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課題

慢性又は急性疼痛治療剤として有用なタペンタドール含有医薬製剤において、保存剤に起因するアレルギー等の副作用を回避することが可能な局部又は局所投与組成物の提供。

解決手段

タペンタドール又はその生理学的に許容可能な塩を含む半固形水性医薬組成物。前記組成物は保存剤を含まないか、組成物の全重量を基準として最大で5.0重量%含有する。前記組成物は乳化剤として、モノグリセリドジグリセリド又はトリグリセリド等の脂質及び/又は界面活性剤を含有することが好ましく、形態としては軟膏剤クリーム剤乳剤懸濁剤ローション剤等であることが好ましい。

概要

背景

タペンタドールμ−オピオイド受容体アゴニストとしておよびノレピネフリン再取り込み阻害剤としてデュアル・モードの作用を有する中枢作用性の鎮痛薬である(非特許文献1参照)。タペンタドールの固体経口投薬形態先行技術、例えば特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8および特許文献9から公知である。特許文献6は、NaClの添加によって等張化された、注射目的用の1Lの水における20gの(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール塩酸塩非経口的投与組成物を開示する。

しかしながら、タペンタドールを含んでいる固体の経口剤形はあらゆる点で満足ではなく、既知の固体の経口剤形と比較して長所を有する医薬製剤への需要がある。

例えば、疼痛は、全身治療を必要としない局所的効果によって引き起こされ得る。この場合、タペンタドールを局部的および/または局所的に適用すると、全身的な副作用を回避することができる。典型的には、薬剤は、高用量で痛みの源に直接適用することができ、それによって、生物全体への負担を最小限にすることができる。従って、局部的および/または局所的投与のための、タペンタドールを含む医薬製剤への需要が存在する。

最終製品中の活性成分の安定性は製剤化する者にとっての一番の関心事である。一般に、原体は固体の剤形より水性溶媒において低い安定性を有し、液体水性製剤、例えば、液剤懸濁剤および乳剤を適切に安定させて保存することが重要である。
酸塩基反応、酸もしくは塩基触媒作用、酸化および還元が、これらの製品では生じる場合がある。これらの反応は、原体−成分相互作用、成分−成分相互作用又は容器−製品相互作用から発生し得る。pH感受性化合物については、これらの相互作用のうちのいずれもがpHを変え得るものであり、析出を引き起こし得る。酸化に不安定な原体またはビタミン精油およびほとんどすべての油脂は、自己酸化によって酸化し得る。そのような反応は熱、光、過酸化物または他の不安定な化合物または、重金属、例えば銅または鉄によって開始され得る。

微量金属の影響はキレート剤、例えばEDTAの使用により最小限にすることができる。酸化防止剤は、それらが形成されるにつれ、遊離基と急速に反応することにより、酸化を防ぐかまたは遅らせることができる(クエンチング)。一般的な酸化防止剤には、没食子酸のプロピル、オクチルおよびドデシルエステルブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸アスコルビン酸ナトリウムモノチオグリセロールメタ重亜硫酸カリウムもしくはナトリウムプロピオン酸没食子酸プロピル重亜硫酸ナトリウム亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールまたはビタミンEが含まれる。

化学的および物理的な分解に対する医薬調製物の安定化に加えて、液体および半固形調製物、特に多回投与調製物は通常、微生物汚染から保護されていなければならない。固形調製物とは対照的に、水性の液剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤は、多くの場合に微生物、例えば、かび酵母および細菌(例えばシュードモナスエルジノーサ(PseudomonasAeruginosa)、大腸菌(E.Coli)、サルモネラ(Salmonella spp.)、スタフィロコッカスアウレウス(Staphylococcus aureus)、カンジダアルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルスニガー(Aspergillus niger))に対して優れた培養培地を供給してしまう。これらの微生物による汚染は、製造の間に、または服用量を多回投与用製剤から取る際に生じ得る。十分な量の水が製剤中にある場合に、微生物の増殖が起こり得る。O/W型の二相系は特に微生物のための優れた繁殖地になりがちである。

眼用のおよび注射可能な調製物は、典型的には、オートクレーブ滅菌またはろ過により殺菌される。しかしながら、それらのうちの多くは、それらの一定の有効期間にわたって無菌状態を維持するために、特に多回投与用調製物に関しては、抗菌性保存剤の存在を必要とする。

保存剤が必要な場合、その選択はいくつかの考察に基づき、特に、使用する部位が内服用外用か、または眼用かに基づく(さらなる詳細は、例えば非特許文献2を参照することができる)。

多くの液体製剤および半固形製剤、特に多回投与用製剤および/またはO/W製剤は、保存剤としてパラベン、例えばメチルパラベン(メチル−4−ヒドロキシベンゾアート)およびプロピルパラベン(プロピル−4−ヒドロキシベンゾアート)を含んでいる。例えば、ドイツ連邦共和国において、鎮痛薬、例えばイブプロフェンおよびパラベンを含む半固形製剤は、以下の商標で市販されている:Dolgit(登録商標)、Ibutop(登録商標)およびElacur(登録商標)。

医薬製剤における賦形剤および添加剤は多数なため、これらの製品が投与された際に過敏患者立ちはだかるリスクを減少させるために、全ての成分が容器上に列挙されることが推奨される。

他の商品化された医薬製剤は、保存剤としてソルビン酸またはそのカリウム塩(例えばMobilat(登録商標))または塩化ベンザルコニウムを含む。最近、塩化ベンザルコニウムとソルビン酸カリウムによって引き起こされた粘膜の損傷に起因する副作用が報告された(非特許文献3参照)。局所的な眼の治療における保存剤の過敏反応に関する限り、第四級アンモニウム(塩化ベンザルコニウム)は一般に刺激性の毒性反応に関連し、一方、有機水銀化合物チメロサール)およびアルコールクロロブタノール)はそれぞれアレルギー反応と高い関連性を有する(非特許文献4参照)。パラベンは、皮膚暴露に伴う接触過敏症の多くの場合に関与していることが示されており(非特許文献5参照)、そして、弱いエストロゲン様活性を発揮することも報告されている(非特許文献6および非特許文献7参照)。

既知の保存剤がこれらの望ましくない副作用を有するため、保存剤の非存在下においてまたは少なくとも比較的低い量の保存剤の存在下において十分な有効期間を示す、局部的および/または局所的投与用の医薬組成物を提供することが望まれている。

概要

慢性又は急性疼痛治療剤として有用なタペンタドール含有医薬製剤において、保存剤に起因するアレルギー等の副作用を回避することが可能な局部又は局所投与用組成物の提供。タペンタドール又はその生理学的に許容可能な塩を含む半固形水性医薬組成物。前記組成物は保存剤を含まないか、組成物の全重量を基準として最大で5.0重量%含有する。前記組成物は乳化剤として、モノグリセリドジグリセリド又はトリグリセリド等の脂質及び/又は界面活性剤を含有することが好ましく、形態としては軟膏剤クリーム剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤等であることが好ましい。なし

目的

既知の保存剤がこれらの望ましくない副作用を有するため、保存剤の非存在下においてまたは少なくとも比較的低い量の保存剤の存在下において十分な有効期間を示す、局部的および/または局所的投与用の医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む半固形水性医薬組成物

請求項2

局部および/または局所投与適合されている、請求項1に記載の医薬組成物

請求項3

組成物水性相pH値が少なくとも5.5である、請求項1または2に記載の医薬組成物。

請求項4

慢性または急性疼痛治療において使用するための、請求項1〜3のいずれか1つに記載の医薬組成物。

請求項5

疼痛が、リウマチ障害関節疾患、有痛関節、術後の病訴歯科外科皮膚炎症皮膚炎)、皮膚損傷皮膚癌、口傷および/またはスポーツ外傷に関連する、請求項4に記載の医薬組成物。

請求項6

軟膏剤クリーム剤マグマ剤、ゲル剤乳剤懸濁剤ローション剤リニメント剤パスタ剤湿布剤、懸濁ゲル剤およびエマルションゲル剤から成る群から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の医薬組成物。

請求項7

二相性製剤または多相性製剤である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬組成物。

請求項8

タペンタドールの含有量が組成物の全重量を基準として少なくとも0.55重量%である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の医薬組成物。

請求項9

(i)いずれの保存剤も含まないか;または(ii)タペンタドールの非存在下で欧州薬局方に従って医薬組成物を十分に保存しないであろう量で保存剤を追加的に含む、請求項1〜8のいずれか1つに記載の医薬組成物。

請求項10

保存剤の含有量が組成物の全重量を基準として最大で5.0重量%である、請求項9に記載の医薬組成物。

請求項11

脂質および/または界面活性剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1つに記載の医薬組成物。

請求項12

脂質がモノグリセリドジグリセリドおよびトリグリセリドならびにこれらの混合物から成る群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。

請求項13

界面活性剤が少なくとも12のHLB値を有する、請求項11または12に記載の医薬組成物。

請求項14

偽塑性流体流動特性を示す、請求項1〜13のいずれか1つに記載の医薬組成物。

請求項15

加速保存条件下で少なくとも3か月の有効期間を示す、請求項1〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む半固形水性医薬組成物に関する。

背景技術

0002

タペンタドールはμ−オピオイド受容体アゴニストとしておよびノレピネフリン再取り込み阻害剤としてデュアル・モードの作用を有する中枢作用性の鎮痛薬である(非特許文献1参照)。タペンタドールの固体経口投薬形態先行技術、例えば特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8および特許文献9から公知である。特許文献6は、NaClの添加によって等張化された、注射目的用の1Lの水における20gの(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール塩酸塩非経口的投与組成物を開示する。

0003

しかしながら、タペンタドールを含んでいる固体の経口剤形はあらゆる点で満足ではなく、既知の固体の経口剤形と比較して長所を有する医薬製剤への需要がある。

0004

例えば、疼痛は、全身治療を必要としない局所的効果によって引き起こされ得る。この場合、タペンタドールを局部的および/または局所的に適用すると、全身的な副作用を回避することができる。典型的には、薬剤は、高用量で痛みの源に直接適用することができ、それによって、生物全体への負担を最小限にすることができる。従って、局部的および/または局所的投与のための、タペンタドールを含む医薬製剤への需要が存在する。

0005

最終製品中の活性成分の安定性は製剤化する者にとっての一番の関心事である。一般に、原体は固体の剤形より水性溶媒において低い安定性を有し、液体水性製剤、例えば、液剤懸濁剤および乳剤を適切に安定させて保存することが重要である。
酸塩基反応、酸もしくは塩基触媒作用、酸化および還元が、これらの製品では生じる場合がある。これらの反応は、原体−成分相互作用、成分−成分相互作用又は容器−製品相互作用から発生し得る。pH感受性化合物については、これらの相互作用のうちのいずれもがpHを変え得るものであり、析出を引き起こし得る。酸化に不安定な原体またはビタミン精油およびほとんどすべての油脂は、自己酸化によって酸化し得る。そのような反応は熱、光、過酸化物または他の不安定な化合物または、重金属、例えば銅または鉄によって開始され得る。

0006

微量金属の影響はキレート剤、例えばEDTAの使用により最小限にすることができる。酸化防止剤は、それらが形成されるにつれ、遊離基と急速に反応することにより、酸化を防ぐかまたは遅らせることができる(クエンチング)。一般的な酸化防止剤には、没食子酸のプロピル、オクチルおよびドデシルエステルブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸アスコルビン酸ナトリウムモノチオグリセロールメタ重亜硫酸カリウムもしくはナトリウムプロピオン酸没食子酸プロピル重亜硫酸ナトリウム亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールまたはビタミンEが含まれる。

0007

化学的および物理的な分解に対する医薬調製物の安定化に加えて、液体および半固形調製物、特に多回投与調製物は通常、微生物汚染から保護されていなければならない。固形調製物とは対照的に、水性の液剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤は、多くの場合に微生物、例えば、かび酵母および細菌(例えばシュードモナスエルジノーサ(PseudomonasAeruginosa)、大腸菌(E.Coli)、サルモネラ(Salmonella spp.)、スタフィロコッカスアウレウス(Staphylococcus aureus)、カンジダアルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルスニガー(Aspergillus niger))に対して優れた培養培地を供給してしまう。これらの微生物による汚染は、製造の間に、または服用量を多回投与用製剤から取る際に生じ得る。十分な量の水が製剤中にある場合に、微生物の増殖が起こり得る。O/W型の二相系は特に微生物のための優れた繁殖地になりがちである。

0008

眼用のおよび注射可能な調製物は、典型的には、オートクレーブ滅菌またはろ過により殺菌される。しかしながら、それらのうちの多くは、それらの一定の有効期間にわたって無菌状態を維持するために、特に多回投与用調製物に関しては、抗菌性保存剤の存在を必要とする。

0009

保存剤が必要な場合、その選択はいくつかの考察に基づき、特に、使用する部位が内服用外用か、または眼用かに基づく(さらなる詳細は、例えば非特許文献2を参照することができる)。

0010

多くの液体製剤および半固形製剤、特に多回投与用製剤および/またはO/W製剤は、保存剤としてパラベン、例えばメチルパラベン(メチル−4−ヒドロキシベンゾアート)およびプロピルパラベン(プロピル−4−ヒドロキシベンゾアート)を含んでいる。例えば、ドイツ連邦共和国において、鎮痛薬、例えばイブプロフェンおよびパラベンを含む半固形製剤は、以下の商標で市販されている:Dolgit(登録商標)、Ibutop(登録商標)およびElacur(登録商標)。

0011

医薬製剤における賦形剤および添加剤は多数なため、これらの製品が投与された際に過敏患者立ちはだかるリスクを減少させるために、全ての成分が容器上に列挙されることが推奨される。

0012

他の商品化された医薬製剤は、保存剤としてソルビン酸またはそのカリウム塩(例えばMobilat(登録商標))または塩化ベンザルコニウムを含む。最近、塩化ベンザルコニウムとソルビン酸カリウムによって引き起こされた粘膜の損傷に起因する副作用が報告された(非特許文献3参照)。局所的な眼の治療における保存剤の過敏反応に関する限り、第四級アンモニウム(塩化ベンザルコニウム)は一般に刺激性の毒性反応に関連し、一方、有機水銀化合物チメロサール)およびアルコールクロロブタノール)はそれぞれアレルギー反応と高い関連性を有する(非特許文献4参照)。パラベンは、皮膚暴露に伴う接触過敏症の多くの場合に関与していることが示されており(非特許文献5参照)、そして、弱いエストロゲン様活性を発揮することも報告されている(非特許文献6および非特許文献7参照)。

0013

既知の保存剤がこれらの望ましくない副作用を有するため、保存剤の非存在下においてまたは少なくとも比較的低い量の保存剤の存在下において十分な有効期間を示す、局部的および/または局所的投与用の医薬組成物を提供することが望まれている。

0014

WO 02/067651
WO 03/035053
WO 2006/002886
WO 2007/128412
WO 2007/128413
WO 2008/110323
WO 2009/092601
WO 2009/067703
US2010−272815

先行技術

0015

T.M. Tzschentke et al., Drugs of the future, 2006, 12, 1053−1061
Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005
C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125−9
J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447−53
M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513−32
S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807−13
M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985−015

発明が解決しようとする課題

0016

本発明は、先行技術の医薬製剤に対して有利な点を有する、タペンタドールの医薬製剤を提供することを目的とする。前記医薬製剤は、保存剤を含む医薬製剤で典型的に観察される保存剤に基づく副作用、例えばアレルギー反応を有するべきではなく、タペンタドールの局部的および/または局所的投与に好適であるべきである。

課題を解決するための手段

0017

この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。

0018

タペンタドールそれ自体が保存剤特性を示し、それ故に比較的不安定な組成物、特に水性の液体組成物もしくは半固形組成物を製剤化する場合、一定の有効期間を達成するために、保存剤を完全に省くことができるか、あるいは少なくとも、比較的低い量で存在させる必要があることが見出された。

図面の簡単な説明

0019

図1は、回転式粘度計により25℃で測定された本発明の組成物I−1およびI−2の粘度曲線を表す。

0020

本発明の第一の態様はタペンタドールを含む半固形の水性医薬組成物に関する。

0021

用語「医薬組成物」には、ヒトまたは動物に投与されるためにカスタマイズされたあらゆる医薬調製物もしくは製剤が含まれる。

0022

本明細書の目的において、「タペンタドール」という語句には、遊離塩基((1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールならびにその任意の生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩(((1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール塩酸塩)が含まれる。したがって、特に明記しない限り、用語「タペンタドール」は遊離塩基だけでなく任意の生理学的に許容可能な塩も意味する。さらに、特に明記しない限り、全ての量、含有量および濃度はタペンタドール遊離塩基に対する等量である。

0023

好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、0.01〜50重量%、より好ましくは0.05〜45重量%、さらにより好ましくは0.1〜40重量%、より一層好ましくは0.5〜35重量%、最も好ましくは1.0〜30重量%、特に5.0〜25重量%の範囲内にある。

0024

別の好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、0.0001〜5.0重量%、より好ましくは0.0005〜4.5重量%、さらにより好ましくは0.001〜4.0重量%、より一層好ましくは0.005〜3.5重量%、最も好ましくは0.01〜3.0重量%、特に0.05〜2.5重量%の範囲内にある。好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、0.01〜3.0重量%、より好ましくは0.05〜2.8重量%、さらにより好ましくは0.1〜2.6重量%、より一層好ましくは0.2〜2.4重量%、最も好ましくは0.3〜2.2重量%、特に0.4〜2.0重量%の範囲内にある。

0025

好ましくは、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、5.0重量%以下である。

0026

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、0.4±0.35重量%、より好ましくは0.4±0.3重量%、よりさらに好ましくは0.4±0.2重量%、より一層好ましくは0.4±0.15重量%、最も好ましくは0.4±0.1重量%、特に0.4±0.05重量%の範囲内にある。

0027

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、0.6±0.5重量%、より好ましくは0.6±0.4重量%、よりさらに好ましくは0.6±0.3重量%、より一層好ましくは0.6±0.2重量%、最も好ましくは0.6±0.1重量%、特に0.6±0.05重量%の範囲内にある。

0028

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、0.8±0.6重量%、より好ましくは0.8±0.5重量%、より好ましくは0.8±0.4重量%、より一層好ましくは0.8±0.3重量%、最も好ましくは0.8±0.2重量%、特に0.8±0.1重量%の範囲内にある。

0029

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、1.0±0.9重量%、より好ましくは1.0±0.7重量%、より好ましくは1.0±0.5重量%、より一層好ましくは1.0±0.3重量%、最も好ましくは1.0±0.2重量%、特に1.0±0.1重量%の範囲内にある。

0030

さらに好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、1.2±1.0重量%、より好ましくは1.2±0.8重量%、より好ましくは1.2±0.6重量%、より一層好ましくは1.2±0.4重量%、最も好ましくは1.2±0.2重量%、特に1.2±0.1重量%の範囲内にある。

0031

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、少なくとも0.05、少なくとも0.10または少なくとも0.15重量%、より好ましくは少なくとも0.20、少なくとも0.25または少なくとも0.30重量%、さらに好ましくは少なくとも0.35、少なくとも0.40または少なくとも0.45重量%、より一層好ましくは少なくとも0.50、少なくとも0.55または少なくとも0.60重量%、最も好ましくは少なくとも0.65、少なくとも0.70または少なくとも0.75重量%、特に少なくとも0.80、少なくとも0.85または少なくとも0.90重量%である。

0032

好ましくは、タペンタドールは、本発明の組成物において均質分布する。それぞれ0.1mLの体積を有する組成物の2つのセグメントのタペンタドールの含有量の互いの逸脱は、好ましくは±10%以下、より好ましくは±7.5%以下、より一層好ましくは±5.0%以下、最も好ましくは±2.5%以下、特に±1.0%以下である。

0033

好ましくは、本発明の組成物は、比較的均一な密度分布を特徴とする。好ましくは、それぞれ0.1mLの体積を有する医薬組成物の2つのセグメントの密度の互いの逸脱は、±10%以下、より好ましくは±7.5%以下、さらにより好ましくは±5.0%以下、最も好ましくは±2.5%以下、特に±1.0%以下である。

0034

本発明による組成物は水性である。本明細書の目的において、「水性」という語句は、その含水率が好ましくは、それらの構成要素の多かれ少なかれ明白な吸湿性によって大気から湿らされた固体の医薬組成物の典型的な含水率より高いことを意味する。

0035

好ましくは、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、少なくとも0.5重量%、より好ましくは少なくとも1.0重量%、よりさらに好ましくは少なくとも2.0重量%、より一層好ましくは少なくとも3.0重量%、最も好ましくは少なくとも4.0重量%、特に少なくとも5.0重量%である。

0036

好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、35±30重量%、より好ましくは35±25重量%、よりさらに好ましくは35±20重量%、より一層好ましくは35±15重量%、最も好ましくは35±10重量%、特に35±5重量%の範囲内にある。

0037

別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、45±30重量%、より好ましくは45±25重量%、よりさらに好ましくは45±20重量%、より一層好ましくは45±15重量%、最も好ましくは45±10重量%、特に45±5重量%の範囲内にある。

0038

さらに別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、55±30重量%、より好ましくは55±25重量%、よりさらに好ましくは55±20重量%、より一層好ましくは55±15重量%、最も好ましくは55±10重量%、特に55±5重量%の範囲内にある。

0039

さらに別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、65±30重量%、より好ましくは65±25重量%、よりさらに好ましくは65±20重量%、より一層好ましくは65±15重量%、最も好ましくは65±10重量%、特に65±5重量%の範囲内にある。

0040

本発明の医薬組成物は室温で半固形である。半固形の医薬組成物を固体の医薬組成物および液剤組成物から区別する方法は当業者に知られている。「半固形の」という語句は、当該技術において十分に認められている。本明細書の目的において、「半固形の」という語句は、好ましくは、欧州薬局方において使用されるような意味を有する。

0041

好ましくは、半固形調製物は、最大で100℃、より好ましくは最大で95℃、さらに好ましくは最大で90℃、より一層好ましくは最大で85℃、最も好ましくは最大で80℃、特に最大で75℃の温度で液体になる。

0042

欧州薬局方に従うと、半固形調製物は、系統的に軟膏剤疎水性親水性および吸水性軟膏)、クリーム剤(疎水性および親水性)、ゲル剤(疎水性および親水性)、パスタ剤湿布剤および硬膏剤分類することができる。従って、本発明による組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、湿布剤および硬膏剤からなる群から選ばれる。

0043

軟膏剤は、必ずしも水性相を含まず、均質に見えない、脂質ベースの半固形調製物である。簡単に言うと、これらは、液体および/または固体の粒子がそこに分散していてもよいが、単相の調製物として特徴付けられる。疎水性軟膏剤のための典型的な基礎製剤は、固形パラフィン、軟パラフィン植物油動物脂硬化油、合成の油状物質、部分的に合成のグリセリドおよび/またはワックスを含む。疎水性軟膏剤は少量の水のみを吸収することができる。親水性軟膏剤と吸水性軟膏剤は、それらの水を吸収する能力を増加させる乳化剤をさらに含む。親水性軟膏剤は、水に可溶性の製剤をベースとする。それらは多くの場合にポリエチレングリコールを含む。

0044

クリーム剤は、水性相および脂質相を含む、二相系または多相系である。それらは多くの場合に、半透明の軟膏剤とは対照をなすような不透明な外観を有する。クリーム剤は、少なくとも1種の界面活性剤(乳化剤)を含み、その親水性が当該クリーム剤が疎水性(例えばw/o−タイプ)であるか、親水性(例えばo/w−タイプ)であるか、または両親媒性であるかどうかを決定する。クリーム剤の相特性は多くの場合に複雑である。例えば、クリーム剤は水性相と脂質相のみよりも多い相、例えば1つの水性相および2つの脂質相を含むことができる。あるいは、それはさらに固体粒子を含むことができ、または、脂質相自身が固体であることができる。したがって、クリーム剤は通常、乳剤として分類されない。しかしながら、それらは乳濁質と呼ぶことができる。

0045

ゲル剤は、液体内の三次元架橋されたネットワークを形成するゲル化剤によって液体が固体化されている半固形系である。前記液体は水性(疎水性ゲルオレオゲル(oleogel))であるかまたは脂質ベース(親水性ゲルヒドロゲル)であってもよい。定常状態にある場合、ゲル剤は典型的には流れを呈しない。

0046

クリーム剤と軟膏剤は増粘剤を含むこともでき、分類はいかなる場合も明確なわけではない。例えば、o/w−クリーム剤またはヒドロゲルとして両方に分類することができ、従ってエマルションゲルとも呼ばれる半固形系が存在する。

0047

パスタ剤は脂質ベースの調製物であり、そこに分散した高量の固体粒子を含む。それらは通常、小量だけの水を含む。高量の水を含むこのタイプの調製物は通常、湿布剤と呼ばれる。

0048

普通の言葉の中で、親水性溶剤または乳剤における固体粒子の懸濁剤であるフリーランニングの水性の多相調製物は、ローション剤とも呼ばれる。

0049

好ましくは、本発明による組成物は、軟膏剤、クリーム剤、マグマ剤、ゲル剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤、湿布、懸濁剤ゲル剤およびエマルションゲル剤から成る群から選択される。

0050

好ましい実施形態では、本発明による組成物は乳濁質調製物、例えばクリーム剤またはローション剤である。

0051

乳濁質調製物は、親水性、疎水性または両親媒性であってもよい。

0052

明細書の目的において、用語「親水性乳濁質調製物」は、水性相がw/o−タイプの二相性調製物およびw/o/w−タイプの多相性調製物を含む外相を表わす任意の乳濁質調製物を表す。

0053

明細書の目的において、用語「疎水性乳濁質調製物」は、脂質相がw/o−タイプの二相性調製物を含む外相を表わす任意の二相性乳濁質調製物を表す。

0054

好ましくは、乳濁質調製物は親水性である。特に、乳濁質調製物は、o/w−タイプ(水中油)またはw/o/w−タイプ(水中のw/o乳濁質調製物)である。

0055

別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、好ましくは徐放性懸濁剤、ゲル剤およびマグマ剤ならびにローション剤から成る群から選択される、懸濁質調製物である。

0056

好ましい実施形態において、本発明の水性組成物は単相製剤である。別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は二相または多相製剤である。

0057

好ましくは、組成物は少なくとも1つの水性相および少なくとも1つの脂質相を含む。

0058

好ましい実施形態では、水性相および脂質相はバイコヒーレント系を形成する。

0059

別の好ましい実施形態では、水性相および脂質相は乳濁質もしくは懸濁質の系を形成し、その際、それらは互いに独立して分散相および/またはコヒーレント相として存在することができる。

0060

乳濁質系が固相を含む場合、2つまたは3つのコヒーレント相が存在してもよい。例えば、脂質相が水性相中に分散し、そこにおいて分散した第二の水性相(w/o/w−タイプ)を含むことができる。

0061

好ましくは、乳濁質系は少なくとも1つの水性のコヒーレント相を含む。

0062

本発明による半固形の水性医薬組成物はタペンタドールを含む。

0063

好ましくは、タペンタドールは組成物中に分散させる。特に、タペンタドールを水性相に溶解させ、それは組成物の単相を表すことができ、または多相系の一部であることができる。

0064

好ましい実施形態において、組成物の水性相は、少なくとも5.50、より好ましくは少なくとも5.75、さらに好ましくは少なくとも6.00、より一層好ましくは少なくとも6.25、さらに好ましくは少なくとも6.50、最も好ましくは少なくとも6.75、特に少なくとも7.00のpH値を有する。

0065

好ましい実施形態では、組成物の水性相のpH値は、少なくとも5.4、より好ましくは少なくとも5.5、さらに好ましくは少なくとも5.6、より一層好ましくは少なくとも5.7、最も好ましくは少なくとも5.8、特に少なくとも5.9である。

0066

好ましくは、pH値は5.4〜6.5、より好ましくは5.5〜6.3、さらに好ましくは5.4〜6.0の範囲内にある。

0067

好ましい実施形態では、pH値は、5.7±0.3、より好ましくは5.7±0.25、さらに好ましくは5.7±0.2、最も好ましくは5.7±0.15、特に5.7±0.1の範囲内にある。

0068

好ましい実施形態では、pH値は、6.0±0.6、より好ましくは6.0±0.5、さらに好ましくは6.0±0.4、さらに一層好ましくは6.0±0.3、最も好ましくは6.0±0.2、そして特に6.0±0.1の範囲内にある。

0069

好ましい実施形態では、pH値は、6.5±1.0、より好ましくは6.5±0.9、よりさらに好ましくは6.5±0.8、より一層好ましくは6.5±0.7、さらに一層好ましくは6.5±0.6又は6.5±0.5、最も好ましくは6.5±0.4又は6.5±0.3、そして特に6.5±0.2又は6.5±0.1の範囲内にある。

0070

好ましい実施形態では、pH値は、7.0±1.4又は7.0±1.3、より好ましくは7.0±1.2又は7.0±1.1、よりさらに好ましくは7.0±1.0又は7.0±0.9、より一層好ましくは7.0±0.8又は7.0±0.7、さらに一層好ましくは7.0±0.6又は7.0±0.5、最も好ましくは7.0±0.4又は7.0±0.3、そして特に7.0±0.2又は7.0±0.1の範囲内にある。

0071

好ましい実施形態では、pH値は、7.5±1.4又は7.5±1.3、より好ましくは7.5±1.2又は7.5±1.1、よりさらに好ましくは7.5±1.0又は7.5±0.9、より一層好ましくは7.5±0.8又は7.5±0.7、さらに一層好ましくは7.5±0.6又は7.5±0.5、最も好ましくは7.5±0.4又は7.5±0.3、そして特に7.5±0.2又は7.5±0.1の範囲内にある。

0072

好ましい実施形態では、pH値は、8.0±1.4又は8.0±1.3、より好ましくは8.0±1.2又は8.0±1.1、よりさらに好ましくは8.0±1.0又は8.0±0.9、より一層好ましくは8.0±0.8又は8.0±0.7、さらに一層好ましくは8.0±0.6又は8.0±0.5、最も好ましくは8.0±0.4又は8.0±0.3、そして特に8.0±0.2又は8.0±0.1の範囲内にある。

0073

好ましい実施形態では、pH値は、8.5±1.4又は8.5±1.3、より好ましくは8.5±1.2又は8.5±1.1、よりさらに好ましくは8.5±1.0又は8.5±0.9、より一層好ましくは8.5±0.8又は8.5±0.7、さらに一層好ましくは8.5±0.6又は8.5±0.5、最も好ましくは8.5±0.4又は8.5±0.3、そして特に8.5±0.2又は8.5±0.1の範囲内にある。

0074

驚くべきことに、タペンタドールがpH依存性抗菌効果を示すことが見出された。したがって、本発明による組成物の水性相のpH値は、好ましくは、タペンタドールの抗菌効果を最大限にする生理学的に許容可能な範囲内の値に調節される。

0075

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、20mg/mL以下である。

0076

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、17.5±6mg/mL、より好ましくは17.5±5mg/mL、より好ましくは17.5±4mg/mL、より一層好ましくは17.5±3mg/mL、最も好ましくは17.5±2mg/mL、特に17.5±1mg/mLの範囲内である。

0077

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、15±6mg/mL、より好ましくは15±5mg/mL、さらにより好ましくは15±4mg/mL、より一層好ましくは15±3mg/mL、最も好ましくは15±2mg/mL、特に15±1mg/mLの範囲内である。

0078

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、12.5±6mg/mL、より好ましくは12.5±5mg/mL、さらにより好ましくは12.5±4mg/mL、より一層好ましくは12.5±3mg/mL、最も好ましくは12.5±2mg/mL、特に12.5±1mg/mLの範囲内である。

0079

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、10±6mg/mL、より好ましくは10±5mg/mL、さらにより好ましくは10±4mg/mL、より一層好ましくは10±3mg/mL、最も好ましくは10±2mg/mL、特に10±1mg/mLの範囲内である。

0080

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、7.5±6mg/mL、より好ましくは7.5±5mg/mL、さらにより好ましくは7.5±4mg/mL、より一層好ましくは7.5±3mg/mL、最も好ましくは7.5±2mg/mL、特に7.5±1mg/mLの範囲内である。

0081

さらなる好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、4±3mg/mL、より好ましくは4±2.5mg/mL、さらにより好ましくは4±2mg/mL、より一層好ましくは4±1.5mg/mL、最も好ましくは0.6±1mg/mL、特に0.6±0.05mg/mLの範囲内である。

0082

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、20mg/mL以上である。

0083

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、22.5±6mg/mL、より好ましくは22.5±5mg/mL、さらにより好ましくは22.5±4mg/mL、より一層好ましくは22.5±3mg/mL、最も好ましくは22.5±2mg/mL、特に22.5±1mg/mLの範囲内である。

0084

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、25±6mg/mL、より好ましくは25±5mg/mL、さらにより好ましくは25±4mg/mL、より一層好ましくは25±3mg/mL、最も好ましくは25±2mg/mL、特に25±1mg/mLの範囲内である。

0085

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、27.5±6mg/mL、より好ましくは27.5±5mg/mL、さらにより好ましくは27.5±4mg/mL、より一層好ましくは27.5±3mg/mL、最も好ましくは27.5±2mg/mL、特に27.5±1mg/mLの範囲内である。

0086

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、30±6mg/mL、より好ましくは30±5mg/mL、さらにより好ましくは30±4mg/mL、より一層好ましくは30±3mg/mL、最も好ましくは30±2mg/mL、特に30±1mg/mLの範囲内である。

0087

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、32.5±6mg/mL、より好ましくは32.5±5mg/mL、さらにより好ましくは32.5±4mg/mL、より一層好ましくは32.5±3mg/mL、最も好ましくは32.5±2mg/mL、特に32.5±1mg/mLの範囲内である。

0088

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、35±6mg/mL、より好ましくは35±5mg/mL、さらにより好ましくは35±4mg/mL、より一層好ましくは35±3mg/mL、最も好ましくは35±2mg/mL、特に35±1mg/mLの範囲内である。

0089

好ましい実施形態では、組成物は保存剤を含まない。明細書の目的において、「保存剤」は、好ましくは、微生物分解または微生物増殖から医薬組成物を保護するために、それらに通常添加される任意の物質を指す。この点に関して、典型的には微生物増殖が本質的な役割を果たし、すなわち、保存剤は、微生物汚染を回避するという主要な目的を果たす。
副次的な態様として、活性成分および賦形剤に対する微生物の影響を避けること、すなわち、微生物分解を回避することも望ましいかもしれない。

0091

タペンタドールの含有量が、その保存剤特性により所望の有効期間または使用中安定性が薬剤自体の存在によって達成できるほど十分に高い場合、組成物には保存剤が完全に存在しないことが好ましい。好ましくは、これらの状況下では、タペンタドールの濃度は、水性相の全体積を基準として、少なくとも10mg/mL、少なくとも12.5mg/mL、少なくとも15mg/mLまたは少なくとも17.5mg/mLである。

0092

本明細書の目的において、好ましくは、有効期間と使用中安定性とは区別される。有効期間は、好ましくは、医薬組成物の閉じた容器の保管安定性を表す。使用中安定性は、好ましくは、最初に利用された多回投与用調製物を含む保管容器を表す。典型的には、多回投与用調製物の有効期間は、その使用中安定性よりもはるかに長い。

0093

他の好ましい実施態様において、前記組成物はさらに、好ましくは以下からなる群から選択される保存剤を含む:塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウム。

0094

驚くべきことに、安息香酸ナトリウムを含む水性のタペンタドール組成物が、パラベンを含む水性のタペンタドール組成物と比較して、全体の分解産物がより少ないことが見出された。

0095

したがって、安息香酸ナトリウムは本発明において特に好ましい保存剤である。

0096

好ましくは、保存剤は、タペンタドールの非存在下で欧州薬局方に従って十分に医薬組成物を保存しないであろうような量で含まれる。

0097

好ましくは、保存剤の含有量は水性相の全重量を基準として、最大で5.0重量%、より好ましくは最大で4.0重量%、よりさらに好ましくは最大で3.0重量%、より一層好ましくは最大で2.0重量%、最も好ましくは最大で1.0重量%、特に最大で0.5重量%または最大で0.2重量%である。

0098

タペンタドールの抗菌効果、その保存効果は、pH値の相関的要素であることが見出された。従って、特定のpH値では、タペンタドールの特定の最小濃度が所望の保存効果を達成するために既に十分であるが、一方で、別のpH値では、同一の保存効果を達成するためにはタペンタドールの別の最小濃度が必要である。特定のpH値のためのこの最小濃度は、日常的な実験作業によって決定することができる。

0099

好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、水性相の全体積を基準として、1.0±0.6mg/mL、より好ましくは1.0±0.5mg/mL、さらにより好ましくは1.0±0.4mg/mL、より一層好ましくは1.0±0.3mg/mL、最も好ましくは1.0±0.2mg/mL、そして特に1.0±0.1mg/mLの範囲内の濃度を有する。

0100

好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、水性相の全体積を基準として、1.5±0.6mg/mL、より好ましくは1.5±0.5mg/mL、さらにより好ましくは1.5±0.4mg/mL、より一層好ましくは1.5±0.3mg/mL、最も好ましくは1.5±0.2mg/mL、そして特に1.5±0.1mg/mLの範囲内の濃度を有する。

0101

さらに別の好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、水性相の全体積を基準として、2.0±0.6mg/mL、より好ましくは2.0±0.5mg/mL、さらにより好ましくは2.0±0.4mg/mL、より一層好ましくは2.0±0.3mg/mL、最も好ましくは2.0±0.2mg/mL、そして特に2.0±0.1mg/mLの範囲内の濃度を有する。

0102

さらに別の好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、水性相の全体積を基準として、2.5±0.6mg/mL、より好ましくは2.5±0.5mg/mL、さらにより好ましくは2.5±0.4mg/mL、より一層好ましくは2.5±0.3mg/mL、最も好ましくは2.5±0.2mg/mL、そして特に2.5±0.1mg/mLの範囲内の濃度を有する。

0103

タペンタドールの含有量が、その保存剤特性により所望の有効期間または使用中安定性が薬剤自体の存在によって達成できないほど非常に低い場合、組成物に保存剤が追加的に存在することが好ましい。上述のように、タペンタドールの保存剤特性はpH値の相関的要素であり、従って、1つのpH値では、別の保存剤の添加が必要かもしれないが、別のpH値では、それを完全に省略することができる。好ましくは、これらの状況下では、タペンタドールの濃度は、水性相の全体積を基準として、最大で12.5mg/mL、最大で10mg/mL、最大で8.0mg/mL、最大で7.5mg/mL、最大で5.0mg/mL、最大で4.0mg/mL、最大で3.0mg/mL、または最大で2.5mg/mLである。

0104

好ましい一実施形態において、タペンタドールと保存剤との相対重量比は、10:1〜0.25:1、より好ましくは9:1〜0.33:1、さらに好ましくは8:1〜0.5:1、さらに好ましくは7:1〜0.66:1、最も好ましくは6:1〜0.75:1、特に5:1〜1:1の範囲内である。好ましくは、タペンタドールと保存剤との相対重量比は、5:1〜1:1、より好ましくは4.5:1〜1:1、さらに好ましくは4:1〜1:1、さらに好ましくは3.5:1〜1:1、最も好ましくは3:1〜1:1、特に2.5:1〜1:1の範囲内である。

0105

好ましくは、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、水性相の全体積を基準として、30mg/mL未満である。

0106

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、水性相の全体積を基準として、20±15mg/mL、より好ましくは20±17.5mg/mL、さらにより好ましくは20±15mg/mL、より一層好ましくは20±10mg/mL、最も好ましくは20±7.5mg/mL、特に20±5mg/mLの範囲内である。

0107

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、水性相の全体積を基準として、15±12.5mg/mL、より好ましくは15±10mg/mL、さらにより好ましくは15±7.5mg/mL、より一層好ましくは15±5mg/mL、最も好ましくは15±3mg/mL、特に10±1mg/mLの範囲内である。

0108

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、水性相の全体積を基準として、10±8mg/mL、より好ましくは10±6mg/mL、さらにより好ましくは10±4mg/mL、より一層好ましくは10±3mg/mL、最も好ましくは10±2mg/mL、特に10±1mg/mLの範囲内である。

0109

好ましい実施形態では、保存剤の含有量は、タペンタドールの非存在下で医薬組成物を、その有効期間に関して、または多回投与用調製物の場合には場合によりその使用中安定性に関して十分に保存するために欧州薬局方に従って必要とされる含有量の、最大で90%、より好ましくは最大で80%、さらにより好ましくは最大で70%、より一層好ましくは最大で60%、最も好ましくは最大で50%、特に最大で40%である。(a)生菌の濃度が14日目までに初期濃度の0.1%以下に減少し;(b)各試験微生物の濃度が28日間の試験期間の残りの間にこれらの指定のレベル以下にある場合、欧州薬局方による十分な保存のための基準を満たす。これらの基準は、実験欄においてより明確に定義されている。好ましくは、2日後に、logが2減少し、7日後に、logが3減少し、そしてその後、増加を観察することはできない。

0110

好ましくは、本発明による組成物は、欧州薬局方の要件、好ましくは2010年バージョンにおける要件を満たす抗菌ロバストネス(antimicrobial robustness)を示す。好ましくは、抗菌ロバストネスは、大腸菌、S.アウレウス、Ps.エルジノーサ、S.spp、C.アルビカンスおよび/またはA.ニガーに対して達成され、好ましくは14日後にlogが1、好ましくは3減少し、28日後に増加はないという要件を満たす。特に好ましい実施態様において、抗菌ロバストネスは細菌に対して達成され、14日後にlogが3減少し、カビおよび酵母に対して14日後にlogが1減少するという要件を満たす。

0111

好ましくは、本発明による組成物は、加速保存条件下において、少なくとも1月、より好ましくは少なくとも2月、さらにより好ましくは少なくとも3月、より一層好ましくは少なくとも4月、最も好ましくは少なくとも5月、特に少なくとも6月の有効期間を示す。好ましくは、有効期間は、特に実験欄に記載のように、欧州薬局方に従って決定される。加速保存条件は、好ましくは、40±2℃/75%RHを意味する。

0112

好ましくは、本発明による組成物は、周囲条件下において、少なくとも6月、より好ましくは少なくとも12月、さらにより好ましくは少なくとも15月、より一層好ましくは少なくとも18月、最も好ましくは少なくとも21月、特に少なくとも24月の有効期間を示す。

0113

好ましくは、本発明による組成物は、周囲条件下において、少なくとも1週、より好ましくは少なくとも2週、さらにより好ましくは少なくとも3週、より一層好ましくは少なくとも4週、最も好ましくは少なくとも5週、特に少なくとも6週の使用中安定性を示す多回投与用調製物である。

0114

好ましくは、本発明による組成物はさらに少なくとも1種の脂質を含む。

0115

好ましい実施形態では、組成物は1種の脂質を含む。

0116

別の好ましい実施形態では、組成物は、少なくとも2種の脂質の混合物を含む。

0117

好ましい実施形態では、脂質は以下からなる群から選択される:
飽和C8〜C18脂肪酸、例えばミリスチン酸およびステアリン酸
−不飽和C8〜C18脂肪酸およびそれらのエステル、例えばオレイン酸およびエチルオレエート
−植物油、例えば大豆油および落花生油を含む飽和および不飽和C8〜C18脂肪酸の混合物;硬化油、例えば硬化ヒマシ油;および動物脂;および
モノグリセリドジグリセリドトリグリセリドおよびそれらの混合物を含む、脂肪酸のグリセリド;好ましくはC6〜C12脂肪酸、より好ましくはC6〜C10脂肪酸のグリセリド、例えばカプリル酸カプリン酸トリグリセリド混合物、最も好ましくは、欧州薬局方または米国薬局方に従う中鎖トリグリセリド(例えば、商標「Captex(登録商標)およびMiglyol(登録商標)」で知られ、市販されている);
プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノカプリレート(商標「Capryol(登録商標)」で知られ、市販されている);
羊毛脂カルナウバろう蜜蝋を含むワックス、および飽和C18〜C32炭化水素の混合物、例えば固形パラフィンおよび軟パラフィン(例えば、白色ワセリンゼリー)。

0118

好ましくは、脂質は、モノアルコール(例えばC1−C12アルキルアルコール)のC8−C18脂肪酸エステルジアルコール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)のジ−C8−C18−脂肪酸エステル、またはトリアルコール(例えばグリセロール)のトリ−C8−C18−脂肪酸エステルである。

0119

特に、欧州薬局方または米国薬局方による中鎖トリグリセリド、例えば前記カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド混合物が好ましい。

0120

好ましくは、組成物中の脂質の含有量は、組成物に含まれる全ての脂質の含有量を基準として、0.1重量%〜90重量%、好ましくは1重量%〜80重量%、より好ましくは5重量%〜70重量%、さらに好ましくは10重量%〜50重量%、より一層好ましくは15重量%〜45重量%、最も好ましくは20重量%〜40重量%の範囲内にある。

0121

好ましい実施形態では、前記脂質は室温で半固形かまたは固体であり;すなわち、前記脂質はワックスまたは固い脂肪である。

0122

好ましくは、半固形もしくは固体の脂質は、最大で100℃、より好ましくは最大で95℃、さらに好ましくは最大で90℃、最も好ましくは最大で85℃、より一層好ましくは最大で80℃、最も好ましくは最大で75℃の融点を有する。

0123

別の好ましい実施形態では、脂質は室温で液体であり;すなわち、脂質は油である。

0124

好ましくは、前記の油は、0.94±0.07g/cm3、より好ましくは0.94±0.06g/cm3、さらに好ましくは0.94±0.05g/cm3、さらに好ましくは0.94±0.04g/cm3、より一層好ましくは0.94±0.03g/cm3、最も好ましくは0.94±0.02g/cm3、特に0.94±0.01g/cm3の範囲内の密度を有する。

0125

好ましくは、純粋な油は、30±9mPas、より好ましくは30±8mPas、さらに好ましくは30±7mPas、より一層好ましくは30±6mPas、なお一層好ましくは30±5mPas、最も好ましくは30±4mPas、特に30±3mPasの範囲内の、欧州薬局方2.2.8に従って測定した20℃での粘度を有する。

0126

特に好ましい実施形態では、組成物は油とワックスの両方を含む。例えば、組成物は液体のトリグリセリド混合物および軟パラフィンを含むことができる。

0127

好ましくは、前記油とワックスとの相対重量比は、30:1〜1:30、より好ましくは20:1〜1:20、さらに好ましくは10:1〜1:15、さらに好ましくは5:1〜1:10、最も好ましくは1:1〜1:7.5、特に1:2〜1:5の範囲内にある。

0128

好ましくは、本発明による組成物はさらに界面活性剤を含む。

0129

界面活性剤は乳化剤、湿潤剤溶解剤および/または洗浄剤として作用してもよい。

0130

好ましい実施形態では、界面活性剤はO/W乳化剤として作用する。別の好ましい実施形態では、界面活性剤はW/O乳化剤として作用する。

0131

好ましい実施形態では、組成物は単一の界面活性剤を含む。別の好ましい実施形態では、組成物は、2種またはそれ以上の界面活性剤の混合物を含む。

0132

好ましくは、組成物中に含まれる界面活性剤は、少なくとも10の加重平均HLB値、特に11〜14の範囲内のHLB値を有する。

0133

界面活性剤はイオン性界面活性剤両性界面活性剤または非イオン性の界面活性剤であることができる。

0134

好ましい実施形態では、界面活性剤はイオン性、特にアニオン性である。好適なアニオンのイオン性界面活性剤にはラウリル硫酸ナトリウムドデシル硫酸ナトリウム)、セチルステアリル硫酸ナトリウムスルホコハク酸ジオクチルナトリウムドキュセートナトリウム);およびこれらの対応するカリウムまたはカルシウム塩が含まれるが、これらに限定はされない。

0135

別の好ましい実施形態では、界面活性剤はカチオン性である。好適なカチオンのイオン性界面活性剤には、第四アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、5−ブロモ−5−ニトロ−1,3−ジオキサンジメチルジオタデシルアンモニウムクロリドおよびジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド;およびアミンハロゲン化水素塩、例えば、オクテニジン二塩酸塩が含まれるが、これらに限定はされない。

0136

さらに別の好ましい実施形態では、界面活性剤は両性である。好適な両性界面活性剤には、リン脂質(例えばレシチン)の群が含まれる。

0137

さらに別の好ましい実施形態では、界面活性剤は非イオン性である。好適な非イオン性界面活性剤には以下が含まれるが、これらに制限はされない:
ポリオキシエチレンソルビタン−脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリルパルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、「polysorbat」の名称で公知のタイプ、および、界面活性剤tween20[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート]、tween40[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート]、60[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート]、tween65[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート]、tween80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート]、tween85[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレアート]、tween21[ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート]およびtween81[ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレアート]を含む商標名「Tween(登録商標)」で市販されているタイプ;
−ポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば商標「Tagat(登録商標」)で公知であり市販されているタイプ
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、好ましくは約8〜約18個の炭素原子を有する脂肪酸、例えば、ジグリコールステアレートグリコールステアレート、グリコールジステアレートおよび12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステルの混合物、例えば、商標名「Solutol」(登録商標)で公知であり市販されているタイプ;
−α−コハク酸トコフェリルのポリオキシエチレンエステル、例えば、D−アルファトコフェリル−PEG−1000−スクシナートTPGS);
ポリグリコライズドグセリド(polyglycolyzed glycerides)、例えば、商標「Gelucire(登録商標)」および「Labrasol(登録商標)」で公知であり市販されているタイプ;
天然もしくは硬化ヒマシ油およびエチレンオキシド反応生成物、例えば商標「Cremophor(登録商標)」で公知であり市販されている様々な液体の界面活性剤;
グリセロール脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル(ジグリコールステアレート、グリセロールモノステアレートグリセロールモノパルミテートおよびグリセロールトリオレエートを含む);
セチルアルコールステアリルアルコールセチルステアリルアルコールおよびコレステロールを含む脂肪アルコールまたはステロール

0138

特に好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、場合によりヒドロキシル基を有する飽和もしくは不飽和C12−C18脂肪酸のエステル化により得ることができる界面活性剤または種々の界面活性剤の混合物を、グリセロール、および場合によりポリエチレングリコールと含み、前記ポリエチレングリコールは、好ましくは、10〜40個のエチレンオキシド単位(−CH2CH2O−)を含む。

0139

本発明の組成物に含まれる特に好ましい界面活性剤は、少なくとも10の親水親油性バランス(HLB)を有する非イオン性の界面活性剤、特に少なくとも12のHLB値を有する非イオン性の界面活性剤、より特には、14〜16の範囲内のHLB値を有する非イオン性の界面活性剤である。このタイプの界面活性剤の例としては、界面活性剤「tween(登録商標)80」、「Solutol(登録商標)HS 15」および「Tagat(登録商標)S2」が挙げられる。

0140

別の好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、少なくとも10のHLB値を有する少なくとも1種の界面活性剤(親水性界面活性剤)、および10未満のHLB値を有する少なくとも1種の界面活性剤(親油性界面活性剤)を含む。例えば、前記組成物は、親水性界面活性剤成分としてマクロゴール−20−グリセロールヒドロキシステアレート40(例えばTagat(登録商標)S2)および/またはセチルアルコールを、親油性界面活性剤成分としてグリセロールモノステアレートを含むことができる。

0141

好ましくは、親水性界面活性剤は以下から選択される:
−マクロゴールヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセリルヒドロキシステアレートおよびマクロゴールグリセリルラウレートからなる群(ここで、マクロゴール部分は、好ましくは、15〜45個のエチレンオキサイド単位を含む);および/または
−セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセチルステアリルアルコールから成る群。

0142

好ましくは、親油性界面活性剤は、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールトリオレエートから成る群から選択される。

0143

好ましくは、少なくとも10のHLB値を有する界面活性剤(親水性界面活性剤)および10未満のHLB値を有する界面活性剤(親油性界面活性剤)の相対的重量比は1以上である。

0144

好ましくは、少なくとも10のHLB値を有する界面活性剤(親水性界面活性剤)および10未満のHLB値を有する界面活性剤(親油性界面活性剤)の相対的重量比は、20:1〜1:15、より好ましくは15:1〜1:10、さらに好ましくは12:1〜1:8、より一層好ましくは10:1〜1:6、なお一層好ましくは7:1〜1:5、最も好ましくは5:1〜1:2、特に4:1〜1:1の範囲内にある。

0145

好ましい実施形態では、界面活性剤の含有量は、組成物の全重量を基準として、少なくとも0.1重量%、より好ましくは少なくとも1重量%、さらに好ましくは少なくとも2重量%または少なくとも3重量%、より一層好ましくは少なくとも5重量%または少なくとも7重量%、最も好ましくは少なくとも10重量%または少なくとも12重量%、特に少なくとも14重量%または少なくとも15重量%である。

0146

好ましくは、界面活性剤の含有量は、組成物の全重量を基準として、好ましくは0.1重量%〜95重量%、より好ましくは1重量%〜80重量%、さらに好ましくは2.5重量%〜70重量%、より一層好ましくは5重量%〜50重量%、最も好ましくは7.5重量%〜30重量%、特に10重量%〜25重量%の範囲内である。

0147

好ましい実施形態では、界面活性剤と脂質との相対重量比は、20:1〜1:20、より好ましくは10:1〜1:10、さらにより好ましくは7.5:1〜1:5、より一層好ましくは6:1〜1:2、最も好ましくは5:1〜1:1、特に3.5:1〜1.5:1の範囲内である。

0148

本発明による組成物はさらに親水性溶剤を含むことができる。

0149

親水性溶剤は、プロピレングリコール、エタノールポリ(エチレングリコール)またはPEG、炭酸プロピレンジエチレングリコールモノエチルエーテルポロキサマーグリコフロール、グリセロールおよびこれらの混合物からなる群から選択することができる。

0150

本発明による組成物は緩衝されていてもよく、すなわち、1種またはそれ以上のバッファーおよび緩衝系(すなわち、共役酸‐塩基対)をそれぞれ含むことができる。好ましい緩衝系は、以下の酸に由来する:有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸フマル酸マロン酸リンゴ酸マンデル酸クエン酸酒石酸;あるいは無機酸、例えばリン酸、または有機塩基、例えばトロメタモール。クエン酸、リン酸またはトロメタモールに由来する緩衝系が、特に好ましい。緩衝系が上記酸のいずれかに由来する場合、緩衝系は前記酸およびその共役塩基から構成される。

0151

プロトン酸が1を越える緩衝系を形成できることは、当業者にはよく知られている。例えば、クエン酸は、共役酸−塩基対、クエン酸−二水素シトレート、二水素シトレート−水素シトレートおよび水素シトレート−シトレートを形成するような三塩基酸である。すなわち、クエン酸、二水素シトレートおよび水素シトレートのいずれも、共役塩基を有する緩衝系の酸であることができる。本明細書の目的において、「バッファーおよび緩衝系は、それぞれ」という表現は、好ましくは酸およびその共役塩基の両方の量を表す。さらに、緩衝系、例えば共役系クエン酸/クエン酸二水素ナトリウムは、クエン酸および適当な量の水酸化ナトリウムを添加するか、またはクエン酸およびそのようなものとしてのクエン酸二水素ナトリウムを添加することによって構築できることが、当業者にはよく知られている。

0152

液体および半固形組成物はそれらの粘度および流動挙動を特徴とし、以下のように分類することができる。

0153

ニュートン流体理想的な流動挙動を示し;すなわち、せん断応力およびせん断速度の関係は線形であり、従ってそれらの粘度はせん断速度に依存しない。純粋な液体は通常ニュートン流体特性を示す。

0154

しかしながら、ほとんどの半固形組成物は、せん断応力とせん断速度の非線形の関係を示す。それらは非ニュートン流体または構造粘性流体と呼ばれる。せん断応力とせん断速度の間のそれらの異なる相関性により、それらは、擬塑性ダイラタント流体ビンガムプラスチックまたはCassonプラスチックとして分類される。

0155

適用されるせん断速度が増加されるにつれ、偽塑性流体は減少する粘度を示す。例としては、異方性の固体粒子を含むクリーム剤が挙げられる。

0156

適用されるせん断速度が増加されるにつれ、ダイラタント流体は増加する粘度を示す。このタイプの例としては、高含有量固体材料を有するパスタ剤が挙げられる。

0157

塑性流体は低い剪断応力では流れることができない。しかしながら、ある剪断応力値(いわゆる剪断応力降伏)に達した後に、それらは理想的な塑性流動挙動ビンガム塑性体流体)または非理想の流動挙動(Casson塑性流体)を示し得る。例としては、ゲル化剤によって形成されたポリマー構造が、流れが生じ得る前に、ある量の剪断応力によって破壊されなければならないゲル剤が挙げられる。一旦構造が壊れて、剪断応力がさらに増加すると、流体は例えば液体として振る舞い、ニュートン特性を示す。
しかしながら、一旦剪断応力が除去されると、流体は通常、その塑性流動特性を、ほとんどの場合にタイムラグチクソトロピー流体)とともに回復する。

0158

流体は、上記の流動特性の組み合わせを示すこともできる。例えば、流体は低い剪断応力でニュートン流体挙動を示し、高い剪断応力で偽塑性流体挙動を示すことができる。

0159

液体または半固形組成物の粘度および流動挙動は、実験的に回転式粘度計によって決定することができる。

0160

好ましくは、本発明による組成物は、最大1012mPa・s、より好ましくは最大1010mPa・s、さらに好ましくは最大109mPa・s、より一層好ましくは最大108mPa・s、最も好ましくは最大107mPa・s、特に106mPa・sの粘度を示す。好ましい実施形態では、粘度は、欧州薬局方に従って測定した場合に、1〜100Pa・s、より好ましくは5〜20Pa・sの範囲内にある。

0161

好ましい実施形態において、本発明の組成物はニュートン流体特性を示す。

0162

別の好ましい実施形態では、組成物は非ニュートン流体特性を示す。

0163

好ましくは、半固形組成物は、偽塑性流体、ダイラタント流体および塑性流体の群から選択される。

0164

好ましい実施形態では、半固形組成物は、ダイラタント流体の流体特性を示す。

0165

別の好ましい実施形態では、半固形組成物は、塑性流体の流体特性を示す。塑性流体はビンガム塑性体流体またはCasson塑性流体であることができる。

0166

好ましくは、塑性流体はまた粘弾性を示す。

0167

さらに別の好ましい実施形態では、半固形組成物は、偽塑性流体の流体特性を示す。

0168

好ましくは、偽塑性流体の粘度曲線は、低い剪断応力および/または高い剪断応力でニュートンの1種に似ている。

0169

好ましくは、最大で50Paの低い剪断応力および25℃で、粘度は、最大でも40%、より好ましくは最大でも30%、より一層好ましくは最大でも20%、最も好ましくは最大でも10%変化しない。

0170

好ましくは、最大で100Paの低い剪断応力および25℃で、粘度は、最大でも40%、より好ましくは最大でも30%、より一層好ましくは最大でも20%、最も好ましくは最大でも10%変化しない。

0171

好ましくは、40s−1のせん断速度および25℃で、組成物は、1mPa・s〜1・1012mPa・sの範囲内、より好ましくは2mPa・s〜1・1011mPa・sの範囲内、さらに好ましくは5mPa・s〜1・1010mPa・sの範囲内、より一層好ましくは10mPa・s〜1・109mPa・sの範囲内、最も好ましくは50mPa・s〜1・106mPa・sの範囲内、特に102mPa・s〜1・104mPa・sの範囲内に粘度を示す。

0172

好ましくは、80s−1のせん断速度および25℃で、組成物は、1mPa・s〜1・1012mPa・sの範囲内、より好ましくは2mPa・s〜1・1011mPa・sの範囲内、さらに好ましくは5mPa・s〜1・1010mPa・sの範囲内、より一層好ましくは10mPa・s〜1・109mPa・sの範囲内、最も好ましくは50mPa・s〜1・106mPa・sの範囲内、特に102mPa・s〜1・104mPa・sの範囲内の粘度を示す。

0173

好ましくは、120s−1のせん断速度および25℃で、組成物は、1mPa・s〜1・1012mPa・sの範囲内、より好ましくは2mPa・s〜1・1011mPa・sの範囲内、さらに好ましくは5mPa・s〜1・1010mPa・sの範囲内、より一層好ましくは10mPa・s〜1・109mPa・sの範囲内、最も好ましくは50mPa・s〜1・106mPa・sの範囲内、特に102mPa・s〜1・104mPa・sの範囲内の粘度を示す。

0174

好ましくは、160s−1のせん断速度および25℃で、組成物は、1mPa・s〜1・1012mPa・sの範囲内、より好ましくは2mPa・s〜1・1011mPa・sの範囲内、さらに好ましくは5mPa・s〜1・1010mPa・sの範囲内、より一層好ましくは10mPa・s〜1・109mPa・sの範囲内、最も好ましくは50mPa・s〜1・106mPa・sの範囲内、特に102mPa・s〜1・104mPa・sの範囲内の粘度を示す。

0175

好ましい実施形態では、40s−1のせん断速度および25℃で、組成物は、好ましくは少なくとも4,850mPa・s、より好ましくは少なくとも4,900mPa・s、さらに好ましくは少なくとも4,950mPa・s、より一層好ましくは少なくとも5,000mPa・s、最も好ましくは5,100mPa・s、特に少なくとも5,200mPa・sの粘度を示す。

0176

好ましい実施形態では、80s−1のせん断速度および25℃で、組成物は、好ましくは少なくとも2,250mPa・s、よりは少なくとも2,300mPa・s、さらに好ましくは少なくとも2,350mPa・s、より一層好ましくは少なくとも2,400mPa・s、最も好ましくは2,450mPa・s、特に少なくとも2,500mPa・sの粘度を示す。

0177

好ましい実施形態では、120s−1のせん断速度および25℃で、組成物は、好ましくは少なくとも1,600mPa・s、より好ましくは少なくとも1,650mPa・s、さらに好ましくは少なくとも1,700mPa・s、より一層好ましくは少なくとも1,750mPa・s、最も好ましくは1,800mPa・s、特に少なくとも1,850mPa・sの粘度を示す。

0178

好ましい実施形態では、160s−1のせん断速度および25℃で、組成物は、好ましくは少なくとも1,300mPa・s、より好ましくは少なくとも1,350mPa・s、さらに好ましくは少なくとも1,400mPa・s、より一層好ましくは少なくとも1,450mPa・s、最も好ましくは1,500mPa・sの粘度を示す。

0179

本発明の組成物は透明、半透明または不透明であることができる。

0180

好ましい実施形態では、組成物は半透明であり、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%、さらに好ましくは少なくとも30%、より一層好ましくは少なくとも50%、なお一層好ましくは少なくとも70%、最も好ましくは少なくとも80%、特に少なくとも少なくとも90%の可視光線透過率を有する。

0181

好ましい実施形態では、組成物は半透明であり、最大で90%、より好ましくは最大で80%、さらに好ましくは最大で70%、より一層好ましくは最大で50%、なお一層好ましくは最大で30%、最も好ましくは最大で20%、特に少なくとも最大で10%の可視光線透過率を有する。

0182

前記組成物は、増粘剤、ゲル化剤、酸化防止剤、フレグランス、キレート剤および経皮吸収促進剤から成る群から選択される1種またはそれ以上のさらなる賦形剤を含むことができる。

0183

増粘剤、粘度増強剤またはゲル化剤は、一般に液体組成物を濃厚化するために含ませることができる。任意の好適な増粘剤を本発明の組成物に含ませることができるが、好ましい増粘剤は、使用された場合、アラビアゴムアルギン酸ベントナイトカルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコールメチルセルロースエチルセルロース、グリセリン、ゼラチンガーゴムヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースローカストビーンガムマルトデキストリンペクチンポリアクリル酸およびその誘導体カルボマー)、ポリビニルアルコールポリビニルピロリドンポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコールアルギン酸ナトリウムデンプングリコール酸ナトリウムデンプン高分散二酸化ケイ素トラガカントトラガント及びキサンタンガム、およびこれらの任意の組み合わせのうちの1種またはそれ以上を含む。より好ましい増粘剤は、カルボマー、セルロース誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびメチルセルロース、ガラクトマンナン、例えばガーゴムおよびローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせである。そのような増粘剤は、存在する場合、典型的には、組成物の全重量の約0.1重量%〜20重量%、好ましくは約0.3重量%〜約15重量%、そしてより好ましくは約0.5重量%〜4重量%を形成する。

0184

適当な抗酸化成分の例は、使用された場合、以下のうちの1種またはそれ以上を含む:亜硫酸塩;アスコルビン酸;アスコルビン酸塩、例えばアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムまたはカリウム;アスコルビルパルミテート;フマル酸;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはそのナトリウムまたはカルシウム塩;トコフェロール;没食子酸塩、例えば没食子酸プロピル、没食子酸オクチルまたは没食子酸ドデシル;ビタミンE;ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびこれらの混合物。抗酸化成分の添加は、組成物の安定性を増強し保証するのを助けることができ、そして40℃で6か月後でさえ組成物を安定にする。抗酸化成分(存在する場合)の好適な量は、組成物の全重量を基準として、約0.01重量%〜約3重量%、好ましくは約0.05重量%〜約2重量%である。

0185

本発明による組成物はさらにフレグランスを含むことができる。好適なフレグランスはラベンダー油バラ油レモン油および扁桃油を含む。

0186

好適なキレート剤の例には、使用される場合、クエン酸、マレイン酸およびエチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびそのナトリウムもしくはカルシウム塩が含まれる。

0187

本発明による組成物は、経皮的な薬物送達を改善する経皮吸収促進剤を含んでいてもよい。好適な経皮吸収促進剤には、シクロデキストリン、エタノール、オレイン酸、レシチン、プロピレングリコール、プロピレングリコールの脂肪酸エステル(例えばプロピレングリコールジペラルゴネート)、ポリエチレングリコール、およびテルペン類、例えばネロリドールゲラニオールカルバクロールオイカリプトールメントールリモネンリナロールおよびシネオールが含まれる。

0188

好ましくは、医薬組成物は急性または慢性疼痛の治療のためのものである。

0189

好ましい実施形態では、疼痛は、皮膚および/または粘膜の傷、熱傷潰瘍または膿瘍に関連する。

0190

別の好ましい実施形態では、疼痛は、骨障害関節障害および/または筋障害に関連する。

0191

好ましくは、疼痛は、リウマチ障害関節疾患、有痛関節、術後の病訴歯科外科皮膚炎症皮膚炎)、皮膚損傷皮膚癌、口傷および/またはスポーツ外傷に関連する。

0192

好ましい実施形態では、組成物の投与は局部的および/または局所的に行われる。この点に関して、局部および/または局所投与には、疼痛の部位と同一の部位、および/または少なくとも近くに位置する部位への組成物のあらゆる投与が含まれる。特に、局部および/または局所投与には所望の作用部位にタペンタドールを直接送達するという目的があり、それによって全身性副作用を回避する。

0193

好ましくは、タペンタドールの全身濃度は治療量以下の濃度で維持され、すなわち、治療中に、タペンタドールの全身濃度は、薬剤が単に全身的にのみ適用された場合に治療効果を示すために必要なレベルに達しない。

0194

組成物は、皮膚、角膜直腸組織鼻粘膜口腔組織尿道膜および/または外耳裏に局所的に適用されてもよい。

0195

別の好ましい実施形態では、組成物の投与は、全身の作用様式誘導するという目的を有する。

0196

好ましくは、本発明による組成物は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、1日に5回、1日に6回の投与、またはさらに頻繁な投与にさえも適合されている。

0197

好ましい実施形態では、本発明による組成物は小児高齢および/または妊娠患者への投与に適合されている。

0198

明細書の目的において、小児患者には好ましくは幼児、子供および若者包含される。好ましくは、そのような患者の年齢の上限は12、13、14、15、16、17、18、19、20または21である。

0199

本明細書の目的において、高齢患者には、好ましくは、60、好ましくは62歳、より好ましくは64歳、さらに好ましくは66歳、より一層好ましくは68歳、特に70歳の年齢下限を有する患者が包含される。

0200

この点に関して、薬剤承認当局は小児患者用薬剤における保存剤の存在に関してより厳格な基準を推奨してきたので、タペンタドールの驚くべき保存剤特性はさらに有益である。さらに、タペンタドールが重度の障害を患う患者における疼痛を治療するために、例えば癌性疼痛を治療するために適しているので、小児患者を含むこのような患者は通常、重度の副作用を有する他の薬剤、例えば化学療法剤で同時に治療される。これらの状況下では、回避可能な場合、そのような小児患者を保存剤に暴露させないほうがさらに望ましい。

0201

この点に関して、タペンタドールの全身濃度を治療量以下のレベルで維持することができ、生物全体を悩ませる全身性の副作用を回避できるので、疼痛の局部的なまたは局所的な治療も特に有益である。低いレベルで薬剤の全身濃度を維持することは、小児、高齢および/または妊娠患者の治療において特に重大である。

0202

好ましくは、組成物は多回投与用形態であり、すなわち1回を越える投与のためにカスタマイズされている。

0203

本明細書の目的において、「多回投与用」とは、好ましくは、組成物が1を越える投薬単位を包含することを意味する。

0204

例えば、組成物が多回投与用のクリーム剤である場合、その全体積は、典型的に1回に投与されるべき体積を越えるものである。あるいは、多回投与用のクリーム剤は、典型的には数日を包含する治療期間にわたって投与されるための多数の投薬単位に分けられるようにカスタマイズされている。例えば、保存容器の中に含まれる多回投与用組成物が20mLの全体積を有し、処方された投薬単位が1日1回約2mLである場合には、治療期間の1日目に患者は2mLを取り、その結果18mLが保存容器に残り、治療期間の2日目に患者はさらに2mLをとり、その結果16mLが保存容器に残り、10日目に全量が患者によって取られるまで、同様である。

0205

好ましい実施形態では、本発明による半固形水性組成物は、レディー・ツー・ユース(ready to use)型であり、すなわち、患者に投与し得る前に、特別の処理段階、例えば液体媒体への分散を行う必要がない。

0206

本発明による水性半固形組成物が、あるいは、最初の使用の前に適当な量の水にもしくは分散させるための乾燥粉末の形態の前駆体として商品化できることは、当業者には理解される。

0207

本発明のさらなる態様は、本発明の医薬組成物を含む医薬剤形に関する。本発明の組成物に関して上述したすべての好ましい実施形態は、本発明による剤形にも当てはまる

0208

本発明のさらに別の態様は、疼痛の治療のための上記のような本発明の医薬組成物または上記のような本発明の医薬剤形を製造するためのタペンタドールの使用に関する。

0209

好ましい実施形態では、組成物はその半固形および/または固体成分を、場合により他の成分の存在下で溶融し、それらを残りの成分と混合して均一混合物を形成することにより製造される。

0210

別の好ましい実施形態では、組成物は以下
−タペンタドール、水および好ましくは界面活性剤を含む水性相;および
−脂質を含む脂質相、および場合により他の成分、例えば界面活性剤、ワックスおよび/または滑剤
を別々に調製し、その後、当該2つの相を、好ましくは両方の相が液体である上昇させた温度で混合することにより、作られる。

0211

さらに別の好ましい実施形態では、組成物は2種またはそれ以上の成分を粉砕することにより調製される。

0212

さらに別の好ましい実施形態では、組成物は軟膏ミルによって調製される。

0213

本発明のさらに別の態様は、上記のような本発明の医薬組成物または上記のような本発明の医薬剤形をそれを必要とする対象に局部的および/または局所的に投与することを含む、疼痛の治療方法に関する。

0214

特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、
−タペンタドールの含有量は0.01〜50重量%の範囲内にある;および/または
−含水率は少なくとも0.5重量%である;および/または
−少なくとも10のHLB値を有する界面活性剤を含む;および/または
−脂質、好ましくはトリグリセリドを含む;および/または
−羊毛脂、カルナウバろう、蜜蝋、固形パラフィン、軟パラフィンおよび白色ワセリンゼリーから選択されるワックスを含む;
−いずれの保存剤も含まない;および/または
−少なくとも1つの水性および少なくとも1つの脂質相を含む二相または多相系であり、前記水性相は好ましくはコヒーレント相である;および/または
−非ニュートン流体である;および/または
−偽塑性流体の流体特性を示す;および/または
−局部的および/または局所的投与に適合されている;および/または
−どれがあるかは、小児、高齢および/または妊娠患者への投与に適合されている。
−その調製物は半固形および/または固体成分の溶融を含む。

0215

以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。

0216

例1
クリーム剤は以下の組成によって製剤化された。

0217

クリーム剤では、水性相はコヒーレント相(o/w−タイプ)を表し、その結果、該製剤は主に微生物汚染に敏感であるはずである。製剤はアンバーガラス容器に保管した。

0218

タペンタドール塩酸塩が水性相にのみ存在すると仮定すると、そこにおけるその濃度は、本発明の製剤I−1に関しては12.0mg/mL(10.3mg/mLタペンタドール)、および本発明の製剤I−2に関しては25.0mg/mL(21.46mg/mLタペンタドール)の量になる。

0219

該製剤をスタフィロコッカス・アウレウス(Staph. aureus)、シュードモナス・エルジノーサ(Ps.Aeruginosa)、アスペルギルス・ニガー(Asp. niger)およびカンジダ・アルビカンスでスパイクし、それらの抗菌性保存の有効性を欧州薬局方によって推奨されるように試験「efficacy of antimicrobial preservation」によって評価した。

0220

欧州薬局方による調製物に関する試験合否基準を表2および3に示す。基準Aは、達成されるべき推奨有効性を示す。例えば有害反応リスク増加の理由によりA基準に到達できないという正当な場合には、B基準が満たされなければならない。

0221

0222

「efficacy of antimicrobial preservation」試験により、プラセボクリーム剤が製剤自体の保存剤効果を示さないことが明らかとなった。タペンタドールHClを含む製剤の抗菌効果はこのようにタペンタドールの存在の結果である。さらに、抗菌性保存の効能がタペンタドールの量に依存することが実証され;1mLの水性相あたり10.3mgのタペンタドールを含む本発明の製剤I−1はタペンタドールによって一定の程度まで保存されたが、しかし、Staph.アウレウス(基準AおよびB)およびAps.ニガー(基準A)は、試験パラメータによると試験時間中に十分に減少しなかった。しかしながら、本発明の製剤I−2(水性相1mLあたり21.6mgのタペンタドール)は、全ての試験した細菌/真菌に関してさえも、タペンタドールによって十分に保存された。

0223

結論
クリーム剤における異なる濃度のタペンタドールを用いる実験により、タペンタドールの保存効果が開始する濃度が、100mLの水性相における12〜25mgのタペンタドールHClであることが示される。従って、適当な濃度においてタペンタドールはクリーム剤用の保存剤として使用することができる。

0224

例2
本発明の例I−1およびI−2の粘度曲線を、以下のように決定した:
実験は、25.0の±0.1℃でHaake RotoViscoRV1装置(温度コントローラーDC30と一緒センサーC60/1°、Haake)によって行なわれた。物質(1.0mL)をステーターローターの間に置き、そしてその間隙距離を0.052mmに調節した。実験を開始する前に、該物質を25.0℃に調節した。粘度曲線はソフトウェアRheoWin3で決定し、本発明のサンプルの特徴付けを行うために、種々の剪断応力(Δ=40s−1)の粘度値(n=4)を採取した。

0225

粘度曲線を図1に示し、計算した粘度値を以下の表に示す。

0226

両方の場合において、せん断速度の増加とともに粘度は減少し、すなわち、両方の流体は擬塑性流動挙動を示した。

0227

例3
pH3およびpH8でのタペンタドールの抗菌効果
15mg/mLのタペンタドール(遊離塩基)濃度を有するタペンタドール液剤を調製した。pH値を、クエン酸および1N NaOH溶液を使用して、3または8の標的値にそれぞれ調節した。追加の緩衝系は添加しなかった。プラセボ溶液が抗菌効果自体を示さないことを保証するために、pH調節用に異なる量の1N NaOH溶液を使用する場合であっても、同一のpH値に焦点を当ててプラセボ溶液pH8を調製した。

0228

製剤を調製し、ガラスボトルに満たし、オートクレーブにおいて121℃および2barで30分間滅菌した。滅菌したガラスのボトルを、欧州薬局方「6.6 monograph 5.1.3.」に基づいた試験「Efficacy of antimicrobial preservation」のために、スタフィロコッカス・アウレウス(Staph.aureus)、シュードモナス・エルジノーサ(Ps.aerouginosa)、アスペルギルス・ニガー(Asp.niger)およびカンジダ・アルビカンスでスパイクした。

0229

非経口用調製物に関する欧州薬局方試験の合否基準を表1に記載する(NI=増加なし、NR=回復なし)。A基準は、達成されるべき推奨の効果を示し、例えば有害反応のリスク増加の理由によりA基準に到達できないという正当な場合には、B基準が満たされなければならない。pH値実験のこの第一のセットアップのための実験の量を減らすために、6および24時間の試験時間点を30分の試験時間点で置き換えた(表5)。

0230

溶液の微生物試験の結果を、各細菌/菌類に関して表6〜9に示す。

0231

0232

0233

0234

追加の保存剤がない場合、タペンタドール溶液pH3は、アスペルギルス・ニガーおよびカンジダ・アルビカンスに関しては欧州薬局方(基準AおよびB)に従って十分に保存されないが、タペンタドール溶液pH8は、試験を行った全ての細菌および真菌に対して基準AおよびBを満たした。プラセボpH8溶液は溶液自体の保存効果を示さないので、タペンタドールHClを含む製剤の抗菌効果はタペンタドールHClの添加された量の結果である。この結果を考慮すると、タペンタドールHCl溶液の保存効果の明白なpH値依存性が示された。

実施例

0235

より高いpH値8を有するタペンタドールHCl溶液は、pH3溶液と比較して改善された抗菌効果を有し、従って、タペンタドールの保存効果における当該溶液のpH値の明瞭な依存性が見出された。

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