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図面 (8)

課題・解決手段

本発明は全ての互変異性体および立体異性体を含む、式 (I)、[式中:R1 は任意に置換されたアルキル(ここで任意の置換基はC1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む); 任意に置換されたカルボシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または-アルキルアリールを表し;R2 はH;またはアルキルを表し;R3 はH;またはアルキルを表し;U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し ;Y はアリール;ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む) を表し;かつZ はアリール; ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む)を表す]の化合物組合せおよび疾患治療のためのその使用、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または多形体に関する。

概要

背景

Wntタンパク質は、β-カテニン依存および非依存経路を含む、多数の細胞内のシグナルカスケード活性化することにより、増殖、分化、死、移動および極性を含む様々な細胞の機能を調節する成長因子として作用する、分泌糖タンパク質である。人間およびマウスにおいて発見された19のWntメンバーが存在し、かつ、それらは発生において特徴的な発現パターンおよび別個の機能を示す。人間とマウスにおいて、フリッツルド(Frizzled)(Fz)ファミリーの10のメンバーは、Wnt受容体であると特定された一連の7回膜貫通型受容体を含む。Fzタンパク質に加えて、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5(LRP5)、LRP6、受容体チロシンキナーゼ(RTK)様オーファン受容体1(Ror1)、Ror2および受容体様チロシンキナーゼ(Ryk)のような、1回膜貫通型タンパク質はWntシグナリングのための副受容体として機能すると示されている。したがって、異なるWntのそれらの特定の受容体への結合が、別個の細胞内の経路を経て、選択的に異なる結果を引き起こすと伝統的に考えられている。

概要

本発明は全ての互変異性体および立体異性体を含む、式 (I)、[式中:R1 は任意に置換されたアルキル(ここで任意の置換基はC1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む); 任意に置換されたカルボシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または-アルキルアリールを表し;R2 はH;またはアルキルを表し;R3 はH;またはアルキルを表し;U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し ;Y はアリール;ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む) を表し;かつZ はアリール; ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む)を表す]の化合物組合せおよび疾患治療のためのその使用、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または多形体に関する。

目的

本発明はさらに
式 (II)



(式中、R1、R2、U、VおよびW は上記で定義した通りである)
の化合物またはその保護誘導体と、
、式(III)



(式中、R3、YおよびZ は上記で定義した通りである)
の化合物またはその保護誘導体の反応を含む、式 (I)の化合物またはその保護誘導体の製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

全ての互変異性体および立体異性体を含む、式(I)[式中:R1 は任意に置換されたアルキル(ここで任意の置換基は C1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む); 任意に置換されたカルボシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または-アルキルアリールを表し;R2 はH;またはアルキルを表し;R3 はH;またはアルキルを表し;U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し; Y はアリール;ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む) を表し;かつZ はアリール; ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む) を表す]の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。

請求項2

全ての互変異性体および立体異性体を含む、請求項1に記載の式 (I)[式中:R1 はC1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;または-アルキルアリールを表し ;R2 はH;またはアルキルを表し;R3 はH;またはアルキルを表し;U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し ; Y はアリール;ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し; かつZ はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す]の、化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または多形体。

請求項3

R1 は C1-3アルキルまたはC3-4シクロアルキルを表す、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

R1 はメチルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

R1 はシクロプロピルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

R2 は Hを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

R3 は Hを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。

請求項8

U、VおよびW のそれぞれは -(CH2)-を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

Y はフェニルを表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。

請求項10

Y は単環式1または2の窒素環原子を含むヘテロアリールを表す、請求項1〜78のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

Y は 6-員ヘテロアリールを表す、請求項1〜8または10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

Zおよび-NR3 は環 Yにおいて互いに対して1-および4位に位置している、請求項9または請求項11に記載の化合物。

請求項13

Yは未置換である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項14

Yは一置換である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

Z はフェニルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項16

Z は1または2の窒素原子を含む単環式ヘテロアリールである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項17

Z は未置換である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。

請求項18

Z はフルオロクロロ、メチル、メトキシ、フルオロメチルまたはハロアルコキシにより任意に置換されたフェニルである、請求項15に記載の化合物。

請求項19

Z はメチル、フルオロメチル、フルオロまたはクロロにより任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項16に記載の化合物。

請求項20

Z は一置換である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。

請求項21

Zはメチル、フルオロメチル、フルオロまたはクロロにより一置換されている、請求項20に記載の化合物。

請求項22

例 1 から158のいずれか1において定義される化合物。

請求項23

R1 はシクロプロピルであり、U、VおよびW は全てCH2であり、R2およびR3はともにHであり、ならびに、YおよびZ はともにCおよびN 以外の環原子を有さない6-員ヘテロアリール基であり、かつYおよびZはともに、独立して、1または2の環窒素原子を有している、請求項1または2に記載の化合物。

請求項24

化合物は N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミド:である、請求項1または請求項2で定義される化合物。

請求項25

化合物は 2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミド:である、請求項1または請求項2で定義される化合物。

請求項26

化合物は2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミド:である請求項1または請求項2で定義される化合物。

請求項27

HEK293-STF3A細胞に対する 10マイクロモーラ−またはそれ以上のIC50を有する化合物は除外される、例 1 から158のいずれか1において定義される化合物。

請求項28

薬剤としての使用のための請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。

請求項29

HEK293-STF3A細胞に対する約10マイクロモーラ−未満のIC50を有する、請求項1から28のいずれか1項に記載の化合物。

請求項30

1または複数の治療上許容されるアジュバント希釈液またはキャリアと組み合わせた請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物

請求項31

WNT経路の調節における使用のための請求項1から29のいずれか1項に記載の化合物。

請求項32

WNTタンパク質または WNT受容体を 請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物に暴露することを含む、WNT活性の調節の方法。

請求項33

方法がインビボの方法である、請求項29に記載の方法。

請求項34

WNT活性を調節するための、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項35

WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療における使用のための、請求項1から29のいずれか1項に記載の化合物。

請求項36

治療の必要がある被検体に対して治療上有効量の請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療方法

請求項37

WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項38

WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項39

疾患または症状は癌、線維症幹細胞および糖尿病性網膜症リウマチ性関節炎乾癬および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項35に記載の化合物、請求項36に記載の方法、請求項37または請求項38に記載の使用。

請求項40

癌は高いWNT活性により特徴付けられる癌である、請求項39に記載の化合物、方法または使用。

請求項41

疾患または症状は頚部結腸膀胱、頭および首、卵巣前立腺甲状腺非小細胞性肺といった癌、慢性リンパ球性白血病中皮腫黒色腫膵臓腺癌基底細胞癌腫、骨肉腫肝細胞癌腫ウィルムの腫瘍または髄芽腫、または肺線維症肝臓線維症皮膚線維症または腎臓線維症といった線維症疾患、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症といった代謝疾患である、請求項39に記載の化合物、方法または使用。

請求項42

診断における、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項43

工程が式 (II) (式中、R1、R2、U、VおよびWは請求項1〜24のいずれか1項において定義する通りである)の化合物またはその保護誘導体と式(III) (式中、R3、YおよびZ は請求項1〜29のいずれか1項において定義する通りである)の化合物またはその保護誘導体との反応を含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物またはその保護誘導体の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、WNT経路モジュレーター、それを製造するための工程、およびそれを使用するための方法に関する。

0002

優先権
本出願は、2013年12月17日付け英国特許出願GB1322334.2からの優先権を主張する。その全ての内容は、相互参照によって本明細書に援用される。

背景技術

0003

Wntタンパク質は、β-カテニン依存および非依存の経路を含む、多数の細胞内のシグナルカスケード活性化することにより、増殖、分化、死、移動および極性を含む様々な細胞の機能を調節する成長因子として作用する、分泌糖タンパク質である。人間およびマウスにおいて発見された19のWntメンバーが存在し、かつ、それらは発生において特徴的な発現パターンおよび別個の機能を示す。人間とマウスにおいて、フリッツルド(Frizzled)(Fz)ファミリーの10のメンバーは、Wnt受容体であると特定された一連の7回膜貫通型受容体を含む。Fzタンパク質に加えて、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5(LRP5)、LRP6、受容体チロシンキナーゼ(RTK)様オーファン受容体1(Ror1)、Ror2および受容体様チロシンキナーゼ(Ryk)のような、1回膜貫通型タンパク質はWntシグナリングのための副受容体として機能すると示されている。したがって、異なるWntのそれらの特定の受容体への結合が、別個の細胞内の経路を経て、選択的に異なる結果を引き起こすと伝統的に考えられている。

発明が解決しようとする課題

0004

多種のWnts、Wnt受容体および下流の経路全てがWntの役割に寄与する。これらの経路は全て発生、幹細胞の維持、癌および転移において一定の役割を果たす。

0005

Wntシグナリングの非存在下、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)およびカゼインキナーゼI(CKI)と同様に、大腸腺腫症(APC)およびアキシンタンパク質を含む、「分解複合体」とβ-カテニンは結合してリン酸化される。リン酸化されたβ-カテニンは、Fボックスタンパク質Slimb/β-TrCPと結合し、ポリユビキチン化され、プロテアソーム分解をもたらす。さらに、複合体はβカテニンの核局在化を防ぐために作用する。Wntの、フリッツルド(Fz)および低密度レポーターンパク質関連タンパク質5および6(LRP5/6)への結合に際して、GSK3、アキシンおよび他の分解複合体成分受容体複合体リクルートされる。分解複合体の機能は阻害され、かつ非リン酸化β-カテニンは細胞質蓄積し、最終的に核に移る。そこにてそれがTCFタンパク質相関して、TCFをリプレッサーからWnt-応答性遺伝子転写アクチベーターへと変換する。

0006

癌及び幹細胞中におけるWnt:

0007

Wnt/β-カテニンシグナリングの成分の調節解除は、慢性リンパ球性白血病中皮腫黒色腫膵臓腺癌基底細胞癌骨肉腫肝細胞癌ウィルムの腫瘍および髄芽細胞腫に加えて、消耗性疾患代謝病および頚部結腸膀胱、頭および首、卵巣前立腺甲状腺非小細胞性肺のような多くの癌を含む広い範囲の疾病関与する。

0008

Wntシグナリングは発生において、および成体における幹細胞ニッチにおいて、役割を果たす。これは、皮膚、造血幹細胞乳腺、および腸の増殖において最も確立される。例えば、DKK1(Wntシグナリングの阻害剤)の高レベル発現はマウス腸の中の正常な幹細胞増殖を阻害し、Wntシグナリングのための本質的な役割が消化管における幹細胞のメンテナンスにあることを示唆している。および神経幹細胞のための幹細胞の自己再生および膨張におけるWntの役割も明らかにされており、Wntシグナリングが幹細胞メンテナンスの一般的な要求であり得ることを示唆している。例えば、アキシンまたは細胞外のWnt結合タンパク質(sFRP)の過剰発現によって、Wntシグナリングの阻害が、インビトロでの造血幹細胞(HSC)の成長およびインビボでのHSCを再構成する能力を減少させる。特に、活性化β-カテニンの過剰発現は長期間培養下のHSC集団を拡大することができる一方、2のグループがβ-カテニンはHSC生存および累代移植に必要ではないと報告し、幹細胞生存においてβ-カテニンの安定化よりWntシグナリングに多くの意味があるという意見を支持している。種々のWntは幹細胞増殖を調節することができる:Wnt 1、5aおよび10bは、HSC集団の拡大を刺激することができ、かつ、HSCの自己複製拡張し促進するために、Wnt5aは幹細胞因子(SCF)と相乗的に作用する。 Wnt5aがβ-カテニンから独立してしばしば作用するので、HSC自己複製におけるWnt5aの役割および幹細胞因子と協同するその能力の実証は、特に興味深い。Wntシグナリングが幹細胞メンテナンスにとって重要であるために、したがって、それはβ-カテニン経路と異なるまたは平行した伝達経路を介したものであってよい。

0009

線維症

0010

Wnt/β -カテニンのシグナリング経路は、一般の胚発育および器官形態形成にとって必要であり、したがって、成体のこの経路の調節異常が線維芽細胞生物学および線維症に関連していることは驚くべきことではない。Wnt/β-カテニンシグナリングは、肺線維症肝臓線維症皮膚線維症および腎臓部の線維症のような重篤な線維症の疾病に役割を果たすことが実証されている。

0011

他:

0012

Wnt/β-カテニンシグナリングの調節異常は、網膜の炎症、血管漏出および新血管新生を引き起こすことによって糖尿病性網膜症の進行にも寄与する。

0013

間葉細胞上の細胞形質膜受容体へのWntタンパク質の結合は、これらの細胞の骨芽細胞系列への分化を引き起こし、かつ、骨形成を支持する。Wntはジョイントリモデリング過程における重要なシグナリングタンパク質である。活性なWntシグナリングは骨増殖体形成に寄与し、強直性脊椎炎骨関節症で観察される、間接リモデリングの同化パターンにおける本質的な役割を有してよい。対照的に、Wntシグナリングの遮断は骨浸食を促進し、異化の間接リモデリング、リウマチ性関節炎で観察されるプロセスに寄与する。

0014

したがって、Wnt活性に関連した疾病を治療するために、Wnt活性を調節するまたは阻害する化合物が求められている。

課題を解決するための手段

0015

定義
酵素への阻害剤の結合および引き続く酵素からの放出の基準は、与えられた基質濃度が50%の酵素活性をもたらす、阻害剤の濃度を反映する、"IC50"値である。

0016

明細書中において使用される"被検体"という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは、治療、観察または治験の対象であるヒトである。ある実施形態において、被検体はヒトではない。被検体は例えば非ヒト哺乳類であってよい。

0017

本明細書中において使用される"治療上有効量"という用語は、研究者獣医師医師または他の臨床医によって求められる、組織系、動物またはヒトにいて生物学的または薬理的応答を引き出す活性化合物または医薬品の量であって、疾患の症状または治療される障害の軽減を含む。

0018

本明細書中において使用される、"医薬的に許容される"という用語は、ヒトおよび獣医学的使用包含する:例えば"医薬的に許容される"という用語は獣医学的に許容される化合物またはヒト用医薬品およびヘルスケアに許容される化合物を包含する。ある実施態様において、ヒト用医薬品およびヘルスケアは除外される。

0019

本記載および請求項を通して、"アルキル"という表現は、明示的に限定されない限り、C1-12アルキル基を示し、好ましくはC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を示す。アルキル基は直鎖または分岐状であってよい。好ましいアルキル基は、例えばメチルエチルプロピル(例えばn−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチルイソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)、ヘプチル(例えば n-ヘプチル)およびオクチル (例えばn-オクチル)を含む。
例えば表現"アルコキシ"、"ハロアルキル"および"チオアルキル"における、表現"アルク(alk)"はアルキルの定義に沿って解釈されるべきである。例示的なアルコキシ基は、メトキシエトキシプロポキシ(例えば n-プロポキシ)、ブトキシ(例えば n-ブトキシ)、ペントキシ(例えば n-ペントキシ)、ヘキソキシ (例えば n-ヘキソキシ)、ヘプトキシ (例えば n-ヘプトキシ)およびオクトキシ (例えば n-オクトキシ)を含む。例示的チオアルキル基メチルチオ-を含む。例示的ハロアルキル基は、フルオロアルキル基例えばCF3を含む。

0020

"アルケニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C2-12アルケニル基、好ましくはC2-6アルケニル基、例えばC2-4アルケニル基を示し、少なくとも1の二重結合を所望の位置に含み、かつ三重結合を含まない。アルケニル基は直鎖または分岐状であってよい。1の二重結合を含む、例示的アルケニル基はプロペニルおよびブテニルを含む。2の二重結合を含む、例示的アルケニル基はペンタジエニル、例えば (1E、3E)-ペンタジエニルを含む。

0021

"アルキニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C2-12アルキニル基、好ましくはC2-6アルキニル基、例えばC2-4アルキニル基を示し、少なくとも1の三重結合を所望の位置に含み、1または複数の二重結合を含んでいても含んでいなくてもよい。アルキニル基は直鎖または分岐状であってよい。例示的アルキニル基はプロピニルおよびブチニルを含む。

0022

"アルキレン"という表現は、明示的に限定されない限り、式-(CH2)n-の鎖を示し、nは例えば1-12、1-6、2-6または2-5の整数(例えば 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12)である。

0023

"シクロアルキル"という表現は、明示的に限定されない限り、C3-10シクロアルキル基(すなわち 3 から10 の環炭素原子)、より好ましくは a C3-8 シクロアルキル基、例えば a C3-6 シクロアルキル基を示す。例示的シクロアルキル基はシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。最も好ましい環炭素原子の数は3から6、または4 から 8または5から7であるが3、4、5、6、7、8、9または10であってもよい。

0024

"シクロアルケニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C3-10シクロアルケニル基(すなわち 3 から10 の環炭素原子)、好ましくは a C5-10 シクロアルケニル基 (すなわち 5 から10 の環炭素原子)、より好ましくは a C5-8 シクロアルケニル基を示し、例えばC5-6シクロアルケニル基である。例示的シクロアルケニル基はシクロプロペニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。最も好ましい環炭素原子の数は5から6である。

0025

"カルボシクリル"という表現は、明示的に限定されない限り、全ての環原子炭素であってかつ、3から12の環炭素原子、好ましくは3から10の炭素原子、より好ましくは3から8の炭素原子を含む、任意の環系を示す。カルボシクリル基は飽和または部分的不飽和であるが芳香環を含まなくてよい。カルボシクリル基の例は単環式二環式、および三環式環系、特に単環式および二環式環系を含む。他のカルボシクリル基橋架け環系(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)を含む。カルボシクリル基の具体例はシクロアルキル基である。更なるカルボシクリル基の例はシクロアルケニル基である。

0026

"ヘテロシクリル"という表現は、明示的に限定されない限り、1または複数の(例えば 1、2または3)環原子がヘテロ原子により置き換えられているカルボシクリル基を指す。ヘテロ原子は通常、N、SおよびOから選択される。ヘテロシクリル基の具体例は、1または複数の(例えば 1、2または3、特別に 1または2、特に 1) 環原子がN、SまたはOから選択されるヘテロ原子に置き換えられている、シクロアルキル基(例えばシクロペンチルまたはより具体的にシクロヘキシル)である。1のヘテロ原子を含む例示的ヘテロシクリル基はピロリジンテトラヒドロフランおよびピペリジンを含み、かつ2のヘテロ原子を含む例示的ヘテロシクリル基モルホリンおよびピペラジンを含む。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、1または複数の(例えば 1、2または3、特に 1または2、特に 1) 環原子がN、SまたはOから選択されるヘテロ原子に置換されたシクロアルケニル基(例えばシクロヘキセニル基)である。そのような基の例はジヒドロラニル (例えば 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。ヘテロシクリル基は該分子の他の部分または複数の部分に炭素環原子または窒素環原子によって結合していても良い。

0027

"アリール"という表現は、明示的に限定されない限り、C6-12アリール基、好ましくはC6-10アリール基、より好ましくはC6-8アリール基を示す。アリール基は少なくとも1の芳香環(例えば 1、2または3の環)を含む。複数の芳香環を有するアリール基は縮合芳香環および互いが1の単結合で繋がった芳香環を含む。1の芳香環を有する典型的なアリール基の例はフェニルである。2の縮合芳香環を有する典型的なアリール基の例はナフチルである。2の直接結合した芳香環を有する芳香族性基の例はビフェニルである。

0028

"ヘテロアリール"という表現は、明示的に限定されない限り、1または複数の(例えば 1、2、3、または4、好ましくは 1、2または3)環原子がヘテロ原子により置き換えられており、前記ヘテロ原子は通常N、SおよびOから選択されているアリール残基、もしくは1または複数の(例えば 1、2、3、または4、好ましくは 1、2または3) 環原子を含み、前記ヘテロ原子は通常N、SおよびOから選択されている他の5-員芳香環を示す。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基窒素以外の環ヘテロ原子を有さない。1のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基は、五員環(例えばピロールフランチオフェン);および六員環(例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルおよびピリジン-4-イルといったピリジン)を含む。2のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基は五員環 (例えばピラゾールオキサゾールイソキサゾールチアゾールイソチアゾールイミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イルイミダゾール-4-イルといったイミダゾール、);および六員環 (例えばピリダジンピリミジンピラジン)を含む。3のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,3-オキサジアゾールおよび1,2,4-オキサジアゾールを含む。4のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基はテトラゾールを含む。例示的二環式ヘテロアリール基インドール(例えばインドール-6-イル)、ベンゾフランベンズチオフェン、キノリンイソキノリンインダゾールベンゾイミダゾールベンゾチアゾールキナゾリンおよびプリンを含む。ヘテロアリール基は該分子の他の部分または複数の部分に炭素環原子または窒素環原子によって結合していても良い。

0029

前述のアリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、任意に、独立して一価または多価 (すなわち1より大きい価数を有する) の官能基から選択された1または複数の(例えば 1、2または3、好ましくは 1または2)基により置換されていてよい。好ましい置換基アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、-アルコキシ(例えば OMe)、シクロアルキル、アルケニルオキシ-、アルキニルオキシ-、アルコキシアルキル-、ニトロ、ハロゲン(例えばフルオロクロロおよびブロモ)、シアノ、ヒドロキシルオキソ、-C(O)-アルキル (例えば COMe)、C(O)OH、-C(O)Oアルキル (例えば -C(O)OMe)、-OC(O)アルキル (例えば -OC(O)Me)、-NH2、-NHアルキル (例えば -NHMe)、-N(アルキル)2 (例えばジメチルアミノ-)、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル) (例えば -C(O)NHMe)、-NHC(O)アルキル (例えば -NHC(O)Me)、-C(NH)NH2、チオアルキル(例えば -チオメチル)、-SO2アルキル (例えば SO2Me)、-SOアルキル (例えば -SOMe)、-SO2シクロアルキルおよび-SOシクロアルキルを含む。より典型的には、置換基アルキル (例えば Me)、フルオロアルキル(例えば CF3およびCHF2)、アルコキシ (例えば OMe)、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される。

0030

"-アルキルアリール"という表現は、明示的に限定されない限り、アルキレン部分例えばC1-4アルキレン部分を介して結合している、アリール残基を示す。そのような基の例はベンジル:PhCH2-である。

0031

"ハロゲン"または"ハロ"という用語はフッ素(F)、塩素(Cl)および臭素(Br)を含む。

0032

"アミノ"という用語は基-NH2を指す。

0033

"オキソ"という用語はそれが置換している炭素原子とともにカルボニル基C=Oを形成する酸素原子を指す。

0034

立体異性体

0035

主張される化合物の全ての可能な立体異性体は本発明に含まれる。

0036

本発明に記載の化合物が少なくとも1のキラル中心を有する場合、したがってそれらはエナンチオマーとして存在してもよい。化合物が2つまたはそれ以上のキラル中心を持つ場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在してもよい。そのような異性体およびそれらの混合物は全ての本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。

0037

立体異性体の製造および単離

0038

本発明に記載の化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、調製用クロマトグラフィー等の従来技術によって分離され得る。該化合物は、ラセミ形態で製造され得、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的合成によってまたは分割によってのいずれかで製造され得る。例えば、該化合物は、(−)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学的に活性のある酸を使用した塩形成によるジアステレオマー対の形成後の遊離塩基の画分の結晶化及び再生などの標準的な技術によって、該化合物の構成要素の鏡像異性体へと分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドの形成後のキラル補助物のクロマトグラフィーによる分離及び除去によって分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割され得る。

0039

医薬的に許容される塩類

0040

前記遊離化合物と該化合物の塩又は溶媒和物の形態にある該化合物との密接な関係の観点から、化合物が本脈絡において言及される場合にはいつでも、これらは状況下で可能または適切であるならば、対応する塩、溶媒和物又は多形体も企図される。

0041

式(I)の化合物の塩及び溶媒和物および医療において使用するのに適した該化合物の生理学的機能誘導体は、該対イオン又は関連溶媒が医薬的に許容される。しかしながら、医薬的に許容されない対イオン又は関連溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体としての使用について、本発明の範囲内である。

0042

本発明に記載の好ましい塩は、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されるものが含まれる。医薬的に許容される酸付加塩類には、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸クエン酸、酒石酸、リン酸乳酸ピルビン酸酢酸トリフルオロ酢酸トリフェニル酢酸、スルファミン酸スルファニル酸コハク酸シュウ酸フマル酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸グルタミン酸アスパラギン酸オキサロ酢酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸グルタル酸グルコン酸トリカルバリル酸ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロで置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む。)、アスコルビン酸オレイン酸ナフトエ酸ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸過塩素酸プロピオン酸グリコール酸ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸(saccharinic)およびトリフルオロ酢酸から形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基の塩には、アンモニウム塩ナトリウムおよびカリウムの塩等のアルカリ金属塩カルシウム及びマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミン等の有機塩基を有する塩が含まれる。本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によって包含されるよう企図される。

0043

本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によって包含されるよう企図される。

0044

多形体結晶形態:

0045

さらに、化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在してもよく、それらも本発明に含まれることが企図される。加えて、化合物のいくつかは、水(すなわち水和物となる)または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成していてよく、溶媒和物が本発明の範囲に包含されることが企図される。その塩類を含む化合物はそれらの水和物の形態で得ることも可能で有り、またそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含むことも可能である。

0047

本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、所望の治療的に活性のある化合物へとインビボで容易に変換可能な化合物の機能的誘導体であるだろう。したがって、これらの場合、本発明の治療の方法、「投与すること」という用語は、前記主張される化合物の1または複数のプロドラッグ版を使用する記載された多様な障害の治療を包含するであろうが、該化合物は対象への投与後に先に明記された化合物へとインビボで変換する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての従来手法は、例えばH.Bundgaardの文献「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier,1985)に記載されている。

0048

保護基

0049

本発明の化合物の製造のための工程のいずれかの間、関係する分子のいずれかにおける感応(sensitive)基または反応基を保護することは必要であり得および/または望ましくあり得る。このことは、引用により本明細書中に完全に組み込まれているJ.F.W.McOmieの文献「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press,1973);並びにT.W.Greene及びP.G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons,1991)に記載されているものなど、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、簡便なその後の段階で、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。

0050

本明細書で使用されるように、「組成物」という用語は、治療的に効果のある量の主張される化合物を含む製品、および主張される化合物の組み合わせから直接的にまたは間接的に結果として生じるいずれかの製品を包含するよう企図される。

0052

混合物に添加され得るキャリアには、制限はないが、適切な結合剤懸濁化剤滑沢剤香料甘味料保存料コーティング剤崩壊剤染料、及び着色剤を含む、必須かつ不活性の医薬賦形剤を含む。

0053

したがって、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液のような、液体経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、有利に、水、グリコールオイルアルコール、香料、保存料、及び着色剤などを含み得る;例えば、粉末カプセルジェルキャップ、及び錠剤のような、個体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む。

0054

標的を定めることができる薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマーポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物を、薬剤制御放出の実現に有用な生分解性ポリマー類と結合することができ、例えば、ポリ乳酸ポリエプシロカプロラクトンポリヒドロキシ酪酸ポリオルトエステルポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート(ポリシアノアクリル酸塩またはエステル)、およびヒドロゲル架橋または両親媒性コポリマーがある。

0055

適切な結合剤には、制限はないが、デンプン、ゼラチングルコース、又はベータラクトースのような天然糖類、コーン甘味料、アカシアトラガカント、又はオレイン酸ナトリウムのような天然、及び合成ゴムステアリン酸ナトリウムステアリン酸マグネシウム安息香酸ナトリウム酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムなどがある。

0056

崩壊剤には、制限はないが、デンプン、メチルセルロース寒天ベントナイト、及びキサンタンガムなどがある。

0057

本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式(I)



の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで:

0058

R1 はC1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;または-アルキルアリールを表し;

0059

R2 はH;またはアルキルを表し;

0060

R3 はH;またはアルキルを表し;

0061

U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に-CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し;

0062

Y はアリール;ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し; かつ

0063

Z はアリール;ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す。

図面の簡単な説明

0064

図面の簡単な説明
図 1:2種の化合物、化合物 13および43による哺乳類のポーキュパイン(porcupine)の活性の阻害を図示する棒グラフである。

0065

図 2:MMTV-Wnt1マウスモデルに対する化合物43の効能を図示する図である。

0066

図 3:MMTV-Wnt1マウスモデルにおける化合物52の効能を図示するグラフである。

0067

図 4:化合物43による Wnt3a のパルミトイル化の阻害を図示する画像である。

0068

図5−7:軟寒天分析の結果を示す画像およびグラフである。図5は化合物43で処理された細胞株AsPC-1の結果を示す。図 6は化合物43で処理された細胞株HPAF-IIの結果を示す。図 7は化合物43で処理された細胞株CFPAC-1の結果を示す。

0069

詳細な説明
本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式(I)



の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで:

0070

R1 は任意に置換されたアルキル(ここで任意の置換基は C1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む); 任意に置換されたカルボシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または-アルキルアリールを表し;

0071

R2 はH;またはアルキルを表し;

0072

R3 はH;またはアルキルを表し;

0073

U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し;

0074

Y はアリール;ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む) を表し;かつ

0075

Z はアリール;ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む) を表す。

0076

本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式(I)



の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで:

0077

R1 はC1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;または-アルキルアリールを表し;

0078

R2 はH;またはアルキルを表し;

0079

R3 はH;またはアルキルを表し;

0080

U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し ;

0081

Y はアリール;ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し;かつ

0082

Z はアリール;ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す。

0083

可変的なYの脈絡において、Yは(アミド窒素原子をZ基と結合させるという点で)結合基であって末端基ではないため、用語 "アリール"は"アリレン" を意味すると理解される。(例えば "フェニル" は "フェニレン" (すなわち C6H4)を意味すると理解される)。他のYの環(例えばヘテロアリール)における用語も同様に解釈される。Yが未置換であるとして言及される場合、これは、ZおよびNR3以外の他の置換基がないことを意味すると理解される。Yが1置換であるとして言及される場合、これはZおよびNR3以外の1の置換基を意味すると理解される。

0084

R1 がC1-6アルコキシ(例えばメトキシ)から各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたアルキルを表す場合、例はメチル、エチル、プロピル(例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル(例えばn-ヘキシル)といったC1-6 アルキル (例えば未置換 C1-6アルキル)を含む。例示的 C1-6アルキル基はメチル、エチルおよびイソプロピル、特にメチルおよびイソプロピル、より具体的にはメチルである。

0085

R1 がC1-6アルキル(例えばメチル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル(例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ(例えばフルオロメトキシ)およびハロ(例えばフルオロ、例えばクロロ) から各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、例は C3-10シクロアルキル(例えば C3-4 シクロアルキルといったC3-6 シクロアルキル)といったシクロアルキルを含む。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。例示的 C3-4シクロアルキル基はシクロプロピルおよびシクロブチル、特にシクロプロピルである。

0086

R1 が-アルキルアリールを表す場合、例はベンジルを含む。

0087

R2 がアルキルを表す場合、例はメチル、エチル、プロピル(例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル(例えばn-ヘキシル)といったC1-6 アルキルを含む。例示的 C1-6アルキル基はメチルおよびエチル、特にメチルである。 R2 がアルキル (例えばメチル) を表す場合、R2 に隣接する立体中心は"S"または"R"の立体化学を有していてよい。

0088

R3 がアルキルを表す場合、例は C1-6メチル、エチル、プロピル(例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル(例えばn-ヘキシル)といったアルキルを含む。例示的 C1-6アルキル基はメチルおよびエチル、特にメチルである。

0089

ある実施態様において U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表す。他のある実施態様において UおよびV は同時に -C=C-を表しかつW はC=Oを表す。

0090

Y がアリールを表す場合、例は任意に置換されたフェニルを含む。例示的置換基はC1-6アルキル(例えばメチル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロ(例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)から各々独立して選択される1または複数(例えば1または2、特に1)の置換基を含む。具体例はフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルおよび3-メトキシフェニルを含む。 ZおよびNR3 はフェニル環において互いに対して1-および4位 (すなわち ZおよびNR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。

0091

Y がヘテロアリールを表す場合、例は単環式(例えば 5および6 員)および二環式(例えば 9および10 員)ヘテロアリール環系、特に単環式環系を含む。前述のヘテロアリール基は未置換または1もしくは複数(例えば1または2、特に1)の置換基により置換されていてももよい。例示的置換基は 独立して C1-6アルキル(例えばメチル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロ(例えばフルオロ、例えばクロロ),-C1-6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、特にメチルおよびフルオロから選択される。 Y が 5-員単環式ヘテロアリールである場合、ZおよびNR3該環における隣接しない環原子に位置していてよい。 Y が 6-員単環式ヘテロアリールである場合、ZおよびNR3が環上において、互いに対して1-および4位 (すなわち ZおよびNR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。未置換 6-員単環式ヘテロアリールの例はピリジニルピリダジニルピラジニルおよびピリミジニルを含む。未置換 5-員単環式ヘテロアリールの例はイミダゾリルオキサゾリルチアゾリルピラゾリルイソオキサゾリルおよびイソチアゾリルを含む。未置換単環式ヘテロアリールの具体例はピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびイソオキサゾリル、特にピリジニル、ピリダジニルおよびピラジニルを含む。置換された単環式ヘテロアリールの例はメチルピリジニル、メチルピリダジニル、メチルピラジニル、メチルピリミジニル、フルオロピリジニル、フルオロピリダジニル、フルオロピラジニルおよびフルオロピリミジニルを含む。置換された単環式ヘテロアリールの具体例はメチルピリダジニル、メチルピリジニルおよびフルオロピリジニルを含む。

0092

YがC1-6アルキル(例えばメチル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル(例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ(例えばフルオロメトキシ)およびハロ(例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、YはC1-6 アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを表してよい。例は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換された単環式カルボシクリルを含む。カルボシクリルの例はC3-8シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)およびC5-8シクロアルケニル(例えばシクロヘキセニル)を含む。カルボシクリル(carbocycyl) 環は 任意に 1、2または3の置換基 (例えば 1または2の、特に 1、例えば 1のメチル基)により置換されている。 Y がカルボシクリルを表す場合、Y はC3-8シクロアルキル、例えば C5-6シクロアルキルを表してよい。具体例は シクロヘキシルである。Y がシクロヘキシルの場合、Zおよび-NR3は環Y上において互いに対して1-および4位に位置していてよい。

0093

Y がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、Y は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリルを表してよい。例は単環式ヘテロシクリルを含む。該ヘテロシクリル基は未置換であってよくまたは例えば 1または2の (例えば1の) 置換基 (例えば 1のメチル基)を有していてよい。例はピロリジニルピペリジニルモルホリニル、4,5-ジヒドロピラゾリル、4,5-ジヒドロイソオキサゾリルおよび4,5-ジヒドロイソチアゾリルを含む。

0094

Z がアリールを表す場合、例示的置換基は C1-6アルキル(例えばメチル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロ(例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル(例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)を含む。例は置換または非置換フェニル、例えばフェニル、クロロフェニル(例えば 2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル)、フルオロフェニル(例えば 2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル)、メチルフェニル(2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル)、メトキシフェニル(例えば 2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル)、ハロアルキルフェニル (例えば 2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ジフルオロメトキシフェニル 3-ジフルオロメチルフェニルおよび4-ジフルオロメチルフェニル)、ハロアルコキシフェニル (例えば 3-トリフルオロメチルオキシフェニル、4-トリフルオロメチルオキシフェニル)といった単環式アリールを含む。

0095

Z がヘテロアリールを表す場合、例は単環式(例えば 5および6 員)および二環式(例えば 9および10 員)ヘテロアリール環系、特に単環式環系を含む。前述のヘテロアリール基は未置換または1もしくは複数(例えば1または2、特に1)の置換基により置換されていてももよい。例示的置換基は 独立してC1-6アルキル(例えばメチル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロ(例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)から選択される。未置換の例はピリジニル(例えば 2-ピリジニル、3-ピリジニルおよび4-ピリジニル)、ピリミジニル(例えば 2-ピリミジニル、4-ピリミジニルおよび5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例えば 3-ピリダ(pyrada)ジニル)およびチアゾリル(例えば 2-チアゾリル)を含む。ヘテロアリールが1の環ヘテロ原子を含む置換された例はメチルピリジニル (例えば 2-メチル-5-ピリジニル、2-メチル-6-ピリジニル、3-メチル-5-ピリジニル)、フルオロメチルピリジニル (例えば 2-トリフルオロメチル-5-ピリジニルおよび3-トリフルオロメチル-5-ピリジニルおよび3-ジフルオロメチル-5-ピリジニルといったジフルオロメチルピリジニルといったトリフルオロメチルピリジニル)、フルオロピリジニル (例えば 2-フルオロ-5-ピリジニル、3-フルオロ-5-ピリジニルおよび2-フルオロ-3-ピリジニル)およびクロロピリジニル (例えば 3-クロロ-5-ピリジニル)を含む。ヘテロアリールが2の環ヘテロ原子を含む置換された例はメチルチアゾリル (例えば 2-メチル-4-チアゾリル)を含む。

0096

Z がC1-6アルキル(例えばメチル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル(例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ(例えばフルオロメトキシ)およびハロ(例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、ZはC1-6 アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを表してよい。例は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換された単環式カルボシクリルを含む。カルボシクリルの例はC3-8シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)およびC5-8シクロアルケニル(例えばシクロヘキセニル)を含む。該カルボシクリル(carbocycyl) 環は 任意に1、2または3の置換基 (例えば 1または2の、特に 1、例えば 1のメチル基)により置換されている。 Z がカルボシクリルを表す場合、ZはC5-6シクロアルキルといったC3-8シクロアルキルを表してよい。具体例は シクロヘキシルである。

0097

Z がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、Z は(メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリルを表してよい。例は単環式ヘテロシクリルを含む。該ヘテロシクリル基は未置換であってよくまたは例えば 1または2の (例えば1の) 置換基 (例えば 1のメチル基)を有していてよい。例はピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4,5-ジヒドロピラゾリルおよび4,5-ジヒドロイソオキサゾリルを含む。

0098

好ましくは R1 は任意に C1-4アルキル(例えばメチル)により置換されているアルキルまたはシクロアルキルを表す。より好ましくは、R1 はC1-3 アルキルまたはC3-4 シクロアルキルを表す。最も好ましくは、R1 はメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはイソプロピル、特にメチルまたはシクロプロピル、最も特にはシクロプロピルを表す。

0099

好ましくは R2 はHまたはC1-3アルキルを表す。より好ましくは、R2 はHまたはメチル、特に Hを表す。

0100

好ましくは R3 はHまたはC1-3アルキルを表す。より好ましくは、R3 はHまたはメチル、特に Hを表す。

0101

好ましくは、U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表す。

0102

好ましくは Y はアリール(特にフェニル)またはヘテロアリール(特に単環式ヘテロアリール) を表す。より好ましくは Y はC1-6アルキル(特にメチル)、C1-6アルコキシ(特にメトキシ)またはフルオロから選択される1または複数の基 (特に1の基)により任意に置換されたフェニル;または任意に C1-6 アルキル (特にメチル)またはハロ(特にフルオロ) により任意に置換された単環式ヘテロアリール (特にピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはイソオキサゾリル、例えばピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルといった1または2の窒素環原子を含む単環式ヘテロアリール)を表す。好ましくは Y はフェニルまたは6-員ヘテロアリールである。ある実施態様において Y はフェニルである。ある実施態様において Y は 1または2の窒素環原子を含む6-員ヘテロアリールである。ある実施態様において Y は未置換である。ある実施態様において、Y は未置換フェニルである。ある実施態様において Y は未置換ヘテロアリールである。ある実施態様において Y は例えばメチルまたはフルオロの一置換である。ある実施態様において Y は一置換フェニルである。ある実施態様において Y は一置換ヘテロアリールである。 Y が 6-員アリールまたは6-員ヘテロアリールである場合、Zおよび-NR3 は好ましくは環 Yにおいて互いに対して1-および4位 (つまりYおよび-NR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。

0103

好ましくは Z はアリール(特にフェニル)またはヘテロアリール(特に単環式ヘテロアリール) を表す。より好ましくは Z はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、フルオロメチル(例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)、またはハロアルコキシ(例えば -OCF3)により任意に置換されたフェニル;またはメチル、フルオロメチル (例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)、フルオロまたはクロロにより任意に置換された単環式ヘテロアリール (特にピリジニル、ピリジジニル(pyridizinyl)、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルといった1または2の窒素環原子を含む単環式ヘテロアリール) を表す。ある実施態様において Z は未置換である。ある実施態様において、Zは未置換フェニルである。ある実施態様において Z は未置換単環式ヘテロアリールである。ある実施態様において Z は、例えばメチル、フルオロメチル、フルオロまたはクロロにより一置換である。

0104

ある実施態様において、R1 はメチルまたはシクロプロピルを表し; R2 はHを表し; R3 はHを表し; U、VおよびW それぞれは-CH2-を表し; Y はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表し、ここでY は任意にメチルおよびフルオロから選択される1の基により置換されており;およびZ はフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表し、ここで Z は任意にメチル、フルオロ、クロロ、メトキシおよびフルオロメチルから選択される1の基により置換されている。

0105

ある実施態様において、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式 (IA),



の化合物である式 (I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または多形体が提供され、ここで:

0106

R1 はアルキル、またはシクロアルキルを表し;

0107

R2 はHまたはアルキルを表し;

0108

R3 はHまたはアルキルを表し;

0109

Y はアリールまたはヘテロアリールを表し; かつ

0110

Z はアリールまたはヘテロアリールを表す。

0111

ある実施態様において、式 (I)の化合物はHEK293-STF3A細胞に対する約10マイクロモーラ−未満のIC50を有する。

0112

いくつかの実施態様において R1 はメチルでありかつR2およびR3 はともにHである。ほかの実施態様において R1 はシクロプロピルでありかつR2およびR3 はともにHである。さらなる実施態様において R1およびR2 はともにメチルでりかつR3 はHである。

0113

工程
本発明はさらに
式 (II)



(式中、R1、R2、U、VおよびW は上記で定義した通りである)
の化合物またはその保護誘導体と、
、式(III)



(式中、R3、YおよびZ は上記で定義した通りである)
の化合物またはその保護誘導体の反応を含む、式 (I)の化合物またはその保護誘導体の製造方法を提供する。

0114

式 (II)の化合物は 式 (IV)



(式中、R1、R2、U、VおよびW は上記で定義した通りであり、かつR4 は C1-6アルキルである)
の化合物のエステル加水分解により製造されてよい。

0115

U、VおよびW それぞれが-(CH2)- を表す場合、式 (IV)の化合物は式 (V)



(式中、R1、上記で定義した通りである)
の化合物と、
式 (VI)



(式中、R2およびR4 は上記で定義した通りであり、かつLG1 は Brといった脱離基である)
の化合物の反応により製造されてよい。

0116

式 (V)の化合物は 式 (VI)



(式中、R1 は上記で定義した通りである)
の化合物から、例えば触媒的水素化反応により製造されてよい。

0117

式 (VI)の化合物は式 (VII)



の化合物および対応するアミン、R1-NH2から製造されることが可能である。化合物 (VII) は市販されている。

0118

UおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表す式 (IV) の化合物は式 (VIII)



(式中、R1は上記で定義したとおりである)
の化合物と
式 (VI)



(式中、R2、R4およびLG1 は上記で定義した通りである)
の化合物との反応により製造されてよい。

0119

式 (VIII)の化合物は式 (IX)



(式中、R1は上記で定義したとおりである)
の化合物から、CsOAcといったヒドロキシル化剤を用いて製造されてよい。

0120

式 (IX) の化合物は式 (X)



(式中、R1は上記で定義したとおりである)
の化合物から例えばPOCl3といった塩素化剤を使用することで製造されてよい。

0121

式 (X) の化合物は式 (XI)



(式中、R1は上記で定義したとおりである)
の化合物からメタクロロペル安息香酸(mCPBA)といった酸化剤を使用することにより製造されてよい。

0122

式(III)の化合物は鈴木カップリングといったカップリング反応により製造されてよい。例えば、式(III)の化合物は式 (XII)



(式中、YおよびR3 は上記で定義した通りであり、かつLG2はボロン酸またはボロン酸エステルまたはBrまたはClといった脱離基である)
の化合物と式 (XIII)



(式中、Zは上記で定義した通りであり、かつLG3 はボロン酸またはボロン酸エステルまたはBrまたはClといった脱離基である)
の化合物とのカップリング反応により製造されてよい。

0123

治療的使用

0124

本発明は式 (I)の化合物を薬剤としての使用のために提供する。

0125

本発明の化合物20マイクロモーラ−未満、例えば10 マイクロモーラ−未満のSTF3A に対するIC50を有してよい。IC50 5、2、1、0.5、0.2または0.1 マイクロモーラ−未満であってよい。それは約 0.01〜約 10 マイクロモーラ−、または約 0.01〜5、0.01〜1、0.01〜0.5、0.01〜0.1、0.01〜0.05、0.1〜5、0.1〜1、0.1〜0.5、0.1〜10、0.5〜10、1〜10、5〜10、1〜5または0.1〜0.5、例えば約 0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10 マイクロモーラ−であってよい。

0126

本発明はWNT経路の調節における使用のための式 (I)の化合物を提供する。

0127

本発明はまたWNTタンパク質または WNT受容体を式 (I)の化合物に暴露することを含む、WNT活性の調節の方法を提供する。

0128

さらに、本発明はWNT活性を調節するための式 (I)の化合物の使用を提供する。

0129

本発明は付加的に WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療における使用のための式 (I)の化合物を提供する。

0130

本発明により、治療の必要がある被検体に対して治療上有効量の式 (I)の化合物を投与することを含む、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療方法もまた提供される。

0131

本発明はさらにWNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための式 (I)の化合物の使用を提供する。

0132

また、本発明により、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための薬剤の製造における式 (I)の化合物の使用が提供される。

0133

前述の疾患または症状は好ましくは癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、乾癬および心筋梗塞からなる群から選択される。

0134

癌は高いWNT活性に特徴づけられる癌であってよい。

0135

疾患または症状は、頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌、ならびに慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、ウィルムの腫瘍または髄芽腫、または肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症または腎臓線維症といった線維症疾患、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症といった代謝疾患であってよい。

0136

本発明はさらに診断における式 (I)の化合物の使用を提供する。

0137

医薬組成物
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1を、他の前述の作用物質の少なくとも1と任意に組み合わせて、活性成分(類)として使用することができる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤保存剤、着色剤などを含み;例えば散剤カプセル剤ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性コーティングされてよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のためなどの他の成分を含んでよい。

0138

注射用懸濁剤も調製されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられ得る。しかしこれらの用量は、患者の必要要件、治療される状態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的(post-periodic)投薬のいずれかの使用を、利用することができる。

0139

好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、下もしくは直腸投与に関して、又は吸入もしくは吸引による投与に関して;錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤無菌非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレードロップアンプル自動噴霧装置又は坐剤などの、単位剤形である。あるいは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に適した形で提供されてよく;例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン乳糖ショ糖ソルビトールタルクステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、活性成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤などに、容易に分割することができることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。

0140

本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、又はそうでなければ延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように配合され得る。例えばこの錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周り包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊抵抗し、かつ内側構成要素無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラックアセチルアルコール及び酢酸セルロースなどである。

0141

本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油ゴマ油ココナツ油もしくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルを含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴムアカシアゴムアルギン酸塩デキストランカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。

0142

本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤間欠放出製剤及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。

0143

有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクル局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的となる。

0144

例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用無毒の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノールグリセロール、水などと組み合わせることができる。更に望ましいかもしくは必要な場合は、好適な結合剤;滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。

0145

好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に好適な保存剤を含有する等張調製物が利用される。

0146

本発明の化合物又は組み合せは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロールステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。

0147

本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。

0148

本発明の化合物又は組み合わせは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される障害の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与することができる。

0149

本製品の1日量は、哺乳類1匹あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動してよい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量調節のために、各活性成分又はそれらの組み合わせを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合せは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。

0150

投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した要因は、用量調節を必要とするであろう。

0151

更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1を、少なくとも1のその他の前述の作用物質及び医薬的に許容されるキャリアと任意に組み合わせて含有する医薬組成物の調製プロセスも提供する。

0152

本組成物は好ましくは、関連する1日投与量に適した量の単位剤形である。

0153

本発明の化合物の、特に単位用量を含む、好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明または言及されたこれらの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。

0154

ある実施態様において、10マイクロモーラ−またはそれ以上のSTF3A細胞に対するIC50を有する、例1から158より選択される化合物は除外される。

0155

合成例:

0156

式 (I)の化合物を概略的合成スキーム1:



に従って合成した。

0157

U、VおよびW がそれぞれ-CH2-である場合、式 (II)の化合物を合成スキーム2:



に従って合成することが可能である。

0158

UおよびV は同時に-CH=CH-を表しかつW はC=Oを表す場合、式 (II)の化合物を合成スキーム3:



に従って合成することが可能である。

0159

式(III)の化合物を合成スキーム4:



に従って合成することが可能である。

0160

酸の合成
酸-中間体、2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。

0161

テップ1:6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオンの製造。

0162

フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(5 g、33.55 mmol) のトルエン溶液(100 mL) に対してメチルアミン(33.5 mL、67.11、2M THF溶液)を加え、ディーン・スターク装置を装着し、130℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンデカントし、固体をトルエンで洗浄し、合わせたトルエン層濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して 2.5 g (46%) の所望の化合物を白色固体として得た。

0163

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.98-8.96 (m、1H)、8.19-8.17 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、3.26 (s、3H)。

0164

LC-MS:m/z 163 [M+H+]、純度99.35 %。

0165

ステップ2:6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオンの製造。

0166

化合物6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン、(3 g、18.51 mmol) の THF溶液(60 mL) に対して300 mg の10% Pd/Cを加え、室温、水素気球下で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物セライトベッドを通して濾過し、ろ液減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 900 mg (29%) の所望の化合物を黄色固体として得た。

0167

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.69 (brs、1H)、3.22 (t、J = 6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.73-1.67 (m、2H)。

0168

LC-MS:m/z 167 [M+H+]、純度86.4%。

0169

ステップ3:エチル2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの製造。

0170

化合物6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、(500 mg、3.012 mmol) のアセトニトリル溶液(25 mL) に対して、K2CO3 (623 mg、4.518 mmol)およびメチルブロモアセテート(817 mg、4.89 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の所望の化合物を黄色固体として得た。

0171

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):5.83 (q、J = 7.6 Hz、1H)、4.18 (t、J =7.6 Hz、2H)、3.25-3.24 (m、2H)、2.92 (s、3H)、2.35-2.29 (m、2H)、1.90-1.85 (m、2H)、1.27 (t、J = 7.2 Hz、3H)。

0172

LC-MS:m/z 267.10 [M+H+]、純度93.53 %。

0173

ステップ4:2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の製造。

0174

2:1 THFおよび水のエチル2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの溶液(0.1 M)をLiOH.H2Oおよび3-5 滴のメタノールで処理した。室温大気雰囲気下で 16時間撹拌して反応させた。出発物質消費後、、反応混合物を1N HCl (pH 1)で酸性化し、逆相クロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の精製した酸を得た。

0175

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):4.38 (s、2H)、3.39 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.18 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.80 (q、J = 6.0 Hz、2H)。

0176

酸-中間体、2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパン酸の合成。

0177

ステップ1:エチル2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパノエートの製造。

0178

化合物6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、(500 mg、3.012 mmol) のアセトニトリル溶液(25 mL)に対してK2CO3 (623 mg、4.518 mmol)およびエチルブロモアセテート(817 mg、4.518 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の所望の化合物を黄色固体として得た。

0179

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):5.83 (q、J = 7.6 Hz、1H)、4.18 (t、J =7.6 Hz、2H)、3.25-3.24 (m、2H)、2.92 (s、3H)、2.35-2.29 (m、2H)、1.90-1.85 (m、2H)、1.47 (d、J = 6.8 Hz、3H)、1.27 (t、J = 7.2 Hz、3H)。

0180

LC-MS:m/z 267.10 [M+H+]、純度93.53 %。

0181

ステップ2:2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパン酸の製造。

0182

THF (20 mL)、MeOH (10 mL)および水 (5 mL)の、エチル2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパノエート(280 mg、1.052mmol)の撹拌溶液にLiOH.H2O (66 mg、1.578 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、水 (30mL)に残渣を溶解し、EtOAc (30 ml)で洗浄し、aq.KHSO4で酸性化し、水性層を減圧濃縮し、残渣のTHF洗浄により生成物を再生した。THFを濃縮し、150 mg の所望の化合物(60%)を黄色固体として得た。

0183

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ5.57 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.32-3.26 (m、1H)、3.25-3.16 (m。1H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.12 (m、2H)、1.80-1.74 (m、2H)、1.38 (d、J = 7.6 Hz、3H)。

0184

LC-MS:m/z 239.0 [M+H+]、純度92.34%。

0185

酸-中間体、2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。

0186

ステップ1:6-シクロプロピル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオンの製造。

0187

フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(5 g、33.55 mmol) のトルエン溶液(100 mL) に対してシクロプロピルアミン(3.82 g、67.11)を加えディーン・スターク装置を装着し、130℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンをデカントし、固体をトルエンで洗浄し、合わせたトルエン層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して 1.7 g (27%) の所望の化合物を白色固体として得た。

0188

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.97 (dd、J1 = 1.2 Hz、J2 = 3.6 Hz、1H)、8.15 (dd、J1 = 1.2 Hz、J2 = 6.4 Hz、1H)、7.63-7.60 (m、1H)、2.80-2.75 (m、1H)、1.12-1.01 (m、4H)。

0189

LC-MS:m/z 189.10 [M+H+]、純度97.22 %。

0190

ステップ2:6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオンの製造。

0191

化合物6-シクロプロピル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン(1.6 g、8.510 mmol) の THF溶液(40 mL) に対して200 mg の 10% Pd/Cを加え、室温、水素気球下で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物セライトベッドを通して濾過し、ろ液を減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 400 mg (24.5%) の所望の化合物を黄色固体として得た。

0192

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):4.94 (brs、1H)、3.38-3.35 (m、2H)、2.45-2.42 (m、1H)、2.31 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.89-1.83 (m、2H)、0.91-0.80 (m、4H)。

0193

LC-MS:m/z 193.3 [M+H+]、純度98.14%。

0194

ステップ3:エチル2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの製造。

0195

化合物6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、 (400 mg、2.083 mmol) のアセトニトリル溶液(40 mL) に対して、K2CO3 (431 mg、3.124 mmol)およびエチルブロモアセテート(522 mg、3.124 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物の消費後、濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 400 mg (69%) の所望の化合物を黄色固体として得た。

0196

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):4.45 (s、2H)、4.27-4.19 (m、2H)、3.27 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.42-2.39 (m、1H)、2.30 (t、J = 6 Hz、2H)、1.95-1.89 (m、2H)、1.31-1.26 (m、3H) 0.89-0.78 (m、4H)。

0197

LC-MS:m/z 279.1 [M+H+]、純度95.44 %。

0198

ステップ4:2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の製造。

0199

THF (20 mL)、MeOH (20 mL)および水 (10 mL)の、2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテート(400 mg、1.438mmol)の撹拌溶液にLiOH.H2O (91 mg、2.158mmol)を加え、r.t 2時間撹拌した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、水 (30mL)に残渣を溶解し、EtOAc (30 ml)で洗浄し、aq.KHSO4で酸性化し、生成物をEtOAc (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、210 mg の所望の化合物(58%)を黄色固体として得た。

0200

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):12.60 (brs、1H)、4.36 (s、2H)、3.26 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.39-2.35 (m、1H)、2.15 (t、J = 6 Hz、2H)、1.82-1.76 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.68-0.64 (m、2H)。

0201

LC-MS:m/z 251.00 [M+H+]、純度99.14%。

0202

酸-中間体、2-(6-シクロブチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。

0203

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ4.31 - 4.40 (m、3H)、3.16 (s、2H)、2.56 - 2.66 (m、2H)、2.14 - 2.18 (m、2H)、2.02 - 2.09 (m、2H)、1.76 - 1.82 (m、2H)、1.60 - 1.71 (m、2H)。

0204

LC-MS:m/z 265 (M+H)。

0205

酸-中間体、2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。

0206

ステップ1:6-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン1-オキシド

0207

化合物6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン(300 mg、1.85 mmol) の DCM溶液(30 mL)にMCPBA (638 mg、3.70 mmol) を0 oCで加え、室温で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して 200 mg (61%) の所望の化合物を明褐色固体として得た。

0208

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.47-8.45 (t、J = 3.6 Hz、1H)、7.71-7.70 (d、J = 3.2 Hz、2H)、3.00 (s、3H)。

0209

LC-MS:m/z 178.97 (M+H+)、純度99.64%。

0210

ステップ2:4-クロロ-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン。

0211

POCl3 (1 mL)中、化合物6-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン1-オキシド(100 mg、0.56 m mol) 100℃で3時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し;残渣をNaHCO3水溶液クエンチし、EtOAc (2x20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc 層を食塩水溶液(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 40 mg (36%) の所望の化合物を薄いピンクの固体として得た。

0212

1H NMR(400MHz、CDCl3):8.11-8.09 (d、J = 8 Hz、1H)、7.64-7.62 (d、J = 8 Hz、1H)、3.25 (s、3H)。

0213

LC-MS:m/z 197.05 (M+H+)、199.06 (M+3H)、純度95.21 %。

0214

ステップ3:4-ヒドロキシ-6-メチル-5H-ピロロ[3、4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン。

0215

4-クロロ-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン(50 mg、0.253 mmol)の撹拌DMF溶液(2 mL)にCsOAc (122 mg、0.634 mmol)を加え80℃で6時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物にNH4Cl水溶液を加え、化合物をEtOAc (2 x 20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 25 mg (55%) の所望の化合物を灰白色固体として得た。

0216

1H NMR(400MHz、DMSO):12.76 (brs、1H)、7.96-7.94 (m、1H)、6.79 (m、1H)、2.98 (s、3H)。

0217

LC-MS:m/z 179.09 (M+H+)、純度98.45%。

0218

ステップ4:エチル2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテート。

0219

A 4-ヒドロキシ-6-メチル-5H-ピロロ[3、4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン(150 mg、0.842 mmol) の撹拌DMF溶液(3 mL) をK2CO3 (140 mg、1.011 mmol)、続けてエチルブロモアセテート(163 mg、1.011 mmol) 室温で処理し、得られた反応混合物を60℃で2時間加熱した。S.Mの消費後、水 (20 mL) を反応混合物に加え、EtOAc (2x20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 60 mg (27%) の所望の化合物を白色固体として得た。

0220

1H NMR(400MHz、CDCl3):7.69-7.67 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.80-6.77 (d、J = 9.2 Hz、1H)、5.23 (s、2H)、4.29-4.23 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.31-1.28 (t、J = 7.2 Hz、3H)。

0221

LC-MS:m/z 265.14 (M+H+)、純度94.10%。

0222

ステップ5:2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸。

0223

化合物エチル2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートをaq.4N HCl中、50℃で6時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、減圧乾燥して40 mg の所望の化合物を灰白色固体として得た。

0224

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):13.0 (brs、1H)、8.20-8.18 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.25-7.23 (d、J = 7.2 Hz、1H)、5.00 (s、2H)、2.02 (s、3H)。

0225

LC-MS:m/z 237.13 (M+H+)、純度93.29%。
アミンsの合成

0226

鈴木反応の概略的工程:

0227

方法 A:

0228

4:1 1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド(1 equiv.)、ボロン酸(1.5 equiv.)および2 M炭酸カリウム(2.5 equiv.)の撹拌溶液を15分間アルゴン脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.05 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物を3-18 時間加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して精製物を得た。

0229

[2,3'-ビピリジン]-6'-アミンの製造。

0230

1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.55 - 8.56 (m、1H)、8.50 - 8.51 (m、1H)、8.14 - 8.16 (m、1H)、7.83 - 7.87 (m、1H)、7.75-7.77 (m、1H)、7.28-7.32 (m、1H)、6.75-6.77 (m、1H)。

0231

LC-MS:m/z 172.0 [M+H+]。

0232

6-(p-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0233

1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ(ppm):7.84 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.61 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.0 Hz、2H)、6.81 (d、J = 9.2 Hz、1H)、4.73 (brs、2H)、2.40 (s、3H)。

0234

6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0235

1H-NMR(400MHz;DMSO-d6)δ(ppm):8.02-7.98 (m、2H)、7.82 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.29 (t、J = 9.2 Hz、2H)、6.84 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.5 (s、2H)。

0236

LC-MS:m/z 190 [M+H+]。

0237

5-フェニルピリジン-2-アミンの製造。

0238

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.23 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.39 (t、J = 8.0 Hz、2H)、7.26 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.52 (d、J = 8.0 Hz、 2H)、6.0 (brs、2H)。

0239

LC-MS:m/z 171.12 [M+H+]。

0240

5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミンの製造。

0241

1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.48 (s、1H)、7.95 - 7.98 (m、1H)、7.77 (d、J = 3.6 Hz、1H)、7.48 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.64 - 6.66 (m、1H)。

0242

LC-MS:m/z 178 [M+H+]。

0243

5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミンの製造。

0244

1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.20 (s、1H)、8.09 - 8.10 (m、1H)、7.87 - 7.90 (m、1H)、7.54 - 7.57 (m、2H)、7.14 - 7.18 (m、2H)、6.80 - 6.82 (m、1H)。

0245

6-(o-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0246

1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.19 (s、1H)、7.53 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.27 - 7.36 (m、4H)、7.13 (d、J = 9.2 Hz、1H)、2.31 (s、3H)。

0247

6-(2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0248

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.14 (s、1H)、7.62-7.58 (m、2H)、7.40-7.35 (m、1H)、7.11 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.04 (t、J = 7.6 Hz、1H)、6.77 (d、J = 9.2 Hz、1H) 6.35 (s、2H)、3,79 (s、3H)。

0249

6-(4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0250

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.17 (s、1H)、7.87 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.67 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.99 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、5.85 (br s、1H)、3.86 (s、3H)

0251

LC-MS:m/z 202 [M+H+]。

0252

6-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0253

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.14 (s、1H)、7.80 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.52-7.50 (m、2H)、7.37 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.97-6.94 (m、1H)、6.84 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.46 (s、2H) 3,79 (s、3H)。

0254

LC-MS:m/z 202 [M+H+]。

0255

5-(6-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。

0256

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.96 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.52 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.96 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.28 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.61 (s、2H)、2.48 (s、3H)。

0257

LC-MS:m/z 187 [M + H+]。

0258

6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0259

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.93 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.42 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.15-8.13 (m、1H)、7.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.56 (s、2H)、2.37 (s、3H)。

0260

6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0261

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.86-7.76 (m、3H)、7.53-7.47 (m、1H)、7.23-7.18 (m、1H)、6.85 (d、J = 9.6Hz、1H)、6.55 (s、2H)。

0262

LC-MS:m/z 190 [M + H+]。

0263

3,5'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。

0264

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.45 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.33 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.87 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.67 (d、J = 0.4 Hz、1H)、6.83 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.38 (s、2H)、2.33 (s、3H)、2.22 (s、3H)。

0265

LC-MS:m/z 200 [M + H+]。

0266

5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの製造。

0267

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):9.16 (s、1H)、8.88 (s、2H)、8.32 (d、J=2.0 Hz、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、6.63 (d、J=8.4 Hz、1H)、4.65 (s、2H)。

0268

6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-アミンの製造。

0269

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):9.26 (s、2H)、9.19 (s、1H)、8.24 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.12-7.09 (m、1H)、3.92 (s、2H)。

0270

6-(m-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0271

1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.20 (s、1H)、7.89 - 7.91 (m、1H)、7.72 (s、1H)、7.66 - 7.68 (m、1H)、7.35 - 7.38 (m、1H)、7.26 - 7.28 (m、1H)、7.14 - 7.16 (m、1H)、2.42 (s、3H)。

0272

LC-MS:m/z 186 [M+H+]。

0273

6'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの製造。

0274

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.64 (s、1H)、8.24 (s、1H)、7.83 - 7.85 (m、1H)、7.70 - 7.72 (m、1H)、7.25 - 7.27 (m、1H)、6.52 - 6.54 (m、1H)、6.09 (bs、2H)、2.33 (s、3H)。

0275

LC-MS:m/z 186 [M+H+]。

0276

6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0277

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.99 - 9.00 (m、1H)、8.19 - 8.21 (m、1H)、7.83 - 7.85 (m、1H)、7.32 - 7.34 (m、1H)、6.84 - 6.87 (m、1H)、6.52 (brs、2H)、2.32 (s、3H)。

0278

LC-MS:m/z 187 [M+H+]。

0279

4-(ピリダジン-3-イル)アニリンの製造。

0280

1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.00 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.00 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.87 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.62-7.60 (m、1H)、6.67 (d、J = 8.0 Hz、2H)、5.61 (s、2H)。

0281

方法 B:

0282

3 mL の1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド(1 equiv.)、ボロン酸(1.11 equiv.)および炭酸ナトリウム(3.33 equiv.、2 mL の水に事前に溶解してあった)の撹拌溶液を15分間窒素で脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド、Pd(dppf)Cl2.DCM (0.06 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物を100 oCで3-18 h加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。

0283

6-フェニルピリダジン-3-アミン(3、化合物3、9、13、33、38、94および95 アミン)の製造

0284

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.95 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.80 (d、J = 10 Hz、1H)、7.47 (m、2H)、7.40-7.36 (m、1H)、6.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.46 (br s、2H)。

0285

LC-MS:m/z 172.08 [M+H+]。

0286

2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0287

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.11 (s、1H)、8.47 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.24 (d、J = 8 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.71 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.41-7.38 (m、1H)、7.04-7.01 (m、1H)、5.57 (brs、2H)。

0288

LC-MS:m/z 172.15 [M+H+]。

0289

6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。

0290

ステップ1:6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。

0291

1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.46 - 9.47 (m、1H)、9.19 - 9.20 (m、1H)、8.65 - 8.68 (m、1H)、8.47 - 8.50 (m、1H)、8.18 - 8.21 (m、1H)、7.47 - 7.49 (m、1H)、2.62 (s、3H)。

0292

LC-MS:m/z 216 [M+H+]。

0293

ステップ2:6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。

0294

6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの2:1エタノールおよび水溶液(0.1M)に対して鉄粉(5 equiv.)および酢酸(5 equiv.)を加えた。激しく撹拌して室温大気雰囲気下で 1時間反応させた。出発物質の消費後、反応混合物を1N NaOHで塩基性化(pH 8 - 10)し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。

0295

1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.84 (s、1H)、8.11 - 8.14 (m、1H)、8.06 - 8.07 (m、1H)、7.57 - 7.59 (m、1H)、7.33 - 7.35 (m、1H)、7.14 - 7.16 (m、1H)、2.55 (s、3H)。

0296

エチル5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-アミンの製造。

0297

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.49 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.86 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.60 (s、1H)、6.48 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.08 (brs、2H)、2.68 (s、3H)。

0298

LC-MS:m/z 192.13 [M+H+]。

0299

6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0300

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.13 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 4.8 Hz、1.6 Hz、1H)、8.33-8.30 (m、1H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 8.4 Hz、8.0 Hz 1H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.57 (brs、2H)。

0301

LC-MS:m/z 173 [M+H+]。

0302

6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0303

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.78 (s、1H)、8.55-8.50 (m、1H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.29-7.26 (m、1H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.58 (brs、2H)。

0304

LC-MS:m/z 191.13 [M+H+]。

0305

6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0306

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.04 (s、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.24-8.21 (m、1H)、7.95-7.93 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.89-6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.68 (brs、2H)。

0307

LC-MS:m/z 191.04 (M+H+)、純度88.20%。

0308

6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0309

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.45 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.67(s、1H)、8.04 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.73 (br s、2H)。

0310

LC-MS:m/z 241.15 [M+H+]。

0311

3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0312

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.80 (d、J = 2 Hz、1H)、8.47-8.45 (m、1H)、8.30 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.96 (t、J = 8 Hz、1H)、7.77-7.74 (m、1H)、7.41 (t、J = 7.6 Hz、1H)、6.55 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.14 (brs、2H)。

0313

LC-MS:m/z 172.0 [M+H+]、純度99.63%。

0314

6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0315

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.33 (s、1H)、8.61.-8.59 (d、J = 7.9 Hz、1H)、8.00-7.97 (dd、J = 3.5 Hz、J = 2.6 Hz、2H)、6.91-6.89 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.75 (brs、2H)。

0316

LC-MS:m/z 241.13 (M+H+)、純度99.50 %。

0317

6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-アミン(3、化合物49 アミン)の製造

0318

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):δ8.19 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.81 (d、J = 7.6 Hz、2H)、6.88 (d、J = 10 Hz、1H)、6.63 (brs、2H)。

0319

LC-MS:m/z 240.15 [M+H+]、純度99.94%。

0320

6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0321

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):δ8.30 (s、1H)、8.25 (d、J= 7.2 Hz、1H)、7.94 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.75-7.68 (m、2H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.60 (brs、2H)。

0322

LC-MS:m/z 240.15 [M+H+]、純度99.68%。

0323

6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0324

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.99-7.95 (m、2H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.6 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.37 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.86 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.59 (s、2H)、

0325

LC-MS:m/z 254.05 [M+H+]、純度95.07%。

0326

6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0327

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.08 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 4.8 Hz、2H)、7.83 (d、J = 9.6 Hz、1H)、7.44 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.53 (brs、2H)。

0328

LC-MS:m/z 256.21 [M+H+]、純度95.19%。

0329

6-(5-クロロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0330

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.11 (s、1H)、8.63 (d、J = 2 Hz、1H)、8.42 (s、1H)、7.94 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.89-6.86 (dd、J1 = 9.2 Hz、J2 = 0.8 Hz、1H)、6.66 (brs、2H)。

0331

LC-MS:m/z 207.11 [M+2H+]、純度98.58%。

0332

6-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0333

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.29 (s、1H)、8.80 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.54 (s、1H)、7.98 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.37-7.09 (m、1H)、6.89 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.67 (brs、2H)。

0334

5-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0335

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.71 (s、1H)、8.60 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.93 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.49-7.46 (m、1H)、6.68 (s、1H)、6.36 (brs、2H)、2.18 (s、3H)。

0336

LC-MS:m/z 187.0 [M+H+]、純度96.33%。

0337

4-(ピリジン-2-イル)アニリンの製造。

0338

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.51 (d、J = 4.4 Hz、1H)、7.79 (d、J = 8 Hz、2H)、7.73 (d、J = 3.2 Hz、2H)、7.15-7.12 (m、1H)、6.63 (d、J = 8.4 Hz、2H)、5.38 (brs、2H)。

0339

LC-MS:m/z 171.0 [M+H+]、純度97.74%。

0340

4-(ピリジン-3-イル)アニリンの製造。

0341

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.77 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.40 (dd、J = 1.6 Hz、J = 4.4 Hz、1H)、7.92-7.89 (m、1H)、7.42-7.35 (m、3H)、6.68-6.65 (m、2H)、5.31 (brs、2H)。

0342

LC-MS:m/z 171.0 [M+H+]、純度99.37%。

0343

4-(ピリジン-3-イル)アニリンの製造。

0344

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.47 (dd、J = 1.6 Hz、J = 4.8 Hz、2H)、7.55-7.51 (m、4H)、6.66 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.48 (brs、2H)。

0345

LC-MS:m/z 171.0 [M+H+]、純度99.79%。

0346

5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの製造。

0347

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm:8.58 (s、1H)、8.30 - 8.29 (m、1H)、8.27 - 8.26 (m、1H)、7.78 (br s、1H)、7.74 (dd、J = 9.2 Hz、J = 2.6 Hz、1H)、6.54 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.12 (s、2H)、2.33 (s、3H)。

0348

LC-MS:m/z 186 [M+H+]。

0349

6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0350

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm:8.93 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.15 (s、1H)、7.87-7.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.88-6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.56 (brs、2H)、2.37(s、3H)。

0351

LC-MS:m/z 240.15 [M+H+]、純度98.49%。

0352

6-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0353

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.96-7.94 (d、J=8 Hz、2H)、7.82-7.80 (d、J=9.2 Hz、1H)、7.48-7.35 (m、3H)、6.86-6.84 (m、1H)、6.64(br s、2H)。

0354

LC-MS:m/z 172.0 [M+H+]。

0355

3-フルオロビフェニル-4-アミンの製造。

0356

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):7.57-7.55 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.39-7.31 (m、3H)、7.26-7.22 (m、2H)、6.86-6.82 (t、J = 8.8 Hz、1H)、5.25 (brs、2H)。

0357

LC-MS:m/z 187.94 (M+H)、純度99.96%。

0358

6-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0359

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):7.87-7.83 (m、1H)、7.61-7.58 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 9.2 Hz、1H)、7.48-7.42 (m、1H)、7.33-7.28 (m、2H)、6.86-6.84 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.54 (brs、2H)。

0360

LC-MS:m/z 190.22 (M+H)、純度99.74%。

0361

5'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0362

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.0 (s、1H)、8.45-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.12-8.10 (m、1H)、8.06-8.05 (d、J = 2.8、1H)、7.79-7.77 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.03-7.0 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 6.4 Hz、1H)、5.68 (brs、2H)。

0363

LC-MS:m/z 189.98 (M+H+)、純度99.73%。

0364

5'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミン(化合物91 アミン)の製造。

0365

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.59 (s、1H)、8.30-8.28 (d、J = 9.6 Hz、2H)、7.78-7.72 (m、2H)、6.55.6.52 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.13 (brs、2H)、2.33 (s、3H)。

0366

LC-MS:m/z 185.9 (M+H)、純度93.09%。

0367

6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0368

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.436-8.432 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.28-8.27 (d、J = 2 Hz、1H)、8.19-8.14 (m、1H)、7.75-7.72 (dd、J1 = 2.8 Hz、、J2 = 8.4 Hz 、1H)、7.21-7.18 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz 、1H)、6.55-6.52 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.15 (brs、2H)。

0369

LC-MS:m/z 190.0 (M+H)、純度99.71%。

0370

2'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0371

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.17 (s、1H)、8.14-8.13 (m、1H)、8.07-8.02 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.23 (brs、2H)。

0372

LC-MS:m/z 190.0 (M+H)、純度98.07%。

0373

5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0374

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.71 (s、1H)、8.50-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.97-7.93 (m、1H)、7.83-7.80 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.25 (brs、2H)。

0375

LC-MS:m/z 189.97 (M+H)、純度99.66%。

0376

4-(ピラジン-2-イル)アニリンの製造。

0377

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.401-9.037 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.53-8.52 (m、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.85-7.83 (m、2H)、6.67-6.65 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 6.8 Hz、2H)、5.57 (brs、2H)。

0378

LC-MS:m/z 171.94 (M+H)、純度96.58%。

0379

4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0380

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.67 (s、1H)、8.52-8.51 (m、1H)、8.13-8.10 (d、J = 12 Hz、1H)、7.89-7.86 (m、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.46 (brs、2H)、6.33-6.30 (d、J = 12.8 Hz、1H)。

0381

HPLC:254 nmにて、純度99.59%。

0382

2'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0383

ステップ1:2'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。

0384

HPLC:254 nmにて、純度83.07%

0385

ステップ2:2'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0386

分析データを用いずにさらなる作業を進めた。

0387

2、4'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0388

ステップ1:5-ニトロ-2,4'-ビピリジンの製造。

0389

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.50-9.50 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.80-8.78 (m、2H)、8.76-8.73 (m、1H)、8.43-8.41 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.15-8.13 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 4.8 Hz、2H)。

0390

LC-MS:m/z 202.03 [M+H+]、純度98.80%。

0391

ステップ2:2,4'-ビピリジン-5-アミンの製造

0392

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.54-8.53 (d、J = 6 Hz、2H)、8.07-8.06 (d、J = 3.2 Hz、1H)、7.88-7.86 (m、2H)、7.80-7.88 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、5.76 (brs、2H)。

0393

LC-MS:m/z 172.03 [M+H+]、純度98.34%。

0394

4'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0395

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.37-8.35 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.32 (s、1H)、7.92-7.91 (d、J = 2 Hz、1H)、7.46-7.43 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.29-7.27 (d、J = 4.8 Hz、1H)、6.54-6.52 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 6.07 (brs、2H)、2.27 (s、3H)。

0396

HPLC:254 nmにて、純度96.49%。

0397

5-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0398

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.80 (s、1H)、8.46-8.45 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.18-8.175 (d、J = 2 Hz、1H)、7.97-7.95 (d、J = 8 Hz、1H)、7.63 (s、1H)、7.41-7.38 (m、1H)、5.93 (brs、2H)、2.11 (s、3H)。

0399

LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度98.13%。

0400

4-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0401

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.52 (s、2H)、7.76-7.73 (m、2H)、7.43-7.40 (m、1H)、6.38 (s、1H)、5.38 (brs、2H)、2.12 (s、3H)。

0402

LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度98.01%。

0403

2-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0404

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.51.8.48 (m、2H)、7.73-7.71 (d、J = 8 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、1H)、7.29-7.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.39-6.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.99 (brs、2H)、2.23 (s、3H)。

0405

LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度99.44%。

0406

6-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0407

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.11 (s、1H)、8.458-8.45 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.25-8.23 (d、J = 8 Hz、1H)、7.60-7.58 (d、J = 8 Hz、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、7.01-6.99 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.29 (brs、2H)、2.35 (s、3H)。

0408

LC-MS:m/z 186.2[M+H+]、純度74.47%。

0409

3-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0410

1H NMR(400MHz、CDCl3):8.75 (s、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.059-8.054 (d、J = 2 Hz、1H)、7.85-7.83 (d、J = 8 Hz、1H)、7.37-7.34 (m、1H)、6.92-6.91 (d、J = 2.8 Hz、1H)、4.0 (brs、2H)、2.30 (s、3H)。

0411

LC-MS:m/z 186.0 [M+H+]、純度93.98%。

0412

5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0413

ステップ2:5'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。

0414

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.47-9.46 (d、J = 2 Hz、1H)、9.17 (s、1H)、8.71-8.68 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.58 (s、1H)、8.39-8.34 (m、2H)、2.42 (s、3H)。

0415

LC-MS:m/z 216.03 (M+H+)、純度90.92%。

0416

ステップ2:5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0417

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.896-8.891 (d、J = 1.6 Hz、 1H)、8.307-8.303 (d、J = 1.6 Hz、 1H)、8.07 (s、 1H)、8.046-8.040 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.69-7.67 (d、J = 8.4 Hz、 1H)、7.01-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、 5.54 (brs、2H)、2.34 (s、3H)。

0418

LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度99.78%。

0419

4-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0420

LC-MS:m/z 186.0 [M+H+]。

0421

5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの製造。

0422

1H NMR(400MHz、CDCl3):8.72 (s、2H)、8.32 (s、1H)、8.13-8.11 (dd、J 1= 2 Hz、J2 = 8 Hz、1H)、6.62-6.60 (d、 J = 8.4 Hz、1H)、 4.67 (s、2H)、2.59 (s、3H)。

0423

LC-MS:m/z 187.0 (M+H+)、純度99.39 %。

0424

6-(2-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0425

1H NMR(400MHz、CDCl3):8.57-8.55 (dd、J 1= 1.6 Hz、J2 = 4.8 Hz 、1H)、7.76-7.73 (dd、 J 1= 2 Hz、J2 = 8 Hz、1H)、7.36-7.34 (d、 J = 8.8 Hz、1H)、 7.24-7.22 (m、1H)、6.85-6.82 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、4.80 (brs、2H)、2.60 (s、3H)。

0426

LC-MS:m/z 187.0 (M+H+)、純度73.36 %。

0427

2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0428

ステップ1:2'-フルオロ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。

0429

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.51-9.50 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.76-8.73 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8 Hz 1H)、8.61-8.57 (m、1H)、8.43-8.41 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.61-7.58 (m、1H)、8.19-8.16 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 8.8 Hz 1H)。

0430

LC-MS:m/z 219.92 (M+H+)、純度97.88%。

0431

ステップ2:2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0432

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.43-8.38 (m、1H)、8.14-8.08 (m、2H)、7.58-7.55 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 7.6 Hz、1H)、5.66 (brs、2H)。

0433

LC-MS:m/z 189.97 (M+H+)、純度92.44%。

0434

3-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0435

.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.96 (s、1H)、8.51 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.14 (d、J = 3.6 Hz、1H)、7.95 (t、J = 2.0 Hz、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.85 (dd、J = 2.4 Hz、14.4 Hz、1H) 5.95 (bs、2H)。

0436

LC-MS:m/z 190.0 (M+H+)。

0437

6'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0438

ステップ1:6'-フルオロ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。

0439

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.47-9.46 (d、J = 2.4 Hz、1H)、9.068-9.062 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.78-8.70 (m、2H)、8.38-8.35 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.41-7.38 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)。

0440

LC-MS:m/z 219.94 (M+H+)、純度97.14%。

0441

ステップ2:6'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0442

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.72 (s、1H)、8.46-8.41 (m、1H)、8.04-8.03 (d、J = 2.8 Hz、 1H)、7.70-7.68 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.20-7.17 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)、7.02-7.00 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、5.56 (brs、2H)。

0443

LC-MS:m/z 190.0 (M+H)、純度98.88%。

0444

6-(4-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0445

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.50 (s、1H)、8.45-8.43 (d、J = 5.6 Hz、1H)、7.50-7.48 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.33-7.32 (d、J = 4.8 Hz、1H)、6.87-6.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.49 (brs、2H)、3.29 (s、3H)。

0446

LC-MS:m/z 187.0 [M+H+]、純度99.69%。

0447

6-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0448

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.098-9.090 (d、J = 2 Hz、1H)、8.56-8.55 (d、J = 4 Hz、1H)、8.22-8.19 (m、1H)、7.49-7.47 (d、J = 8 Hz、1H)、7.35-7.32 (m、1H)、7.20-7.15 (m、1H)、3.90 (brs、2H)。

0449

6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0450

ステップ1:6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。

0451

1H NMR(400MHz、CDCl3):9.55-9.55 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.16 (s、1H)、8.61-8.56 (m、2H)、7.68-7.66 (d、J = 7.6 Hz 1H)、7.27-7.26 (m、1H)、2.46 (s、3H)。

0452

LC-MS:m/z 216.03 (M+H+)、純度91.08%。

0453

ステップ2:6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0454

1H NMR(400MHz、CDCl3):8.56 (s、1H)、8.44-8.43 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.21-8.20 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.26-7.20 (m、2H)、7.10-7.07 (m、1H)、3.81 (brs、2H)、 2.41 (s、3H)。

0455

LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度90.22%。

0456

2'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0457

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.17 (s、1H)、8.14-8.13 (m、1H)、8.07-8.02 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.23 (brs、2H)。

0458

LC-MS:m/z 190.0 (M+H+)、純度98.07%。

0459

5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0460

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.71 (s、1H)、8.50-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.97-7.93 (m、1H)、7.83-7.80 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.25 (brs、2H)。

0461

LC-MS:m/z 189.97 (M+H+)、純度99.66%。

0462

4-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0463

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.11-9.10 (d、J = 2 Hz、1H)、8.46-8.44 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 4.8 Hz、 1H)、8.26-8.23 (m、1H)、8.01 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、5.33 (brs、2H)、2.14 (s,3H)。

0464

LC-MS:m/z 186.0 [M+H+]、純度78.41%。

0465

5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。

0466

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.01 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.50-8.49 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.15-8.12 (m、1H)、7.99 (s、1H)、6.79 (brs、2H)。

0467

LC-MS:m/z 191.0 (M+H+)、純度95.15%。

0468

5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0469

ステップ1:5'-メトキシ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。

0470

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.52-9.51 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.855-8.551 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.59-8.56 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.457-8.45 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.99-7.96 (m、2H)、3.97 (s、3H)。

0471

LC-MS:m/z 231.88 (M+H+)、純度96.05%。

0472

ステップ2:5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0473

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.705-8.701 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.18-8.17 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.05-8.04 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.81-7.80 (t、J = 2 Hz、 1H)、7.74-7.72 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、 5.57 (brs、2H)、3.88 (s、3H)。

0474

LC-MS:m/z 201.90 (M+H+)、純度97.13%。

0475

6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0476

ステップ1:6'-メトキシ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。

0477

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.47-9.47 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.889-8.883 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53-8.50 (dd、J1 = 2.8 Hz、J = 8.8 Hz、1H)、8.35-8.32 (dd、J1 = 2.4 Hz、J = 8.4 Hz、1H)、7.85-7.83 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.90-6.87 (d、J = 8.8 Hz、1H)、4.02 (s、3H)。

0478

LC-MS:m/z 231.91 (M+H+)、純度97.91%。

0479

ステップ2:6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。

0480

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.67-8.66 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.20-8.18 (d、J1 = 2.4 Hz、、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.01-8.00 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.60-7.58 (d、J = 5.2 Hz、 1H)、7.00-6.97 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)、6.84-6.82 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 5.41 (brs、2H)、3.87 (s、3H)。

0481

LC-MS:m/z 201.9 (M+H+)、純度98.28%。

0482

5-メチル-2,3'-ビピリジン-6'-アミンの製造。

0483

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.65 (s、1H)、8.46 (s、1H)、8.12-8.09 (dd、J1 = 3.2 Hz、J2= 8.4Hz、1H)、7.52-7.51 (d、J = 1.6 Hz、2H)、6.61-6.59 (d、J = 8 Hz 1H)、4.63 (brs、2H)、2.35 (s、3H)。

0484

LC-MS:m/z 186.08 (M+H)、純度83.26%。

0485

5-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0486

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.857-8.85 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.49-8.48 (m、1H)、8.19 (m、1H)、8.04-8.01 (m、1H)、7.83-7.79 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 10.8 Hz、1H)、7.43-7.40 (m、1H)、6.43 (brs、2H)。

0487

HPLC:254 nmにて、純度99.66%。

0488

4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。

0489

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.67 (s、1H)、8.55-8.51 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2= 4.4 Hz、1H)、8.14-8.11 (d、J = 11.6 Hz、1H)、7.89-7.86 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2= 8 Hz、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.47 (brs、2H)。6.34-6.31 (d、J = 13.6 Hz、1H)。

0490

LC-MS:m/z 189.93 (M+H+)、純度92.32%。

0491

6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。

0492

ステップ1:2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロピリジンの製造。

0493

1H NMR(400MHz、CDCl3):9.48-9.47 (d、J = 2 Hz、1H)、8.54-8.51 (dd、J1 = 6.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.12-8.09 (m、2H)、7.87-7.85 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.25-7.19 (m、2H)。

0494

LC-MS:m/z 218.88 (M+H+)、純度99.55%。

0495

ステップ2:6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。

0496

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.008-8.001 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.95-7.91 (m、2H)、7.61-7.59 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.21-7.17 (m、2H)、7.08-6.98 (m、1H)、5.43 (brs、2H)。

0497

LC-MS:m/z 188.92 (M+H+)、純度96.28%。

0498

6-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。

0499

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.74-8.73 (d、J = 2 Hz、1H)、8.31-8.30 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.92-7.85 (m、2H)、6.88-6.86 (d、J = 9.2 Hz 1H)、6.59 (brs、2H)、3.91 (s、3H)。

0500

LC-MS:m/z 202.96 (M+H+)、純度83.80%。

0501

6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。

0502

ステップ1:2-(3-フルオロフェニル)-5-ニトロピリジンの製造。

0503

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.50-9.49 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.56-8.53 (dd、J1 = 2.4 Hz、J1 = 8.8 Hz、1H)、7.91-7.82 (m、3H)、7.53-7.47 (m、1H)、7.25-7.19 (m、1H)。

0504

LC-MS:m/z 218.88 (M+H+)、純度99.25%。

0505

ステップ2:6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。

0506

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.03-8.023 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.76-7.66 (m、3H)、7.44-7.38 (m、1H)、7.09-7.05 (m、1H)、7.01-6.98 (m、1H)、 5.55 (brs、2H)。

0507

LC-MS:m/z 189.22 (M+H+)、純度95.86 %。

0508

方法 C:

0509

3 mL の1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド(1 equiv.)、ボロン酸(1.11 equiv.)および炭酸ナトリウム(3.33 equiv.、2 mL の水に事前に溶解してあった)の撹拌溶液を15分間窒素で脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.06 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物をで3-18 時間加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。

0510

5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。

0511

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.10 (s、1H)、8.57 (s、1H)、8.49 - 8.51 (m、1H)、8.23 - 8.26 (m、1H)、7.98 (s、1H)、7.41 - 7.44 (m、1H)、6.67 (brs、2H)。

0512

6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-アミンの製造。

0513

1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.47 (s、1H)、8.22 (brs、1H)、8.15 - 8.18 (m、1H)、7.72 - 7.76 (m、1H)、7.52 - 7.54 (m、1H)、7.18 - 7.20 (m、1H)、6.78 - 6.81 (m、1H)、2.56 (s、3H)。

0514

方法 D:

0515

ジオキサン(0.02 M)および水(0.05 M)のボロン酸(1 equiv.)の撹拌溶液にアリールハライド(1.1 equiv.)、PCy3 (102 mg、0.36 mmol)およびK3PO4 (9 equiv.)を加え、15分間窒素で脱気した。Pd2(dba)3 (167 mg、0.18 mmol)を反応混合物に加え、さらに15 分間脱気した。反応混合物を100℃で10時間加熱還流した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、水 (10 mL)を加え、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層食塩水溶液(1 x 10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、真空乾燥してクルード生成物を得た。クルード生成物をシリカゲル(100-200メッシュ)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。

0516

4-(チアゾール-2-イル)アニリンの製造。

0517

H-NMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):7.77 (d、J = 6.0 Hz、1H)、7.19 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.71 (d、J = 4.8 Hz、2H)、3.8 (brs、2H)。

0518

LC-MS:m/z 175 [M-H-]、純度61.9%。

0519

最終目的物の合成

0520

アミド結合反応の概略的工程

0521

アミドカップリング手法 A:

0522

2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸、1 (1.3 equiv.)および無水TEA (2.0 equiv.) の無水 DCM溶液(0.05 M) を0 ℃に窒素雰囲気下冷却し、イソブチルクロロホルメート(1.5 equiv.)で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、ビアリールアミン、2 (1.0 equiv.)で処理し、2時間かけて徐々に室温に戻した。出発物質の消費後、DCMおよび飽和NaHCO3間で分離した。有機相を取り出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して、残渣を精製して所望の生成物を得た。

0523

N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物1)。

0524

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.87 (s、1H)、9.03 - 9.04 (m、1H)、8.66 - 8.67 (m、1H)、8.44 - 8.46 (m、1H)、8.11 - 8.13 (m、1H)、8.00 - 8.02 (m、1H)、7.87 - 7.91 (m、1H)、7.35 - 7.38 (m、1H)、4.60 (s、2H)、3.42 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.84 (q、J = 6.0 Hz、2H)。

0525

LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度95.85%。

0526

2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物40)。

0527

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.45 (s、1H)、9.13 - 9.14 (m、1H)、8.33 - 8.37 (m、2H)、8.27 - 8.29 (m、1H)、7.41 - 7.43 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.35 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.55 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85 (q、J = 6.0 Hz、2H)。

0528

LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度98.68%。

0529

2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物41)。

0530

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.47 (s、1H)、9.07 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.53 (d、J=1.2 Hz、1H)、8.37-8.29 (m、3H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J=5.6 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。

0531

LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度98.35%。

0532

N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物42)。

0533

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.46 (s、1H)、8.36-8.28 (m、2H)、7.98-7.92 (m、2H)、7.62-7.56 (m、1H)、7.36-7.32 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)。

0534

LC-MS:m/z 396 [M + H+]、純度98.66%。

0535

2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物43)。

0536

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.45 (s、1H)、9.27 (s、1H)、8.68 - 8.70 (m、1H)、8.46 - 8.49 (m、1H)、8.31 - 8.38 (m、2H)、7.55 - 7.58 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.35 - 2.40 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.83 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.66 - 0.77 (m、4H)。

0537

LC-MS:m/z 405 [M + H+]、純度97.33%。

0538

2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物45)。

0539

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.56 (br s、1H)、9.46 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.77-8.75 (m、1H)、8.45-8.40 (m、2H)、8.08 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.68 (s、2H)、3.37-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。

0540

LC-MS:m/z 447 [M + H+]、純度97.81%。

0541

N-(6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物46)。

0542

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.47 (s、1H)、8.94 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.71-8.66 (m、1H)、8.38-8.31 (m、2H)、7.38-7.36 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)。

0543

LC-MS:m/z 397 [M + H+]、純度98.57%。

0544

2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物48)。

0545

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.52 (br s、1H)、9.58 (d、J = 2.0 Hz、1H)、9.10 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.83 (s、1H)、8.51-8.48 (m、1H)、8.42-8.39 (m、1H)、4.68 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)

0546

LC-MS:m/z 447 [M + H+]、純度98.04%。

0547

2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物49)。

0548

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.51 (br s、1H)、8.40-8.33 (m、4H)、7.92-7.89 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)

0549

LC-MS:m/z 446 [M + H+]、純度98.25%。

0550

2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物50)。

0551

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.50 (br s、1H)、8.45-8.38 (m、4H)、7.88-7.86 (m、1H)、7.81-7.77 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。

0552

LC-MS:m/z 446 [M + H+]、純度97.15%。

0553

N-(3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物63)。

0554

0555

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.96 (s、1H)、8.965-8.96 (d、J =2 Hz、1H)、8.76-8.75 (d、J = 2Hz、1H)、8.60-8.59 (d、J = 3.6 Hz、1H)、8.21-8.09 (m、4H)、7.54-7.51 (m、1H)、7.30-7.28 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.23 (s、2H)、3.0 (s、3H)。

0556

LC-MS:m/z 390.0 [M+H+]、純度94.26%。

0557

2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物69)。

0558

1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.46 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.66 - 8.71 (m、1H)、8.32 - 8.38 (m、2H)、7.36 - 7.39 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.35 - 2.39 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.83 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.72 - 0.77 (m、2H)、0.65 - 0.68 (m、2H)。

0559

LC-MS:m/z 423 [M + H+]、純度98.25%。

0560

(S)-N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物116)。

0561

2の異性体をキラル精製により分離して、ピーク1 (化合物116)およびピーク2 (化合物 117) を得た。

0562

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.27 (s、1H)、9.22-9.21 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.88-8.87 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.39-8.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 8.18-8.15 (d、J1 = 2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.04-8.02 (d、J = 8 Hz、1H)、7.50-7.47 (m、1H)、5.72-5.70 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.18 (m、2H)、1.83-1.79 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。

0563

LC-MS:m/z 391.95 (M+H)、純度99.60%。ee:254 nmにて 98.9%。

0564

(R)-N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物117)。

0565

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.27 (s、1H)、9.22-9.21 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.88-8.87 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.39-8.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 8.18-8.15 (d、J1 = 2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.04-8.02 (d、J = 8 Hz、1H)、7.50-7.47 (m、1H)、5.72-5.70 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.18 (m。2H)、1.83-1.79 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。

0566

LC-MS:m/z 392.09 (M+H)、純度99.38%。ee:254 nmにて 94.50%。

0567

2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物123)。

0568

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.69 (s、1H)、9.22 (s、1H)、8.60-8.59 (d、J = 4 Hz、1H)、8.40-7.38 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.96-7.94 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.89-7.87 (d、J = 8 Hz、1H)、 7.51-7.48 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.36-3.29 (m、2H)、2.52 (s、3H)、2.49-2.39 (m、1H)、2.19-2.16 (t、J = 6.4 Hz、 2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.79-0.66 (m、4H)。

0569

LC-MS:m/z 418.14 (M+H)、純度99.62%。

0570

2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(3-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物133)。

0571

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.37 (s、1H)、8.73 (s、1H)、8.65-8.645 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-8.58 (m、1H)、8.03 (s、1H)、7.96-7.94 (m、1H)、7.49-7.46 (m。1H)、4.55 (s、2H)、3.34-3.31 (t、J = 4.8 Hz、2H)、2.39-2.36 (m、1H)、2.34 (s、3H)、1.85-1.82 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.76-0.73 (m、2H)、0.69-0.66 (m、2H)。

0572

LC-MS:m/z 418.14 (M+H)、純度99.08%。

0573

2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物135)。

0574

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.758-8.752 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.54-8.49 (m、1H)、8.26-8.18 (m、3H)、7.90-7.88(d、J = 7.6 Hz、1H),7.34-7.26 (m、1H)、4.41 (s、2H)、3.48-3.45 (t、 J = 5.6 Hz、2H)、2.49-2.44 (m、1H)、2.36-2.33 (t、J = 6 Hz、2H)、1.98-1.92 (m、2H)、0.93-0.84 (m、4H)。

0575

LC-MS:m/z 421.90 (M+H)、純度97.36%。

0576

N-(6-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物137)。

0577

1H NMR(400MHz、CD3OD):9.16 (s、1H)、8.67-8.63 (m、1H)、8.56-8.55 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.44-8.42(d、J = 8 Hz、1H)、7.88-7.86 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.55-7.52 (m、1H)、4.79 (s、2H)、3.34-3.33 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.41-2.36 (m、1H)、2.30-2.27 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.98-1.92 (m、2H)、0.91-0.74 (m、4H)。

0578

LC-MS:m/z 422.18 (M+H)、純度95.03%。

0579

N-(5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物139)。

0580

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.80 (s、1H)、8.85(s、1H)、8.79-8.78 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.25-8.22 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、8.16-8.13 (m、2H)、 5.73-5.68 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.32-3.31 (m、2H)、2.76 (s、3H)、2.22-2.14 (m、2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。

0581

LC-MS:m/z 410.12 (M+H)、純度99.41%。

0582

2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物140)。

0583

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.75 (s、1H)、9.23 (s、1H)、8.63 (s、1H)、8.61-8.60 (m、1H)、8.41-8.39 (d、J = 8 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.51-7.48 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.34-3.32 (m、2H)、2.41-2.37 (m、1H)、2.31 (s、3H)、2.19-2.16 (t、J = 6 Hz、2H)、1.84 (m、2H)、0.80-0.75 (m、2H)、0.70-0.68 (m、2H)。

0584

LC-MS:m/z 418.14 (M+H)、純度96.62%。

0585

N-(5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物143)。

0586

1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.87 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.80-8.79 (d、J = 2 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.25-8.22 (m、1H),8.17-8.11 (m、2H)、4.61 (s、2H)、 3.36-3.32 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。

0587

LC-MS:m/z 396.11 (M+H)、純度98.40 %。

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