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技術 Ctip2遺伝子発現増強剤

出願人 御木本製薬株式会社
発明者 須藤秀
出願日 2016年5月16日 (3年6ヶ月経過) 出願番号 2016-097556
公開日 2017年1月5日 (2年10ヶ月経過) 公開番号 2017-002028
状態 特許登録済
技術分野 植物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性 化粧料
主要キーワード ハーブティ 減圧濃縮装置 厚生省令 ケイ皮油 ブリスタ アレルギー体質 消化促進 ヒノキ油
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年1月5日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (2)

課題

本発明の目的は、Ctip2遺伝子の遺伝子発現を促進し、セラミド合成を促進し、さらには、アトピー性皮膚炎乾癬治療剤として有効な製剤を得ることにある。

解決手段

コーヒーノキの種子抽出物ウイキョウ抽出物エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物の1種以上を有効成分として配合すると、上記の目的を達することがわかった。

概要

背景

核内受容体は、細胞内タンパク質一種であり、ホルモンなどが結合することで細胞核内でのDNA転写を調節する受容体である。発生、恒常性、代謝など、生命維持根幹に係わる遺伝子転写関与している。
Ctip2(COUP (Chicken ovalbumin upstream promoter) - TF (transcription factor) - interaction protein 2)もその1つであるが、その機能については、ほとんど解明されていない。
しかしながら、Ctip2遺伝子の発現が促進されると、セラミド合成に関わる遺伝子の発現も促進させることがわかり、Ctip2遺伝子の発現を試験することがセラミド合成促進成分のスクリーニングとして用いることができることがわかった。(特許文献1)

アトピー性皮膚炎は、痒みを伴う慢性皮膚疾患であり、アレルギー体質の人の罹患が多く見られる。アトピー性皮膚炎患者の皮膚においては、健常皮膚と比べてセラミド量が減少していることが知られており(非特許文献1)、乾癬は、慢性の皮膚角化疾患であり、遺伝的素因が影響すると考えられている。病変部位においては、非病変部位と比べて表皮角化細胞の増殖が亢進しており、バリア機能の低下やセラミド量の減少が見られる(非特許文献2)ので、セラミド合成を促進することによってアトピー性皮膚炎や乾癬の治療に有効なことが分かっている。

コーヒーノキ(Coffee arabica L.又はその他同属植物)は、コーヒーノキ属アカネ科のエチオピア原産の常緑低木で、その抽出物は、美白皮膚老化防止毛髪保護等の用途で化粧品に用いられている。(特許文献2〜4)
ウイキョウ茴香)(Foeniculum vulgare)はフェンネルともいい、若い葉および種子(フェンネルシード果実)は、甘い香り苦みが特徴で消化促進・消臭に効果があり、香辛料スパイス)、ハーブとして、食用薬用化粧品用などに古くから用いられている。
また、痩身用皮膚外用剤コラーゲンゲル収縮促進剤グルタチオン増強用組成物としても用いられている。(特許文献5〜7)

ムラサキバレンギク(Echinacea purpurea)、エチナシ(ホソバムラサキバレンギク)(Echinacea angustifolia)等のキク科エキナセア属Echinacea(ムラサキバレンギク属ともいう)の植物の葉はハーブティとして飲まれるほか、炎症や傷の治療にも用いられている。
さらに、美白用皮膚外用剤インボルクリン発現抑制剤線維芽細胞増殖促進剤α−グルコシダーゼ活性化剤としても用いられている。(特許文献8〜11)
エンメイソウ延命草)はシソ科ヤマハッカ属ヒキオコシ(Isodon japonicus)の全草を乾燥した日本の民間薬消化不良食欲不振腹痛等に用いられてきた。さらに、抗アレルギー剤抗ヒスタミン剤抗補体活性剤等、抗肥満化粧料血小板凝集抑制作用血管新生抑制剤タイトジャンクション形成促進剤等の用途が知られている。(特許文献12〜17)

特願2015−118222号公報
特開2001−354545号公報
特開平08−301722号公報
特開平08−092057号公報
特開平05−262636号公報
特開平10−072336号公報
特開2002−275079号公報
特開2013−173735号公報
特開2011−88845号公報
特開2006−241034号公報
特開2005−29546号公報
特開平07−196522号公報
特開平09−087189号公報
特開平10−203990号公報
特開2007−197388号公報
特開2012−025777号公報
特開2013−056841号公報

川 玄爾,油化学,44:751−766,1995
Cho Y,J Korean Med Sci,19:859−863,2004

概要

本発明の目的は、Ctip2遺伝子の遺伝子発現を促進し、セラミド合成を促進し、さらには、アトピー性皮膚炎や乾癬の治療剤として有効な製剤を得ることにある。コーヒーノキの種子抽出物、ウイキョウの抽出物、エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物の1種以上を有効成分として配合すると、上記の目的を達することがわかった。

目的

効果

実績

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請求項1

コーヒーノキの種子抽出物ウイキョウ抽出物エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物より選ばれる1種又は2種以上の抽出物を有効成分として含有するCtip2遺伝子発現増強剤

請求項2

コーヒーノキの種子抽出物、ウイキョウの抽出物、エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物より選ばれる1種又は2種以上の抽出物を有効成分として含有するセラミド合成促進剤

請求項3

コーヒーノキの種子抽出物、ウイキョウの抽出物、エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物より選ばれる1種又は2種以上の抽出物を有効成分として含有するアトピー性皮膚炎治療剤

請求項4

コーヒーノキの種子抽出物、ウイキョウの抽出物、エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物より選ばれる1種又は2種以上の抽出物を有効成分として含有する乾癬治療剤

技術分野

0001

本発明は、Ctip2遺伝子発現増強剤に関し、さらにはセラミド合成促進アトピー性皮膚炎乾癬治療に有効な製剤に関する。

背景技術

0002

核内受容体は、細胞内タンパク質一種であり、ホルモンなどが結合することで細胞核内でのDNA転写を調節する受容体である。発生、恒常性、代謝など、生命維持根幹に係わる遺伝子転写関与している。
Ctip2(COUP (Chicken ovalbumin upstream promoter) - TF (transcription factor) - interaction protein 2)もその1つであるが、その機能については、ほとんど解明されていない。
しかしながら、Ctip2遺伝子の発現が促進されると、セラミド合成に関わる遺伝子の発現も促進させることがわかり、Ctip2遺伝子の発現を試験することがセラミド合成促進成分のスクリーニングとして用いることができることがわかった。(特許文献1)

0003

アトピー性皮膚炎は、痒みを伴う慢性皮膚疾患であり、アレルギー体質の人の罹患が多く見られる。アトピー性皮膚炎患者の皮膚においては、健常皮膚と比べてセラミド量が減少していることが知られており(非特許文献1)、乾癬は、慢性の皮膚角化疾患であり、遺伝的素因が影響すると考えられている。病変部位においては、非病変部位と比べて表皮角化細胞の増殖が亢進しており、バリア機能の低下やセラミド量の減少が見られる(非特許文献2)ので、セラミド合成を促進することによってアトピー性皮膚炎や乾癬の治療に有効なことが分かっている。

0004

コーヒーノキ(Coffee arabica L.又はその他同属植物)は、コーヒーノキ属アカネ科のエチオピア原産の常緑低木で、その抽出物は、美白皮膚老化防止毛髪保護等の用途で化粧品に用いられている。(特許文献2〜4)
ウイキョウ茴香)(Foeniculum vulgare)はフェンネルともいい、若い葉および種子(フェンネルシード果実)は、甘い香り苦みが特徴で消化促進・消臭に効果があり、香辛料スパイス)、ハーブとして、食用薬用化粧品用などに古くから用いられている。
また、痩身用皮膚外用剤コラーゲンゲル収縮促進剤グルタチオン増強用組成物としても用いられている。(特許文献5〜7)

0005

ムラサキバレンギク(Echinacea purpurea)、エチナシ(ホソバムラサキバレンギク)(Echinacea angustifolia)等のキク科エキナセア属Echinacea(ムラサキバレンギク属ともいう)の植物の葉はハーブティとして飲まれるほか、炎症や傷の治療にも用いられている。
さらに、美白用皮膚外用剤インボルクリン発現抑制剤線維芽細胞増殖促進剤α−グルコシダーゼ活性化剤としても用いられている。(特許文献8〜11)
エンメイソウ延命草)はシソ科ヤマハッカ属ヒキオコシ(Isodon japonicus)の全草を乾燥した日本の民間薬消化不良食欲不振腹痛等に用いられてきた。さらに、抗アレルギー剤抗ヒスタミン剤抗補体活性剤等、抗肥満化粧料血小板凝集抑制作用血管新生抑制剤タイトジャンクション形成促進剤等の用途が知られている。(特許文献12〜17)

0006

特願2015−118222号公報
特開2001−354545号公報
特開平08−301722号公報
特開平08−092057号公報
特開平05−262636号公報
特開平10−072336号公報
特開2002−275079号公報
特開2013−173735号公報
特開2011−88845号公報
特開2006−241034号公報
特開2005−29546号公報
特開平07−196522号公報
特開平09−087189号公報
特開平10−203990号公報
特開2007−197388号公報
特開2012−025777号公報
特開2013−056841号公報

0007

川 玄爾,油化学,44:751−766,1995
Cho Y,J Korean Med Sci,19:859−863,2004

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の目的はCtip2遺伝子の遺伝子発現を促進することによって、セラミド合成を促進し、さらには、アトピー性皮膚炎や乾癬の治療剤として有効な製剤を得ることにある。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らが鋭意検討した結果、コーヒーノキの種子抽出物、ウイキョウの抽出物、エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物にCtip2遺伝子の遺伝子発現を促進す作用があることがわかった。
コーヒーノキの種子、ウイキョウ、エキナセア属の植物、エンメイシソウは、乾燥した後、抽出効率を考えると、細切,乾燥,粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。
乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。
前記抽出に用いる溶媒としては、水若しくは親水性有機溶媒又はこれらの混合液を用いる。
前記抽出溶媒として使用し得る水としては、例えば、純水、水道水井戸水鉱泉水鉱水温泉水湧水淡水等の他、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、ろ過、イオン交換浸透圧の調整、緩衝化等が含まれる。従って、本発明において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水熱水イオン交換水生理食塩水リン酸緩衝液リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
前記親水性有機溶媒としては、例えば、メタノールエタノールプロピルアルコールイソプロピルアルコール等の炭素数1〜5の低級アルコールアセトンメチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン;1,3−ブチレングリコールプロピレングリコールグリセリン等の炭素数2〜5の多価アルコールなどが挙げられ、これら親水性有機溶媒と水との混合溶媒などを用いることができる。
なお、前記水と親水性有機溶媒との混合溶媒を使用する場合には、低級アルコールの場合は水10質量部に対して1〜20質量部、低級脂肪族ケトンの場合は水10質量部に対して1〜15質量部添加することが好ましい。多価アルコールの場合は水10質量部に対して1〜20質量部添加することが好ましい。
抽出に使用する有機溶媒の量は、原料となる植物に対して望ましくは5〜100倍量程度、さらに望ましくは10〜50倍量程度が良い。さらに抽出効率を上げるため、抽出溶媒中で撹拌ホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、5℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、1時間〜14日間程度とするのが適切である。
尚、抽出操作は1回のみの操作に限定されるものではない。抽出後の残渣に再度新鮮な溶媒を添加し、抽出操作を施すこともできるし、抽出溶媒を複数回抽出原料に接触させることも可能である。
必要ならば、その効果に影響のない範囲で更に脱臭、脱色等の精製処理を加えても良く、エバポレーターのような減圧濃縮装置や加熱による溶媒除去などにより、濃縮することができる。
また、この抽出物を合成吸着剤ダイアイオンHP20やセファビースSP825、アンバーライトXAD4、MCIgelCHP20P等)やデキストラン樹脂セファデックスLH−20など)、限外濾過等を用いてさらに精製することも可能である。

0010

本発明のCtip2遺伝子発現増強剤は、経口、注射、外用のいずれでも薬効を発現するが、皮膚外用剤として用いるのが好ましい。皮膚外用剤には、皮膚化粧料外用医薬部外品、医療用皮膚外用剤が含まれる。

0011

また、皮膚外用剤として用いる場合、本発明のCtip2遺伝子発現増強剤の他に医薬品や化粧品の各種製剤において使用されている界面活性剤、油性成分、保湿剤高分子化合物紫外線吸収剤抗炎症剤殺菌剤酸化防止剤金属イオン封鎖剤防腐剤ビタミン類色素香料、水等を配合することができる。

0013

油性成分としては、油脂類ロウ類炭化水素類高級脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類精油類シリコーン油類などを挙げることができる。油脂類としては、例えば大豆油ヌカ油、ホホバ油アボガド油アーモンド油、オリーブ油カカオ油、ゴマ油、パーシック油、ヒマシ油ヤシ油ミンク油、牛脂豚脂等の天然油脂、これらの天然油脂を水素添加して得られる硬化油及びミリスチン酸グリセリド2−エチルヘキサン酸トリグリセリド等の合成トリグリセリド等が;ロウ類としては、例えばカルナバロウ、鯨ロウミツロウラノリン等が;炭化水素類としては、例えば流動パラフィンワセリンパラフィンマイクロクリスタリンワックスセレシンスクワランブリスタン等が;高級脂肪酸類としては、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸ステアリン酸ベヘニン酸オレイン酸リノール酸リノレン酸、ラノリン酸、イソステアリン酸等が;高級アルコール類としては、例えばラウリルアルコールセチルアルコールステアリルアルコールオレイルアルコールラノリンアルコールコレステロール、2−ヘキシルデカノール等が;エステル類としては、例えばオクタン酸セチル、オクタン酸トリグリセライド乳酸ミリスチル乳酸セチルミリスチン酸イソプロピルミリスチン酸ミリスチルミリスチン酸オクチルドデシルパルミチン酸イソプロピルアジピン酸イソプロピルステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル、イソステアリン酸コレステロール、POEソルビット脂肪酸エステル等が;精油類としては、例えばハッカ油ジャスミン油、ショウ脳油、ヒノキ油トウヒ油、リュウ油、テレピン油ケイ皮油ベルガモット油ミカン油、ショウブ油、パイン油ラベンダー油ベイ油クローブ油、ヒバ油バラ油ユーカリ油レモン油タイム油ペパーミント油ローズ油セージ油メントールシネオールオイゲノールシトラールシトロネラールボルネオールリナロールゲラニオールカンファーチモールスピラントールピネンリモネンテルペン系化合物等が;シリコーン油類としては、例えばジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら上述の油性成分は一種又は二種以上を組み合わせて使用することができる。本発明においては、このうち特にミリスチン酸グリセリド、2−エチルヘキサン酸トリグリセリド、ラノリン、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンマイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、リノレン酸、イソステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、オクタン酸セチル、オクタン酸トリグリセライド、ミリスレン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸コレステロール、POEソルビット脂肪酸エステル、ハッカ油、トウヒ油、ケイ皮油、ローズ油、メントール、シネオール、オイゲノール、シトラール、シトロネラール、ゲラニオール、ピネン、リモネン、ジメチルポリシロキサンを使用することが好ましい。

0014

本発明のCtip2遺伝子発現増強剤には、さらに下記のような成分を配合することができるが、その成分もこれらに限定されるものではない。
色素類;黄色4号、青色1号、黄色202号等の厚生省令に定められたタール色素別表I及びIIの色素、クロロフィルリボフラビンクロシン紅花アントラキノン等の食品添加物として認められている天然色素等。
ビタミン類;ビタミンAビタミンCビタミンDビタミンE等。
その他;殺菌剤、防腐剤、その他製剤上必要な成分等。

0015

本発明のCtip2遺伝子発現増強剤には、必要に応じて前記任意成分を加え、常法に従って、クリーム乳液化粧水等とすることができる。
コーヒーノキの種子抽出物、ウイキョウの抽出物、エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物のCtip2遺伝子発現増強剤への配合量は固形分として、0.000001〜10.0重量%、好ましくは0.00001〜3.0重量%、さらに好ましくは0.00005〜1.0重量%である。

0016

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

0017

実施例1
コーヒーノキの種子(乾燥物細断品)を50gに50%(V/V)エタノール水溶液リッターを加え、ときどき撹拌しながら、24時間抽出後、濾過(No5C)し、これをエバポレートした後、凍結乾燥した。

0018

実施例2
ウイキョウ(Foeniculum vulgare)の果実(乾燥物、細断品)を30gに50%(V/V)エタノール水溶液2リッターを加え、ときどき撹拌しながら、24時間抽出後、濾過(No5C)し、これをエバポレートした後、凍結乾燥した。

0019

実施例3
エチナシ(Echinacea angustifolia)の葉(乾燥物、細断品)を30gに30%(V/V)エタノール水溶液2リッターを加え、ときどき撹拌しながら、24時間抽出後、濾過(No5C)し、これをエバポレートした後、凍結乾燥した。

0020

実施例4
エンメイソウ(全草、乾燥物、細断品)を30gに50%(V/V)エタノール水溶液2リッターを加え、ときどき撹拌しながら、24時間抽出後、濾過(No5C)し、エバポレートしたのち、これを凍結乾燥した。

0021

確認試験
継代目のヒト包皮由来表皮細胞クラボウ)を50−70%コンフルエントとなるようHuMedia−KG2培地フェノールレッド不含)で培養後、前日にカルシウム濃度を1.8mMに変更したHuMedia−KG2培地に、実施例1で得た凍結乾燥品を0.2%、0.3%となるように添加し、37℃、5%CO2インキュベータ中で2日間培養した。(なお、無添加をコントロールとした。)

0022

<RNAの抽出>
細胞からの Total RNAの抽出は、トリプシンEDTA剥離後、SVTotal RNA Isolation System(プロメガ社)を用い、プロメガ社の添付マニュアル日本語プロトコールNoTM048J2001年6月作成)に従い調製した。RNA濃度は、NanoDrop1000(Thermo SCIENTIFIC)を用い算出した。

0023

RT反応およびリアルタイムPCR
2.5μgのTotal RNAを使い、MMLV Reverse TranscriptaseRNaseH−(東洋紡社)を用い、東洋紡社推奨プロトコール(TOYOBO BIOCHEMICALSFOR LIFE SCIENCE 2008/2009のページ1−42)に従いRT反応を行なった。
リアルタイムPCRはAppliedBiosystems 7500 リアルタイムPCR Systemを用い、以下のように実施した。SYBR Green法を用い(THUNDERIRDSYBR qPCR Mix,東洋紡社)、7500 リアルタイムPCR Systemの操作マニュアル(AppliedBiosystems)を用いて、Comparative CT(△△CT)法(n=3)により遺伝子発現比較を実施した。内部標準としてGAPDHを使用した。

0024

結果を図1に示す。
結果を見ると、実施例で得たコーヒーノキの種子抽出物、ウイキョウの抽出物、エキナセア属の植物の抽出物、エンメイシソウの抽出物はCtip2の遺伝子発現量を増加させることが分かった。

図面の簡単な説明

0025

実施例1〜4の確認試験(Ctip2の遺伝子発現量)の結果を示す図である。

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