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課題・解決手段

本発明は、式(I)で表され、式中R1は−R3、−CH2−R3または−CO−R3を示し;R2はAr2、Hetar2またはC3〜7シクロアルキルを示し;およびR3はAr3、Hetar3またはC3〜7シクロアルキルを示すテトラヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピラジン化合物に関する。これらの化合物は、レチノイド関連オーファン受容体γ(RORγ、ROR−ガンマ)を阻害するのに、ならびにRORγ活性によって影響される医学的状態、例えば関節リウマチ多発性硬化症乾癬潰瘍性大腸炎喘息自己免疫性肝炎または1型および2型糖尿病の防止および/または処置のために有用である。

概要

背景

発明の背景
レチノイド関連オーファン受容体(ROR)は、リガンド依存性転写因子として機能する核受容体(NR)のサブファミリーを構成する。RORファミリーは、3種の要素、すなわちRORα(ROR−アルファ;NR1F1)、RORβ(ROR−ベータ;NR1F2)およびRORγ(ROR−ガンマ;NR1F3)を含む。それらの内因性リガンドが未だ明確に一致していないので、それらは「オーファン」受容体と称される。

RORは、核受容体に典型的なドメイン構造を示し、N末端領域、2つの亜鉛フィンガーモチーフからなる高度に保存されたDNA結合ドメイン(DBD)、リガンド結合ドメイン(LBD)、ならびにDBDおよびLBDを分けるヒンジドメインを含む(A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1; L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619)。

RORは、モノマーとして、ROR応答エレメント(RORE)と称され、典型的には標的遺伝子の調節領域中の5’AT富化拡張を有するAGGTCA部位からなるDNAの特定の配列に認識し、結合する。当該標的遺伝子のプロモーター内のこの要素に結合した際に、RORは、コアクチベーターを補充し、当該標的遺伝子の転写の連続的な活性化をもたらす。

3種のRORは、重要な配列類似性および種間の保存を示す。各ROR遺伝子は、選択的プロモーター使用法およびエクソンスプライシングに基づいた多数のアイソフォームを発生し、アイソフォームのすべては、受容体のN末端領域においてのみ変化する。RORは別個パターン組織発現を示し、様々な生理学的プロセスの調節に関与する(L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619)。例えば、RORγ1およびRORγ2からなるRORγサブファミリー(時々またRORγtと称される)において、RORγ1は、肝臓脂肪骨格筋および腎臓を含む多くの組織において発現され、一方RORγ2の発現は、もっぱら免疫系の少数の別個の細胞タイプ中にある(A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1)。

したがって、RORγ1および特にRORγ2は、数種の異なる免疫機能の重要なレギュレーターである。RORγ2は、未処理のT細胞のTヘルパー17(Th17)細胞を産生するインターロイキン17(IL−17)への分化において重要な役割を果たす。Th17細胞は、特定のサイトカインプロフィールによって定義され、IL−17、IL−9、IL−21、IL−22、IL−26およびCCL20を分泌する(L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619)。これらのメディエーターは、宿主防御における、および自己免疫疾患における数種の異なるエフェクター機能の原因となる。

Th17細胞が細胞外病原体に対する、および偏性細胞内病原体に対する宿主防御において重要な役割を果たす一方、これらの細胞はまた、自己免疫性に関与する主要な炎症促進細胞であると考えられる(A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1;L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619;A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1)。未処理のCD4+T細胞におけるRORγ2の過剰発現が当該Th17細胞の誘発および発生を駆動すると例証されたので、RORγの特定の合成リガンドでの阻害は、自己免疫病理学を低減するための処置を提供するための医薬品化学についての目的となった。

また、RORγが糖尿病脂肪過多症およびインスリン抵抗性発症において役割を果たすと示されたことを、注記するべきである(A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1;L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619;A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1)。

L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619;A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1には、RORγ活性を調節する数種の合成リガンドが記載されている。これらの合成リガンドのいずれも、テトラヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピラジンではない。

M. Umkehrer et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 6421には、多成分反応によるあるテトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンの合成が開示されている。特に、それらには、7−ベンジル−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンが開示されている。それらには、いかなる医薬用途もしくは薬学的使用またはそれらの化合物のRORγに対するいかなる活性も開示されていない。

概要

本発明は、式(I)で表され、式中R1は−R3、−CH2−R3または−CO−R3を示し;R2はAr2、Hetar2またはC3〜7シクロアルキルを示し;およびR3はAr3、Hetar3またはC3〜7シクロアルキルを示すテトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン化合物に関する。これらの化合物は、レチノイド関連オーファン受容体γ(RORγ、ROR−ガンマ)を阻害するのに、ならびにRORγ活性によって影響される医学的状態、例えば関節リウマチ多発性硬化症乾癬潰瘍性大腸炎喘息自己免疫性肝炎または1型および2型糖尿病の防止および/または処置のために有用である。

目的

未処理のCD4+T細胞におけるRORγ2の過剰発現が当該Th17細胞の誘発および発生を駆動すると例証されたので、RORγの特定の合成リガンドでの阻害は、自己免疫病理学を低減するための処置を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I):式中R1は、−R3、−CH2−R3または−(C=O)−R3を示し;R2は、Ar2、Hetar2またはC3〜7シクロアルキルを示し;R3は、Ar3、Hetar3またはC3〜7シクロアルキルを示し;Ar2およびAr3は、互いから独立して、6〜10個の炭素原子を有する単または二環式芳香族炭化水素系を示し、当該系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、−NH2、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、−O−C1〜3アルキレン−O−からなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており;Hetar2は、1、2または3個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する芳香族単環式または二環式の4、5、6、7、8、9または10員環複素環を示し、当該複素環は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)m−アリールからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでmは、0または1であり、アリールは、6〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素系であり、当該芳香族炭化水素系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、−NH2、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲンからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており;Hetar3は、1、2または3個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する芳香族の単環式または二環式の4、5、6、7、8、9または10員環の複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)n−アリールからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでnは、0または1であり、アリールは、6〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素系であり、当該芳香族炭化水素系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、−NH2、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲンからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている;で表される化合物、または、その誘導体プロドラッグ溶媒和物互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、ただし式(I)で表される以下の化合物は除外される:a)7−ベンジル−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピラジン

請求項2

R1が−CH2−R3を示し;R2がAr2またはHetar2を示し;R3がAr3またはHetar3を示す;先行する請求項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項3

Ar2およびAr3が互いから独立して、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、F、Cl、Br、−O−CH2−O−および−O−CH2−CH2−O−からなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示し;Hetar2が1または2個のNおよび/またはS原子を有する芳香族の単環式の5または6員環複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび−CH2−フェニルからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており;Hetar3が1または2個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する芳香族の単環式の5もしくは6員環または二環式の8もしくは9員環複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび−CH2−フェニルからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている;先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項4

Ar2が非置換であるか、またはメチルエチル、n−プロピルイソ−プロピル、n−ブチル、tert−ブチルメトキシエトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、−N,N−(ジ−メチル)アミノ、F、Cl、Br、−O−CH2−O−および−O−CH2−CH2−O−からなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示し;あるいはHetar2がピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、チエン−2−イル、ピラゾール−4−イルからなる群から選択された複素環を示し、ここで当該複素環が非置換であるか、またはフェニル、−CH2−フェニル、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、シクロプロピルからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている;請求項2または3のいずれか一項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項5

Ar2がフェニル、3−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−(イソ−プロピル)−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(n−ブトキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択され;あるいはHetar2がピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、チエン−2−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イルからなる群から選択される;先行する請求項に記載の化合物、または、それらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項6

Ar3が非置換であるか、またはメチル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、−N,N−(ジ−メチル)アミノ、F、Cl、Brもしくは−O−CH2−O−からなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示し;あるいはHetar3がピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、フラ−2−イル、チエン−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルからなる群から選択された複素環を示し、ここで当該複素環が非置換であるか、またはフェニル、−CH2−フェニル、メチル、エチル、イソ−プロピルからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている;請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項7

Ar3がフェニル、3−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択され;Hetar3がピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−メチル−フラ−2−イル、チエン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルからなる群から選択される;先行する請求項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項8

Ar2がフェニル、3−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−(イソ−プロピル)−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(n−ブトキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択され;あるいはHetar2がチエン−2−イル、3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イルからなる群から選択され;およびAr3がフェニル、3−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択され;あるいはHetar3がピリジン−4−イル、チエン−2−イル、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルからなる群から選択される;請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項9

Ar2がフェニル、3−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−(イソ−プロピル)−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(n−ブトキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択され;あるいはHetar2が1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イルであり;およびAr3がフェニル、3−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択され;あるいはHetar3がチエン−2−イルである;先行する請求項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項10

式(Ia)で表される化合物の式(R)−(Ia)で表される立体異性体および式(Ia)で表される化合物の式(S)−(Ia)で表される立体異性体が少なくとも90の(R)−(Ia)〜10以下の(S)−(Ia)の(R)−(Ia)対(S)−(Ia)の比率において存在し;または式(Ia)で表される化合物の式(S)−(Ia)で表される立体異性体および式(Ia)で表される化合物の式(R)−(Ia)で表される立体異性体が少なくとも90の(S)−(Ia)〜10以下の(R)−(Ia)の(S)−(Ia)対(R)−(Ia)の比率において存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、互変異性体もしくは溶媒和物あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項11

以下のもの7−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2−フルオロ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−シクロヘキシルメチル−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2−フルオロ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(3−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−ブロモ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−ブロモ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−ブロモ−フェニル)−7−シクロヘキシルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−ブロモ−フェニル)−7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン[4−(7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン{4−[7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン{4−[7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン{4−[7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン[4−(7−シクロヘキシルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン{4−[7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン[4−(8−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル)−フェニル]−ジメチル−アミン8−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−フルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−クロロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−フルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−クロロ−フェニル)−7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−エトキシ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−シクロヘキシルメチル−8−(4−エトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(4−エトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−ブロモ−ベンジル)−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−チオフェン−2−イル−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−シクロヘキシルメチル−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(4−メトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−ブロモ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン7−(2−フルオロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−エトキシ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−シクロヘキシル−7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン[4−(8−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル)−フェニル]−ジメチル−アミン8−シクロヘキシル−7−(4−エトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−シクロヘキシル−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−シクロヘキシル−7−シクロヘキシルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(4−エトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(3−ブロモ−フェニル)−[8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−メタノン8−(4−フルオロ−フェニル)−7−ピリジン−3−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−フルオロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−メチル−ベンジル)−8−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−メチル−ベンジル)−8−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(3−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−クロロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(4−ブトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−ブトキシ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−イソプロピル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−メチル−ベンジル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−クロロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[7−(3−ブロモ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−シクロヘキシル−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−エトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−フルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−フルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−エトキシ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−フルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン7−ベンジル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンジメチル−{4−[7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−アミン8−(4−ブトキシ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−エトキシ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2−フルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−クロロ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−フェニル−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−7−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−クロロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−メトキシ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(4−クロロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン{4−[7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン7−ベンジル−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(2−クロロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン8−(1−ベンジル−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン[4−(7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン(R)−7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(S)−7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(R)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(S)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(R)−7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(S)−7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(R)−7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(S)−7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(S)−7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(R)−7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(R)−7−ベンジル−8−(4−ブトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(S)−7−ベンジル−8−(4−ブトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(R)−8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(S)−8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(S)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン(R)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン、からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項12

活性成分としての式(I)で表され、式中R1およびR2が先行する請求項のいずれか一項におけるように定義されている少なくとも1種の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を、薬学的に許容し得る担体一緒に含む、医薬組成物

請求項13

さらに第2の活性成分またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を含み、ここで当該第2の活性成分が式(I)で表され、式中R1およびR2が請求項1〜11のいずれか一項におけるように定義されている化合物以外である、先行する請求項に記載の医薬組成物。

請求項14

式(I)で表され、式中R1およびR2が請求項1〜11のいずれか一項におけるように定義されている少なくとも1種の化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む、医薬

請求項15

レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(ROR−γ)を阻害することにより影響される医学的状態の防止および/または処置において使用するための、式(I)で表され、式中R1およびR2が請求項1〜11のいずれか一項におけるように定義されている化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項16

関節リウマチコラーゲン誘発関節炎CIA)、強直性脊椎炎全身性エリテマトーデスSLE)、多発性硬化症(MS)、乾癬アトピー性湿疹炎症性腸疾患(IBD)、クローン病潰瘍性大腸炎喘息筋萎縮性側索硬化症ALS)、自己免疫性肝炎脂肪過多症1型および2型糖尿病インスリン抵抗性の防止および/または処置における使用のための、式(I)で表され、式中R1およびR2が請求項1〜11のいずれか一項におけるように定義されている化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはそれらの立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項17

a)有効な量の式(I)で表され、式中R1およびR2が請求項1〜11のいずれか一項におけるように定義されている化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物;ならびにb)さらなる活性成分が式(I)で表され、式中R1およびR2が請求項1〜11のいずれか一項におけるように定義されている化合物ではない、有効な量のさらなる活性成分の別箇のパックを含む、セット(キット)。

請求項18

請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩の製造方法であって、当該方法が、(a)第一級アミンR1−NH2およびアルデヒドR2−CHOを混合し;(b)トルエン−4−スルホン酸2−イソシアノエチルエステルおよびアジドアニオン(N3−)源を、ステップ(a)において得られた混合物に加え;ここでR1およびR2は請求項1〜11のいずれか一項におけるように定義されており;ただし7−ベンジル−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンの製造を除外することを特徴とする、前記方法。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、テトラヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピラジンに関する。これらの化合物は、レチノイド関連オーファン受容体γ(RORγ、ROR−ガンマ)を阻害するのに、ならびにRORγ活性によって影響される医学的状態の防止および/または処置のために有用である。

背景技術

0002

発明の背景
レチノイド関連オーファン受容体(ROR)は、リガンド依存性転写因子として機能する核受容体(NR)のサブファミリーを構成する。RORファミリーは、3種の要素、すなわちRORα(ROR−アルファ;NR1F1)、RORβ(ROR−ベータ;NR1F2)およびRORγ(ROR−ガンマ;NR1F3)を含む。それらの内因性リガンドが未だ明確に一致していないので、それらは「オーファン」受容体と称される。

0003

RORは、核受容体に典型的なドメイン構造を示し、N末端領域、2つの亜鉛フィンガーモチーフからなる高度に保存されたDNA結合ドメイン(DBD)、リガンド結合ドメイン(LBD)、ならびにDBDおよびLBDを分けるヒンジドメインを含む(A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1; L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619)。

0004

RORは、モノマーとして、ROR応答エレメント(RORE)と称され、典型的には標的遺伝子の調節領域中の5’AT富化拡張を有するAGGTCA部位からなるDNAの特定の配列に認識し、結合する。当該標的遺伝子のプロモーター内のこの要素に結合した際に、RORは、コアクチベーターを補充し、当該標的遺伝子の転写の連続的な活性化をもたらす。

0005

3種のRORは、重要な配列類似性および種間の保存を示す。各ROR遺伝子は、選択的プロモーター使用法およびエクソンスプライシングに基づいた多数のアイソフォームを発生し、アイソフォームのすべては、受容体のN末端領域においてのみ変化する。RORは別個パターン組織発現を示し、様々な生理学的プロセスの調節に関与する(L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619)。例えば、RORγ1およびRORγ2からなるRORγサブファミリー(時々またRORγtと称される)において、RORγ1は、肝臓脂肪骨格筋および腎臓を含む多くの組織において発現され、一方RORγ2の発現は、もっぱら免疫系の少数の別個の細胞タイプ中にある(A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1)。

0006

したがって、RORγ1および特にRORγ2は、数種の異なる免疫機能の重要なレギュレーターである。RORγ2は、未処理のT細胞のTヘルパー17(Th17)細胞を産生するインターロイキン17(IL−17)への分化において重要な役割を果たす。Th17細胞は、特定のサイトカインプロフィールによって定義され、IL−17、IL−9、IL−21、IL−22、IL−26およびCCL20を分泌する(L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619)。これらのメディエーターは、宿主防御における、および自己免疫疾患における数種の異なるエフェクター機能の原因となる。

0007

Th17細胞が細胞外病原体に対する、および偏性細胞内病原体に対する宿主防御において重要な役割を果たす一方、これらの細胞はまた、自己免疫性に関与する主要な炎症促進細胞であると考えられる(A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1;L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619;A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1)。未処理のCD4+T細胞におけるRORγ2の過剰発現が当該Th17細胞の誘発および発生を駆動すると例証されたので、RORγの特定の合成リガンドでの阻害は、自己免疫病理学を低減するための処置を提供するための医薬品化学についての目的となった。

0008

また、RORγが糖尿病脂肪過多症およびインスリン抵抗性発症において役割を果たすと示されたことを、注記するべきである(A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1;L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619;A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1)。

0009

L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trendsin Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619;A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1には、RORγ活性を調節する数種の合成リガンドが記載されている。これらの合成リガンドのいずれも、テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンではない。

0010

M. Umkehrer et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 6421には、多成分反応によるあるテトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンの合成が開示されている。特に、それらには、7−ベンジル−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンが開示されている。それらには、いかなる医薬用途もしくは薬学的使用またはそれらの化合物のRORγに対するいかなる活性も開示されていない。

0011

発明の説明
本発明の目的は、RORγ活性によって影響される医学的状態の防止および/または処置のためのRORγ阻害剤を提供することにある。本発明の特定の目的は、自己免疫疾患、例えば関節リウマチコラーゲン誘発関節炎CIA)、強直性脊椎炎全身性エリテマトーデスSLE)、乾癬アトピー性湿疹炎症性腸疾患(IBD)、クローン病潰瘍性大腸炎喘息筋萎縮性側索硬化症ALS)、自己免疫性肝炎、脂肪過多症、1型および2型糖尿病、インスリン抵抗性および特に多発性硬化症(MS)の防止および/または処置のためのかかる阻害剤を提供することにある。

0012

この目的は、驚くべきことに、式(I):



式中
R1は、−R3、−CH2−R3または−(C=O)−R3を示し;
R2は、Ar2、Hetar2またはC3〜7シクロアルキルを示し;
R3は、Ar3、Hetar3またはC3〜7シクロアルキルを示し;
Ar2およびAr3は、互いから独立して、6〜10個の炭素原子を有する単または二環式芳香族炭化水素系を示し、当該系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、−NH2、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、−O−C1〜3アルキレン−O−からなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており;

0013

Hetar2は、1、2または3個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する芳香族単環式または二環式の4、5、6、7、8、9または10員環複素環を示し、当該複素環は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)m−アリールからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでmは、0または1であり、アリールは、6〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素系であり、当該芳香族炭化水素系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、−NH2、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲンからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており;

0014

Hetar3は、1、2または3個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する芳香族の単環式または二環式の4、5、6、7、8、9または10員環の複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)n−アリールからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでnは、0または1であり、アリールは、6〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素系であり、当該芳香族炭化水素系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、−NH2、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲンからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている;

0015

による化合物、
またはそれらの誘導体プロドラッグ溶媒和物互変異性体もしくは立体異性体および前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、およびあらゆる比率でのそれらの混合物
によって解決された。

0016

7−ベンジル−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンがM. Umkehrer et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 6421に既に記載されており、したがって化合物自体としてクレームされないが、しかしながら当該化合物はまたRORγを阻害するのに有用であり、したがって−レチノイド関連オーファン受容体ガンマを阻害することにより影響される医学的状態の防止および/または処置におけるその使用が関するので−本発明の一部であることを、注記するべきである。

0017

一般に、1回より多く出現するすべての残基は同一であっても異なっていてもよく、つまり互いに独立している。本明細書中で、残基およびパラメーターは、他に明確に示さない限り式(I)について示した意味を有する。したがって、本発明は特に、前記残基の少なくとも1つが以下に示す好ましい意味の1つを有する、式(I)で表される化合物に関する。

0018

本発明の特定の1つの態様は、式(I)で表され、式中
R1は、−CH2−R3を示し;
R2は、Ar2またはHetar2を示し;
R3は、Ar3またはHetar3を示す;
化合物、またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前記の各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む。この態様は、したがって式(I)で表され、式中:R1は−CH2−Ar3であり、R2は同時にAr2であり;またはR1は−CH2−Ar3であり、R2は同時にHetar2であり;またはR1は−CH2−Hetar3であり、R2は同時にAr2であり;またはR1は−CH2−Hetar3であり、R2は同時にHetar2である化合物を含む。

0019

本発明の1つのさらなる特定の態様は、式(I)で表され、式中
R1は、−R3、−CH2−R3または−(C=O)−R3、好ましくは−CH2−R3を示し;
R2は、Ar2、Hetar2またはC3〜7シクロアルキル、好ましくはAr2またはHetar2を示し;
R3は、Ar3、Hetar3またはC3〜7シクロアルキル、好ましくはAr3またはHetar3を示し;

0020

Ar2およびAr3は、互いから独立して、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、F、Cl、Br、−O−CH2−O−および−O−CH2−CH2−O−からなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示し;

0021

Hetar2は、1または2個のNおよび/またはS原子を有する芳香族の単環式の5または6員環複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび−CH2−フェニルからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており;

0022

Hetar3は、1または2個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有する芳香族の単環式の5もしくは6員環または二環式の8もしくは9員環複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび−CH2−フェニルからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている;
化合物またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前記の各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む。

0023

Ar2は、好ましくは以下を意味する:非置換であるか、またはメチルエチル、n−プロピルイソ−プロピル、n−ブチル、tert−ブチルメトキシエトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、−N,N−(ジ−メチル)アミノ、F、Cl、Br、−O−CH2−O−もしくは−O−CH2−CH2−O−からなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニル;より好ましくは、Ar2は、フェニル、3−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−(イソ−プロピル)−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(n−ブトキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択される。

0024

好ましくは、Hetar2は、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、チエン−2−イル、ピラゾール−4−イルからなる群から選択された複素環を表し、ここで当該複素環は、非置換であるか、またはフェニル、−CH2−フェニル、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、シクロプロピルからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている。Hetar2がピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、チエン−2−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イルからなる群から選択されるのが、尚より好ましい。

0025

Ar3は、好ましくは、非置換であるか、またはメチル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、−N,N−(ジ−メチル)アミノ、F、Cl、Brもしくは−O−CH2−O−からなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示す。より好ましくは、Ar3は、フェニル、3−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択される。

0026

Hetar3がピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、フラ−2−イル、チエン−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルからなる群から選択された複素環を示すのが好ましく、ここで当該複素環は、非置換であるか、またはフェニル、−CH2−フェニル、メチル、エチル、イソ−プロピルからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている。Hetar3がピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−メチル−フラ−2−イル、チエン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルからなる群から選択されるのが、尚より好ましい。

0027

本発明の1つの特定の態様は、
R1が−CH2−R3を示し;
R2がAr2を示し;
R3がAr3を示し;

0028

Ar2が、フェニル、3−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−(イソ−プロピル)−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(n−ブトキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択され、好ましくはフェニル、3−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−(イソ−プロピル)−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(n−ブトキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択され;ならびに

0029

Ar3が、フェニル、3−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択された;好ましくはフェニル、3−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択された、式(I)による化合物を含む。

0030

本発明の別の特定の態様は、
R1が−CH2−R3を示し;
R2がAr2を示し;
R3がHetar3を示し;

0031

Ar2が、フェニル、3−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−(イソ−プロピル)−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(n−ブトキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択され;好ましくはフェニル、3−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−(イソ−プロピル)−フェニル、4−(イソ−プロポキシ)−フェニル、4−(n−ブトキシ)−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択され;ならびに

0032

Hetar3が、ピリジン−4−イル、チエン−2−イル、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルからなる群から選択され;好ましくはチエン−2−イル(チオフェン−2−イル)である、
式(I)による化合物を含む。

0033

本発明の尚別の特定の態様は、
R1が、−CH2−R3を示し;
R2が、Hetar2を示し;
R3が、Ar3を示し;

0034

Hetar2が、チエン−2−イル、3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イルからなる群から選択され;好ましくは1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イルであり;

0035

Ar3が、フェニル、3−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(N,N−ジメチル)アミノ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択され;好ましくはフェニル、3−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択される、
式(I)による化合物を含む。

0036

本発明の尚別の特定の態様は、
R1が、−CH2−R3を示し;
R2が、Hetar2を示し;
R3が、Hetar3を示し;

0037

Hetar2が、チエン−2−イル、3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−ベンジル−3−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イルからなる群から選択され;好ましくは1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イルであり;

0038

Hetar3が、ピリジン−4−イル、チエン−2−イル、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−3−(イソ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルからなる群から選択され;好ましくはチエン−2−イル(チオフェン−2−イル)である、
式(I)による化合物を含む。

0039

本発明の化合物が式(I)で表されるテトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン環の8位における炭素原子で立体中心を保有することを、注記するべきである;それを、以下の式(I)*においてアスタリスク(*)で示している:

0040

式(I)による化合物は、したがってこの立体中心で2種の異なる立体配置、つまり(R)立体配置および(S)立体配置を示す。したがって、本発明の化合物は、式(R)−(Ia)および(S)−(Ia)で表される2種の鏡像異性体ラセミ(1:1)混合物として存在し得る。

0041

式(I)で表される化合物はまた、混合物中に存在してもよく、ここで鏡像異性体(R)−(Ia)または(S)−(Ia)の一方は、他方よりも過剰において、例えば60:40、70:30、80:20、90:10、95:5などで、またはさらに鏡像異性体的に純粋な形態において存在する。本発明の化合物がRORγに対して薬理学的に活性であり、およびしたがって本発明において既にラセミ体形態において、つまりラセミ体として有用であり、式(R)−(Ia)および(S)−(Ia)で表される2種の鏡像異性体の一方は、その光学的対掌体よりも活性であり得ることを、注記するべきである。

0042

本発明の特定の態様において、式(Ia)で表される化合物の式(R)−(Ia)で表される立体異性体および式(Ia)で表される化合物の式(S)−(Ia)で表される立体異性体は、少なくとも90部の(R)−(Ia)〜10部以下の(S)−(Ia)、好ましくは少なくとも95の(R)−(Ia)〜5以下の(S)−(Ia)、より好ましくは少なくとも99の(R)−(Ia)〜1以下の(S)−(Ia)、尚より好ましくは少なくとも99.5の(R)−(Ia)〜0.5以下の(S)−(Ia)の(R)−(Ia)対(S)−(Ia)の比率において存在する。

0043

本発明の別の特定の態様において、式(Ia)で表される化合物の式(S)−(Ia)で表される立体異性体および式(Ia)で表される化合物の式(R)−(Ia)で表される立体異性体は、少なくとも90の(S)−(Ia)〜10以下の(R)−(Ia)、好ましくは少なくとも95(S)−(Ia)〜5以下の(R)−(Ia)、より好ましくは少なくとも99の(S)−(Ia)〜1以下の(R)−(Ia)、尚より好ましくは少なくとも99.5の(S)−(Ia)〜0.5以下の(R)−(Ia)の(S)−(Ia)対(R)−(Ia)の比率において存在する。

0044

式(R)−(Ia)および(S)−(Ia)で表される富化されたか、または純粋な立体異性体を、当該分野において知られている通常の方法によって得ることができ、以下に記載する。それらを得るための特定の方法は、分取カラムクロマトグラフィー、例えばキラルカラム材料を使用するHPLCまたはSFCである。

0045

好ましくは、本発明の化合物は、以下のもの
7−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2−フルオロ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−シクロヘキシルメチル−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2−フルオロ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0046

7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(3−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−ブロモ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−ブロモ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0047

8−(3−ブロモ−フェニル)−7−シクロヘキシルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−ブロモ−フェニル)−7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0048

8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
{4−[7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン
[4−(7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン
{4−[7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン

0049

{4−[7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン
{4−[7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン
[4−(7−シクロヘキシルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン
{4−[7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン

0050

8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
{4−[8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン
7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0051

8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
[4−(8−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル)−フェニル]−ジメチル−アミン

0052

8−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
{4−[8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン
8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0053

8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
{4−[8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン

0054

7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−フルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(4−クロロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−フルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0055

7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−クロロ−フェニル)−7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−エトキシ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−シクロヘキシルメチル−8−(4−エトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0056

7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(4−エトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(4−ブロモ−ベンジル)−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−チオフェン−2−イル−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0057

7−シクロヘキシルメチル−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(4−メトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(4−ブロモ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0058

7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
{4−[8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン
7−(2−フルオロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0059

8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(4−エトキシ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0060

8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−シクロヘキシル−7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0061

7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
[4−(8−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル)−フェニル]−ジメチル−アミン
8−シクロヘキシル−7−(4−エトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−シクロヘキシル−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0062

8−シクロヘキシル−7−シクロヘキシルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
{4−[8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン

0063

8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(4−エトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0064

8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0065

8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(3−ブロモ−フェニル)−[8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−メタノン
8−(4−フルオロ−フェニル)−7−ピリジン−3−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−フルオロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0066

8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−メチル−ベンジル)−8−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−メチル−ベンジル)−8−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0067

7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(3−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0068

8−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−クロロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0069

7−ベンジル−8−(4−ブトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0070

8−(4−ブトキシ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−イソプロピル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−メチル−ベンジル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−クロロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0071

7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
{4−[7−(3−ブロモ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0072

7−ベンジル−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−シクロヘキシル−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−エトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0073

8−(3−フルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−フルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−エトキシ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0074

7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0075

8−(4−フルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
{4−[7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン
7−ベンジル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0076

ジメチル−{4−[7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−アミン
8−(4−ブトキシ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0077

8−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−エトキシ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0078

8−(2−フルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−クロロ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−フェニル−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0079

8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−7−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−クロロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0080

8−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−メトキシ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(4−クロロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0081

{4−[7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン
7−ベンジル−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0082

8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0083

7−(2−クロロ−ベンジル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
8−(1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0084

8−(1−ベンジル−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
[4−(7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン
(R)−7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0085

(S)−7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(R)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(S)−8−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(R)−7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0086

(S)−7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(R)−7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(S)−7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(S)−7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0087

(R)−7−ベンジル−8−(4−エチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(R)−7−ベンジル−8−(4−ブトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(S)−7−ベンジル−8−(4−ブトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(R)−8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン

0088

(S)−8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−メチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(S)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン
(R)−7−(4−フルオロ−ベンジル)−8−(3−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン、
またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物からなる群から選択される。

0089

本発明の文脈において、「ハロゲン」は、フッ素(−F)、塩素(−Cl)、臭素(−Br)およびヨウ素(−I)原子を指す。好ましくは、「ハロゲン」は、−F、−Clまたは−Brを意味する。

0090

本発明の文脈において、「6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系」は、系の中心構造を形成する6、7、8、9または10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素残基を指す;用語「アリール」を、用語「芳香族炭化水素系」の同義語として使用する。好ましくは、「芳香族炭化水素系」および同様に「アリール」は、単環式であり、6個の炭素原子を含み、つまりフェニル部分であるか、または二環式であり、10個の炭素原子を含み、例えばナフチルもしくはアズレニル部分である。本発明の文脈において、芳香族炭化水素系−および同様にアリール−は、最も好ましくはフェニル部分である。

0091

6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系−および同様にアリール−は、非置換であるか、または1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されていてもよく、それは、1つの置換基での置換の場合において、芳香族炭化水素系の炭素原子の1個に結合した1個のH原子が水素とは異なる置換基またはラジカルによって置き換えられており、一方1つより多い置換基での置換の場合において、芳香族炭化水素系の炭素原子に結合した2、3、4個以上、好ましくは2または3個、最も好ましくは2個のH原子は、同一であるかまたは異なる置換基またはラジカルのいずれかによって置き換えられていることを意味する。

0092

本発明の目的のために、置換基は、独立してC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、−NH2、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、−O−C1〜3アルキレン−O−からなる群から選択され、それらのすべては、本明細書中で定義した通りである。「−O−C1〜3アルキレン−O−」での置換の場合において、2個のH原子は当該置換基によって置き換えられており、置換基の酸素原子の1個は芳香族炭化水素系の第1の炭素原子に結合しており、一方他方の酸素はその第2の炭素原子に結合しており;好ましくは、それらの2個の炭素原子は互いに隣接していることを、理解するべきである。好ましくは、「6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系」−および同様に「アリール」−は、非置換であるか、または1つもしくは2つの前述の置換基と同一であるかもしくは異なるもので置換されているフェニルである。

0093

本発明の文脈において、用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、その最も一般的な意味においてj個の環原子を有する単環式または多環式の環系を指し、jは、3〜20の範囲内の整数であり、(j−k)個の炭素原子(単数または複数)およびk個のヘテロ原子(単数または複数)を含み、kは1〜7の範囲内の整数であり;k<jである。ヘテロ原子は、Nおよび/またはSおよび/またはOから選択される。当該環系は、非置換であっても、1つ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい。それは、飽和、不飽和(環原子間の結合の1つ以上が二重もしくは三重結合、好ましくは二重結合であることを意味する)または芳香族(また複素芳香族と称される)であり得る。

0094

好ましくは、jは3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14であり、kは1、2、3、4、5または6である。より好ましくは、jは5、6、7、8、9または10であり、kは1、2、3、4または5である。さらに、好ましくは、複素環は、単環式、二環式または三環式環系、より好ましくは単環式または二環式環系である。一般に、かかる複素環は、本明細書中に記載した任意の化合物、置換基、残基、部分またはラジカルに、その環原子のいずれによっても結合してもよい。

0095

好適な非芳香族「複素環」の例は、ピロリジニルチアピロリジニル、ピペリジニルピペラジニルオキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリルテトラヒドロフリルイミダゾリジニルチアゾリジニル、テトラヒドロピラニルモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタニルである。

0096

また「ヘテロアリール」と称される好適な芳香族「複素環」の例は、フラニル、フラザニル、フリルイミダゾリルインダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニルイソキノリルイソチアゾリルイソキサゾリルナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル、ピラジニルピラゾリルピリダジニルピリジニルピリジルピリミジニルピリミジルピロリル、キナゾリニルキノリニルキノリルキノキサリニルテトラゾリルチアジアゾリル、チアゾリルチエニル、チオフェニル、トリアジニルトリアゾリル、アクリジニル、ベンズジオキシニルベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリルシンノリニル、ジベンゾフラニル、テトラゾロピラジニルである。

0097

本発明の目的のために、「アルキル」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18個の炭素原子を有する脂肪族飽和炭化水素ラジカルを示す。アルキルラジカルは、直鎖状または分枝状であり得る。任意に、アルキルラジカルの水素原子の1、2または3個は、互いから独立してハロゲン、−OH、C1〜6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−(C1〜6アルキル)−アミノおよび/またはN,N−ジ−(C1〜6アルキル)−アミノによって置き換えられ得る。アルキルラジカルの−CH2−基(しかし末端−CH3基ではない)の1つまたは2つはまた、互いから独立して−O−、−SO2−、−NH−または−N(CH3)−によって置き換えられていてもよく、互いに直接結合した2つの−CH2−基は、同時にはこれらの2価のラジカルのいずれによっても置き換えられていない(したがって、例えば−O−O−または−NH−NH−部分は含まれない)ことが、理解される。

0098

「アルキル」の例は、とりわけメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、tert−ペンチル、2−または3−メチル−ペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチルn−オクチル、n−ノニルn−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−テトラデシル、n−ヘキサデシル、n−オクタデシルトリフルオロメチル、−CH2CF3、−CHFCHF2、−(CH2)3−OH、−(CH2)2CH(OCH3)CH3、−(CH2)2−CN、−(CH2)3−NH2、−(CH2)6−NHCH3、−CH2CH(CH3)CH2N(CH2CH3)2;−(CH2)2−O−(CH2)2CH3、−(CH2)3−SO2−CH3、−(CH2)4−NH−CH3、−(CH2)2−NH(CH3)−CH2CH3である。

0099

本発明の文脈において、「C1〜6アルキル」は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であるアルキル部分を意味する。任意に、C1〜6アルキルラジカルの水素原子の1、2または3個は、互いから独立してハロゲン、−OH、C1〜6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−(C1〜6アルキル)−アミノおよび/またはN,N−ジ−(C1〜6アルキル)−アミノによって置き換えられ得る。C1〜6アルキルラジカルの−CH2−基(しかし末端−CH3基ではない)の1つはまた、−O−、−SO2、−NH−または−N(CH3)−によって置き換えられていてもよい。

0100

「C1〜6アルキル」の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、tert−ペンチル、2−または3−メチル−ペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、イソヘキシルを含むが、それらには限定されない。用語「C1〜4アルキル」は、1、2、3または4個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であるアルキルラジカルを含む;それは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルを含むが、それらには限定されない。好ましくは、「アルキル」は、「C1〜6アルキル」、最も好ましくは「C1〜4アルキル」を意味する。

0101

本発明の文脈において、用語「C1〜6アルコキシ」は、本明細書中に記載した任意の化合物、置換基、残基、部分またはラジカルにその酸素原子を介して結合している−O−C1〜6アルキルラジカルを意味し、ここで「C1〜6アルキル」は、本明細書中で定義した通りであり、C1〜6アルキルラジカルの−CH2−基の1つ(しかし末端−CH3基でなく、−SO2−を除いてアルコキシ−O−に隣接している−CH2−基ではない)は、任意に−SO2−、−NH−または−N(CH3)−によって置き換えられていてもよいことが、理解される。「C1〜6アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシを含むが、それらには限定されない。好ましい例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシである。

0102

本発明の文脈において、用語「C3〜7シクロアルキル」は、3、4、5、6または7個の炭素原子を有する飽和の単環式または二環式の炭化水素基脂環式ラジカル)を指す。好ましくは、シクロアルキルラジカルは、単環式である。本明細書中に記載した任意の化合物、置換基、残基、部分またはラジカルへの結合を、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環要素を介して達成することができる。シクロアルキル部分は、非置換であるかまたは1つもしくは2つのC1〜6アルキルおよび/もしくはC1〜6アルコキシラジカルで置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル部分は、非置換である。好適なC3〜7シクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニルを含むが、それらには限定されない。C3〜7シクロアルキルの好ましい例は、シクロプロピルおよびシクロヘキシル、特にシクロプロピルである。

0103

本発明の文脈において、用語「N−(C1〜6アルキル)アミノ」は、窒素原子に結合したH原子の1個が本明細書におけるように定義したC1〜6アルキルラジカルによって置き換えられているアミノ基を指す。同様に、用語N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノは、N原子に結合した両方のH原子がC1〜6アルキルラジカルによって置き換えられているアミノ基を指し、当該ラジカルは、本明細書中で定義したとおりであり、異なっているかまたは好ましいものとしては同一である。好ましくは、C1〜6アルキルラジカル(単数または複数)は、非置換である。N−(C1〜6アルキル)アミノ基およびN,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ基は、それぞれ、本明細書中に記載した任意の化合物、置換基、残基、部分またはラジカルにその窒素原子を介して結合していることが、理解される。

0104

用語「(C1〜6アルキル)m−アリール」および「(C1〜6アルキル)n−アリール」における本発明の目的のために、「(C1〜6アルキル)」および「アリール」は、以上および以下で定義したのと同一の意味を有する。好ましくは、「(C1〜6アルキル)m−アリール」および「(C1〜6アルキル)n−アリール」におけるアリールは、それぞれ6〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素系であり、当該芳香族炭化水素系は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、−NH2、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(ジ−C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲンからなる群から選択された1つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている;最も好ましくは、フェニル部分は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された1つもしくは2つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている。mおよびnは、互いから独立して0または1、好ましくは0である。

0105

本発明の文脈において、用語「−O−C1〜3アルキレン−O−」中の用語「アルキレン」は、1、2または3個の炭素原子を含む2価の飽和の脂肪族残基を指す。それは、例えば−O−CH2−O−、−O−CH2CH2−O−、−O−CH2CH2CH2−O−または−O−C(CH3)2−O−であり得る。好ましくは、それは、−O−CH2−O−または−O−CH2CH2−O−である。

0106

本発明の文脈において、用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分がH以外の置換基を有しないことを意味する;用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が1つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基、つまり少なくとも2つを有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。

0107

原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有してもよいことは、周知である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって本発明の化合物中に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36CIを含む。より重い同位体、特に重水素(2H)の本発明の化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性に起因する治療的利点を有する。より高い代謝的安定性の結果、直接増大したin vivo半減期またはより低い投薬量になる。したがって、これらの同位体は、本発明の化合物において使用するように原子H、C、Nなどの定義中に含まれる。

0108

本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態にあり得る。「プロドラッグ」および「プロドラッグ化合物」は、各々が酵素的に、または酵素関与を伴わずに行われる生体中の生理学的条件下で、例えば酸化還元加水分解などによって本発明による生物学的に活性な化合物に変換される誘導体を意味する。

0109

プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化アルキル化もしくはリン酸化されている化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、あるいは水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているかもしくはホウ酸塩に変換されている化合物、例えばアセチルオキシパルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、あるいはカルボキシル基エステル化もしくはアミド化されている、またはスルフヒドリル基担体分子と共にジスルフィド架橋を形成する化合物、例えばペプチドであり、それは、薬物を標的および/または細胞の細胞質ゾルに選択的に送達する。

0110

これらの化合物を、本発明の化合物から周知の方法に従って製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル、アリール、コリン、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。

0111

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の溶媒、好ましくは薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味し、それは、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む。数種の化合物は、結晶性固体状態にある固定されたモル比溶媒分子捕獲し、したがって溶媒和物を生成する傾向を有する。溶媒が水である場合、生成した溶媒和物は水和物、例えば一または二水和物である。溶媒がアルコールである場合、生成した溶媒和物はアルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合、生成した溶媒和物はエーテラート、例えばジエチルエーテラートである。

0112

式(I)で表される化合物は、1つ以上のキラリティーの中心を有してもよい。それらは、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し、ラセミ体または光学的に活性な形態にあってもよい。本発明は、したがってまた、これらの化合物の、光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー集合的に:本発明の目的のための「立体異性体」に関する。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、特定の立体異性体、例えば1種の特定の鏡像異性体またはジアステレオマーを使用するのが望ましい場合がある。これらの場合において、ラセミ体として得られた本発明による化合物−またはさらにその中間体−を、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体)化合物に、当業者に知られている化学的または物理的手段によって分離してもよい。

0113

本発明の化合物の1種以上の特定の立体異性体を富化されたかまたは純粋な形態において得るために適用され得る別のアプローチは、例えば立体異性体的に富化されたかもしくは純粋な形態において出発物質を適用して(例えばキラル中心を保有する特定の出発物質の純粋な、もしくは富化された(R)もしくは(S)鏡像異性体を使用して)、またはキラル試薬もしくは触媒、特に酵素を利用して、立体選択的合成手順を利用する。

0114

したがって、例えば、1つ以上のキラリティーの中心を有し、ラセミ体として、または鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物として存在する本発明の化合物を、自体知られている方法によって、それらの光学的に純粋な、または富化された異性体、つまり鏡像異性体またはジアステレオマーに分別または分割することができる。本発明の化合物の分離を、クロマトグラフィー的方法、例えばキラルもしくは非キラル相上でのカラム分離によって、または任意に光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、または光学的に活性な酸もしくは塩基の使用によって、または光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって行うことができる。

0115

本発明の文脈において、用語「互変異性体」は、互変異性体形態において存在し、互変異性を示し得る本発明の化合物を指す;例えば、カルボニル化合物は、それらのケトおよび/またはそれらのエノール形態において存在し、ケト−エノール互変異性を示し得る。当該互変異性体は、それらの個々の形態、例えばケトもしくはエノール形態において、またはそれらの混合物として存在し得、別箇に、およびあらゆる比率での混合物として一緒にクレームする。同一のことは、シス/トランス異性体、E/Z異性体、配座異性体などに該当する。

0116

本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態にあり得る。

0117

用語「薬学的に許容し得る塩」は、薬学的に許容し得る塩基または酸から製造された塩を指し、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む。本発明の化合物が1以上の酸性または塩基性基を含む場合において、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において、例えばアルカリ金属塩アルカリ土類金属塩として、またはアンモニウム塩として使用することができる。

0118

かかる塩のより正確な例は、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミンエタノールアミントリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩を含む。1以上の塩基性基、例えばプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態において使用することができる。

0120

生成する塩は、とりわけ塩酸塩塩化物臭化水素酸塩臭化物ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩メタンスルホン酸塩メシラート)、トシラート炭酸塩重炭酸塩ギ酸塩酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラートシュウ酸塩マロン酸塩マレイン酸塩コハク酸塩酒石酸塩リンゴ酸塩、エンボネート(embonate)、マンデル酸塩フマル酸塩乳酸塩クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から生成する塩の化学量論は、さらに1の整数倍または非整数倍であり得る。

0121

本発明の化合物が酸性基および塩基性基を分子中に同時に含む場合、本発明はまた、述べた塩形態に加えて、内塩またはベタイン両性イオン)を含む。それぞれの塩を、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えばこれらを有機もしくは無機酸もしくは塩基と、溶媒もしくは分散剤中で接触させることによって、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために医薬において使用するには直接適していないが、例えば化学反応のための、または薬学的に許容し得る塩の製造のための中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩を含む。

0122

したがって、以下の項目がまた、本発明に従う:
(a)当該化合物のすべての立体異性体または互変異性体、およびあらゆる比率でのそれらの混合物、
(b)化合物のプロドラッグ、またはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
(c)当該化合物の、ならびに(a)および(b)の下で述べた項目の薬学的に許容し得る塩、
(d)当該化合物の、ならびに(a)、(b)および(c)の下で述べた項目の薬学的に許容し得る溶媒和物。

0123

本明細書中での化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に当該化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を含むことを意味することを、理解するべきである。

0124

さらに、本発明は、式(I)で表され、式中R1およびR2が上記のように定義されている少なくとも1種の化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはそれらの立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む医薬組成物に関する。

0125

本発明の目的のために、用語「医薬組成物」は、1種以上の活性成分、および担体を構成する1種以上の不活性成分、ならびに成分の任意の2種以上の組み合わせ、錯体形成または凝集から、または成分の1つ以上の解離から、または成分の1種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に得られるあらゆる生成物を含む組成物または生成物を指す。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも1種の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作成されたあらゆる組成物を包含する。

0126

医薬組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、目の(ocular)(眼の(ophthalmic))、の(経鼻もしくは頬側吸入)、または経鼻投与に好適な組成物を含むが、あらゆる所与の場合における最も好適な経路は、処置される状態の性質および重篤度に、ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、単位投薬形態において好都合提示され、薬学の分野において周知の方法のいずれによっても調製され得る。

0127

本発明の医薬組成物はさらに、1種以上の他の化合物、例えば1種以上の本発明の追加の化合物を活性成分(薬物)として含んでもよい。特定の態様において、医薬組成物はさらに、第2の活性成分またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはそれらの立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含み、ここで当該第2の活性成分は、式(I)で表され、式中R1およびR2が上記のように定義されている化合物以外である;好ましくは、当該第2の活性成分は、本発明の化合物が同様に有用であり、以上または以下の他の箇所に列挙した医学的状態または病理の処置、防止、抑制および/または寛解において有用である化合物である。2種以上の活性成分もしくは薬物のかかる組み合わせは、薬物もしくは活性成分いずれか単独より安全もしくは有効であり得、または当該組み合わせは、個々の薬物の加成性に基づいて期待されるであろうより安全もしくは有効である。

0128

かかる他の薬物(単数または複数)を、本発明の化合物と同時に、または連続的に一般に使用する経路によって、および量において投与してもよい。本発明の化合物を1種以上の他の薬物または活性成分と同時に使用する場合、かかる他の薬物(単数または複数)および本発明の化合物を含む組み合わせ生成物−また「多剤混合薬」と称される−が、好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および1種以上の他の薬物を種々の重複するスケジュールにおいて投与する療法を含む。他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物もしくは他の活性成分または両方を、各々を単独で使用する場合より低い用量において有効に使用してもよいことを、熟考する。したがって、本発明の医薬組成物は、1種以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含むものを含む。

0129

本発明の化合物と組み合わせて投与してもよく、別箇に、または同一の医薬組成物において投与する他の活性物質(成分、薬物)の例は、以下に列挙する化合物クラスおよび特定の化合物を含むが、それらには限定されない:グルココルチコイドメチルプレドニゾロン、ベータインターフェロン酢酸グラチラマー免疫グロブリンナタリズマブフィンゴリモドミトキサントロンアザチオプリンシクロホスファミド、ジメチルフマラート。

0130

本発明の別の観点において、治療的に有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬組成物を、提供する。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤補助剤アジュバント希釈剤、担体および/または本発明の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加の化合物を含む。

0131

本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明による1種以上の化合物および固体液体または半液体賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明による化合物以外の薬学的に活性な剤からなる群から選択された1種以上の化合物を好適な投薬形態に変換することを特徴とする、前記方法である。

0132

本発明の別の観点において、治療的に有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物および/または本明細書中に記載した少なくとも1種の医薬組成物および治療的に有効な量の本発明の化合物以外の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含むセットまたはキットを、提供する。このセットまたはキットが
a)有効な量の式(I)で表され、式中R1およびR2が上記のように定義されている化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはそれらの立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに
b)さらなる活性成分が式(I)で表され、式中R1およびR2が上記のように定義されている化合物ではない有効な量のさらなる活性成分の別箇のパックを含むのが、好ましい。

0133

本発明の医薬組成物を、それらの意図した目的を達成する任意の手段によって投与してもよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、腸内、静脈内、筋肉内、吸入、、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経皮的または頬側経路によってであり得る。あるいはまた、または同時に、投与は、経口経路によってであり得る。投与する投薬量は、レシピエント年齢、健康および重量、併用療法の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望の効果の性質に依存するだろう。非経口投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。

0134

好適な投薬形態は、カプセル錠剤小丸薬pellet)、糖衣錠半固体散剤顆粒坐剤軟膏クリームローション吸入剤注入パップゲルテープ点眼薬溶液シロップエアゾール、懸濁液、エマルジョンを含むが、それらには限定されず、それを、当該分野において知られている方法によって、例えば以下に記載するように生産することができる:

0135

錠剤:活性成分(単数)/活性成分(複数)および補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮(直接の圧縮)、任意に圧縮前の混合物の一部の顆粒化
カプセル:活性成分(単数)/活性成分(複数)および補助剤を混合して、流動可能な散剤を得、任意に散剤を顆粒化し、散剤を充填し/開放カプセル中に顆粒化し、カプセルにふたをする。

0136

半固体(軟膏、ゲル、クリーム):活性成分(単数)/活性成分(複数)を水性または脂肪性担体に溶解/分散させ;その後の水性/脂肪性相の補足的な脂肪性/水性相との混合、均質化(クリームのみ)。

0137

坐剤(直腸内および内):活性成分(単数)/活性成分(複数)を熱によって液化した担体材料に溶解/分散させ(直腸内:担体材料、通常ろう;膣内:担体、通常ゲル化剤の加熱した溶液)、前記混合物を坐剤型枠中に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から引き出す。
エアゾール:活性剤(単数)/活性剤(複数)を推進剤中に分散/溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。

0138

一般に、医薬組成物および/または医薬品の生産のための非化学的経路は、1種以上の本発明の化合物をかかる処置を必要とする患者への投与に適している投薬形態中に移送する当該分野において知られている好適な機械的手段上での加工ステップを含む。通常、1種以上の本発明の化合物のかかる投薬形態中への移送は、担体、賦形剤、補助剤および本発明の化合物以外の薬学的に活性な成分からなる群から選択された1種以上の化合物の添加を含む。

0139

好適な加工ステップは、それぞれの活性成分および不活性成分を合わせ、粉砕し、混合し、顆粒化し、溶解し、分散させ、均質化し、流し込み、かつ/または圧縮することを含むが、それらには限定されない。前記加工ステップを行うための機械的な手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第5版から当該分野において知られている。この点において、活性成分は、好ましくは、価値のある医薬的特性を示す本発明の少なくとも1種の化合物および任意に本発明の化合物以外の1種以上の追加の化合物、好ましくは、本明細書中に開示した本発明の化合物以外の当該医薬活性剤である。

0140

経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸薬被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内使用に適しているのは、坐剤であり、非経口使用に適しているのは、溶液、好ましくは油に基づいた溶液または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物をまた凍結乾燥してもよく、得られた凍結乾燥物を例えば注入製剤の調製のために使用する。示した製剤を滅菌し、かつ/または補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および/もしくは湿潤剤乳化剤浸透圧修正するための塩、緩衝物質染料フレーバーおよび/もしくは複数のさらなる活性成分、例えば1種以上のビタミンを含んでもよい。

0142

所望により、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを、加えてもよい。補助剤は、限定されずに流動制御剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠核に、所望により胃液に対して耐性である好適なコーティングを設ける。この目的のために、濃縮サッカライド溶液を使用してもよく、それは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。

0143

胃液に対して耐性であるコーティングを生じるかまたは持続性作用の利点を提供する投薬形態を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸薬は、内部投薬および外部投薬構成成分を含むことができ、後者は、前者上の外皮の形態にある。2種の構成成分を腸内の層によって分離することができ、それは胃中の分解に抵抗する役割を果たし、内部構成成分が十二指腸中に完全で通過するかまたは放出において遅延されることが可能になる。様々な材料を、かかる腸内の層またはコーティングに使用することができ、多数のポリマー酸およびポリマー酸のセラックアセチルアルコール、好適なセルロース製剤、例えばアセチル−セルロースフタレート酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液のような材料との混合物を含むかかる材料を、使用する。染料または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために加えてもよい。

0144

好適な担体物質は、経腸(例えば経口)もしくは非経口投与または局所的適用に適しており、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために使用し、溶液、好ましくは油性または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片を、非経口的投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を、局所的適用のために使用する。本発明の化合物をまた凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を例えば注入製剤の生産のために使用することができる。

0145

経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の柔軟な密閉カプセルを含む。押し込み型カプセルは、活性化合物を、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および/または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムおよび任意に安定剤と混合され得る顆粒の形態において含むことができる。柔軟カプセル中で、活性化合物を、好ましくは、好適な液体、例えば脂肪油、または流動パラフィンに溶解するかまたは懸濁させる。さらに、安定剤を加えてもよい。

0146

本発明の新規な組成物を経口的な投与のために包含させてもよい液体形態は、水溶液、好適にフレーバー付与されたシロップ、水性または油性懸濁液、ならびに食用油、例えば綿実油胡麻油、ココナツオイルまたはピーナッツ油でフレーバー付与されたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルを含む。水性懸濁液のための好適な分散または懸濁剤は、合成ゴムおよび天然ゴム、例えばトラガカント、アカシアアルギン酸塩デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。

0147

非経口的投与に適している処方物は、水溶性形態における活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液を含む。さらに、適切な油性注入懸濁液としての活性化合物の懸濁液を、投与してもよい。好適な脂肪親和性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば胡麻油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−400を含む(当該化合物は、PEG−400に可溶である)。

0148

水性注入懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでもよく、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランを含み、任意に、当該懸濁液はまた、安定剤を含んでもよい。

0149

吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を推進剤ガスまたは推進剤ガス混合物(例えばCO2またはクロロフルオロカーボン)に溶解するかまたは懸濁させるスプレーを使用することが、可能である。活性成分を、有利には、ここで微粉化形態において使用し、当該場合において、1種以上の追加の生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが、存在してもよい。吸入溶液を、慣用吸入器補助によって投与することができる。

0150

直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば坐剤を含み、それは、活性化合物の1種以上の坐剤の基剤との組み合わせからなる。好適な坐剤の基剤は、例えば天然の、もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物の基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸内カプセルを使用することがまた、可能である。可能な基材は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。

0151

医学において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態にあるだろう。他の塩は、しかしながら本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、前に記載したものであり、例えば本発明による化合物の溶液を薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成し得る酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、それらの好適な薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;および好適な有機塩基と生成した塩、例えば第四級アンモニウム塩を含んでもよい。

0152

医薬製剤を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。本明細書中で使用する用語「有効な量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬品の当該量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。本発明の化合物の1種以上の前記治療的に有効な量は、当業者に知られているか、または当該分野において知られている標準的な方法によって容易に決定することができる。

0153

本発明の化合物および任意の追加の活性物質を、一般に商業的な製剤と同様にして投与する。通常、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり0.0005mg〜1000mg、好ましくは0.005mg〜500mgおよび特に0.5mg〜100mgの範囲内にある。一日量は、好ましくは約0.001mg/kg〜10mg/体重1kgである。

0154

当業者は、用量レベルが特定の化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性関数として変化し得ることを容易に認識するだろう。特定の化合物の数種は、他のものより有効である。所与の化合物についての好ましい投薬量は、当業者によって様々な手段によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。

0155

個々の患者、特に個々のヒト患者についての特定の用量は、しかしながら多くの因子に、例えば使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的な状態、性別食事の種類、投与の時間および経路、排出速度、投与の種類および投与するべき投薬形態、医薬的組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者についての特定の治療的に有効な用量を、常習的な実験によって、例えば治療的処置助言するかまたは随行する医師または内科医によって容易に決定することができる。

0156

本発明の化合物は、レチノイド関連オーファン受容体γで薬理学的活性を示す。それらは、レチノイド関連オーファン受容体γ1およびレチノイド関連オーファン受容体γ2を阻害し、したがってRORγ活性によって影響される医学的状態または病理の処置、防止、抑制および/または寛解に有用である。

0157

RORγ1および特にRORγ2が数種の種々の免疫機能の重要なレギュレーターであるので、本発明の化合物は、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、コラーゲン誘発関節炎(CIA)、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、多発性硬化症(MS)、潰瘍性大腸炎、喘息、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、自己免疫性肝炎の処置、防止、抑制および/または寛解に特に有用である。それらは、MSの防止および特に処置に特に有用である。それらはまた、脂肪過多症、1型および2型糖尿病ならびにインスリン抵抗性を防止および/または処置するのに有用である。

0158

本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、適切な材料を使用して製造することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。

0159

さらに、当該分野における通常の技術と共に、ここにクレームする本発明の追加の化合物を、本明細書中に記載した手順の利用によって容易に製造することができる。しかしながら、例において説明する化合物は、本発明と見なされる唯一の種類の形成として解釈されるためにはない。その例は、さらに本発明の化合物の製造のための詳細を示す。当業者は、これらの化合物を製造するために以下の予備の手順の条件およびプロセスの既知の変形を使用することができると容易に理解するだろう。

0160

本発明の化合物の製造のための出発物質を、例に記載されている方法によって、もしくは合成有機化学の文献に記載されており、当業者に知られている自体公知の方法によって製造することができ、または商業的に得ることができる。

0161

本発明はまた、式(I)で表される化合物、またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩の製造方法であって、当該方法が、
(a)第一級アミンR1−NH2およびアルデヒドR2−CHOを混合し;ならびに
(b)トルエン−4−スルホン酸2−イソシアノエチルエステルおよびアジドアニオン(N3−)源を、ステップ(a)において得られた混合物に加え;
ここでR1およびR2は以上および以下のように定義されており;しかしながら、ただしこの方法による7−ベンジル−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジンの製造を、本発明の一部であるとしてクレームしないことを特徴とする、前記方法に言及する。

0162

本発明によるプロセスを、M. Umkehrer et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 6421に記載されているものに類似する反応条件および後処理手順を適用し、溶媒および試薬を使用することにより行うことができる。当該プロセスは、ワンポット合成であり、いわゆる4構成成分Ugi反応によって進行すると考えられる。スキーム1は、本発明によるプロセスの推定された反応機構描写する:

0163

0164

好ましくは、アジドアニオン源は、トリメチルシリルアジドである。さらに、4構成成分反応を、好ましくは、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくは2−プロパノールまたはそれらの混合物中で、0℃〜40℃、より好ましくは10℃〜30℃の範囲内の反応温度で、特に室温で、2時間〜48時間、より好ましくは6時間〜24時間、特に12〜18時間の反応期間において行う。

0165

トルエン−4−スルホン酸2−イソシアノ−エチルエステル(3)の生成を、スキーム2において概略的に描写する:

0166

ギ酸アルキル、好ましくはギ酸エチルを、2−アミノエタノールと反応させて、N−(2−ヒドロキシエチル)−ホルムアミドを得、それを、−単離の後または直接のいずれか−その後トルエン−4−スルホン酸2−イソシアノ−エチルエステル(3)を得るためにp−トルエンスルホニルクロリドと反応させる。ホルムアミド生成を、好ましくは、ギ酸アルキルを反応体および溶媒の両方として使用して、0℃〜室温の温度で行う;トシルクロリドとのその後の反応を、通常ピリジン中で、−30℃〜0℃の範囲内の温度で、好ましくは約−10℃で、約2〜10時間、好ましくは約6時間行い、トルエン−4−スルホン酸2−イソシアノ−エチルエステル(3)を固体結晶として得る。

0167

式(I)で表され、式中R1が−(C=O)−R3を示す化合物をまた、以下のスキーム3において描写した合成経路によって得ることができる。



スキーム3

0168

上記スキーム1において描写した合成経路によって得られた2,4−メトキシベンジル置換基を保有するテトラアゾロピラジンを、式(I)−Hで表されるテトラアゾロピラジンに、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用して変換し;(I)−Hを、次に次いで、R3が式(I)について本明細書中で定義した通りであるカルボン酸R3−COOHと、T3P媒介カップリング反応において反応させる。

0169

以上に、および以下に記載する合成法によって得られた本発明の化合物を、一般に、それ自体で、例えば場合によって遊離塩基もしくは酸として、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば上記に記載したものの形態において単離する。本発明の、ならびに以上に、および以下に記載し、例示した合成法に従って製造した化合物を、反応混合物から、通常の後処理手順によって、例えば粗反応混合物を濃縮し、それを有機溶媒中に吸収させ、適切な試薬、例えば水性炭酸水素ナトリウム炭酸ナトリウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム塩化アンモニウム、塩化水素、塩化ナトリウム洗浄および/または中和し、有機相を好適な乾燥剤、例えば硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒(単数または複数)を蒸発によって除去して単離することができる。このようにして得られた生成物を、標準的な方法、例えば液体カラムクロマトグラフィー真空蒸留および/または適切な溶媒もしくは溶媒混合物からの再結晶によってさらに精製してもよい;それをまた、本明細書中に記載したその薬学的に許容し得る塩の1種に変換してもよい。

0170

実験の章
略号
本出願中に出現し得るいくつかの略号は、表1において以下のとおりである:

0171

本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、適切な材料を使用して製造することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。
本発明を、以下の例に記載する特定の態様への参照によって例示するが、それらには限定されないだろう。スキームにおいて他に示さない限り、変数は、上に記載したのと同一の意味を有する。

0172

他に特定しない限り、すべての出発物質を商業的供給者から得、さらに精製せずに使用する。他に特定しない限り、すべての温度を℃において表現し、すべての反応をRTで行う。化合物を、シリカクロマトグラフィーまたは分取HPLCのいずれかによって精製した。

0173

LCMS分析:
方法A
方法:A:H2O中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA:流量:2.0mL/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm +veモード)
方法B
方法:A:H2O中10mM NH4HCO3、B:ACN:流量:1mL/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm +veモード)

0174

1HNMR
Bruker 400MHz
HPLC:
方法A
方法:A:H2O中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA:流量:2.0mL/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法B
方法:A:H2O中10mM NH4HCO3、B:ACN:流量:1mL/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm +veモード)

0175

式(I)で表されるテトラヒドロ−テトラゾロ−ピリジンの製造
ステップ1:N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ホルムアミド



手順:ギ酸エチル(150mL)を、2−アミノエタノール(50g、820mmol)に10℃で加え、RTで12h撹拌する。反応混合物を濃縮し、高度の真空の下で乾燥して、生成物を得る。
収量:65g、100%。
色:色油。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.99 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H).

0176

ステップ2:トルエン−4−スルホン酸2−イソシアノ−エチルエステル



手順:p−トルエンスルホニルクロリド(63g、1415mmol)を無水ピリジン(100mL)に溶解した撹拌した溶液に、無水ピリジン(50ml)中のN−(2−ヒドロキシ−エチル)−ホルムアミド(15g、707mmol)を加え、−10℃で6h撹拌する。反応の完了の後(TLCによってモニタリングした)、反応混合物を粉砕した中に注ぎ、ジエチルエーテルヘキサン(5:1)(5×150mL)で抽出し、水(5×150mL)、ブライン(1×150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空の下で濃縮する。残留物を、ジエチルエーテル:ヘキサン(5:1、60mL)に溶解し、−15℃に冷却し、結晶化した固体をろ過し、低温ヘキサンで洗浄して、生成物を得る。
収量:10g、27%。
色:茶色の結晶性固体。

0177

化合物1:7−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



手順:4−イソプロポキシベンズアルデヒド(200mg、1.22mmol)を乾燥メタノール(4mL)に溶解した溶液に、2,5−ジメトキシベンジルアミン(203.7mg、361mmol)を加え、RTで4h放置して撹拌する。トリメチルシリルアジド(0.1ml、0.8mmol)およびトルエン−4−スルホン酸2−イソシアノ−エチルエステル(181mg、0.8mmol)を加え、反応混合物を16h放置して撹拌する。反応の完了をTLCおよびLCMSによってモニタリングし、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン(5mL)中に吸収させ、飽和aq.NaHCO3(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮する。粗生成物を、Isoleraフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。

0178

収量:196mg、39%。
色:黄色ゴム
LCMS:(方法A) 410.2(M+1)、RT. 4.5min、99.2%(最大)、99.0%(220nm)。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.33-7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.49-6.44 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
HPLC:(方法A) RT.4.5min、99.2%(最大)、98.8%(254nm)。

0179

化合物2:7−(2−フルオロ−ベンジル)−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、上の化合物1について記載した手順を使用して、4−イソプロポキシベンズアルデヒドおよび2−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0180

収量:63mg、14%。
色:オフホワイト固体。
LCMS:(方法A) 368.3(M+1)、RT. 5.2min、99.2%(最大)、99.0%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
HPLC:(方法A) RT.4.5min、99.8%(最大)、99.8%(220nm)。

0181

化合物3:7−シクロヘキシルメチル−8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−イソプロポキシベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。

0182

収量:116mg、27%。
色:オフホワイト固体。
LCMS:(方法A) 355.2(M+1)、RT. 5.7min、98.4%(最大)、97.7%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.19-1.01 (m, 3H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.5.6min、99.5%(最大)、99.2%(220nm)。

0183

化合物4:7−(2−フルオロ−ベンジル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−メトキシベンズアルデヒドおよび2−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0184

収量:100mg、20%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 340.3(M+1)、RT. 5.2min、99.7%(最大)、99.7%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.4.6min、99.8%(最大)、99.8%(220nm)。

0185

化合物5:7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−(4−メトキシ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−メトキシベンズアルデヒドおよび(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミンを利用して合成する。

0186

収量:34mg、5%。
色:オフホワイト固体。
LCMS:(方法A) 430.2(M+1)、RT. 5.3min、99.6%(最大)、99.6%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 1.9, 6.8 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.88 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HPLC:(方法A) RT.5.3min、97.9%(最大)、99.3%(254nm)。

0187

化合物6:7−(3−ブロモ−ベンジル)−8−(3−ブロモ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、3−ブロモベンズアルデヒドおよび3−ブロモベンジルアミンを利用して合成する。

0188

収量:104mg、21%。
色:白色固体。
LCMS:(方法A) 450.0(M+1)、RT. 5.5min、97.0%(最大)、97.1%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.67 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.59-4.46 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.5.7min、94.9%(最大)、94.8%(220nm)。

0189

化合物7:8−(3−ブロモ−フェニル)−7−チオフェン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、3−ブロモベンズアルデヒドおよびチオフェン−2−イルメチルアミンを利用して合成する。

0190

収量:91mg、22%。
色:淡黄色固体
LCMS:(方法A) 376.0(M+1)、RT. 5.1min、96.7%(最大)、96.9%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT 4.9min、97.4%(最大)、96.4%(254nm)。

0191

化合物8:8−(3−ブロモ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、3−ブロモベンズアルデヒドおよび(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミンを利用して合成する。

0192

収量:135mg、26%。
色:オフホワイト固体。
LCMS:(方法A) 478.0(M+1)、RT. 5.8min、95.2%(最大)、96.1%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HPLC:(方法A) RT.5.8min、95.6%(最大)、96.3%(254nm)。

0193

化合物9:8−(3−ブロモ−フェニル)−7−シクロヘキシルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、3−ブロモベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。

0194

収量:33mg、8%。
色:白色固体。
LCMS:(方法A) 376.2(M+1)、RT. 5.9min、99.7%(最大)、99.6%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 5H), 1.20-1.05 (m, 3H), 0.74-0.71 (m, 1H), 0.55-0.52 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT 6.0min、99.3%(最大)、99.3%(220nm)。

0195

化合物10:8−(3−ブロモ−フェニル)−7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、3−ブロモベンズアルデヒドおよび2,3−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0196

収量:64mg、14%。
色:白色固体。
LCMS:(方法A) 406.0(M+1)、RT. 5.1min、97.6%(最大)、95.9%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.5.3min、95.5%(最大)、95.4%(220nm)。

0197

化合物11:8−(4−フルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−フルオロベンズアルデヒドおよび(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミンを利用して合成する。

0198

収量:52mg、7%。
色:オフホワイト固体。
LCMS:(方法A) 418.2(M+1)、RT. 5.5min、99.7%(最大)、99.5%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HPLC:(方法A) RT.5.5min、99.5%(最大)、99.2%(254nm)。

0199

化合物12:8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2,5−ジメトキシベンズアルデヒドおよび4−イソプロポキシベンジルアミンを利用して合成する。

0200

収量:95mg、19%。
色:白色固体。
LCMS:(方法A) 410.3(M+1)、RT. 4.8min、98.3%(最大)、97.9%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 3H), 5.28 (s, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
HPLC:(方法A) RT.5.0min、99.0%(最大)、98.9%(220nm)。

0201

化合物13:8−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2,5−ジメトキシベンズアルデヒドおよび(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミンを利用して合成する。

0202

収量:76mg、13%。
色:オフホワイト固体。
LCMS:(方法A) 460.2(M+1)、RT. 5.3min、97.9%(最大)、99.5%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 1.2 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HPLC:(方法A) RT.5.3min、97.1%(最大)、98.5%(254nm)。

0203

化合物14:{4−[7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒドおよび2−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0204

収量:92mg、21%。
色:白色固体。
LCMS:(方法A) 353.2(M+1)、RT. 3.0min、98.8%(最大)、98.0%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 4H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 7H).
HPLC:(方法A) RT.3.0min、99.0%(最大)、97.2%(254nm)。

0205

化合物15:[4−(7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒドおよびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチルアミンを利用して合成する。

0206

収量:35mg、7%。
色:淡黄色固体。
LCMS:(方法A) 379.2(M+1)、RT. 2.9min、99.2%(最大)、99.5%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.84-2.81 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.2.9min、98.6%(最大)、98.6%(220nm)。

0207

化合物16:{4−[7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒドおよび2,5−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0208

収量:40mg、9%。
色:白色固体。
LCMS:(方法A) 371.2(M+1)、RT. 3.1min、93.3%(最大)、93.3%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.28-7.12 (m, 5H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 7H).
HPLC:(方法A) RT.3.1min、96.9%(最大)、96.7%(220nm)。

0209

化合物17:{4−[7−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒドおよび3−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0210

収量:129mg、30%。
色:淡黄色固体。
LCMS:(方法A) 353.3(M+1)、RT. 6.3min、99.0%(最大)、99.4%(254nm)。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.42-7.29 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.95-6.60 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 5H), 2.89-2.82 (m, 2H).
HPLC:(方法A) RT.6.3min、99.3%(最大)、99.4%(254nm)。

0211

化合物18:{4−[7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒドおよび(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミンを利用して合成する。

0212

収量:138mg、23%。
色:淡黄色固体。
LCMS:(方法A) 443.2(M+1)、RT. 3.9min、97.3%(最大)、95.6%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.1, 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dt, J = 1.9, 6.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.85-2.81 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HPLC:(方法A) RT.3.9min、97.5%(最大)、95.8%(254nm)。

0213

化合物19:[4−(7−シクロヘキシルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。

0214

収量:52.42mg、12.6%。
色:オフホワイト固体
LCMS:(方法A) 341.2(M+1)、RT. 3.6min、97.56%(最大)、97.68%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.06-7.03 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 5H), 1.23-0.99 (m, 3H), 0.75-0.67 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.3.65min、98.4%(最大)、97.9%(254nm)。

0215

化合物20:{4−[7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒドおよび2,3−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0216

収量:105.73mg、23.3%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 371.2(M+1)、RT. 3.14min、97.79%(最大)、98.02%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.72-6.68 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 6H).
HPLC:(方法A) RT.3.34min、96.8%(最大)、93.4%(254nm)。

0217

化合物21:8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2−フルオロベンズアルデヒドおよび4−イソプロポキシベンジルアミンを利用して合成する。

0218

収量:187.52mg、31.7%。
色:黄色ゴム
LCMS:(方法A) 368.3(M+1)、RT. 5.18min、95.1%(最大)、95.3%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.47-7.41 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
HPLC:(方法A) RT.5.66min、96.9%(最大)、96.7%(220nm)。

0219

化合物22:8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2−フルオロベンズアルデヒドおよび4−メトキシベンジルアミンを利用して合成する。

0220

収量:121.14mg、22.2%。
色:黄色ゴム
LCMS:(方法A) 340.3(M+1)、RT. 4.56min、95.5%(最大)、95.1%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT 4.78min、95.6%(最大)、95.8%(220nm)。

0221

化合物23:{4−[8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2−フルオロベンズアルデヒドおよび4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンジルアミンを利用して合成する。

0222

収量:20.70mg、3.6%。
色:オフホワイト固体
LCMS:(方法B) 353.3(M+1)、RT. 6.23min、97.6%(最大)、99.1%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 7H), 2.41-2.47 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT 6.22min、97.2%(最大)、98.9%(254nm)。

0223

化合物24:7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2−フルオロベンズアルデヒドおよび2,5−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0224

収量:85.35mg、15.3%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 346.0(M+1)、RT. 4.72min、98.08%(最大)、97.7%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.47-7.39 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.4.89min、98.8%(最大)、98.4%(254nm)。

0225

化合物25:8−(2−フルオロ−フェニル)−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2−フルオロベンズアルデヒドおよび(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミンを利用して合成する。

0226

収量:136.80mg、20.3%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 418.2(M+1)、RT. 5.43min、99.0%(最大)、98.2%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
HPLC:(方法A) RT.5.50min、99.2%(最大)、98.0%(254nm)。

0227

化合物26:7−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2−フルオロベンズアルデヒドおよび2,3−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0228

収量:174.75mg、31.4%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 346.2(M+1)、RT. 4.86min、92.8%(最大)、91.9%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.4.93min、93.7%(最大)、95.2%(254nm)。

0229

化合物27:7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−8−m−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、3−メチルベンズアルデヒドおよび(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミンを利用して合成する。

0230

収量:125.20mg、18.2%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 414.2(M+1)、RT. 5.72min、99.4%(最大)、99.8%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 5.03 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
HPLC:(方法A) RT.5.76min、99.8%(最大)、99.5%(254nm)。

0231

化合物28:[4−(8−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル)−フェニル]−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、ベンゾ[1,3]ジオキソロ−5−カルバルデヒドおよび4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンジルアミンを利用して合成する。

0232

収量:16.63mg、3.3%。
色:オフホワイト固体
LCMS:(方法B) 379.3(M+1)、RT. 6.02min、99.1%(最大)、98.3%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.03-6.02 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.81-2.79 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.2.66min、99.08%(最大)、99.25%(220nm)。

0233

化合物29:8−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−7−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、ベンゾ[1,3]ジオキソロ−5−カルバルデヒドおよび(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミンを利用して合成する。

0234

収量:181.40mg、30.7%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 444.2(M+1)、RT. 5.28min、99.3%(最大)、99.1%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.02 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
HPLC:(方法A) RT.5.27min、99.6%(最大)、99.1%(254nm)。

0235

化合物30:{4−[8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2,5−ジフルオロベンズアルデヒドおよび4−(N,N−ジメチルアミノ)−ベンジルアミンを利用して合成する。

0236

収量:38.41mg、7.4%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 371.2(M+1)、RT. 2.71min、99.0%(最大)、99.2%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.38-7.30 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 7H).
HPLC:(方法A) RT.2.78min、99.8%(最大)、99.7%(220nm)。

0237

化合物31:8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−7−(2−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2,5−ジフルオロベンズアルデヒドおよび2−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。

0238

収量:37.00mg、7.6%。
色:白色固体
LCMS:(方法A) 346.0(M+1)、RT. 4.74min、95.7%(最大)、95.4%(220nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.42-7.26 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H).
HPLC:(方法A) RT.4.79min、95.9%(最大)、97.2%(254nm)。

0239

化合物32:7−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−8−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピラジン



それを、化合物1について記載した手順を使用して、2,5−ジフルオロベンズアルデヒドおよび2,5−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。

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  • 三生医薬株式会社の「 造粒方法及び造粒装置」が 公開されました。( 2019/05/16)

    【解決手段】 薬効成分を含む造粒用水溶液の液滴6を被覆剤からなる流動床3に投入し、被覆剤を付着させて水分を被覆剤に吸水させて、上記薬効成分を含む粒子9を成形する造粒方法において、被覆剤として水不溶性... 詳細

  • 学校法人藤田学園の「 魚アレルギーの抗原」が 公開されました。( 2019/05/09)

    【課題・解決手段】本発明は、魚に対するアレルギーの新規抗原、魚に対するアレルギーの診断方法および診断キット、当該抗原を含む医薬組成物、当該抗原が除去された魚、魚卵、当該魚もしくは当該魚卵加工品、または... 詳細

  • 国立大学法人横浜国立大学の「 毛髪再生用細胞包埋ビーズ及びその製造方法、並びに毛髪再生用キット」が 公開されました。( 2019/05/09)

    【課題・解決手段】高い毛髪再生活性を有する毛髪再生用細胞包埋ビーズ及びその製造方法を提供する。毛髪再生用細胞包埋ビーズは、間葉系細胞と、生体適合性ハイドロゲルとを含有する。毛髪再生用細胞包埋ビーズの製... 詳細

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