は容易に皮膚吸収されることが多数報告されている。本発明者らは、このような多層構造を持つ両親媒性ASA誘導体の乳化組成物が安定性や皮膚吸収性が向上することを見いだし特許文献11及び特許文献12により既に公知にしている。

ヒトをはじめ、霊長類、モルモット、魚類はビタミンCを体内で合成することができず、さらに合成できる動物である、、鶏、などのおいても、感染症などにより、好中球活動の活発化によりビタミンC消費が増大し、ASAラジカル量が上昇し、通常の生合成量では不足することがあり、この時期においては外からのビタミンC補給が有効であることが知られている。

さらに、高温ストレスなど環境温度の上昇時には、生体内の活性酸素量が急上昇することが知られており肝臓の酸化や体内脂質過酸化物の増加等の現象が認められ、さらにASAラジカルの増加が報告されている。このような、ケースにおいてはASAの過剰投与は返って逆効果であり、ASAラジカルを発生させないASA誘導体が求められる。

また、医薬、飼料、化粧品、食品、動物薬、培養薬、分野に多くのASAとその誘導体が使用されているが、これらの分野においても前記のようにASAラジカルの発生の少ないASA誘導体配合の製剤の開発が望まれている。

一方、樹脂製品建築材料感光材塗料、工業品、土木緑化用品、肥料、塗料、洗浄料、農林業用品、園芸用資材用品、粉末品、雑貨品、衣料品、飼料、食品、培養組成物、動物薬、雑貨品、絆創膏スポーツテープ包帯、衣料品、下、手袋マスク感光剤水処理剤空気浄化剤などの分野においても、抗酸化剤としてASAが使用されてきたが、これらの製品は紫外線照射環境で長時間使用される場合が多く、さらに水処理剤、空気浄化剤、洗浄剤などの分野においては、水中や空気中の硫黄酸化物窒素酸化物金属化合物微粒子などの強力なラジカル発生粒子を含むため過酷な酸化環境になることが多く、長期の活性酸素暴露が製品の劣化破壊に繋がることがある。これらの分野にける製品についても、ヒドロキシラジカル、スーパーオキシド、ASAが大量に発生するため、ASAの投与によりASAラジカルが発生しさらに酸化が促進される状況に陥る可能性があり、ASAの添加効果が失われてしまう可能性が高くASAラジカルを発生させないASA誘導体の利用が強く望まれていた。

これらの製品は、日光等に長期間照射されると、製品中に活性酸素が発生する。また、日光に当たらなくても空気中の酸素の影響で、一部が活性酸素に変化し、これらの活性酸素の影響により製品を構成する分子が自然酸化され、製品中の分子を切断し、剥離、劣化、ひび割れ、切断、穴あき、成分の分解などの原因となる。これら製品の中にはASAやその誘導体が、活性酸を消去する抗酸化剤として添加されてきたが、従来のASAやその誘導体ではASAラジカルの発生があり、その効果が十分発揮できなかった、製品の中には、トコフェロールやその誘導体、BHTなども添加されてきたが、いずれもプロオキシダントを発生し、十分な効果を得ることができなかった。

HPLCを使用した分析の結果、既存のGly-Oct-ASAには、ASAとモノグリセリルASAが3%重量以上含有し、これ以外の未知の不純物がHPLC面積率で5%以上残存していることが確認された。

これらの不純物は、ASAの2位叉は3位及か、もしくはその両方が封鎖されていないフリー体である為に、鉄やヘモグロビンなどが関与するフェントン反応の際に鉄をリサイクルしてフェントン反応を持続させ、酸化を促進しASAラジカルを発生させることが判明した。特に、炎症下の好中球浸潤組織や紫外線照射された皮膚等の過酸化水素レベルが高い組織においては、細胞損傷を増強することがESRの測定結果と炎症の進行状況から判明した。

概要

アンチプロオキシダントグルコシルオクチルアスコルビン酸誘導体その製法及び用途高純度のグルコシルオクチルアスコルビン酸を製造することにより、アスコルビン酸ラジカル発生が減少したプロオキシダント効果が抑制された安全性が高く生理活性の高いアスコルビン酸導体を実現。さらに、プロオキシダント効果の抑制により製品の経時変化を抑制し耐久性を高めることができ幅広い製品に応用できる。 なし

目的

また、医薬、飼料、化粧品、食品、動物薬、培養薬、分野に多くのASAとその誘導体が使用されているが、これらの分野においても前記のようにASAラジカルの発生の少ないASA誘導体配合の製剤の開発が望まれている

効果

実績

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請求項1

モノグリセリルアスコルビン酸とモノオクチルアスコルビン酸の中から選択される一種と、アスコルビン酸含有量の合計が、3質量%以下であることを特徴とする、高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸。

請求項2

グリセリルオクチルアスコルビン酸のピーク面積とグリセリルオクチルアスコルビン酸以外のピーク面積を液体クロマトグラムの自動積分法により測定するとき、グリセリルオクチルアスコルビン酸以外のピーク面積は全体のピーク面積の5%以下である、請求項1の高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸。

請求項3

一般式(化1)2−O-グリセリル−3−O-オクチルアスコルビン酸と一般式(化2)2−O-オクチル−3-o-グリセリルアスコルビン酸から選択される少なくとも一種を含有する、請求項1の高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸。

請求項4

塩化ナトリウムりん酸水二ナトリウムを含む溶液中で、標準のアスコルビン酸叉は標準と同モルの本発明のグリセリルオクチルアスコルビン酸とヘモグロビン過酸化水素を添加してフェントン反応させ、スピントラップ剤を使用して電子スピン共鳴分光計アスコルビン酸ラジカル強度をピークの高さとして測定するとき、グリセリルオクチルアスコルビン酸のアスコルビン酸ラジカル強度が、同モルのアスコルビン酸の発生するアスコルビン酸ラジカル強度の50%以下である請求項1の高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸。

請求項5

2−O-グリセリル−3−O-オクチルアスコルビン酸と3−O-オクチルアスコルビン酸の共存下で、酸性条件下で3−O-オクチルアスコルビン酸を加水分解処理する工程と溶媒による抽出法カラムクロマトグラフィー分離抽出法の中から選択される一種以上の抽出法を組み合わせる請求項1の高純度2−O-グリセリル−3−O-オクチルアスコルビン酸の製造方法。

請求項6

2−O-オクチル−3−O−グリセリルアスコルビン酸と3−O−グリセリルアスコルビン酸の共存下で、酸性条件下で3−O-グリセリルアスコルビン酸を加水分解処理する工程と溶媒による抽出法とカラムクロマトグラフィー分離抽出法の中から選択される一種以上の抽出法を組み合わせる請求項1の高純度2−O-オクチル−3−O−グリセリルアスコルビン酸の製造方法。

請求項7

乳酸デヒドロゲナーゼリンゴ酸デヒドロゲナーゼアスパラギン酸アミノ基転移酵素ストレスプトテインの値を改善し、抗脂質代謝改善作用肝機能改善作用と抗体ストレス作用を有する、アスコルビン酸ラジカル発生が抑制された、アスコルビン酸源として請求項1の高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸を含む、経口用組成物

請求項8

経口用組成物、体内組成物化成品から選ばれる何れかである、アスコルビン酸源として請求項1の高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸を含む組成物。

請求項9

医薬品、医薬部外品医療用培養薬品医療機器医療用具、未承認医薬品、化粧品動物用品から選ばれる何れかである、アスコルビン酸源として請求項1の高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸を含む、アスコルビン酸ラジカル発生が抑制された、外用組成物

請求項10

以下の商品形態からから選ばれる何れかである、請求項8の外用組成物商品形態としては、アイシャドーアイブローアイライナーインセクトリペラー、ウォーターグリースウォッシングパックエッセンスエナメルリムーバーエモリエントクリームエモリエントローションエルボーローション、オイルシャンプーオイルパックオーデコロンオードトワレ、オードパファム、カラーローション、クリーム、クリームシャンプー、クレンジングオイルクレンジングクリームクレンジングジェルクレンジングフォームクレンジングマスク、クレンジングミルク、クレンジングローション、コンディショニングシャンプー、サンスクリーンサンスクリーンクリームサンタンクリーム、サンプテクター、サンプロテクトシェービングクリームジェル、シャンプー、スキンモイスチャー、香水ストレートパーマ剤、セットロションチックデオドラントクリーム、デオドラントスティック、デオドラントスプレー、デオドラントパウダーデオドラントローショントナートリートメント、ナイトクリーム、ナリシングクリーム、ナリシングミルク、ナリシングローション、ネイルエナメルネイルトリートメントパーマアフタートリートメントパーマネントウェーブ、パーマプレトリートメントバスオイル、パック、バニシングクリームパフューム、パルファム、ハンドローションピールオフパックファンデーションプレメーキャップクリーム、プロテクトエマルションヘアオイルヘアカラーアフタートリートメント、ヘアカラープレトリートメント、ヘアクリームヘアジェルヘアスプレーヘアトニックヘアパックヘアフォームヘアブリーチ、ヘアブロー、ヘアマニキュアヘアミストムース、ヘアリキッドヘアワックスベースクリーム、ボディーパウダー、ボディシャンプー、ボディスキン用剤、ボディローションポマードマスカラマッサージクリームマニュキュアマッサージローション、ミルキィーローション、ミルク、ミスト蒸気、メーキャップクリーム、メーキャップローション、メーキャップ剤モイスチャークリーム、モイスチャージェル、モイスチャーローション、モイスャーエマルション、リップグロスリニメント剤リポソーム化粧水、リポソーム美容液リンス、リンスシャンプー、ローション、ローション剤育毛剤液状石鹸化粧下地化粧水化粧石鹸角質スムーザー、角質軟化クリーム、口紅類、香水石鹸、合成化粧石鹸、酸化染毛剤紫外線防止エッセンス、除毛クリーム、石鹸、洗顔パウダー洗顔料洗浄剤、洗粉、脱色剤脱毛除毛剤、虫よけスプレー、貼付剤、透明石鹸、軟膏剤乳液白粉打粉類、眉墨美白エッセンス、粉末パック、保湿エッセンス、芳香パウダー、芳香剤防臭化粧料頬紅類、毛髪コート剤薬用石鹸浴用剤シャワー剤、練香水、マスク、下、手袋耳栓帽子キャップ、靴下、下着タイツコンドームタンポンナプキン指輪腕輪首輪、足輪、イヤリング包帯絆創膏ガーゼ、布、縫合糸皮膚用テープ皮膚用フィルム皮膚用接着剤、皮膚用ホッチキス油取り紙、皮膚用紙、皮膚用クリップ、皮膚用フィルム、皮膚用リボン、皮膚用ペイント、皮膚用不織布、皮膚用、皮膚用糸、皮膚用チューブ皮膚用パッチテストキット

請求項11

皮膚の紅斑改善作用角層水分量の改善作用、表皮水分蒸散量の改善作用、接触性皮膚炎の改善作用、アクネの改善作用、病原性皮膚常在微生物抑制作用褥瘡の改善作用からから選ばれる何れかの改善作用を有する、請求項8の外用組成物。

請求項12

温度を40℃±2℃、湿度を75%RH±5%RHとして6ヵ月間保存する長期高温状態での加速試験における、色調、臭気の安定性が優れた、アスコルビン酸源として請求項1の高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸を含む、アスコルビン酸ラジカル発生の抑制された、請求項8の外用組成物。

請求項13

請求項1の高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸を含有するラメラ液晶を持つ乳化組成物

請求項14

美白作用フリーラジカル抑制作用、抗シワ作用、抗ニキビ作用、保湿作用、バリア機能増強作用、紫外線由来炎症抑制作用、抗褥瘡作作用からから選ばれる何れかの作用を有する、請求項13の乳化組成物。

請求項15

以下記載のA群の増粘性高分子の一種以上からなる増粘性高分子グループと、以下記載の増粘乳化組成物グループの、2グループの増粘物質の中から選択される、単体叉は複数の物質からなる増粘組成物と、アスコルビン酸源として請求項1のグリセリルオクチルアスコルビン酸と、以下記載のD群から選択される抗酸化物、E群から選択される紫外線吸収遮蔽剤F群から選択される菌増殖抑制物質、G群から選択されるpH調整物質から選択される粘度安定化物質を一種以上含むことにより、増粘物質の粘度を安定化させた、請求項8の外用組成物(増粘乳化組成物グループ) 以下のB群の油剤一種以上と、C群の界面活性剤一種以上と、水の三要素からなる増粘乳化組成物 。A群:増粘性高分子(アクリル酸アルキルジアセトンアクリルアミドコポリマー、(アクリル酸アルキル/ジアセトンアクリルアミド)コポリマーAMP、(アクリレーツアクリル酸ステアリルメタクリル酸エチルアミンオキシド)コポリマー、(ジメチコンビニルジメチコン)クロスポリマー、(メタアクリル酸アルキルエステル共重合体は、(メタクリロイルオキシエチルカルボキシベタインメタクリル酸アルキル)コポリマー、1,2−ブタンジオール、1,2−プロパンジオール、1,2−ヘキサンジオール、1,2−ペンタンジオール、1,2,3−ヘキサントリオール、1,2,3−ペンタントリオール、1,2−ヒドロキシステアリン酸、1,3−ブタンジオール、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,3−ヘキサンジオール、1,3−ペンタンジオール、1,3,4−ヘキサントリオール、1,3,4−ペンタントリオール、1,3,5−ヘキサントリオール、1,3,5−ペンタントリオール、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,4−ヘキサンジオール、1,4−ペンタンジオール、1,4,6−ヘキサントリオール、1,5−ヘキサンジオール、1,5−ペンタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール、2−エチル−1,3−ヘキサンジオール、2−エチルヘキシルアクリレート、2,3,4−ペンタントリオール、2−エチルヘキシルアクリレート、2−エチルヘキシルメタクリレート、2−ハイドロキシエチル(メタ)アクリレート、2−メチル−1,3−プロパンジオール、3−メチル−1,3−ブタンジオール、EVA・PVC・グラフト共重合体n−オクチルアクリレート、N−ラウロイル−L−グルタミン酸PGAPL系高分子α−メチルスチレンβ−アラニン、β−グルカンアイオノマー樹脂アクリルシリコーングラフト共重合体等のシリコーン系各種共重合体、アクリルアミドアクリル系エラストマーアクリル酸アクリル酸−2−エチルヘキシルメタクリル酸−2−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸アミド共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸エステル共重合体、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体、アクリル酸・メタアクリル酸エステル共重合体、アクリル酸アルキルエステル、アクリル酸メチル・アクリル酸−2−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョンアクリル樹脂アルカノールアミンアクリル樹脂エマルジョンアクリロニトリルアクリロニトリル−ブタジエンゴムアシル化ペプチド、アシル化ペプチド等の蛋白ペプチドアスパラギン、アスパラギン酸、アテロコラーゲンアミンアイオノマーアラニンアラビアガムアラビトールアラビノースアラビノガラクタンアルギニンアルギン酸アルギン酸ナトリウムアルギン酸プロピレングリコールエステルアルブミンアロエ抽出物イザヨイバラエキスイソオクチルアクリレートイソオクチルメタクリレート、イソデシルアクリレート、イソデシルメタクリレート、イソノニルアクリレート、イソブチルアクリレートイソブチルメタクリレートイソペンタンジオールイソロイシンイノシトールウレタン系エラストマー、エアラスチン、エチルグルコシドエチルセルロースエチルメタクリレートエチレン、エチレン−α−オレフィン共重合体、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、エチレン−ビニルスルホン酸共重合体アイオノマー、エチレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン—アクリル酸共重合体アイオノマー、エチレングリコール、エチレングリコール・プロピレングリコール共重合体、エチレングリコールモノエチルエーテルエチレングリコールモノブチルエーテルエトキシメチルアクリルアミド等のアルキルエチルメタノール(メタ)アクリルアミド、エラスチンエラスチン分解ペプチドエリスリトール、オクチルアクリレートオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンアルミニウムカードランカゼインカゼイン分解ペプチドカチオンポリマーカチオン化オリゴ糖、カチオン化デキストラン、カッソウエキスガム類カモミラエキス、カラギーナンカラギーナンガムガラクタンガラクチトールガラクトースガラクトマンナンカラヤガムカルボキシビニルポリマーカルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム等の塩、カルボキシメチルデンプンカロニン硫酸カンゾウエキスキサンタンガムキシリトールキシロースキチン、キチン・キトサン系高分子、キトサン、キャラガムグアーガムグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド等のカチオン化多糖類、クィーンスシード、グリコーゲングリシン結合ペプチドグルコースグルコマンナンクロトン酸を含むカルボキシル基を有するモノマーケイ酸アルミニウムマグネシウム複合体ケイ酸ナトリウムマグネシウム複合体、ケラチン分解ペプチドケラト硫酸複合体、ゲランガムゴマリグナン配糖体コムギデンプンコメデンプンコラーゲンコラーゲン分解ペプチドコンキオリン分解ペプチド、コンドロイチン硫酸コンドロイチン硫酸ナトリウムコンドロイチン硫酸塩コンフリーエキス、サクシノグルカン、ザンサンガム、ジ−n−ブチルアミン、ジアセトンアクリルアミドを含むアミド基を有するモノマー、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロースジアルキルリン酸金属塩複合体、ジエチルアクリル等のアルキル(メタ)アクリルアミド、ジエチレングリコールジエチレングリコールジブチルエーテルジエチレングリコールモノエチルエーテルジエチレングリコールモノメチルエーテルジェランガムジグリセリン複合体、シクロデキストリンシスチン複合体、システイン複合体、ジプロピレングリコールジベンジリデンソルビトールジペンタエリスリトールジメチルアクリルアミドジメチルアミノアクリレートを含むアミノ基を有するモノマー、ジメチルジオタデシルアンモニウムモンモリロナイトクレー複合体、ジメチルベンジルドデシルアンモニウムモンモリロナイトクレー複合体、ショ糖ステアリン酸エステルショ糖パルミチン酸エステルショ糖脂肪酸エステルシリコーン系エラストマーポリエステルシリコーン重合体シリコーン油シリル化ペプチドシルクエキスシルク蛋白分解ペプチド、シロキクラゲ多糖体シロキクラゲ抽出物スチレン、スチレン−イソプレンスチレンブロックコポリマー(SIS)、スチレン−エチレン/ブチレン−スチレンブロックコポリマー(SEBS)、スチレン−エチレン/プロピレン−スチレンブロックコポリマー(SEPS)、スチレン−ブタジエンアクリル酸共重合体アイオノマー、スチレン−ブチレン−スチレンブロックコポリマー(SBS)、スチレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体スチレンコポリマースチレン系樹脂ステアリルアクリレートステアリルメタクリレートスフィンゴ糖脂質スルホン化エチレン−プロピレン−ジエン共重合体アイオノマー、スルホン化スチレン−2−アクリルアミド−2−メチルプロパンサルフェイトアイオノマー、スルホン化ポリスチレンアイオノマー、スレオニン複合体、ゼラチンセラミドセリン複合体、セルロース、セルロース硫酸ナトリウムソルビトールタウリンタマリンドタラガムチューベロー多糖体チロシン複合体、デオキシリボース、デキストラン、デキストリン、デキストリン2−エチルヘキサン酸パルミチン酸エステル、デキストリンステアリン酸エステル、デキストリンパルミチン酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル複合体、デシルアクリレートデシルメタクリレート、デルマタン硫酸テレケリックポリブタジエンアクリル酸アイオノマー、デンプン、トウモロコシデンプン、トラガントガムトリエチレングリコールトリプトファン複合体、トリメチルグリシン複合体、トリメチロールプロパントレイトールトレオーストレハローストロロアオイナイロンナイロン系樹脂ニトロセルロースハイドロキシアパタイト系高分子、ハイドロキシプロピル(メタ)アクリレート、ハマメリス抽出物バリエナミン複合体、バリトール複合体、バリダミン複合体、バリン複合体、パルミトイルオリゴペプチドパルミトイルテトラペプチド、パルミトイルペンタペプチドバレイショデンプンパンテノールヒアルロン酸、ヒアルロン酸Na、ヒスチジン複合体、ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンヒドロキシエチルセルロースヒドロキシセラミド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその塩、ヒドロキシプロリンヒドロキシメチル及びヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピドリドンビニルアルコール共重合体ビニルピロリドン、ビニルピロリドン・メタクリル酸ジアルキルアミノアルキル共重合体、ヒポタウリンファーセレランフェニルアラニン複合体、フコイダンフコース、ブタジエン複合体、ブチルアクリレートブチルメタクリレート、ブチレン−アクリル酸共重合体アイオノマー、フッ素系アイオノマーフッ素系高分子ブトキシメチルアクリルアミドフラクトオリゴ糖脂肪酸エステルフルクトースプルラン、プロピレン、プロピレン−α−オレフィン共重合体、プロピレン−アクリル酸共重合体アイオノマー、プロピレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、プロピレングリコール、ヘキシルアクリレート、ヘキシレングリコールペクチンペクチン酸ヘクトライトベタインヘチマ水抽出物ヘパリン、ペプチド、ベンジリデン誘導体ペンタエリスリトールペンチレングリコールベントナイト複合体、ホスホリルコリンポリβ−ヒドロキシ酪酸PHB)、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸(PHB)等のポリ(β−ヒドロキシアルカノエート)、ポリ−ε−カプロラクトン(PCL)、ポリ−ε−カプロラクトン(PCL)等のポリ(ω−ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)系高分子、ポリ(β−ヒドロキシアルカノエート)系高分子、ポリ(ω−ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(ビニルトリメチルアンモニウム塩)アイオノマー、ポリ(ビニルピリジウム塩)アイオノマー、ポリ(ビニルベンジルホスホニウム塩)アイオノマー、ポリ(メタ)アクリル酸エステルポリアクリルアミドポリアクリルアルキルエステルエマルジョンポリアクリル酸、ポリアクリル酸−2−エチルヘキシル、ポリアクリル酸−2−エチルヘキシル・N−ビニル−2−ピロリドン・ジメタクリル酸−1,6−ヘキサングリコール共重合体、ポリアクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、ポリアクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、ポリアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、ポリアクリル酸エチル等のポリアクリル酸エステル共重合体、ポリアクリル酸ヒドロキシエチルポリアクリル酸ブチル、ポリアクリル酸メチル、ポリアミドポリアミド系高分子ポリアミノ酸系高分子、ポリアルキレンアルカノエートポリイソブチレンポリイソプレンポリウレタンポリウレタンアイオノマーポリウレタンエラストマーポリウレタン共重合体、ポリエステル、ポリエステル系高分子ポリエチレン、ポリエチレン−ポリアミドグラフト共重合体、ポリエチレンイミンポリエチレングリコールポリエチレンサクシネート(PES)、ポリエチレンサクシネート(PES)等のポリアルキレンアルカノエート等、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリエチレンテレフタレートの共重合体、ポリエチレンナフタレート(PEN)、ポリエチレンナフタレートの共重合体等のポリエステル系樹脂ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体ポリオレフィンポリクオタニウム−10,カチオン化セルロース、ポリクオタニウム−22等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリド共重合体、ポリクオタニウム−39等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、ポリクオタニウム−47等のアクリル酸・アクリル酸メチル・塩化メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム共重合体、ポリクオタニウム−51,2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン重合体、ポリクオタニウム−7,ジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、ポリグリコール酸(PGA)、ポリグリシンポリグリセリンポリグルクロン酸、ポリグルコン酸ポリグルタミン酸ポリジオキサノン系高分子、ポリテトラフルオロエチレンポリテトラフルオロエチレン系高分子ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルエーテルポリビニルピドリドン(PVP)、ポリビニルピロリドンポリビニルメチルエーテル、ポリブタジエン、ポリブチレンサクシネートPBS)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリブチレンテレフタレートの共重合体、ポリプロピレン、ポリプロピレン、ポリプロピレン−ポリアミドグラフト共重合体、ポリプロピレングリコール、ポリペンタマーアイオノマー、ポリメタクリル酸−2−エチルヘキシル、ポリ塩化ビニリデンポリ塩化ビニルポリ核酸系高分子、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、ポリ酢酸ビニル部分けん化物ポリ糖鎖、ポリ乳酸(PLA)、ポリ乳酸(PLLA)等のポリ(α−ヒドロキシ酸)、マルチトールマルトースマルトシル化シクロデキストリン、マレイン酸、マレイン酸ブチル等のマレイン酸モノアルキルエステルマレイン酸共重合体マンナンマンニトールマンノースミリスチン酸デキストリンムコイチン硫酸、ムコ多糖メタクリル酸アルキルエステルメタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸グルコシルエチル重合体、メタクリル酸ブチル共重合体等との共重合体、メタクリル酸等のα−β不飽和カルボン酸メチオニンメチルセルロース、メチルデンプン等のデンプン系高分子、メチルヒドロキシプロピルセルロースメチルヒドロキシプロピルデンプン、メチルメタクリレート、メチルメタクリレート−ブタジエン−スチレン樹脂メリロートエキス、モノベンジリデンソルビトール、ユーカリエキスラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレート、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、ラクチトールラクトースラフィノースラミニトール、リジンリビトールリボースリン酸カルシウム系高分子、ロイシンローカストビーンガム煙霧状シリカ塩化コリン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムデンプン、塩化ビニル塩化メタクリル酸コリンエステル重合体加水分解ケラチン、加水分解コラーゲン、加水分解コンキオリン、加水分解シルク、加水分解小麦蛋白可塑化ポリ塩化ビニル可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体核酸寒天、寒天ガム(agargum)、疑似セラミド顎下腺ムチン、極低密度ポリエチレン金属石鹸酵母抽出液高密度ポリエチレン合成ラテックス有高分子エマルジョン、脂肪族ポリエステル系水吸収性樹脂脂肪族アイオネン、小麦蛋白分解ペプチド、酢酸セルロース、酢酸ビニル、酢酸ビニル−エチレン共重合体樹脂水素化ポリペンタマーアイオノマー、水添スチレンイソプロピレンブロック共重合体水分散性ポリエステル線状低密度ポリエチレン多価アルコール胎盤抽出液大豆蛋白分解ペプチド、中密度ポリエチレン超微粒子無水ケイ酸、低密度ポリエチレン、天然ゴム天然ゴムラテックス天然保湿因子複合体、天然由来多糖体、糖アルコール糖セラミド乳酸ナトリウム乳酸菌培養液乳清粘土鉱物複合体芳香族系アイオネン、無水ケイ酸複合体、卵殻膜タンパク蒟蒻ガム、及びこれらのNa,Ca,K,Al,Mg,Znから選択される塩類。B群:油剤(アミノエチルアミノプロピルメチコン/ジメチコン)コポリマー、(イソステアリン酸セバシン酸ジトリメチロールプロパン、(ヒドロキシステアリン酸/ステアリン酸ロジン酸ジペンタエリスリチル、(ヘキシルデカン酸/セバシン酸)ジグリセリルオリゴエステル、12−ヒドロキシステアリン酸、12−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、2−エチルヘキサン酸セチル、2−エチルヘキサン酸トリグリセリド、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジコレステリルオクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/ベヘニル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/ベヘニル/オクチルドデシル)、N−ラウロイルサルコシンイソプロピル等のアシルサルコシンアルキルエステル、α−オレフィンオリゴマーアーモンド抽出油、アーモンド油、アイリス抽出油、アシタバ抽出油、アジピン酸イソプロピルアジピン酸ジイソブチルアジピン酸ジイソプロピルアスナロ抽出油、アスパラガス抽出油、アボガド抽出油、アボカド油、アボカド油脂肪酸エチル、アマチャ抽出油、アマニ油アミノプロピルジメチコンアミノ酸変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーンアモジメチコンアルキルエーテル変性シリコーン、アルキル変性シリコーンアルキル変性及びポリエーテル変性シリコーン、アルテア抽出油、アルニカ抽出油、アロエ抽出油、アンズ核抽出油、アンズ抽出油、アンテイヘンイコサン酸、イソステアリルコレステリルエステル、イソステアリン酸、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸フィトステリルイソステアリン酸硬化ヒマシ油イソノナン酸イソトリデシルイソノナン酸イソノニルイソノナン酸オクチル、イソヘキサデカン酸、イチョウ抽出油、インチコウ抽出油、ウイキョウ抽出油、ウーロン茶抽出油、ウコン抽出油、馬油ウワウルシ抽出油、ウンデシレン酸エイコサペンタエン酸エイジツ抽出油、エチナシ葉抽出油、エチレン・プロピレンコポリマーエルカ酸、エルカ酸オクチルドデシル、エンメイソウ抽出油、オウゴン抽出油、オウバク抽出油、オウレン抽出油、オオムギ抽出油、オクタメチルトリシロキサンオクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、オゾケライトオタネニンジン抽出油、オトギリソウ抽出油、オドリコソウ抽出油、オノニス抽出油、オランダカラシ抽出油、オリーブ油オリーブ由来スクワランオレイン酸オレイン酸エチル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸コレステリル、オレンジラッフィー油等の動物性ロウ類;液状ラノリン、オレンジ抽出油、オレンジ油カカオ脂カカオ油、カキョク抽出油、カキ葉抽出油、カチオン変性シリコーンカチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、カッコン抽出油、カモミラ抽出油、カラスムギ抽出油、カルカデ抽出油、カルナウバロウカルナウバワックスカルナバロウカルボン酸変性シリコーンカロット抽出油、カワラヨモギ抽出油、カンゾウ抽出油、キウイ抽出油、キオウ抽出油、キクラゲ抽出油、キナ抽出油、キャンデリラロウキャンデリラワックスキューカンバー抽出油、キリ葉抽出油、グアノシングアバ抽出油、クエン酸トリエチル、ククイナッツ油、クジン抽出油、クチナシ抽出油、クマザサ抽出油、クララ抽出油、クリ抽出油、クルミ抽出油、グレーシード油、グレープフルーツ抽出油、クレマティス抽出油、クロレラ抽出油、クワ抽出油、ゲンチアナ抽出油、ゲンノショウコ抽出油、コウボク抽出油、コエンザイムAコーヒー抽出油、コール酸コケモモ抽出油、コハク酸ジオクチルゴボウ抽出油、ゴマ油コメヌカ発酵抽出油、コメヌカ油、コメ抽出油、コメ発酵抽出油、コメ胚芽油、コラーゲン、コレステロール、コレステロールオレエート、コンフリー抽出油、サイコ抽出油、サイシン抽出油、サイタイ抽出液、ササ抽出油、サフラワー油サフラン抽出油、サポゲニンサポニン類サボンソウ抽出油、サルビア抽出油、サンザシ抽出油、サンシャ抽出油、サンショウ抽出油、シア脂ジイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイルシイタケ抽出油、ジオウ抽出油、ジオクタン酸2−ブチル−2−エチル−1,3−プロパンジオール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコールシクロメチコン環状ジメチルシロキサン、シコン抽出油、ジステアリン酸グリコールジステアリン酸エチレングリコール)、シソ抽出油、シナノキ抽出油、ジヒドロコレステロールジヒドロラノステロールジフェニルジメチコンジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、ジメチコン(ジメチルポリシロキサン)、ジメチコンコポリオールジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、シモツケソウ抽出油、シャクヤク抽出油、ジャトバ抽出油、ショウキュウ抽出油、ショウブ根抽出油、シラカバ抽出油、シリコーンゴムシリコーン樹脂スギナ抽出油、スクアランスクワランスクワレン、ステアリン酸、ステアリン酸コレステリル、ステアリン酸ブチルステアロキシプロピルジメチルアミンステビア抽出油、ステビア発酵物スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質セイヨウキズタ抽出油、セイヨウサンザシ抽出油、セイヨウニワトコ抽出油、セイヨウノコギリソウ抽出油、セイヨウハッカ抽出油、セージ抽出油、ゼニアオイ抽出油、セバチン酸ジイソプロピルセバチン酸ジエチルセバチン酸ジオクチル、セバチン酸ジブチルオクチル、セレシンセレシンワックスセンキュウ抽出油、センブリ抽出油、ソウハクヒ抽出油、タートル油等の動物性油脂類;鯨ロウダイオウ抽出油、ダイズ抽出油、タイソウ抽出油、ダイマージリノール酸(フィトステリル/イソステアリル/セチル/ステアリル/ベヘニル)、ダイマージリノール酸(フィトステリル/ベヘニル)、ダイマージリノール酸ジ(イソステアリル/フィトステリル)、ダイマージリノール酸ジイソステアリル、ダイマージリノール酸ジイソプロピル、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、ダイマージリノール酸硬化ヒマシ油、ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物ダイマー酸タイム抽出油、タンポポ抽出油、チガヤ抽出油、チョウジ抽出油、チンピ抽出油、ツバキ油つばき油ティートリー油デカ(エルカ酸/イソステアリン酸/リシノレイン酸ポリグリセリル−8、デカメチルシクロペンタシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン)、デカメチルテトラシロキサンテトライソステアリン酸ポリグリセリル、テトラオクタン酸ペンタエリスリチルトウガラシ抽出油、トウキンセンカ抽出油、トウキ抽出油、トウニン抽出油、トウヒ抽出油、トウヒ油トウモロコシ油ドクダミ抽出油、ドコサヘキサエン酸ドデカメチルシクロヘキサシロキサントマト抽出油、トリカプリル酸カプリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸/ミリスチン酸/ステアリン酸)グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパントリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、トリオクタン酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリオレイン酸グリセリル、ナタネ油ニンジン抽出油、ニンニク抽出油、ネオデカン酸オクチルドデシル、ネオペンタン酸イソステアリルネオペンタン酸イソデシルネオペンタン酸イソトリデシルノナイソステアリン酸ポリグリセリル−10、ノナン酸コレステリル、ノバラ抽出油、パーシック油、バーチ抽出油、パーフルオロオクタンパーフルオロデカンパーフルオロポリエーテル等のフッ素系油剤類、パーム核油パーム油ハイビスカス抽出油、バクモンドウ抽出油、ハス抽出油、パセリ抽出油、ハッカ油ハマメリス抽出油、パラフィンワックス、パリエタリア抽出油、パリミチン酸セチル、パルミチン酸パルミチン酸イソプロピルパルミチン酸オクチル、パルミチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸ジエタノールアミド(パルタミドDEA)、パルミチン酸モノエタノールアミド(パルタミドMEA)、パルミトオレイン酸ヒキオコシ抽出油、ピクノジェノールビサボロールヒドロキシアルキルダイマージリノレイルエーテルヒドロキシラノリンヒノキ抽出油、ビフィズス菌抽出油、ヒマシ油ヒマワリ油ビワ抽出油、フィッシャートロプシュワックスフィトステロールフェニルジメチコン、フェニルトリメチコンフキタンポポ抽出油、フキトウ抽出油、ブクリョウ抽出油、ブッチャーブルーム抽出油、フッ素変性シリコーンブドウ種子抽出油、ブドウ抽出油、プロポリスヘーゼルナッツ油、ヘチマ抽出油、ペトロラタムベニバナ抽出油、ペパーミント抽出油、ペプチド変性シリコーン、ベヘニン酸ベヘン酸、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリルホスファチジルイノシトールホスファチジルエタノールアミンホスファチジルグリセロールホスファチジルコリンホスファチジルセリンホスファチジン酸ボダイジュ抽出油、ボタン抽出油、ホップ抽出油、ホホバ油ポリイソブテンポリエチレンワックスポリオキシエチレンラノリンポリグリセリン変性シリコーンポリシロキサンオキシアルキレン共重合体、ポリブテンマイカイカ抽出油、マイクロクリスタリンワックスマカダミアナッツ油、マカデミアナッツ油、マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリルマツ抽出油、マロニエ抽出油、ミズバショウ抽出油、ミツロウみつろうミネラル油、ミリスチン酸、ミリスチン酸イソオクチル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクタデシル、ミリスチン酸オクチルドデカノールミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、ミリスチン酸ミリスチルミンク油、ムクロジ抽出油、メチルシクロポリシロキサンメチルフェニルポリシロキサン等のメチルフェニルシリコーン油、メチルポリシクロシロキサン等の環状シリコーン油ポリエーテル変性シリコーン油メチルポリシロキサンメドウフォーム油メリッサ抽出油、モクロウ油、モズク抽出油、モノアルコールカルボン酸エステル、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油等のオキシ酸エステルモモ抽出油、モンタンワックスヤグルマギク抽出油、ヤシ油ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドコカミドDEA)、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド(コカミドメチルMEA)、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド(コカミドMEA)、ユーカリ抽出油、ユキノシタ抽出油、ユズ抽出油、ユリ抽出油、ヨクイニン抽出油、ヨモギ抽出油、ライスワックスラウリン酸ラウリン酸ジエタノールアミド(ラウラミドDEA)、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド(ラウラミドMIPA)、ラウリン酸モノエタノールアミド(ラウラミドMEA)、ラノステロール、ラノリン、ラノリン脂肪酸、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ラベンダー抽出油、リシノレイン酸オクチルドデシル、リゾレシチン等のリン脂質類水素添加大豆リン脂質リノール酸リノレイン酸リンゴ酸ジイソステアリルリンゴ抽出油、リン酸変性シリコーン、リン脂質・コレステロール複合体、リン脂質・フィトステロール複合体、ルイボス茶抽出油、レイシ抽出油、レタス抽出油、レモン抽出油、レンギョウ抽出油、レンゲソウ抽出油、ローズヒップ油ローズマリー抽出油、ローズ抽出油、ローマカミツレ抽出油、ローヤルゼリー抽出油、ロジントリグリセリド(エステルガム)、ワセリンワレモコウ抽出油、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、加水分解シルク、海水乾燥物海藻抽出油、還元ラノリン吸着精製ラノリン牛脂金属石けん類軽質流動イソパラフィン、鯨ロウ、月見草油硬化油硬質ラノリン脂肪酸、硬質ラノリン脂肪酸コレステリル、紅茶抽出油、酵母抽出油、高重合ジメチコン(高重合ジメチルポリシロキサン)、高重合メチルポリシロキサン等のジメチルシリコーン油;オクタメチルシクロテトラシロキサン黒米抽出油、脂肪酸変性シリコーン脂溶性黒砂糖抽出物、脂溶性黒酢抽出物重質流動イソパラフィン小麦胚芽油酢酸(セチル・ラノリル)エステル等のラノリン類;レシチン、酢酸コレステリル、酢酸ラノリン、酢酸ラノリンアルコール、酢酸液状ラノリン、水素添加ダイマー酸、水素添加ヒマシ油水素添加ホホバ油、水素添加ヤシ油、水素添加ロジンペンタエリスリチル、水素添加卵黄リン脂質水添ポリイソブテン、水添ロジントリグリセリド(水素添加エステルガム)、西抽出油、大豆油地衣類抽出油、抽出油、茶油丁字油、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸コレステリル、長鎖分岐脂肪酸、長鎖分岐脂肪酸コレステリル、甜茶抽出油、糖変性シリコーン軟質ラノリン脂肪酸コレステリル、乳酸セチル乳脂納豆抽出油、脂、白キクラゲ抽出油、部分水素添加大豆リン脂質、部分水素添加卵黄リン脂質、米胚芽油蜂蜜蜜ロウ綿実油、木ロウ、木ろう油溶性カンゾウ抽出油、落花生油卵黄油、卵殻膜抽出油、流動パラフィン、流動パラフィン(ミネラル油)、硫酸変性シリコーン、緑茶抽出油。C群:界面活性剤2−アルキル−N−カルボキシメチル−N−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、N−アシルアミノ酸エステル、N−アシルアミノ酸塩、N−ジメチルアミノ酸ベタイン、PPG−9ジグリセリル、α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、α−スルホ脂肪酸メチルエステル塩、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体、アシルイセチオン酸塩アシルグルタミン酸ナトリウム、アシル乳酸塩、アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン、アルカンスルホン酸塩アルキルアミン塩アルキルアリールエーテルリン酸塩、アルキルイソキノリニウム塩、アルキルエーテルアミンモニウム塩、アルキルエトキシジメチルアミンオキシドアルキルグリシジルエーテルスルホン酸塩、アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル、アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル、アルキルジメチルタウリンアルキルスルホ酢酸塩、アルキルトリアルキレングリコールアンモニウム塩アルキルナフタレンスルホン酸塩アルキルベンゼンスルホン酸塩アルキルベンゼンポリオキシエチレン硫酸塩、アルキルポリグリコシド、アルギン酸ナトリウム、イソステアリルグリセリルエーテルイソステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸ポリグリセリル−2、イソステアレスポリオキシエチレンイソステアリルエーテル)、イミダゾリニウム塩ウンデシレン酸トレハロースエチル硫酸ラノリン脂肪酸アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム、エチル硫酸長鎖分岐脂肪酸(12〜31)アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム、オクチルドデセス(ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル)、オレイン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル−2、カゼインナトリウム、カチオン変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、カプリリルグルコシド、カルボン酸変性シリコーン、キミルアルコールコカミドプロピルベタインコカミンオキシドココアンホ酢酸ナトリウム、ココイルアラニントリエタノールアミンココイルグルタミン酸トリエタノールアミン、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルメチルタウリンカリウム、ココイルメチルタウリンナトリウムサーファクチンサポニン、ジアルキルモリホニウム塩、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−2(ジイソステアリン酸ジグリセリル)、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ジココジモニウムクロリド、ジステアリルジモニウムクロリド、ジステアリン酸ポリグリセリル−6、ジメチコンコポリオール、ショ糖脂肪酸エステル、ジラウレスリン酸ナトリウムステアラミドエチルジエチルアミン、ステアラミドプロピルジメチルアミン、ステアラミンオキシド、ステアリルトリモニウムブロミドステアリン酸グリセリルステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリグリセリル−2、ステアルトリモニウムクロリド、ステアレス(ポリオキシエチレンステアリルエーテル)類、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ステアロキシプロピルジメチルアミン、スフィンゴミエリン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムスルホコハク酸ラウリル2ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス2ナトリウム、セスキオレイン酸グリセリン、セチル硫酸ナトリウム、セテス(ポリオキシエチレンセチルエーテル)類、セトリモニウムクロリド、セラキルアルコールソホロリピッドソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノイソステアレートソルビタンモノオレエートソルビタンモノステアレートソルビタンモノパルミテートソルビタンモノラウレートソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール部分脂肪酸エステル、デカイソステアリン酸ポリグリセリル−10、デカオレイン酸ポリグリセリル−10、デカステアリン酸ポリグリセリル−10、テトラ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトライソステアリン酸ポリグリセリル−2、テトラデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、テトラデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、テトラポリオキシエチレン・テトラポリオキシプロピレンエチレンジアミン縮合物類、デンプン誘導体、トラガントガム、トリイソステアリン酸ポリグリセリル−2、トリオレイン酸ポリグリセリル−2、トリステアリン酸ポリグリセリル−2、トリラウレスリン酸ナトリウム、バチルアルコール、パルミチン酸カリウム、パルミチン酸グリセリル、パルミチン酸ジエタノールアミド(パルタミドDEA)、パルミチン酸トリエタノールアミン、パルミチン酸モノエタノールアミド(パルタミドMEA)、パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、ベヘナミンオキシド、ベヘネス類(ポリオキシエチレンベヘニルエーテル)、ベヘントリモニウムクロリド、ベンザルコニウム塩、ベンゼトニウム塩ペンタ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、ペンタエリスリトール部分脂肪酸エステル、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ポリアミン脂肪酸誘導体ポリオール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン2−デシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリセリンエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンモノブチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン水添ラノリン、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルアミン及びその塩または四級塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルメルカプタンポリオキシエチレングリセリントリイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレートポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンコレスタノール、ポリオキシエチレンコレステロール、ポリオキシエチレンジオレエート、ポリオキシエチレンジステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノラウレートポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルポリオキシエチレンヒマシ油ポリオキシエチレンフィトステロールポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレン化ステロール、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエチレン還元ラノリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩、ポリオキシエチレン脂肪酸アミドポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体、ポリチレングリコールジイソステアレート、ポリビニルアルコール、マルチトールエーテル、マルチトール部分脂肪酸エステル、ミリスチン酸カリウム、ミリスチン酸グリセリル、ミリストイルグルタミン酸ナトリウムミリストイルメチルタウリンナトリウム、メチルグルコシド脂肪酸エステル、モノエルカ酸グリセリン、モノオレスリン酸ナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、ヤシ油脂肪酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド(コカミドDEA)、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド(コカミドメチルMEA)、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド(コカミドMEA)、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミンオキシド、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルトリモニウムクロリド等のアルキルトリメチルアンモニウムクロリドラウリルベタイン(ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン)、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルリン酸カリウム、ラウリル硫酸アンモニウムラウリル硫酸エステル塩、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウムラウリン酸カリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド(ラウラミドDEA)、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド(ラウラミドMIPA)、ラウリン酸モノエタノールアミド(ラウラミドMEA)、ラウレス(ポリオキシエチレンラウリルエーテル)類、ラウレスリン酸ナトリウム、ラウレス酢酸ナトリウム、ラウレス硫酸トリエタノールアミン、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸メチルアラニンナトリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、ラノリンアルコール、リゾレシチン、リン酸変性シリコーン、レシチン等の両性界面活性剤塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム塩化セチルピリジニウム等のピリジニウム塩塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウム塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、還元ラノリン、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム、脂肪酸アミドエーテルリン酸塩、脂肪酸アミドグアニジウム塩脂肪酸アルカノールアミドエーテルカルボン酸塩、脂肪酸アルカノールアミド硫酸塩、脂肪酸アルキロールアミド、親油型モノオレイン酸グリセリン水酸化レシチン等のリン脂質類、水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、多価アルコールアルキルエーテル、糖変性シリコーン、部分水素添加大豆リン脂質、部分水素添加卵黄リン脂質、硫酸変性シリコーン。D群:抗酸化物BHA、BHTβカロチン、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、アスタキサンチンアセトキシヒドロキシ安息香酸エラグ酸エリソルビン酸及びその誘導体カミツレ抽出物グアヤク脂コウジ酸ジアセトキシ安息香酸ジイソプロピルアミンジクロロアセテートシステアミン、システイン、システイン塩酸塩ジブチルヒドロキシトルエン、ソウハクヒ抽出液、チオグリコール酸、チオグリコール酸、チオグリセロールチオタウリンチオ尿素チオ硫酸ナトリウムチオ硫酸塩トコトリエノールトコフェリルアセテートトコフェリルジメチルグリシン、トコフェリルニコチネート、トコフェリルリノレート、トコフェリルリン酸Na、トコフェロール、トコフェロール(ビタミンE)、ノルジヒドログアヤレチン酸ハイドロキノン、ハイドロキノングルコサイド、ハイドロキノンベンジルエーテルパルミチン酸レチノール、ヒポタウリン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンブチルレゾルシノール、メタ亜硫酸水素塩メチレンビス(4−メチル−6−t−ブチル)フェノール、ユキノシタ抽出液、レゾルシノールレチノイン酸亜硫酸ナトリウム亜硫酸塩亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸水素塩、過酸化水素水、過炭酸過硫酸アンモニウム臭素酸ナトリウム酢酸トコフェロール酢酸レチノール胎盤抽出物米糠抽出物没食子酸没食子酸プロピル、没食子酸プロピル、没食子酸誘導体。E群:紫外線吸収遮蔽剤1,1-ジカルボキシ(2,2'-ジメチルプロピル)-4,4-ジフェニルブタジエン、1,1'-(1,4-ピペラジンジイル)ビス[1-[2-[4-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾイル]フェニル]-メタノンn-ヘキシル2-(4-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートp-アミノ安息香酸(PABA)化合物、α-アルキルスチレン由来のダイマー、β-ジフェニルアクリレート化合物、アルミナアントラニル化合物イミダゾリン化合物、エチルヘキシルトリアゾンオクトクリレンカンファーベンジルコニウムメトスルフェート、4-メチルベンジリデンカンファー、カンファー化合物、ケイ皮酸化合物サリチル酸エチルヘキシル、サリチル酸、4,4-ジアリールブタジエン、ブチルメトキシジベンゾイルメタンジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、ジネオペンチル4'-メトキシベンザルマロネートジベンゾイルメタン化合物、シランシリカ、シリコーン、テレフタリリデンジカンファースルホン酸トリアジン化合物、トリス-(ジ-フェニル)-トリアジン、2,4,6-トリス(ジネオペンチル4'-アミノベンザルマロネート)-s-トリアジン、2,4,6-トリス(ジイソブチル4'-アミノベンザルマロネート)-s-トリアジン、2,4,6-トリス-(テル-フェニル)-トリアジン, 2,4,6-トリス-(ジ-フェニル)-トリアジン、 ドロメトリゾールトリシロキサン、ビス-エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、ビス-ベンゾアゾリル化合物、ビス[5-1(ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-2-イル-(4-フェニル)イミノ]-6-(2-エチルヘキシル)イミノ-1,5-トリアジン、フェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、2,4-ビス-(n-ブチル4'-アミノベンザルマロネート)-6[(3-{1,3,3,3-テトラメチル-1-[(トリメチルシリルオキシ)-ジシロキサニル]プロピル}アミノ)-s-トリアジン、2,4-ビス[5-1(ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-2-イル-(4-フェニル)イミノ]-6-(2-エチルヘキシル)イミノ-1,3,5-トリアジン、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、ベンザルマロネート化合物、ベンゾイミダゾール化合物ベンゾオキサゾール化合物ベンゾトリアゾール化合物ベンゾフェノン-3、ベンゾフェノン-4、ベンゾフェノン-5、ベンゾフェノン化合物ホモサレートポリシリコーン-15、メチルベンジリデンカンファー、メチレンビス-ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、メチレンビス(ヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール)化合物、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル酸化ジルコニウム酸化セリウム酸化チタン(非晶質又はルチル型及び/もしくはアナターゼ型結晶質)、酸化亜鉛酸化鉄遮蔽性ポリマー及び遮蔽性シリコーン、水酸化アルミニウム。F群:菌増殖抑制物質1,2−ヘキサンジオール、1,2−ペンタンジオール、EDTA、EDTA2Na、EDTA3Na、EDTA4Na、HEDTA3Na、アムホテリシンB、アラニン、イソプロピルフェノール、イミダゾリニウムウレア、ウンデシレン酸、エキサラミド、エチドロン酸等のホスホン酸エチルパラベンエチルアルコールエリスロマイシンオキシテトラサイクリンオクタノールグルコン酸クロルヘキシジンクレゾールクロトリマゾールクロラムフェニコールクロルヘキシジン、サリチル酸、シクロピロクスオラミンシッカニンジヒドロキシエチルグリシンシュウ酸ナトリウムジンクピリチオンソルビン酸チアントールチモールテトラサイクリンデヒドロ酢酸デカノールトリクロサン酸アミド、トリクロロカルバニド、トリコマイシントルナフテートナイスタチン、ノルナフテート、パラクロロフェノール、バリオチン、ハロカルバン、ハロプロジンヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸塩、ヒドロキシ安息香酸、ヒノキチオール、ピマフシンピロールニトリンプロピルアルコールフィチン酸フェニルエチルアルコールフェニルフェノール、フェニルフェノールナトリウム、フェニルヨードウンデシノエート、フェノール、フェノキシエタノール、ブチルパラベンブチルアルコールプロピルパラベンヘキサクロロフェンヘキサノール、へプタノールペニシリンペンタマイシンペンタノールペンテト酸塩(ジエチレントリアミン五酢酸塩)、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリン酸ナトリウムメタリン酸ナトリウムメチルイソチアゾリノン、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルパラベン安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、感光素類、銀イオン抗菌性ゼオライト硝酸イソコナゾール硝酸エコナゾール、硝酸オモコナゾール、硝酸ケトコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸チオコナゾール硝酸ミコナゾール硫酸フラジオマイシン。G群:pH調整物質2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3ープロパンジオール、2−アミノ−2−メチル−1,3ープロパンジオール、アクリルアミド−アクリル酸共重合体、アルカリ土類金属水酸化物、アルギニン、アルギン酸、アンモニアアンモニア水イソプロパノールアミンクエン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウムグリコール酸、コハク酸、ジイソプロパノールアミンジエタノールアミンジエチルアミン、ジメチルアミン、スチレン−マレイン酸無水物共重合体、デンプン−アクリル酸グラフト重合体、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミントリメチルアミンフマル酸、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリイタコン酸、ポリエタノールアミン、ポリグルタミン酸、ポリビニルアセテート−クロトン酸共重合体、ポリビニルスルホン酸モノエタノールアミン、リンゴ酸、リン酸三ナトリウムリン酸水素二カリウムリン酸水素二ナトリウム塩酸酒石酸、硝酸、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸ビニル−(メタ)アクリル酸共重合体、酢酸ビニル−クロトン酸共重合体、水酸化カリウム水酸化カルシウム水酸化ナトリウム水酸化マグネシウム炭酸アンモニウム炭酸グアニジン乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸。

技術分野

0001

本発明は、アスコルビン酸ラジカル発生量を抑制したプロオキシダントになりにくい抗酸化作用強化された高純度グリセリルオクチルアスコルビン酸誘導体(以下、Gly-Oct-ASAという)の製法、効果、用途に関する。

背景技術

0002

L-アスコルビン(以下、ASAという)はヒトにとって重要なビタミンの一つである。ヒトをはじめ、霊長類モルモットビタミンC体内で合成する ことができないため、必須の栄養素となるビタミンである。そのため、ビタミンC源の補給原料として医薬医薬部外品、未承認医薬、飼料化粧品食品分野に多くのASAとその誘導体が使用されている。さらに、ASAは、その強い還元作用を持つことから抗酸化剤として、化成品、工業品、雑貨品、衣料品などに幅広く使用されている。

0003

一方、ASAなどの殆どの抗酸化物質は、相手還元すると、逆に酸化を促進する物質に変化することが知られている。酸化物質を作る物質をプロオキシダントという。ASAは、酸化されると、相手を酸化する作用の強いASAラジカルというフリーラジカルに変化することがある。ASAラジカルは、プロオキシダントの一種である。

0004

プロオキシダントの有害性については、プロオキシダントが、神経退化障害ペルオキシソーム障害、ツェルベーガー症候群新生児副腎白質ジストロフィー乳幼児レフスム病ハイパーペペコリッ酸血症点状骨端形成異常、ツェルベーガー様症候群、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害アシルCoAオキシダーゼ欠乏症、二官能タンパク質欠乏症、チオラーゼ欠乏症、タイプIの高シュウ酸尿症無カタラーゼ血症成人レフスム症、アルツハイマー病、ハンティントン病、精神分裂症糖尿病性神経障害などの様々な障害を人体に及ぼすこと、プロオキシダントを有するビタミンE誘導体癌細胞死滅させる毒性を発揮すること。さらに、ASAは、ASAラジカルなどのフリーラジカルを発生するプロオキシダントになること非特許文献1や、ASAラジカルは活性酸素の一種でありESRを用いて分析が可能であること特許文献5も知られている。

0005

鉄に過酸化水素を反応させるとヒドロキシラジカルが発生する。これをフェントン反応という。フェントン反応は最も強力な酸化反応の一つである。この反応は、水溶液中や空気中、プラスチック樹脂ゴムの中でも発生する。紫外線放射線がわずかな水分と反応し過酸化水素を発生させ、同時にそこに鉄化合物などが存在すればフェントン反応が起こり水が分解されて活性酸素が発生するのである。生体内でも鉄等の遷移金属を含むタンパク(以下、単に金属タンパクという)と反応すると発生する。これにASAが関与すると酸化された鉄がリサイクルされ強力な酸化反応を誘導する非特許文献2。

0006

この時、大量のASAラジカル、ヒドロキシラジカル、スーパーオキシド水素ラジカル、過酸化水素などを発生させる。生体中の過酸化水素は、細胞ミトコンドリア好中球紫外線暴露薬物反応食品などにより頻繁に提供される。鉄や銅等の遷移金属は、生体内ではヘモグロビンシトクロームなどの金属タンパクにより大量にもたらされる。これらの物質により誘導されるフェントン反応はASAにより増強され、その結果大量のASAラジカルが発生し、このプロオキシダントはさらに大量の活性酸素を生み出し、最終的に細胞を死滅させ、組織障害をもたらす。これが長期にわたれば、老化を促進しラジカルカル疾患を発生させる。

0007

皮膚組織に一定量以上の紫外線が照射されると皮膚表面に紅斑が発生する。紅斑は、毛細血管拡張などを原因とし、皮膚などの組織表面発赤する状態をいい、炎症などの組織障害の一形態である。血管拡張は。好中球の浸潤などによりNOラジカル、スーパーオキシド、ASAラジカル等の活性酸素の発生が関与する。紅斑に動脈の拡張などの合併があれば皮膚温度上がりさらに皮膚の活性酸素量が増加する。紅斑が、圧迫すると消えるのに対して、紫斑色素沈着は圧迫しても消失しないのが特徴であり明らかに異なる。紅斑の原因は、紫外線照射障害、感染症菌類マイコプラズマウィルスなど)、やけどニキビアレルギーマッサージ電気的処理過剰運動放射線障害、毛の引き抜きなどの物理的損傷や界面活性剤薬剤等による化学反応などがある。紅斑は、結節性紅斑伝染性紅斑多型滲出性紅斑など多くの種類がある。結節性紅斑の場合、細菌やウイルス真菌などの感染症や基礎疾患ベーチェット病結核サルコイドーシスクローン病など)、内臓悪性腫瘍、薬剤によるもの、サルファ抗菌薬経口避妊薬などの薬剤によるものなどがある。

0008

ラジカル疾患とは、フリーラジカルが原因に関与する疾患であり、例えば心筋梗塞虚血性心疾患心不全狭心症不整脈動脈硬化症肝臓脂質代謝障害高脂血症本態性高血圧高血圧症、動脈硬化症、冠動脈硬化症血栓症閉塞性動脈硬化症血管障害抹消血管障害、胆汁うつ滞症、高コレステロール血症障害、臓器不全、急慢性肝炎胃潰瘍十二指腸潰瘍潰瘍性大腸炎消化器官障害、胆嚢症、糖尿病関節炎治療剤リュウマチ肝不全肝障害虚血性肝障害、肝臓脂質代謝障害、胆嚢障害、臓器移植障害、糖尿病、中毒症、臓器移植障害、虚血性再灌流障害などである。これらの疾患がラジカル疾患であることは、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5、の書籍に記載されている。これらの疾患にASAが効果があることも上記の文献に記載があり。さらに、 これらの疾患に L-ASA-2-(ポリリン酸が効果があることは、本発明者の先の発明により特許文献5などで公知である。さらに、薬物による脳内の酸化障害に対してASA-2-リン酸Naやトコフェリルリン酸Na等が有効であることが、非特許文献6の本発明者らの研究で明らかとなっている。

0009

ところで、これらのASA-2-リン酸等のASA誘導体は、高速液体クロマトグラフ(以下、HPLC)を使用した分析法により、ASAの持つ特定の紫外線波長の吸収に伴うフォトン吸収の積分値によりその濃度や純度を定量的に測定することができる。

0010

ASAは、ASAラジカルに変化した後も酸化型のビタミンCであるデヒドロASA(DHA)に変化することにより、さらに電子供与することができ、鉄を還元することができる。1分子のASAが存在することにより鉄を2回還元でき、すなわちASAが存在しない場合に比較し理論的に鉄を3倍活用できることになる。ASAは、炭素の2位と3位に水酸基が存在するが、この2カ所の水酸基が酸化されて、酸素の2重結合となりデヒドロASAとなる。したがって、エステル結合等でASAの2位と3位の酸素を保護すると、酸化還元反応中心が無くなる為にASAは、極端に電子を供与しにくくなり、酸化還元反応も発生しににくくなる。この状態を、ASA誘導体によるASAの安定化という。ASAは、2つの反応中心があるため、1カ所の封鎖に比較し2カ所の反応中心の封鎖により安定性が高まる。ASAが過剰に存在すれば、理論的にはASAがデヒドロASAになるまでこの反応はリサイクルされ継続するため、ASAが関与する酸化反応が生体内で発生した場合は、細胞や組織に与えるダメージは深刻なものになる。

0011

既に公知にされているASA-2-リン酸エステル塩類、特許文献1、グルコピラノシルアスコルビン酸、特許文献2、アスコルビン酸リン酸ヒドロキシプロピル、特許文献3、サツカロアスコルビン酸誘導体、特許文献4、アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステル誘導体、特許文献5、アミノアスコルビン酸誘導体、特許文献6、アスコルビン酸−2−リン酸エステルの高級脂肪酸エステル、特許文献7、L−アスコルビン酸−2−O−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル、特許文献8、L−アスコルビン酸−2−O−リン酸−α−トコフェロールジエステル 、特許文献9は、いずれもASAの2位叉は3位のどちらか一方が、エステル化されている為に、ASA誘導体になっても、1電子分の電子供与力が残存している。このため、ヘモグロビンなどの鉄や銅を含む酵素などが過酸化水素と反応して酸化反応を起こす時に2位叉は3位がエステル化されていないASA誘導体を共存させると、その酸化反応が増強される。この時発生するASAラジカルは、フリーラジカル検出装置により検出できる。

0012

組織中のASAラジカルを測定する最も精度の高い方法は,電子スピン共鳴(以下、ESRという。)または電子常磁性共鳴EPR)という装置による検出法である。このESRは,5,5-ジメチル-1-ピロリン-N-オキシドDMPO)、5-(ジプロポキシリン酸)-5-メチル-1-ピロリンN-オキシド(DPPMPO)のようなスピントラップ剤というフリーラジカルの不対電子を安定化させる試薬を用いてその信号を安定化し,フリーラジカルのスペクトルピークを検出する。さらに,そのESRスペクトルのピークの高さや幅などからフリーラジカルの発生量を相対的に定量比較することが可能である。このためASAラジカルだけでなく,ヒドロキシルラジカルやスーパーオキシド,水素ラジカル,メチルラジカルなどを同時定量できる。本発明者らの発表したESRの研究により、組織中から活性酸素を感度よく検出できる方法が開示されている、非特許文献6。

0013

特許文献1−9、等で公知のASA誘導体はASAの2位叉は3位のどちらか一方が、無結合のフリーの状態のためにヘモグロビンなどの強力なフェントン反応において、相当量のASAラジカルを発生させ酸化障害を誘導する。これが、ASAの副作用として、細胞を死滅させたり、近年報告急増しているASA由来のアレルギーやアレルギー性接触性皮膚炎、非特許文献7ー10、を悪化させる原因の一つになると考えられる。

0014

ASAの大量投与において酸化反応を促進し癌細胞の細胞死を誘導し抗癌剤としての効果を発揮させようとする報告もある、非特許文献11。さらに、ASA及びその誘導体はシワ、ニキビなどへの改善のために化粧品に添加されているが、シワ、ニキビの原因の一つに活性酸素が関与していることが指摘されている。従って、従来のASA及びその誘導体の安定性や抗酸化力を増加させることはこれらの解決を容易にすると考えられるが、同時に従来のASA及びその誘導体のプロオキシダントへの移行を抑制することも極めて重要なシワ、ニキビの解決方法の一つとなり得る。つまり既存のASA誘導体が発生するASAラジカルを抑制できればシワ、ニキビの改善に寄与することが考えられる。しかし、今まで、既存のASA誘導体が発生するASAラジカルを抑制する技術の開発は全く行われてこなかった。さらに、これによって、シワ、ニキビの改善につなげることも全く行われていない。

0015

従来の、ASAリン酸塩などのASA誘導体は、プロオキシダントになりにくく、ASAラジカルを発生しないと報告されていた。しかし、完全に発生しない訳でなく、特に、紫外線や好中球浸潤炎症組織などのスーパーオキシドが大量発生する組織や出血溶血により生体内フェントン反応など大量のフリーラジカルが局所的に発生する場合、そして、両親媒性のASA誘導体やイオン導入等で組織内ASA濃度が高濃度になった場合などは、2位叉は3位が保護されたASA誘導体であってもASAラジカルが発生する場合があることが本発明者らの研究で判明した。

0016

これはASA誘導体のほとんどが、酵素的加水分解されない状態でも還元作用を保持し還元剤として働くことによる。すなわち、還元作用を発揮した後は非酵素的にASAエステルが加水分解されやすくなり非酵素的に酸化分解されてASAラジカルとなりプロオキシダントとして作用すると考えられる。
近年、本発明者らにより請求項3記載の2-O-グリセリル-3-オクチルASA(以下、2-G-3-O-ASAと略す)と2-O-オクチル-3-O-グリセリルアスコルビン酸(以下、2-O-3-G-ASAと略す) 、特許文献10、を含む、グリセリルオクチルASA(以下、Gly-Oct-ASAと略す。)が発明された。

0017

これらのGly-Oct-ASAは2位と3位を同時に化学修飾化し、封鎖されているために、ASAの電子供与反応を殆ど起こさないものと予想された。しかし、実際は予想に反し、ヘモグロビンとのフェントン反応系でASAラジカルを測定したところ、2位と3位のいずれか一方が化学修飾されていない従来のASA誘導体と同程度の発生を認めた。

0018

特許文献10、記載の2-G-3-O-ASAと2-O-3-G-ASAは、両親媒性ASA誘導体であるために、通常の水溶性のASA誘導体に比べ、皮膚浸透性が高く、よって小量でも皮膚内のASA濃度を高めることができる一方、ASA濃度が急激に高まるとASAラジカルの発生にも繋がり副作用を発生さえる危険性がある。しかし、実際は2-G-3-O-ASAと2-O-3-G-ASAのASAに変換されるスピードが遅い為に、徐放性が十分にあり浸透性が高いために発生するASAラジカルの産生は低く抑えられる。しかし、不純物として含まれるASAなどは、ASAラジカルに速やかに変換される為に問題となる。

0019

炎症下の好中球集中組織や紫外線照射された皮膚等のように過酸化水素レベルが高まる組織においては、鉄タンパクとASAによるフェントン反応をリサイクル化させ、ASAよりは低い物の、従来のASAと同レベルのASAラジカルの上昇と細胞損傷を増強を認めた。つまり、2位と3位の両者を封鎖したことにより期待されたリサイクル酸化反応抑制効果が得られなかった。

0020

既に製品として販売されているGly-Oct-ASAを詳細に調べたところ、ASAの2位と3位が封鎖されているにも関らず、pHがかなり酸性であることが判明した。この事実は、Gly-Oct-ASAの封鎖されているはずの2位と3位のどちらかが化学修飾されていないフリー体となっているか、或るいは、水素遊離する別のASA誘導体物質が副生成の不純物として含まれていることが予想された。即ち、それはASA誘導体の2位及び3位の、どちらか一方、叉は両方がフリーのASA誘導体が存在する可能性を意味する。

0021

我々は高速液体クロマトグラフィーにより、既に製品として販売されている従来のGly-Oct-ASAの精密な分析を行った。その結果、従来のGly-Oct-ASAから10種類以上の副生成物などの不純物を確認することができた。中でも不純物としてASAとモノグリセリルASAが定量可能な程度に相当量残存していることが確認された。これは合成反応中の未反応物質であるか、さらに合成物の一部が平衡反応により加水分解にされて生じた可能性が考えられた。

0022

不純物物のモノグリセリルASAとして考えられるASA誘導体としては、2-モノグリセリルASA, 3-モノグリセリルASA、6-モノグリセリルASA、5-モノグリセリルASAから選択される一種以上が含まれる。

0023

不純物として含まれる2位と3位がフリーなASA誘導体としては、その反応のしやすさから以下のものが合成された可能性がある。2-モノグリセリル-6-オクチルASA、2-モノグリセリ-5-オクチルASA、3-モノグリセリル-6-オクチルASA、3-モノグリセリル-5-オクチルASA、2,6-ジグリセリル-6-オクチルASA、6-モノグリセリル-2-オクチルASA、6-モノグリセリル-3-オクチルASAから選択される一種以上が含まれる。これらの中で、最も存在可能性のある不純物は、未反応のASAと、オクチル化されていない、モノグリセリルASAである。本発明者らがHPLC(HPLC)で同定したところ、従来品のGly-Oct-ASAの中にこの2化合物が最も多く含まれていた。

0024

ところで、ラメラ液晶叉はベシクル構造とは、皮膚細胞間脂質にみられるように、水-脂質-水-脂質-水…と規則正しく交互にサンドイッチのような多層構造を成している。この薄い結晶面構造がラメラ液晶(ラメラ構造、ベシクル液晶)といわれる。このラメラ液晶構造を持つ乳化粒子偏光顕微鏡クロスニコル下で観察すると、典型的な負の球晶屈折率楕円体の遅相軸[分子鎖方向]が球晶半径方向に垂直)の画像が得られこれをマルテーゼクロス(十字状の影。マルタ十字のこと)像という。このマルテーゼクロス像の確認によりラメラ液晶の存在を確認することができる。このラメラ液晶構造は、皮膚細胞間脂質と類似している為に、この構造体を持つ乳化微粒子は容易に皮膚吸収されることが多数報告されている。本発明者らは、このような多層構造を持つ両親媒性ASA誘導体の乳化組成物が安定性や皮膚吸収性が向上することを見いだし特許文献11及び特許文献12により既に公知にしている。

0025

ヒトをはじめ、霊長類、モルモット、魚類はビタミンCを体内で合成することができず、さらに合成できる動物である、、鶏、などのおいても、感染症などにより、好中球活動の活発化によりビタミンC消費が増大し、ASAラジカル量が上昇し、通常の生合成量では不足することがあり、この時期においては外からのビタミンC補給が有効であることが知られている。

0026

さらに、高温ストレスなど環境温度の上昇時には、生体内の活性酸素量が急上昇することが知られており肝臓の酸化や体内脂質過酸化物の増加等の現象が認められ、さらにASAラジカルの増加が報告されている。このような、ケースにおいてはASAの過剰投与は返って逆効果であり、ASAラジカルを発生させないASA誘導体が求められる。

0027

また、医薬、飼料、化粧品、食品、動物薬、培養薬、分野に多くのASAとその誘導体が使用されているが、これらの分野においても前記のようにASAラジカルの発生の少ないASA誘導体配合の製剤の開発が望まれている。

0028

一方、樹脂製品建築材料感光材塗料、工業品、土木緑化用品、肥料、塗料、洗浄料、農林業用品、園芸用資材用品、粉末品、雑貨品、衣料品、飼料、食品、培養組成物、動物薬、雑貨品、絆創膏スポーツテープ包帯、衣料品、下、手袋マスク感光剤水処理剤空気浄化剤などの分野においても、抗酸化剤としてASAが使用されてきたが、これらの製品は紫外線照射環境で長時間使用される場合が多く、さらに水処理剤、空気浄化剤、洗浄剤などの分野においては、水中や空気中の硫黄酸化物窒素酸化物金属化合物微粒子などの強力なラジカル発生粒子を含むため過酷な酸化環境になることが多く、長期の活性酸素暴露が製品の劣化破壊に繋がることがある。これらの分野にける製品についても、ヒドロキシラジカル、スーパーオキシド、ASAが大量に発生するため、ASAの投与によりASAラジカルが発生しさらに酸化が促進される状況に陥る可能性があり、ASAの添加効果が失われてしまう可能性が高くASAラジカルを発生させないASA誘導体の利用が強く望まれていた。

0029

これらの製品は、日光等に長期間照射されると、製品中に活性酸素が発生する。また、日光に当たらなくても空気中の酸素の影響で、一部が活性酸素に変化し、これらの活性酸素の影響により製品を構成する分子が自然酸化され、製品中の分子を切断し、剥離、劣化、ひび割れ、切断、穴あき、成分の分解などの原因となる。これら製品の中にはASAやその誘導体が、活性酸を消去する抗酸化剤として添加されてきたが、従来のASAやその誘導体ではASAラジカルの発生があり、その効果が十分発揮できなかった、製品の中には、トコフェロールやその誘導体、BHTなども添加されてきたが、いずれもプロオキシダントを発生し、十分な効果を得ることができなかった。

0030

HPLCを使用した分析の結果、既存のGly-Oct-ASAには、ASAとモノグリセリルASAが3%重量以上含有し、これ以外の未知の不純物がHPLC面積率で5%以上残存していることが確認された。

0031

これらの不純物は、ASAの2位叉は3位及か、もしくはその両方が封鎖されていないフリー体である為に、鉄やヘモグロビンなどが関与するフェントン反応の際に鉄をリサイクルしてフェントン反応を持続させ、酸化を促進しASAラジカルを発生させることが判明した。特に、炎症下の好中球浸潤組織や紫外線照射された皮膚等の過酸化水素レベルが高い組織においては、細胞損傷を増強することがESRの測定結果と炎症の進行状況から判明した。

0032

特願2001-544643
特許2832848
特願平3-250458
特願平3-178342
特願平5-61364
特願平6-13667
特願2004-352913
特許4179809
特願2000-580631
特願2009-529057
特願2011-219440
特願2005-380887

先行技術

0033

Galley HF, Davies MJ, Webster NR.Free Radic Biol Med. 20(1):139-43,1996
Burkitt MJ, Gilbert BC. Free Radic Res Commun. 1990;10(4-5):265-80.
「活性酸素と病態」井上編、学会出版センター、1992
「抗酸化物質」二木他編、学会出版センター、1994
現代医療」vol.25,No.10,1993
S.Ito, et al.,Toxicology. 30;240(1-2):96-110. 2007
Assier H, et. al.,Contact Dermatitis. 2014 Jul;71(1):60-1.
Yagami A, et. al.,Contact Dermatitis. 2014 Jun;70(6):376-7.
Belhadjali H, et. al.,Contact Dermatitis. 2001 Nov;45(5):317.
Venturelli S, et. al.,Wien Med Wochenschr. 2015 Jun; 165 (11-12) : 251-257.

発明が解決しようとする課題

0034

本発明が解決しようとする課題は、既に販売されている従来のGly-Oct-ASAからASAラジカルを発生させる不純物として存在するASAとモノグリセリルASAを除去するか濃度を低下せることにより、これらの不純物が誘導するASAラジカルの発生を抑制し、リサイクルフェントン反応を抑制し、従来のASA誘導体に比較し有意に活性酸素の悪影響を減少させ、抗酸化効果最大限に発揮できるASA誘導体を提供することにある。

0035

さらに、抗酸化効果を最大限に発揮できるASA誘導体から得られる効果を利用し、優れた効果を有する外用組成物経口用組成物、製品類を提供することである。

課題を解決するための手段

0036

前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。
[1]
モノグリセリルアスコルビン酸とモノオクチルアスコルビン酸の中から選択される一種と、アスコルビン酸の含有量の合計が、3質量%以下であることを特徴とする、高純度Gly-Oct-ASA。
[2]
Gly-Oct-ASAのピーク面積とGly-Oct-ASA以外のピーク面積を液体クロマトグラムの自動積分法により測定するとき、Gly-Oct-ASA以外のピーク面積は全体のピーク面積の5%以下である、請求項1の高純度Gly-Oct-ASA。 [3]
(化1)2-O-グリセリル−3-オクチルASAと一般式(化2)2-O-オクチル−3-O-グリセリルアスコルビン酸から選択される少なくとも一種を含有する、請求項1の高純度Gly-Oct-ASA








[4]
塩化ナトリウムりん酸水二ナトリウムを含む溶液中で、標準のアスコルビン酸叉は標準と同モルの本発明のGly-Oct-ASAとヘモグロビンと過酸化水素を添加してフェントン反応させ、スピントラップ剤を使用して電子スピン共鳴分光計でアスコルビン酸ラジカル強度をピークの高さとして測定するとき、Gly-Oct-ASAのアスコルビン酸ラジカル強度が、同モルのアスコルビン酸の発生するアスコルビン酸ラジカル強度の50%以下である請求項1の高純度Gly-Oct-ASA
[5]
2-G-3-O-ASAと3-オクチル-ASAの共存下で、酸性条件下で3-オクチルASAを加水分解処理する工程と溶媒による抽出法カラムクロマトグラフィー分離抽出法の中から選択される一種以上の抽出法を組み合わせる請求項1の高純度2−o-グリセリル−3-オクチルASAの製造方法
[6]
2-O-3-G-ASAと3-グリセリルアスコルビン酸の共存下で、酸性条件下で3−o-グリセリルアスコルビン酸を加水分解処理する工程と溶媒による抽出法とカラムクロマトグラフィー分離抽出法の中から選択される一種以上の抽出法を組み合わせる請求項1の高純度2−o-オクチル−3-O-グリセリルアスコルビン酸の製造方法
[7]
乳酸デヒドロゲナーゼリンゴ酸デヒドロゲナーゼアスパラギン酸アミノ基転移酵素ストレスプトテインの値を改善し、抗脂質代謝改善作用肝機能改善作用と抗体ストレス作用を有する、アスコルビン酸ラジカル発生が抑制された、アスコルビン酸源として請求項1の高純度Gly-Oct-ASAを含む、経口用組成物。
[8]
経口用組成物、体内用組成物、化成品から選ばれる何れかである、アスコルビン酸源として請求項1の高純度Gly-Oct-ASAを含む組成物。
[9]
医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品医療機器医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用化粧品から選ばれる何れかである、アスコルビン酸源として請求項1の高純度Gly-Oct-ASAを含む、アスコルビン酸ラジカル発生が抑制された、外用組成物。
[10]
以下の商品形態からから選ばれる何れかである、請求項8の外用組成物
商品形態としては、アイシャドーアイブローアイライナーインセクトリペラー、ウォーターグリースウォッシングパックエッセンスエナメルリムーバーエモリエントクリームエモリエントローションエルボーローション、オイルシャンプーオイルパックオーデコロンオードトワレ、オードパファム、カラーローション、クリーム、クリームシャンプー、クレンジングオイルクレンジングクリームクレンジングジェルクレンジングフォームクレンジングマスク、クレンジングミルク、クレンジングローション、コンディショニングシャンプー、サンスクリーンサンスクリーンクリームサンタンクリーム、サンプテクター、サンプロテクトシェービングクリームジェル、シャンプー、スキンモイスチャー、香水ストレートパーマ剤、セットロションチックデオドラントクリーム、デオドラントスティック、デオドラントスプレー、デオドラントパウダーデオドラントローショントナートリートメント、ナイトクリーム、ナリシングクリーム、ナリシングミルク、ナリシングローション、ネイルエナメルネイルトリートメントパーマアフタートリートメントパーマネントウェーブ、パーマプレトリートメントバスオイル、パック、バニシングクリームパフューム、パルファム、ハンドローションピールオフパックファンデーションプレメーキャップクリーム、プロテクトエマルションヘアオイルヘアカラーアフタートリートメント、ヘアカラープレトリートメント、ヘアクリームヘアジェルヘアスプレーヘアトニックヘアパックヘアフォームヘアブリーチ、ヘアブロー、ヘアマニキュアヘアミストムース、ヘアリキッドヘアワックスベースクリーム、ボディーパウダー、ボディシャンプー、ボディスキン用剤、ボディローションポマードマスカラマッサージクリームマニュキュア、マッサージローション、ミルキィーローション、ミルク、ミスト蒸気、メーキャップクリーム、メーキャップローション、メーキャップ剤モイスチャークリーム、モイスチャージェル、モイスチャーローション、モイスャーエマルション、リップグロスリニメント剤リポソーム化粧水、リポソーム美容液リンス、リンスシャンプー、ローション、ローション剤育毛剤液状石鹸化粧下地化粧水化粧石鹸角質スムーザー、角質軟化クリーム、口紅類、香水石鹸、合成化粧石鹸、酸化染毛剤、紫外線防止エッセンス、除毛クリーム、石鹸、洗顔パウダー洗顔料、洗浄剤、洗粉、脱色剤脱毛除毛剤、虫よけスプレー、貼付剤、透明石鹸、軟膏剤乳液白粉打粉類、眉墨美白エッセンス、粉末パック、保湿エッセンス、芳香パウダー、芳香剤防臭化粧料頬紅類、毛髪コート剤薬用石鹸浴用剤シャワー剤、練香水、マスク、靴下、手袋、耳栓帽子キャップ、靴下、下着タイツコンドームタンポンナプキン指輪腕輪首輪、足輪、イヤリング、包帯、絆創膏、ガーゼ、布、縫合糸皮膚用テープ皮膚用フィルム皮膚用接着剤、皮膚用ホッチキス油取り紙、皮膚用紙、皮膚用クリップ、皮膚用フィルム、皮膚用リボン、皮膚用ペイント、皮膚用不織布、皮膚用、皮膚用糸、皮膚用チューブ皮膚用パッチテストキット
[11]
皮膚の角層水分量改善作用表皮水分蒸散量の改善作用、接触性皮膚炎の改善作用、紅斑の改善作用、アクネの改善作用、病原性皮膚常在微生物抑制作用褥瘡の改善作用からから選ばれる何れかの改善作用を有する、請求項8の外用組成物
[12]
温度を40℃±2℃、湿度を75%RH±5%RHとして6ヵ月間保存する長期高温状態での加速試験における、色調、臭気の安定性が優れた、アスコルビン酸源として請求項1の高純度Gly-Oct-ASAを含む、アスコルビン酸ラジカル発生の抑制された、請求項8の外用組成物
[13]
請求項1の高純度Gly-Oct-ASAを含有するラメラ液晶を持つ乳化組成物
[14]
美白作用、フリーラジカル抑制作用、抗シワ作用、抗ニキビ作用、保湿作用、バリア機能増強作用、紫外線由来炎症抑制作用、抗褥瘡作作用からから選ばれる何れかの作用を有する、請求項13の乳化組成物
[15]
以下記載のA群の増粘性高分子の一種以上からなる増粘性高分子グループと、以下記載の増粘乳化組成物グループの、2グループの増粘物質の中から選択される、単体叉は複数の物質からなる増粘組成物と、アスコルビン酸源として請求項1のGly-Oct-ASAと、以下記載のD群から選択される抗酸化物、E群から選択される紫外線吸収遮蔽剤F群から選択される菌増殖抑制物質、G群から選択されるpH調整物質から選択される粘度安定化物質を一種以上含むことにより、増粘物質の粘度を安定化させた、請求項8の外用組成物
(増粘乳化組成物グループ)
以下のB群の油剤一種以上と、C群の界面活性剤一種以上と、水の三要素からなる増粘乳化組成物
A群:増粘性高分子
アクリル酸アルキルジアセトンアクリルアミドコポリマー、(アクリル酸アルキル/ジアセトンアクリルアミド)コポリマーAMP、(アクリレーツアクリル酸ステアリルメタクリル酸エチルアミンオキシド)コポリマー、(ジメチコンビニルジメチコン)クロスポリマー、(メタアクリル酸アルキルエステル共重合体は、(メタクリロイルオキシエチルカルボキシベタインメタクリル酸アルキル)コポリマー、1,2−ブタンジオール、1,2−プロパンジオール、1,2−ヘキサンジオール、1,2−ペンタンジオール、1,2,3−ヘキサントリオール、1,2,3−ペンタントリオール、1,2−ヒドロキシステアリン酸、1,3−ブタンジオール、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,3−ヘキサンジオール、1,3−ペンタンジオール、1,3,4−ヘキサントリオール、1,3,4−ペンタントリオール、1,3,5−ヘキサントリオール、1,3,5−ペンタントリオール、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,4−ヘキサンジオール、1,4−ペンタンジオール、1,4,6−ヘキサントリオール、1,5−ヘキサンジオール、1,5−ペンタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール、2−エチル−1,3−ヘキサンジオール、2−エチルヘキシルアクリレート、2,3,4−ペンタントリオール、2−エチルヘキシルアクリレート、2−エチルヘキシルメタクリレート、2−ハイドロキシエチル(メタ)アクリレート、2−メチル−1,3−プロパンジオール、3−メチル−1,3−ブタンジオール、EVA・PVC・グラフト共重合体n−オクチルアクリレート、N−ラウロイル−L−グルタミン酸PGAPLA系高分子α−メチルスチレンβ−アラニン、β−グルカンアイオノマー樹脂アクリルシリコーングラフト共重合体等のシリコーン系各種共重合体、アクリルアミドアクリル系エラストマーアクリル酸アクリル酸−2−エチルヘキシルメタクリル酸−2−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸アミド共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸エステル共重合体、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体、アクリル酸・メタアクリル酸エステル共重合体、アクリル酸アルキルエステル、アクリル酸メチル・アクリル酸−2−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョンアクリル樹脂アルカノールアミンアクリル樹脂エマルジョンアクリロニトリルアクリロニトリル−ブタジエンゴムアシル化ペプチド、アシル化ペプチド等の蛋白ペプチドアスパラギン、アスパラギン酸、アテロコラーゲンアミンアイオノマーアラニンアラビアガムアラビトールアラビノースアラビノガラクタンアルギニンアルギン酸アルギン酸ナトリウムアルギン酸プロピレングリコールエステルアルブミンアロエ抽出物イザヨイバラエキスイソオクチルアクリレートイソオクチルメタクリレート、イソデシルアクリレート、イソデシルメタクリレート、イソノニルアクリレート、イソブチルアクリレートイソブチルメタクリレートイソペンタンジオールイソロイシンイノシトールウレタン系エラストマー、エアラスチン、エチルグルコシドエチルセルロースエチルメタクリレートエチレン、エチレン−α−オレフィン共重合体、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、エチレン−ビニルスルホン酸共重合体アイオノマー、エチレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン—アクリル酸共重合体アイオノマー、エチレングリコール、エチレングリコール・プロピレングリコール共重合体、エチレングリコールモノエチルエーテルエチレングリコールモノブチルエーテルエトキシメチルアクリルアミド等のアルキルエチルメタノール(メタ)アクリルアミド、エラスチンエラスチン分解ペプチドエリスリトール、オクチルアクリレートオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンアルミニウムカードランカゼインカゼイン分解ペプチドカチオンポリマーカチオン化オリゴ糖、カチオン化デキストラン、カッソウエキスガム類カモミラエキス、カラギーナンカラギーナンガムガラクタンガラクチトールガラクトースガラクトマンナンカラヤガムカルボキシビニルポリマーカルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム等の塩、カルボキシメチルデンプンカロニン硫酸カンゾウエキスキサンタンガムキシリトールキシロースキチン、キチン・キトサン系高分子、キトサン、キャラガムグアーガムグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド等のカチオン化多糖類、クィーンスシード、グリコーゲングリシン結合ペプチドグルコースグルコマンナンクロトン酸を含むカルボキシル基を有するモノマーケイ酸アルミニウムマグネシウム複合体ケイ酸ナトリウムマグネシウム複合体、ケラチン分解ペプチドケラト硫酸複合体、ゲランガムゴマリグナン配糖体コムギデンプンコメデンプンコラーゲンコラーゲン分解ペプチドコンキオリン分解ペプチド、コンドロイチン硫酸コンドロイチン硫酸ナトリウムコンドロイチン硫酸塩コンフリーエキス、サクシノグルカン、ザンサンガム、ジ−n−ブチルアミン、ジアセトンアクリルアミドを含むアミド基を有するモノマー、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロースジアルキルリン酸金属塩複合体、ジエチルアクリル等のアルキル(メタ)アクリルアミド、ジエチレングリコールジエチレングリコールジブチルエーテルジエチレングリコールモノエチルエーテルジエチレングリコールモノメチルエーテルジェランガムジグリセリン複合体、シクロデキストリンシスチン複合体、システイン複合体、ジプロピレングリコールジベンジリデンソルビトールジペンタエリスリトールジメチルアクリルアミドジメチルアミノアクリレートを含むアミノ基を有するモノマー、ジメチルジオタデシルアンモニウムモンモリロナイトクレー複合体、ジメチルベンジルドデシルアンモニウムモンモリロナイトクレー複合体、ショ糖ステアリン酸エステルショ糖パルミチン酸エステルショ糖脂肪酸エステルシリコーン系エラストマーポリエステルシリコーン重合体シリコーン油シリル化ペプチドシルクエキスシルク蛋白分解ペプチド、シロキクラゲ多糖体シロキクラゲ抽出物スチレン、スチレン−イソプレンスチレンブロックコポリマー(SIS)、スチレン−エチレン/ブチレン−スチレンブロックコポリマー(SEBS)、スチレン−エチレン/プロピレン−スチレンブロックコポリマー(SEPS)、スチレン−ブタジエンアクリル酸共重合体アイオノマー、スチレン−ブチレン−スチレンブロックコポリマー(SBS)、スチレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体スチレンコポリマースチレン系樹脂ステアリルアクリレートステアリルメタクリレートスフィンゴ糖脂質スルホン化エチレン−プロピレン−ジエン共重合体アイオノマー、スルホン化スチレン−2−アクリルアミド−2−メチルプロパンサルフェイトアイオノマー、スルホン化ポリスチレンアイオノマー、スレオニン複合体、ゼラチンセラミドセリン複合体、セルロース、セルロース硫酸ナトリウムソルビトールタウリンタマリンドタラガムチューベロー多糖体チロシン複合体、デオキシリボース、デキストラン、デキストリン、デキストリン2−エチルヘキサン酸パルミチン酸エステル、デキストリンステアリン酸エステル、デキストリンパルミチン酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル複合体、デシルアクリレートデシルメタクリレート、デルマタン硫酸テレケリックポリブタジエンアクリル酸アイオノマー、デンプン、トウモロコシデンプン、トラガントガムトリエチレングリコールトリプトファン複合体、トリメチルグリシン複合体、トリメチロールプロパントレイトールトレオーストレハローストロロアオイナイロンナイロン系樹脂ニトロセルロースハイドロキシアパタイト系高分子、ハイドロキシプロピル(メタ)アクリレート、ハマメリス抽出物バリエナミン複合体、バリトール複合体、バリダミン複合体、バリン複合体、パルミトイルオリゴペプチドパルミトイルテトラペプチド、パルミトイルペンタペプチドバレイショデンプンパンテノールヒアルロン酸、ヒアルロン酸Na、ヒスチジン複合体、ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンヒドロキシエチルセルロースヒドロキシセラミド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその塩、ヒドロキシプロリンヒドロキシメチル及びヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピドリドンビニルアルコール共重合体ビニルピロリドン、ビニルピロリドン・メタクリル酸ジアルキルアミノアルキル共重合体、ヒポタウリンファーセレランフェニルアラニン複合体、フコイダンフコース、ブタジエン複合体、ブチルアクリレートブチルメタクリレート、ブチレン−アクリル酸共重合体アイオノマー、フッ素系アイオノマーフッ素系高分子ブトキシメチルアクリルアミドフラクトオリゴ糖脂肪酸エステルフルクトースプルラン、プロピレン、プロピレン−α−オレフィン共重合体、プロピレン−アクリル酸共重合体アイオノマー、プロピレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、プロピレングリコール、ヘキシルアクリレート、ヘキシレングリコールペクチンペクチン酸ヘクトライトベタインヘチマ水抽出物ヘパリン、ペプチド、ベンジリデン誘導体ペンタエリスリトールペンチレングリコールベントナイト複合体、ホスホリルコリン、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸PHB)、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸(PHB)等のポリ(β−ヒドロキシアルカノエート)、ポリ−ε−カプロラクトン(PCL)、ポリ−ε−カプロラクトン(PCL)等のポリ(ω−ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)系高分子、ポリ(β−ヒドロキシアルカノエート)系高分子、ポリ(ω−ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(ビニルトリメチルアンモニウム塩)アイオノマー、ポリ(ビニルピリジウム塩)アイオノマー、ポリ(ビニルベンジルホスホニウム塩)アイオノマー、ポリ(メタ)アクリル酸エステルポリアクリルアミドポリアクリルアルキルエステルエマルジョンポリアクリル酸、ポリアクリル酸−2−エチルヘキシル、ポリアクリル酸−2−エチルヘキシル・N−ビニル−2−ピロリドン・ジメタクリル酸−1,6−ヘキサングリコール共重合体、ポリアクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、ポリアクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、ポリアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、ポリアクリル酸エチル等のポリアクリル酸エステル共重合体、ポリアクリル酸ヒドロキシエチルポリアクリル酸ブチル、ポリアクリル酸メチル、ポリアミドポリアミド系高分子ポリアミノ酸系高分子、ポリアルキレンアルカノエートポリイソブチレンポリイソプレンポリウレタンポリウレタンアイオノマーポリウレタンエラストマーポリウレタン共重合体、ポリエステル、ポリエステル系高分子ポリエチレン、ポリエチレン−ポリアミドグラフト共重合体、ポリエチレンイミンポリエチレングリコールポリエチレンサクシネート(PES)、ポリエチレンサクシネート(PES)等のポリアルキレンアルカノエート等、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリエチレンテレフタレートの共重合体、ポリエチレンナフタレート(PEN)、ポリエチレンナフタレートの共重合体等のポリエステル系樹脂ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体ポリオレフィンポリクオタニウム−10,カチオン化セルロース、ポリクオタニウム−22等のアクリル酸・ジア
リルジメチルアンモニウムクロリド共重合体、ポリクオタニウム−39等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリドアクリルアミド共重合体、ポリクオタニウム−47等のアクリル酸・アクリル酸メチル・塩化メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム共重合体、ポリクオタニウム−51,2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン重合体、ポリクオタニウム−7,ジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、ポリグリコール酸(PGA)、ポリグリシンポリグリセリンポリグルクロン酸、ポリグルコン酸ポリグルタミン酸ポリジオキサノン系高分子、ポリテトラフルオロエチレンポリテトラフルオロエチレン系高分子ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルエーテルポリビニルピドリドン(PVP)、ポリビニルピロリドンポリビニルメチルエーテル、ポリブタジエン、ポリブチレンサクシネートPBS)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリブチレンテレフタレートの共重合体、ポリプロピレン、ポリプロピレン、ポリプロピレン−ポリアミドグラフト共重合体、ポリプロピレングリコール、ポリペンタマーアイオノマー、ポリメタクリル酸−2−エチルヘキシル、ポリ塩化ビニリデンポリ塩化ビニルポリ核酸系高分子、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、ポリ酢酸ビニル部分けん化物ポリ糖鎖、ポリ乳酸(PLA)、ポリ乳酸(PLLA)等のポリ(α−ヒドロキシ酸)、マルチトールマルトースマルトシル化シクロデキストリン、マレイン酸、マレイン酸ブチル等のマレイン酸モノアルキルエステルマレイン酸共重合体マンナンマンニトールマンノースミリスチン酸デキストリンムコイチン硫酸、ムコ多糖メタクリル酸アルキルエステルメタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸グルコシルエチル重合体、メタクリル酸ブチル共重合体等との共重合体、メタクリル酸等のα−β不飽和カルボン酸メチオニンメチルセルロース、メチルデンプン等のデンプン系高分子、メチルヒドロキシプロピルセルロースメチルヒドロキシプロピルデンプン、メチルメタクリレート、メチルメタクリレート−ブタジエン−スチレン樹脂メリロートエキス、モノベンジリデンソルビトール、ユーカリエキスラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレート、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、ラクチトールラクトースラフィノースラミニトール、リジンリビトールリボースリン酸カルシウム系高分子、ロイシンローカストビーンガム煙霧状シリカ塩化コリン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムデンプン、塩化ビニル塩化メタクリル酸コリンエステル重合体加水分解ケラチン、加水分解コラーゲン、加水分解コンキオリン、加水分解シルク、加水分解小麦蛋白可塑化ポリ塩化ビニル可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体核酸寒天、寒天ガム(agargum)、疑似セラミド、牛顎下腺ムチン、極低密度ポリエチレン金属石鹸酵母抽出液高密度ポリエチレン合成ラテックス有高分子エマルジョン、脂肪族ポリエステル系水吸収性樹脂脂肪族アイオネン、小麦蛋白分解ペプチド、酢酸セルロース、酢酸ビニル、酢酸ビニル−エチレン共重合体樹脂、水素化ポリペンタマーアイオノマー、水添スチレンイソプロピレンブロック共重合体水分散性ポリエステル線状低密度ポリエチレン多価アルコール胎盤抽出液大豆蛋白分解ペプチド、中密度ポリエチレン超微粒子無水ケイ酸、低密度ポリエチレン、天然ゴム天然ゴムラテックス天然保湿因子複合体、天然由来多糖体、糖アルコール糖セラミド乳酸ナトリウム乳酸菌培養液乳清粘土鉱物複合体芳香族系アイオネン、無水ケイ酸複合体、卵殻膜タンパク、蒟蒻ガム、及びこれらのNa,Ca,K,Al,Mg,Znから選択される塩類。
B群:油剤
アミノエチルアミノプロピルメチコン/ジメチコン)コポリマー、(イソステアリン酸セバシン酸ジトリメチロールプロパン、(ヒドロキシステアリン酸/ステアリン酸ロジン酸ジペンタエリスリチル、(ヘキシルデカン酸/セバシン酸)ジグリセリルオリゴエステル、12−ヒドロキシステアリン酸、12−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、2−エチルヘキサン酸セチル、2−エチルヘキサン酸トリグリセリド、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジコレステリルオクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/ベヘニル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/ベヘニル/オクチルドデシル)、N−ラウロイルサルコシンイソプロピル等のアシルサルコシンアルキルエステル、α−オレフィンオリゴマーアーモンド抽出油、アーモンド油、アイリス抽出油、アシタバ抽出油、アジピン酸イソプロピルアジピン酸ジイソブチルアジピン酸ジイソプロピルアスナロ抽出油、アスパラガス抽出油、アボガド抽出油、アボカド油、アボカド油脂肪酸エチル、アマチャ抽出油、アマニ油アミノプロピルジメチコンアミノ酸変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーンアモジメチコンアルキルエーテル変性シリコーン、アルキル変性シリコーンアルキル変性及びポリエーテル変性シリコーン、アルテア抽出油、アルニカ抽出油、アロエ抽出油、アンズ核抽出油、アンズ抽出油、アンテイヘンイコサン酸、イソステアリルコレステリルエステル、イソステアリン酸、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸フィトステリルイソステアリン酸硬化ヒマシ油イソノナン酸イソトリデシルイソノナン酸イソノニルイソノナン酸オクチル、イソヘキサデカン酸、イチョウ抽出油、インチコウ抽出油、ウイキョウ抽出油、ウーロン茶抽出油、ウコン抽出油、馬油ウワウルシ抽出油、ウンデシレン酸エイコサペンタエン酸エイジツ抽出油、エチナシ葉抽出油、エチレン・プロピレンコポリマーエルカ酸、エルカ酸オクチルドデシル、エンメイソウ抽出油、オウゴン抽出油、オウバク抽出油、オウレン抽出油、オオムギ抽出油、オクタメチルトリシロキサンオクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、オゾケライトオタネニンジン抽出油、オトギリソウ抽出油、オドリコソウ抽出油、オノニス抽出油、オランダカラシ抽出油、オリーブ油オリーブ由来スクワランオレイン酸オレイン酸エチル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸コレステリル、オレンジラッフィー油等の動物性ロウ類;液状ラノリン、オレンジ抽出油、オレンジ油カカオ脂カカオ油、カキョク抽出油、カキ葉抽出油、カチオン変性シリコーンカチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、カッコン抽出油、カモミラ抽出油、カラスムギ抽出油、カルカデ抽出油、カルナウバロウカルナウバワックスカルナバロウカルボン酸変性シリコーンカロット抽出油、カワラヨモギ抽出油、カンゾウ抽出油、キウイ抽出油、キオウ抽出油、キクラゲ抽出油、キナ抽出油、キャンデリラロウキャンデリラワックスキューカンバー抽出油、キリ葉抽出油、グアノシングアバ抽出油、クエン酸トリエチル、ククイナッツ油、クジン抽出油、クチナシ抽出油、クマザサ抽出油、クララ抽出油、クリ抽出油、クルミ抽出油、グレーシード油、グレープフルーツ抽出油、クレマティス抽出油、クロレラ抽出油、クワ抽出油、ゲンチアナ抽出油、ゲンノショウコ抽出油、コウボク抽出油、コエンザイムAコーヒー抽出油、コール酸コケモモ抽出油、コハク酸ジオクチルゴボウ抽出油、ゴマ油コメヌカ発酵抽出油、コメヌカ油、コメ抽出油、コメ発酵抽出油、コメ胚芽油、コラーゲン、コレステロール、コレステロールオレエート、コンフリー抽出油、サイコ抽出油、サイシン抽出油、サイタイ抽出液、ササ抽出油、サフラワー油サフラン抽出油、サポゲニンサポニン類サボンソウ抽出油、サルビア抽出油、サンザシ抽出油、サンシャ抽出油、サンショウ抽出油、シア脂ジイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイルシイタケ抽出油、ジオウ抽出油、ジオクタン酸2−ブチル−2−エチル−1,3−プロパンジオール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコールシクロメチコン環状ジメチルシロキサン、シコン抽出油、ジステアリン酸グリコールジステアリン酸エチレングリコール)、シソ抽出油、シナノキ抽出油、ジヒドロコレステロールジヒドロラノステロールジフェニルジメチコンジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、ジメチコン(ジメチルポリシロキサン)、ジメチコンコポリオールジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、シモツケソウ抽出油、シャクヤク抽出油、ジャトバ抽出油、ショウキュウ抽出油、ショウブ根抽出油、シラカバ抽出油、シリコーンゴムシリコーン樹脂スギナ抽出油、スクアランスクワランスクワレン、ステアリン酸、ステアリン酸コレステリル、ステアリン酸ブチルステアロキシプロピルジメチルアミンステビア抽出油、ステビア発酵物スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質セイヨウキズタ抽出油、セイヨウサンザシ抽出油、セイヨウニワトコ抽出油、セイヨウノコギリソウ抽出油、セイヨウハッカ抽出油、セージ抽出油、ゼニアオイ抽出油、セバチン酸ジイソプロピルセバチン酸ジエチルセバチン酸ジオクチル、セバチン酸ジブチルオクチル、セレシンセレシンワックスセンキュウ抽出油、センブリ抽出油、ソウハクヒ抽出油、タートル油等の動物性油脂類;鯨ロウダイオウ抽出油、ダイズ抽出油、タイソウ抽出油、ダイマージリノール酸(フィトステリル/イソステアリル/セチル/ステアリル/ベヘニル)、ダイマージリノール酸(フィトステリル/ベヘニル)、ダイマージリノール酸ジ(イソステアリル/フィトステリル)、ダイマージリノール酸ジイソステアリル、ダイマージリノール酸ジイソプロピル、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、ダイマージリノール酸硬化ヒマシ油、ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物ダイマー酸タイム抽出油、タンポポ抽出油、チガヤ抽出油、チョウジ抽出油、チンピ抽出油、ツバキ油つばき油ティートリー油デカ(エルカ酸/イソステアリン酸/リシノレイン酸ポリグリセリル−8、デカメチルシクロペンタシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン)、デカメチルテトラシロキサンテトライソステアリン酸ポリグリセリル、テトラオクタン酸ペンタエリスリチルトウガラシ抽出油、トウキンセンカ抽出油、トウキ抽出油、トウニン抽出油、トウヒ抽出油、トウヒ油トウモロコシ油ドクダミ抽出油、ドコサヘキサエン酸ドデカメチルシクロヘキサシロキサントマト抽出油、トリカプリル酸カプリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸/ミリスチン酸/ステアリン酸)グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパントリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、トリオクタン酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリオレイン酸グリセリル、ナタネ油ニンジン抽出油、ニンニク抽出油、ネオデカン酸オクチルドデシル、ネオペンタン酸イソステアリルネオペンタン酸イソデシルネオペンタン酸イソトリデシルノナイソステアリン酸ポリグリセリル−10、ノナン酸コレステリル、ノバラ抽出油、パーシック油、バーチ抽出油、パーフルオロオクタンパーフルオロデカンパーフルオロポリエーテル等のフッ素系油剤類、パーム核油パーム油ハイビスカス抽出油、バクモンドウ抽出油、ハス抽出油、パセリ抽出油、ハッカ油ハマメリス抽出油、パラフィンワックス、パリエタリア抽出油、パリミチン酸セチル、パルミチン酸パルミチン酸イソプロピルパルミチン酸オクチル、パルミチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸ジエタノールアミド(パルタミドDEA)、パルミチン酸モノエタノールアミド(パルタミドMEA)、パルミトオレイン酸ヒキオコシ抽出油、ピクノジェノールビサボロールヒドロキシアルキルダイマージリノレイルエーテルヒドロキシラノリンヒノキ抽出油、ビフィズス菌抽出油、ヒマシ油ヒマワリ油ビワ抽出油、フィッシャートロプシュワックスフィトステロールフェニルジメチコン、フェニルトリメチコンフキタンポポ抽出油、フキトウ抽出油、ブクリョウ抽出油、ブッチャーブルーム抽出油、フッ素変性シリコーンブドウ種子抽出油、ブドウ抽出油、プロポリスヘーゼルナッツ油、ヘチマ抽出油、ペトロラタムベニバナ抽出油、ペパーミント抽出油、ペプチド変性シリコーン、ベヘニン酸ベヘン酸、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリルホスファチジルイノシトールホスファチジルエタノールアミンホスファチジルグリセロールホスファチジルコリンホスファチジルセリンホスファチジン酸ボダイジュ抽出油、ボタン抽出油、ホップ抽出油、ホホバ油ポリイソブテンポリエチレンワックスポリオキシエチレンラノリンポリグリセリン変性シリコーンポリシロキサンオキシアルキレン共重合体、ポリブテンマイカイカ抽出油、マイクロクリスタリンワックスマカダミアナッツ油、マカデミアナッツ油、マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリルマツ抽出油、マロニエ抽出油、ミズバショウ抽出油、ミツロウみつろうミネラル油、ミリスチン酸、ミリスチン酸イソオクチル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクタデシル、ミリスチン酸オクチルドデカノールミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、ミリスチン酸ミリスチルミンク油、ムクロジ抽出油、メチルシクロポリシロキサンメチルフェニルポリシロキサン等のメチルフェニルシリコーン油、メチルポリシクロシロキサン等の環状シリコーン油ポリエーテル変性シリコーン油メチルポリシロキサンメドウフォーム油メリッサ抽出油、モクロウ油、モズク抽出油、モノアルコールカルボン酸エステル、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油等のオキシ酸エステル、モモ抽出油、モンタンワックスヤグルマギク抽出油、ヤシ油ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドコカミドDEA)、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド(コカミドメチルMEA)、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド(コカミドMEA)、ユーカリ抽出油、ユキノシタ抽出油、ユズ抽出油、ユリ抽出油、ヨクイニン抽出油、ヨモギ抽出油、ライスワックスラウリン酸ラウリン酸ジエタノールアミド(ラウラミドDEA)、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド(ラウラミドMIPA)、ラウリン酸モノエタノールアミド(ラウラミドMEA)、ラノステロール、ラノリン、ラノリン脂肪酸、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ラベンダー抽出油、リシノレイン酸オクチルドデシル、リゾレシチン等のリン脂質類水素添加大豆リン脂質リノール酸リノレイン酸リンゴ酸ジイソステアリルリンゴ抽出油、リン酸変性シリコーン、リン脂質・コレステロール複合体、リン脂質・フィトステロール複合体、ルイボス茶抽出油、レイシ抽出油、レタス抽出油、レモン抽出油、レンギョウ抽出油、レンゲソウ抽出油、ローズヒップ油ローズマリー抽出油、ローズ抽出油、ローマカミツレ抽出油、ローヤルゼリー抽出油、ロジントリグリセリド(エステルガム)、ワセリンワレモコウ抽出油、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、加水分解シルク、海水乾燥物海藻抽出油、還元ラノリン吸着精製ラノリン牛脂金属石けん類軽質流動イソパラフィン、鯨ロウ、月見草油硬化油硬質ラノリン脂肪酸、硬質ラノリン脂肪酸コレステリル、紅茶抽出油、酵母抽出油、高重合ジメチコン(高重合ジメチルポリシロキサ
ン)、高重合メチルポリシロキサン等のジメチルシリコーン油;オクタメチルシクロテトラシロキサン黒米抽出油、脂肪酸変性シリコーン脂溶性黒砂糖抽出物、脂溶性黒酢抽出物重質流動イソパラフィン小麦胚芽油酢酸(セチル・ラノリル)エステル等のラノリン類;レシチン、酢酸コレステリル、酢酸ラノリン、酢酸ラノリンアルコール、酢酸液状ラノリン、水素添加ダイマー酸、水素添加ヒマシ油水素添加ホホバ油、水素添加ヤシ油、水素添加ロジンペンタエリスリチル、水素添加卵黄リン脂質水添ポリイソブテン、水添ロジントリグリセリド(水素添加エステルガム)、西抽出油、大豆油地衣類抽出油、抽出油、茶油丁字油、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸コレステリル、長鎖分岐脂肪酸、長鎖分岐脂肪酸コレステリル、甜茶抽出油、糖変性シリコーン軟質ラノリン脂肪酸コレステリル、乳酸セチル乳脂納豆抽出油、馬脂、白キクラゲ抽出油、部分水素添加大豆リン脂質、部分水素添加卵黄リン脂質、米胚芽油蜂蜜蜜ロウ綿実油、木ロウ、木ろう油溶性カンゾウ抽出油、落花生油卵黄油、卵殻膜抽出油、流動パラフィン、流動パラフィン(ミネラル油)、硫酸変性シリコーン、緑茶抽出油、
C群:界面活性剤
2−アルキル−N−カルボキシメチル−N−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、N−アシルアミノ酸エステル、N−アシルアミノ酸塩、N−ジメチルアミノ酸ベタイン、PPG−9ジグリセリル、α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、α−スルホ脂肪酸メチルエステル塩、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体、アシルイセチオン酸塩アシルグルタミン酸ナトリウム、アシル乳酸塩、アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン、アルカンスルホン酸塩アルキルアミン塩アルキルアリールエーテルリン酸塩、アルキルイソキノリニウム塩、アルキルエーテルアミンモニウム塩、アルキルエトキシジメチルアミンオキシドアルキルグリシジルエーテルスルホン酸塩、アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル、アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル、アルキルジメチルタウリンアルキルスルホ酢酸塩、アルキルトリアルキレングリコールアンモニウム塩アルキルナフタレンスルホン酸塩アルキルベンゼンスルホン酸塩アルキルベンゼンポリオキシエチレン硫酸塩、アルキルポリグリコシド、アルギン酸ナトリウム、イソステアリルグリセリルエーテルイソステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸ポリグリセリル−2、イソステアレスポリオキシエチレンイソステアリルエーテル)、イミダゾリニウム塩ウンデシレン酸トレハロースエチル硫酸ラノリン脂肪酸アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム、エチル硫酸長鎖分岐脂肪酸(12〜31)アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム、オクチルドデセス(ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル)、オレイン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル−2、カゼインナトリウム、カチオン変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、カプリリルグルコシド、カルボン酸変性シリコーン、キミルアルコールコカミドプロピルベタインコカミンオキシド、ココアンホ酢酸ナトリウム、ココイルアラニントリエタノールアミンココイルグルタミン酸トリエタノールアミン、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルメチルタウリンカリウム、ココイルメチルタウリンナトリウムサーファクチンサポニン、ジアルキルモリホニウム塩、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−2(ジイソステアリン酸ジグリセリル)、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ジココジモニウムクロリド、ジステアリルジモニウムクロリド、ジステアリン酸ポリグリセリル−6、ジメチコンコポリオール、ショ糖脂肪酸エステル、ジラウレスリン酸ナトリウムステアラミドエチルジエチルアミン、ステアラミドプロピルジメチルアミン、ステアラミンオキシド、ステアリルトリモニウムブロミドステアリン酸グリセリルステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリグリセリル−2、ステアルトリモニウムクロリド、ステアレス(ポリオキシエチレンステアリルエーテル)類、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ステアロキシプロピルジメチルアミン、スフィンゴミエリン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムスルホコハク酸ラウリル2ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス2ナトリウム、セスキオレイン酸グリセリン、セチル硫酸ナトリウム、セテス(ポリオキシエチレンセチルエーテル)類、セトリモニウムクロリド、セラキルアルコールソホロリピッドソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノイソステアレートソルビタンモノオレエートソルビタンモノステアレートソルビタンモノパルミテートソルビタンモノラウレートソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール部分脂肪酸エステル、デカイソステアリン酸ポリグリセリル−10、デカオレイン酸ポリグリセリル−10、デカステアリン酸ポリグリセリル−10、テトラ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトライソステアリン酸ポリグリセリル−2、テトラデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、テトラデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、テトラポリオキシエチレン・テトラポリオキシプロピレンエチレンジアミン縮合物類、デンプン誘導体、トラガントガム、トリイソステアリン酸ポリグリセリル−2、トリオレイン酸ポリグリセリル−2、トリステアリン酸ポリグリセリル−2、トリラウレスリン酸ナトリウム、バチルアルコール、パルミチン酸カリウム、パルミチン酸グリセリル、パルミチン酸ジエタノールアミド(パルタミドDEA)、パルミチン酸トリエタノールアミン、パルミチン酸モノエタノールアミド(パルタミドMEA)、パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、ベヘナミンオキシド、ベヘネス類(ポリオキシエチレンベヘニルエーテル)、ベヘントリモニウムクロリド、ベンザルコニウム塩、ベンゼトニウム塩ペンタ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、ペンタエリスリトール部分脂肪酸エステル、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ポリアミン脂肪酸誘導体ポリオール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン2−デシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリセリンエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンモノブチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン水添ラノリン、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルアミン及びその塩または四級塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルメルカプタンポリオキシエチレングリセリントリイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレートポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンコレスタノール、ポリオキシエチレンコレステロール、ポリオキシエチレンジオレエート、ポリオキシエチレンジステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノラウレートポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルポリオキシエチレンヒマシ油ポリオキシエチレンフィトステロールポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレン化ステロール、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエチレン還元ラノリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩、ポリオキシエチレン脂肪酸アミドポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体、ポリチレングリコールジイソステアレート、ポリビニルアルコール、マルチトールエーテル、マルチトール部分脂肪酸エステル、ミリスチン酸カリウム、ミリスチン酸グリセリル、ミリストイルグルタミン酸ナトリウムミリストイルメチルタウリンナトリウム、メチルグルコシド脂肪酸エステル、モノエルカ酸グリセリン、モノオレスリン酸ナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、ヤシ油脂肪酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド(コカミドDEA)、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド(コカミドメチルMEA)、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド(コカミドMEA)、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミンオキシド、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルトリモニウムクロリド等のアルキルトリメチルアンモニウムクロリドラウリルベタイン(ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン)、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルリン酸カリウム、ラウリル硫酸アンモニウムラウリル硫酸エステル塩、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウムラウリン酸カリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド(ラウラミドDEA)、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド(ラウラミドMIPA)、ラウリン酸モノエタノールアミド(ラウラミドMEA)、ラウレス(ポリオキシエチレンラウリルエーテル)類、ラウレスリン酸ナトリウム、ラウレス酢酸ナトリウム、ラウレス硫酸トリエタノールアミン、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸メチルアラニンナトリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、ラノリンアルコール、リゾレシチン、リン酸変性シリコーン、レシチン等の両性界面活性剤塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム塩化セチルピリジニウム等のピリジニウム塩塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウム塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、還元ラノリン、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム、脂肪酸アミドエーテルリン酸塩、脂肪酸アミドグアニジウム塩脂肪酸アルカノールアミドエーテルカルボン酸塩、脂肪酸アルカノールアミド硫酸塩、脂肪酸アルキロールアミド、親油型モノオレイン酸グリセリン水酸化レシチン等のリン脂質類、水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、多価アルコールアルキルエーテル、糖変性シリコーン、部分水素添加大豆リン脂質、部分水素添加卵黄リン脂質、硫酸変性シリコーン
D群:抗酸化物
BHA、BHT、βカロチン、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、アスタキサンチンアセトキシヒドロキシ安息香酸エラグ酸エリソルビン酸及びその誘導体、カミツレ抽出物グアヤク脂コウジ酸ジアセトキシ安息香酸ジイソプロピルアミンジクロロアセテートシステアミン、システイン、システイン塩酸塩ジブチルヒドロキシトルエン、ソウハクヒ抽出液、チオグリコール酸、チオグリコール酸、チオグリセロールチオタウリンチオ尿素チオ硫酸ナトリウムチオ硫酸塩トコトリエノールトコフェリルアセテートトコフェリルジメチルグリシン、トコフェリルニコチネート、トコフェリルリノレート、トコフェリルリン酸Na、トコフェロール、トコフェロール(ビタミンE)、ノルジヒドログアヤレチン酸ハイドロキノン、ハイドロキノングルコサイド、ハイドロキノンベンジルエーテルパルミチン酸レチノール、ヒポタウリン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンブチルレゾルシノール、メタ亜硫酸水素塩メチレンビス(4−メチル−6−t−ブチル)フェノール、ユキノシタ抽出液、レゾルシノールレチノイン酸亜硫酸ナトリウム亜硫酸塩亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸水素塩、過酸化水素水、過炭酸過硫酸アンモニウム臭素酸ナトリウム酢酸トコフェロール酢酸レチノール胎盤抽出物米糠抽出物没食子酸没食子酸プロピル、没食子酸プロピル、没食子酸誘導体
E群:紫外線吸収遮蔽剤
1,1-ジカルボキシ(2,2'-ジメチルプロピル)-4,4-ジフェニルブタジエン、1,1'-(1,4-ピペラジンジイル)ビス[1-[2-[4-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾイル]フェニル]-メタノンn-ヘキシル2-(4-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートp-アミノ安息香酸(PABA)化合物、α-アルキルスチレン由来のダイマー、β-ジフェニルアクリレート化合物、アルミナアントラニル化合物イミダゾリン化合物、エチルヘキシルトリアゾンオクトクリレンカンファーベンジルコニウムメトスルフェート、4-メチルベンジリデンカンファー、カンファー化合物、ケイ皮酸化合物サリチル酸エチルヘキシル、サリチル酸、4,4-ジアリールブタジエン、ブチルメトキシジベンゾイルメタンジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、ジネオペンチル4'-メトキシベンザルマロネートジベンゾイルメタン化合物、シランシリカ、シリコーン、テレフタリリデンジカンファースルホン酸トリアジン化合物、トリス-(ジ-フェニル)-トリアジン、2,4,6-トリス(ジネオペンチル4'-アミノベンザルマロネート)-s-トリアジン、2,4,6-トリス(ジイソブチル4'-アミノベンザルマロネート)-s-トリアジン、2,4,6-トリス-(テル-フェニル)-トリアジン, 2,4,6-トリス-(ジ-フェニル)-トリアジン、 ドロメトリゾールトリシロキサン、ビス-エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、ビス-ベンゾアゾリル化合物、ビス[5-1(ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-2-イル-(4-フェニル)イミノ]-6-(2-エチルヘキシル)イミノ-1,5-トリアジン、フェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、2,4-ビス-(n-ブチル4'-アミノベンザルマロネート)-6[(3-{1,3,3,3-テトラメチル-1-[(トリメチルシリルオキシ)-ジシロキサニル]プロピル}アミノ)-s-トリアジン、2,4-ビス[5-1(ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-2-イル-(4-フェニル)イミノ]-6-(2-エチルヘキシル)イミノ-1,3,5-トリアジン、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、ベンザルマロネート化合物、ベンゾイミダゾール化合物ベンゾオキサゾール化合物ベンゾトリアゾール化合物ベンゾフェノン-3、ベンゾフェノン-4、ベンゾフェノン-5、ベンゾフェノン化合物ホモサレートポリシリコーン-15、メチルベンジリデンカンファー、メチレンビス-ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、メチレンビス(ヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール)化合物、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル酸化ジルコニウム酸化セリウム酸化チタン(非晶質又はルチル型及び/もしくはアナターゼ型結晶質)、酸化亜鉛酸化鉄遮蔽性ポリマー及び遮蔽性シリコーン、水酸化アルミニウム
F群:菌増殖抑制物質
1,2−ヘキサンジオール、1,2−ペンタンジオール、EDTA、EDTA2Na、EDTA3Na、EDTA4Na、HEDTA3Na、アムホテリシンB、アラニン、イソプロピルフェノール、イミダゾリニウムウレア、ウンデシレン酸、エキサラミド、エチドロン酸等のホスホン酸エチルパラベンエチルアルコールエリスロマイシンオキシテトラサイクリンオクタノールグルコン酸クロルヘキシジンクレゾールクロトリマゾールクロラムフェニコールクロルヘキシジン、サリチル酸、シクロピロクスオラミンシッカニンジヒドロキシエチルグリシンシュウ酸ナトリウムジンクピリチオンソルビン酸チアントールチモールテトラサイクリンデヒドロ酢酸デカノールトリクロサン酸アミド、トリクロロカルバニド、トリコマイシントルナフテートナイスタチン、ノルナフテート、パラクロロフェノール、バリオチン、ハロカルバン、ハロプロジンヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸塩、ヒドロキシ安息香酸、ヒノキチオール、ピマフシンピロールニトリンプロピルアルコールフィチン酸フェニルエチルアルコールフェニルフェノール、フェニルフェノールナトリウム、フェニルヨードウンデシノエート、フェノール、フェノキシエタノール、ブチルパラベンブチルアルコールプロピルパラベンヘキサクロロフェンヘキサノール、へプタノールペニシリンペンタマイシンペンタノールペンテト酸塩(ジエチレントリアミン五酢酸塩)、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリン酸ナトリウムメタリン酸ナトリウムメチルイソチアゾリノン、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルパラベン安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、感光素類、銀イオン抗菌性ゼオライト硝酸イソコナゾール硝酸エコナゾール、硝酸オモコナゾール、硝酸ケトコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸チオコナゾール硝酸ミコナゾール硫酸フラジオマイシン
G群:pH調整物質
2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3ープロパンジオール、2−アミノ−2−メチル−1,3ープロパンジオール、アクリルアミド−アクリル酸共重合体、アルカリ土類金属水酸化物、アルギニン、アルギン酸、アンモニアアンモニア水イソプロパノールアミンクエン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウムグリコール酸、コハク酸、ジイソプロパノールアミンジエタノールアミンジエチルアミン、ジメチルアミン、スチレン−マレイン酸無水物共重合体、デンプン−アクリル酸グラフト重合体、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミントリメチルアミンフマル酸、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリイタコン酸、ポリエタノールアミン、ポリグルタミン酸、ポリビニルアセテート−クロトン酸共重合体、ポリビニルスルホン酸モノエタノールアミン、リンゴ酸、リン酸三ナトリウムリン酸水素二カリウムリン酸水素二ナトリウム塩酸酒石酸、硝酸、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸ビニル−(メタ)アクリル酸共重合体、酢酸ビニル−クロトン酸共重合体、水酸化カリウム水酸化カルシウム水酸化ナトリウム水酸化マグネシウム炭酸アンモニウム炭酸グアニジン乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸。

発明の効果

0037

従来のASA誘導体の副作用であるプロオキシダント化を抑制し、毒性のあるASAラジカルの産生を減少させ、従来のASA誘導体に比較し、より高い抗酸化効果とそれに関連する効果を発揮できるASA誘導体を提供し、優れた抗酸化効果とその関連効果を有し、安全性と安定性が高い外用組成物、経口用組成物、耐久性に優れた製品類を提供することができる。

図面の簡単な説明

0038

図1)HPLC法による、モノグリセリルアスコルビンとアスコルビン酸の含有量の合計と、ESR法によるアスコルビン酸ラジカル強度及び紫外線照射による紅斑炎症抑制率の関係を示した図。(実施例10)
図2)HPLC法によるグリセリルオクチルアスコルビン酸以外のピーク面積と、ESR法によるアスコルビン酸ラジカル強度及び紫外線照射による紅斑炎症抑制率の関係を示した図。(実施例10)

0039

請求項1の本発明のGly-Oct-ASAは、モノグリセリルASAとモノオクチルASAの中から選択される一種とASAの含有量の合計が、3重量%未満である高純度のGly-Oct-ASAのみを使用することができる。

0040

さらに、モノグリセリルASAとモノオクチルASAの中から選択される一種とASAの含有量の合計が1質量%以下においては、通常ASAラジカルの上昇とともに検出される毒性の強いヒドロキシラジカルとスーパーオキシドが検出されないことから、本発明品のモノグリセリルアスコルビンとASAの含有量の合計が1%以下である、ASAグリセリルオクチルジエステルは、抗酸化効果がより強く完璧に発揮できるので好ましい。

0041

請求項の高純度Gly-Oct-ASAの定量には、液体クロマトグラム(HPLC)、液体クロマトグラフ質量分析計などの液体クロマトグラム分析機器が使用できるが、Gly-Oct-ASAとモノグリセリルASAとモノオクチルASAとASAとGly-Oct-ASA以外の不純物ピーク分離定量できる液体クロマトグラムを有する分析機器であれば特に限定されない。

0042

一例として次にHPLC分析装置を使用した測定条件を記載するがこれに限定されない。2-G-3-O-ASA 0.01gを100mlの水に溶解し,試験溶液とする。試験溶液10μlを、ポリヒドロキシメタクリレート樹脂充填カラムを使用し、検出: 265nm、溶離液: H2KPO4: 0.03mol/1、カラム温度: 65℃、流速: 1.2ml/minにより2-G-3-O-ASAピーク面積Aと2-G-3-O-ASA以外のピーク面積Bを自動積分法により測定し、10回の平均値を取得した。2-G-3-O-ASAの標準品は前記記載のものを使用することもできる。

0043

HPLC分析に使用するGly-Oct-ASAの標準品としては、次の方法で作成することもできる。 2-G-3-O-ASAの一般販売品成和化成社製アミトースGOA)30gをイオン交換水1000mlに溶解後,撹拌しながら,99.5%エタノール2000mlを徐々に加え6時間静置した後,生成した結晶をろ取し,再び1000mlのイオン交換水に溶解し、撹拌しながら99.5%エタノール2000mlを徐々に加えて6時間静置した後、生成した結晶をろ取する。この結晶をシャーレに広げ,35℃,50mmHgにて減圧乾燥カールフィッシヤー法で測定した水分が10%以下になるまで行いこれを2-G-3-O-ASAの標準品とした。

0044

ASAモノグリセリルの標準品は一般販売品(成和化成社製造アミトース2GA)を、上記の2-G-3-O-ASAの標準品と同様な方法で作成した。これらの標準品を前記と同様の液体クロマトグラム法で分析するとき、ピーク面積を測定できる不純物ピークを認めないものを使用する。 ASAの標準品は日本薬局方のASAを使用することもできるが、純度が99.9質量%以上でなくてはならない。

0045

請求項3においては、請求項1の高純度Gly-Oct-ASAには、一般式(化1)2-G-3-O-ASAと一般式(化2)2-O-3-G-ASAから選択される少なくとも一種を含有する。 請求項で使用されるESR分光計(ESR分光計)は、感度が、7×109 spins/0.1mT(S/N)以上、分解能が2.35(μT)以上、最大磁場が1.3(T)以上、掃引幅(mT)が、±0.01〜500より広く、測定周波数範囲が8.750〜9.650(GHz)より広いものから選択されなければならない。その適当な機種例としてはJOEL社製のJES-FA200分光計やJES-FA300 がある。

0046

測定に使用するサンプル量は、1回のキャピティーに挿入する量が10-100μlであり、電磁波が水分量により減衰するため、サンプル量は少ない程よい。 詳細な測定条件は、実施例に記載するがこれに限定されない。ここで使用する標準のASAは日本薬局方を使用することができる。本発明の高純度のGly-Oct-ASAのプロオキシダント効果をESR分光計で調べたところ、Gly-Oct-ASAのASAラジカル強度が、同モルのASAの発生するASAラジカル強度の50%以下であることが確認された。

0047

従来法では、Gly-Oct-ASAは、3-オクチル ASAとグリシドールを反応させる方法と2-グリセリルASAとハロゲン化オクチルを反応させる方法の2種が特願2009-529057で公知であり、最終生産物中には、未反応の2-グリセリルASAと3-オクチルASAとASAが存在する可能性が高い。ASAが存在するのは、2-グリセリルASAと3-オクチルASAの加水分解反応生成物としてASAに至る平衡反応が少ないながらも同時進行するためである。

0048

実際、最終生産物の液体クロマトグラフィー(HPLC)での分析の結果は、2-G-3-O-ASAの不純物として3-オクチルASAとASAが定量可能な範囲で検出され、2-O-3-G-ASAからは、その不純物として3-グリセリルASAとASAが定量可能な範囲で検出されている。

0049

さらに、モノグリセリルASA-6-オクチル、モノグリセリルASA-5-オクチル、モノグリセリルASA-5,6-ジオクチル及び、モノオクチルASA-6-グリセリル、モノオクチルASA-5-グリセリル、モノオクチルASA-5,6-グリセリル等の、ASA誘導体の2位及び3位がフリーとなったASA誘導体が不純物に含まれる可能性が存在するが、標品が製造できない為に高速液体クロマトグラフィーでの定性分析は不可能である。しかし、同定はできないが、不純物ピークとして面積を積算することは可能であるため、Gly-Oct-ASAのピーク面積とGly-Oct-ASA以外のピーク面積を自動積分法により測定することは可能であり、Gly-Oct-ASA以外のピーク面積と全体のピーク面積との比率を算出することも可能である。

0050

これらの不純物のASA誘導体は、ASAの2位叉は2位と3位の両方がフリーとなっているために、酸性条件下で反応させると、2位、3位が同時に化学修飾で塞がれた目的物のGly-Oct-ASAに比較し、不純物のASA誘導体は、より容易に水溶性のASAに分解される。さらに、ASAの一部はケトグロン酸などのより低分子の水溶性物質に分解される。即ち、酸性条件下の反応は、不純物を選択的に、より低分子の水溶性分子に分解することが可能であり、これにより、最終工程の溶媒抽出シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの分離等の精製工程において、目的物のGly-Oct-ASAの純度をさらに上げることに寄与する。

0051

請求項のカラムクロマトグラフィー分離抽出法で使用できるカラム充填剤としては、強酸性陽イオン交換樹脂弱酸性陽イオン交換樹脂強塩基性陰イオン交換樹脂弱塩基性陰イオン交換樹脂、低臭・低溶出陰イオン交換樹脂両性イオン交換樹脂キレート樹脂合成吸着剤クロマト分離小粒径、合成吸着剤、ゲル濾過カラムシリカゲル等があるが、モノグリセリルASAとモノオクチルASAとASAとGly-Oct-ASA以外の不純物を本発明のGly-Oct-ASAと分離することができれば良く、それ以外の条件では特に限定されない。

0052

シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用した場合の吸着力は,分子内の電荷とシリカゲルの-OH基との静電的な結合力に関与し,分子内の電荷の偏りが多きい極性が高いものほど吸着力は高くなり,このカラムでは,極性の高いものほど遅く溶出されることから、目的物のGly-Oct-ASAと不純物との分離性能が向上し、より高純度のGly-Oct-ASAを得ることができる。

0053

請求項の溶媒による抽出法で使用できる、有機溶媒としては、酢酸エチルクロロホルム、メタノール叉はこれらと水との混合有機溶媒があるが、モノグリセリルASAとモノオクチルASAとASAとGly-Oct-ASA以外の不純物を本発明のGly-Oct-ASAと溶媒抽出法で分離することができれば良く、それ以外の条件では特に限定されない。

0054

請求項の加水分解分解反応に使用される酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、塩酸等が挙げられ、好ましくは、硫酸が用いられる。これらの酸は水で希釈することもでき、特に限定されないが、酸濃度は、0.4〜1.5規定の範囲である。反応温度は、40℃〜反応液加熱還流温度の範囲であれば良く、好ましくは70〜110℃の温度で反応する。反応時間は、0.5時間〜4時間である。また、この反応には、例えば、ベンゼントルエンジエチルエーテルイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−プロピルアルコール等の有機溶媒を用いることもできる。

0055

請求項の経口用組成物、体内用組成物、化成品とは、外用組成物以外の全ての用途を含む物である。例えば、化成品とは、洗浄料、雑貨品、衣料品、変色防止剤、安定剤、家庭用酸化防止剤、臭い消し剤、家庭用接着剤などを含む家庭用品や、工業用抗酸化剤、工業用還元剤、水処理剤、空気浄化剤、感光材、工業用変色防止剤、工業用安定剤、工業用酸化防止剤、工業用接着剤脱臭剤などを含む工業用品、土木緑化用品、塗料、建築用酸化防止剤、建築用劣化防止剤などの建築土木業用品や食品、飼料、培養薬品、肥料、動物用品などの農業林業水産用品を含むものである。本発明の請求項の化成品には、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用化粧品から選択される何れかの外用組成物以外の外用組成物の製品も含む。この具体的な例としては、例えば、皮膚に接触させて使用するスポーツ用の人体用テープ、スポーツ用の冷却剤、皮膚用接着剤、ネックレス、腕輪、人体用接着フィルム、人体用ペイント、人体用等の装飾品ストッキング、下着、マスクなど直接肌に接触する衣類もこれに含まれる。しかしこれらの外用組成物のうち医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用化粧品に該当する外用組成は含まれない。
請求項の経口用組成物とは、経口投与する製品全てを含み、例えば、食品、食品添加物、飼料、飼料添加物ペットフード、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、サプリメントドリンク飲料、機能性食品美容食品動物用医療機器、動物用医療用具のうち、経口投与する製品も含む。例えば、経口型カプセル状胃カメラなどの生分解性カプセル素材なども含む。
請求項の体内用組成物とは、経口投与や外用投与以外の方法で手術等を行って体内に挿入し体内で使用する製品全てを含み、例えば、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品のうち体内で使用する製品を含み、インプラントステント人工血管、体内用生分解性ガーゼ、体内用縫合糸などを含む。本請求項の化成品は、個体、液体、粉体ガラス状、ゲル、泡、蒸気、顆粒噴霧等の形態をとることができる。本発明の経口用組成物、体内用組成物、化成品には、本発明のグリセリルオクチルASAを、製剤について0.001から50質量%を添加する。

0056

これらの製品は、日光や酸素、水、体液等に長期間暴露されると、製品中に活性酸素が発生し、製品中の分子を切断し、経時的な劣化、剥離、溶解、ひび割れ、切断、穴あき、分解などの原因となる。これら製品の中にはASAやその誘導体が、活性酸を消去する抗酸化剤として添加されてきたが、従来のASAやその誘導体ではASAラジカルの発生があり、その効果が十分発揮できなかった、製品の中には、トコフェロールやその誘導体、BHTなども添加されてきたが、いずれもプロオキシダントを発生し、十分な効果を得ることができなかったが、ASAラジカル発生が抑制された、ASA源として本発明の高純度Gly-Oct-ASAを含むことにより、劇的にASAラジカル発生が抑制され、これらの製品の経時的な劣化、剥離、溶解、ひび割れ、切断、穴あき、分解の問題を解決することができ、商品寿命延長させることができる。これらの、経時的な劣化は、特に医薬品、医薬部外品、未承認医薬品、化粧品などの酸化に弱い有効成分を配合する製品に、起こり易やすく、本発明の、ASAラジカル発生が抑制された、ASA源として本発明の高純度Gly-Oct-ASAを含むことによりこれらの製品の寿命を劇的に延長することができる。

0057

請求項の外用組成物とはヒトや動物の皮膚の表面に接触して使用される組成物であり、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用化粧品などの外用組成物に限定される。個体、液体、粉体、ゲル、泡、蒸気、顆粒、噴霧等の形態をとる組成物であり、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用化粧品である。未承認医薬品とは、薬事法14条に基づく製造販売の承認を得ていない医薬品をいい、医師責任のもとで使用される組成物をいう。 本発明の外用組成物には、本発明のグリセリルオクチルASAを、製剤の場合0.001質量%以上(100%まで添加可能)を添加する。より好ましくは、0.005%から10%の間で添加する。0.001%以下であるとASAラジカル消去活性が極端に低下することがある。本発明の外用組成物の効果を有効に使うには、皮膚1平方cm当たり0.001gから10gを塗布するが用途や個人差により濃度が上下する場合がありこれに限定されない。

0058

請求項の外用組成物について、薬事法及びその関連法規、及び通達により規定された医薬品、医薬部外品、化粧品の一般的な安定性試験試験条件は、温度を40℃±2℃、湿度を75%RH±5%RHとして6ヵ月間保存する長期高温状態での加速試験において、製品の色調、臭気叉は粘度などの問題となる変化が無いことが求められている。しかし、従来のASAやその誘導体では、この問題が解決さていない場合が多く、大きな問題とされていた。本発明のASA源として本発明の高純度Gly-Oct-ASAを含む、ASAラジカル発生の抑制された、外用組成物においては、この問題が解決される。

0059

請求項の紅斑とは、結節性紅斑、伝染性紅斑、多型滲出性紅斑などその形状と原因により多くの種類があるが、皮膚上に見られる単数叉は複数の赤いであり、通常は圧迫すると消えるものをいう。

0060

紫外線や放射線障害による皮膚障害、細菌やウイルス、真菌などの感染症やベーチェット病、結核、サルコイドーシス、クローン病など基礎疾患、内臓悪性腫瘍、薬剤によるもの、サルファ系抗菌薬、昆虫毒素や経口避妊薬などの薬剤によるものなどがある。皮膚組織が活性酸素により障害を受けると皮膚表面に紅斑が発生する。紅斑は、毛細血管の拡張などを原因とし、皮膚などの組織表面が発赤する状態をいい、炎症などの組織障害の一形態である。紅斑に伴う血管拡張は、好中球の浸潤などによりNOラジカル、スーパーオキシド、ASAラジカル等の活性酸素の発生が関与する。特にNOラジカルは血管拡張作用が知られており、他の活性酸素による血管拡張も、NOラジカルへのラジカル転移が原因と考えられる。紅斑に動脈の拡張などの合併があれば皮膚温度は上がりさらに皮膚の活性酸素量が増加する。紫外線や放射線障害、過酸化水素障害においても皮膚に活性酸素が発生し、紅斑が発生する。

0061

紅斑が、圧迫すると消えるのに対して、紫斑や色素沈着は圧迫しても消失しないのが特徴であり明らかに異なる。紅斑の原因は、紫外線照射障害、感染症(菌類、マイコプラズマ、ウィルスなど)、やけど、ニキビ、アレルギー、マッサージ、電気的処理、過剰運動、放射線障害、毛の引き抜きなどの物理的損傷や界面活性剤や薬剤等による化学反応などがある。

0062

紫外線照射障害による紅斑発生には、最初に組織中のスパーオキシド、過酸化水素濃度が上昇し、その結果皮膚中の鉄タンパク等と反応しリサイクルフェントン反応が促進されることによる。この紅斑の治療には、リサイクルフェントン反応が関与することからASAラジカルを発生させないASA誘導体による、活性酸素の消去が必要であり、本発明のASA誘導体の対象疾患の一つである。従来品のASAやその誘導体では紫外線照射によりASAラジカルが発生し接触性皮膚炎が増強されていたので、ASAラジカルを発生させない、本発明の高純度Gly-Oct-ASAは特に有効である。

0063

接触性皮膚炎とは、金属や薬物等の外的刺激が肌に接触することで、接触した部分に紅斑、丘疹水疱といった湿疹を生じる疾患である。接触性皮膚炎は、刺激性皮膚炎アレルギー性皮膚炎分類され、前者は、原因物質に触れることで湿疹を起こし、後者はアレルゲン物質による感さよる免疫反応により発生する皮膚炎である。接触性皮膚炎は原因刺激物質を排除することで治癒する。接触性皮膚炎の組織では好中球の浸潤が多く見られるため、好中球が関与するスーパーオキシド等の活性酸素がその炎症部位で上昇している。好中球はスパーオキシド産生能をもち過酸化水素濃度を上昇させる。その結果好中球浸潤が認められる炎症組織においては鉄タンパク等と反応しリサイクル酸化反応が促進し更に炎症が深刻化する。従来品のASAやその誘導体では、炎症部位をより悪化させることがあったので、ASAラジカルを発生させない、Gly-Oct-ASAはこの分野に特に有効である。

0064

シワの原因の一つは活性酸素であるといわれている。活性酸素は、皮膚の角層皮脂細胞膜を酸化させ細胞を死滅させ皮膚の正常な機能が失われ細胞外マトリックス量も減少する。又、真皮層線維芽細胞もダメージを受けることで、皮膚の弾力を保つ役割を持つコラーゲン、エラスチンやヒアルロン酸などの産生が抑制される。

0065

さらに、活性酸素はコラゲナーゼエラスターゼ等の消化酵素を産生する刺激となりコラーゲン、エラスチンは切断され、コラーゲン、エラスチンやヒアルロン酸の量が減少する。活性酸素は細胞骨格を損傷し皮膚細胞を肥大化させ皮膚表面積を増加させて皮膚にタルミやシワが発生する。従来品のASAやその誘導体では、ASAラジカルの発生により皮膚の乾燥を促進し、シワ、タルミをより悪化させることがあったので、ASAラジカルを発生させない、Gly-Oct-ASAはこの分野に特に有効である。

0066

病原性皮膚常在微生物とは、スタフィロコッカスアウレウスマラセチアカンジダトリコフィトンルブルム、プロピオニバクテリウムアクネスなどの病原性皮膚常在菌を含む、皮膚疾患に関与する皮膚常在微生物をいうが、本名発明では皮膚常在微生物としての過去の知見をもち、かつ病原性をもつ微生物であればよく、これに限定されない。

0067

皮膚に常在する可能性をもつ病原性微生物は、特殊な条件下で異常増殖し、皮膚に様々な疾患を誘導する。皮膚が異常増殖した皮膚組織には好中球が浸潤し、細菌を死滅させる為にスーパーオキシド等の活性酸素を発生させるが、この活性酸素が病原性微生物だけでなく皮膚細胞をも死滅させる。好中球の産生したスパーオキシドは、過酸化水素濃度を上昇させる。その結果好中球浸潤が認められる炎症組織においては鉄タンパク等と反応しリサイクル酸化反応が促進し更に炎症が深刻化する。従来品のASAやその誘導体では、このような炎症部位をより悪化させることがあったので、ASAラジカルを発生させない、Gly-Oct-ASAはこの分野に特に有効である。

0068

また、一部の皮膚常在菌の生産するポルフィリン不飽和脂肪酸などのプロオキシダントは、スーパーオキシドなどの活性酸素を発生し、皮脂を酸化し皮膚組織を損傷させ、皮膚バリアを破壊して保湿力を低下させることから、従来のASAやその誘導体塗布によるASAラジカルの発生は極力抑制すべきである。本発明の抗ASAラジカル活性をもつGly-Oct-ASAは、特にポルフィリン過剰産生乾燥肌に対して、有効な皮膚バリア改善剤となる。従来のASAやその誘導体の使用により、皮膚の乾燥が強まる症例報告が多数報告されておりASAラジカルを発生させない、Gly-Oct-ASAはこの分野に特に有効である。

0069

請求項の増粘性高分子及び増粘乳化組成物とは、水等の溶媒に溶かした時に、20℃における水の粘度である、粘度 1.002 cP(mPa・s)叉は、動粘度0.004 cSt(mm2/s)のどちらかが2倍以上の粘度叉は動粘度を有する高分子または、組成物であればよい。その具体例を実施例に記載した。増粘性高分子は、増粘乳化組成物は、軟膏等の高い粘度の製剤を作成する場合に使われ、皮膚からの有効成分のタレ蒸発離脱を防ぐために有効である。皮膚の水分保持やバリア機能の強化にも使用できる。このため、請求項12の増粘乳化組成物グループとは、油剤一種以上と、界面活性剤一種以上と、水の三要素からなる増粘乳化組成物の単体叉はその複合体を意味する。

0070

これらの増粘性高分子及び増粘乳化組成物は、一般に分子量の1000の大きな高分子か、合計分子量が1000以上の乳化粒子からなるが、これらの高分子量をもつ組成物は、紫外線や溶媒中の酸素により、経時的に分解され、高分子は低分子化し粘度低下の問題が発生し、叉は重合してより大きくなり粘度増加の問題が発生する。乳化粒子は、分子膜などが破壊されて、粒子数が減少し粘度低下の問題が発生し、叉は融合してより大きくなり粘度増加の問題が発生する。

0071

これらの経時的な粘度変化の問題は、商品価値を著しく害するため、これらの粘度変化を予防する為に従来よりASAやその誘導体、トコフェロールやジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)などの抗酸化剤が添加されていた。しかし、従来のASAやその誘導体ではASAラジカルの発生があり、その効果が十分発揮できなかった。トコフェロールやその誘導体、BHT,BHAなどからは、プロオキシダントを発生し、十分な効果を得ることができない。本発明は、ASAラジカル発生が抑制された、ASA源として本発明の高純度Gly-Oct-ASAを含むことにより、劇的にASAラジカル発生が抑制され、プロオキシダントが発生しないことから、これらの粘度の経時的変化を抑制することができ、商品寿命を延長させることができる。

0072

請求項のラメラ液晶とは、ベシクル構造とも呼ばれ、皮膚細胞間脂質にみられるように、水-脂質-水-脂質-水…と規則正しく交互にサンドイッチのような多層構造を成す。この薄い結晶からなる面の多層構造がラメラ構造(ラメラストラクチャー=ベシクル液晶構造)といわれる。このラメラ液晶構造を持つ乳化粒子を偏光顕微鏡クロスニコル下で観察すると、典型的な負の球晶(屈折率楕円体の遅相軸[分子鎖方向]が球晶半径方向に垂直)の画像が得られこれをマルテーゼクロス(十字状の影。マルタ十字のこと)像という。

0073

このマルテーゼクロス像の確認によりラメラ液晶の存在を確認することができる。本発明の高純度Gly-Oct-ASAのラメラ液晶構造体は、皮膚細胞間脂質と類似している為、従来のGly-Oct-ASAを配合した処方に比較し着色や沈殿の発生、異臭の発生が低下し製剤の安定性が高まり従来のGly-Oct-ASAを配合した処方に比較し安定期間が延長した。製剤の安定期間が延長されると、流通機関が長くなり大幅なコストダウンにつながった。

0074

本発明の高純度Gly-Oct-ASAの多層カプセル乳化製剤を作る時、皮膚に対するGly-Oct-ASAの吸収性が200%高まり、美白作用、フリーラジカル抑制作用、抗シワ作用、抗ニキビ作用、保湿作用、バリア機能増強作用、紫外線由来炎症抑制作用、抗褥瘡作用が高まった。この多層カプセルを利用した製剤は、製剤中のGly-Oct-ASAの有効濃度が、0.01%以上であればよく低濃度で効果を発揮する。これは、皮膚吸収率が高まったためであると考えられる。また、製剤中のGly-Oct-ASAの濃度が10%であっても皮膚刺激を発揮しなかった。

0075

以下、本発明を実施例にて詳細に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、含有量を示す数値は「質量%」である。

0076

(2-G-3-O-ASAの合成)
アルゴン雰囲気下、DMSO100mLに、5,6-イソプロピリデンASA(100.0g)、炭酸水素ナトリウム(38.8g)を加え、 室温で30分間撹拌し、臭化オクチル(133.3g)を加えた。加温して50°C とし24時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣にメタノール5000mL、強酸性陽イオン交換樹脂(ダイヤイオンSK1B)1000mLを加え、室温で2 4時間撹拌を行った。樹脂濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣141.5gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。その後、ヘキサン/酢 酸エチル=1/1混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、3-オクチル ASA(74.4g)を得た。得られた3-オクチルアスコルビルに、アルゴン雰囲気下、DMSO150mLを加え撹拌し、 炭酸水素ナトリウム(5.2g)、グリシドール(23.1g)を加え80°C に加温し18時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた濃縮物94.0gには、2-G-3-O-ASA93%とモノオクチルASA3.0%とASA0.2%及び2-G-3-O-ASA以外の複数の誘導体が6%含まれていた。得られた濃縮物94.0gを2つに分け、一方の47gを以下の比較例の製造に使用し、他の一方の47gを10%−硫酸水溶液600mlを加え、加熱還流下2時間攪拌を行った後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をした。得られた残渣68.9gをシリカゲルクロマトグラフィーに付した。クロロホルム/メタノール/水=20/3/0. 4混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、本発明の高純度2-G-3-O-ASA(10.9g)を得た。

0077

(比較例)上記で得られた残渣47gをシリカゲルクロマトグラフィーに付した。クロロホルム/メタノール/水=20/3/0. 4混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、2-G-3-O-ASA(8.6g)を得た。

0078

得られた本発明の生成物について、HPLC、1H-NMR、13C-NMR測定IR測定を行い、この測定結果より、この生成物は、(化1)で表される高純度2-G-3-O-ASAであることが確認された。

0079

(2-G-3-O-ASAのHPLC分析)
2-G-3-O-ASAの脱水物として0.6g(精秤値WAl)と内部標準液としてのマレイン酸1.00(精秤値WM1)を精密に量り、水に溶かして200mlとする。これを試験溶液として、下記操作条件による高速液体クロマトグラフ法で測定し、本品のピーク面積(SA1)とマレイン酸のピーク面積(SM1)を算出する。あらかじめ、 2-G-3-O-ASAの標準品の脱水物換算として0.6g(精秤値WA2)とマレイン酸1.0g(精秤値WM2)を使って同様の操作を行い、各々のピーク面頼SA2、SM2 を算出し、次式により含量を算出し、同様な測定を10回行って平均値を求めた。さらに、上記と同様な方法で、比較例の2-G-3-O-ASA及び2-G-3-O-ASA中に不純物として含まれるASAとモノオクチルASAについても定量を行い、その結果を表1にまとめた。

0080

2-G-3-O-ASAの定量値%(重量)= (SA1/WA1) x (WM1/SM1) x (WA2/WM2) x (SM2/SA2) x 100

0081

操作条件:ポリヒドロキシメタクリレート樹脂充填カラムである昭和電工社製 Shodex SB-802 HQを使用し、検出:265nm、溶離液:H2KPO4 0.03mol/1(HK2PO4でpH6に調整)、カラム温度:65℃、流速:1.2ml/minの条件により測定を行った。
(標準品の作成)
2-G-3-O-ASAの一般販売品(成和化成社製造アミトースGOA)30gをイオン交換水1000mlに溶解後、撹拌しながら、99.5%エタノール2000mlを徐々に加え6時間静置した後、生成した結晶をろ取し、再び1000mlのイオン交換水に溶解し、撹拌しながら99.5%エタノール2000mlを徐々に加えて6時間静置した後、生成した結晶をろ取する。この結晶をシャーレに広げ、35℃、50mmHgにて減圧乾燥をカールフィッシヤー法で測定した水分が10%以下になるまで行いこれを2-G-3-O-ASAの標準品とした。モノオクチルASAの標準品は2-G-3-O-ASAの製造工程中の3-オクチルASAを使用し、上記の2-G-3-O-ASAの標準品と同様な方法で作成した。ASAの標準品は日本薬局方のASAを使用した。

0082

0083

面積法を用いたHPLC分析条件)
2-G-3-O-ASA O.01gを100mlの水に溶解し、試験溶液とする。試験溶液10μlを、ポリヒドロキシメタクリレート樹脂充填カラムを使用し、検出:265nm、溶離液:H2KPO4 0.03mol/1、カラム温度:65℃、流速:1.2ml/minにより2-G-3-O-ASAピーク面積Aと2-G-3-O-ASA以外のピーク面積Bを自動積分法により測定し、平均値の結果を表2にまとめた。尚、2-G-3-O-ASAの標準品を前記記載のものを使用した。

0084

0085

IR(赤外吸収スペクトル)による分析結果は以下のとおりであった。
neat,ATR: 3364cm-1、2924cm-1、2857cm-1、1748cm-1、1667cm-1、1331cm-1、1165cm-1、1115c m-1、1036cm-1

0086

NMR(核磁気共鳴分光法)による分析結果は以下のとおりであった。8
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δppm
0.90(3H,m)1.32(8H,m),1.42(2H,m),1.75(2H,m),3.57(2H,m),3.64(2H,m),3.86(2H,m),3.96/3.97(1H,dd),4.10/4.13(1H,dd),4.53(2H,m),4.83(1H,d)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δppm
14.4,23.7,26.7,30.3,30.4,30. 6,32.9,63.3,63.99,64.02,70.6,72.0,7 3.7,75.2,75.3,76.67,76.70,122.60,12 2.64,159.9,172.63,172.64

0087

(2-O-3-G-ASAの合成)
アルゴン雰囲気下、水に、ASA(300g)、炭酸水素ナトリウム(4 2.9g)を加え、室温で30分攪拌した後、グリシドール(126g)を加えた。その 後、加温して50°Cとし5時間攪拌を行った。メタノールを加えろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣457gを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム/メタノール/水=65/35/5で溶出し、減圧下にて濃縮を行い、3-グリセリルASA(296g)を得た。 アルゴン雰囲気下、前記で得られた、3-グリセリルASA(54.1
g)をDMSO(200mL)中で攪拌し、さらに炭酸水素ナトリウム(18.5g)を加え室温で30分攪拌を行った。その後臭化オクチル(63.7g)を加え100°Cに加温し3時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた濃縮物130gには、2-O-3-G-ASA93%とASAモノグリセリル3.2%とASA0.6%及び2-O-3-G-ASA以外の複数の誘導体が6%含まれていた。

0088

この濃縮物130gを2つに分け、115gを以下記載の比較例の製造に使用し、他の一方の115gを10%−硫酸水溶液300mlを加え、加熱還流下2時間攪拌を行った後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をした。得られた残渣51gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム/メタノール/水=10/3/0.4混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、本発明の高純度2-O-3-G-ASA(18.0g)を得た。

0089

上記で得られた残渣115gを抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をした。得られた残渣66gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム/メタノール/水=10/3/0.4混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、比較例の2-O-3-G-ASA(24.3g)を得た。得られた本発明の生成物についてHPLC、1H-NMR、13C-NMR測定、IR測定を行い、この測定結果より、この生成物は、下記構造式で表される高純度2-O-3-G-ASAであることが確認された。

0090

(HPLC分析の条件)
2-O-3-G-ASAの脱水物として0.6g(精秤値WAl)と内部標準液としてのマレイン酸1.00(精秤値WM1)を精密に量り、水に溶かして200mlとする。これを試験溶液として、下記操作条件による高速液体クロマトグラフ法で測定し、本品のピーク面積(SA1)とマレイン酸のピーク面積(SM1)を算出する。

0091

あらかじめ、 2-O-3-G-ASAの標準品の脱水物換算として0.6g(精秤値WA2)とマレイン酸1.0g(精秤値WM2)を使って同様の操作を行い、各々のピーク面頼SA2、SM2 を算出し、次式により含量を算出し、同様な測定を行い平均値を求めた。さらに、上記と同様な方法で、比較例の2-O-3-G-ASA及び2-O-3-G-ASA中に不純物として含まれるASAとモノグリセリルASAについても定量を行い、その結果を表3にまとめた。

0092

2-O-オクチル-3-O-グリセリル-アスコルビン酸の定量値%(重量)= (SA1/WA1)X(WM1/SM1)X(WA2/WM2)x(SM2/SA2)x100

0093

操作条件:ポリヒドロキシメタクリレート樹脂充填カラムである昭和電工社製 Shodex SB-802 HQを使用し、検出:265nm、溶離液:H2KPO4 0.03mol/1(HK2PO4でpH6に調整)、カラム温度:65℃、流速:1.2ml/minの条件により測定を行った。

0094

(標準品の作成)
3-グリセリル-2-オクチルASAの一般販売品(成和化成社製造アミトースOGA)30gをイオン交換水1000mlに溶解後、撹拌しながら、99.5%エタノール2000mlを徐々に加え6時間静置した後、生成した結晶をろ取し、再び1000mlのイオン交換水に溶解し、撹拌しながら99.5%エタノール2000mlを徐々に加えて6時間静置した後、生成した結晶をろ取する。この結晶をシャーレに広げ、35℃、50mmHgにて減圧乾燥をカールフィッシヤー法で測定した水分が10%以下になるまで行いこれを2-O-3-G-ASAの標準品とした。モノグリセリルASAの標準品は一般販売品(成和化成社製造アミトース2GA)を、上記の2-O-3-G-ASAの標準品と同様な方法で作成した。L-ASAの標準品は日本薬局方のASAを使用した。

0095

0096

(面積法を用いたHPLC分析条件)
2-O-3-G-ASAO.01gを100mlの水に溶解し、試験溶液とする。試験溶液10μlを、ポリヒドロキシメタクリレート樹脂充填カラムを使用し、検出:265nm、溶離液:H2KPO4 0.03mol/1、カラム温度:65℃、流速:1.2ml/minによりGly-Oct-ASAのピーク面積AとGly-Oct-ASA以外のピーク面積Bを自動積分法により測定し、平均値の結果を表4にまとめた。尚、Gly-Oct-ASAの標準品を前記記載のものを使用した。

0097

0098

IR(赤外吸収スペクトル)による分析結果は以下のとおりであった。(cm-1) : 3368、2855、1751、1676

0099

NMR(核磁気共鳴分光法)による分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR(600MHz、CD3OD)δppm 0.90(3H,t),1.32(8H,m),1.42(2H,m),1.70(2H,m),3.60(2H,brd),3.65(2H,m),3.89(1H,m),3.91(1H,m),4.02(1H,m),4.47/4.48(1H,dd),4.57/4.59(1H,dd),4.86(1H,d)

0100

13C-NMR(150MHz,CD3OD)δppm l4.4,23.7,26.9,30.37,30.44,30.8,33.0,63.2,63.56,63.59,70.5,70.6,71.5,71.6,74.01,74.04,74.1,76.7,123.27,123.30,159.2,159.3,172.2

0101

ESR測定条件)
塩化ナトリウム(137mmol)、塩化カリウム(2.7mmol)、りん酸水素二ナトリウム(10mmol)、りん酸二水素カリウム(1.7mmol) を精製水に溶かした溶液に、標準品として日本薬局方のASA(0.1mmol)、叉は、従来の2-G-3-O-ASA(以下、比較品と記載)、叉は、従来の2-O-3-G-ASA(以下、比較品と記載)、叉は、実施例1及び実施例4で製造した、本発明の高純度の2-G-3-O-ASA、叉は、2-O-3-G-ASA、をそれぞれ10mmolの濃度で別々に溶解させる。さらに、これにHemoglobin を0.1mmolと過酸化水素を10mmolの濃度になるように添加し、前記リン酸緩衝生理食塩水と同重量のDMPO(5,5-ジメチル-1-ピロリン-N-オキシド)を添加して3分以内に以下の条件の電子スピン共鳴(以下、ESRと略す)測定装置でASAラジカルのピークを検出しそのピークの高さを測定する。

0102

(ESR測定装置条件
ESR測定装置条件は、本発明者のItoの方法 (S. Ito, et. al , Toxicology, vol. 30, no. 1-2, pp. 96-110, 2007.) によって測定された。即ち、標準の活性酸素の発生により検出されたラジカルとラッピング剤固有アダクトシグナルのg-値とhfccよりROSの種類が識別された。スペクトラムの強度はスペクトルの高さを測定することにより導かれた。使用されたラジカルとラッピング剤は、以下の通りである。5- (diphenylphosphinoyl)-5-methyl-4,5-dihydr-O-3H-pyrrole -N- oxide (DMPO)。ラジカルの相対的な強度比は、第3MnO信号強度と比較されることにより算出された。測定装置:ESR(ESR)分光計(JEOL、JES-FA200分光計、東京。ESR universal cavity (JEOL, ES-UCX2:TE011 mode cavity) X-バンドマイクロウェーブユニット(8.750-9.650GHz). MnOは、 JEOLDATUM (MO7-FB-4)によるESR標準を使用。サンプルセル(JEOL, ES-LC12);サンプル量: 10-100μl.ティシュータイプ:クウォーツセルを使用 (ラボテック社製, 東京) しカバーグラス装着(40x5x0.5mm)。ASAラジカルのESRスペクトルピ-クを識別するために、標準試薬として日本薬局方のASAを用いてg-値とhfccが利用され、ESR装置に組み込まれた専用の分析ソフトウェア(ESRコンピュ-タ・ソフトウェア、A-System vl.40ISAJ、FA-マネ-ジャvl.20、JES、東京、日本)によって、自動的にスペクトルのピークの高さが算出された。同様に測定した平均値を結果として表5に示す。尚、標準のASAの高さを100%とした。この結果から、本発明の2-G-3-O-ASAと本発明の2-O-3-G-ASAは、その比較品のASAラジカル強度が50%以上であったのに対して、本発明品のASAラジカルの発生量が50%以下と極めて小さくなることが確認された。表5は、ESRによるアスコルビン酸ラジカルピークの相対高さの比率(%)である。

0103

0104

同様な測定方法で他のASA誘導体10mmol、本発明の2-G-3-O-ASA及び本発明の2-O-3-G-ASA10mmol、標準品として日本薬局方のASA10mmolのASAラジカルを測定しその結果の平均値を表6にまとめた。本結果から、既存のASA誘導体である2-リン酸ASA-2-リン酸Mg、2-リン酸ASANa、2-リン酸-6-パルミテートASANaが50%以上と高かったことに比較し本発明の2-G-3-O-ASAと2-O-3-G-ASAのASAラジカル発生量は50%以下になり極めて抑制されることが明らかとなった。 表6は、ESRによるアスコルビン酸ラジカルピークの相対高さの比率(%)。

0105

0106

本効果試験で使われた、塩化ナトリウム(137mmol)、塩化カリウム(2.7mmol)、りん酸水素二ナトリウム(10mmol)、りん酸二水素カリウム(1.7mmol) を精製水に溶かした溶液に、本発明の高純度の2-G-3-O-ASA叉は2-O-3-G-ASAをそれぞれ10mmolの濃度で溶解させた水溶性組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品などの外用組成物や食品、飼料、健康食品、飲料の経口用組成物の実施例である。また、この水溶性組成物は、工業品、土木緑化用品、肥料、洗浄料、農林業用品、園芸用資材用品、培養組成物、動物薬、感光材、水処理剤、空気浄化剤の実施例でもある。さらにこの水溶性組成物を化成品、粉末品、衣料品、顆粒品、雑貨品、塗料に1質量%噴霧処理して、化成品、粉末品、衣料品、顆粒品、雑貨品、塗料に含有させることができ、これらの商品は化成品、粉末品、衣料品、顆粒品、雑貨品、塗料の本発明の実施例である。

0107

(色調、臭気の経時変化試験)
塩化ナトリウム(137mmol)、塩化カリウム(2.7mmol)、りん酸水素二ナトリウム(10mmol)、りん酸二水素カリウム(1.7mmol) を精製水に溶かした溶液に、標準品として日本薬局方のASA(0.1mmol)、2-リン酸ASA-6-パルミテートNa(比較品)10mmol、叉は、2-リン酸ASANa(比較品)10mmol、叉は、従来の2-G-3-O-ASA(比較品))、叉は、従来の2-O-3-G-ASA(比較品)、叉は、本発明の高純度の2-G-3-O-ASA(試験品)、叉は、2-O-3-G-ASA(試験品)、をそれぞれ10mmolの濃度で別々に溶解させる。それぞれを、20mlのスクリュー瓶に入れて、温度を40℃±2℃、湿度を75%RH±5%RHの環境で6ヵ月間保存したのち、以下の測定方法で色調、臭気変化を測定した。色調変化は、デジタルカメラで白色スクリーンバックに同一照明したで20mlのスクリュー瓶を撮影し、画像をコンピュータ自動計算して、スクリュー瓶中心部の明度L値を算出した。L値は、明度の指標である為に、溶液の色調が褐変する程低下した。スタート時の明度を100%として6ヵ月間後の明度を求めた結果を表7にまとめた。

0108

臭気は、10人の観察者感応評価により以下の基準をもとに5段評価でスコア化した。臭い無し:4点、かすかな臭い:3点、少ない臭い:2点、中程度の臭い:1点、酷い臭い:0点。結果は10人の点数を合計し、スタート時を100%として6ヶ月後の状態を表7にまとめた。本結果より、本発明の2-G-3-O-ASA及び2-O-3-G-ASAは、ASAや従来品からあるASA誘導体の2-リン酸ASANg(比較品)や2-リン酸ASA-6-パルミテートNa(比較品)に比較し、色調と臭気の変化が劇的に改善され、さらに、従来品の2-G-3-O-ASA(比較品)や2-O-3-G-ASA(比較品)に比較しても明確な改善が確認された。表7は、色調及び臭気の悪化とその抑制効果である。

0109

0110

以下の全ての実施例で使用された、本発明品と記される2-G-3-O-ASA叉は2-O-3-G-ASAを含む本発明の高純度Gly-Oct-ASAは、前記と同様な条件で行った液体クロマトグラムの試験によりモノグリセリルASAとモノオクチルASAの中から選択される一種と、ASAの含有量の合計が、3質量%以下であり、且つ、Gly-Oct-ASAのピーク面積とGly-Oct-ASA以外のピーク面積を液体クロマトグラムの自動積分法により測定するとき、Gly-Oct-ASA以外のピーク面積は全体のピーク面積の5%以下であった。さらに実施例7と同様な条件でASAラジカル強度をピークの高さとして測定するとき、Gly-Oct-ASAのASAラジカル強度が、同モルのASAの発生するASAラジカル強度の50%以下であった。

0111

また、以下の全ての実施例で使用された、従来品叉は比較品と記される2-G-3-O-ASA叉は2-O-3-G-ASAを含むGly-Oct-ASAは、前記と同様な条件で行った液体クロマトグラムの試験によりモノグリセリルASAとモノオクチルASAの中から選択される一種と、ASAの含有量の合計が、3.1質量%以上であり、且つ、Gly-Oct-ASAのピーク面積とGly-Oct-ASA以外のピーク面積を液体クロマトグラムの自動積分法により測定するとき、Gly-Oct-ASA以外のピーク面積は全体のピーク面積の5.1%以上であった。さらに実施例7と同様な条件でASAラジカル強度をピークの高さとして測定するとき、Gly-Oct-ASAのASAラジカル強度が、同モルのASAの発生するASAラジカル強度の51%以上であった。

0112

(ヒトを使った紅斑炎症試験)
表8に示したそれぞれのアスコルビン酸関連組成物1%(以下に示す%は全て重量%である。)とグリセリン10%と精製水89%を均一に混合した皮膚塗布剤について紫外線による紅斑炎症発生抑制試験を成人被験者に対して行った。被験者は4日の間、と夕方の一日2回試験組成物を塗布し、紫外線照射を受ける一日目には照射の2時間前に照射部に(0.5g/1平方cm)塗布された。照射紫外線は、UVBカットフィルターと、赤外線カットフィルターを通した2500Wのオスラムキセノンランプを使用した。 照射は初日に一回行った。それぞれの被験者の紫外線による最小紅斑炎症発生照射量MED)が試験開始の前日に測定され、試験スタート1日目に1.5MEDの紫外線が照射され、2日目以降は紫外線照射は行わず組成物の塗布だけが行われた。SPF基準の視覚評価により試験組成物をプラセボと比較して、紅斑炎症の抑制割合を紫外線照射日から4日目に、ミノルタLab色差計を用いて皮膚の赤み(a値)の測定を行った。紅斑炎症抑制率(%)は、プラセボと対比して、次式によって算出した。
[(試験組成物による抑制−フ゜ラセホ゛による抑制)/(フ゜ラセホ゛による抑制)] x 100 = 紅斑炎症抑制率(%)
本結果より、本発明の2-G-3-O-ASA、2-O-3-G-ASAは、比較品の従来の2-リン酸-6-パルミテートASANa、2-G-3-O-ASA及び既存のASA及び2-0-リン酸ASAMg、2-リン酸ASANa、2-リン酸-6-パルミテートASANaに比較し有意に紅斑炎症抑制率が上昇することが確認された。

0113

0114

(不純物量と、ASAラジカル強度、紅斑抑制率の関係)
実施例9の皮膚塗布剤について、アスコルビン酸関連組成物として添加された3-O-オクチル-2-O-グリセリルアスコルビン酸(本発明品)、3-O-グリセリル-2-O-オクチルアスコルビン酸(本発明品)と3-O-オクチル-2-O-グリセリルアスコルビン酸(比較品)、3-O-グリセリル-2-O-オクチルアスコルビン酸(比較品)に含まれる、前記実施例、実施例2、実施例5と同じHPLC法で測定された、モノグリセリルアスコルビンとASAの含有量(%) の合計、及びGly-Oct-ASA以外のピーク面積比(%)と、前記実施例、実施例7、と同じESR法で測定された、ASAラジカル及び紫外線照射による紅斑炎症抑制率の関係を成人ボランティアに使用させて調べた。その結果を図1図2に示す。図1は、HPLC法による、モノグリセリルASAとASAの含有量の合計と、ESR法によるアスコルビン酸ラジカル強度及び紫外線照射による紅斑炎症抑制率の関係を示した図である。

0115

図1)HPLC法による、モノグリセリルアスコルビンとアスコルビン酸の含有量の合計と、ESR法によるアスコルビン酸ラジカル強度及び紫外線照射による紅斑炎症抑制率の関係を示した図。(実施例10)

0116

図2)HPLC法によるグリセリルオクチルアスコルビン酸以外のピーク面積と、ESR法によるアスコルビン酸ラジカル強度及び紫外線照射による紅斑炎症抑制率の関係を示した図。(実施例10)

0117

HPLC法によるグリセリルオクチルアスコルビン酸以外のピーク面積と、ESR法によるアスコルビン酸ラジカル強度及び紫外線照射による紅斑炎症抑制率の関係を示した図。
図において横軸は、製剤に使用した不純物のインデックスであり、図1の横軸は、請求項1の実施例となる、モノグリセリルASAとASAの含有量の合計であり、図2の横軸は、請求項2の実施例となる、グリセリルオクチルASA以外のピーク面積の比率である。
縦軸は左側に紅斑炎症抑制率(%)を右側に製剤に使用したASAオクチルグリセリルのESRで測定したASAラジカル強度(%)が示されている。紅斑炎症抑制率は、四角キャラクター(□)で示されている。ASAラジカル強度は、菱形のキャラクター(◇)で示されている。

0118

本結果より、請求項1の本発明品(モノグリセリルASAとASAの含有量の合計が3%以下)は、ASAラジカル強度が抑制され、紅斑炎症抑制率が比較品より改善されることが確認された。これは、請求項の皮膚の紅斑の改善作用の実施例である。

0119

請求項で規定された本発明品(2−G−3−O-ASAと2−O−3-G-ASAから選択される少なくとも一種を含有する、グリセリルオクチルASAのピーク面積とグリセリルオクチルアASA以外のピーク面積を液体クロマトグラムの自動積分法により測定するとき、グリセリルオクチルASA以外のピーク面積は全体のピーク面積の5%以下である請求項のグリセリルオクチルASA)は、図2で示されるように、同様に、紅斑炎症抑制率が比較品より改善され、ASAラジカル強度は、逆に抑制されることが明確に確認された。

0120

さらに、図1のラジカル強度(菱形キャラクター)に注目すると、比較品(モノグリセリルアスコルビンとASAの含有量の合計が3質量%以上である)のASAラジカル強度は、40%以上であり、請求項の本発明品のASAラジカル強度は、比較品を100%とした時の半分以下(50%以下)である、本発明の請求項の実施例であり、本発明の請求項のグリセリルオクチルASAがASAラジカルを極めて発生しにくいASA誘導体であることを示す証拠である。

0121

本結果より、本発明品は、ASAオクチルグリセリル以外の誘導体の濃度(質量%)が5%以下においては、紅斑炎症抑制率が比較品より改善され、ESRで測定したASAラジカル強度は、逆に抑制されることが明確に確認された。

0122

以下で使用された、2-G-3-O-ASA、叉は、2-O-3-G-ASAは、全て実施例1から3の条件を満たすことが確認された、本発明の高純度グリセリルオクチルASAに該当することが確認された原料のみ使用した。
以下、処方例を示すが、特別に説明が無い限り示される数値は、質量%である。

0123

次に示す処方で液剤を調製した。
液剤組成物1)
塩化ナトリウム(137mmol)、塩化カリウム(2.7mmol)、りん酸水素二ナトリウム(10mmol)、りん酸二水素カリウム(1.7mmol)を精製水に溶かした溶液に、実施例1及び実施例4で製造した、本発明の高純度の2-G-3-O-ASA : 10mmol、叉は、2-O-3-G-ASA : 10mmolを加えた、実施例7で使用した液体組成物
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに経口用組成物(本剤メンブレンフィルターで殺菌しヒト及び動物用ASAラジカル抑制飲料とした。)、体内用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌し体内臓器用ASAラジカル抑制剤とした。)、化成品(工場抗酸化用スプレー用液剤とした。)の液剤の処方の実施例である。
(液剤組成物2)
実施例1及び実施例4で製造した方法と同様な方法で製造し、実施例5から7の試験方法で不純物とASAラジカルを確認した本発明の高純度の2-G-3-O-ASA : 1、叉は、2-O-3-G-ASA : 1、グリセリン10と精製水:89を均一に混合した皮膚塗布剤。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに経口用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌しヒト及び動物用ASAラジカル抑制飲料とした。)、体内用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌し体内臓器用ASAラジカル抑制剤とした。)、化成品(室内用抗酸化用スプレー用液剤とした。)の液剤の処方の実施例である。
(液剤組成物3)
2-G-3-O-ASA : 1、叉は、2-O-3-G-ASA : 1、グリセリン : 6.5、1,3-ブチレングリコール: 1.0、フェノキシエタノール: 0.5、香料コンプレックス: 0.1、精製水:残量。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに経口用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌しヒト及び動物用ASAラジカル抑制飲料とした。)、体内用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌し体動物内臓器用ASAラジカル抑制剤とした。)、化成品(室内用抗酸化用スプレー用液剤とした。)の液剤の処方の実施例である。
更に具体的には、以下の形態の外用剤として使用することができる。即ち本処方が使用できる外用剤の形態は、シャンプー、リンス、トリートメント、ヘアパック、ヘアスプレー、ヘアミスト、ローション、トナー、エッセンス、育毛剤、洗顔料、クレンジングローション、化粧水、エモリエントローション、モイスチャーローション、ミルキィーローション、ナリシングローション、スキンモイスチャーローション、モイスャーエマルション、マッサージローション、クレンジングローション、サンプロテクト、サンプロテクター、サンスクリーン、メーキャップローション、角質スムーザー、エルボーローション、ハンドローション、ボディローション、液状石鹸、パック、マスク、保湿エッセンス、美白エッセンス、紫外線防止エッセンス、スキンケア基礎化粧剤、メーキャップ剤、スキン用香水、パフューム、パルファム、オードパルファム、オードトワレ、オーデコロン、練香水、デオドラントローション、デオドラントパウダー、デオドラントスプレー、防臭化粧料、浴用剤、ボディスキン用剤。

0124

(液剤組成物)
2-G-3-O-ASA : 1.0、叉は、2-O-3-G-ASA : 1.0、グリセリン: 6.5、1,3-ブチレングリコール: 1.0、フェノキシエタノール: 0.5、香料コンプレックス: 0.1、精製水:残量。
本処方はエモリエントローション、エルボーローション、カラーローション、クレンジングローション、 セットローション、デオドラントローション、トナー、 ナリシングローション、ハンドローション、ボディローション、マッサージローション、メーキャップローション、モイスチャーローション、 ローション、エッセンス、ホワイトニングエッセンス、オーデコロン、オードトワレモイスチャーエッセンス、育毛剤の実施例である。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに経口用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌しヒト及び動物用ASAラジカル抑制飲料とした。)、体内用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌し体内臓器用ASAラジカル抑制剤とした。)、化成品(室内用抗酸化用スプレー用液剤とした。)の液剤の処方の実施例である。

0125

(液剤組成物)
2-G-3-O-ASA : 1.0、叉は、2-O-3-G-ASA : 1.0、グリセリン: 6.5、1,3-ブチレングリコール: 10.0、フェノキシエタノール: 0.5、香料コンプレックス: 0.1、精製水:残量。
本処方はエモリエントローション、エルボーローション、カラーローション、クレンジングローション、 セットローション、デオドラントローション、トナー、 ナリシングローション、ハンドローション、ボディローション、マッサージローション、メーキャップローション、モイスチャーローション、 ローション、エッセンス、ホワイトニングエッセンス、オーデコロン、オードトワレモイスチャーエッセンスの実施例である。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに経口用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌しヒト及び動物用ASAラジカル抑制飲料とした。)、体内用組成物(本剤をメンブレンフィルターで殺菌し体内臓器用ASAラジカル抑制剤とした。)、化成品(室内用抗酸化用スプレー用液剤とした。)の液剤の処方の実施例である。

0126

(液剤組成物)
2-G-3-O-ASA:0.1、又は2-O-3-G-ASA:0.1、グルタミン酸ナトリウム:2.0、エタノール:60.0、トウガラシチンキ:0.5、アロエエキス:3.0、グリチルリチン酸ジカリウム: 0.5、アルギニン0.2、抗菌剤:0.7、精製水:残量。
これを育毛用液剤、トニック剤として使用した。
本処方は育毛用液剤、育毛トニック剤、エモリエントローション、エルボーローション、カラーローション、クレンジングローション、 セットローション、デオドラントローション、トナー、 ナリシングローション、ハンドローション、ボディローション、マッサージローション、メーキャップローション、モイスチャーローション、 ローション、エッセンス、ホワイトニングエッセンス、オーデコロン、オードトワレモイスチャーエッセンスなどの育毛用液剤の実施例である。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品、ペット用育毛剤のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに化成品(ペット用タオルの育毛用スプレー用液剤とした。)の液剤の処方の実施例である。

0127

液状乳化組成物
2-G-3-O-ASA : 1.0、叉は、2-O-3-G-ASA : 1.0、ポリオキシエチレン(10E.O.)ソルビタン: 1.0 、モノステアレート:0.5、ポリオキシエチレン(60E.O.)、ソルビット: 0.5 :テトラオレエート:0.5、グリセリルモノステアレート:1.0、ベヘニルアルコール:0.5、スクワラン:8.0、カルボキシビニルポリマー:0.1、水酸化ナトリウム:0.05、エチルアルコール:5.0、精製水:残量、フェノキシエタノール: 0.7、香料: 0.01
本処方はUVケアミルク、クレンジングミルク、 ナリシングミルク、プロテクトエマルション、ミルキィーローション、 ミルク、モイスャーエマルション、乳液、育毛乳液の実施例である。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに化成品(本処方を精製水で10倍希釈し室内用抗酸化用スプレー用乳液剤とした。)の液剤の処方の実施例である。

0128

(乳化組成物)
2-G-3-O-ASA : 1.0、叉は、2-O-3-G-ASA : 1.0、ステアリン酸:2.0、セタノール:1.0、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.):0.5、セスキオレイン酸ソルビタン:0.5、2−エチルヘキサン酸セチル:12.0、シア脂:2.0、ホホバ油:1.0、パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル*7:8.0、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン*8:2.0、1、3−ブチレングリコール:10.0、カルボキシビニルポリマー:0.2、精製水:残量、フェノキシエタノール: 0.7、酸化チタン:3.0、トリエタノールアミン:0.5.香料: 0.01
本処方はUVケアミルク、クレンジングミルク、 ナリシングミルク、プロテクトエマルション、ミルキィーローション、 ミルク、モイスャーエマルション、乳液、育毛乳液の実施例である。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに本処方を精製水で10倍希釈し室内用抗酸化用スプレー用乳液剤とした。このように、これらは化成品の実施例も兼ねる。

0129

流動性組成物
2-G-3-O-ASA : 0.001、叉は、2-O-3-G-ASA : 0.001、ラノリン:7.0、流動パラフィン:5.0、ステアリン酸:2.0、セタノール:1.0、ヒマワリ油:1.0、グリセリン:5.0、トリエタノールアミン:1.0、カルボキシメチルセルロース:0.7、マイカ:15.0、タルク:6.0、酸化チタン:3.0、着色顔料:6.0、フェノキシエタノール: 0.5、香料: 0.01、精製水:残量。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに化成品(本処方を精製水で10倍希釈しガラス用UVカット抗酸化用スプレー用乳液剤とした。)の液剤の処方の実施例である。
本処方はUVケアミルク、クレンジングミルク、 ナリシングミルク、プロテクトエマルション、ミルキィーローション、 ミルク、モイスャーエマルション、 乳液、育毛乳液の実施例である。

0130

(液状乳化製剤)
2-G-3-O-ASA : 1.0、叉は、2-O-3-G-ASA : 1.0、ポリオキシエチレン(10E.O.)ソルビタン: 1.0 :モノステアレート:0.5、ポリオキシエチレン(60E.O.)ソルビット: 0.5 :テトラオレエート:0.5、グリセリルモノステアレート:1.0、2-G-3-O-ASA: 0.1、ベヘニルアルコール:0.5、スクワラン:8.0、精製水:残量
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに本処方を精製水で10倍希釈し洗浄料薄め液、雑貨品用処理剤、衣料品用処理剤、変色防止剤、安定剤、家庭用酸化防止剤、臭い消し剤、家庭用接着剤、工業用抗酸化剤、工業用還元剤、水処理剤、空気浄化剤、感光材、工業用変色防止剤、工業用安定剤、工業用酸化防止剤、工業用接着剤、脱臭剤などを含む工業用品、土木緑化用品、塗料、建築用酸化防止剤、建築用劣化防止剤、スポーツ用の人体用テープ処理剤、スポーツ用の冷却剤処理剤、皮膚用接着剤、家具クリーナー液剤、装身具クリーナー処理剤、装飾品クリーナー液剤、人体用ペイント薄め液、ストッキングスプレー液、下着スプレー液、マスクスプレー液の実施例とした。これらの使用目的は化成品に塗布又は処理することにより化成品の抗酸化力を高め耐久性を持たせる用途である。これらは化成品の実施例も兼ねる。
本処方はクレンジングミルク、 ナリシングミルク、プロテクトエマルション、ミルキィーローション、 ミルク、モイスャーエマルション、乳液、育毛乳液の実施例である。

0131

(乳化組成物)
2-G-3-O-ASA : 1.0、叉は、2-O-3-G-ASA : 1.0、ステアリン酸: 18.0、セタノール: 4.0、トリエタノールアミン: 2.0、N、N′−ジアセチルシスチンジメチル:0.01、フェノキシエタノール: 0.7、精製水:残量
本処方はエモリエントクリーム、クリーム、クレンジングクリーム、サンタンクリーム、シェービングクリーム、デオドラントクリーム、 ナイトクリーム、 ナリシングクリーム、バニシングクリーム、プレメーキャップクリーム、ヘアクリーム、ベースクリーム、マッサージクリーム、 メーキャップクリーム、モイスチャークリーム、角質軟化クリーム、除毛クリームの実施例である。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに本処方を精製水で10倍希釈し洗浄料薄め液、雑貨品用処理剤、衣料品用処理剤、変色防止剤、安定剤、家庭用酸化防止剤、臭い消し剤、家庭用接着剤、工業用抗酸化剤、工業用還元剤、水処理剤、空気浄化剤、感光材、工業用変色防止剤、工業用安定剤、工業用酸化防止剤、工業用接着剤、脱臭剤などを含む工業用品、土木緑化用品、塗料、建築用酸化防止剤、建築用劣化防止剤、スポーツ用の人体用テープ処理剤、スポーツ用の冷却剤処理剤、皮膚用接着剤、家具クリーナー液剤、装身具クリーナー処理剤、装飾品クリーナー液剤、人体用ペイント薄め液、ストッキングスプレー液、下着スプレー液、マスクスプレー液の実施例とした。これらの使用目的は化成品に塗布又は処理することにより化成品の抗酸化力を高め耐久性を持たせる用途である。これらは化成品の実施例も兼ねる。

0132

(乳化組成物)
2-G-3-O-ASA : 0.005、叉は、2-O-3-G-ASA :0.005、ステアリン酸: 18.0、セタノール: 4.0、トリエタノールアミン: 2.0、精製水:残量

0133

(乳化組成物)
2-G-3-O-ASA : 10.0、叉は、2-O-3-G-ASA : 10.0、ポリオキシエチレン(40E.O.)モノステアレート:2.0、グリセリンモノステアレート自己乳化型):5.0、ステアリン酸:5.0、ベヘニルアルコール:0.5、スクワラン:15.0、イソオクタン酸セチル:5.0、1、3−ブチレングリコール:5.0、パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル:5.0、フェノキシエタノール: 0.7、香料: 0.01、
精製水:残量、
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに本処方を精製水で10倍希釈し洗浄料薄め液、雑貨品用処理剤、衣料品用処理剤、変色防止剤、安定剤、家庭用酸化防止剤、臭い消し剤、家庭用接着剤、工業用抗酸化剤、工業用還元剤、水処理剤、空気浄化剤、感光材、工業用変色防止剤、工業用安定剤、工業用酸化防止剤、工業用接着剤、脱臭剤などを含む工業用品、土木緑化用品、塗料、建築用酸化防止剤、建築用劣化防止剤、スポーツ用の人体用テープ処理剤、スポーツ用の冷却剤処理剤、皮膚用接着剤、家具クリーナー液剤、装身具クリーナー処理剤、装飾品クリーナー液剤、人体用ペイント薄め液、ストッキングスプレー液、下着スプレー液、マスクスプレー液の実施例とした。これらの使用目的は化成品に塗布又は処理することにより化成品の抗酸化力を高め耐久性を持たせる用途である。これらは化成品の実施例も兼ねる。

0134

(ゲル状乳化製剤)
2-G-3-O-ASA : 10.0、叉は、2-O-3-G-ASA : 10.0、カルボキシビニルポリマー:1.0、トリエタノールアミン:1.0、1、3−ブチレングリコール:10.0、2-G-3-O-ASA: 1.0、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−硫酸ナトリウム:3.0、精製水:残量、フェノキシエタノール: 0.7 、精製水:残量
本処方はUVケアミルク、クレンジングミルク、 ナリシングミルク、サンスクリーンクリーム、プロテクトエマルション、サンスクリーン、サンプロテクター、サンプロテクト:ミルキィーローション、 ミルク、モイスャーエマルション、乳液、育毛乳液の実施例である。
本処方は、医薬品、医薬部外品、医療用培養薬品、医療機器、医療用具、未承認医薬品、化粧品、動物用品のための外用塗布用液剤の実施例である。
さらに本処方を精製水で10倍希釈し洗浄料薄め液、雑貨品用処理剤、衣料品用処理剤、変色防止剤、安定剤、家庭用酸化防止剤、臭い消し剤、家庭用接着剤、工業用抗酸化剤、工業用還元剤、水処理剤、空気浄化剤、感光材、工業用変色防止剤、工業用安定剤、工業用酸化防止剤、工業用接着剤、脱臭剤などを含む工業用品、土木緑化用品、塗料、建築用酸化防止剤、建築用劣化防止剤、スポーツ用の人体用テープ処理剤、スポーツ用の冷却剤処理剤、皮膚用接着剤、家具クリーナー液剤、装身具クリーナー処理剤、装飾品クリーナー液剤、人体用ペイント薄め液、ストッキングスプレー液、下着スプレー液、マスクスプレー液の実施例とした。これらの使用目的は化成品に塗布又は処理することにより化成品の抗酸化力を高め耐久性を持たせる用途である。これらは化成品の実施例も兼ねる。

0135

ゲル剤
2-G-3-O-ASA :0.1、叉は、2-O-3-G-ASA : 0.1、カルボキシビニルポリマー:1.0、トリエタノールアミン:1.0、1、3−ブチレングリコール:10.0、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−硫酸ナトリウム:3.0、精製水:残量

0136

被膜剤
2-G-3-O-ASA :0.1、叉は、2-O-3-G-ASA : 0.1、ポリビニルアルコール:20.0、エチルアルコール:20.0、グリセリン:5.0、カオリン:6.0、フェノキシエタノール:0.2、香料:0.1、精製水:残量

0137

(洗浄料)
2-G-3-O-ASA :0.1、叉は、2-O-3-G-ASA : 0.1、ステアリン酸:10.0、パルミチン酸:8.0、ミリスチン酸:12.0、ラウリン酸:4.0、オレイルアルコール:1.5、精製ラノリン:1.0、香料:0.1、フェノキシエタノール:0.2、グリセリン:18.0、精製水:残量

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