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技術 シクロプロピルビニル前駆体のブレンステッド酸との反応によるホモアリル化合物の製造

出願人 ジボダンエスエーアミリス,インコーポレーテッド
発明者 シュローダー,フリッチョフ
出願日 2014年10月24日 (6年1ヶ月経過) 出願番号 2016-549637
公開日 2016年12月22日 (3年11ヶ月経過) 公開番号 2016-540036
状態 特許登録済
技術分野 微生物による化合物の製造 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード インジェクタ温度 サトウキビ汁 セルロース廃棄物 GCシステム 反応構成成分 MNU ヘミテルペン 感覚的特性
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重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

ホモアリル化合物2をシクロプロピルビニル前駆体1から、ブレンステッド酸HQの存在下で生成する方法。

概要

背景

1−置換シクロプロピルビニル前駆体β−1の構造2で表される化合物への、様々な反応条件および試薬を使用した転位反応は、文献中で報告されており、



Au(I)またはトリフリン酸触媒作用の下での置換ベンゼンスルホンアミド(A. Togni et al., Adv. Synth. & Cat. 349, 1619 (2007);トリエチルシランまたはトリエトキシシランおよびウィルキンソン触媒(I. P. Beletskaya et al., Tetrahedron Lett. 3, 7901, 1995);プロピオル酸エチルおよびジフェニルセレニド(A. Ogawa et al., J. Org. Chem. 65, 7682, 2000);ジクロロメタンまたはクロロホルム中のウィルキンソンの触媒(R. I. Khusnutdinov et al., Izvestiya Akademii NaukSSSR, Seriya Khimicheskaya, 1373, 1991)およびハロゲン化トリメチルシリル(W-D.Z.Li, J-H.Yang, Org.Lett. 6, 1849, 2004)は、この変換のために使用されている。

これらのすべての例において、しかしながら、比較的高価であり、かつ/または有害な反応体が使用され、それは、工業的規模での使用には問題である。さらに、比較的高い量(10%)の高価な触媒、例えばAu(I)、Ag(I)、トリフリン酸、Rh(I)または化学量論量の添加剤、例えばジフェニルジセレニドが、必要である。

概要

ホモアリル化合物2をシクロプロピルビニル前駆体1から、ブレンステッド酸HQの存在下で生成する方法。

目的

本発明の別の観点において、Ambroxを製造する方法であって、E,E−ホモファルネソール3aを、細菌酵素、例えばスクワレンペンシクラーゼ(squalene hopene cyclase)を使用して環化するステップを含み、前記E,E−ホモファルネソール3aを、シクロプロパン化されたベータファルネセンβ−1aから、ブレンステッド酸を使用して、本明細書中で定義したプロセスに従って製造する、前記方法を提供する

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請求項1

ホモアリル化合物2をシクロプロピルビニル前駆体1からブレンステッド酸HQの存在下で生成する方法であって、ここで、ブレンステッド酸HQは、R’CO2Hおよび/またはHCl、HBrもしくはHIから選択されたハロゲン化水素から選択され、ここでRはC1〜30環状、多環式もしくは非環式アルキル残基、またはアリールもしくはポリアリール残基であり、その各々は、飽和または不飽和、分枝状または直鎖状および置換または非置換であってもよく;R’は、C1〜30アルキルまたはアリール残基であり、それは直鎖状または分枝状であってもよく、置換または非置換であってもよく、かつここでQは、エステル基および/またはハロゲン原子である、前記方法。

請求項2

加水分解エステル交換および/または転位生成物2の求核置換による、請求項1に記載のホモアリルアルコールを生成する方法。

請求項3

E/Z比率が70:30より大きく、より特定的に75:25より大きく;なおより特定的に80:20より大きい、請求項2に記載のホモアリルアルコールを生成する方法。

請求項4

残基Rが炭素−炭素不飽和を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

基質1がポリプレノイド式中、nは1、2または3である、である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

基質1がシクロプロパン化ファルネセンである、請求項5に記載の方法。

請求項7

Ambroxを生成する方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法に従ってE,E−ホモファルネソールを生成し、このようにして生成したE,E−ホモファルネソールを、細菌酵素スクワレンペンシクラーゼを使用して環化するステップを含む、前記方法。

技術分野

0001

本発明は、ホモアリル化合物シクロプロピルビニル前駆体から製造するプロセスに関する。本発明はまた、フレーバーおよびフレグランス成分の調製における有用な中間体としてのホモアリル化合物の使用に関する。

背景技術

0002

1−置換シクロプロピルビニル前駆体β−1の構造2で表される化合物への、様々な反応条件および試薬を使用した転位反応は、文献中で報告されており、



Au(I)またはトリフリン酸触媒作用の下での置換ベンゼンスルホンアミド(A. Togni et al., Adv. Synth. & Cat. 349, 1619 (2007);トリエチルシランまたはトリエトキシシランおよびウィルキンソン触媒(I. P. Beletskaya et al., Tetrahedron Lett. 3, 7901, 1995);プロピオル酸エチルおよびジフェニルセレニド(A. Ogawa et al., J. Org. Chem. 65, 7682, 2000);ジクロロメタンまたはクロロホルム中のウィルキンソンの触媒(R. I. Khusnutdinov et al., Izvestiya Akademii NaukSSSR, Seriya Khimicheskaya, 1373, 1991)およびハロゲン化トリメチルシリル(W-D.Z.Li, J-H.Yang, Org.Lett. 6, 1849, 2004)は、この変換のために使用されている。

0003

これらのすべての例において、しかしながら、比較的高価であり、かつ/または有害な反応体が使用され、それは、工業的規模での使用には問題である。さらに、比較的高い量(10%)の高価な触媒、例えばAu(I)、Ag(I)、トリフリン酸、Rh(I)または化学量論量の添加剤、例えばジフェニルジセレニドが、必要である。

発明が解決しようとする課題

0004

本発明者らは、驚くべき方式において、転位反応が、比較的単純な試薬を使用して、かつさらなる触媒なしで高いE/Z選択性を達成して行われ得ることを見出した。

課題を解決するための手段

0005

したがって、本発明は、第1の観点において、ホモアリル化合物2をシクロプロピルビニル前駆体1からブレンステッド酸HQの存在下で生成する方法を提供し、



ここで、ブレンステッド酸HQは、R’CO2Hおよび/またはHCl、HBrもしくはHIから選択されたハロゲン化水素から選択され、ここでRはC1〜30環状、多環式もしくは非環式アルキル残基、またはアリールもしくはポリアリール残基であり、その各々は、飽和または不飽和、分枝状または直鎖状および置換または非置換であってもよく;R’は、C1〜30アルキルまたはアリール残基であり、それは直鎖状または分枝状であってもよく、置換または非置換であってもよく、かつここでQは、エステル基および/またはハロゲン化物原子である。

0006

化合物2を、文献から知られている条件の下でホモアリルアルコール3に加水分解してもよい。

0007

ハロゲン化水素(HQ=HX)をビニルシクロプロパン1に加える場合、転位生成物は、ホモアリルハロゲン化物2’(Q=X=Cl、Br、I)であり、それは、例えば文献(Nefedov et al., Org. Prep. Proc. Int. 22, 215, 1990)においてX=Brについて記載されているように、カルボン酸カリウムR’CO2−K+での求核置換を通じて、一般的構造2で表されるエステル(Q=R’CO2)に、相間移動触媒PTC)の存在下で容易に変換することができる。一般的構造2で表される得られたエステル(Q=R’CO2)を、水性塩基で、一般的構造3で表されるホモアリルアルコールに加水分解することができる。全体的順序(2’〜3)は、E/Z比率崩壊なしで進行し、したがって3のE/Z比率は、通常の反応条件下で2’におけるのと同一のものである。

0008

得られた4,4−二置換ホモアリルアルコール3およびエステル2(Q=R’CO2)は、興味深い感覚的特性を有し、かつ/または他のフレーバーおよびフレグランス成分のための前駆体としての役割を果たすことができる。
特に驚くべきことは、本発明の転位反応が、遷移金属触媒、または水および/もしくはアルカン酸HQ以外のいかなる他の試薬もしくは溶媒(特に付加的な無極性有機溶媒、例えばジクロロメタン)をも必要とせずに進行したという発見であった。

0009

有機酸として、タイプR’CO2H、ビス酸(bis-acid)、例えばマロン酸三酸、例えばクエン酸およびアミノ酸のHQを、使用してもよい。しかしながら、費用効率性の理由のために、低分子量および安価な酸、例えばギ酸酢酸プロピオン酸およびクロロ酢酸を使用するのが、好ましい。

0010

反応体HQの数種は、四置換ビニルシクロプロパンのシクロプロピルカルビニル転位に使用されており、それは、例えばハロゲン化水素(Y.Nagamoto, Y.Takemoto, K.Takasu et al, Synlett 24, 120, 2013)またはトリフルオロ酢酸(A. G. Griesbeck et al., J. Org. Chem. 60, 1952, 1995)である。β−1中のエキソメチレン基が、1,2−二置換二重結合またはアルケン官能性に関するより高い程度の置換等級を有するシクロプロパンアルケンよりも、副反応、例えばオリゴマー化および重合に対してより感受性であることが知られているので、単置換シクロプロピルビニル前駆体β−1の2への転位を伴うβ−1へのHX付加がきれいに進行し得るのは、しかしながら驚くべきであった。さらに、ブレンステッド酸付加および1,2−二置換ビニルシクロプロパンα−1の2へのシクロプロピルカルビニル転位は、本出願人の知る限り現在まで完全に未知であった。

0011

従来技術は、当業者に、シクロプロピルカルビニル転位反応の結果が通常アルケン部分の置換パターンによって影響され、それが部分的に中間体シクロプロピルカルビニルカチオンの立体電子的特性のためであることを教示する(G. A. Olah et al., Chem. Rev. 92, 69 - 95, 1992)。これは、所望のシクロプロピルカルビニル転位生成物を与える反応条件が、異なって置換された基質に関して必ずしも同様の結果をもたらさなかったことを意味する。

0012

ビニルシクロプロパン置換基質1から出発する本発明の転位反応によって、転位した4,4−二置換ホモアリルハロゲン化物および比較的高いE/Z選択性を有するエステル2が得られる。これらの選択性は、通常約75:25であるが、一般に70:30より高く、優先的には80:20より高い。

0013

本発明において使用するシクロプロピルアルケン基質は、β異性体(β−1)またはα異性体(α−1)の形態において存在することができる。ブレンステッド酸HQの存在下で、異性体は、2に転位する前に平衡になり得る。したがって、本発明において、αもしくはβ異性体または両方の混合物を、基質として使用することができる。

0014

本発明の特定の態様において、基質1上のラジカルRは、不飽和を含み、直鎖状または分枝状、非環式、環式および多環式であり得る。本発明のなおより特定的な態様において、ビニルシクロプロパン基質1は、ポリプレノイド、例えばミルセンファルネセンおよび高級ポリプレノイドから構造的由来し得る。



式中、n=1、2または3である。

0015

ポリプレノイドの場合におけるように付加的な不飽和を含むビニルシクロプロパン基質1へのブレンステッド酸付加の酸性条件の下で、ビニルシクロプロパンのアルケン基のみがカルボカチオン性反応を受け、三置換されている遠位の二重結合が転位に関与しないことは、特に驚くべきものであった。

0016

この驚くべき発見は、ポリプレンが通常、完全に異なる方法において強いブレンステッド酸で環化され、すなわち遠位の三置換された二重結合の1つ、優先的には末端の(ウェスタン)ものが先ずプロトン化され、次に二重結合が発生するカルボカチオンに環化されるという従来技術における教示に対して強度に対照的であった。

0017

文献から知られているこの環化は、化学量論量のブレンステッド酸、例えば
− 40℃でのギ酸中の硫酸(G. Lucius, Chem. Ber. 93, 2663, 1960)、
− −15℃でのジクロロメタン中のメタンスルホン酸(DE 4301555、Henkel KGaA, 1993)、
− または0℃でのトルエン中の硫酸(EP 2048139、Kao Corporation, 2006)
の存在下で進行する。

0018

この従来技術の教示の観点から、例えばポリプレノイドの場合におけるさらなる不飽和を含むビニルシクロプロパン基質1において、三置換された二重結合が本発明の条件においてブレンステッド酸の存在下で依然として不活性であることは、完全に驚くべきものであった。従来技術の教示に基づいて、当業者は、本発明のホモアリル化合物2および3を製造することが可能であると考慮していなかっただろう。

0019

本発明の特定の観点に従って、ポリプレン基質1のE/Zおよびα,β純度に依存して、種々の二重結合異性体または異性体混合物出発物質として使用して、シクロプロピルカルビニル転位の後に化合物2を与えることができる。

0020

本発明による方法において製造され得るポリプレンタイプの化合物の例は、ホモファルネシルアセテート2aおよびホモファルネソール3aである。ホモファルネソール3aは、特に、3aの正確なE,E立体配置によって、当該分野において知られている条件の下での環化の後に、所望の嗅覚的に活性な3aR、5aS、9aS、9bR異性体の高い含量を有する、Ambroxとして知られている極めて価値のあるフレグランス成分が提供されるので、特に興味深い中間体である。

0021

したがって、本発明の別の観点において、Ambroxを製造する方法であって、E,E−ホモファルネソール3aを、細菌酵素、例えばスクワレンペンシクラーゼ(squalene hopene cyclase)を使用して環化するステップを含み、前記E,E−ホモファルネソール3aを、シクロプロパン化されたベータ−ファルネセンβ−1aから、ブレンステッド酸を使用して、本明細書中で定義したプロセスに従って製造する、前記方法を提供する。

0022

シクロプロパン化されたベータ−ファルネセンβ−1aを、セスキテルペンベータ−ファルネセン(7,11−ジメチル−3−メチレン−1,6,10−ドデカトリエン)から製造してもよい。ベータ−ファルネセンの商業的な形態の例は、Amyrisから商標名BIOFENETMの下で得られる。

0023

ベータ−ファルネセンは、アブラムシおよび精油、例えばハッカ油を含むがそれらに限定されない様々な生物学的源において見出される。数種の植物、例えば野生ジャガイモにおいて、ベータ−ファルネセンは、天然の虫よけとして合成される。生化学的に、ベータ−ファルネセンは、FPPからベータ−ファルネセンシンターゼによって作成され得る。かかる酵素コード化する好適なヌクレオチド配列のいくつかの非限定的例は、(AF024615;ペパーミント)および(AY835398;青蒿)を含む。Picaud et al., Phytochemistry 66(9): 961-967 (2005)を参照。

0024

ベータ−ファルネセンは、任意の源から誘導され得るか、または当業者に知られている任意の方法によって製造することができる。いくつかの態様において、ベータファルネセンは、化学的源(例えば石油もしくは石炭)から誘導されるか、または化学的合成方法によって得られる。他の態様において、それは、石油またはコールタール分別蒸留によって製造される。さらなる態様において、それは、任意の既知の化学的合成方法によって製造される。好適な化学的合成方法の1つの非限定的例は、ネロリドールピリジン中の塩化ホスホリル脱水することを含む。

0025

いくつかの態様において、それは、広範囲の植物、例えばCopaifera langsdorfii、針葉樹およびトウイグサ昆虫、例えばアゲハチョウ、ハムシ、シロアリおよびマツバチ;ならびに海洋生物、例えば藻類海綿動物サンゴ軟体動物および魚類によって産生され得る天然に存在するテルペンから得るかまたは誘導することができる。

0026

Copaifera langsdorfiiまたはCopaifera treeはまた、ディーゼル木および灯油木として知られている。それは、現地語において多くの名称を有し、kupa'y、cabismoおよびcopauvaを含む。Copaifera treeは、その木材および葉において大量のテルペン炭化水素を産生し得る。一般に、1本のCopaifera treeは、1年当たり約30〜約40リットルのテルペン油を産生することができる。

0027

テルペン油をまた、針葉樹およびトウダイグサから得ることができる。針葉樹は、植物門球果植物門またはマツ目に属し、一般に維管束組織を有する球果保有種子植物である。大多数の針葉樹は木であるが、数種の針葉樹は低木であり得る。好適な針葉樹のいくつかの非限定的例は、シーダー、糸、ダグラスモミ、モミ、ビャクシン、カウリマツ、カラマツ、マツ、アメリカスギトウヒおよびイチイを含む。またユーホルビアとして知られているトウダイグサは、トウダイグサ科(トウダイグサ科)に属する、植物の極めて多様な世界的な属である。約2160の種からなり、トウダイグサは、植物界において最大の属の1つである。

0028

ベータ−ファルネセンは、セスキテルペンである。セスキテルペンは、テルペンと称されるより大きなクラスの化合物の一部である。大きく、変化したクラスの炭化水素、テルペンは、ヘミテルペンモノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、セスターテルペン、トリテルペンテトラテルペンおよびポリテルペンを含む。その結果、ベータファルネセンを、本発明において使用するためにテルペン油から単離するかまたは誘導することができる。

0029

ある態様において、ベータファルネセンは、生物学的源から誘導される。他の態様において、それを、容易に入手でき、再生可能炭素源から得ることができる。さらなる態様において、それを、ベータファルネセンを作成することが可能である細胞を炭素源と、それを作成するのに適している条件の下で接触させることにより製造する。

0030

1種または2種以上のイソプレノイド化合物に変換することができる任意の炭素源を、ここで使用することができる。いくつかの態様において、炭素源は、糖または非発酵性炭素源である。糖は、当業者に知られているあらゆる糖であり得る。ある態様において、糖は、単糖類二糖類多糖類またはその組み合わせである。他の態様において、糖は、単糖(単糖類または二糖類)である。

0031

好適な単糖類のいくつかの非限定的例は、グルコースガラクトースマンノースフルクトースリボースおよびそれらの組み合わせを含む。好適な二糖類のいくつかの非限定的例は、スクロースラクトースマルトーストレハロースセロビオースおよびそれらの組み合わせを含む。なお別の態様において、単糖は、スクロースである。ある態様において、生物工学によって作られた燃料構成成分を、多糖類から得ることができる。好適な多糖類のいくつかの非限定的例は、デンプングリコーゲンセルロースキチンおよびそれらの組み合わせを含む。

0032

ベータ−ファルネセンを作成するのに適している糖は、広範囲の作物または源中に見出され得る。好適な作物または源のいくつかの非限定的例は、サトウキビバガスミスカンサス(miscanthus)、サトウダイコンモロコシ穀実用モロコシスイッチグラスオオムギ大麻ケナフ、ジャガイモ、サツマイモキャッサバヒマワリ果実糖蜜乳清またはスキムミルクトウモロコシまぐさ穀物小麦、木材、紙、わら、綿、多くのタイプのセルロース廃棄物および他のバイオマスを含む。ある態様において、好適な作物または源は、サトウキビ、サトウダイコンおよびトウモロコシを含む。他の態様において、糖源は、サトウキビ汁または糖蜜である。

0033

非発酵性炭素源は、有機体によってエタノールに変換することができない炭素源である。好適な非発酵性炭素源のいくつかの非限定的例は、酢酸塩およびグリセロールを含む。

0034

ある態様において、ベータファルネセンを、C15イソプレノイドの生物学的製造が可能である設備において製造することができる。設備は、微生物を使用してC15イソプレノイド、例えばベータ−ファルネセン、を製造するのに有用であるあらゆる構造を含むことができる。いくつかの態様において、生物学的設備は、本明細書中に開示した細胞の1種または2種以上を含む。他の態様において、生物学的設備は、少なくともC15イソプレノイドを、細胞培養物合計重量を基準として少なくとも約1重量%、少なくとも約5重量%、少なくとも約10重量%、少なくとも約20重量%または少なくとも約30重量%の量において含む細胞培養物を含む。さらなる態様において、生物学的設備は、1種または2種以上の細胞を含む発酵槽を含む。

0035

細胞または細菌にそれらが成長するかまたは再生することができる安定で、最適な環境を提供することができるあらゆる発酵槽を、ここで使用することができる。いくつかの態様において、発酵槽は、本明細書中に開示した細胞の1種または2種以上を含む培養物を含む。他の態様において、発酵槽は、ファルネシルピロリン酸(FPP)を生物学的に製造することが可能である細胞培養物を含む。さらなる態様において、発酵槽は、イソペンテニル二リン酸(IPP)を生物学的に製造することが可能である細胞培養物を含む。ある態様において、発酵槽は、少なくともC15イソプレノイドを、細胞培養物の合計重量を基準として少なくとも約1重量%、少なくとも約5重量%、少なくとも約10重量%、少なくとも約20重量%または少なくとも約30重量%の量において含む細胞培養物を含む。

0036

ベータファルネセンを様々な経路を介して作成するための生合成アプローチは、US 7,399,323に記載されている。特に、ベータファルネセンの製造は、大腸菌ホスト菌株におけるMEV経路を介して;大腸菌ホスト菌株におけるDXP経路を介して;サッカロマイセスセレビシエホスト菌株を介して;および好気性であり、窒素制限されており、流加の培養における大腸菌ホスト菌株を介して記載されている。他のアプローチは、US 2008/0274523;ならびに国際公開番号WO 2007/140339およびWO 2007/139924に記載されている。

0037

多くが新規な化合物であるビニルシクロプロパン化された基質1は、本発明の別の観点を形成する。
本発明の特定の態様において、式



式中、n=0、1、2または3である、
によるシクロプロパン化イソプレンを、提供する。

0038

特定の化合物は、シクロプロパン化イソプレン、オシメン、ミルセン、ファルネセンを含む。ポリプレンのE/Zおよびα,β純度に依存して、種々の二重結合異性体または異性体混合物を、シクロプロパン化反応のための出発物質として使用することができる。

0039

二重結合をシクロプロパン化してビニルシクロプロパン化された基質1を提供するプロセスは、炭素炭素多重結合のシクロプロパン化を行うためのあらゆる好都合な試薬、例えばジアゾ化合物、特にジアゾメタンを使用して進行し得る。ジアゾメタンのあらゆる源を使用してもよいが、しかしながらジアゾメタンを取り扱う危険により、ジアゾメタンをin-situで生成する試薬を使用するのが、好ましい。かかる試薬は、N−メチル−N−ニトロソ尿素MNU)、またはより有毒でない化合物N−メチル−N−ニトロソ−p−トルエンスルホンアミド(Diazald(登録商標))を含む。従来技術の手法による任意のこれらの試薬を使用するシクロプロパン化を、本発明において熟考する。

0040

本発明の別の観点において、ビニルシクロプロパン化された基質1を生成する新規なプロセスを、提供する。

0041

本発明の別の観点に従って、アルケン基質をシクロプロパン化するプロセスを提供し、当該プロセスは、N−アルキル−N−ニトロソ化合物有機溶液を基質と反応させるステップを含み、ここでN−アルキル−N−ニトロソ化合物の溶液を、in-situで、または液相において、かつ単離せずに純粋な形態において、基質に加える前に発生させる。

0042

N−アルキル−N−ニトロソ化合物を、ジアゾメタン(DAM)を発生させるのに好適な任意の化合物から選択してもよい。好ましくは、N−アルキル−N−ニトロソ化合物は、N−メチル−N−ニトロソ化合物(MNC)である。特に、化合物を、N−メチル−N−ニトロソ−尿素(MNU)、N−メチル−N−ニトロソ−p−トルエンスルホンアミド(DiazaldTM)、N−ニトロソ−ジメチルウレタン、ニトロソ−EMUおよびN−ニトロソ−β−メチルアミノイソブチルメチルケトン(LiquizaldTM)からなる群から選択してもよい。

0043

本発明は、いかなる特定のN−アルキル−N−ニトロソ化合物にも限定されない;しかしながら、さらなる観点を、N−メチル−N−ニトロソ−尿素(MNU)の例において説明する。

0044

MNUを、in-situで、またはメチル尿素、NaNO2、酸;およびそれが生成した後にMNUを受容するための有機溶媒、を含む水相を含む二相系から液相において、発生させてもよい。あるいはまた、メチル尿素を使用する代わりに、これを、in-situで、または液相において、メチルアミンおよび尿素を使用して発生させることができる。

0045

MNCが生成した後、それは、当該目的のために提供された有機溶媒中に分配される。変換が完了した後に、続いて、アルケン基質に加える前にMNCを固体形態において単離しなければならないことなく、有機相を水相から相分離ステップにおいて分離することができる。MNCが有機溶媒中にあるので、それを、アルケン基質を含む反応容器中にきれいにかつ単純に移送することができる。

0046

本発明の特定の態様において、炭素−炭素二重結合シクロプロパン環に変換するプロセスであって、以下のステップ:
I)尿素、メチルアミン、NaNO2、および酸性水性混合物を反応させて、MNUを生成すること、
II)MNUのための有機溶媒を加えて、二相混合物を生成し、MNUを有機溶媒中に分配すること;ならびに
III)有機溶媒に溶解したMNUを、アルケン基質、水性塩基および触媒を含む混合物上に移送し、それによってアルケン基質をシクロプロパン化すること
を含む、前記プロセスを提供する。

0047

本発明の特定の態様において、MNUのための有機溶媒は、それが水相上に浮遊し、下方の水相を相分離ステップにおいて重力の下で効率的に除去することを可能にするために、水相より低い密度である。エーテルは、この点において特に有用な有機溶媒である。

0048

MNUが有機相中に容易に分配されるために、有機溶媒がやや極性であることが、好ましい。好適な溶媒は、したがって極性エーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)、2−メチル−テトラヒドロフラン(MeTHF)、ジメトキシエタンDME)、ジメチルイソソルビドDMIS)またはこれらのエーテルと他の共溶媒(co-solvent)との混合物であり、それによって、水相と有機相との間に生じる相分離がなお可能になるだろう。

0049

エーテルは特に好適な有機溶媒であるが、他の溶媒を使用することができる。特に、本出願人は、MNUをアミドタイプの溶媒、例えばN−メチル−2−ピロリドン(NMP)中に有効に分配することができることを見出した。しかしながら、MNUをN−アルキルピロリドンまたは同様のアミド溶媒に溶解した溶液は、これらの溶媒の塩基性特性により生得的に不安定である。確かに、MNUは、塩基性溶媒中でジアゾメタンに分解するだろう。これらの溶媒を使用することになる場合、それらは、溶媒中のMNUの高い定常的な残存が発生しない反応において最良に用いられる。例えば、アミド溶媒は、流動化学において使用するのに特に有効であり得、ここで溶媒中の極めて少量のMNUのみが、それがアルケン基質と反応することにより直ちに消費される前に生成する。

0050

流動条件下でフロー反応器中で行う本明細書中に記載したプロセスは、本発明のさらなる観点を表す。

0051

一方、MNUをNaNO2、メチルアミン、尿素および酸(例えば濃硫酸の存在下)から製造することは、当該分野において知られており、反応を特別に行って、MNUを固体として生成し、それを液相からろ過によって単離する。対照的に、MNUを本発明において単離する手段は、好適な有機溶媒中への相分離によるものである。相分離は、好適な有機溶媒を水相に加える場合に生じる。酸性化の前の有機溶媒の添加によって、その後溶解しなければならない固体MNUのあらゆる沈殿の可能性が回避されるが、有機溶媒を、酸(例えば硫酸)の添加の前または後のいずれかに注入してもよい。

0052

MNUの有機相中への分配を促進するために有機溶媒が極性でなければならないことを考慮して、有機層水層との間の良好な分離を達成することができ得るのは、驚くべきことであった。良好な分離は、相分離ステップを、効率的に、かつ著しい量のMNUが廃棄物として採集される水相中に残留しないという確実さを伴って行うことになる場合に、重要である。したがって、好ましい態様において、塩を、相分離を受ける前に二相混合物に加える。、相分離およびMNUの有機相中への抽出を増強するために無機および有機塩または塩混合物を加えてもよい。さらに、水、有機溶媒およびイオン液体を加えて、加工中の反応構成成分の所望されない沈殿を回避してもよい。

0053

MNUは、化学量論量のメチルアミン塩酸塩、尿素、NaNO2および硫酸、または任意の他の有機酸もしくは無機酸および酸の混合物から容易に得られる。これらの化合物を、種々の比率において、しかし理想的には1:1:1:<1〜3:3:1:<1において混合してもよい。その後の相分離およびシクロプロパン化の容易さの目的のために、当該比率は、より特定的には2:2:1:<1であり得る。

0054

代替の態様において、メチルアミン塩酸塩および尿素を使用する代わりにメチル尿素を直接使用する場合、アルキル尿素、NaNO2および硫酸の比率は、1:1:<1〜3:3:<1であり得る。その後の相分離およびシクロプロパン化の容易さの目的のために、当該比率は、より特定的には2:2:<1であり得る。

0055

様々な遷移金属触媒を、本発明によるプロセスにおいて使用することができるが、パラジウム触媒が、特に有用である。好適な触媒の例は、Nefedov et al. によってIzvestiya Akademii NaukSSSR, Seriya Khimicheskaya 8, 1861 - 1869 (1989)中に記載されている。パラジウム触媒、例えばPd(acac)2、Pd(OAc)2またはPdCl2は、エチレンおよび単置換または二置換アルケン基質をシクロプロパン化するべきである際には特に有用である。単置換または二置換アルケン基質は、任意の所望の置換基で置換されていてもよく、それは、アルキルもしくはアリール(その両方は、置換されているか、分枝状であるかもしくはひずんでいてもよく、ヘテロ原子、例えば窒素酸素硫黄もしくはホウ素を含んでいてもよい)またはカルボニル基(例えばエステル、ケトンもしくはアルデヒドにおける)を含むが、それらには限定されない。

0056

本発明によるプロセスにおいて使用する触媒の量は、0.5%未満、0.1mol%未満、0.05mol%未満および好ましくは0.02mol%またはそれ以下であり得る。したがって、本発明の特定の態様において、Pd触媒を、従来技術におけるより低い量において使用し、それは、ひずんだアルケンのin situシクロプロパン化について0.06mol%のPd(P(OMe)3)4の最低の量を記載する(Nefedov、上記を参照、1992)。

0057

本出願人が高度に効率的な遷移金属触媒シクロプロパン化を行うことができたという事実は、驚くべきものである。相分離によってアミンを含む水層から単離したMNUを使用する潜在的な問題は、いくらかアンモニウムおよび硫酸塩が有機相中に、ならびにアルケン基質および遷移金属触媒を含む反応容器中に持ち込まれ得ることである。しかしながら、例えばNefedov(上記を参照、1989)によって指摘されているように、かかる不純物が遷移金属触媒反応の効率を悪くし得ることが周知である一方、本出願人は、いかなる悪化にも遭遇しなかった。

0058

図1は、本発明によるプロセスを例示する特定の態様の略図である。第1の反応容器中で、MNU前駆体Iが、NaNO2、メチルアミンおよび尿素の混合物から水性媒体中で生成する。有機溶媒をこの水相に加え、全体を第2の容器中の濃縮した酸上にポンプで注入し、ここで水の除去後、MNUが生成する。あるいはまた、有機溶媒を、この段階で加えることができる。相分離を、同一の容器(2)中で行う。下方の水性塩溶液相を排出させて廃棄し、一方発生したMNUを含む上方の有機層を、アルケン基質、水性塩基相および触媒を含む第3の容器中にポンプで注入する。シクロプロパン化反応は、2つの相を激しく撹拌しながら混合するに伴って進行し、反応が完了した後、シクロプロパン化されたアルケンを含む有機相を、回収する。

0059

容器2中でのMNU前駆体Iの酸反応停止が高度に発熱的であり、容器3中でのシクロプロパン化がまた温度感受性であるので、冷却を、好ましくはこれらの2つのステップのために使用する。第1の観点において、MNUの制御されていない分解を回避する必要があり、それは20℃より高温で起こり、イソシアン酸メチル(MIC)を産生し得る。さらに、シクロプロパン化ステップの効率を低下させる低沸点ジアゾメタン(bp=−23℃)の大気中への放出ならびに/またはこの試薬のエチレンおよび窒素への二量化を回避するために、シクロプロパン化を、好ましくはより低い温度で行う。両方のステップを、したがって、好ましくは、冷却下で、例えば−20〜+10℃、より好ましくは約0℃で行う。これらの温度を、しかしながら、MNU前駆体Iの酸への添加速度(ステップ1)またはMNUのアルケン基質への添加速度によって容易に維持し、制御する。フロー反応器中で、より高い反応温度を使用することが可能であるべきである。

0060

この配置は、比較的複雑でなく、それによって、MNUが容器2においてのみ発生し、容器3において破壊される(シクロプロパン化によって)ので、固体MNUの分離および取り扱いが回避され、MNUおよびジアゾメタンへのヒトの曝露が最小に低減されるという相当な利点を有する。さらに、反応順序のいくつかのステップをフロー反応器、例えばMNU発生ステップ(容器2)中で行うことができ、相分離ステップを自動化することができる。

0061

すべての未反応のジアゾメタンを、反応が完了した後に、高い反応性を有する犠牲のアルケン(例えばエチレン、スチレンリモネン、ミルセンもしくはファルネセン)、あるいは代替的に、またはさらに酢酸もしくは他のカルボン酸の添加によって反応停止することができ、それは、強塩基の存在下で酸のメチル化によってすべてのジアゾメタンを分解する。

0062

シクロプロパン化プロセスは、MNUまたは任意の他の好適なN−アルキル−N−ニトロソ化合物から発生したDAMのあらゆる固定された濃度が0に近く保持されるという利点を有する。これによって、プロセスの安全性が著しく増強され、有毒な副産物の生成が防止される。

0063

上に言及したMNU媒介化学を使用して生成したシクロプロパン化化合物を介してのホモアリル化合物、例えばホモアリルアルコールの製造は、価値のある化合物、例えばホモファルネソールを高いE/Z選択性を伴って得る極めて効率的な手段を表す。特に、本明細書中に記載した方法論は、E,E−ホモファルネソールを生成する極めて効率的な方法を表す。E,E−ホモファルネソールは、多くの産業のための極めて価値のある化学的中間体である。特に、E,E−ホモファルネソールは、正確な数の炭素原子(16)および正確なE,E−異性体純度を有して、Ambroxとして知られている極めて価値のあるフレグランス成分に容易に変換される。
ここで、さらに本発明を例示する役割を果たす一連の例を後続させる。

0064

一般的な分析的条件:
無極性GCMS:50℃/2分、20℃/分 200℃、35℃/分 270℃。HP 7890A SeriesGCシステムを有するGC/MS Agilent 5975C MSD。無極性カラム:SGEからのBPX5、5%フェニル95%ジメチルポリシロキサン0.22mm×0.25mm×12m。キャリアガスヘリウムインジェクタ温度:230℃。分割1:50。流量:1.0ml/分。移送ライン:250℃。MS−四重極:106℃。MS源:230℃。

0065

無極性GCを使用して、E/Z比率を決定した(それをNMR分析によって確認した)。無極性GC:100℃、2分、15℃ pro min、240℃、5分。カラム:DB5(Agilent)30m(l)×0.32(d)mm×0.25(厚さ)μm。キャリア:ヘリウム(70kPa)。インジェクタ:240℃。分割:1:50。検出器(FID):270℃。

0066

例1。((5E)−6,10−ジメチルウンデカ−2,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンα−1aの製造



基質β−1aの合成のために、Y.Peng, J.-H.Yang, W.-D.Z.Li, Tetrahedron 62, 1209 (2006)およびその中の参考文献を参照。

0067

(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(0.5g、2.1mmol)、酢酸(1g、17.5mmol)、テトラヒドロフラン(2ml)および水(25mg)の均一混合物を、撹拌下で65℃に加熱する。この温度で5日後、GCによって、11%のβ異性体(tR 8.0分)、69%のα異性体(tR 8.2分)および13%の酢酸塩2a(tR 9.75(Z)および9.9(E)分、E/Z 79:21)が明らかになる。均一な混合物を25℃に冷却し、水(20ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(20ml)上に注ぐ。相分離の後、有機相を、濃Na2CO3水溶液(20ml)および水(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離剤ヘキサンでのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋なα−1aを、GCによる92:8のα,β比率およびNMRによる3:2のE/Z比率を有する無色液体として得る。

0068

α−1aの分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 5.1 - 5.2 (s x 3 H), 2.85 (dd, 1 H, 3,4-Z), 2.7 (dd, 1 H, 3,4-E), 1.95 - 2.1 (2 x 4 H), 1.7 (s, 2 x 3 H), 1.6 (2 s, 2 x 6 H), 1.5 (3 H, 3,4-E), 1.4 (3 H, 3,4-Z), 0.4 - 0.6 (5 H) ppm.E/Z混合物の13C−NMR (CDCl3、400MHz):135.4 (s), 134.94 (s), 134.89 (s), 134.5 (s), 131.3 (2 s), 124.6 (d), 124.4 (d), 124.3 (d), 123.3 (d), 123.1 (d), 122.0 (d), 39.69 (t), 39.67 (t), 26.9 (t), 26.72 (t), 26.69 (t), 26.5 (t), 25.6 (2 q), 18.9 (d), 18.7 (q), 17.6 (2 q), 16.03 and 16.01 (2 q), 13.8 (q), 12.3 (d), 4.1 and 3.9 (2 t). ppm.GC/MS (E/Z overlap): 203 (3%, [M - 15]+), 175 (8%), 147 (24%), 134 (12%), 133 (14%), 121 (10%), 107 (45%), 105 (11%), 95 (14%), 93 (25%), 91 (20%), 81 (34%), 79 (40%), 69 (100%), 67 (25%), 55 (18%), 53 (24%), 41 (86%), 39 (20%). IR (film): 2967 (s), 2916 (s), 2855 (s), 1443 (s), 1377 (s), 1170 (w), 1105 (m), 1044 (m), 1017 (m), 972 (m), 883 (m), 815 (s), 734 (w).

0069

例2。E,E−ホモファルネシルアセテート2aのΔ−ファルネセンβ−1aからの製造



(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(1g、4.6mmol)および酢酸(1.4g、23mmol)の圧力管中の均一な混合物を、撹拌下で125℃に加熱する。5時間後、GCによって、5%の基質β−1a、41%のα異性体および54%の酢酸塩2aが明らかになる(E/Z 74:26)。125℃で42時間後、GCによって、3%のα異性体および97%の酢酸塩2aへの完全な変換が明らかになる(E/Z 74:26)。25℃に冷却した後、圧力管を開放し、均一な混合物を水(50ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(50ml)上に注ぐ。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル(25ml)で抽出する。合わせた有機層を、濃Na2CO3水溶液(30ml)および水(2×50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、橙黄色の透明な液体(1g)を得る。130℃/0.1mbarでのバルブ・ツー・バルブ (bulb-to-bulb)蒸留によって、0.95g(75%)のホモアリルアセテート2aが得られる。

0070

ホモファルネソールアセテート2aの分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (3 H), 4.03 (2 H), 2.35 (2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.95 - 2.1 (8 H), 1.72, 1,68, 1.63, 1.6 (4 s, 12 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 171.1 (2 s, C=O), 138.3 and 138.2 (2 s), 135.4 (Z, s) and 135.1 (E, s), 131.2 (2 s), 124.32, 124.3, 123.9 and 123.8 (2 x 2 d), 119.8 (Z, d), 119.0 (E, d), 64.3 (Z, t), 64.1 (E, t), 39.7 and 39.6 (2 t), 39.1 (Z, t), 27.5, 27.4, 26.72, 26.66, 26.5, 26.4 (2 x 3 t), 25.6, 23.4, 21.0, 17.6, 16.1, 16.0, 15.9 (4 x 2 q) ppm.GC/MS: rT 9.77 (2,3-Z-isomer), 9.91 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 74:26. MS (E-isomer): 278 (1%, M+), 175 (3%), 149 (6%), 136 (28%), 123 (9%), 121 (13%), 107 (16%), 95 (10%), 94 (10%), 93 (20%), 82 (10%), 81 (67%), 79 (13%), 69 (100%), 68 (13%), 67 (20%), 43 (42%), 41 (36%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2966 (w), 2915 (w), 2855 (w), 1740 (s), 1442 (w), 1382 (w), 1363 (w), 1230 (s), 1032 (m), 975 (w), 891 (w), 836 (w), 636 (w).

0071

例3。E,E−ホモファルネシルアセテート2aのΔ−ファルネセンα,β−1aからの製造



基質α,β−1aの製造のために、特許文献(Givaudanに対する優先権、2013)を参照。純度:39%のα異性体、46%のβ異性体、10%のファルネセン。

0072

アセテート2aを、例4(表1、試行4)に記載して、酢酸(0.9g、15mmol)中のΔ−ファルネセンα,β−1a(0.65g、3mmol)から製造した。150℃で11時間後、後処理およびバルブ・ツー・バルブ蒸留、0.64g(89%)のアセテート2aが、透明な無色のオイルとして得られた。E/Z比率73:27。

0073

例4。(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1aの異なるアルカン酸中での転位

0074

表1:Δ−ファルネセンβ−1aのアルカン酸での転位。条件:Δ−ファルネセンβ−1aを、酸RCO2Hと混合し、撹拌下で圧力管中で示した温度で加熱した。後処理:混合物を、水およびtert−ブチルメチルエーテル上に注ぎ、相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を濃Na2CO3水溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。a)比率R=H/Me 56:30 b)単離、粗製。

0075

例5。(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イルホルメート



例4、表1、試行1に記載したように、(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(0.5g、2.1mmol)およびギ酸(1.2g、13mmol)から製造した。10℃で12時間後の後処理によって、(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イルホルメート(0.32g、57%)が粗製のオイルとして得られた。

0076

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.05 (1 H, HC=O), 5.1 (3 H, HC=), 4.15 (2 H, CH2O), 2.4 (2 H), 1.95 - 2.15 (8 H), 1.72, 1,68, 1.63, 1.6 (4 s, 12 H) ppm.13C−NMR(CDCl3、400MHz)データは、整合している。GC/MS: rT 9.41 (2,3-Z-isomer), 9.53 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 72:28. MS (E-isomer): 264 (1%, M+), 175 (2%), 149 (4%), 137 (8%), 136 (24%), 123 (10%), 121 (11%), 107 (13%), 95 (10%), 94 (10%), 93 (13%), 81 (56%), 79 (11%), 69 (100%), 68 (10%), 67 (16%), 55 (9%), 53 (11%), 41 (43%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。

0077

例6。(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イルプロピオネート



例4(表1、試行5)に記載したように、(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(1g、4.6mmol)およびプロピオン酸(1.7g、23mmol)から製造した。150℃での20時間後の後処理によって、(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イルプロピオネート(1.2g、88%)が粗製の黄色オイルとして得られた。

0078

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 4.05 (2 H, CH2O), 2.3 (4 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.72, 1,68, 1.65, 1.6 (4 s, 12 H), 1.15 (3 H) ppm.13C−NMR(CDCl3、400MHz)データは、整合している。GC/MS: rT 10.2 (2,3-Z-isomer), 10.3 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 73:27. MS (E-isomer): 292 (1%, M+), 203 (1%), 175 (3%), 149 (6%), 137 (8%), 136 (28%), 123 (7%), 121 (13%), 107 (19%), 95 (12%), 94 (12%), 93 (21%), 82 (15%), 81 (74%), 79 (13%), 69 (100%), 68 (12%), 67 (21%), 57 (33%), 41 (33%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2967 (m), 2919 (m), 1737 (s), 1450 (m), 1380 (m), 1348 (m), 1273 (w), 1179 (s), 1082 (m), 1015 (m), 836 (w), 807 (w).

0079

例7。(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イルピバレート



例4(表1、試行6)に記載したように、(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(1g、4.8mmol)およびピバリン酸(2.3g、23mmol)から製造した。180℃で43時間後の後処理によって、(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イルピバレート(1.46g、96%)が帯黄色オイルとして得られた。

0080

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 4.03 (2 H, CH2O), 2.3 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.72, 1,68, 1.65, 1.6 (4 s, 12 H), 1.24 and 1.2 (s, 9 H) ppm.13C−NMR(CDCl3、400MHz)データは、整合している。GC/MS: rT 10.45 (2,3-Z-isomer), 10.63 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 74:26. MS (E-isomer): 320 (0.5%, M+), 218 (0.5%), 203 (1%), 175 (3%), 149 (8%), 137 (11%), 136 (27%), 123 (8%), 121 (13%), 107 (17%), 95 (12%), 94 (13%), 93 (21%), 82 (15%), 81 (76%), 69 (100%), 68 (12%), 67 (20%), 57 (40%), 41 (38%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2967 (m), 2928 (m), 1729 (s), 1480 (m), 1451 m), 1380 (m), 1397 (m), 1377 (m), 1284 (m), 1150 (s), 1036 (w), 975 (w), 939 (w), 838 (w), 770 (w).

0081

例8。(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル2−クロロアセテート



例4(表1、試行7)に記載したように、(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(1g、4.6mmol)および2−クロロ酢酸(2.2g、23mmol)から製造した。80℃で1.5時間後の後処理によって、(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル2−クロロアセテート(1.4g、97%)が帯黄色オイルとして得られた。

0082

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 4.15 (2 H, CH2O), 4.1 (2 H, CH2Cl), 2.4 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.72, 1,68, 1.63, 1.6 (4 s, 12 H) ppm. 13C−NMR(CDCl3、400MHz)データは、整合している。GC/MS: rT 10.85 (2,3-Z-isomer), 10.99 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 73:27. MS (E-isomer): 312 (0.2%, M+), 175 (1%), 149 (4%), 137 (7%), 136 (19%), 123 (10%), 121 (11%), 107 (12%), 95 (10%), 93 (13%), 82 (10%), 81 (60%), 79 (19%), 77 (15%), 69 (100%), 68 (10%), 67 (16%), 53 (10%), 41 (34%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2963 (m), 2916 (m), 1737 (s), 1448 (m), 1414 m), 1379 (m), 1308 (m), 1289 (m), 1257 (m), 1167 (s), 989 (m), 929 (w), 836 (w), 788 (w), 697 (w).

0083

例9。(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル2,2−ジクロロアセテート



例4(表1、試行9)に記載したように、(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(1g、4.6mmol)および2,2−ジクロロ酢酸(0.71g、5.5mmol)から製造した。25℃での6時間後の後処理によって、(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル2,2−ジクロロアセテート(1.6g、定量的)が帯黄色オイルとして得られた。

0084

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.9 (1 H, CHCl2), 5.1 (3 H, HC=), 4.2 (2 H, CH2O), 2.4 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.7 - 1,6 (4 s, 12 H) ppm. 13C−NMR(CDCl3、400MHz)データは、整合している。GC/MS: rT 11.18 (2,3-Z-isomer), 11.33 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 75:25. MS (E-isomer): 346 (0.5%, M+), 303 (0.5%), 175 (1%), 149 (4%), 137 (14%), 136 (32%), 123 (17%), 121 (18%), 107 (18%), 95 (15%), 93 (19%), 82 (12%), 81 (80%), 79 (15%), 77 (15%), 69 (100%), 68 (13%), 67 (24%), 53 (12%), 41 (42%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。

0085

例10。(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル2,2,2−トリクロロアセテート



例4(表1、試行10)に記載したように、(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(1g、4.6mmol)および2,2,2−トリクロロ酢酸(0.9g、5.5mmol)から製造した。25℃での4時間後の後処理によって、(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル2,2,2−トリクロロアセテート(1.6g、定量的)が帯黄色オイルとして得られた。

0086

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 4.3 (2 H, CH2O), 2.45 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.85 - 1.55 (4 s, 12 H) ppm. 13C−NMR(CDCl3、400MHz)データは、整合している。GC/MS: rT 11.49 (2,3-Z-isomer), 11.66 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 75:25. MS (E-isomer): 380 (0.3%, M+), 337 (0.2%), 149 (4%), 137 (10%), 136 (20%), 123 (10%), 121 (11%), 107 (10%), 95 (10%), 93 (10%), 82 (9%), 81 (59%), 69 (100%), 68 (13%), 67 (17%), 41 (31%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。

0087

例11。(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル2−シアノアセテート



例4(表1、試行11)に記載したように、(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(1g、4.6mmol)および2−シアノ酢酸(0.8g、9.2mmol)から製造した。65℃での5時間後の後処理によって、(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル2−シアノアセテート(1.37g、98%)が色がかった樹脂として得られた。

0088

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 5.1 (3 H, HC=), 4.15 (2 H, CH2O), 3.45 (2 H), 2.4 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.75 - 1.6 (4 s, 12 H) ppm. 13C−NMR(CDCl3、400MHz)データは、整合している。GC/MS: rT 11.3 (2,3-Z-isomer), 11.43 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 73:27. MS (E-isomer): 303 (0.5%, M+), 260 (1%), 149 (4%), 137 (8%), 136 (17%), 123 (14%), 121 (10%), 107 (12%), 95 (10%), 93 (13%), 81 (59%), 79 (10%), 69 (100%), 68 (21%), 67 (18%), 53 (10%), 41 (26%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。

0089

例12。(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−オール



(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(1g、4.6mmol)、ドデカン(0.2g、1.15mmol、内部標準)およびL−(+)−酒石酸(1g、6.9mmol)の圧力管中の混合物を、撹拌下で150℃に加熱する。18時間および完全な変換(GCによる)の後、混合物を、水(50ml)およびトルエン(50ml)上に注ぐ。相を分離し、水相をトルエン(50ml)で抽出する。合わせた有機層を、濃Na2CO3水溶液(50ml)および濃NaCl(2×50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、茶色がかった樹脂(1.35g)を得、それを、30%KOH水溶液(4.3ml)と混合し、25℃で2時間撹拌する。GC分析によって、内部標準による96%の(7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−オールの生成が明らかになる。E/Z比率68:22。E−異性体の分析的データは、文献からのものと整合している、例えばP. Kocienski, S. Wadman J. Org. Chem. 54, 1215 (1989)を参照。

0090

例13。(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1aのハロゲン化水素での転位

0091

表2:Δ−ファルネセンβ−1aのハロゲン化水素での転位。定量的変換。a)粗生成物のNMRにより純度は高い。b)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)。

0092

例14。(10E)−13−クロロ−2,6,10−トリメチルトリデカ−2,6,10−トリエン



32%のHCl水溶液(2.6g、23mmol)を、アセトニトリル(75ml)中の(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(5g、23mmol)に、0℃で滴加する。この温度で1時間後、均一な混合物を、25℃で3時間撹拌し、次に濃Na2SO3(50ml)上に注ぐ。酢酸エチル(100ml)の添加および相分離の後、水相を、酢酸エチル(50ml)で抽出する。合わせた有機相を、濃NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、5.75g(98%)の粗製の帯黄色オイルを得る。

0093

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 5.1 (3 H, HC=), 3.45 (2 H, CH2Cl), 2.45 (2 H), 1.95 - 2.15 (8 H), 1.75 - 1.6 (4 s, 12 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 138.3 and 138.2 (2 s), 135.5 and 135.3 (2 s), 131.3 and 131.2 (2 s), 124.35 and 124.3 (2 d), 123.9 and 123.7 (2 d) 120.6 and 119.8 (2 d), 44.5 and 44.3 (2 t), 39.7 (2 t), 39.6 (2 t), 32.0, 31.5 and 31.4 (4 t), 26.7 and 26.4 (2 t), 25.6 (2 q), 23.4 (q), 17.6 and 16.2 (2 q), 16.0 and 15.95 (3 q) ppm.GC/MS: rT 9.17 (2,3-Z-isomer), 9.29 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 79:21. MS (E-isomer): 254 (0.5%, M+), 211 (1%), 185 (1%), 136 (14%), 123 (11%), 95 (13%), 81 (51%), 69 (100%), 68 (10%), 67 (17%), 55 (19%), 53 (12%), 41 (41%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2964 (m), 2916 (s), 2854 (m), 1719 (w), 1667 (w), 1443 (s), 1377( m), 1315 (w), 1293 (w), 1239 (w), 1151 (w), 1107 (m), 1047 (w), 983 (w), 888 (w), 832 (m), 718 (m), 657 (m).

0094

例15。(10E)−13−ブロモ−2,6,10−トリメチルトリデカ−2,6,10−トリエン



48%のHBr水溶液(3.9g、28mmol)を、(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(5g、23mmol)およびドデシル硫酸ナトリウム(0.25g、0.9mmol)の混合物に、0℃で滴加する。この温度で30分後、均一な混合物を、25℃で3時間撹拌し、次に水(50ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(100ml)上に注ぐ。相分離の後、水相を、tert−ブチルメチルエーテル(100ml)で抽出する。合わせた有機相を、10%Na2CO3水溶液(2×50ml)および水(2×50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、5.89g(86%)の粗製の帯黄色オイルを得、それを140℃/0.07mbarでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、4.9g(72%)の(10E)−13−ブロモ−2,6,10−トリメチルトリデカ−2,6,10−トリエンを帯黄色オイルとして得る。主な画分の純度:89.1%(標準アニスアルデヒドでのNMR)。

0095

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 3.35 (2 H, CH2Br), 2.55 (2 H), 1.95 - 2.15 (8 H), 1.55 - 1.7 (4 s, 12 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 138.7 and 138.6 (2 s), 135.5 and 135.2 (2 s), 131.3 (2 s), 124.4 and 124.3 (2 d), 123.9 and 123.7 (2 d), 121.6 and 120.9 (2 d), 39.7 and 39.6 (2 t), 32.9 and 32.8 (2 t), 32.0, 31.7 and 31.6 (4 t), 26.8 and 26.7 (2 t), 26.4 (2 t), 25.7 (2 q), 23.4 (q), 17.7 (q), 16.3 and 16.0 (4 q) ppm.GC/MS: rT 9.62 (2,3-Z-isomer), 9.75 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 81:19. MS (E-isomer): 298 and 300 (0.1%, M+), 255 and 257 (0.2%), 229 and 231 (0.5%), 187 and 188 (2%), 137 (10%), 136 (32%), 123 (15%), 121 (10%), 95 (14%), 93 (10%), 81 (53%), 69 (100%), 68 (10%), 67 (20%), 55 (11%), 53 (10%), 41 (39%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2965 (m), 2915 (s), 2854 (m), 1666 (w), 1439 (s), 1377( s), 1302 (m), 1267 (m), 1204 (m), 1151 (w), 1107 (w), 983 (w), 926 (w), 885 (w), 833 (m), 745 (w), 643 (m).

0096

例16。(10E)−13−ブロモ−2,6,10−トリメチルトリデカ−2,6,10−トリエンからのホモファルネソール



Moiseenkov (The New Journal for Organic Synthesis 22, 225 - 226, 1990) らによって記載されている条件の下で、(10E)−13−ブロモ−2,6,10−トリメチルトリデカ−2,6,10−トリエン(1.28g、4.3mmol)、KOAc(2.4g、24.4mmol)および16−クラウン−6(80mg、0.3mmol、7%)の混合物を、アセトニトリル(15ml)中で還流させ、撹拌および窒素の下で3時間還流させる。25℃で、水(50ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(50ml)を加え、相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル(50ml)で抽出する。合わせた有機相を、濃NaCl水溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、1.12g(85%)のホモファルネシルアセテートを粗製のオイルとして得る。この中間体の分析的データは、例2において製造した同一の化合物のものと同一である。

0097

このようにして得られたホモファルネシルアセテートを、MeOH(4ml)中のKOH(0.5g、8.5mmol)に加える。赤色溶液を、25℃で2時間撹拌する。第1のステップ(HOAc添加)について記載した後処理によって、0.85gのホモファルネソール(臭化物を基準として84%)が透明な帯黄色液体およびE/Z 82:18として得られる。分析的データは、例12において製造した同一の化合物のものと同一である。

0098

例17。(10E)−13−ヨード−2,6,10−トリメチルトリデカ−2,6,10−トリエン



67%のHI水溶液(0.53g、2.75mmol)を、アセトニトリル(10ml)中の(E)−(6,10−ジメチルウンデカ−1,5,9−トリエン−2−イル)シクロプロパンβ−1a(0.5g、2.3mmol)に、0℃で撹拌下で滴加する。この温度で2時間後、完全な変換をGCによってチェックし、オレンジ色混合物を濃Na2SO3水溶液(20ml)上に注ぐ。酢酸エチル(50ml)の添加および相分離の後、水相を、酢酸エチル(25ml)で抽出する。合わせた有機相を、濃NaCl水溶液(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、0.72g(91%)の粗製の帯黄色オイルを得る。

0099

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 3.1 (2 H, CH2I), 2.55 (2 H), 1.95 - 2.15 (8 H), 1.6 - 1.7 (4 s, 12 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 138.2 and 138.1 (2 s), 135.5 and 135.2 (2 s), 131.3 and 131.2 (2 s), 124.4, 124.3, 123.9, 123.72, 121.7 and 123.0 (6 d), 39.7 and 39.6 (2 t), 32.4, 32.3 and 32.1 (4 t), 26.75 and 26.7 (2 t), 26.4 (2 t), 25.7 (2 q), 17.7 (q), 16.3 and 16.0 (3 q), 6.0 and 5.9 (2 t) ppm.GC/MS: rT 10.14 (2,3-Z-isomer), 10.28 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 77:23. MS (E-isomer): 346 (0.2%, M+), 303 (0.4%), 149 (2%), 137 (8%), 136 (28%), 123 (12%), 121 (8%), 95 (18%), 81 (55%), 69 (100%), 67 (30%), 55 (16%), 53 (12%), 41 (43%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2964 (m), 2914 (s), 2853 (m), 1741 (w), 1664 (w), 1441 (s), 1376( m), 1245 (m), 1210 (w), 1164 (s), 1108 (w), 983 (w), 833 (m), 741 (w).

0100

例18。E−ホモゲラニオールアセテートのΔ−ミルセンからの製造



基質Δ−ミルセンの製造について、特許文献(Givaudanに対する優先権、2013)を参照。
Δ−ミルセン(1g、6.7mmol)および酢酸(2g、33.3mmol)を、圧力管中で150℃で12時間加熱する。完全な変換(GC)の後、均一な混合物を、水(100ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(50ml)上に注ぐ。相分離の後、水相を、tert−ブチルメチルエーテル(50ml)で抽出する。合わせた有機相を、10%Na2CO3水溶液(50ml)および水(2×50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物(1.4g)は、68%のE−ホモゲラニオールアセテート、25%のZ−ホモゲラニオールアセテートおよび4%のΔ−オシメンを含む。

0101

ホモゲラニオールアセテートの分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (2 H), 4.0 (2 H), 2.3 (2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.95 - 2.1 (2 H), 1.72, 1,7, 1.61, 1.605, 1.6 (5 s, 9 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 171.1 (2 s, C=O), 138.3 and 138.2 (2 s), 131.7 and 131.5 (2 s), 124.1 and 124.0 (2 d), 119.9 (Z, d), 119.0 (E, d), 64.3 (Z, t), 64.1 (E, t), 39.6 (t), 32.0 (t), 27.5 and 27.4 (2 t), 27.0 (q), 25.6 and 25.5 (2 t), 25.7, 23.4, 21.0, 17.7, 17.6 and 17.1 ( 6 q) ppm.GC/MS: rT 7.2 (2,3-Z-isomer), 7.34 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 74:26. MS (E-isomer): 210 (0.1%, M+), 150 (20%), 135 (12%), 121 (8%), 107 (19%), 82 (18%), 81 (48%), 69 (100%), 67 (21%), 43 (48%), 41 (37%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2966 (w), 2916 (w), 1739 (s), 1446 (w), 1364 (m), 1230 (s), 1108 (w), 1032 (m), 975 (w), 894 (w), 836 (w), 635 (w).

0102

例19。E−ホモゲラニオールアセテートのΔ−オシメンからの製造



基質Δ−オシメンの製造について、特許文献(Givaudanに対する優先権、2013)を参照。
Δ−オシメン(3g、20.2mmol)および酢酸(5g、0.1mol)を、圧力管中で3時間150℃に加熱する。例17に記載した後処理によって、GCMSによって73%のE−ホモゲラニオールアセテートおよび27%のZ−ホモゲラニオールアセテートを含む3.5gの暗赤色液体が得られる。100℃/0.05mbarでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって、2.2g(52%)のホモゲラニオールアセテートが無色液体として得られ、その分析的データは、例18において製造したホモゲラニオールアセテートから得られたものと同一である。

0103

例20。(E)−4,8−ジメチルノナ−3−エン−1,8−ジオールのΔ−ミルセノールからの製造



基質Δ−ヒドロキシミルセノールの製造について、特許文献(Givaudanに対する優先権、2013)を参照。
Δ−ヒドロキシミルセノール(0.5g、3mmol)および酢酸(0.9g、15mmol)を、150℃で10時間加熱する。例17に記載した後処理によって、GCによって75%の純度を有する0.6gの粗製の酢酸塩(E/Z 72:28)が得られる。メタノール(6ml)および30%KOH水溶液(1.7ml)を、残留物に加える。25℃で1時間撹拌した後、濃NaCl水溶液(50ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(50ml)を加える。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル(50ml)で抽出する。有機相を合わせ、水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、0.44gの粗製のジオール(E/Z 72:28)を得、それを、溶離液ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル 1:1でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(E)−4,8−ジメチルノナ−3−エン−1,8−ジオール(0.28g、50%)を無色オイルとして得る。

0104

分析的データ:1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 5.1 (1 H), 3.65 (2 H), 2.3 (2 H), 2.1 (2 H), 1.45 (4 H), 1.23 (s, 6 H), 1.21 (s, 1 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 138.3 (s), 120.05 (d), 71.0 (s, tBuOH), 62.5 (t), 43.4 (t), 40.1 (t), 31.5 (t), 29.3 (q), 22.6 (2 t), 16.1 ( q) ppm.GC/MS: rT 7.29 (2,3-Z-isomer), 7.38 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 94: 6. MS (E-isomer): 168 (3%, M+), 153 (4%), 135 (10%), 124 (15%), 112 (37%), 110 (13%), 97 (21%), 82 (18%), 81 (100%), 79 (33%), 69 (38%), 66 (25%), 67 (39%), 59 (53%), 55 (19%), 43 (38%), 41 (29%), 30 (24%).Z異性体のMSデータは、ほぼ同一である。

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