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技術 腸障害の治療におけるクルクミンの経口投与用の放出調節(modified−release)治療システム

出願人 モゴンファマシュティカルズエッセアジエッレ
発明者 ペドラニ、マッシモ
出願日 2014年12月10日 (6年8ヶ月経過) 出願番号 2016-539205
公開日 2016年12月22日 (4年8ヶ月経過) 公開番号 2016-540026
状態 特許登録済
技術分野 植物物質含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 医薬品製剤
主要キーワード 単一タイプ 均質分布 末端管 着香物質 ジンギベレン 外側コーティング 放出メカニズム 胃排出時間
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課題・解決手段

a)クルクミンが分散された親水性物質からなるマトリクス、および、b)マトリクスa)の遅延時間を有する耐性または耐酸性pH−非依存性コーティングを含む、結腸特異的遅延放出医薬組成物が開示される。

概要

背景

クルクミンは、ウコン植物(ターメリックドメスティカ ヴァレトン(Turmeric domestica Valeton))の乾燥粉根茎から、溶媒での抽出によって得られる。抽出物は存在する着香物質(flavouring)から分離されなければならないので、それは結晶化によって精製される。それには、少量のそのデメトキシ−およびビス−デメトキシ−誘導体、すなわち、一方のまたは双方の−OCH3基を欠如する誘導体を伴う。

得られた生成物脂溶性であり、あざやかな緑色がかった黄色である。

食用に適するためには、クルクミンとそのデメトキシル化誘導体の合計が全体の90%以上でなければならない。

ウコン(ターメリック)の根茎は、セスキテルペンケトンおよびアルコールアルファツルメロンベータ−ツルメロン、カーロン(curlon)、ジンギベレン、ar−ツルメロン、ツルメノロール(turmenorol)AおよびツルメノロールB)のような少量の油および樹脂も含有する。

ヒト臨床試験によれば、クルクミンは、経口摂取された場合、生物学的に利用できにくい分子であり;具体的には、クルクミンは、肝臓および腸レベルにおいて速やかにクルクミングルクロニドおよびクルクミン硫酸へと複合化され、またはヘキサヒドロクルクミンへと還元され;これらの代謝産物は、クルクミンよりも低い生物学的活性を示すことが実証されている。薬物動態研究は、クルクミンが3.6〜4g/日よりも低い用量で摂取された場合、クルクミンおよびその代謝産物は血漿中で検出できないであろうことを示した。クルクミンは、経口投与されると、消化器組織内に蓄積する傾向があり、そこで、その最も興味深い、証明された生物学的および治療活性を示すという科学的エビデンスが存在する。

これらの特性に鑑みると、特に望ましい目的は、小腸遠位部分に到達するまで、適切な遅延時間とともに回腸遠位部から開始され、かくして、結腸管全体に渡っての生成物のゆっくりとした漸次の一定の放出を確保する、クルクミンの結腸特異的放出である。

即時放出によって特徴付けられるクルクミン製剤は公知であって、既に市場入手可能であるが、それらの有効成分の放出プロフィール満足されるものではない。なぜならば、それは結腸管全体に渡っての均質な放出を保証しないからである。

WO 2013/171270は、吸収促進剤キトサン黒胡椒抽出物、N−アセチルシステイングレープフルーツ抽出物)と組み合わせたクルクミンの耐性製剤を開示している。前記製剤は制御放出または持続放出製剤ではない。

WO 2008/059522は、異なる胃耐性コーティングを備えたペレットに基づくリザーバーステムを開示している。クルクミンは、種々の胃耐性ポリマーコーティングされることができる多粒状リザーバーシステムにおいて例示されており、そこでは、15分未満に起こる、その放出を調節するのではなく、クルクミンのペレットへの搭載を促進するためにのみヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられている。

CN 101791298は、結腸で放出するためにゼインペクチンおよび微結晶セルロース(microcrystalline cellulose)でコーティングされたクルクミン錠剤を開示している。それは、回腸の遠位部分/結腸の最初の部分に到達することを目的とした、実質的にpH非依存性の制御放出を生じる、コーティングの量に応じた、「リザーバー」製剤である。従って、その放出メカニズムは、コーティングのみによって調節され、ゼインの量に応じて、制御もしくは遅延放出を提供することができる。腸管、特に結腸における有効成分の放出は、経時的に徐々にかつ一定に起こることはできない。

概要

a)クルクミンが分散された親水性物質からなるマトリクス、および、b)マトリクスa)の遅延時間を有する胃耐性または耐酸性pH−非依存性コーティングを含む、結腸特異的遅延放出医薬組成物が開示される。

目的

従って、その放出メカニズムは、コーティングのみによって調節され、ゼインの量に応じて、制御もしくは遅延放出を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

請求項2

コアa)中の該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、2%水溶液中での20℃における見掛け粘度が3〜200,000mPasの範囲である、請求項1に記載の組成物

請求項3

該コアが、異なる粘度値を有する2種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含む、請求項1または2に記載の組成物。

請求項4

該混合物が、2%水溶液中での20℃における、粘度が3000〜5600mPasの範囲である1種のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、見掛け粘度が80〜120mPasの範囲である1種のヒドロキシプロピルメチルセルロースとからなる、請求項3に記載の組成物。

請求項5

該胃耐性コーティングが、セルロース誘導体メタクリル酸ポリマーシェラックまたはアルジネートを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。

請求項6

該胃耐性コーティングが、シェラックおよび低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはエチルセルロースおよびアルギン酸、またはポリメタクリレートからなる、請求項5に記載の組成物。

請求項7

クルクミン50〜1200mgを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。

請求項8

メントールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの重量比が、4:1〜2:1(好ましくは、3:1/2:1)の範囲である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。

請求項9

さらに、湿潤剤イオン性もしくは非イオン性界面活性剤水溶性希釈剤水分散性希釈剤水不溶性希釈剤崩壊剤滑沢剤滑剤および着色剤から選択される賦形剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。

請求項10

請求項11

さらに、プロバイオティクス消化酵素プレバイオティクス、繊維、鎮痙剤抗炎症剤、IBD−およびIBSに有効な薬剤植物起源抽出物または有効成分、ならびに局所抗生物質から選択される1種以上の成分を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。

請求項12

炎症性腸疾患治療に用いるための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。

技術分野

0001

本発明は、腸障害治療に最適な放出プロフィールを提供することができる、耐性モノリシックステムに載せたヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリクスに組み込まれたクルクミンを含有する放出調節組成物に関する。

0002

本発明による組成物は、クルクミンの活性を調節し、その投与頻度を減少させ、胃腸管特定部位におけるその放出を調節する。

0003

本発明による組成物は、炎症性免疫学的および/または全身起源の腸障害の治療、特に、胃腸障害過敏性腸症候群クローン病および潰瘍性大腸炎の治療において有用である。

背景技術

0004

クルクミンは、ウコン植物(ターメリックドメスティカ ヴァレトン(Turmeric domestica Valeton))の乾燥粉根茎から、溶媒での抽出によって得られる。抽出物は存在する着香物質(flavouring)から分離されなければならないので、それは結晶化によって精製される。それには、少量のそのデメトキシ−およびビス−デメトキシ−誘導体、すなわち、一方のまたは双方の−OCH3基を欠如する誘導体を伴う。

0005

得られた生成物脂溶性であり、あざやかな緑色がかった黄色である。

0006

食用に適するためには、クルクミンとそのデメトキシル化誘導体の合計が全体の90%以上でなければならない。

0007

ウコン(ターメリック)の根茎は、セスキテルペンケトンおよびアルコールアルファツルメロンベータ−ツルメロン、カーロン(curlon)、ジンギベレン、ar−ツルメロン、ツルメノロール(turmenorol)AおよびツルメノロールB)のような少量の油および樹脂も含有する。

0008

ヒト臨床試験によれば、クルクミンは、経口摂取された場合、生物学的に利用できにくい分子であり;具体的には、クルクミンは、肝臓および腸レベルにおいて速やかにクルクミングルクロニドおよびクルクミン硫酸へと複合化され、またはヘキサヒドロクルクミンへと還元され;これらの代謝産物は、クルクミンよりも低い生物学的活性を示すことが実証されている。薬物動態研究は、クルクミンが3.6〜4g/日よりも低い用量で摂取された場合、クルクミンおよびその代謝産物は血漿中で検出できないであろうことを示した。クルクミンは、経口投与されると、消化器組織内に蓄積する傾向があり、そこで、その最も興味深い、証明された生物学的および治療的活性を示すという科学的エビデンスが存在する。

0009

これらの特性に鑑みると、特に望ましい目的は、小腸遠位部分に到達するまで、適切な遅延時間とともに回腸遠位部から開始され、かくして、結腸管全体に渡っての生成物のゆっくりとした漸次の一定の放出を確保する、クルクミンの結腸特異的放出である。

0010

即時放出によって特徴付けられるクルクミン製剤は公知であって、既に市場入手可能であるが、それらの有効成分の放出プロフィールは満足されるものではない。なぜならば、それは結腸管全体に渡っての均質な放出を保証しないからである。

0011

WO 2013/171270は、吸収促進剤キトサン黒胡椒抽出物、N−アセチルシステイングレープフルーツ抽出物)と組み合わせたクルクミンの胃耐性製剤を開示している。前記製剤は制御放出または持続放出製剤ではない。

0012

WO 2008/059522は、異なる胃耐性コーティングを備えたペレットに基づくリザーバーシステムを開示している。クルクミンは、種々の胃耐性ポリマーコーティングされることができる多粒状リザーバーシステムにおいて例示されており、そこでは、15分未満に起こる、その放出を調節するのではなく、クルクミンのペレットへの搭載を促進するためにのみヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられている。

0013

CN 101791298は、結腸で放出するためにゼインペクチンおよび微結晶セルロース(microcrystalline cellulose)でコーティングされたクルクミン錠剤を開示している。それは、回腸の遠位部分/結腸の最初の部分に到達することを目的とした、実質的にpH非依存性の制御放出を生じる、コーティングの量に応じた、「リザーバー」製剤である。従って、その放出メカニズムは、コーティングのみによって調節され、ゼインの量に応じて、制御もしくは遅延放出を提供することができる。腸管、特に結腸における有効成分の放出は、経時的に徐々にかつ一定に起こることはできない。

0014

今回、
a)クルクミンが分散されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するコア、および
b)コアa)の胃耐性コーティング
を含むモノリシック型医薬組成物を用いて、クルクミンの最適な結腸特異的遅効性を得ることができることが発見された。

実施例

0015

モノリシックマトリクスを備えたコアを特徴とする本発明による製剤は、8から24時間の範囲内で有効成分の放出を調節、制御および遅くさせることができる。コアの胃耐性コーティングは、pH<1.2−5.5の条件下で少なくとも2時間の間、インビトロで放出を妨げる。

0016

胃耐性コーティングは、典型的には、セルロース誘導体セルロースフタレートスクシネートメタクリルもしくはポリメタクリル酸ポリマー、シェラックまたはアルジネート(alginate)、好ましくは、シェラックおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはアルギン酸を含むエチルセルロース、または、ポリメタクリレート(pH−依存性)、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(pH−非依存性/遅延時間)からなる。シェラックとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物が特に好ましい。

0017

マトリクスコアは、それが、前記コアからの有効成分の放出前の少なくとも2から4時間の間(遅延時間)、胃液および腸液中でそのまま残存することを保証するのに十分な量のポリマー/樹脂でコーティングされる。胃排出時間(gastric voiding time)の変動性の影響を減らすために、製剤は、セルロースフィルム−コーティング(pH−非依存性)およびマトリクスコア(pH−非依存性)の外部にさらなる胃耐性コーティング(pH−依存性)を含むことができ、生体液放出調節コアとの間の接触をさらに遅延させることができる(持続放出)。

0018

このように、前記システムは、胃−空腸移動時間の間の早期放出を妨げ、24時間までの遅い放出が得られて、大腸上行横行および下行管中での薬剤均質分布が確保される。

0019

従って、本発明による組成物は、回腸の遠位部分および/または結腸の最初の部分に到達することができるが、次いで、有効成分を結腸管中に均等に分布させることなく急速に放出する、通常の遅延放出型(胃耐性および/または時間遅延)とは異なる。

0020

マトリクスコアの異なるレオロジー特性(粘度/膨潤性)を備えるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、放出を、8から24時間の間、徐々に、プログラムされた方法で調節することができる。本発明に従って使用することができるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、2%水溶液中で20℃にて測定された見掛け粘度が、3から200,000mPsの間、好ましくは30から150,000mPsの間、より好ましくは50から100,000mPsの間の範囲内にある。単一タイプのヒドロキシプロピルメチルセルロース、または異なる粘度を持つ少なくとも2つのタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を用いることができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ダウケミカル(Dow Chemical)からメトセル(Methocel)の商品名で、またはアシランド(Ashland)からベネセル(Benecel)の商品名で市場で入手可能である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい例は、市販製品メトセルKIOOlv、K15M、K4MおよびK100Mと同じ特性を有するものである。(ここでも、2%水溶液中で20℃において)78から117mPasの間の範囲内にあるメトセルK100lvと同様な粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと2308から3755mPasの間の範囲内にあるメトセルK4Mと同様な粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物の使用が特に好ましい。

0021

本発明による組成物は、通常、50から1200mgの間の範囲内の単位用量のクルクミン、好ましくは250から500mgのクルクミンを含有させることになろう。

0022

クルクミンと親水性マトリクスとの重量比は、4:1から2:1(好ましくは、3:1/2:1)の間の範囲内にある。

0023

本発明による組成物は、湿潤剤イオン性もしくは非イオン性界面活性剤崩壊剤超崩壊剤架橋ポリマー錯化剤および滑沢剤(lubricant)のような他の賦形剤を含有することもできる。

0025

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの親水性マトリクスは、放出動態を調節するために、親油性成分脂肪酸脂肪アルコールエーテルエステルトリグリセリド)、水溶性成分(ポリオールマンニトールラクトーストレハロース)、水分散性成分(微結晶セルロース)または水不溶性成分二塩基性リン酸カルシウムカルシウムおよびマグネシウム塩)を加えることによって、任意に修飾することができる。

0026

本発明による組成物は、有効成分を運び、それを結腸において特異的に放出し、回腸の末端管から出発し、全結腸管を通って継続する制御放出を保証する、それらの能力のため、過敏性腸症候群の治療におけるクルクミンの薬理的効果を最大化する。また、経時的に放出される量のある程度の均質性を保証し、同時に、有効成分の一部が放出されてしまった場合、局所および全身レベルの双方においてその活性を可能とすることも必要である。従って、本発明による組成物は、通常、過敏性腸症候群、下痢便秘、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎および炎症性腸疾患のような急性および慢性胃腸障害の治療に特に有用である。

0027

直接圧縮湿式造粒、乾式圧粉造粒および溶融造粒のような従来技術は、本発明による組成物を調製するために用いることができる。

0028

次いで、湿潤剤、界面活性剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑剤(glidant)、非粘着剤または滑沢剤のような賦形剤を加えた生成物を、適切な湿式もしくは乾式造粒技術、直接分割、直接圧縮、共粉砕、溶融造粒または押出造粒を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリクスに組み込む。

0029

次いで、胃耐性および/または種々の腸pHにおける放出特性(pH−依存性)および/またはpH−非依存性時間遅延特性(遅延放出)を有する材料からなる外側コーティングを、このように得られたコアに適用する。本発明の通常の実施態様によると、クルクミンを含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリクスをまず調製し、次いで、種々の医薬プロセスによって種々の機能的賦形剤を加えて、生成物を希釈し、それを機能するようにする。有効成分とマトリクスとの比は、1:1〜1:9の間の範囲内とすることができ、有効成分の賦形剤に対する比は、通常、3:1/2:1を超えず;最適な量は0.1%〜50%の間である。

0030

50%までの種々の量の希釈剤、滑沢剤(0.5〜3%)、滑剤(0.5〜3%)、崩壊剤および超崩壊剤(0.1〜40%)ならびに錯化剤(0.1〜40%)をこの混合物に加えてよい。

0031

本発明による組成物は、相乗的な、補充的なまたはそうでなければ有用な活性を備えた他の有効成分を含有してもよい。前記有効成分としては、例えば、プロバイオティクス乳酸菌ビフィズス菌)、消化酵素(腸液)、プレバイオティクスブチレートプロピオネート中鎖から長鎖脂肪酸オメガ−3脂肪酸もしくはエステル)、繊維(オオバコグアーガムアカシア繊維、ポリカルボフィルカルシウム)、鎮痙剤トリメブチンおよびその塩、臭化オチロニウムおよび他の塩、ジサイクロミンおよびその塩、チロラミド、プロパンテリンおよびその塩、ビペリデンおよびその塩、オクタトロピンおよびその塩、メマンチンおよびジトロパン)、抗炎症剤メサラジンコルチコステロイドアザチオプリンメルカプトプリン、アルファ−リポ酸)のような腸疾患(IBD)の治療用の薬物、過敏性腸症候群(IBS)において活性な薬物(ルビプロストンリナクロチド)、植物起源の抽出物または有効成分(チョウセンアザミアスタキサンチンカミルレ、メントールボスウェリア緑茶エキナセア)、ラクトフェリン、ならびに、リファキシミンおよびリファマイシンのような局所作用(local topical action)を持つ抗生物質が挙げられる。

0032

溶解特性に関しては、前記組成物と水または腸生体液との間の接触は、有効成分の、遅延され、制御された部位特異的放出を生じさせる。構造中に存在するポリマーおよび賦形剤は、システムの湿潤性および制限放出範囲内でのクルクミンの均質な溶解を調節し、かくして、胃腸管におけるその局所化活性および連続的な漸次の吸収を促進する。

0033

以下の例は、本発明をより詳しく説明する。

0034

例1
クルクミン500gを、二塩基性リン酸カルシウム100gと共にミキサー造粒機装填する。クロスポビドン2g、レシチン5g、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100lv)(100g)とヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M)(100g)とからなる親水性マトリクス200gを同一のシステムに順次加える。

0035

マトリクスの均質な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム10gおよびコロイド状二酸化ケイ素10gを順次加える。

0036

錠剤当たり500mgの有効成分を投与するために、最終混合物圧縮して、827mg/錠剤の単位重量とする。

0037

次いで、得られた錠剤を、平均重量872mgの錠剤が得られるように、シェラック(25%)28g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12gおよびグリセリン5gに基づく胃耐性溶液/懸濁液でフィルムコートする。

0038

pH1.2における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも2時間の間、そのまま残存する。2%ラウリル硫酸ナトリウムおよびpH7.2における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、60分後に20%以下および480分後に40%以下を示し、いずれにせよ、値は24時間後に>70%でなければならない。

0039

例2
クルクミン500gを微結晶セルロース100gと共にミキサー/造粒機に装填する。クロスカルメロース2g、レシチン5gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100lv)200gを同一のシステムに順次加える。

0040

マトリクスの均質な分散が得られるまで、成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム10gおよびコロイド状二酸化ケイ素15gを順次加える。

0041

錠剤当たり500mgの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、842mg/錠剤の単位重量とする。

0042

得られた錠剤を、次いで、平均重量887mgの錠剤が得られるように、シェラック(25%)30g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース10gおよびグリセリン5gに基づく胃耐性溶液/懸濁液でフィルムコートする。

0043

pH1.2における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも2時間の間、そのまま残存する。2%ラウリル硫酸ナトリウムおよびpH7.2における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、60分後に30%以下および480分後に60%以下を示し、いずれにせよ、値は24時間後に>80%でなければならない。

0044

例3
クルクミン500gをマンニトール200gと共にミキサー/造粒機に装填する。澱粉グリコール酸ナトリウム2g、レシチン5g、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K 15M)からなる親水性マトリクス200gを同一のシステムに順次加える。

0045

マトリクスの均質な分散が得られるまで、成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム15gおよびコロイド状二酸化ケイ素10gを順次加える。

0046

錠剤当たり500mgの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、932mg/錠剤の単位重量とする。

0047

得られた錠剤を、次いで、平均重量985mgの錠剤が得られるように、シェラック(25%)40g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース8gおよびグリセリン5gに基づく胃耐性溶液/懸濁液でフィルムコートする。

0048

pH1.2における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも2時間の間、そのまま残存する。2%ラウリル硫酸ナトリウムおよびpH7.2における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち60分後に15%以下および480分後に65%以下を示し、いずれにせよ、値は24時間後に>80%でなければならない。

0049

例4
クルクミン800gを造粒機/ホモジナイザーに装填し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100lv)200g、ポリオキシエチレンオキシド(PEO−20NF)200g、マンニトール480gおよび微結晶セルロース252gを加える。

0050

均質な混合物を得るために、成分を少なくとも15分間混合する。

0051

次いで、クロスカルメロース3g、レシチン25g、コロイド状二酸化ケイ素50gおよびステアリン酸マグネシウム30gを順次加える。

0052

錠剤当たり200mgの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、510mg/錠剤の単位重量とする。

0053

得られたコアを、エチルセルロース80g、アルギン酸ナトリウム16g、二酸化チタン2gおよびステアリン酸2gを含有する水分散液でコーティングする。錠剤当たり約25mgのコーティングを持つフィルム−コーティングが得られる。

0054

溶解試験にかけると、錠剤は以下の放出プロフィール、すなわち、胃液中で120分後に0%、60分後に25%以下、180分後に60%以下、および8時間後に80%以下、および、24時間後に>80%を示す。

0055

例5
クルクミン250gを、二塩基性リン酸カルシウム175gと共にミキサー/造粒機に装填する。

0056

クロスポビドン1gおよび親水性マトリクスヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15 M)75gを同一のシステムに順次加える。

0057

マトリクスの均質な分散が得られるまで、成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム2.5g、コロイド状二酸化ケイ素2.5gおよびベヘン酸グリセリル4gを順次加える。

0058

錠剤当たり250mgの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、547.5mg/錠剤の単位重量とする。

0059

得られた錠剤を、次いで、シェラック(25%)80g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース10gおよびグリセリン4gに基づく胃耐性溶液/懸濁液でフィルムコートする。

0060

pH1.2における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも2時間の間、そのまま残存する。pH7.2における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、60分後に30%以下、240分後に60%以下および480分後に70%以下を示し;いずれにせよ、値は24時間後に>70%でなければならない。

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