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課題

癌、炎症性自己免疫神経学的および神経変性疾病を含む、HDAC6に関連する疾病を治療するための新しい化合物医薬組成物およびこれらの化合物を使用する方法の提供。

解決手段

化学式Iで表わされる化合物。X1〜X4のそれぞれは独立してNまたはCR’である。X1〜X4のうち2つはNである。R’はH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲンである。R1およびR2のそれぞれは任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基アルケニル、アリール基、アリールアルキル基ヘテロアリールアルキル基ヘテロアリール基複素環、炭素環等である。R1およびR2は両方とも同時にHではない。

概要

背景

特定の生物学的機能に影響する小さな有機分子の同定は生物学および医学の両方に影響を及ぼす。そのような分子治療薬および生物学的機能のプローブとして有用である。そのような小分子は、化学的蛋白質破壊する役割を担うことにより、信号伝達経路解明することについて有用であり、それにより蛋白質機能損失誘引する(非特許文献1参照)。さらに、これらの小分子の特別の生物学的標的との相互作用および特定の生物学的機能(たとえば遺伝子転写)に影響する性質によって、それらは、さらに新しい治療学発展に寄与する候補となりうる。

最近に興味のある生物学の1つの目標は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)である(たとえば、癌の治療のためのヒストン脱アセチル化酵素の抑制剤の使用の議論参照)(非特許文献2および3参照)。

リシン残基アセチル化および脱アセチルによる蛋白質の翻訳後修飾は、それらの細胞の機能を調節するための重大な役割を担う。HDACはヒストン蛋白質および他の翻訳調節因子におけるN−アセチル−リシン残基の脱アセチル化によって遺伝子発現を調整するための亜鉛加水分解酵素である(非特許文献4参照)。HDACは、細胞の形状および分化を制御する細胞経路に参加し、HDAC抑制剤はその他の不応性の癌を治療するのに有効であることが示されている(非特許文献5参照)。現時点で、Znを補助因子として使用する11種の人間のHDACが同定されている(非特許文献6〜12参照)。これらのメンバーは3つのクラス(クラスI、IIおよびIV)に分類されている。補助因子としてNADを使用するさらに別の7種のHDACが同定されている。現在のところ、特定のクラスまたはこのファミリーの個々のメンバーを任意に標的とする小分子は知られていない。たとえば、オルソログが選択的なHDAC阻害剤報告されている(非特許文献13および14参照)。HDACまたはTDACの特定クラスおよび個々のHDACおよびTDACの効能があるまたは選択的な抑制剤であるような、構造的に多様なHDACおよびチューブリン脱アセチル化酵素(TDAC)抑制剤を準備する必要がある。

近年、ユビキチン化されたミスフォールドされた蛋白質ストレスに続くアグリソーム形成および細胞の生存に必要なものとして細胞質のヒストン脱アセチル化酵素蛋白質(HDAC6)が同定された。アグリソームは癌細胞の生存に不可欠なコンポーネントである。HDAC6を媒介としたアグリソーム形成のメカニズムは、特徴づけられていない非ヒストン標的を標的とするカルボキシターミナルの脱アセチル化酵素領域の触媒能力の結果である。本発明は、さらにHDAC6の小分子抑制剤を提供する。ある形態では、これらの新しい化合物はHDAC6の効能があるかつ選択的な抑制剤である。

嚢胞性繊維症膜コンダクタンスレセプタ(CFTR)の病理的なΔF508対立遺伝子過剰発現するする細胞において、マイクロチューブに関連する核周囲性の封入体出現が報告された1998年にアグリソームが最初に記述された。後続する報告書は、アグリソームの病理的出現を、過剰表現されたプレセニリン−1(非特許文献15参照)、パーキン(非特許文献16参照)、末梢性ミエリン蛋白PMP22(非特許文献17参照)、インフルエンザウイルス核蛋白質(非特許文献18参照)、GFPおよび膜輸送蛋白質
パイ15のキメラ(非特許文献19参照)および顕著にアミロイド形成的軽鎖(非特許文献20参照)により同定している。モデル系は、ユビキチン化された(ΔF508 C
FTR)および非ユビキチン化された(GFP −250)蛋白質集合体のアグリソーム
に対する輸送に関する研究により確立された(非特許文献21および22参照)。分泌の蛋白質、変化させられた蛋白質および野生型の蛋白質は、26Sプロテアソーム狭小チャネルを通じた低下が起こりえない安定した集合帰着するような不安定な速動性中間物仮定する可能性がある。これらの複合体は、細胞質のヒストン脱アセチル化酵素、HDAC6によって部分的に媒介された、中心小体周辺アグリソームに対するダイニンによる活発逆行性輸送を経験する(非特許文献23参照)。

ヒストン脱アセチル化酵素は、少なくとも11の亜鉛を拘束力のある加水分解酵素のファミリーであり、ヒストン蛋白質上のリシン残基の脱アセチル化を触媒する。HDAC抑制は、癌細胞株染色質転写変質成長停止およびアポプトーシスの超アセチル化に帰着する。利用可能な選択的でないHDAC阻害剤による初期治験は、深刻な毒性をもたらすものの、多発性骨髄腫を含んでいる血液系悪性腫瘍中の反応をもたらす。二重のプロテアソーム−アグリソーム抑制は提案されていないものの、(メルファランのような)ボルテゾミブを有する従来の化学療法作用薬生体外における相乗作用は、骨髄細胞株に関して報告された。最近まで、選択的なHDAC阻害剤は実現されていなかった。

HDAC6はユビキチン化された蛋白質ストレスを備えたアグリソーム形成に必要であり、この文書中のセル生活力にとって不可欠である。HDAC6はジンクフィンガー領域を通ってユビキチン化された蛋白質を拘束すると考えられ、別の離散性の結合モチーフによってダイニン・モータ複合体と相互作用する。HDAC6は2つの触媒現象の脱アセチル化酵素領域を有する。アミノ末端基ヒストン脱アセチル化酵素またはカルボキシターミナルのチューブリン脱アセチル化酵素(TDAC)領域が、アグリソーム形成を媒介するかどうかは現在知られていない。

異常の蛋白異化は癌の特徴で、腫瘍形成性の蛋白質の安定化および腫瘍抑圧遺伝子の低下に関係する(非特許文献24参照)。核要因カッパB(NFKB)の賦活を引き起こした腫瘍壊死因子アルファは、NFKB抑制剤ベータ(IKB)によって媒介された有害な形質細胞中の蛋白質分解の適切な例である。プロテアソーム阻害剤によるIKB異化作用の抑制は、部分的に、扱われた骨髄細胞のアポトーシスの成長停止について説明する(非特許文献25参照)。多発性骨髄腫は、癌の中の蛋白質分解のメカニズムを研究するための理想的なシステムである。1890年のウィリアムラッセル以来、細胞質封入体は有害な形質細胞の定義する組織学的特徴と考えられてきた。ラッセル体の正確な組成は知られていないが、単一タイプ免疫グロブリンの集合およびユビキチンに対して陽性の染色を含んでいるER派生した小胞であると考えられている(非特許文献26および27参照)。ラッセル体はCFTR過剰発現により記述され(非特許文献28参照)、その構造が過剰の蛋白異化、および潜在的にアグリソームに関連しているのではないかという疑念が生じている。癌におけるアグリソームの役割は不確定のままである。

異常性のヒストン脱アセチル化酵素活性も、卒中、ハンチントン舞踏病筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含んでいる様々な神経学的・神経変性障害リンクされてきた。HDAC抑制は、p21およびHSP−70等、生存を促進する反有系分裂・反アポトーシスの遺伝子の発現を引き起こす可能性がある。HDAC抑制剤は、肥胖星状膠細胞および小膠細胞等、中枢神経系中の他の神経の細胞型に作用して、ニューロンの損傷または疾病中に炎症および二次損傷縮小することができる。HDAC抑制は、一連中枢神経系疾患の治療のための有望な治療方策である(非特許文献29参照)。

概要

癌、炎症性自己免疫、神経学的および神経変性の疾病を含む、HDAC6に関連する疾病を治療するための新しい化合物、医薬組成物およびこれらの化合物を使用する方法の提供。化学式Iで表わされる化合物。X1〜X4のそれぞれは独立してNまたはCR’である。X1〜X4のうち2つはNである。R’はH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲンである。R1およびR2のそれぞれは任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基アルケニル、アリール基、アリールアルキル基ヘテロアリールアルキル基ヘテロアリール基複素環、炭素環等である。R1およびR2は両方とも同時にHではない。なし

目的

本発明は、癌、炎症性、自己免疫、神経学的および神経変性の疾病を含む、HDAC6に関連する疾病を治療するための新しい化合物、医薬組成物およびこれらの化合物を使用する方法を提供する

効果

実績

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請求項1

化学式Iで表わされる化合物であって、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3およびX4のうち2つはNであり、R’のそれぞれが独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基アルケニル、アリール基、アリールアルキル基ヘテロアリールアルキル基ヘテロアリール基複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、pのそれぞれは独立して0、1または2であり、R5のそれぞれは独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基であり、R1およびR2は両方とも同時にHではないことを特徴とする化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ

請求項2

X1、X2、X3およびX4は次から選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項3

R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基エチル基プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基ヘキシル基、ヘプチル基フェニル基ナフチル基アントラセニル基ピリジニル基ピリミジニル基ピラジニル基、インドリル基イミダゾリル基オキサゾリル基フラニル基チエニル基チオフェニル基チアゾリル基トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、キノリニル基ピロリル基ピラゾリル基、または5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン基であることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項4

R1はH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたアリールアルキル基、任意に選択されたヘテロアリールアルキル基、または任意に置換されたヘテロアリール基であることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項5

R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル基、プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基フェネチル基、ナフチル基、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基ピペリジニル基ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、チオフェニル基またはテトラヒドロフラニル基であることを特徴とする請求項4記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項6

R1は任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、ハロゲン基、ハロアルキル基、アルコキシル基ハロアルコキシ基およびニトロ基から独立して選ばれた1〜4個の基により置換されていることを特徴とする請求項5記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項7

R1はそれぞれが任意に置換可能であるメチルフェニル基ピリジン基モルフォリノ基、インドリル基、ピラジニル基、F、Cl、Br、メトキシ基、OCF3およびトリフルオロメチル基から独立して選ばれた1〜4個の基に置換されていることを特徴とする請求項6記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項8

アルキル基、アリール基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基またはアルコキシル基によりさらに置換されていることを特徴とする請求項7記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項9

R2はHであることを特徴とする請求項4記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項10

化学式IIで表わされる化合物であって、X1、X2およびX3のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2およびX3のうちの2つはNであり、R2はH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環または炭素環であり、R’はそれぞれ、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項11

X2およびX3はNであることを特徴とする請求項10記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項12

R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル基、プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基であることを特徴とする請求項10記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項13

R2は、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に置換されたアラルキル基、アルコキシル基、ハロアルキル基、ハロゲン基、OH、NH2、NHR、CN、N3およびNO2から独立して選ばれた1〜4個の基により置換され、R”はHまたはアルキル基であることを特徴とする請求項12記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項14

R1は、それぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル基、プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ベンジル基、フェネチル基、またはピリジン基であることを特徴とする請求項10記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項15

R1は、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル基、アルコキシル基、ハロアルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン基、OH、NH2、NHR、CN、N3およびNO2から独立して選択される1〜4個の基によって置換され、R”はHまたはアルキル基であることを特徴とする請求項14記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項16

R2はHであることを特徴とする請求項14記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項17

化学式IIIで表わされる化合物であって、R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、ピリジン基またはフェニル基であり、R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ベンジル基、フェネチル基、ピリジン基、またはフェニル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項18

R2は、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、F、Cl、Br、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基およびCF3から独立して選択される1〜4個の基に任意に置換されていることを特徴とする請求項17記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項19

R1はそれぞれが任意に置換可能であるメチルフェニル基、ピリジン基、モルフォリノ基、インドリル基、ピラジニル基、F、Cl、Br、メトキシ基、OCF3、トリフルオロメチル基、OH、NH2、CN、およびNO2から独立して選択される1〜4個の基に任意に置換されていることを特徴とする請求項17記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項20

アルキル基、アリール基、ハロアルキル基、ハロゲン基またはアルコキシル基によりさらに置換されていることを特徴とする請求項19記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項21

R2はHであることを特徴とする請求項17記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項22

R1はフェニル基またはピリジン基であり、R2はHまたはメチル基であることを特徴とする請求項17記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項23

R1はアルキル基、ハロゲン基、アルコキシル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環およびNO2から独立して選択される1〜4個の置換基にさらに置換されることを特徴とする請求項22記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項24

R1は、メチル基、F、Cl、OCH3、CF3、OCF3、フェニル基、ピリジン基、モルホリニル基およびNO2から独立して選択される1〜4個の置換基にさらに置換されることを特徴とする請求項23記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項25

化学式IVで表わされる化合物であって、R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、Rxはそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、Ryはそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、RxおよびRyはそれぞれが結語されている炭素とともに、任意に置換可能なシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまたは-NH2であり、あるいは2つのRA基はそれぞれが結合されている原子とともに任意に置換された環を形成可能であり、mは0、1、2、3または4であり、pは0、1、2または3であることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項26

化学式Vで表わされる化合物であって、R2はそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、Rxはそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、Ryはそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、あるいは各々が付けられている炭素と一緒のRxおよびRy、シクロアルキルかヘテロシクロアルキルを形成する。その各々は自由に代用される;RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり、あるいは2つのRA基はそれぞれが結合されている原子とともに任意に置換された環を形成可能であり、mは0、1、2、3または4であることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項27

R2はHまたはメチル基であることを特徴とする請求項26記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項28

Rxはそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基またはアリール基であり、Ryはそれぞれが任意に置換可能なHまたはアルキル基であることを特徴とする請求項26記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項29

RxはH、メチル基、エチル基またはフェニル基であることを特徴とする請求項28記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項30

RyはH、メチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項28記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項31

RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されるシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基を形成していることを特徴とする請求項26記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項32

RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されるテトラヒドロピラン基、ピペリジン基ピペラジン基、モルホリン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジン基、オキソリジン基またはイミダゾリジン基を形成していることを特徴とする請求項26記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項33

RAはH、アルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまたは-NH2であり、mは0または1であることを特徴とする請求項26記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項34

化学式VIで表わされる化合物であって、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、テトラヒドロピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジン基、オキソゾリジン基またはイミダゾリジン基を形成し、RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまたは-NH2であり、あるいは2つのRA基がそれぞれが結合している原子とともに、任意に置換された環を形成可能であり、mは0、1または2であることを特徴とする請求項26記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項35

RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはテトラヒドロピラン基を形成していることを特徴とする請求項34記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項36

mは1または2であり、RAはそれぞれ独立してメチル基、フェニル基、F、Cl、メトキシ基、OCF3あるいはCF3であり、あるいは、2つのRA基はそれぞれが結合している原子とともに、任意に置換されたシクロアルキル基あるいは複素環を形成可能であることを特徴とする請求項34記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項37

mは0であることを特徴とする請求項36記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項38

化学式VIで表わされる化合物であって、Rxはそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基またははアリール基であり、Ryはそれぞれが任意に置換可能なHまたはアルキル基であり、RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまたは-NH2であり、mは0、1または2であることを特徴とする請求項26記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項39

RxはH、メチル基、エチル基またはフェニル基であることを特徴とする請求項38記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項40

RyはH、メチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項38記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項41

mは1または2であり、RAはそれぞれ独立してメチル基、フェニル基、F、Cl、メトキシル基またはCF3であり、あるいは、2つのRA基がともに任意に置換されたシクロアルキル基あるいは複素環を形成可能であることを特徴とする請求項38記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項42

mは0であることを特徴とする請求項38記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項43

化学式VII−Aで表わされる化合物であって、環Aはヘテロアリール基または複素環であり、R2はそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、Rxは、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、Ryは、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環式、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、あるいは、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまたは-NH2であり、mは0、1、2、3または4であることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項44

環Aはアクリジニル基、アゾシニル基ベンゾイミダゾジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾジル基、ベンズチアゾリル基、ベンズトリアゾリル基、ベンズテトラゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミドアゾリニル基、カルバゾリル基、NH−カルバゾジル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シノリニル基、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジアチオリニルジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン基、フラニル基、フラザニル、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H−インダゾリル基インドレニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、3H−インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基オクタヒドロイソキノリニル基、アキサジアゾリル基、1,2,3−アキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,2,5−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキアイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジニル基、ピリジン基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、2H−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H−キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、6H−1,2,5−チアジアジニル基、1,2,3−アジアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、1,2,5−チアジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チオフェニル基、トリアジニル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1,2,5−トリアゾリル基、1,3,4−トリアゾリル基またはキサンテニル基であることを特徴とする請求項43記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項45

R2はHまたはメチル基であることを特徴とする請求項43記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項46

RxはH、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であることを特徴とする請求項43記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項47

RyはH、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であることを特徴とする請求項43記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項48

RxはH、メチル基またはピリジン基であり、RyはHであることを特徴とする請求項43記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項49

RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基を形成していることを特徴とする請求項43記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項50

RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されたテトラヒドロピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジン基、オキソゾリジン基またはイミダゾリジン基を形成していることを特徴とする請求項49記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項51

RAはH、アルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまたは-NH2であり、mは0または1であることを特徴とする請求項43記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項52

化学式VIIIで表わされる化合物であって、環Aは、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、フラニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、イソキノリニル基、モルホリニル基、オキサゾリジニル基、ピリミジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピリジン基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、2H−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、チオフェニル基またはトリアジニル基であり、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、テトラヒドロピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジン基、オキソゾリジン基またはイミダゾリジン基を形成し、RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまたは-NH2であり、mは0、1または2であることを特徴とする請求項43記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項53

環Aはベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、フラニル基、ピリジン基、ピラジニル基、ピリミジニル基またはチオフェニル基であることを特徴とする請求項52記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項54

RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはテトラヒドロピラン基を形成していることを特徴とする請求項52記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項55

mは1であり、RAは、F、Cl、メトキシル基またはCF3であることを特徴とする請求項52記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項56

mは0であることを特徴とする請求項52記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項57

次から選ばれていることを特徴とする請求項1記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項58

次から選ばれていることを特徴とする請求項57記載の化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグ。

請求項59

薬学的に容認されるキャリアを伴う、請求項1記載の化合物を含む医薬組成物または薬学的に容認されるエステル、塩またはプロドラッグ。

請求項60

対象に他のHDACを通じてHDAC6を任意に抑制する方法であって、前記対象に対して、化学式Iの化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する過程を含み、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3およびX4のうちの2つはNであり、R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、R1は、それぞれが任意に置換されたH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、R2は、それぞれが任意に置換されたH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、pは0、1または2であり、R5はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、R1およびR2は両方が同時にHではないことを特徴とする方法。

請求項61

請求項60記載の方法において、化学式Iの化合物は、HDAC1、HDAC2およびHDAC3のうち一部または全部に折り重ねられる5〜1000のHDAC6に対する選択性を有することを特徴とする方法。

請求項62

請求項61記載の方法において、化学式Iの化合物は、HDAC1、HDAC2およびHDAC3のうち一部または全部に折り重ねられる5〜1000のHDAC酵素分析において試験される場合、HDAC6に対する選択性を有することを特徴とする方法。

請求項63

請求項61または62記載の方法において、前記化合物は、HDAC1、HDAC2およびHDAC3のうち一部または全部に折り重ねられる15〜40のHDAC6に対する選択性を有することを特徴とする方法。

請求項64

対象におけるHDAC6によって調停された疾病治療する方法であって、前記対象に対して化学式Iの化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する過程を含み、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3およびX4のうちの2つはNであり、R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、R1は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、R2は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、pは0、1または2であり、R5のそれぞれは独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、R1およびR2は両方とも同時にHではないことを特徴とする方法。

請求項65

請求項64記載の方法において、前記疾病は癌または増殖病であることを特徴とする方法。

請求項66

請求項65記載の方法において、前記疾病は肺癌結腸癌乳癌前立腺癌肝臓癌脳腫瘍腎臓癌卵巣癌胃癌皮膚癌骨肉腫、胃癌、膵臓癌神経膠腫膠芽腫肝細胞癌乳首腎癌、頭頸部扁平上皮癌白血病リンパ腫腫および固形腫瘍であることを特徴とする方法。

請求項67

請求項65記載の方法において、前記癌は多発性骨髄腫であることを特徴とする方法。

請求項68

請求項69

請求項64記載の方法において、前記疾病は慢性関節リウマチ変形性関節症リウマチ様脊椎炎乾癬虚血潅流損傷、炎症性腸感染、慢性の炎症性の肺疾患湿疹喘息、乾癬、乏血/再潅流傷害潰瘍性大腸炎急性呼吸窮迫症候群乾癬性関節炎感染性関節炎関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎ライター症候群多発性軟骨炎急性滑膜炎および脊椎炎を変形す進行性慢性関節炎糸球体腎炎溶血性貧血形成不全貧血特発性血小板減少症好中球減少症、潰瘍性大腸炎、クローン病宿主対移植片疾病、移植片対宿主病同種異系移植片拒絶慢性甲状腺炎グレーブス病強皮症糖尿病活発肝炎、主要な二成分の硬変重症筋無力症多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデスアトピー性皮膚炎接触皮膚炎、皮膚日焼け慢性腎不全スティーヴェンズ-ジョンソン症候群、特発性のスプルーサルコイドーシスギランバレー症候群ブドウ膜炎結膜炎角結膜炎中耳炎歯槽膿漏症肺性間質性線維症、喘息、気管支炎鼻炎副鼻腔炎塵肺症肺動脈弁閉鎖不全症肺気腫肺線維症または珪肺症であることを特徴とする方法。

請求項70

多発性骨髄腫に苦しんでいるまたは耐性が低い対象を治療する方法であって、前記対象に対して治療上有効な量の化学式Iの化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する過程を含み、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3およびX4のうちの2つはNであり、R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、R1は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、R2は、それぞれが任意に痴漢可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、pは0、1または2であり、R5のそれぞれは独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、R1およびR2は両方とも同時にHではなく、これにより多発性骨髄腫に苦しんでいるまたは耐性が低い前記対象を治療することを特徴とする方法。

請求項71

請求項70記載の方法において、化学療法剤放射作用薬ホルモンの作用薬、生物学的因子および抗炎症薬のうち一または複数を前記対象に対して同時に投与する過程を含むことを特徴とする方法。

請求項72

請求項73

請求項60〜72のうちいずれか1つに記載の方法において、前記対象は人間であることを特徴とする方法。

請求項74

化学式Iの一または複数の化合物から選択されたHDAC活性を抑制することができる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを含むキットであって、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3およびX4のうちの2つはNであり、R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、R1は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、R2は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、pは0、1または2であり、R5はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、R1およびR2は両方とも同時にHではなく、多発性骨髄腫の治療用であることの指示を含むことを特徴とするキット。

技術分野

0001

本発明は、蛋白質脱アセチル化酵素抑制剤としてのピリミジン水酸基アミド化合物およびその利用方法に関する。

背景技術

0002

特定の生物学的機能に影響する小さな有機分子の同定は生物学および医学の両方に影響を及ぼす。そのような分子治療薬および生物学的機能のプローブとして有用である。そのような小分子は、化学的蛋白質を破壊する役割を担うことにより、信号伝達経路解明することについて有用であり、それにより蛋白質機能損失誘引する(非特許文献1参照)。さらに、これらの小分子の特別の生物学的標的との相互作用および特定の生物学的機能(たとえば遺伝子転写)に影響する性質によって、それらは、さらに新しい治療学発展に寄与する候補となりうる。

0003

最近に興味のある生物学の1つの目標は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)である(たとえば、癌の治療のためのヒストン脱アセチル化酵素の抑制剤の使用の議論参照)(非特許文献2および3参照)。

0004

リシン残基アセチル化および脱アセチルによる蛋白質の翻訳後修飾は、それらの細胞の機能を調節するための重大な役割を担う。HDACはヒストン蛋白質および他の翻訳調節因子におけるN−アセチル−リシン残基の脱アセチル化によって遺伝子発現を調整するための亜鉛加水分解酵素である(非特許文献4参照)。HDACは、細胞の形状および分化を制御する細胞経路に参加し、HDAC抑制剤はその他の不応性の癌を治療するのに有効であることが示されている(非特許文献5参照)。現時点で、Znを補助因子として使用する11種の人間のHDACが同定されている(非特許文献6〜12参照)。これらのメンバーは3つのクラス(クラスI、IIおよびIV)に分類されている。補助因子としてNADを使用するさらに別の7種のHDACが同定されている。現在のところ、特定のクラスまたはこのファミリーの個々のメンバーを任意に標的とする小分子は知られていない。たとえば、オルソログが選択的なHDAC阻害剤報告されている(非特許文献13および14参照)。HDACまたはTDACの特定クラスおよび個々のHDACおよびTDACの効能があるまたは選択的な抑制剤であるような、構造的に多様なHDACおよびチューブリン脱アセチル化酵素(TDAC)抑制剤を準備する必要がある。

0005

近年、ユビキチン化されたミスフォールドされた蛋白質ストレスに続くアグリソーム形成および細胞の生存に必要なものとして細胞質のヒストン脱アセチル化酵素蛋白質(HDAC6)が同定された。アグリソームは癌細胞の生存に不可欠なコンポーネントである。HDAC6を媒介としたアグリソーム形成のメカニズムは、特徴づけられていない非ヒストン標的を標的とするカルボキシターミナルの脱アセチル化酵素領域の触媒能力の結果である。本発明は、さらにHDAC6の小分子抑制剤を提供する。ある形態では、これらの新しい化合物はHDAC6の効能があるかつ選択的な抑制剤である。

0006

嚢胞性繊維症膜コンダクタンスレセプタ(CFTR)の病理的なΔF508対立遺伝子過剰発現するする細胞において、マイクロチューブに関連する核周囲性の封入体出現が報告された1998年にアグリソームが最初に記述された。後続する報告書は、アグリソームの病理的出現を、過剰表現されたプレセニリン−1(非特許文献15参照)、パーキン(非特許文献16参照)、末梢性ミエリン蛋白PMP22(非特許文献17参照)、インフルエンザウイルス核蛋白質(非特許文献18参照)、GFPおよび膜輸送蛋白質
パイ15のキメラ(非特許文献19参照)および顕著にアミロイド形成的軽鎖(非特許文献20参照)により同定している。モデル系は、ユビキチン化された(ΔF508 C
FTR)および非ユビキチン化された(GFP −250)蛋白質集合体のアグリソーム
に対する輸送に関する研究により確立された(非特許文献21および22参照)。分泌の蛋白質、変化させられた蛋白質および野生型の蛋白質は、26Sプロテアソーム狭小チャネルを通じた低下が起こりえない安定した集合帰着するような不安定な速動性中間物仮定する可能性がある。これらの複合体は、細胞質のヒストン脱アセチル化酵素、HDAC6によって部分的に媒介された、中心小体周辺アグリソームに対するダイニンによる活発逆行性輸送を経験する(非特許文献23参照)。

0007

ヒストン脱アセチル化酵素は、少なくとも11の亜鉛を拘束力のある加水分解酵素のファミリーであり、ヒストン蛋白質上のリシン残基の脱アセチル化を触媒する。HDAC抑制は、癌細胞株染色質転写変質成長停止およびアポプトーシスの超アセチル化に帰着する。利用可能な選択的でないHDAC阻害剤による初期治験は、深刻な毒性をもたらすものの、多発性骨髄腫を含んでいる血液系悪性腫瘍中の反応をもたらす。二重のプロテアソーム−アグリソーム抑制は提案されていないものの、(メルファランのような)ボルテゾミブを有する従来の化学療法作用薬生体外における相乗作用は、骨髄細胞株に関して報告された。最近まで、選択的なHDAC阻害剤は実現されていなかった。

0008

HDAC6はユビキチン化された蛋白質ストレスを備えたアグリソーム形成に必要であり、この文書中のセル生活力にとって不可欠である。HDAC6はジンクフィンガー領域を通ってユビキチン化された蛋白質を拘束すると考えられ、別の離散性の結合モチーフによってダイニン・モータ複合体と相互作用する。HDAC6は2つの触媒現象の脱アセチル化酵素領域を有する。アミノ末端基ヒストン脱アセチル化酵素またはカルボキシターミナルのチューブリン脱アセチル化酵素(TDAC)領域が、アグリソーム形成を媒介するかどうかは現在知られていない。

0009

異常の蛋白異化は癌の特徴で、腫瘍形成性の蛋白質の安定化および腫瘍抑圧遺伝子の低下に関係する(非特許文献24参照)。核要因カッパB(NFKB)の賦活を引き起こした腫瘍壊死因子アルファは、NFKB抑制剤ベータ(IKB)によって媒介された有害な形質細胞中の蛋白質分解の適切な例である。プロテアソーム阻害剤によるIKB異化作用の抑制は、部分的に、扱われた骨髄細胞のアポトーシスの成長停止について説明する(非特許文献25参照)。多発性骨髄腫は、癌の中の蛋白質分解のメカニズムを研究するための理想的なシステムである。1890年のウィリアムラッセル以来、細胞質封入体は有害な形質細胞の定義する組織学的特徴と考えられてきた。ラッセル体の正確な組成は知られていないが、単一タイプ免疫グロブリンの集合およびユビキチンに対して陽性の染色を含んでいるER派生した小胞であると考えられている(非特許文献26および27参照)。ラッセル体はCFTR過剰発現により記述され(非特許文献28参照)、その構造が過剰の蛋白異化、および潜在的にアグリソームに関連しているのではないかという疑念が生じている。癌におけるアグリソームの役割は不確定のままである。

0010

異常性のヒストン脱アセチル化酵素活性も、卒中、ハンチントン舞踏病筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含んでいる様々な神経学的・神経変性障害リンクされてきた。HDAC抑制は、p21およびHSP−70等、生存を促進する反有系分裂・反アポトーシスの遺伝子の発現を引き起こす可能性がある。HDAC抑制剤は、肥胖星状膠細胞および小膠細胞等、中枢神経系中の他の神経の細胞型に作用して、ニューロンの損傷または疾病中に炎症および二次損傷縮小することができる。HDAC抑制は、一連中枢神経系疾患の治療のための有望な治療方策である(非特許文献29参照)。

先行技術

0011

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Langley B et al., 2005, Current Drug Targets--CNS& Neurological Disorders, 4: 41-50.

発明が解決しようとする課題

0012

ヒストン脱アセチル化酵素は遺伝子発現を規制するための転写機構に本質的な役割を果たし、ヒストン超アセチル化を引き起こし、かつ、遺伝子発現に影響することが知られている。そのため、炎症性の障害、糖尿病糖尿病合併症同型接合体サラセミア繊維症硬変急性前骨髄球白血病APL)、移植臓器拒絶自己免疫疾患原虫感染、腫瘍など、異常な遺伝子発現によって引き起こされた疾病用の治療または予防薬として有用である。

0013

したがって、ヒストン脱アセチル化酵素およびチューブリン・ヒストン脱アセチル化酵素の新しい抑制剤を開発する必要がある。特に、既知のHDACおよびTDAC抑制剤よりも特定の標的に対してより効能があるまたはより特化された抑制剤が必要とされている。HDACファミリーのあるクラスまたはメンバーのための特定のHDAC阻害剤は、増殖の疾病および蛋白沈着症疾患の治療、ならびにHDAC、特にHDAC6に関する研究
の両方に対して特に有用である。TDACに対するHDACおよびHDACに対するTDACに特定の抑制剤は、疾病を治療し、かつ、生物的経路調査するのに役立つ。

0014

本発明は、癌、炎症性、自己免疫、神経学的および神経変性の疾病を含む、HDAC6に関連する疾病を治療するための新しい化合物、医薬組成物およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。

課題を解決するための手段

0015

本発明は、化学式Iで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0016

0017

X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3
およびX4のうち2つはNであり、
R’のそれぞれが独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲンであり、
R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基アルケニル
、アリール基、アリールアルキル基ヘテロアリールアルキル基ヘテロアリール基複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル
基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)
R5または-S(O)pR5であり、
pのそれぞれは独立して0、1または2であり、
R5のそれぞれは独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環
、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
R1およびR2は両方とも同時にHではないことを特徴とする化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0018

本発明は、ここで掲載される化学式のうちのいずれか(たとえば化学式I)の化合物を含んでいる医薬組成物を提供する。

0019

本発明は、対象における他のHDACを通じてHDAC6を任意に抑制する方法であって、ここで掲載される化学式のうちのいずれか(たとえば化学式I)の化合物を当該対象に対して投与する過程を含んでいる方法を提供する。

0020

本発明は、対象におけるHDAC6により媒介された疾病を治療する方法であって、ここで掲載される化学式のうちのいずれか(たとえば化学式I)の化合物を当該対象に対して投与する過程を含んでいる方法を提供する。

0021

本発明は、多発性骨髄腫に苦しんでいるまたは耐性が低い対象を治療する方法であって
、ここで掲載される化学式のうちのいずれか(たとえば化学式I)の化合物を治療上有効な量だけ当該対象に対して投与する過程を含んでいる方法を提供する。

0022

本発明は、ここで掲載される化学式(たとえば化学式I)の一または複数の化合物から選択されたHDAC活性を抑制することができる化合物と、多発性骨髄腫の治療に使用される旨の指示とを含んでいるキットを提供する。

実施例

0023

(定義)
本発明について説明するために用いられる様々な用語の定義が掲載される。特定の場合、個々の場合、またはより大きなグループの一部に限定される場合を除き、当該定義は本明細書および特許請求の範囲を通じて用いられている用語に対して適用される。

0024

ヒドロカルビル置換基における炭素原子の数は、置換基における炭素原子の最小数xおよび最大数yを用いて、プレフィックスCx−Cy」により表わされる。同様に、Cx鎖
は、x個の炭素原子を含んでいるヒドロカルビル鎖を意味する。

0025

記載された化学構造におけるリンク要素は「不在」または「結合」であり、当該記載された化学構造中の左の要素は、描かれた構造中の正しい要素に直接リンクされている。たとえば、X−(L)n−Yと記載された化学構造においてLが不在またはnが0である場
合、当該化学構造はX−Yである。

0026

「アルキル基(alkyl)」は、ある実施形態において、1〜6個または1〜8個の炭素
原子をそれぞれ含んでいる、飽和炭化水素部分、直鎖炭化水素部分または分岐鎖炭化水素部分を意味する。C1−C6アルキル基部分は、たとえばメチル基エチル基プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、ターシャリーブチル基ネオペンチル基、n−ヘキシル基部分を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。C1−C8アルキル基部分は、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、ターシャリーブチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチル基部分を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0027

アルケニル基(alkenyl)」は、ここでは、たとえば少なくとも1つの炭素間二重結
合を有する2〜6個または2〜8個の炭素原子を含んでいる炭化水素部分に由来する単価基を意味する。二重結合は他の基への結合箇所であってもよく、そうでなくてもよい。アルケニル基は、たとえばエテニル基プロペニル基ブテニル基、1−メチル−2−ブテン−1イル基、ヘプテニル基およびオクテニル基などを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0028

アルキニル基(alkynyl)」は、ここでは、少なくとも1つの炭素間三重結合を有す
る2〜6個または2〜8個の炭素原子を含んでいる炭化水素部分に由来する単価基を意味する。アルキニル基は他の基への結合箇所であってもよく、そうでなくてもよい。代表的なアルキニル基は、たとえばエチニル基、1−プロピニル基、1−ブチニル基、ヘプチニル基およびオクチニル基などを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。
アルコキシル基(alkoxy)」は、−O−アルキル部分を意味する。

0029

「アリール基(aryl)」は、ここでは、融合および非融合の別によらず一または複数の芳香環を有する、単環または多環の炭素環系を意味し、たとえばフェニル基ナフチル基テトラヒドロナフチル基、インダニル基およびイデニル基などを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0030

アラルキル基(aralkyl)」または「アリールアルキル基(arylalkyl)」は、ここでは、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。たとえば、ベンジル基およびフェネチル基などが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

0031

「炭素環(carbocyclic)」は、ここでは、単環または多環の飽和炭素環化合物、また
は一部もしくは全部が不飽和炭素環化合物に由来する単価基を意味する。たとえば、シクロアルキル基の定義およびアリール基の定義で例示された基を含んでいる。

0032

「シクロアルキル基(cycloalkyl)」は、ここでは、単環または多環の飽和炭素環化合物または一部が不飽和の炭素環化合物に由来する単価基を意味する。C3−C8シクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基およびシクロオクチル基を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。C3-C12シクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基およびビシクロ[2.2.2]オクチル基を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。さらに、一の水素原子の除去によって少なくとも1つの炭素間二重結合を有する単環または多環の炭素環化合物に由来する単価基が考えられる。当該基は、たとえばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基およびシクロオクテニル基などを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0033

「ヘテロアリール基(heteroaryl)」は、ここでは、少なくとも1つの芳香環を有する融合または非融合の単環または多環(二環三環またはそれより多数の環)部分または環系を意味する。当該芳香環は、1個がS、OおよびNから選択される5〜10個の環原子を有する。0、1または2個の環原子はS、OおよびNから独立して選択される付加的なヘテロ原子であり、かつ、その余の環原子は炭素である。ヘテロアリール基は、たとえばピリジニル基ピラジニル基、ピリミジニル基ピロリル基ピラゾリル基イミダゾリル基チアゾリル基オキサゾリル基イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、チオフェニル基フラニル基キノリニル基イソキノリニル基ベンジミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびキノキサリニル基などを含むが、これらに限定されるわけではない。

0034

ヘテロアラルキル基(heteroaralkyl)」は、ここでは、ヘテロアリール環に結合し
たアルキル残基を意味する。たとえばピリジニルメチル基およびピリミジニルエチル基などが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

0035

ヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl)」は、ここでは、非芳香性の3−、4−、5−、6−または7−員環または融合または非融合系の二環もしくは三環を意味し、(1)各環が酸素硫黄および窒素から独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含み、(2)各五員環は0〜1個の二重結合を有し、各六員環は0〜2個の二重結合を有し、(3)窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、(4)窒素のヘテロ原子は任意に四級化されてもよく、かつ(5)前記環のうちいずれかがベンゼン環に融合されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、たとえば[1,3]ジオキソラン基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基イミダゾリジニル基、ピペリジニル基ピペラジニル基オキサゾリジニル基イソキサゾリジニル基、モルフォリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基およびテトラヒドロフラニル気を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0036

アルキルアミノ基(alkylamino)」は、化学構造−NH(C1-C12アルキル)を有する基を意味する。C1−C12アルキルは前記のように定義されている。

0037

アシル基(acyl)」は、酸に由来する残基を含み、たとえばカルボン酸カルバミン酸炭酸スルホン酸および亜リン酸を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。たとえば脂肪族カルボニル基、芳香性のカルボニル基、脂肪族のスルホニル基、芳香性のスルフィニル基、脂肪族のスルフィニル基、芳香性のリン酸塩および脂肪族のリン酸塩が含まれる。また、脂肪族のカルボニル基は、たとえばアセチル基、プロビオニル基、2−フルオロアセチル基、ブチリル基および2−水酸化アセチル基などを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0038

本発明によれば、ここで記述されたアリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基および置換されたヘテロアリール基のいずれもがあらゆる芳香族基であってもよい。芳香族基は置換されてもよく置換されなくてもよい。

0039

ハル(hal)」、「ハロ(halo)」および「ハロゲン基(halogen)」は、ここでは、フッ素塩素臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。

0040

オキソ(oxo)」は、好ましくは二重結合(たとえばカルボニル基)により炭素に結
合している酸素を意味する。

0041

本発明の化合物は一般的に説明されたように、あるいは、本発明の特定のクラス、サブクラスおよびスピーシーにより説明されたように、一または複数の置換基により任意に置換されうる。「任意に置換された(optionally substituted)」という記載は「置換されたまたは置換されていない」という記載と代替的に用いられる。一般的に「置換された(substituted)」という記載は、「任意に(optionally)」という先行記載の有無にかか
わらず、所定の化学構造における水素ラジカルが特定の置換基のラジカルと置換されることを意味する。

0042

特記されていない場合、任意に置換された基は、当該基の各置換可能箇所において置換基を有していてもよく、所定の化学構造における複数個所において特定のグループから選択される複数の置換基に置換されうる場合、当該置換基は全箇所において同一または相違していてもよい。「任意に置換されたアルキル基」「任意に置換されたアルケニル基」、「任意に置換されたアルキニル基」、「任意に置換されたシクロアルキル基」、「任意に置換されたシクロアルケニル基」「任意に置換されたアリール基」「任意に置換されたヘテロアリール基」「任意に置換されたアラルキル基」「任意に置換されたヘテロアラルキル基」「任意に置換されたヘテロシクロアルキル基」およびここで用いられている任意に置換された基は、1個、2個、3個またはそれより多数個の水素原子がなく、次に例示される置換基により置換されたまたは置換されていない基を意味するが、これらに限定されるわけではない。

0043

・アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基(たとえばCF3)、ハロアルコキシ基(たとえばOCF3)、
・−F、−Cl、−Br、−I、
・−OH、保護された水酸基、酸素、オキソ、
・−NO2、−CN、
・−NH2、アミノ基、−NH−C1−C12アルキル基および−NH−アリール基、−ジアルキルアミノ基
・−O−C1−C12アルキル基および−O−アリール基、
・−C(O)、−C(O)O、−C(O)NH、−OC(O)、−OC(O)O、−OC(O)NH、−NHC(O)、−NHC(O)O、
・−C(O) −C1−C12−アルキル基、-C(O)−C3−C12−シクロアルキル基およ
び−C(O)−アリール基、−C(O)−ヘテロアリール基および−C(O)−ヘテロシクロアルキル基、
・− C(O)O − C1−C12−アルキル基、−C(O)O−C3−C12−シクロアル
ル基、−C(O)O−アリール基、−C(O)O−ヘテロアリール基、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル基、
・−CONH2 −CONH−C1−C12−アルキル基、−CONH−アリール基、
・−OCO2−C1−C12−アルキル基、−OCO2−アリール基、−OCONH2、−OCONH−C1−C12−アルキル基、−OCONH−アリール基、
・−NHC(O)−C1−C12−アルキル基、−NHC(O)−アリール基、−NHCO2−C1−C12−アルキル基、−NHCO2−アリール基、−S(O)−C1−C12−アルキ
ル基、−S(O)−アリール基、−SO2NH−C1−C12−アルキル基、−SO2NH−
アリール基、
・−NHSO2−C1−C12−アルキル基、−NHSO2−アリール基、
・−SH、−SC1−C12−アルキル基または−S−アリール基。

0044

一実施形態において、任意に置換された基は次を含んでいる。

0045

C1−C12−アルキル基、C2−C12−アルケニル基、C2−C12−アルキニル基、C3−C12−シクロアルキル基、C3−C12−アリール基、C3−C12−ヘテロシクロアルキル基、C3−C12−ヘテロアリール基、C4−C12−アリールアルキル基またはC2−C12−ヘ
テロアリールアルキル基。

0046

アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基などがさらに置換されうることが理解される。

0047

ここで、「金属キレート剤」は、第iの金属イオンの複合体(すなわち「キレート化合物」)を形成することができるあらゆる分子あるいは部分を意味する。一実施形態において、金属キレート剤は、溶液において金属イオンに「結合(binds)」し、化学酵素
応に際して当該金属イオンを利用不可能にするような任意の分子または部分を意味する。一実施形態において、溶液は、生理学的条件下での水性環境を含んでいる。金属イオンは、たとえばCa2+、Fe3+、Zn2+、Na+などを含んでいるが、これらに限定されるわ
けではない。一実施形態において、金属キレート剤はZn2+に結合する。一実施形態において、金属イオンを沈殿させる部分の分子は金属キレート剤であるとは考えられない。

0048

ここで「小分子(small molecule)」は非ペプチド性、非オリゴマー性の、人工的に合成されたまたは天然有機化合物を意味する。小分子は「天然様の」化合物を意味してもよいが、これに限定されることはない。小分子は、一般的に複数の炭素間結合を有し、かつ、1500未満の分子量を有するという点で特徴づけられるが、当該特徴は発明の概念狭小化することを意図していない。天然の「小分子」は、たとえばタキソール、ダイネマイシンおよびラパマイシンを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。他の公的な実施形態において、天然様の小分子が利用される。

0049

「対象」は哺乳動物を意味する。したがって、対象はたとえば雌牛ブタモルモットなどを意味する。対象は人間であることが好ましい。対象が人間である場合、当該対象は患者として参照される。

0050

「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」および「治療(treatment)」は、疾病およびこれに付随する症状のうち一方または両方を緩和するまたは和らげる方法を意味する。

0051

「薬学的に容認される塩(pharmaceutically acceptable salt)」は、本発明の方法により製造された化合物の塩を意味し、当該塩は、超音波医療診断の範囲において、不適当な毒性、刺激アレルギー反応などを伴わずに人間および下等動物組織に接する用途に適しており、かつ、合理的な受益度と危険度との比率釣り合っている。薬学的に容認される塩は周知である(たとえばS. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)参照)。当該塩は、本発明の化合物の最終分離および精製に際して、または、適当な有機酸により自由基機能を反応させることにより、もとの場所(in situ)に準備されうる。薬学的に容
認される塩は、たとえば塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸のような無機酸、酢酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸またはマロン酸のような有機酸により形成されるアミノ基の塩、あるいはイオン交換のような手法において使用される他の方法が利用されることによって形成されたアミノ基の塩である無毒酸付加塩を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。他の薬学的に容認される塩は、たとえばアジピン酸塩アルギン酸塩アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩クエン酸塩テストステロンシピオン酸塩グルコン酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩蟻酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルフォナート、ニコチネート硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモエートペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩ピバル酸塩プロピオン酸塩ステアリン酸塩琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩塩類などを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウムリチウムカリウムカルシウムマグネシウムなどを含んでいる。さらに、薬学的に容認される塩は、適当な場合には、無毒性アンモニウム、第四アンモニウム、およびハロゲン化物水酸化物カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンを含んでいる。

0052

「薬学的に容認されるエステル(pharmaceutically acceptable ester)」は、本発明
の方法によって形成された化合物のエステルを意味し、生体内(in vivo)で加水分解
、かつ、親化合物あるいはその塩を残すために人体で容易に分解するものを含んでいる。適当なエステル基は、たとえば、薬学的に容認される脂肪族カルボン酸に由来したもの、特に、アルキルあるいはアルケニル部分のそれぞれが好ましくは6個以下の炭素原子を有しているようなアルカノン酸、アルケノン酸、シクロアルカノン酸、アルカン二酸に由来したものを含んでいる。特別のエステルは、たとえば蟻酸エステル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびコハク酸塩を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0053

「薬学的に容認されるプロドラッグ(pharmaceutically acceptable prodrugs)」は、ここでは、本発明の方法によって形成された化合物のプロドラッグを意味し、当該プロドラッグは、超音波医療診断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに人間および下等動物の組織に接する使用に適しており、合理的な受益度と危険度との比率と釣り合っており、かつ、双性イオン性の形で実現可能な本発明の化合物と同様に、それらの意図した使用に対して有効である。「プロドラッグ(prodrug)」は、ここでは
、本発明の化学式によって表現されるあらゆる化合物を産出する代謝手段 (たとえば加
水分解による)によって生体内で可変である化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態が知られている(たとえばBundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (198
5); Widder, et al. (ed.), Methodsin Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et
al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.)Prodrugs as
Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002)参照)。

0054

本発明は、本発明の化合物の薬学的に容認されるプロドラッグを含んでいる医薬組成物、および、当該プロドラッグを投与することによって疾病を治療する方法を包含する。たとえば遊離アミノ基、アミド基、水酸基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基または2個以上(たとえば2、3もしくは4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物における遊離アミノ基、水酸基またはカルボン酸基アミド結合またはエステル結合により共有結合されている化合物を含んでいる。アミノ酸残基は、3つの文字記号により一般的に表わされる20種の天然アミノ酸を含み、さらに4−ヒドロキシプロリンヒドロキシリシンデスモシンイソデスモシン、3−メチルヒスチジンノルバリンβ‐アラニンγ−アミノ酪酸シトルリンホモシステインホモセリンオルニチンおよびメチオニンスルフォンを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。その他の種類のプロドラッグも包含される。たとえば、遊離カルボキシル基アミドまたはアルキルエステルとして誘導される。遊離ヒドロキシ基は、ヘミコハク酸、燐酸エステルジメチルアミノアセターテおよびホスホイルオキシメチルオキシカルボニルを含んでいる基を用いて誘導されうる(Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15参照)。炭酸塩プロドラッグ、ヒドロキシ基スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体も含まれる。ここで、アシル基はアルキルエステルであってもよく、たとえばエーテル、アミンおよびカルボン酸の機能性を有する基に任意に置換されてもよく、あるいは、アシル基が前記のようにアミノ酸エステルであってもよいが、これらに限定されるわけではない。この種のプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996. 39, 10に記載されている。遊離アミンもアミド、スルホンアミドあるいはホスホンアミドとして誘導されうる。これらのプロドラッグ部分はすべて、たとえばエーテル、アミンおよびカルボン酸の機能性を有する組み込み基であってもよいが、これらに限定されるわけではない。

0055

本発明によって定義された置換基および変形は、安定性がある化合物の形成に帰着するものに限られる。ここで「安定性がある(stable)」とは、製造を可能とするのに十分な安定性を有し、ここで説明される目的(たとえば対象の治療又は予防のための投与)に資する十分に長期間の同一性を維持する化合物を意味する。

0056

「分離された(isolated)」「精製された(purified)」または「生物学上純粋である(biologically pure)」とは、自然な状態では見出されるように通常は付随している成
分が実質的または本質的に含まれない物質を意味する。純度および均質性は、通常、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーのような分析化学手法を使用して決定される。特に、一実施形態では、化合物は85%以上、好ましくは90%以上、さらに好ましくは95%以上、最も好ましくは99%以上の純度を有する。

0057

「疾病(disease)」は次に列挙する自己免疫疾患または障害のうちのいずれか1つ以
上を含んでいる。

0059

他の実施形態では、疾病は、ウィルソン病脊髄小脳失調プリオン病パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化アミロイドーシス、アルツハイマー病、アレキサンダー病、アルコール性肝臓疾患、嚢胞性繊維症、ピック病脊柱筋ジストロフィーおよびレーヴィ体痴呆のうちのいずれか1つを意味する。

0060

「疾病」は、さらにリウマチ様脊椎炎のうちのいずれか1つを含んでいる。

0061

虚血潅流損傷、炎症性腸感染、慢性の炎症性の肺疾患湿疹、喘息、乏血/再潅流傷
害、急性呼吸窮迫症候群感染性関節炎、関節炎を変形す進行性慢性関節炎外傷性関節炎、痛風性関節炎ライター症候群、急性の滑膜炎および脊椎炎糸球体腎炎溶血性貧血、再生不良性貧血、好中球減少症宿主対移植片疾病、同種異系移植片拒絶慢性甲状腺炎グレーブス病、主要な二成分の硬変、接触皮膚炎、皮膚日焼け慢性腎不全ギランバレー症候群、ブドウ膜炎、中耳炎歯槽膿漏症肺性間質性線維症気管支炎鼻炎副鼻腔炎塵肺症肺動脈弁閉鎖不全症症候群肺気腫、肺線維症、珪肺症あるいは慢性の炎症性の肺疾患。

0062

「疾病」は、さらに癌、腫瘍成長結腸癌硬骨、脳他(たとえば骨肉腫神経芽細胞腫結腸腺癌)のうちのいずれか1つ(慢性骨髄性白血病CML))、急性骨髄白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)(噴門癌(たとえば肉腫粘液腫横紋筋腫繊維腫脂肪腫および奇形腫))、肺癌(たとえば気管支原生癌、細気管支肺胞上皮癌気管支腺腫、肉腫、リンパ腫軟骨腫様の過誤腫中皮腫)、様々な胃腸の癌(たとえば食道膵臓小腸および大腸の癌)、尿生殖路癌(たとえば腎臓膀胱および尿道前立腺睾丸)、肝臓癌(たとえば肝臓癌、肝内胆管癌肝芽腫血管肉腫肝細胞腺腫血管腫)、骨肉腫(たとえば骨原性肉腫繊維肉腫悪性線維性組織球腫軟骨肉腫ユーイング肉腫悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、有害な巨細胞腫脊索腫骨軟骨腫良性の軟骨腫、軟骨芽細胞腫軟骨粘液線維腫類骨骨腫および巨細胞腫)、神経系(たとえば頭蓋髄膜、脳および脊髄の)の癌、産婦人科癌(たとえば子宮頚部子房外陰)、血液の癌(たとえば血液、ホジキン病非ホジキンリンパ腫に関係のある癌)、皮膚癌(たとえば悪性黒色腫基底細胞癌扁平上皮癌カポジ肉腫奇胎の形成障害のあざ、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫ケロイド、乾癬)および副腎(たとえば神経芽細胞腫)の癌のうちいずれか1つを意味する。

0063

(本発明の化合物)
一実施形態において本発明は、化学式Iの化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0064

0065

X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3
およびX4のうち2つはNであり、
R’のそれぞれが独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、
R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル
基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)
R5または-S(O)pR5であり、
pのそれぞれは独立して0、1または2であり、
R5のそれぞれは独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環
、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
R1およびR2は両方とも同時にHではない化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0066

一実施形態において、X1、X2、X3およびX4は次から選択される。

0067

0068

一実施形態において、R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル基
、プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基ヘキシル基、ヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、フラニル基、チエニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、キノリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、または5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン基である。

0069

一実施形態において、R1はH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリ
ール基、任意に置換されたアリールアルキル基、任意に選択されたヘテロアリールアルキル基、または任意に置換されたヘテロアリール基である。

0070

一実施形態において、R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル基
、プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、ナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、チオフェニル基またはテトラヒドロフラニル基である。

0071

一実施形態において、R1は任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール
基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、ハロゲン基、ハロアルキル基、アルコキシル基、ハロアルコキシ基およびニトロ基から独立して選ばれた1〜4個の基により置換されている。

0072

一実施形態において、R1はそれぞれが任意に置換可能であるメチルフェニル基ピリ
ジン基、モルフォリノ基、インドリル基、ピラジニル基、F、Cl、Br、メトキシ基、OCF3およびトリフルオロメチル基から独立して選ばれた1〜4個の基に置換されてい
る。

0073

一実施形態において、アルキル基、アリール基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基またはアルコキシル基によりさらに置換されている。

0074

一実施形態において、R2はHである。

0075

一実施形態において、本発明は、化学式IIで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0076

0077

X1、X2およびX3のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2およびX3のうちの2つはNであり、
R2はH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置
換されたヘテロアリール基であり、
R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル
基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環または炭素環であり、
R’はそれぞれ、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基である化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0078

一実施形態において、X2およびX3はNである。

0079

一実施形態において、R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル基
、プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基である。

0080

一実施形態において、R2は、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリー
ル基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に置換されたアラルキル基、アルコキシル基、ハロアルキル基、ハロゲン基、OH、NH2、NHR、CN、N3およびNO2から独立し
て選ばれた1〜4個の基により置換され、R”はHまたはアルキル基である。

0081

一実施形態において、R1は、それぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル
基、プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ベンジル基、フェネチル基、またはピリジン基である。

0082

一実施形態において、R1は、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリー
ル基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル基、アルコキシル基、ハロアルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン基、OH、NH2、NHR、CN、N3およびNO2から独立して選択される1〜4個の基によって置換され、R”はHまたはアルキル
基である。

0083

一実施形態において、R2はHである。

0084

一実施形態において、本発明は、化学式IIIで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0085

0086

R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、ピリジン基またはフェニル基で
あり、
R1はそれぞれが任意に置換可能であるH、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ベンジル基、フェネチル基、ピリジン基、またはフェニル基である化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0087

一実施形態において、R2は、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロ
アリール基、F、Cl、Br、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基およびCF3から独立して選択される1〜4個の基に任意に置換されている。

0088

一実施形態において、R1はそれぞれが任意に置換可能であるメチルフェニル基、ピリ
ジン基、モルフォリノ基、インドリル基、ピラジニル基、F、Cl、Br、メトキシ基、OCF3、トリフルオロメチル基、OH、NH2、CN、およびNO2から独立して選択さ
れる1〜4個の基に任意に置換されている。

0089

一実施形態において、アルキル基、アリール基、ハロアルキル基、ハロゲン基またはア
ルコキシル基によりさらに置換されている。

0090

一実施形態において、R2はHである。

0091

一実施形態において、R1はフェニル基またはピリジン基であり、R2はHまたはメチル基である。

0092

一実施形態において、R1はアルキル基、ハロゲン基、アルコキシル基、ハロアルキル
基、ハロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環およびNO2か
ら独立して選択される1〜4個の置換基にさらに置換される。

0093

一実施形態において、R1は、メチル基、F、Cl、OCH3、CF3、OCF3、フェニル基、ピリジン基、モルホリニル基およびNO2から独立して選択される1〜4個の置換
基にさらに置換される。

0094

一実施形態において、本発明は、化学式IVで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0095

0096

R2はそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アリールア
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(
O)pR5であり、
Rxはそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル
基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
Ryはそれぞれが任意に置換可能であるH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル
基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
RxおよびRyはそれぞれが結語されている炭素とともに、任意に置換可能なシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、
RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、
ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまたは-NH2であり、あるいは2つのRA基はそれぞれが結合されている原子とともに任意に置換された環を形成可能であり、
mは0、1、2、3または4であり、pは0、1、2または3である化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0097

一実施形態において、本発明は、化学式Vで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0098

0099

R2はそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アリールアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
Rxはそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、
アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
Ryはそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、
アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
あるいは各々が付けられている炭素と一緒のRxおよびRy、シクロアルキルかヘテロシクロアルキルを形成する。その各々は自由に代用される;
RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、
ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり、あるいは2つのRA基はそれぞれが結合されている原子とともに任意に置換された環を形成可能であり、
mは0、1、2、3または4である化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0100

一実施形態において、R2はHまたはメチル基である。

0101

一実施形態において、Rxはそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基またはアリー
ル基であり、Ryはそれぞれが任意に置換可能なHまたはアルキル基である。

0102

一実施形態において、RxはH、メチル基、エチル基またはフェニル基である。

0103

一実施形態において、RyはH、メチル基またはエチル基である。

0104

一実施形態において、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されるシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基を形成している。

0105

一実施形態において、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されるテトラヒドロピラン基、ピペリジン基ピペラジン基、モルホリン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジン基、オキソゾリジン基またはイミダゾリジン基を形成している。

0106

一実施形態において、RAはH、アルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、ア
リール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-
CNまたは-NH2であり、mは0または1である。

0107

一実施形態において、本発明は、化学式VIで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0108

0109

RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、テトラヒドロピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジン基、オキソゾリジン基またはイミダゾリジン基を形成し、
RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基
、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまた
は-NH2であり、あるいは2つのRA基がそれぞれが結合している原子とともに、任意に
置換された環を形成可能であり、mは0、1または2である化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0110

一実施形態において、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはテトラヒドロピラン基を形成している。

0111

一実施形態において、mは1または2であり、RAはそれぞれ独立してメチル基、フェ
ニル基、F、Cl、メトキシ基、OCF3あるいはCF3であり、あるいは、2つのRA基
はそれぞれが結合している原子とともに、任意に置換されたシクロアルキル基あるいは複素環を形成可能である。

0112

一実施形態において、mは0である。

0113

一実施形態において、本発明は、化学式VIで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0114

0115

Rxはそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基またはアリール基であり、
Ryはそれぞれが任意に置換可能なHまたはアルキル基であり、
RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基
、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまた
は-NH2であり、mは0、1または2である化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0116

一実施形態において、RxはH、メチル基、エチル基またはフェニル基である。

0117

一実施形態において、RyはH、メチル基またはエチル基である。

0118

一実施形態において、mは1または2であり、RAはそれぞれ独立してメチル基、フェ
ニル基、F、Cl、メトキシル基またはCF3であり、あるいは、2つのRA基がともに任意に置換されたシクロアルキル基あるいは複素環を形成可能である。

0119

一実施形態において、mは0である。

0120

一実施形態において、本発明は、化学式VIIで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0121

0122

環Aはヘテロアリール基または複素環であり、
R2はそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アリールアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
Rxは、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
Ryは、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環式、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
あるいは、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、
RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基
、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまた
は-NH2であり、mは0、1、2、3または4であり、pは1、2または3である化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0123

一実施形態において、本発明は、化学式VII−Aで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0124

0125

環Aはヘテロアリール基または複素環であり、
R2はそれぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アリールアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
Rxは、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
Ryは、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環式、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
あるいは、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、
RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基
、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまた
は-NH2であり、mは0、1、2、3または4である化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0126

一実施形態において、環Aはアクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾジル基、ベンズチアゾリル基、ベンズトリアゾリル基、ベンズテトラゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミドアゾリニル基、カルバゾリル基、NH−カルバゾジル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シノリニル基、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジアチオリニルジヒドロフロ[2
,3−b]テトラヒドロフラン基、フラニル基、フラザニル、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H−インダゾリル基インドレニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、3H−インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基オクタヒドロイソキノリニル基、アキサジアゾリル基、1,2,3−アキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,2,5−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキアイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジニル基、ピリジン基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、2H−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H−キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、6H−1,2,5−チアジアジニル基、1,2,3−アジアゾリル基、1,2,4−チアジア
ゾリル基、1,2,5−チアジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チオフェニル基、トリアジニル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1,2,5−トリアゾリル基、1,3,4−トリアゾリル基またはキサンテニル基である。

0127

一実施形態において、R2はHまたはメチル基である。

0128

一実施形態において、RxはH、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であ
る。

0129

一実施形態において、RyはH、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であ
る。

0130

一実施形態において、RxはH、メチル基またはピリジン基であり、RyはHである。

0131

一実施形態において、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基を形成している。

0132

一実施形態において、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されたテトラヒドロピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジン基、オキソゾリジン基またはイミダゾリジン基を形成している。

0133

一実施形態において、RAはH、アルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、ア
リール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-
CNまたは-NH2であり、mは0または1である。

0134

一実施形態において、本発明は、化学式VIIIで表わされる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグであって、

0135

0136

環Aは、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、フラニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、イソキノリニル基、モルホリニル基、オキサゾリジニル基、ピリミジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピリジン基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、2H−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、チオフェニル基またはトリアジニル基であり、
RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、それぞれが任意に置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、テトラヒドロピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モル
リン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジン基、オキソゾリジン基またはイミダゾリジン基を形成し、
RAはそれぞれ独立してアルキル基、アルコキシル基、シクロアルキル基、アリール基
、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、OH、-NO2、-CNまた
は-NH2であり、mは0、1または2であることを特徴とする化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0137

一実施形態において、環Aはベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、フラニル基、ピリジン基、ピラジニル基、ピリミジニル基またはチオフェニル基である。

0138

一実施形態において、RxおよびRyはそれぞれが結合している炭素とともに、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはテトラヒドロピラン基を形成している。

0139

一実施形態において、mは1であり、RAは、F、Cl、メトキシル基またはCF3である。

0140

一実施形態の化合物において、mは0である。

0141

本発明の代表的な化合物は、たとえば次に記載されている化合物を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0142

0143

一実施形態において、発明の化合物は次から選択される。

0144

0145

一実施形態において、本発明は、薬学的に容認されるキャリアを伴う、前記化学式の
うちのいずれか(たとえば化学式I)の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

0146

0147

X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3
およびX4のうちの2つはNであり、
R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、
R1は、それぞれが任意に置換されたH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
R2は、それぞれが任意に置換されたH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
pは0、1または2であり、
R5はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環、
任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
R1およびR2は両方が同時にHではない。

0148

好ましい一実施形態において、本発明に有用な化合物には次に述べる一または複数の特性を有する。化合物は少なくとも1つのヒストン脱アセチル化酵素を抑制可能である。化合物はHDAC6を抑制可能である。化合物は選択的なHDAC6抑制剤である。化合物はHDAC6のポリユビキチン結合領域に結合する。化合物は、癌細胞(特に多数の骨髄細胞、非ホジキンリンパ腫(NML)細胞、乳癌細胞、急性の骨髄性白血病(AML)細胞)のアポプトーシスを誘引可能である。化合物はアグリソーム形成を抑制可能である。

0149

好ましい一実施形態において、本発明の化合物は金属結合部分、好ましくはヒドロキサマートのような亜鉛結合部分を含む。前記のように、あるヒドロキサム酸塩はHDAC6
活性の有効な抑制剤である。理論に拘束されることなく、これらのヒドロキサム酸塩の効能は少なくとも部分的に化合物が亜鉛を結合する能力に依っていると考えられている。好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、アグリソーム経路(たとえばチューブリン脱アセチル化酵素(TDAC)あるいはHDAC活性(たとえばHDAC6)がある生物学的な標的)に巻き込まれた生物学的な標的選択性を与えることができる少なくとも1つの部分または部位を含んでいる。したがって、好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、生物学的な標的に結合する応答性がある分子の他の部分から一定間隔で配置された亜鉛結合部分を含んでいる。

0150

本発明は、薬学的に容認されるキャリアと併用される、前記化学式のうちのいずれか(たとえば化学式I)の化合物を含む医薬組成物または薬学的に容認されるエステル、塩もしくはプロドラッグを提供する。

0151

本発明の他の目的は、ここで列挙されている疾患または疾病の治療用医薬品の製造に際して、ここに列挙されている(たとえば、前記化学式のいずれかの)化合物を使用することである。本発明の他の目的は、疾患または疾病の治療のため、ここに列挙されている(たとえば、前記化学式のいずれかの)化合物を使用することである。

0152

他の実施形態において、本発明は、前記化学式のうちのいずれか(たとえば化学式I)の化合物の合成方法を提供する。本発明の化合物の合成方法は以下で説明される。

0153

他の実施形態は、ここで述べられる化学反応のいずれか1つまたは組み合わせを利用して、前記化学式のうちのいずれかの化合物を生成する方法である。当該方法は、ここで述べられる1以上の中間生成物または化学試薬の使用を含んでいてもよい。

0154

他の態様は、ここに述べられた化学式のうちのいずれかの同位体で標識が付された化合物である。そのような化合物は、当該化合物に導入された放射性または非放射性の一または複数の同位体原子(たとえば3H、2H、14C、13C、35S、32P、125Iおよび131I)を有している。そのような化合物は、治療使用と同様に、薬効試験および診断法に有用である。

0155

本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を薬学的に容認される無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に容認される酸付加塩として生成されうる。これに代えて、本発明の化合物の薬学的に容認される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を薬学的に容認される無機塩基または有機塩基と反応させることにより生成されうる。

0156

代替的に、塩基形態の本発明の化合物は、出発原料または中間物の塩を使用して生成されうる。

0157

遊離酸または遊離塩基形態の本発明の化合物は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩から生成されうる。たとえば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適当な塩基(たとえば水酸化アンモニウム溶液水酸化ナトリウムなど)で処理されることにより対応する遊離基に変換される。塩基負荷塩形態の本発明の化合物は、適当な酸(たとえば塩酸など)で処理されることにより対応する遊離酸に変換される。

0158

本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は当業者に知られている手法により生成される(たとえば、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。たとえば、適切なプロドラッグは、適切なカルバミル化する作用薬(たとえば1,1−アシルオキシアルキルカルバクロライデートパラニトロフェニル炭酸塩など)と本発明の非誘導化合物を反応させることにより生成されうる。

0159

本発明の化合物の保護された誘導体は当業者に知られている方法により生成される。
保護された基の生成およびそれらの除去に適用される手法が提案されている(T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999およびその後続版参照)。

0160

本発明の化合物は便宜的に生成され、あるいは、溶媒化合物(たとえば水化物)として発明の方法の間に形成されうる。本発明の化合物の水化物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性/有機溶媒合剤が便宜的に再結晶によって生成される。

0161

本方法に有用な酸および塩基は、当該技術分野において知られている。酸触媒は任意の酸性化学薬品あり、本来的に無機酸(たとえば塩酸、硫酸、硝酸およびアルミニウム三塩化物)または有機酸(たとえばカンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート)であってもよい。酸は、化学反応を促進するような触媒または化学量に有用である。塩基はあらゆる化学薬品であってもよく、本来的に無機塩基(たとえば重炭酸ナトリウム水酸化カリウム)または有機塩基(たとえばトリエチルアミンピリジン)であってもよい。塩基は、化学反応を促進するような触媒または化学量に有用である。

0162

さらに、本発明の化合物のうちのいくつかは、一もしくは複数の二重結合、または一または複数の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ化合物ラセミ混合物、単一の鏡像体、個々のジアステレオマージアステレオ異性合物およびシス−、トランス−、E−またはZ−二重異性体の形態、および(R)−もしくは(S)−または(D)−もしくは(L)−としてアミノ酸について厳密な立体化学の点から定義される他の立体異性の形態で生じる。これらの化合物のそのような異性体の形態はすべて、本発明に明らかに包含されている。光学異性体は、前記の手順またはラセミ混合物の分解によってそれぞれの光学活性な前駆体から生成されうる。分解は、クロマトグラフィー、繰り返される結晶化または当業者に知られているこれらの技術の組み合わせによって分解媒体の存在下で実行されうる。分解に関する詳細は説明されている(Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)参照)。本発明の化合物はそのような実施例において複数の互変異性型により表わされてもよく、本発明は、明らかにここに記載された化合物の互変異性型のすべてを含んでいる。ここに記載された化合物がオレフィンの二重結合または幾何学的な非対称性の他の中心を有し、かつ、他に指定されていない場合、化合物がEおよびZ幾何異性体の両方を含んでいることを意味する。同様に、すべての互変異性型が含まれることを意味する。ここに記載されている任意の炭素間二重結合の構成は便宜的に選択され、注記されない限りは特定の構成を指定するものではない。したがって、任意に記載されている炭素間二重結合は、シス(cis)、トランス(trans)または2つの混合物であってもよい。そのような化合物の異性体形態は本発明に明らかに包含される。ここに記載された化合物のすべての結晶形態は本発明に明らかに包含される。

0163

合成された化合物は、反応混合物から分離され、さらにカラムクロマトグラフィー高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶のような方法によって精製される。当業者であれば把握できるように、前記化学式で表わされる化合物の合成方法は当業者にとって自明である。さらに、さまざまな合成過程は所望の化合物を生成するために代替的な流れまたは手順で実行されてもよい。さらに、ここに記載されている溶剤、温度、反応時間などは単に説明の目的のためのものであり、当業者であれば反応条件を変化させることで本発明の所望の化合物を製造可能であることを理解する。ここに記載された化合物を合成するために有用な合成化学変化および保護基方法論(保護および脱保護)は、当該技術分野にお
いて知られている(R. Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後続版)。

0164

実施形態において、本発明は、ここに記載された化学式の合成物中間体、およびこのような化合物をここに記載されている化学式(たとえば、ここでの模式図)の化合物に変換する方法であって、一または複数の化学的変換(ここに提供されるものを含む。)において、ここに記載されている化合物を一または複数の試薬と反応させることにより、ここに記載されている化学式のいずれかの化合物またはその中間化合物を生成する過程を含む方法を提供する。

0165

ここに記載された合成方法は、記載されているあらゆる模式図の前後において、最終的にここに記載されている化学式の化合物の合成を可能とするために、適切な保護された基を追加または削除する付加的な過程を含んでいてもよい。ここに記載された方法は、一の化学式の化合物を他の化学式の化合物に変換することを含む(たとえば模式図Aにおいて、A1からA2、A2からA3、A1からA3)。変換過程は、もとの場所(in situ)
で実行されるあるいは中間体化合物の分離により実行される一または複数の化学変化を意味する。化学変化は、ここに引用された参考文献に記載されたものを含む、当該技術分野において知られている技術およびプロトコルを用いることにより、出発化合物または中間物を付加的な試薬と反応させることを含んでいる。中間物は精製(たとえば濾過蒸留昇華、結晶化、粉砕固体相抽出およびクロマトグラフィー)または精製なしで使用されてもよい。

0166

(模式図A)

0167

0168

本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するため、ここに記載された任意の合成手法によって様々な機能性を追加することにより改良されてもよい。そのような改良は当該技術分野において知られており、所定の生物系(たとえば血液、リンパ系、中枢神経系)へ生物学的浸透を増加させ、オーラルアベイラビリティを増加させ、注入による投与を許可するために溶解度を増加させ、物質代謝を変化させ、かつ、排出の割合を変化させるものを含んでいる。

0169

本発明の化合物は、化学構造および化学名のうち一方または両方によって定義される。化合物は化学構造および化学名の両方によって指定され、化学構造および化学名が矛盾
る場合、化学構造により化合物の同定の決定因子である。

0170

変異の任意の定義における化学基リストの列挙は、任意の単一基またはリストされた基の組み合わせとしての当該変位の定義を含んでいる。実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態または他の実施形態もしくはその一部分との組み合わせを含んでいる。変異の実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態または他の実施形態もしくはその一部分との組み合わせを含んでいる。

0171

(本発明の方法)
他の実施形態において、本発明は、対象に他のHDACを通じてHDAC6を任意に抑制する方法であって、
前記対象に対して、化学式Iの化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する過程を含み、

0172

0173

X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3
およびX4のうちの2つはNであり、
R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、
R1は、それぞれが任意に置換されたH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
R2は、それぞれが任意に置換されたH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
pは0、1または2であり、
R5はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環、
任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
R1およびR2は両方が同時にHではないことを特徴とする方法を提供する。

0174

一実施形態の方法において、化学式Iの化合物は、HDAC1、HDAC2およびHDAC3のうち一部または全部に折り重ねられる5〜1000のHDAC6に対する選択性を有する。

0175

一実施形態の方法において、化学式Iの化合物は、HDAC1、HDAC2およびHDAC3のうち一部または全部に折り重ねられる5〜1000のHDAC酵素分析において試験される場合、HDAC6に対する選択性を有する。

0176

一実施形態の方法において、前記化合物は、HDAC1、HDAC2およびHDAC3のうち一部または全部に折り重ねられる15〜40のHDAC6に対する選択性を有する

0177

一実施形態において、本発明は、対象におけるHDAC6によって調停された疾病を治療する方法であって、
前記対象に対して化学式Iの化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する過程を含み、

0178

0179

X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3
およびX4のうちの2つはNであり、
R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、
R1は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
R2は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
pは0、1または2であり、
R5のそれぞれは独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環
、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
R1およびR2は両方とも同時にHではないことを特徴とする方法を提供する。

0180

一実施形態の方法において、前記疾病は癌または増殖病である。

0181

一実施形態の方法において、前記疾病は肺癌、結腸癌、乳癌前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍腎臓癌卵巣癌胃癌、皮膚癌、骨肉腫、胃癌、膵臓癌神経膠腫膠芽腫肝細胞癌乳首腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、腫および固形腫瘍である。

0182

一実施形態の方法において、前記癌は多発性骨髄腫である。

0183

一実施形態の方法において、前記疾病はウィルソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化、アミロイドーシス、アルツハイマー病、アレキサンダー病、アルコール性肝臓疾患、嚢胞性繊維症、ピック病、脊柱の筋ジストロフィーまたはレーヴィ体痴呆である。

0184

一実施形態の方法において、前記疾病は慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、乾癬、虚血の潅流損傷、炎症性腸感染、慢性の炎症性の肺疾患、湿疹、喘息、乾癬、乏血/再潅流傷害、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、乾癬性関節炎感染性関節
炎、関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性の滑膜炎および脊椎炎を変形する進行性の慢性関節炎、糸球体腎炎、溶血性貧血
形成不全貧血、特発性の血小板減少症、好中球減少症、潰瘍性大腸炎、クローン病、宿主対移植片疾病、移植片対宿主病、同種異系移植片拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病、活発な肝炎、主要な二成分の硬変、重症筋無力症、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、皮膚日焼け、慢性腎不全、スティーヴェンズ-ジョンソン症候群、特発性のスプルー、サルコイドーシス、ギラ
ン‐バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯槽膿漏症、肺性の間質性線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺動脈弁閉鎖不全症、肺気腫、肺線維症、珪肺症、慢性炎症性肺疾患(たとえば慢性閉塞性肺疾患)およびその他の気道の炎症性または閉塞性の疾病である。

0185

一実施形態において、本発明のHDAC6抑制剤は、次の一または複数の自己免疫疾患または疾患を治療するのに有用である。すなわち、全身性エリトマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物の咬傷反応によるアレルギー反応、アフター性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、アレルギー喘息、皮膚の紅斑性狼瘡、強皮症、皮膚炎(アトピー性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を含む。)、膣炎に次ぐ乾性角結膜炎を含む乾癬、直腸炎、薬疹、ハンセン病反転反応、癩性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳症小児特発性進行性感音難聴、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、慢性活性性肝炎、扁平苔癬、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、後部ブドウ膜炎および間質肺線維症である。

0186

本発明の方法は、さらに原虫感染の治療に有用である。本発明の方法は、たとえば蛋白質低下病、誤って折り畳まれた蛋白質に関連した疾患および蛋白沈着症病などの異常性蛋白異化に関連した疾病の治療に有用である。一実施形態において、本発明のHDAC6抑制剤は、蛋白沈着症病、ウィルソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、脊柱・延髄筋萎縮、アミロイドーシス、アルツハイマー病、アレキサンダー病、アルコール性肝臓疾患、嚢胞性繊維症、ピック病およびレーヴィ体痴呆の治療に有用である。典型的な一実施形態において、本発明のクレームされた方法は、ヒストン脱アセチル活性に関連した疾病を治療するのに有用である。典型的な一実施形態において、本発明の方法はチューブリン脱アセチル活性に関連した疾病を治療するのに有用である。

0187

治療または予防可能な神経変性病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳の乏血、精神的外傷の神経変性病、ハンチントン舞踏病または舞踏病老人性痴呆記憶障害血管性痴呆、脳虚血ストローク)および頭蓋・骨髄の外傷に関連した病変を含んでいる。

0188

ここに説明された方法は、特定の治療が必要であるような対象が確認される方法を含んでいる。そのような治療を必要とする対象の確認は、対象または健康管理専門家の判断に際してなされてもよく、主観的(たとえば見解)または客観的(たとえばテストまたは診断法によって測定可能)なものであってもよい。

0189

好ましくは、HDAC6抑制剤は、ヒストン脱アセチル化酵素によって調整された疾病の治療に対して有用なHDAC6の選択的阻害薬である。一実施形態において、本発明のHDAC6抑制剤は、チューブリン脱アセチル化酵素によって調整された疾病の治療に対して有用なチューブリン脱アセチル化酵素の選択的阻害薬である。

0190

したがって、本発明の他の態様において提供される癌治療のための方法は、その必要がある対象に対して、ここに記載されているように治療上有効な量のHDAC6抑制剤を投与することを含んでいる。一実施形態において、そのような治療が必要であるような対象が確認される。一実施形態において、治療上有効な量のHDAC6抑制剤を必要のある対
象に対して投与する、または、所望の結果を得るのに必要な量および回数だけHDAC6抑制剤を含む医薬組成物を対象に対して投与することを含んでいる疾病治療方法が提供される。本発明の一実施形態において、「治療上有効な量」のHDAC6抑制剤または医薬組成物は、本発明による一群サイトカイン部分集合の調整に有効な量である。

0191

一実施形態において、本方法は、必要とする対象(必要であることが確認された対象を含む。人間または動物を含むがこれらに限定されない。)に対して、治療上有効な量のHDAC6抑制剤または薬学的に容認されるその誘導体を投与することを含んでいる。一実施形態において、HDAC6抑制剤は、癌(膠芽腫、網膜芽細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病(たとえばCML、AML、CLL、ALL)、リンパ腫、肺癌(小細胞肺癌を含むがこれに限定されない。)、黒色腫および皮膚癌、多発性骨髄腫、非ホジキンのリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および胃癌、膀胱癌子宮癌、腎臓癌、睾丸癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌または食道癌、黒色腫または複合黒色腫を含む。)の治療に有用である。一実施形態において、本発明のHDAC6抑制剤は、白血病細胞およびメラノーマ細胞に対して活発であるため、白血病(たとえば骨髄性リンパ球骨髄球およびリンパ芽球性白血病)および悪性黒色腫の治療に有用である。さらに他の実施形態において、本発明の抗癌剤は固形腫瘍に対して活発である。このため、他の態様において、本発明の治療法によれば、ここに記載されるように腫瘍細胞は殺傷され、あるいは、当該腫瘍細胞をHDAC6抑制剤と接触させることによりそれらの増殖が抑制される。

0192

一実施形態において、本発明は、対象が人間である場合、ここに記載されている疾病のうちのいずれか1つを治療する法を提供する。

0193

前記実施形態にしたがって、本発明は、そのような治療を必要とする対象における前記疾病または疾患のうちのいずれをも予防または治療する方法であって、前記対象に対して治療上有効な量の本発明のHDAC6抑制剤またはその薬学的に容認される塩を投与することを含んでいる方法を提供する。前記使用のうちのいずれについても、必要な量は、投与モード、治療対象である特別状態および所望の結果に依存して変化する。

0194

他の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫に苦しんでいるまたは耐性が低い対象を治療する方法であって、
前記対象に対して治療上有効な量の化学式Iの化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する過程を含み、

0195

0196

X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3
およびX4のうちの2つはNであり、
R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、
R1は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
R2は、それぞれが任意に痴漢可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
pは0、1または2であり、
R5のそれぞれは独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環
、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
R1およびR2は両方とも同時にHではなく、これにより多発性骨髄腫に苦しんでいるまたは耐性が低い前記対象を治療することを特徴とする方法を提供する。

0197

他の実施形態において、HDAC6に対して他のHDAC(たとえばHDAC1、HDAC2、HDAC3)にZ回(Zは2および1000の間の整数である)折り重なる選択性を有するような化合物が同定される過程を含む。

0198

一実施形態の方法において、化学療法剤放射作用薬、ホルモンの作用薬、生物学的因子および抗炎症薬のうち一または複数を前記対象に対して同時に投与する過程を含む。

0200

一実施系の方法において、前記対象は人間である。

0201

他の実施形態において、本発明は、化学式Iの一または複数の化合物から選択されたHDAC活性を抑制することができる化合物またはその薬学的に容認される塩、エステルもしくはプロドラッグを含むキットであって、

0202

0203

X1、X2、X3およびX4のそれぞれは独立してNまたはCR’であり、X1、X2、X3
およびX4のうちの2つはNであり、
R’のそれぞれは、独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基またはハロゲン基であり、
R1は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5または-S(O)pR5であり、
R2は、それぞれが任意に置換可能なH、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基
、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、炭素環、-C(O)R5
または-S(O)pR5であり、
pは0、1または2であり、
R5はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル基、任意に置換された炭素環、
任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
R1およびR2は両方とも同時にHではなく、多発性骨髄腫の治療用であることの指示を含むことを特徴とするキットを提供する。

0204

前記で議論したように、本発明は各種疾患の治療に有用な化合物を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、ヒストンまたはチューブリン脱アセチル化酵素の抑制剤と同様に有用であり、そのために抗癌剤として有用であり、腫瘍細胞死を実現するまたは腫瘍細胞の増殖を抑制することによって癌を治療するために有用である。典型的な一実施形態において、前述のように本発明の抗癌剤は癌および他の増殖性の疾患の治療に有用である。一実施形態において、本発明の抗癌剤は、白血病細胞およびメラノーマ細胞に対して活発であるため、白血病(たとえば骨髄性、リンパ球、骨髄球およびリンパ芽球性白血病)および悪性黒色腫の治療に有用である。一実施形態において、化合物は多発性骨髄腫の治療に有用である。

0205

本発明の化合物は、自己免疫性血液病(たとえば溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性の血小板減少症および好中球減少症)、慢性炎症性肺疾患(たとえば慢性閉塞性肺疾患)および気道の他の炎症性または支障がある疾病を治療するまたは予防するのに有効である。

0206

本発明の化合物は、さらに原虫感染の治療に有用である。本発明の化合物は、たとえば蛋白質低下症、誤って折り畳まれた蛋白質に関連した疾患および蛋白沈着症などの異常性蛋白異化に関連した疾病の治療に有用である。一実施形態において、化合物は、蛋白沈着症疾患、ウィルソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、脊柱・延髄の筋萎縮、アミロイドーシス、アルツハイマー病、アレキサンダース病、アルコール性肝臓疾患、嚢胞性繊維症、ピック病およびレーヴィ体痴呆の治療に有用である。典型的な一実施形態において、本発明の化合物はヒストン脱アセチル活性に関連した疾患に有用である。典型的な一実施形態において、本発明の化合物はチューブリン脱アセチル活性に関連した疾患に有用である。

0207

治療または予防されうる神経変性病はアルツハイマー病、パーキンソン病、大脳の乏血、精神的外傷の神経変性病、ハンチントン病または舞踏病、老人性痴呆、記憶障害、血管性痴呆、脳虚血(ストローク)および頭蓋・骨髄の外傷に関連した病変を含んでいる。

0208

ここに記載されている方法は、特定の治療を必要であるように対象が確認される方法を含んでいる。そのような治療を必要とする対象の確認は、対象または健康管理専門家の判断においてなされてもよく、主観的(たとえば見解)または客観的(たとえば、テストまたは診断法によって測定可能)なものであってもよい。

0209

前記議論のように、本発明の化合物は、HDAC6の選択的阻害薬であり、ヒストン脱アセチル化酵素によって調整された疾患の治療に有用である。前記議論のように、本発明の化合物は、チューブリン脱アセチル化酵素の選択的阻害薬であり、チューブリン脱アセチル化酵素によって調整された疾患の治療に有用である。たとえば、本発明の化合物は、癌(たとえば乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫など)の治療に有用である。したがって、他の態様において、本発明の治療法によれば、腫瘍細胞は殺傷され、または、ここに記載されているように、腫瘍細胞を本発明の化合物または組成物と接触させることによりそれらの増殖が抑制される。

0210

よって、本発明の他の態様において、ここに記載されているように、治療上有効な量の本発明の化合物(すなわちここに記載されている任意の化学式の化合物)を、それを必要とする対象に投与することを含んでいる癌治療方法が提供される。一実施形態において、そのような治療が必要な対象が確認される。一実施形態において、治療上有効な量の本発明の化合物を必要とする対象に投与すること、あるいは、所望の結果を得るのに必要な量雄よい回数だけ本発明の化合物を含んでいる医薬組成物を必要とする対象に投与することを含んでいる癌治療方法が提供される。本発明の一実施形態において「治療上有効な量」の本発明の化合物または医薬組成物は、腫瘍細胞を殺傷するまたは増殖を抑制するのに有効な量である。本発明の方法によれば、化合物および組成物は、腫瘍細胞の殺傷または増殖の抑制に有効なあらゆる量および投与経路が用いられて投与されてもよい。

0211

したがって、ここで「腫瘍細胞の殺傷または増殖を抑制するのに有効な量」とは、腫瘍細胞の殺傷または増殖抑制のために十分な量の作用薬を意味する。正確な必要量は、対象の人種年齢および感染の深刻度、特別抗癌剤、投与モードなどの一般的な条件に依存して対象ごとに変動する。

0212

一実施形態において、本方法は、治療上有効な量の化合物または薬学的に容認されるその誘導体を対象(人間または動物を含むがこれらに限定されない。)に投与することを含んでいる。

0213

多発性骨髄腫(MM)は、高線量療法および幹細胞移植法(Attal, M., et al. (2003)
N Engl J Med 349, 2495-2502)と同様に従来治療法(Gregory, et al. (1992) J Clin Oncol 10, 334-342)に関わらず不治のままである形質細胞悪性である。
M細胞だけではなく骨髄(BM)微小環境をも標的とし、従来の薬剤抵抗性を克服可能な新たな作用薬が最近開発されている(Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Cancer 2, 927-937)。たとえば、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ(形式的にPS−341)は、アポトーシスにつながるc−Jun NH2−ターミナルキナーゼ(JNK)(ストレス活性化されたプロテインキナーゼとしても知られている。)およびカスパーゼ活性に関連する(Hideshima, T., et al. (2001) Cancer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N., et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T., et al. (2003) Blood 101, 1530-1534)、人間のMM細胞系統および新鮮に隔離されている耐性のあるMM細胞における重要な抗腫瘍活性を誘引する(Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Cancer 2, 927- 937; Hideshima, et al. (2001) Cancer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N., et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T., et al. (2002) J Biol Chem 277, 16639-47; Mitsiades, N., et al. (2003) Blood 101, 2377-80; Chauhan, D., et al (2003) Cancer Res 63, 6174-6177;
Hideshima, T., et al. (2003) Blood 101, 1530-1534; Hideshima, T., et al. (2003)
Oncogene 22, 8386-8393; Hideshima, T., et al. (2004) Oncogene 23, 8766-8776)。

0214

ボルテゾミブは、さらに接着分子ICAM−IおよびVCAM−I)をダウンレギュレートすることにより、骨髄間質細胞(BMSC)に対するMM細胞の接着を抑制する(Hideshima, T., et al. (2001) Oncogene 20, 4519-4527)。ボルテゾミブは、DNAプ
テインキナーゼ触媒サブユニットおよび毛細血管拡張性運動失調卵割を誘引する。これはボルテゾミブがDNA修復を抑制することを示唆している。IL−6もMM細胞BMSCに対する接着もボルテゾミブによって誘引されるアポプトーシスに対する防御とはならない。あらゆる科学的理論によって拘束されることなく、ボルテゾミブは感度を増強し、従来の化学療法剤、特にDNAを損傷するような作用薬剤に対するMM細胞の抵抗を克服することができる(Mitsiades, N., et al. (2003) Blood 101, 2377-80)。その裏付
けとして、難治性再発MMを有する202人の患者を対象としたボルテゾミブ治療の第
II相試験によれば、10%の完全またはほぼ完全な反応を含む、35%の反応が得られた(Richardson, P. G., et al. (2003) NEnglJMed 348, 2609-2617)。しかしながら、
患者の65%は反応が見られなかった。熱ショック蛋白質(hsp)−27はボルテゾミブ抵抗性を調整する。hsp−27をダウンレギュレートするため、hsp−27アンチセンス、p38MAPキナーゼMAPK)siRNAまたはp38 MAPK抑制剤を用いてhsp−27表現を抑制することは、ボルテゾミブに対するMM細胞の感受性修復することができる(Chauhan, D., et a.. (2003) Cancer Res 63, 6174-6177; Hideshima, T., et al. (2004) Oncogene 23, 8766-8776)。

0215

一実施形態において、本発明の化合物は、血管形成術およびステント挿入法のような外傷による血管再狭窄の予防に用いられる。たとえば、本発明の化合物は、チューブシャントカテーテル人工インプラントピンペースメーカーのような電子インプラント、および特にバルーン拡張可能なステントを含んでいる動脈または静脈ステントのための医療機器のためのコーティングとして有用である。一実施形態において、本発明の化合物は、移植用医療機器に結び付けられ、またはこれに代えて移植用機器の表面に受動的吸着されてもよい。他の実施形態において、本発明の化合物は、ステント、縫合糸留置カテーテル人工器官などの外科機器もしくは医療機器またはインプラントの内側に含まれるようにまたはこれらにより放出されるのに適合するように形成されてもよい。したがって、あらゆる特別の理論に束縛されることなく、抗増殖性の効果を有する本発明の化合物は、ステントコーティングとして、これに代えてまたは加えてステントドラッグデリバリー装置において、再狭窄予防または再狭窄率の低下に用いられうる。適切なコーティングおよびコーティングされた移植装置標準的な用意については知られている(米国特許第6,099,562号、第5,886,026号および第5,304,121号(それらの記載事項は参照によってここに組み入れられる))。コーティングは、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロアクトン、ポリエチレングリコールポリ乳酸エチレン酢酸ビニルおよびこれらの混合物のような典型的に生物学的適合性高分子材料である。制御された放出特性を組成物に付与するため、コーティングは、フロロシリコン多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの混合物よりなる適切なトップコーティングによってさらに被覆されてもよい。再狭窄を防止するためのステントコーティングおよび局所的なステントドラッグデリバリーのうち少なくとも一方に関係するさまざまな組成物および方法が当該技術分野において知られている(たとえば、米国特許第6,517,889号、第6,273,913号、第6,258,121号、第6,251,136号、第6,248,127号、第6,231,600号、第6,203,551号、第6,153,252号、第6,071,305号、第5,891,507号
、第5,837,313号及び米国特許公開公報:US2001/0027340(それらのすべての記載事項は参照によってここに組み入れられる))。たとえば、ステントを高分子医薬溶液に浸すまたは当該溶液をステントに噴射することにより、当該ステントが高分子医薬抱合体により被覆されてもよい。一実施形態において、移植用機器に対する適合材料は、ニッケルチタン合金スチールまたは生物学的適合性ポリマーのような金属、ヒドロゲルポリウレタンポリエチレンエチレンビニル酢酸共重合体などから選ばれる生物学的適合性かつ無毒性の材料を含んでいる。一実施形態において、本発明の化合物は、バルーン血管形成に連続する動脈または静脈への挿入用ステントを被覆する。

0216

本発明の化合物またはその薬学的に容認される組成物は、プロテーシス、人工バルブ代用血管、ステントおよびカテーテルのような移植用医療器具を被覆するために組成物に組み入れられてもよい。したがって、他の態様において、本発明は、一般的に前記されるような本発明の化合物を含む、移植用機器をコーティングするための組成物、および移植用機器をコーティングするために適当なキャリアを含んでいる。他の態様において、本発明は、一般的に前記されるような本発明の化合物を含む組成物によりコーティングされた移植用機器および移植用機器のコーティングに適当なキャリアを含んでいる。

0217

本発明の他の態様において、身体経路内腔拡張するための方法は、常は管状構造を有し、経路が拡張されるように当該構造の表面が本発明の化合物または組成物により被覆されている(これに代えてその放出に適合している)ステントを当該経路に挿入する過程を含んでいる。一実施形態において、胆汁、胃腸、食道、導管/気管支、尿道および脈管閉塞症のうち少なくともいずれか1つを解消するため、身体経路内腔が拡張される。

0218

一実施形態において、本発明は、対象を人間とし、ここに記載されている疾患のうちのいずれかの治療法を提供する。

0219

前記実施形態にしたがって、本発明は、そのような治療を必要とする対象における前記の疾病または疾患のうちのいずれをも予防または治療する方法を提供する。当該方法は、前記対象に対して、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に容認される塩を投与する過程を含む。前記用途のうちいずれについても、必要量は、投与モード、治療対象である特別の症状および所望の結果に依存して変化する。

0220

(医薬組成物)
他の態様において、本発明は、ここに記載されている化学式のうちいずれか(たとえば化学式I)により表わされる化合物を含んでいる医薬組成物、または、薬学的に容認されるキャリアを伴う、当該化合物の薬学的に容認されるエステル、塩もしくはプロドラッグを提供する。

0221

本発明の化合物は、特に、腸内に、タブレットもしくはカプセル剤の形態で経口的に、注射剤もしくは懸濁液の形態で非経口的に、ローション剤ゲル剤軟膏剤もしくはクリーム剤などの形態または鼻薬もしくは坐薬の形態などで局所的に、あらゆる従来ルートによって医薬組成物として投与されてもよい。任意の形態または少なくとも1つの薬学的に容認されるキャリアもしくは希釈剤を伴う薬学的に容認される塩の形態の本発明の化合物を含んでいる医薬組成物は、混合、粒状化またはコーティング法などの従来法により製造されうる。たとえば、経口組成物は、(a)賦形剤(たとえばラクトースデキストロース蔗糖マンニトールソルビトールセルロースおよびグリシンのうち少なくともいずれか1つ)、(b)滑沢剤(たとえばシリカ滑石ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩およびポリエチレングリコールのうち少なくともいずれか1つ)、タブレット用に(c)結合剤(たとえばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペーストゼラチントラガカントゴムメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンのうち少なくともいずれか1つ)、必要に応じて(d)崩壊剤(たとえばデンプン、寒天培地アルギン酸もしくはそのナトリウム塩沸騰性の混合剤)、ならびに(e)吸収性物質着色剤着香料および甘味料と一緒に有効成分を含んでいるタブレットまたはゼラチン・カプセル剤であってもよい。注射組成物は、水性等張液または懸濁であってもよい。坐剤脂肪性乳剤または懸濁液から準備されてもよい。組成物は、殺菌されてもよく、保存剤安定化剤、湿化剤または乳化剤のような補助剤、溶液プロモーター浸透圧調節用の塩類および緩衝剤のうち少なくともいずれか1つを含んでいてもよい。さらに、これらは他の治療上有効な物質を含んでいてもよい。経皮的用途に適当な製剤は、キャリアを備えた本発明の化合物を有効な量だけ含んでいる。キャリアは、宿主の皮膚を通じた排出を促進するために吸収可能な薬理学的に容認される溶剤を含んでいてもよい。たとえば経皮的機器は、後退部材を有する包帯、キャリアを任意に有する化合物を収容する容器、長期間にわたり制御された所定速度で化合物を宿主の皮膚に供給する制御障壁および皮膚に機器を固定する手段の形態である。マトリックス経皮的製剤も使用されてもよい。皮膚および目などの局所的応用に適当な製剤は、好ましくは当該技術においてよく知られている水溶液、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。これらは可溶化剤、安定化剤、張度促進剤、緩衝剤および保存剤を含んでいてもよ
い。

0222

本発明の化合物は、一または複数の治療薬(製薬コンビネーション)と協働して治療上有効量の範囲で投与されてもよい。たとえば、他の反増殖物質、癌治療物質、免疫修飾物質または抗炎症物質により相乗効果が奏されうる。本発明の化合物が、他の療法と併用されて投与される場合、併用投与される化合物の量は、併用薬の種類、使用された特定の薬、治療対象となる症状などに依存して変化する。

0223

組み合わせ療法は、他の生物学的な活性化合物(限定されないがたとえば2次的な異なる抗腫瘍薬)および非薬物治療(限定されないがたとえば外科的または放射線治療)とさらに組み合わせて対象化合物を投与することを含んでいる。たとえば、本発明の化合物は、他の薬学的な活性化合物、好ましくは本発明の化合物の効果を増進させることができる化合物と組み合わせられて使用されてもよい。本発明の化合物は、別の薬物治療と同時に(単一作業または個別作業として)または連続して投与されてもよい。一般的に、組み合わせ療法は、療法の単一サイクルまたはコースにおいて複数の薬の投与を前提としている。

0224

一実施形態において、これらの組成物は一または複数の付加的な治療薬を任意に含んでいる。これに代えて、本発明の化合物は、一または複数の他の治療薬の投与と組み合わせられた上で必要のある患者に投与されてもよい。たとえば、本発明の化合物と共に共同投与されるまたは医薬組成物に含まれる付加的な治療薬は、良性の化学療法剤であってもよく、原虫感染および細胞超増殖のうち少なくとも1つに関連した任意の疾患の治療のために食品医薬品局によって承認される多数の作用薬の1つであってもよい。他の実施形態において、ここでより詳細に議論されるように、補足治療薬は抗癌剤である。他の実施形態において、本発明の組成物は原虫感染症の治療に有用である。癌または蛋白質低下症の治療に際して、本発明の化合物は、プロテアソーム抑制剤(たとえばボルテゾミブ、Rl
15777 FTI、mg132(NPI−0052)など)と組み合わせられてもよい
。癌または蛋白質低下症の治療において、本発明の化合物は、蛋白質低下抑制剤(たとえば他の本発明の化合物、チューバシン(tubacin)化合物、ボルテゾミブ、Rl 15777 FTI、MGl 32、NPI−0052、SAHA、166Ho−DOTMP、三酸
ヒ素、17−AAG、mg 132など)と組み合わせられてもよい。

0225

本発明の化合物および医薬組成物が療法と組み合わせられて使用されうること、すなわち、一または複数の所望の療法または医療処置と同時に、先にまたは後に投与されうることが理解できる。組み合わせ養生法において採用される特定の組み合わせ療法(治療または処置)は、所望の療法および処置、ならびに達成されるべき所望の治療効果適合性が考慮される。採用された療法が同一の疾患(たとえば、本発明の化合物が別の抗癌剤と同時に投与されてもよい。)のための所望の結果をもたらすことが理解される。あるいは、それらは異なる結果(たとえばあらゆる薬物副作用の制御)をもたらしてもよい。

0226

本発明は、本発明の化合物の薬学的に容認される局所的な製剤を包含している。ここで「薬学的に容認される局所的な製剤」は、表皮に対する製剤の適用によって本発明の化合物を皮内に投与することが薬学的に容認されるようなあらゆる製剤を意味する。本発明の一実施形態において、局所的製剤はキャリアシステムを含んでいる。薬学的に有効なキャリアは、限定されないが溶剤(たとえばアルコール、ポリ・アルコール、水)、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、油、硬膏剤リポソーム散剤、乳剤、マイクロエマルジョン緩衝液(たとえば低張性または緩衝性食塩水)または他のキャリアが局所的調合薬の技術分野において知られている。当該技術分野において知られているキャリアのより完全なリストは、標準参考書に記載されている(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 and 17th Edition, 1985, both published by Mack Publishing Comp
any, Easton, PA(それらの記載事項は参照によってここに組み入れられる))。

0227

他の実施形態において、本発明の局所的製剤は添加剤を含んでいてもよい。当該技術分野において知られているあらゆる薬学的に容認される補形薬が、本発明の薬学的に容認される局所的製剤を準備するために使用されてもよい。本発明の局所的製剤に含まれる添加剤は、たとえば保存剤、酸化防止剤湿潤剤皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤皮膚保護剤界面活性剤噴射剤および本発明の化合物と組み合わせられて使用される付加的な治療薬を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。適当な保存剤は、たとえばアルコール、第四級アミン、有機酸、パラオキシ安息香酸エステル類およびフェノールを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。適当な酸化防止剤は、たとえばアスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸ナトリウムブチルヒドロキシトルエンブチル化ヒドロキシアニソールトコフェロール、ならびにEDTAおよびクエン酸などのキレート剤を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。適当な湿潤剤は、たとえばグリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素およびプロピレングリコールを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。本発明において使用される適当な緩衝剤は、たとえばクエン酸、塩酸および乳酸の緩衝剤を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。適当な可溶化剤は、第四アンモニウム塩化物、シクロデキストリン安息香酸ベンジルレシチンおよびポリソルベートを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。本発明の局所的処方において使用される適当な皮膚保護剤は、ビタミンE油、アラントインジメチコーン、グリセリン、ワセリンおよび酸化亜鉛を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0228

一実施形態において、本発明の薬学的に容認される局所的製剤は、少なくとも本発明の化合物および浸透促進剤を含んでいる。治療対象となる症状、本発明の化合物の物理化学的性質および他の添加剤、製剤における安定性、利用可能な生産設備コス制約などの複数の因子に依存して局所的製剤が選択される。

0229

「浸透促進剤(penetration enhancing agent)」とは、角質層を通じて表皮または真
皮に対して(好ましくは体内でほとんどまたはまったく吸収されずに)薬理学的な活性化合物を輸送することができる薬剤を意味する。多種多様な化合物が、皮膚を通じた薬剤の浸透速度を増加させる際の有効性に関して評価された(たとえば、さまざまな皮膚浸透増進の使用および試験に関するPercutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.),CRCPress, Inc., Boca Raton, FIa. (1995)およびBuyuktimkin et
al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove,IL. (1997)参照)。

0230

典型的な一実施形態において、本発明において使用される浸透剤は、たとえばトリグリセリド(たとえば大豆油)、アロエ組成物(たとえばアロエベラゲル)、エチルアルコールイソプロピルアルコールオクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、N−デシルメチルスルホキシド400、脂肪酸エステル(たとえばイソプロピルミリステート、メチル・ラウレートグリセロール単オレイン酸塩およびプロピレングリコール単オレイン酸塩)およびN−メチル・ピロリジンであるが、これらに限定されるわけではない。

0231

一実施形態において、組成物は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤吸入剤または貼付剤の形態であってもよい。典型的な一実施形態において、本発明による組成物の製剤はクリーム剤であり、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸セチルまたはオレイルアルコールのような飽和および不飽和脂肪酸、特に好ましくはステアリン酸をさらに含んでいてもよい。本
発明のクリーム剤は、非イオンの界面活性剤(たとえばポリオキシ−40−ステアリン酸塩)をさらに含んでいてもよい。一実施形態において、活性化合物は、薬学的に容認されるキャリアおよび必要とされるあらゆる保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼製剤、点耳液および目薬も本発明の範囲に包含されるものとしてみなされる。さらに、本発明は、制御された形態で身体に化合物を供給することができるという付加的長所を有する経皮的な貼付剤の使用を範囲に含んでいる。そのような剤形は、化合物を適当な媒体に化合物を溶解または調合させることにより得られる。前記のように、浸透促進剤も皮膚を通じた化合物の流通を増進させるために使用されてもよい。当該速度は、速度制御膜が設けられることにより、あるいはポリマーマトリクスまたはゲルに化合物を分散させることにより制御されうる。

0232

本発明の化合物および医薬組成物が療法との組み合わせにより処方または利用されることが理解される。すなわち、一または複数の他の所望の治療学あるいは医学的措置と同時に、先にまたは後において化合物および医薬組成物が処方または投与されてもよい。組み合わせ摂生法において採用される療法(治療または処置)の特定の組み合わせには、所望の療法、措置および達成される所望の治療効果に対する適合性が考慮される。採用された療法が同じ疾患に対して所望の効果を奏すること(たとえば、本発明の化合物は、免疫修飾物質の作用薬、抗癌剤または乾癬治療に有用な薬剤と同時に投与されてもよい。)、あるいは、それらが異なる効果を奏すること(たとえばあらゆる薬物副作用の制御)が理解されるであろう。

0233

たとえば、本発明の化合物と組み合わせられて使用される他の療法または抗癌剤は、外科的療法、放射線療法少数例を挙げると、γ線療法、中性子ビーム放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法小線源治療および全身性放射性同位体における療法)、内分泌療法、生物学の応答調節剤(少数例を挙げると、インターフェロンインターロイキン、抗体、アプタマー、siRNA、オリゴヌクレオチド、酵素、イオンチャネルおよびレセプタ抑制剤または活性剤)、高熱および寒冷療法、あらゆる薬物副作用(たとえば鎮吐剤)も減ずる薬剤、ならびにその他の化学療法薬を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。その他の化学療法薬剤は、アルキル化剤(たとえばメクロレタミン、クロラムブチル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝抵抗物質(たとえばメトトレキセート)、プリンアンタゴニストおよびピリミジン・アンタゴニスト(たとえば6−メルカプトプリン5−フルオロウラシルシタラビンゲムシタビン)、紡錐体阻害剤(たとえばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル)、ポドフィロトキシン(たとえばエトポシドイリノテカン、トプテカン)、抗生物質ドキソルビシンブレオマイシンマイトマイシン)、ニトロソ尿素(たとえばカルマスティン、ロムスチン)、無機イオン(たとえばシスプラチンカルボプラチン)、酵素(たとえばアスパラギナーゼ)ならびにホルモン(たとえばタモキシフェン、ロイプロリドフルタミドおよびメゲストロール)を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0234

最新の癌治療のより包括的な議論のために「The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999(それらの記載事項は参照によってここに組み入れられる)」を参照されたい。食品医薬品局(FDA)に認可された腫瘍内科学薬のリストについては、国立癌研究所(NCI)のウェブサイト(www.nci.nih.gov)およびFDAのウェブサイト(www.fda.gov/cder/cancer/dmglistfrarne)を参照されたい。

0235

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、一または複数の付加的な治療上の(たとえば化学療法的または一時緩和的な)有効成分をさらに含んでいる。本発明の目的のために、用語「一時緩和的な(palliative)」という用語は、疾病の症状および治療摂生法の副作用の軽減を主眼とし、治療力がない治療を意味する。たとえば、一時緩和的な療法は
鎮痛剤吐き気治療薬剤、抗熱剤および反疾患薬剤を包含する。さらに、化学療法、放射線療法および外科的療法のいずれもが、一時緩和的に(すなわち治療を目的とせずに、たとえば腫瘍を縮小させて血圧出血苦痛および癌の他の症状を和らげる等、症状を軽減するために)使用されてもよい。

0236

当該化合物および組成物は、ホルモン・ステロイド性抗炎症剤非ステロイド性抗炎症剤、反TNF−α抗体と一緒に投与されてもよい。ホルモン・ステロイド性抗炎症剤は、エストラジオール接合エストロゲン(たとえばプレマリンプレンプロおよびプレンファーゼ)、17βエストラジオール、サケカルシトニンレボチロキシンデクサメゾーンメドロキシプロゲステロンプレドニゾンコルチゾンフルニソリドおよびヒドロコルチゾンを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。非ステロイド性の抗炎症薬は、トラマドールフェンタニルメタミゾールケトプロフェンナプロキセンナブメトンケトロラックトロメタミンロキソプロフェンイブプロフェンアスピリンおよびアセトアミノフェンを含んでいる。反TNF−α抗体は、インフリキシマブREMICADE(登録商標))およびエタネルセプト(ENBREL(登録商標))を含んでいるが、これらに限定されるわけではない。

0237

本発明の医薬組成物は、一または複数の薬学的に容認されるキャリアと一緒に処方された治療上有効な量の本発明の化合物を含んでいる。「薬学的に容認されるキャリア(pharmaceutically acceptable carrier)」は、あらゆるタイプの無毒性かつ不活性の固体
半固体または液体状の充填材、希釈剤、カプセルに収容される物質または補助製薬を意味する。本発明の医薬組成物は、人間および他の動物に経口的に、腸内に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、(粉末剤、軟膏剤もしくは点滴薬として)局所的に、に、または口もしくはへの噴霧の形態で投与されうる。

0238

経口投与用液体形態は、薬学的に容認される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含んでいる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、たとえば当該分野において通常用いられている水または他の溶剤のような不活性賦形剤、可溶化剤および乳化剤(エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル酢酸エチルベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールジメチルホルムアミド、油(特に綿花落花生油トウモロコシ油胚芽油、オリーブ油ひまし油および胡麻油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤)ならびにこれらの混合物を含んでいてもよい。不活性賦形剤に加えて、経口組成物は、さらに加湿薬、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、調味料および芳香剤などの補助剤を含んでいてもよい。

0239

たとえば、水性または油性の無菌性注射剤などの注射剤は、既知の手法にしたがって、適当な分散剤または加湿剤および懸濁化剤を用いて処方されてもよい。無菌性注射剤は、たとえば1,3−ブタンジオールにおける溶液として、無毒な非経口的に容認される賦形剤または溶剤における無菌性注射剤溶液、懸濁液または乳化液であってもよい。
使用可能な容認される賦形剤および溶剤は、水、リンゲル液、米国薬局方(U.S.P.)
で定められているものおよび生理食塩液である。さらに、無菌性の固定油は、通常通り溶媒または懸濁化剤として使用される。この目的のために、あらゆる無刺激性の固定油は、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含んだ形で使用されてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤に用いられる。

0240

薬の効果を増進するため、皮下または筋肉内注射からの薬の吸収を遅延させることは好ましいことが多い。これは、貧弱な水溶解度を有する結晶性または非晶質の懸濁液が使用されることによって実現される。薬の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶
サイズおよび結晶の形状に依存する。あるいは、非経口的に投与された薬剤形の遅延吸収は、油性の賦形剤に薬を溶解させるまたは懸濁させることにより実現される。

0241

直腸または膣に投与される組成物は、好ましくは適当な無刺激性の添加剤またはキャリアと、本発明の化合物を混合することにより準備される。添加材またはキャリアは、室温では固体であるが体温では液体になるため、直腸または膣で溶けて活性化合物を放出するようなカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスを含んでいる。

0242

同様のタイプの固体組成物が、高分子量のポリエチレングリコールなどと同様にラクトースまたは乳糖のような添加剤を使用して、軟質または硬質のゼラチン・カプセル剤における充填剤として使用されてもよい。

0243

活性化合物は、前記の一または複数の添加剤を備えたマイクロカプセルに収容された形態であってもよい。タブレット、ドラジェ糖衣剤)、カプセル剤、丸剤および果粒剤固体剤形は、腸溶コーティング放出制御コーティングおよび製薬分野でよく知られているその他のコーティングなどのコーティングまたはシェルが設けられてもよい。

0244

そのような固体剤形では、活性化合物は、蔗糖、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1つの不活性賦形剤と混合されてもよい。そのような剤形は、通常考えられるように、不活性賦形剤とは別に、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどのタブレット潤滑剤および他のタブレット補助剤などの付加的物質を含んでいてもよい。カプセル剤、タブレットおよび丸剤の場合、剤形がさらに緩衝剤を含んでいてもよい。

0245

本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤を含んでいる。活性化合物は、薬学的に容認されるキャリアおよび必要とされるあらゆる保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼の処方、点耳液、眼軟膏剤、散剤および溶液剤、本発明の範囲に包含されるものとしてみなされる。

0246

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーンベントナイトケイ酸、滑石および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの添加剤を含んでいてもよい。

0247

粉末剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウムケイ酸カルシウムおよびポリアミドパウダーまたはこれらの物質の混合物等の添加剤を含んでいてもよい。スプレー剤は、さらにフロンなどの慣用されている噴射剤を含んでいてもよい。

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