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技術 透析液用固形製剤

出願人 ニプロ株式会社
発明者 城尭彬大島譲介片山直久
出願日 2015年9月11日 (5年2ヶ月経過) 出願番号 2015-180024
公開日 2017年3月16日 (3年8ヶ月経過) 公開番号 2017-052740
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 遠心流動層 クエン酸無水物 攪拌流動 pHメーター スプレー液 混合希釈 装置内壁 希釈混合
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年3月16日)のものです。
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課題

酢酸量をより低減させ、クエン酸溶解性に問題のない透析液固形製剤を提供する。

解決手段

塩化ナトリウム塩化カルシウム塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される1種以上の電解質、酢酸ナトリウム、クエン酸、ならびにブドウ糖を含有する透析液用固形製剤であって、固形製剤を脱イオン水で溶解し10Lの濃厚液とした場合のpHが2.00〜3.60であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が0.5〜2mEq/Lである透析液用固形製剤。

概要

背景

腎機能が低下した患者血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液灌流し、透析膜を介して、該血液中老廃物透析液側移行させることが一般に行われる。近年では、この透析液として、患者の負担を軽減させるために、従来の酢酸透析液に代わり、酢酸の使用量を低減させた重曹透析液が広く使用されている。

重曹含有透析液では、通常、電解質成分重炭酸イオンとの反応により不溶性化合物が生成されるため一剤化に適しておらず、通常、電解質成分(例えば塩化ナトリウム塩化カリウム塩化カルシウム塩化マグネシウム)およびpH調整剤(例えば酢酸)を含む製剤(以下、「A剤」という)と、重曹を含む製剤(以下、「B剤」という)との2剤型透析液用固形製剤が使用されており、ブドウ糖を使用する場合には、A剤に加えるか、ブドウ糖粉末を別包装とした3剤型透析液用固形製剤も利用されている。

これらの透析液用固形製剤には、pH調整剤として酢酸が用いられている。しかし、酢酸は可燃性および揮発性であるため、造粒中に造粒装置内に添加すると、引火したり刺激臭が発生する恐れがあるなどの点から、pH調整剤にクエン酸等の固形有機酸を使用し、酢酸の含有量をさらに低減した製剤が開発されている(特許文献1)。

概要

酢酸量をより低減させ、クエン酸の溶解性に問題のない透析液用固形製剤を提供する。塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される1種以上の電解質、酢酸ナトリウム、クエン酸、ならびにブドウ糖を含有する透析液用固形製剤であって、固形製剤を脱イオン水で溶解し10Lの濃厚液とした場合のpHが2.00〜3.60であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が0.5〜2mEq/Lである透析液用固形製剤。なし

目的

本発明は、酢酸量をより低減させ、クエン酸の溶解性に問題のない透析液用固形製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

塩化ナトリウム塩化カルシウム塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される1種以上の電解質、酢酸ナトリウムクエン酸、ならびにブドウ糖を含有する透析液固形製剤であって、固形製剤を脱イオン水で溶解し10Lの濃厚液とした場合のpHが2.00〜3.60であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が0.5〜2.0mEq/Lである透析液用固形製剤。

請求項2

電解質として塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムを含み、透析液とした場合の各成分の濃度が、Na+:135〜143mEq/L、K+:1.80〜2.50mEq/L、Ca2+:2.0〜3.0mEq/L、Mg2+:1.0〜1.5mEq/L、Cl-:105〜115mEq/L、クエン酸イオン:1.8〜2.5mEq/L、ブドウ糖:100〜150mg/dLである請求項1記載の透析液用固形製剤。

請求項3

請求項1または2記載の透析液用固形製剤と、炭酸水素ナトリウムを含有するB剤とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤

技術分野

0001

本発明は、透析液固形製剤、特に重曹含有透析液を調製するためのいわゆるA剤に関する。

背景技術

0002

腎機能が低下した患者血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中老廃物透析液側移行させることが一般に行われる。近年では、この透析液として、患者の負担を軽減させるために、従来の酢酸透析液に代わり、酢酸の使用量を低減させた重曹透析液が広く使用されている。

0003

重曹含有透析液では、通常、電解質成分重炭酸イオンとの反応により不溶性化合物が生成されるため一剤化に適しておらず、通常、電解質成分(例えば塩化ナトリウム塩化カリウム塩化カルシウム塩化マグネシウム)およびpH調整剤(例えば酢酸)を含む製剤(以下、「A剤」という)と、重曹を含む製剤(以下、「B剤」という)との2剤型透析液用固形製剤が使用されており、ブドウ糖を使用する場合には、A剤に加えるか、ブドウ糖粉末を別包装とした3剤型透析液用固形製剤も利用されている。

0004

これらの透析液用固形製剤には、pH調整剤として酢酸が用いられている。しかし、酢酸は可燃性および揮発性であるため、造粒中に造粒装置内に添加すると、引火したり刺激臭が発生する恐れがあるなどの点から、pH調整剤にクエン酸等の固形有機酸を使用し、酢酸の含有量をさらに低減した製剤が開発されている(特許文献1)。

先行技術

0005

特開2001−327597号公報

発明が解決しようとする課題

0006

しかしながら、近年の透析療法の長期化等により、5〜15mEq/L程度の少量の酢酸であっても、酢酸不耐性症の患者などに対して影響がある可能性があり、改善の余地がある。また、A剤においてクエン酸をpH調整剤として用いる場合に、クエン酸が十分に溶解せずA剤の濃厚液調製時に沈殿が生じるという問題があった。

0007

したがって、本発明は、酢酸量をより低減させ、クエン酸の溶解性に問題のない透析液用固形製剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、クエン酸および酢酸ナトリウムをpH調整剤として用いるA剤について、A剤を濃厚液として調製した場合のpHが所定範囲内となるようにすることにより、透析液中酢酸イオン量が低減され、クエン酸の溶解性に問題のない透析液用固形製剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。

0009

すなわち、本発明は、
[1]塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される1種以上の電解質、酢酸ナトリウム、クエン酸、ならびにブドウ糖を含有する透析液用固形製剤であって、固形製剤を脱イオン水で溶解し10Lの濃厚液とした場合のpHが2.00〜3.60、好ましくは2.20〜3.50、より好ましくは2.30〜3.30であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が0.5〜2.0mEq/L、好ましくは0.6〜1.7mEq/L、より好ましくは0.7〜1.6mEq/Lである透析液用固形製剤、
[2]電解質として塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムを含み、透析液とした場合の各成分の濃度が、
Na+:135〜143mEq/L、好ましくは136〜140mEq/L、より好ましくは137〜138mEq/L;
K+:1.80〜2.50mEq/L、好ましくは1.85〜2.30mEq/L、より好ましくは1.90〜2.20mEq/L;
Ca2+:2.0〜3.0mEq/L、好ましくは2.5〜2.9mEq/L、より好ましくは2.7〜2.8mEq/L;
Mg2+:1.0〜1.5mEq/L、好ましくは1.1〜1.4mEq/L、より好ましくは1.2〜1.3mEq/L;
Cl-:105〜115mEq/L、好ましくは108〜115mEq/L、より好ましくは110〜115mEq/L;
クエン酸イオン:1.8〜2.5mEq/L、好ましくは1.83〜2.47mEq/L、より好ましくは1.86〜2.44mEq/L;
ブドウ糖:100〜150mg/dL、好ましくは120〜150mg/dL、より好ましくは130〜150mg/dL
である上記[1]記載の透析液用固形製剤、および
[3]上記[1]または[2]記載の透析液用固形製剤と、炭酸水素ナトリウムを含有するB剤とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤
に関する。

発明の効果

0010

本発明によれば、いわゆる「A剤」として用いることにより、透析液中の酢酸イオン量を低減させることができるうえ、A剤の濃厚液においてクエン酸の溶解性の問題が生じない透析液用固形製剤を提供することができる。

0011

本発明の透析液用固形製剤は、いわゆる「A剤」であり、炭酸水素ナトリウムを含有する「B剤」と、それぞれ適切な濃度に希釈した後に混合希釈して透析液として用いるものである。

0012

本発明の透析液用固形製剤は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される1種以上の電解質、酢酸ナトリウム、クエン酸、ならびにブドウ糖を含有するものであり、この固形製剤を脱イオン水で溶解し10Lの濃厚液とした場合のpHが2.00〜3.60であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が0.5〜2.0mEq/Lであることを特徴とする。

0013

電解質としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される1種以上を含むものであるが、腎不全患者の血中電解質バランス是正を目的として使用される透析液であるという理由から、これら電解質をすべて含むことが好ましい。

0014

塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられる。塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム六水和物などが好ましく用いられる。

0015

また、本発明の透析液用固形製剤の構造は、特に限定されるものではないが、例えば、塩化ナトリウムを含む核粒子が、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される少なくとも1種の電解質および酢酸ナトリウムを含有するコーティング層によって覆われた構造を有しているものが好ましく、クエン酸は、特に限定されるものではないが、核粒子に含まれていてもよい。クエン酸が核粒子に含まれている場合、酢酸ナトリウムおよびブドウ糖は核粒子に含めないことが好ましい。

0016

核粒子に含まれる塩化ナトリウムは、固体状態であって、核粒子を形成できるものであれば、いかなるものでもよいが、結晶状態であるものが好ましい。また、塩化ナトリウムは、その一部がコーティング層に含まれてもよい。

0017

酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム酢酸ナトリウム三水和物などが好ましく用いられる。また、酢酸(氷酢酸)と水酸化ナトリウムとを添加することにより、結果的に酢酸ナトリウムとすることもできる。本発明において、酢酸ナトリウムの量は、透析液とした場合に酢酸イオン濃度が0.5〜2.0mEq/Lとなる量である。酢酸不耐性症の患者などに対して影響がある可能性を考慮すれば、透析液とした場合の酢酸イオン濃度は、製造上問題のない限り、なるべく低いことが好ましい。

0018

塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムなどの電解質と酢酸ナトリウム(または氷酢酸ならびに水酸化ナトリウム)は、脱イオン水に溶解させてスプレー液を調製し、上述の塩化ナトリウムおよびクエン酸を含む核粒子に噴霧、乾燥し、該核粒子の上にコーティング層を形成することができる。スプレー液中の電解質の濃度は、15〜50質量%が好ましく、25〜40質量%がより好ましい。スプレー液中の電解質の濃度が15質量%より低いと水溶液の量が多くなるため、コーティング時間が長くなり、50質量%より高いと電解質が脱イオン水に完全に溶解されず、懸濁液になる恐れがある。

0019

クエン酸としては、クエン酸無水物クエン酸一水和物が好ましく用いられる。クエン酸は、脱イオン水に溶解して水溶液とし、塩化ナトリウムを含む核粒子に噴霧、乾燥し、核粒子上にコーティング層を形成することもできる。水溶液中のクエン酸の濃度は、10〜50質量%が好ましく、20〜45質量%がより好ましい。クエン酸水溶液の噴霧は、上述のスプレー液の噴霧と同時に行ってもよいし、その前後に行ってもよい。また、クエン酸水溶液には、塩化ナトリウムや塩化カリウムが含まれていてもよいが、これ以外の電解質を含むと、クエン酸とその電解質が反応して塩を形成するため好ましくない。

0020

本発明の透析液用固形製剤は、遠心流動層造粒法、流動層造粒法転動攪拌流動層造粒法などによって、造粒することにより得られるが、好ましくは転動攪拌流動層造粒法が用いられる。この転動攪拌流動層造粒法には、好ましくは転動攪拌流動層造粒装置が用いられる。転動攪拌流動層造粒装置とは、層璧近傍からの空気流による流動作用と、装置底部のローターの回転による転動作用により、核粒子を転動流動させ、水溶液中の成分を噴霧してコーティングする装置である。空気流の風量は、0.2〜300m3/分が好ましく、0.5〜200m3/分がより好ましい。空気流の風量が0.2m3/分より少ないと核粒子同士が凝集しやすくなる。また、300m3/分より多いと水溶液中の成分がスプレードライ現象を生じやすくなり、さらに各粒子が受ける衝撃が大きくなるため微粉が生じやすくなる。また給気温度は、70〜110℃が好ましく、85〜105℃がより好ましい。給気温度が70℃未満であると、流動性が悪化して造粒機内造粒物が付着する傾向があり、110℃を超えるとスプレー成分が即乾して核粒子に付着せず、造粒が進行しない傾向がある。また、ローターの回転数は20〜1,000rpmが好ましく、50〜500rpmがより好ましい。ローターの回転数が20rpmより低いとコーティング層の層厚が不均一になり、1,000rpmより高いとコーティングされた粒子同士の衝突装置内壁との摩擦のためにコーティング層が削れるおそれがある。乾燥は排気温度25〜70℃が好ましく、30〜50℃がより好ましく、噴霧中に継続して行う。

0021

本発明の透析液用固形製剤はブドウ糖を含むものであるが、ブドウ糖は、核粒子、またはコーティング層、あるいはコーティング層の外側層に含めることができる。ブドウ糖が核粒子に含まれる場合、透析液用固形製剤は、転動攪拌流動層造粒法により造粒されたものであることが好ましい。また、ブドウ糖を外側層に含める場合、共にクエン酸を含めることも好ましい。

0022

本発明の透析液用固形製剤は、通常、使用に際し先ず脱イオン水により濃厚液に調製される。この際、製剤成分溶け残り、沈殿が生じた状態であると、次のB剤との混合において各電解質成分が透析液として適切な濃度でなくなり、支障をきたすことがある。このため、A剤の濃厚液は、沈殿のない溶液であることが好ましい。クエン酸含有A剤については、pH依存的にクエン酸の溶解性が低下するため、濃厚液のpHを2.00〜3.60の範囲とすることにより沈殿のないA剤の濃厚液を調製できる。A剤濃厚液のpHは、2.00以上であるが、2.20以上が好ましく、2.30以上がより好ましい。pHが2.00未満であると、強酸性により透析装置の錆び付きおよび腐食に伴う劣化の傾向がある。A剤濃厚液のpHは、3.60以下であるが、3.50以下が好ましく、3.30以下がより好ましい。A剤濃厚液のpHが3.60を超えると、クエン酸の溶解性が低下し、沈殿を生じる傾向がある。

0023

本発明はまた、上述の透析用固形製剤「A剤」と、炭酸水素ナトリウムを含有する「B剤」とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤を提供する。

0024

本発明におけるB剤は、炭酸水素ナトリウムを含有する製剤である。B剤は、炭酸水素ナトリウムの他に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種以上の電解質を含有していてもよい。また、B剤はブドウ糖を含んでいてもよい。また、ブドウ糖以外の糖成分、例えばマルトースキシリトールトレハロース等を必要により添加してもよい。

0025

本発明の重曹透析用固形製剤を透析液とする方法は、特に限定されるものではなく、例えば、(1)A剤およびB剤を所定の配合比で混合した後、脱イオン水に溶解させて透析液に調製する方法、(2)A剤およびB剤をそれぞれ脱イオン水に溶解させて二つの水溶液を調製した後、両者を混合し、必要に応じてさらに脱イオン水を加えて透析液を調製する方法、(3)A剤またはB剤を脱イオン水に溶解させて水溶液を調製した後、残りの製剤を溶解させて透析液を調製する方法などにより調製してもよい。特に、本発明の透析用固形製剤「A剤」が濃厚液でのクエン酸の溶解性を良好なものとしているため、上記(2)の方法であって、A剤およびB剤の濃厚液を調製したのち混合希釈する方法を用いることが好ましい。

0026

得られた透析液は、以下の表1に記載した組成を有することが好ましく、表2に記載した組成を有することがより好ましく、表3に記載した組成を有することがさらに好ましい。なお、各表中の「アルカリ」は、クエン酸イオン、重炭酸イオンおよび酢酸イオンの合計濃度を意味する。

0027

0028

0029

0030

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。

0031

実施例1
脱イオン水422.0gに塩化カリウム47.0g、塩化カルシウム63.7g、塩化マグネシウム40.0gおよび酢酸ナトリウム25.9gを溶解し、スプレー液を製造した。塩化ナトリウム1998.0gおよび無水クエン酸48.5gを転動攪拌流動層造粒装置(マルチプレックスMP−01、(株)パウレック製)に投入し、給気温度47℃、ローター回転数300rpmおよび給気風量0.7m3/秒の条件下で、上記スプレー液を噴霧すると同時に乾燥させた。スプレー液を全量噴射後、造粒物を装置内で乾燥させた。得られた造粒物にブドウ糖472.5gを加え混合し、透析液用固形製剤を得た。

0032

実施例2
脱イオン水422.0gに塩化カリウム47.0g、塩化カルシウム63.7g、塩化マグネシウム40.0gおよび酢酸ナトリウム25.9gを溶解し、スプレー液を製造した。塩化ナトリウム1998.0gを転動攪拌流動層造粒装置(マルチプレックスMP−01、(株)パウレック製)に投入し、給気温度47℃、ローター回転数300rpmおよび給気風量0.7m3/秒の条件下で、上記スプレー液を噴霧すると同時に乾燥させた。スプレー液を全量噴射後、造粒物を装置内で乾燥させた。得られた造粒物に無水クエン酸48.5gおよびブドウ糖472.5gを加え混合し、透析液用固形製剤を得た。

0033

試験例1:溶解性試験
表4に示す組成に従い、脱イオン水に各成分を加え、室温で60分間撹拌して溶解し、メスフラスコ(10L)に移して脱イオン水で10Lに希釈することによりA剤の濃厚液を調製した。得られた濃厚液のpHを、pHメーター((株)堀場製作所製のF14)により測定した。その結果を表4に示す。また、得られた濃厚液を数日間静置し、目視にて観察して沈殿の有無を調べた。結果を、澄明液体である場合を「無」とし、沈殿または懸濁が生じている場合を「有」として表4に示す。

0034

0035

濃厚液のpHが所定の範囲である実施例3〜6では、沈殿は見られず、クエン酸の溶解性に問題はなかったが、濃厚液のpHが所定範囲を超えた高い値であると、クエン酸の沈殿が観察された。

0036

試験例2:透析液中の各成分の濃度
表4に示す組成により試験例1と同様にしてA剤の濃厚液を調製し、また、炭酸水素ナトリウム740gを脱イオン水に溶解して10.59LとすることでB剤の濃厚液を調製し、これらを脱イオン水294.41Lと合わせて希釈混合し透析液を調製した。得られた透析液の組成を表5に示す。なお、表中の「アルカリ」は、クエン酸イオン、重炭酸イオンおよび酢酸イオンの合計濃度を意味する。

実施例

0037

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