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技術 N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドを得るための製造工程

出願人 ミニステリオ・デ・エデュカシオン
発明者 ハンダルベガ,エルリンダアリアスリバス,カルメンエレナクチジャデメルロス,アナカリナ
出願日 2014年11月19日 (4年10ヶ月経過) 出願番号 2016-554169
公開日 2016年12月15日 (2年9ヶ月経過) 公開番号 2016-539185
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアゾール系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード サシガメ属 ワンステップ 吸血性 クロロ酢酸メチル 分光学 抗原虫薬 クルー ヒドロキシアセトアミド
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この項目の情報は公開日時点(2016年12月15日)のものです。
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課題・解決手段

本発明は、原虫トリパノソーマクルージ(Trypanasome cruzi)によって引き起こされ、且つ、サシガメ属(Triatoma)又はロドニウス属(Rhodnius)の吸血性虫によって伝達される、アメリカトリパノゾーマ症(シャーガス病)に対する効果がある治療薬の合成に関する。この合成方法は、ワンステップで、固相中で行われる。それは、クリーンで単純で経済的で迅速で容易に実行される方法であり、合成工程において酸性または塩基性触媒を含まず、環境に優しい。それは、N−ベンジル−2−ヒドロキシアセトアミドと、N−ベンジル−2−クロロアセトアミドと2−ニトロ−1H−イミダゾールとの反応混合物から、N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イルアセトアミドを得るための製造工程であって、N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドを得るために、活性化因子として、マイクロ波照射を使用する、製造工程である。

概要

背景

分子N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イルアセトアミドは、トリパノソーマクルージ(Trypanasome cruzi)に対する活性がある、2−ニトロ−1H−イミダゾール由来の抗寄生虫抗原虫薬であり、1966年にHoffmann−La Roche&COにより調製され、提出され、1969年に特許が認められた(Lon.Pat.L138,529)。

Lon.Pat.L138,529で提出された合成法は、最初に、ナトリウムメトキシドおよびメタノールを使用し、2−ニトロイミダゾールを添加し、次いでN,N−ジメチルホルムアミドを添加し、全てのメタノールを除去するために混合物を153℃に加熱する。その後、2−クロロ酢酸メチルエステルを添加し、122℃に加熱し、沈殿物の形成が起こり;その後、この得られた混合物を105℃から115℃に加熱する。50℃および0.2mmHgの減圧下、浴槽中で溶媒を取り除き;得られた固形物エタノール中で再結晶化し、2−[2−ニトロイミダゾール−(1)−イル]酢酸メチルエステルを得る。

続いて、無水メタノール中のベンジルアミンとの2−[2−ニトロイミダゾール−(1)−イル]酢酸メチルエステルの溶解液を一晩静置し;次いで混合物を数時間冷却し、融点が187.5から189.5℃である結晶回収する。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを用いて、得られた固形物を再結晶化して、融点が187.5から189.5℃であるさらなる物質を得る。エタノール中での再結晶化によって、融点が188.5から190℃であるN−ベンジル−2−(2−ニトロイミダゾール−(1)−イル)アセトアミドの結晶が得られる。これはエタノール中313mμのAmaxを呈する。

米国特許第6,870,057B1号は、抗真菌ビフェニルイミダゾール−1−(1)−フェニルメタンの合成を与え;この合成の段階の1つは、オーブンのレベル4での30分間にわたるマイクロ波照射(850から700W)下での過剰量のイミダゾールとビフェニル−フェニルカルビノール固相中の反応を含む。

概要

本発明は、原虫トリパノソーマ・クルージ(Trypanasome cruzi)によって引き起こされ、且つ、サシガメ属(Triatoma)又はロドニウス属(Rhodnius)の吸血性虫によって伝達される、アメリカトリパノゾーマ症(シャーガス病)に対する効果がある治療薬の合成に関する。この合成方法は、ワンステップで、固相中で行われる。それは、クリーンで単純で経済的で迅速で容易に実行される方法であり、合成工程において酸性または塩基性触媒を含まず、環境に優しい。それは、N−ベンジル−2−ヒドロキシアセトアミドと、N−ベンジル−2−クロロアセトアミドと2−ニトロ−1H−イミダゾールとの反応混合物から、N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドを得るための製造工程であって、N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドを得るために、活性化因子として、マイクロ波照射を使用する、製造工程である。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

固相中で試薬を直接混合することによるN−ベンジル−2−ヒドロキシアセトアミドまたはN−ベンジル−2−クロロアセトアミドと2−ニトロ−1H−イミダゾールとの間の反応によってN−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イルアセトアミドを得るための製造工程であって、前記反応が、触媒なしで行われ、マイクロ波照射により支援される、製造工程。

背景技術

0001

分子N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イルアセトアミドは、トリパノソーマクルージ(Trypanasome cruzi)に対する活性がある、2−ニトロ−1H−イミダゾール由来の抗寄生虫抗原虫薬であり、1966年にHoffmann−La Roche&COにより調製され、提出され、1969年に特許が認められた(Lon.Pat.L138,529)。

0002

Lon.Pat.L138,529で提出された合成法は、最初に、ナトリウムメトキシドおよびメタノールを使用し、2−ニトロイミダゾールを添加し、次いでN,N−ジメチルホルムアミドを添加し、全てのメタノールを除去するために混合物を153℃に加熱する。その後、2−クロロ酢酸メチルエステルを添加し、122℃に加熱し、沈殿物の形成が起こり;その後、この得られた混合物を105℃から115℃に加熱する。50℃および0.2mmHgの減圧下、浴槽中で溶媒を取り除き;得られた固形物エタノール中で再結晶化し、2−[2−ニトロイミダゾール−(1)−イル]酢酸メチルエステルを得る。

0003

続いて、無水メタノール中のベンジルアミンとの2−[2−ニトロイミダゾール−(1)−イル]酢酸メチルエステルの溶解液を一晩静置し;次いで混合物を数時間冷却し、融点が187.5から189.5℃である結晶回収する。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを用いて、得られた固形物を再結晶化して、融点が187.5から189.5℃であるさらなる物質を得る。エタノール中での再結晶化によって、融点が188.5から190℃であるN−ベンジル−2−(2−ニトロイミダゾール−(1)−イル)アセトアミドの結晶が得られる。これはエタノール中313mμのAmaxを呈する。

0004

米国特許第6,870,057B1号は、抗真菌ビフェニルイミダゾール−1−(1)−フェニルメタンの合成を与え;この合成の段階の1つは、オーブンのレベル4での30分間にわたるマイクロ波照射(850から700W)下での過剰量のイミダゾールとビフェニル−フェニルカルビノール固相中の反応を含む。

先行技術

0005

Lon.Pat.L138,529号明細書
米国特許第6,870,057B1号明細書

課題を解決するための手段

0006

本発明は、抗トリパノソーマ活性があるイミダゾール誘導体の合成に関する。本合成工程は乾燥条件下で行われ、単純で廉価で環境に優しい手順である。本合成は、N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドの製造を含む。本方法によって、出発物質としてN−ベンジル−2−ヒドロキシアセトアミドおよび2−ニトロイミダゾールを用い、これらの出発物質のそれぞれを等モル比で添加して、N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドを得ることが可能となる。本工程は清浄であり;これは、2つの出発物質を混合し、続いて、N−ベンジル−2−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドを製造するためにマイクロ波照射によってそれを活性化することによって行われる。合成は迅速かつ容易に実行される。固定相としてアルミナを、移動相として酢酸エチルを用いて、クロマトグラフィーカラムに通過させることによって反応混合物を精製する。本方法は、合成工程において酸性または塩基性触媒を全く必要としない。

0007

出発物質として1−イミダゾールおよびN−ベンジル−2−ヒドロキシアセトアミドまたは1H−イミダゾールおよびN−ベンジル−2−クロロアセトアミドを用いて、他のイミダゾール誘導体、例えばN−ベンジル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドなどを得るために、本発明で与えられる方法を使用し得る。

0008

実際に、この反応は次のように行う:
i)当モル比でN−ベンジル−2−ヒドロキシアセトアミドを2−ニトロイミダゾールと混合する。有機または無機溶媒の非存在下で固相中で出発物質を混合し、シリカの浴槽中のマイクロ波透過性容器に入れ、約10分間、オーブンのレベル4から7でマイクロ波(700W)を照射する。固定相としてアルミナを、移動相として酢酸エチルを用いて、クロマトグラフィーカラムに通過させることによって、反応混合物を精製する。得られた生成物TLC赤外線分光学および質量分析によって分析した。

実施例

0009

IR=1156および1145cm−1(N−C、三級アミン)、1539.3および1367cm−1(C−N、ニトロ基)、1660.3cm−1(CO−NHアミド)、3275.3cm−1(NH−アミド)。
MS=260M+

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