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技術 好ましくはレチノイドを含む脂質マイクロカプセル、及びそれを含有する組成物、それらの製造のための方法、並びに皮膚科学におけるそれらの使用

出願人 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント
発明者 クレール・マラールキャロル・デュベル
出願日 2014年12月4日 (4年7ヶ月経過) 出願番号 2016-536542
公開日 2016年12月15日 (2年7ヶ月経過) 公開番号 2016-539150
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード pH測定 刺激力 超臨界液 予備均質 キトサン微粒子 湿度調節剤 凍結切片法 固体界面
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図面 (10)

課題・解決手段

本発明は、好ましくは、少なくとも1種の刺激活性物質、より詳細には可溶性形態レチノイドを含む脂質マイクロカプセル、これを含む医薬組成物、及びそれらの製造のための方法に関する。本発明は、更に、皮膚病態処置におけるその使用のための組成物に関する。

概要

背景

業者は、ある特定の医薬活性成分活性は、ある特定のレベル刺激から切り離すことができないことを知っている。しかし、活性成分生物活性を維持する一方で、同時に、その刺激性を最少化するための組成物見出すことが不可欠である。レチノイドは、皮膚科学で通常使用される活性剤であるが、大多数は、刺激活性成分として知られている。したがって、医薬活性を維持しながら、このファミリーの抗ざ瘡分子忍容性を改善することが重要である。

先行技術は、抗刺激化合物を組成物に添加することにより、刺激活性成分、特にレチノイドの場合の局所忍容性を改善するためのいくつかの製剤特許を開示している。

出願人は、特許FR2894820において、アラントイン又はEDTA等の抗刺激物を特定のレチノイドであるアダパレンと組み合わせて使用するガレヌス製剤を保護している。

特許出願WO2006/037552において、本発明者らは、製剤ベースに、刺激プロセスで作用するインターロイキン-8阻害剤等の成分を添加している。

特許出願WO2005/079775において、本発明者らは、イデベノン又はその誘導体を添加することにより、レチノイドの忍容性を改善している。

WonらのUS5,955,109は、レチノイドを多孔性マイクロスフェア[Microsponge(登録商標)]に投入し、皮膚の層へのレチノイドの放出を低減させ、このことにより、皮膚を介した活性剤の放出動態を制御することにより刺激のレベルを減少させている。

特許出願WO2005/039532において、著者らは、バイオアベイラビリティーを改善する目的で、水中油型マイクロエマルション中でレチノイドを使用している。このマイクロエマルションは、脂質とヒアルロン酸ナトリウム又は修飾ヒアルロン酸とから構成される。

Sauratらは、特許FR2865651において、皮膚の状態を改善するために必要である処置の場合に、皮膚科学的使用のための製剤において、レチノイドと1種又は複数のヒアルロン酸断片を組み合わせることを提案している。

Cattaneoは、特許US2005/0281886において、レチノイドを含有するキトサン微粒子及びナノ粒子を開示している。高粘度のキトサンにより生成されたこれらの微粒子及びナノ粒子は、レチノイドの刺激効果を低減させる。

概要

本発明は、好ましくは、少なくとも1種の刺激活性物質、より詳細には可溶性形態のレチノイドを含む脂質マイクロカプセル、これを含む医薬組成物、及びそれらの製造のための方法に関する。本発明は、更に、皮膚病態の処置におけるその使用のための組成物に関する。

目的

本発明がここで解決することを提案する課題は、皮膚病態、より特定するとざ瘡の処置のために、溶解された形態で存在する少なくとも1種の刺激活性成分、特にレチノイドを含有することができる物理的及び化学的に安定な組成物であって、この本発明による組成物により、活性成分の忍容性を改善する一方で、同時に、使用し易く、且つ病態罹患する可能性のある身体の任意の領域への適用に対して化粧品として許容されることが可能になる組成物を設計するという課題である

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

油性内相両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェルとを含有する脂質マイクロカプセル

請求項2

前記油性内相に溶解された刺激活性成分を含有することを特徴とする、請求項1に記載のマイクロカプセル。

請求項3

前記マイクロカプセルの50%は、1から80μmの間、優先的には1から50μmの間、より特定すると1から20μmの間の少なくとも1つの平均の大きさを有することを特徴とする、請求項1又は2に記載のマイクロカプセル。

請求項4

前記脂質化合物は、リン脂質から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項5

前記脂質化合物は、質量で85%超の量のホスファチジルコリンを有する水素化レシチンから選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項6

脂質化合物は、前記マイクロカプセルの総質量に対して0.01質量%から10質量%の間、好ましくは0.05質量%から5質量%の間、より優先的には0.1質量%から1%質量%の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項7

前記脂質化合物は、35℃超の転移温度、好ましくは45℃超の転移温度を有することを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項8

前記溶解された刺激活性成分はレチノイドであることを特徴とする、請求項2から7のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項9

前記レチノイドは、all-trans-レチノイン酸又はトレチノイン、13-cis-レチノイン酸又はイソトレチノイン、アシトレチン、アロチン酸、レチノールアダパレンタザロテン、レチンアルデヒドエトレチネート、3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸又はTrifarotene、2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸又はその鏡像異性体、4'-(4-イソプロピルアミノブトキシ)-3'-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-ビフェニル-4-カルボン酸、4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(2-エトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル]-プロパ-1-イニル}安息香酸及び4-[2-(3-tert-ブチル-4-ジエチルアミノフェニル)-2-ヒドロキシイミノエトキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載のマイクロカプセル。

請求項10

前記レチノイドはTrifaroteneであることを特徴とする、請求項2から9のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項11

前記レチノイドは、前記組成物の総質量に対して、0.00001質量%から1質量%の間の量で、好ましくは0.001質量%から0.05質量%の間の量で存在することを特徴とする、請求項2から10のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項12

共界面活性剤を有さないことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項13

揮発性有機溶媒を有さないことを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項14

ポリマーを有さないことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項15

前記油性内相は、常温液体又は半流動体である脂肪物質を含むことを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項16

前記油性内相は、ポリエトキシ化脂肪酸トリグリセリド及びこれを含有する油、脂肪酸エステル並びにポリエチレングリコールエーテルから選択される、前記活性成分に対する少なくとも1種の油性溶媒を含むことを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項17

前記油性内相は、脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテルであることを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項18

前記油性内相は、アジピン酸ジイソプロピル又はPPG-15ステアリルエーテルであることを特徴とする、請求項1から17のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項19

前記油性内相は、前記内相の総質量に対して50質量%から99.997質量%の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から18のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。

請求項20

前記マイクロカプセルは、水性相に分散されることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含む水中油型エマルション

請求項21

内側の油性相と水素化レシチンの量の間の比は、1に対して5から10の間であることを特徴とする、請求項20に記載のエマルション。

請求項22

水と前記内側の油性相の間の比は、1に対して1.5から5の間であることを特徴とする、請求項21に記載のエマルション。

請求項23

前記脂質化合物、好ましくは前記水素化レシチンは、前記エマルションの水性相に100%投入されることを特徴とする、請求項20から22のいずれか一項に記載のエマルションを調製するための方法。

請求項24

前記脂質化合物、好ましくは前記水素化レシチンは、前記エマルションの脂肪相に100%投入されることを特徴とする、請求項20から22のいずれか一項に記載のエマルションを調製するための方法。

請求項25

薬学的に許容される担体中に、請求項20から22のいずれか一項に記載されるエマルションを含むことを特徴とする組成物。

請求項26

少なくとも1種の刺激活性成分を含む組成物であって、薬学的に許容される担体中に、水性相に分散されたマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを含み、前記マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルが、前記刺激活性成分が溶解されている油性内相と、両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェルとを含有することを特徴とする、組成物。

請求項27

前記薬学的に許容される担体は、ゲルであることを特徴とする、請求項25又は26に記載の組成物。

請求項28

前記薬学的に許容される担体は、溶液であることを特徴とする、請求項25又は26に記載の組成物。

請求項29

前記薬学的に許容される担体は、クリームであることを特徴とする、請求項25又は26に記載の組成物。

請求項30

薬学的に許容される担体中に、前記組成物の総質量に対する質量基準で、a)0.01%〜10%の、両親媒性脂質から選択される脂質化合物;b)0.1%〜50%の、常温で液体又は半流動体である脂肪物質;c)0.00001%〜0.3%の、少なくとも1種のレチノイドから構成されるマイクロカプセルを含むことを特徴とする、請求項25から29のいずれか一項に記載の組成物。

請求項31

薬学的に許容される担体中に、前記組成物の総質量に対する質量基準で、a)0.1%〜1%の水素化レシチン;b)1%〜5%の脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテル;c)0.001%〜0.03%のTrifaroteneを含むことを特徴とする、請求項30に記載の組成物。

請求項32

局所投与に適切な形態であることを特徴とする、請求項25から31のいずれか一項に記載の組成物。

請求項33

医薬としての、請求項25から32のいずれか一項に記載の組成物。

請求項34

皮膚障害処置に使用するための、請求項25から33のいずれか一項に記載の組成物。

請求項35

前記皮膚障害は、ざ瘡魚鱗癬魚鱗癬様状態、角化症又は乾癬であることを特徴とする、請求項34に記載の組成物。

請求項36

(i)a)活性成分を、存在する場合、内側の油相又油性コアに溶解し、75℃まで加熱したこの同じ油相に水素化レシチンを分散する工程;b)75℃まで加熱した水性相を調製する工程;c)16000rpm未満の速度で撹拌しながら、水性相と油相を装置に同時に投入する工程;d)投入が達成されたら、常温に戻るまで混合物循環させる工程により、一次エマルションを調製する工程;(ii)一次エマルションを薬学的に許容される担体へ投入する工程を含むことを特徴とする、請求項25から35のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法。

請求項37

(i)a)活性成分を、存在する場合、75℃まで加熱した内側の油相又は油性コアに溶解する工程;b)75℃まで加熱した水性相に水素化レシチンを分散する工程;c)16000rpm未満の速度で撹拌しながら、油相を装置内に既に存在する水性相に投入する工程;d)投入が達成されたら、常温に戻るまで混合物を循環させる工程により、一次エマルションを調製する工程;(ii)一次エマルションを薬学的に許容される担体へ投入する工程を含むことを特徴とする、請求項25から35のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法。

技術分野

0001

本発明は、油性内相両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェル(non-polymeric shell)とを有する脂質マイクロカプセルに関する。

0002

特に、本発明は、刺激活性成分、及びより特定するとレチノイド化合物を含むマイクロカプセルであって、前記刺激活性成分が、油性コアを含むマイクロカプセル中に溶解された形態で存在するマイクロカプセルに関する。

0003

本発明は、水性相に分散された、油性コアを含むマイクロカプセルから構成される一次エマルション、及び薬学的に許容される担体中に一次エマルションを含む医薬組成物にも関する。

0004

本発明は、一次エマルション、及び脂質マイクロカプセルを含む医薬組成物を調製するための方法にも関する。最後に、本発明は、皮膚障害(dermatological complaints)、特にざ瘡処置において使用するための組成物に関する。

背景技術

0005

業者は、ある特定の医薬活性成分活性は、ある特定のレベル刺激から切り離すことができないことを知っている。しかし、活性成分生物活性を維持する一方で、同時に、その刺激性を最少化するための組成物を見出すことが不可欠である。レチノイドは、皮膚科学で通常使用される活性剤であるが、大多数は、刺激活性成分として知られている。したがって、医薬活性を維持しながら、このファミリーの抗ざ瘡分子忍容性を改善することが重要である。

0006

先行技術は、抗刺激化合物を組成物に添加することにより、刺激活性成分、特にレチノイドの場合の局所忍容性を改善するためのいくつかの製剤特許を開示している。

0007

出願人は、特許FR2894820において、アラントイン又はEDTA等の抗刺激物を特定のレチノイドであるアダパレンと組み合わせて使用するガレヌス製剤を保護している。

0008

特許出願WO2006/037552において、本発明者らは、製剤ベースに、刺激プロセスで作用するインターロイキン-8阻害剤等の成分を添加している。

0009

特許出願WO2005/079775において、本発明者らは、イデベノン又はその誘導体を添加することにより、レチノイドの忍容性を改善している。

0010

WonらのUS5,955,109は、レチノイドを多孔性マイクロスフェア[Microsponge(登録商標)]に投入し、皮膚の層へのレチノイドの放出を低減させ、このことにより、皮膚を介した活性剤の放出動態を制御することにより刺激のレベルを減少させている。

0011

特許出願WO2005/039532において、著者らは、バイオアベイラビリティーを改善する目的で、水中油型マイクロエマルション中でレチノイドを使用している。このマイクロエマルションは、脂質とヒアルロン酸ナトリウム又は修飾ヒアルロン酸とから構成される。

0012

Sauratらは、特許FR2865651において、皮膚の状態を改善するために必要である処置の場合に、皮膚科学的使用のための製剤において、レチノイドと1種又は複数のヒアルロン酸断片を組み合わせることを提案している。

0013

Cattaneoは、特許US2005/0281886において、レチノイドを含有するキトサン微粒子及びナノ粒子を開示している。高粘度のキトサンにより生成されたこれらの微粒子及びナノ粒子は、レチノイドの刺激効果を低減させる。

0014

FR2894820
WO2006/037552
WO2005/079775
US5,955,109
WO2005/039532
FR2865651
US2005/0281886
US8057823
FR2805761
WO2011/036234
WO2006/066978
FR0512367
WO05/56516
PCT/EP04/014809
FR2861069
FR2840531

先行技術

0015

Richard及びBenoit、(Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingenieur, J2210, 1〜20)
Finch及びBodmeier、2005、Microencapsulation、Wiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, Weinheim10.1002/14356007.a16_575

発明が解決しようとする課題

0016

先行技術には、マイクロカプセルを得ることを可能にする多くのカプセル化技術が存在する。

0017

用語「マイクロカプセル化」は、活性物質を含有するコーティング物質からなる個別化された微粒子の調製物を得ることを可能にする全ての技術を規定する。

0018

専門用語「マイクロカプセル」は、その直径が1から1000μmの間である実体を暗に意味する。用語「ナノカプセル」は、その大きさが1ミクロン未満であるカプセルのためのものである。

0019

カプセル化される物質は、分割された固体液体、又はガス状化合物の微粒子の形態で存在してもよい。マイクロカプセルにより、カプセル化された物質を微細に分割された状態の形態で保存し、それを所望の条件下で放出することが可能になる。

0020

マイクロカプセル化により得られる微粒子は、2種の異なる形態:
活性物質が微細に分散されるマトリックスを形成する連続した高分子又は脂質ネットワークからなる粒子であるマイクロスフェア(活性物質は、固体微粒子又はその他に溶液の液滴の形態であってよい);
コーティング物質の連続した固体のシェルにより囲まれた、液体又は固体の活性物質のコアからなる貯蔵粒子であるマイクロカプセル
で存在してもよい。

0021

種々のマイクロカプセル化方法は、種々の基準により分類することができる。Richard及びBenoit、(Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingenieur[Techniques of the Engineer], J2210, 1〜20)は、カプセル化方法を分類する4つの異なる方法を提案している:
・ 方法は、有機溶媒が使用されるか否かにより、超臨界液を使用する、複合コアセルベーション等のいくつかの技術に分類することができ、
分散媒性質を分類の根拠として使用することもでき:分散媒の性質は、液体(界面重縮合コアセルベーション)、気体(噴霧乾燥流動床被覆)、又は超臨界状態(相分離)であってもよく、
・カプセルを得るために使用される化合物が属するファミリーはまた、カプセル化方式を分類することを可能にし:予備形成されたポリマー(コアセルベーション)、脂質(噴霧凝固)、又はその他にモノマー(界面重縮合、分散媒における重合)を使用することを可能にし、
・ 最後に、最後の分類は、マイクロカプセル化が行われる成分の性質に基づき:生理化学的方法は、化学的方法及び機械的方法と区別される。

0022

種々のカプセル化方法は、方法の性質に従って、以下に表す表にまとめられている。(Finch及びBodmeier、2005、Microencapsulation、Wiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, Weinheim10.1002/14356007.a16_575)。

0023

0024

機械的方法ではマイクロスフェアのみを得ることが可能であるため、マイクロカプセルは、一般に、生理化学的方法又は化学的方法により得られる。これらの方法は、インサイチュで特異的な重合機構を介して、コーティング物質の形成を可能にするポリマー又はモノマー等の予備形成されたコーティング剤の使用を必要とする。

0025

以下に定義するように本発明に従って、マイクロカプセル及びこれらを得ることを可能にする方法は、先行技術と比較して、いかなるポリマーもいかなる揮発性有機溶媒も含有しない、及び温度サイクルを必要としないという利点を有する。

0026

本発明によれば、用語「揮発性溶媒」は、不安定とみなされる、すなわち厳密に100℃未満の沸点を有する任意の溶媒を意味することを意図する。類推して、100℃以上の沸点を有する任意の溶媒は、本発明による不揮発性とみなされる。

0027

大多数のマイクロカプセル化の適用の場合、活性物質は、まず、所定の期間マイクロカプセルのコアに保持及び保護され、次に、ある特定の放出速度により膜を通って徐々に放出されるか、又は一気に大量に放出される。この場合、放出は、特異的な放出を確実にする方法により誘発される。

0028

したがって、本発明がここで解決することを提案する課題は、皮膚病態、より特定するとざ瘡の処置のために、溶解された形態で存在する少なくとも1種の刺激活性成分、特にレチノイドを含有することができる物理的及び化学的に安定な組成物であって、この本発明による組成物により、活性成分の忍容性を改善する一方で、同時に、使用し易く、且つ病態罹患する可能性のある身体の任意の領域への適用に対して化粧品として許容されることが可能になる組成物を設計するという課題である。

0029

本発明によれば、用語「物理的安定性」は、官能特性、マイクロカプセルの大きさ、pH及び粘度等の物理的特性が、経時的に且つ様々な温度条件:4℃、常温(ambient temperature)、40℃で安定である組成物を意味することを意図する。

0030

本発明によれば、用語「化学的安定性」は、活性成分が、温度条件:4℃、常温、40℃に関らず経時的に化学的に安定である組成物を指す。

0031

用語「常温」は、15から25℃の間の温度を意味することを意図する。

0032

本発明によれば、刺激活性成分、好ましくはレチノイドは、安定な組成物中に溶解された形態で存在しなければならない。例えば、多くのレチノイドは、可溶化の困難性を呈することが多い。本発明によるレチノイド、特に優先的に使用されるレチノイドは、低い溶解度を有し、したがって、先行する特許に記載される担体へのこれらの投入を制限し、安定な組成物を得ることを困難にする。更に、可溶化剤局所製剤に添加すると、製剤の刺激力が増加することが多い。

0033

刺激活性成分、特にレチノイドの忍容性、及び皮膚に適用するための水性製剤における活性剤の安定性を改善するために、本出願人は、活性成分溶解媒質と水性相の間の界面の構造を改変することができる組成物は、組成物中の活性成分の安定性及び忍容性に影響をあたえることを、驚くべきことに発見した。本発明において、活性成分は、脂質マイクロカプセルの油性コアに溶解される。

0034

用語「脂質マイクロカプセル」は、常温で液体又は半流動体(semiliquid)である油性コアを囲む非重合性脂質シェルからなるマイクロメートルの大きさの、すなわち1マイクロメートル超の大きさの小胞系を意味することを意図する。

0035

用語「油性コア」又は「脂質内相」は、水不混和性親油性溶媒を含有するマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルの内相を意味することを意図する。

0036

したがって、本発明は、皮膚病態、特にざ瘡の処置において、刺激活性成分、特にレチノイドの皮膚忍容性を改善することができるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルの製剤に関する。

0037

本発明のマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルの油性コアは親油性であり、より多量の疎水性活性成分の溶解を可能にする。

0038

本発明は、シェルの形成のために使用されることの多い揮発性有機溶媒を使用せずに、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを使用し、したがって、毒性及び非忍容性、特に刺激のリスクを制限するためのシステムである。

0039

本発明によれば、組成物は、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを含み、脂質マイクロスフェアは含まない。対照的に、脂質マイクロスフェアは、マトリックス粒子、すなわちその塊の全てが、常温で固体である粒子である。マイクロスフェアが薬学的に許容される活性成分を含有する場合、固体マトリックス中に微細に分散又は溶解される。本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、そのコアが、常温で液体又は半流動体であり、その中に優先的には溶解された活性成分が存在する1種又は複数の脂肪物質から構成され、且つそのシェルが、本質的に脂質且つ非重合性である粒子である。実際に、本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルはポリマーを必要とせず、したがってインサイチュの重合を必要としない。

0040

したがって、本出願人は、驚くべきことに、ポリマーの又は揮発性有機溶媒の使用を必要とせず、且つ少なくとも1種の刺激活性成分、好ましくはレチノイドを溶解された形態で含むことが可能なマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを発見した。

0041

したがって、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルにより、脂質マイクロカプセル中に溶解された形態で、少なくとも1種の活性成分、好ましくはレチノイドの安定性、及びこれらのマイクロカプセルから得られる組成物の良好な忍容性を保証することが可能になる。

0042

本発明による組成物はまた、活性剤の皮膚浸透を促進し、このことは皮膚障害、特にざ瘡の処置において有用である。

課題を解決するための手段

0043

したがって、本発明の第1の主題は、油性内相と両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェルとを含有するマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルである。

0044

本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、好ましくは、油性内相に溶解された刺激活性成分を含有する。

0045

言い換えれば、本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、好ましくは、以下からなる:
- 少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェル;及び
-レチノイドが溶解されている少なくとも1種の油性コア;
- 少なくとも1種の刺激活性成分、好ましくはレチノイド。

0046

本発明は、特に揮発性有機溶媒を用いずに生成されるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルに関する。

0047

本発明の主題は、水性相に分散されたマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルから構成される一次エマルションでもある。

0048

したがって、用語「一次エマルション」は、連続した水性相に分散されている、固体又は半固体の界面を有するマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルであって、その中に、優先的には、溶解されている刺激活性成分、特にレチノイドが存在する油性コアと、脂質化合物から得られるシェルとを含有し、油性内相と連続する水性相の間に半固体又は固体界面を形成するマイクロカプセルから構成される脂質系を意味することを意図する。したがって、この一次エマルションは、水中油型エマルションである。

0049

本発明による前記水中油型一次エマルションは、薬学的に許容される担体、例えばゲル、溶液又はエマルション、例えばクリーム又はローションに投入することができる。

0050

したがって、本発明は、薬学的に許容される担体中に本発明による一次エマルションを含む組成物、特に医薬組成物にも関する。

0051

したがって、本発明は、薬学的に許容される担体中に、好ましくは、
- 少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェル;
-レチノイドが溶解されている少なくとも1つの油性コア;
- 少なくとも1種の刺激活性成分、好ましくはレチノイド
からなるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルから構成される一次エマルションを含み、
マイクロメートルの大きさの前記脂質マイクロカプセルが水性相に分散されている、医薬組成物に関する。

0052

したがって、本発明によれば、用語「組成物」は、ゲル、溶液又はエマルション、例えばクリーム又は噴霧できる若しくは噴霧できないローションの形態で組成物を形成することができる賦形剤又は賦形剤の混合物等の薬学的に許容される担体中に投入された一次エマルションを意味することを意図する。

0053

本発明による組成物は、物理的及び化学的に安定であるという利点を有する。

0054

本発明によれば、用語「マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセル」は、大きさが、優先的には1μmから100μmの間である脂質マイクロシステムを意味することを意図する。

0055

一つの好ましい実施形態によれば、脂質マイクロカプセルの50%は、1から80μmの間、優先的には1から50μmの間の少なくとも1つの平均の大きさを有する。一つの特に好ましい方式によれば、本発明によるマイクロカプセルは、1から20μmの間の平均の大きさを有する。

0056

マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、本発明による組成物中に、組成物の総質量に対して0.1質量%から30質量%の間、好ましくは0.5質量%から20質量%の間、より特定すると1質量%から10質量%の間の量で存在する。

0057

マクロカプセルはそれぞれ、常温で液体又は半流動体であり、好ましくは活性成分を含有するコアと、少なくとも1種の脂質化合物から得られるシェルとからなる。

0058

先行技術(US8057823、FR2805761及びWO2011/036234)は、ホスファチジルコリンを含有する脂質カプセルを表すが、前記カプセルは、ナノメートルの大きさのものであり、それらが製造されるために、脂肪アルコール及び脂肪酸オキシエチレン化された誘導体である少なくとも1種の親水性非イオン性共界面活性剤(co-surfactant)のシステマティックな存在を必要とする。

0059

先行技術と対照的に、本発明は、いかなる他の追加の親油性又は親水性共界面活性剤も有さず、ホスファチジルコリンを排他的に含有する、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルに関する。

0060

常温で液体又は半流動体である油性コアをカプセル化するシェルは、好ましくは、常温で硬く、その転移温度又は融点が高い非重合性材料から構成される。常温で硬い状態であるために、転移温度又は融点は35℃超、好ましくは40℃超、理想的には45℃超でなければならない。

0061

本発明によるマイクロカプセルにおいて、シェルは、両親媒性タイプの少なくとも1種の脂質化合物からなる。優先的には、シェルは、有利には両親媒性脂質から選択される、唯一の脂質化合物からなる。より優先的には、脂質化合物は、リン脂質のファミリーから選択され、より具体的にはホスファチジルコリン又はレシチンである。ホスファチジルコリン又はレシチンは、皮膚と良好な適合性を示し、非常に低い刺激性を有する。

0062

使用されてもよいレシチンとして、特に、天然若しくは合成のレシチン又はダイズ若しくは卵由来のレシチンが挙げられる。レシチンの第1の種はホスファチジルコリン(PC)である。レシチンの他の種類は、ホスファチジルグリセロールホスファチジルイノシトールスフィンゴミエリン及びホスファチジルエタノールアミンを含めて存在する。

0063

35℃超の転移温度を有するレシチンの中で、より特定すると、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジベヘニルホスファチジルコリン(DBPC)、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、パルミトイルベヘニルホスファチジルコリン(PSPC)及びステアロイルベヘニルホスファチジルコリン(SBPC)、並びにまた、脂肪酸の長鎖を有する任意の飽和レシチン及びその誘導体を挙げることができる。

0064

本発明において特に使用されるレシチンは、常温で固体であり、このことにより、液体又は半流動体のコアの周りに半固体の界面を形成することが促進される。この配合物は、油性コアに溶解された活性成分、より特定するとレチノイドのカプセル化を可能にする。

0065

本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、より特定すると、唯一の脂質化合物として、優先的には水素化されたレシチンを使用するために、内相と水性連続相の間に半固体又は固体の界面を含有する。より特定すると、本発明により使用される水素化されたレシチンは高い百分率の飽和ホスファチジルコリンを有する。

0066

用語「高い百分率」は、レシチンの総質量に対して85%超の量の水素化された(又は飽和した)ホスファチジルコリンを意味することを意図する。

0067

本発明により優先的に使用されるレシチンとして、85%超の水素化されたホスファチジルコリン、例えばLipoid社により販売されたLipoid(登録商標)のグレードp100-3、Phospholipon(登録商標)のグレード90H、Cargill社により販売されたEpikuron(登録商標)グレード200SH、又はLucas Meyer社により販売されたEmulmetik(登録商標)950の含有率を有するある特定の水素化されたレシチンを挙げてよい。優先的には、唯一の脂質化合物として使用されるレシチンは、Phospholipon(登録商標)90Hであり、これに対して水素化されたホスファチジルコリンの含有率は90%超であり、その転移温度は約54℃である。

0068

上で規定したように、液体又は半流動体のコアを囲む脂質化合物は、マイクロカプセルの総質量に対して0.01質量%から10質量%の間、好ましくは0.05質量%から5質量%の間、より優先的には0.1質量%から1質量%の間の量で存在する。

0069

本発明による脂質化合物、特に水素化されたレシチンは、それ自身によりレチノイドのカプセル化を可能にし、それにより、この活性剤と水性相の接触を回避し、したがって、その化学的安定性を保証する。特に、脂質マイクロカプセル、特にシェルは、任意の共界面活性剤、特に親油性又は親水性共界面活性剤を含まない。

0070

マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、特に揮発性有機溶媒を含まない。

0071

特に、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、ポリマーを含まない。

0072

したがって、本発明による組成物は、好ましくは、マイクロカプセル中に、刺激性を有すると当業者に知られている少なくとも1種の活性成分を含む。本発明により優先的に使用されうる刺激活性成分は、レチノイドである。特に、本発明の文脈で使用されうるレチノイドは、all-trans-レチノイン酸、またはトレチノイン、13-cis-レチノイン酸、またはイソトレチノイン、アシトレチン、アロチン酸、レチノール、アダパレン、タザロテン、レチンアルデヒドエトレチネート、及び3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸、またはTrifarotene等の特許出願WO2006/066978で保護されている化合物、2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸又はその鏡像異性体(enantiomer)を含む特許出願FR0512367の化合物、4'-(4-イソプロピルアミノブトキシ)-3'-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-ビフェニル-4-カルボン酸を含む特許出願WO05/56516の化合物、4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(2-エトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル]-プロパ-1-イニル}安息香酸を含む特許出願PCT/EP04/014809の化合物、4-[2-(3-tert-ブチル-4-ジエチルアミノフェニル)-2-ヒドロキシイミノエトキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸を含む特許出願FR2861069の化合物を含む。特許出願WO2006/066978で保護されている3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸が特に好ましい。本特許出願の残りの部分において、3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸、すなわち本発明による好ましい化合物は、Trifaroteneと称される。

0073

好ましくは、本発明による組成物は、組成物の総質量に対して、0.00001質量%から1質量%の間、好ましくは0.0001質量%〜0.5質量%の少なくとも1種のレチノイドを含み、優先的には、本発明による組成物は、組成物の総質量に対して、0.001質量%〜0.05質量%のレチノイドを含有する。本発明による一つの好ましい方式では、組成物は、組成物の総質量に対して、0.001質量%から0.05質量%の間のTrifarotene、より特定すると0.003質量%から0.03質量%の間のTrifaroteneを含む。

0074

したがって、刺激活性成分、特にレチノイド、より特定するとTrifaroteneは、本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルのコアに溶解される。前記コア、または油性内相は、常温で液体又は半流動体である少なくとも1種の脂肪物質を含む。

0075

次いで、マイクロカプセルが少なくとも1種の刺激活性成分を含有する場合、マイクロカプセルの内相の組成物は、活性成分の安定性のために必須である。油性内相は、もちろん溶解される活性剤と適合性でなければならず、後者がマイクロカプセル内に存在する場合、活性剤を溶解することができなければならない。

0076

用語「活性剤を溶解することができる相」は、その中で活性成分が安定であり、特に常温で厳密に0.1質量%超の溶解度を有する相を意味することを意図する。

0077

本発明の目的として、用語「油相における活性成分の安定性」は、活性成分が、温度条件:4℃、常温、40℃に関らず経時的に、化学的に安定であることを意味することを意図する。

0078

油相における活性成分の安定性は、特にUV検出器と連結した液体クロマトグラフィー(HPLC-UV)により評価される。

0079

本発明の目的として、用語「常温で液体又は半流動体である脂肪物質」は、油性溶媒を意味することを意図する。

0080

用語「油性溶媒」は、天然、動物又は合成由来の、常温で水不混和性である任意の材料を意味することを意図する。

0081

したがって、この油性内相は、トリグリセリド及びこれを含有する油、鉱物油脂肪酸エステルカルボン酸エステルポリエトキシ化(polyethoxylated)脂肪酸、脂肪アルコール及び対応するエステルポリエチレングリコールエーテルアミド又はグリコールから選択される少なくとも1種の油性溶媒を含む。

0082

本発明による一つの好ましい方式では、油性内相を構成する油性溶媒は、エステル化又はポリエトキシ化されていないいかなる脂肪酸も含まない。

0083

より特定すると、油性溶媒は、鉱物油、トリグリセリド、脂肪酸エステル、カルボン酸エステル、脂肪アルコール又はポリエチレングリコールエーテルであってよい。

0084

鉱物油の中では、非限定的に、流動パラフィンが挙げられうる。

0085

トリグリセリド及びこれを含有する油の中では、非限定的に、オクタン酸トリグリセリド又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、例えばStearineries Dubois社により販売されたもの又はSasol社によりMiglyol(登録商標)810、812及び818の名称で販売されたものが挙げられうる。

0086

脂肪酸エステルの中では、非制限的に、アジピン酸ジイソプロピル、例えばCroda社により販売された市販品Crodamol(登録商標)又はLubrizol社により販売されたSchercemol DIA Ester(登録商標)、又はBASF社によりCetiol SN(登録商標)の名称で販売されたイソノナン酸テアリルが挙げられうる。

0087

カルボン酸エステルの中では、非限定的に、安息香酸アルキル(C12〜15)、例えば、Croda社により販売された市販品Crodamol(登録商標)AB、又はGattefosse社によりCapryol 90(登録商標)の名称で販売されたプロピレングリコールカプリレートが挙げられうる。

0088

脂肪アルコールの中では、非制限的に、オクチルドデカノール又はオクチルドデカノールオクタノエートが挙げられうる。

0089

ポリエチレングリコールエーテルの中では、非制限的に、Croda社によりArlamol PS11E-LQの名称で販売されたPPG-15ステアリルエーテルが挙げられうる。

0090

本発明の一つの好ましい方式では、油性内相において使用される溶媒は、安息香酸アルキル(C12〜15)、プロピレングリコールカプリレート又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。

0091

本発明による別の好ましい方式では、活性成分の存在下で、活性成分の溶媒である好ましい油性内相は、アジピン酸ジイソプロピル又はPPG-15ステアリルエーテルである。

0092

特に、当業者は、溶解される刺激活性成分に従って、適切な油性溶媒を選択する。

0093

一つの好ましい実施形態によれば、Trifaroteneを溶解するために好ましい油性溶媒は、アジピン酸ジイソプロピル又はPPG-15ステアリルエーテルである。

0094

同様に、油性内相はまた、1種若しくは複数の非油性共溶媒又は不揮発性有機タイプの他の共溶媒、特にN-メチル-2-ピロリドン又はジメチルイソソルビド又はその他にジメチルスルホキシドを含有してもよい。

0095

本発明による一つの好ましい方式では、内相は、活性成分を溶解するために、アルコールタイプの溶媒/共溶媒を必要としない。本発明により選択される溶媒の混合物は、いかなるアルコール溶媒にも頼らずに、マイクロカプセル中で活性剤の必要な溶解度及び安定性を得るために充分である。

0096

この又はこれらの油性溶媒に加えて、内相はまた、常温で液体又は半流動体であり、活性剤を溶解することができない1種又は複数の脂肪物質を含んでもよい。

0097

用語「活性剤を溶解することができない脂肪物質」は、活性成分、好ましくはレチノイドが、0.1%以下の溶解度を有する化合物を意味することを意図する。

0098

油性内相では、溶媒は、内相の総質量に対して50質量%から99.997質量%の間の量で、好ましくは内相の総質量に対して70質量%から99.997質量%の間、好ましくは95質量%から99.997質量%の間の量で存在する。

0099

油性内相では、任意選択の共溶媒又は脂肪物質は、内相の総質量に対して0質量%から50質量%の間の量で、好ましくは内相の総質量に対して0.1質量%から25質量%の間、好ましくは0.5質量%から10質量%の間の量で存在する。

0100

活性剤を溶解することができないこの又はこれらの油性溶媒及びこの又はこれらの脂肪物質に加えて、内相はまた、例えば抗酸化剤又は防腐剤等の1種又は複数の化合物を含んでもよい。

0101

前に示されたように、本発明は、上記のように、水性相に分散されたマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルから構成される一次エマルションにも関する。

0102

好ましくは、本発明による水中油型のエマルションは、上記のように、好ましくは油性コアに可溶化された刺激活性成分を含む、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを含む。

0103

本発明による一次エマルションでは、マイクロカプセルの油性内相は、一次エマルションの総質量に対して0.1質量%から50質量%の間の量で、好ましくは一次エマルションの総質量に対して0.5質量%から35質量%の間の量で存在する。

0104

本発明による一次エマルションでは、油性内相と水素化レシチンの量の間の比は、1に対して5から10の間である。好ましくは、エマルションにおけるこの比は、1に対して6から8及び優先的には1に対して7である。

0105

更に、水と内側の油相の間の比は、1に対して1.25から5の間である。好ましくは、水と内側の油相の間の比は、1に対して2から4及び優先的には1に対して2から3の間である。

0106

一次エマルションでは、マイクロカプセルは水性相に分散されている。連続した水性相は水を含む。この水は、脱塩水フローラルウォーター、又はナチュラルミネラルウォーター若しくは天然鉱泉水であってもよい。

0107

水は、組成物の総質量に対して55質量%から95質量%の間、好ましくは60質量%から95質量%の間の含有率で存在してもよい。

0108

したがって、本発明の主題は、組成物、特に医薬組成物であって、ゲル、溶液又はエマルション、例えばクリーム又はローション等の薬学的に許容される担体中に、本発明の文中で、上記で規定されたマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを含有する一次エマルションを含む組成物である。

0109

薬学的に許容される担体がゲルである場合、一次エマルションは、少なくとも1種のゲル化剤を含む水性相に分散される。このゲル化剤は、半合成セルロース系ゲル化剤から選択されるセルロース系誘導体であってよい。

0110

ゲル化剤は、天然ガム、特にキサンタンガム(例えば、Satiaxaneの名称でCargill社により販売された公知の)、デンプン及びその誘導体、架橋したポリアクリル酸ポリマー、例えばCarbopol 980又はCarbopol Ultrez 10等及びそのアルキル誘導体に由来するカルボマー、例えばCarbopol ETD2020、Pemulen TR1、Pemulen TR2等のアクリレート/C10〜30アルキルアクリレート共重合体カルボキシビニルポリマーポリビニルピロリドン及びその誘導体、並びにポリビニルアルコールから選択されてもよい。ゲル化剤はまた、ポリアクリルアミド/C13〜C14イソパラフィン/ラウレス-7混合物からなるSepigel 305、又はSimulgel(登録商標)600PHA若しくはSepineo(登録商標)P600、すなわちアクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウム共重合体/イソヘキサデカン/ポリソルベート80等の乳化ポリマーから選択されてもよい。これら2つの製品SEPPIC社により販売されている。

0111

薬学的に許容される担体が溶液である場合、一次エマルションは水性相から構成される担体に分散されている。

0112

用語「薬学的に許容される担体を構成する水性相」は、本発明において前に規定された任意の水性相を意味することを意図する。

0113

薬学的に許容される担体がクリーム又はローションである場合、一次エマルションは、少なくとも1種の界面活性剤又は乳化剤を任意選択で含む水性相及び脂肪相から構成される担体に分散されている。

0114

クリーム又はローション形態医薬用の担体の場合、本発明による組成物は、したがって、脂肪相を含む。この脂肪相は、例えば、植物油、鉱物油、動物油合成油又はシリコーン油、及びそれらの混合物を含んでもよい。

0115

好ましくは、本発明による組成物の担体がクリーム又はローションである場合、エマルションは、水中油型(O/W)のエマルションの形態である。このエマルションは、少なくとも1種の乳化剤を含んでもよく、含まなくてもよい。

0116

本発明によるクリーム又はローションはまた、水性相を含む。

0117

用語「単独又はエマルション中で、薬学的に許容される担体を構成する水性相」は、本発明において前に規定された任意の水性相を意味することを意図する。

0118

本発明による組成物はまた、一次エマルション又は薬学的に許容される担体中に、添加剤又は添加剤の組合せ、例えば:
-防腐剤;
-前浸透剤;
- 安定剤;
-湿潤剤;
-湿度調節剤;
-pH調節剤;
-浸透圧調製剤;
-キレート剤;
- UV-A及びUV-Bスクリーニング剤;
- 及び抗酸化剤
を含有してもよい。

0119

言うまでもなく、当業者は、薬学的に許容される担体、特に水性相、脂肪相、乳化剤の成分、更に本発明に本質的に関連する有利な特性が、成分の選択によって悪影響を受けない、又は実質的に受けないように、これらの組成物に添加される任意選択の化合物を選択するために注意払う

0120

したがって、本発明による組成物は、薬学的に許容される担体中に、組成物の総質量に対して質量基準で:
a)両親媒性脂質から選択される0.01%〜10%の脂質化合物から得られる非重合性シェル;
b)常温で液体又は半流動体である0.1%〜50%の脂肪物質から構成される油性コア;
c) 0.00001%〜0.3%の少なくとも1種のレチノイド
から構成されるマイクロカプセルを含む。

0121

したがって、本発明による組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体中に、組成物の総質量に対して質量基準で:
a)両親媒性脂質から選択される0.1%〜5%の脂質化合物、好ましくは水素化レシチン;
b)常温で液体又は半流動体である1%〜30%の脂肪物質、好ましくは脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテル;
c) 0.00001%から0.1%の間の少なくとも1種のレチノイド、好ましくはTrifarotene
から構成されるマイクロカプセルを含む。

0122

この好ましい実施形態に従って、組成物は、常温で液体又は半流動体である1質量%〜20質量%の脂肪物質、好ましくは脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテルを含んでよい。

0123

本発明による好ましい実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体中に、組成物の総質量に対して質量基準で:
a) 85%超の水素化ホスファチジルコリン含有率を有する0.1%〜5%、特に0.1%〜1%の水素化レシチン;
b) 1%〜30%、特に1%〜5%の脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテル;
c) 0.001%〜0.03%のTrifarotene
を含む。

0124

本発明により使用されてもよい医薬組成物は、皮膚を処置するためのものであり、局所的、非経口的又は経口的に投与されてもよい。

0125

経口経路を介して、医薬組成物は、液体又はペースト状の形態であってよく、より特定すると、ゲルカプセル剤コーティング錠剤又はシロップ剤の形態であってよい。

0126

非経口経路を介して、組成物は、灌流用又は注射用懸濁剤の形態であってよい。

0127

好ましくは、組成物は、局所投与に適した形態である。用語「局所経路を介して」は、皮膚、粘膜毛髪又は頭皮への適用を意味することを意図する。

0128

局所経路を介して、組成物は、液体又はペースト状の形態、より特定すると、クリーム、ミルクポマード含浸パッド合成洗剤ワイプ、ゲル、スプレーフォーム、ローション、スティックシャンプー又はウォッシングベースの形態であってよい。

0129

本発明の主題は、本発明による組成物を調製するための方法でもある。好ましくは、本発明の主題は、少なくとも1種のレチノイド、好ましくはTrifaroteneを含む組成物を調製するための方法である。

0130

本発明による方法は、相反転温度(PTT)(特に、特許FR2805761及びFR2840531において使用される)により特徴付けられる相反転現象を必要とせず、したがって、温度上昇及び降下サイクルを必要としない。

0131

本発明による方法は、高圧ホモジナイザー(HPH)を使用せず、したがって、予備均質化工程を必要としない。

0132

したがって、本発明による方法は、連続する加熱及び冷却サイクルを有さないのと同時に、揮発性有機溶媒及びポリマーを使用しない、及びエマルションゲル化工程又は予備均質化工程を必要としないという利点を有する。

0133

本発明により提示され、上記のように、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを製造するために提案される方法は、高せん断乳化を可能にする機器を使用する。

0134

種々のデバイス、例えばPolytron(Kinematica)又はMagic Lab(Ika)等の高せん断ローター/ステータータイプミキサーを使用することができる。同様に、ローター/ステーターの代わりに、例えば、Bransonプローブを用いて超音波処理を使用してもよい。どのようなタイプの機器が使用されても、本方法は、一次エマルションを製造することに帰結し、したがって、薬学的に許容される担体に希釈される。

0135

この一次エマルションは、水素化レシチンの導入方式を変化させることを可能にし、脂質化合物は、油相(100%油相)又は水性相(100%水性相)に完全に導入することができ、様々な比、例えば50/50の比で、油相及び水性相に導入することができる。

図面の簡単な説明

0136

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実施例

0137

1-一次エマルションの調製
一次エマルションの製造は3つの工程を含む:
・水性相の調製
・油相の調製
・水性及び油相の混合。

0138

水性相の調製及び油相の調製は、水素化レシチンの分散方式の選択に依存してもよく:
・ 水性相に100%又は
・ 油相に100%又は
・ 50/50% 水性相/油相。

0139

a)水性相に、脂質化合物、好ましくは水素化レシチンを100%分散した一次エマルションの調製:

0140

水性相の調製:
一次エマルションの全てを含有するのに適した容器中で、使用される脂質化合物、好ましくは水素化レシチンは、Ultra Turrax(Ika)、Polytron(Kinematica)又はMagic Lab(Ika)等の高せん断ローター/ステータータイプのミキサーを、5000から10000rpmの間で撹拌しながら、30分を超えない所定の期間使用して、約75℃まで加熱された水性相の全てに分散される。防腐剤及び抗酸化剤はこの相に添加されてもよい。

0141

油相の調製:
活性成分は、存在する場合、適切な容器中で、磁気棒を使用して、とりわけ、活性成分を溶解させるための油を含む、約75℃まで加熱した内側の油相に溶解される。防腐剤及び抗酸化剤は、活性成分が溶解された後にこの相に添加されてもよい。

0142

b)油相に、脂質化合物、好ましくは水素化レシチンを100%分散した一次エマルションの調製:

0143

水性相の調製:
水性相の全ては、一次エマルションの全てを含有するのに適した容器中で、75℃まで加熱される。防腐剤及び抗酸化剤はこの相に添加されてもよい。

0144

油相の調製:
活性成分は、存在する場合、適切な容器中で、磁気棒を使用して、とりわけ、活性成分を溶解させるための油を含む、約75℃まで加熱した内側の油相に溶解される。防腐剤及び抗酸化剤は、活性成分が溶解された後にこの相に添加されてもよい。使用される脂質化合物、好ましくは水素化レシチンは、Ultra Turrax(Ika)又はPolytron(Kinematica)等の高せん断ローター/ステータータイプのミキサーを、5000から10000rpmの間で撹拌しながら、30分を超えない所定の期間使用して、約75℃でこの油相で更に分散される。

0145

c)水性相に、50%の水素化レシチンを分散し、油相に、50%の脂質化合物、好ましくは水素化レシチンを分散した一次エマルションの調製:

0146

水相の調製:
一次エマルションの全てを含有するのに適した容器中で、水性相の全てが75℃まで加熱される。使用される約半分の脂質化合物、好ましくは水素化レシチンは、Ultra Turrax(Ika)、Polytron(Kinematica)又はMagic Lab(Ika)等の高せん断ローター/ステータータイプのミキサーを、5000から10000rpmの間で撹拌しながら、30分を超えない所定の期間使用して、更に約75℃まで加熱したこの水性相に分散される。防腐剤及び抗酸化剤はこの相に添加されてもよい。

0147

油相の調製:
活性成分は、存在する場合、適切な容器中で、磁気棒を使用して、とりわけ、活性成分を溶解させるための油を含む、約75℃まで加熱した内側の油相に溶解される。脂質化合物、好ましくは水素化レシチンの他の部分は、Ultra Turrax(Ika)又はPolytron(Kinematica)等の高せん断ローター/ステータータイプのミキサーを、5000から10000rpmの間で撹拌しながら、30分を超えない所定の期間使用して、更に約75℃まで加熱したこの水性相に分散される。防腐剤及び抗酸化剤は、活性成分が溶解された後にこの相に添加されてもよい。

0148

水性及び油相が調製されたら、これらは、油相を水性相に投入することにより混合される。手順は、使用される装置のタイプに依存する。3つのタイプの装置が、2つの相を混合して、本発明による一次エマルションを得るために優先的に使用される:Polytronを用いる方法、Magic Labを用いる方法及び超音波処理プローブを用いる方法。様々なタイプのスターラーにより、エマルションは、以下の記載のように製造される:
・ 75℃に温度を調節してPolytronを用いる方法:
- 5000から10000rpmの間で撹拌しながら、油相を水性相にゆっくり投入すること。
- 投入が達成されたら、より高速最低30分間撹拌すること。
・ 75℃に温度を調節してMagic Labを用いる方法:
-脂質化合物、好ましくは水素化レシチンが、脂肪相に100%分散されたら、装置中で、16000rpm未満の速度で撹拌しながら、水性相及び油相を同時に投入すること。
- 脂質化合物、好ましくは水素化レシチンが、水性相に100%分散されたら、16000rpm未満の速度で撹拌しながら、油相を、装置中にすでに存在する水性相に投入すること。
- 投入が達成されたら、混合物を、常温に戻るまで循環させる。
・ 50℃未満に固定するように温度を調節して超音波処理プローブを用いる方法:
- 80ミクロンに固定された超音波振幅で、油相を水性相に素早く投入すること。
- 混合物を、数十秒間これらの状況に置くこと。

0149

2- 本発明による最終組成物の調製
前に得られる一次エマルションは、次いで、前に調製された、溶液、クリーム、ローション又はゲルタイプの薬学的に許容される担体に導入される。

0150

主に水とゲル化剤のみを含有するゲルの場合、ゲル化工程は、一次エマルションの製造の終わりに即座に行われる:
- 所定量の一次エマルションを取り除くこと、及び
- それを、穏やかに撹拌しながら、前に調製したゲルに穏やかに投入すること。

0151

撹拌は、IKA又はRayneriタイプの撹拌モーターに取り付けられたデフロキュレーティングパドルを使用して発生させることができる。穏やかな撹拌は、配合物に過剰な通気を起こさないで、20分後に均質なゲルを得ることができる速度、例えば、およそ200rpmの速度に相当する。

0152

代わりに、本発明によるゲルタイプの組成物を調製するために、一定量の一次エマルションを取り除き、次いで、水の一部に希釈してもよい。次いで、この混合物は、ゲル化剤を添加することにより粘度を高められる。

0153

本発明による組成物を調製するための方法は、以下の工程を含む:
(i)
(a)活性成分を、存在する場合、常温で液体又は半流動体である脂肪物質に溶解し、油相を得る工程;
(b)水性相を調製する工程;
(c)脂質化合物を、(a)で得られる油相に又は(b)で得られる水性相に又は油相及び水性相のそれぞれに部分的に分散する工程;
(d) 油相及び水性相の2つを別々に約75℃まで加熱する工程;
(e)撹拌しながら、工程(d)の終わりに得られる油相及び水性相を混合する工程
により、一次エマルションを調製する工程;
(ii) 前記工程で得られる組成物を薬学的に許容される担体に投入する工程。

0154

したがって、本出願人は、脂質化合物、より特定すると水素化レシチンの導入の方式により、薬学的に許容される担体に分散されたマイクロカプセルの経時的な安定性に影響を有することを、驚くべきことに発見した。

0155

本発明によれば、上記のように、マイクロカプセル及びこれらを得ることを可能にする方法は、先行技術と比較して、温度の上昇及び下降サイクル又は高圧ホモジナイザーを使用する方法の代替方法を使用するという利点を有する。

0156

好ましくは、脂質化合物は、マイクロカプセル内に活性成分、特にTrifaroteneを溶解させるために選択される油性コアの性質に依存して、100%油相に又は100%水性相にのいずれかで導入される。

0157

より優先的には、水素化レシチンは、マイクロカプセル内にTrifaroteneを溶解させるために選択される油性コアの性質に依存して、100%油相に又は100%水性相にのいずれかで導入される。

0158

本発明による一つの好ましい方式では、好ましい装置はMagic Labである。

0159

本発明による一つの好ましい方式では、酸エステル及びトリグリセリドタイプの油性溶媒、例えばアジピン酸ジイソプロピルを使用する場合、脂質化合物の、より優先的には水素化レシチンの分散の好ましい方式は、脂肪相に100%である。

0160

本発明による別の好ましい方式では、特にポリエチレングリコールエーテルタイプの油性溶媒、例えばPPG-15ステアリルエーテルを使用する場合、脂質化合物の、より優先的には水素化レシチンの分散の好ましい方式は、水性相に100%である。

0161

特に、当業者は、後者が存在する場合、溶解される刺激活性成分による適切な油性溶媒、したがって、脂質化合物の分散の方式を選択する。

0162

好ましい方式の一つでは、本発明による組成物を調製するための方法は、以下の工程を含む:
(i)
a)活性成分を、存在する場合、内側の油相又は油性コアに溶解し、脂質化合物、特に水素化レシチンを、75℃まで加熱したこの同じ油相により分散する工程;
b) 75℃まで加熱した水性相を調製する工程;
c) 16000rpm未満の速度で撹拌しながら、水性相と油相を装置に同時に投入する工程;
d) 投入が達成されたら、常温に戻るまで混合物を循環させる工程
により、一次エマルションを調製する工程;
(ii) 一次エマルションを薬学的に許容される担体へ投入する工程。

0163

好ましい方式の一つでは、本発明による組成物を調製するための方法は、以下の工程を含む:
(i)
a)活性成分を、存在する場合、75℃まで加熱した内側の油相又は油性コアに溶解する工程;
b) 75℃まで加熱した水性相に、脂質化合物、特に水素化レシチンを、分散する工程;
c) 16000rpm未満の速度で撹拌しながら、油相を装置内に既に存在する水性相に投入する工程;
d) 投入が達成されたら、常温に戻るまで混合物を循環させる工程
により、一次エマルションを調製する工程;
(ii) 一次エマルションを薬学的に許容される担体へ投入する工程。

0164

好ましくは、これらの調製方法は、揮発性有機溶媒の非存在下で行われる。

0165

本発明による組成物は、医薬として使用されてもよい。

0166

特に、本発明の主題はまた、前に規定したような組成物であって、以下に規定するような皮膚障害、特にヒトの障害を処置するために使用するための組成物である:
1)細胞分化及び増殖に関する角化障害を伴う皮膚障害、特に尋常性ざ瘡、面ぽう性ざ瘡多形性ざ瘡、酒土性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡老年性ざ瘡、二次性ざ瘡、例えば日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡又は職業性ざ瘡を処置するための;
2) 角化障害、特に魚鱗癬魚鱗癬様状態、葉状魚鱗癬、ダリエー病、角化症白斑症毛孔紅色粃糠疹及びロイコプラキフォーム状態、皮膚又は粘膜(の)苔癬;
3)細胞増殖性障害を伴う又は伴わない、炎症性免疫アレルギー成分を有する皮膚障害、特に皮膚、粘膜又は爪のであろうとなかろうと、全ての形態の乾癬乾癬性関節炎、又はその他にアトピー性皮膚炎及び種々の形態の湿疹;
4)UV照射への曝露により引き起こされる皮膚障害、また光誘導性若しくは経時的のいずれかの皮膚老化修復する若しくはそれと闘うための、又は日光角化症及び色素沈着、又は経時的又は光線性老化に関連する任意の病態、例えば乾皮症、色素沈着及び皺を低減するための;
5)ウイルス性であろうとなかろうと、良性真皮又は表皮の増殖を伴う任意の状態、例えば常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟属腫及び疣贅状表皮発育異常症、又は口腔若しくは鮮紅乳頭腫症;
6)免疫性皮膚症等の皮膚障害、例えばエリテマトーデス水疱性の免疫疾患及びコラーゲン病、例えば強皮症;
7)局所的若しくは全身的な副腎皮質ステロイド誘導される表皮及び/若しくは真皮の委縮症の徴候、又は皮膚の委縮症の任意の他の形態;
8)瘢痕化障害、又は妊娠線を防止若しくは修復するための、又はその他に瘢痕化を促進するための;
9) 皮膚のレベルで真菌由来の任意の障害、例えば足白癬及び癜風の処置において;
10)色素沈着障害、例えば色素沈着過剰肝斑、色素沈着低下又は白斑症;
11) 皮膚又は粘膜のがん状態又は前がん状態、例えば日光角化症、ボーエン病、インサイチュ癌腫角化棘細胞腫及び皮膚がん、例えば基底細胞癌(BCC)、扁平上皮癌(SCC)及び皮膚リンパ腫、例えばTリンパ腫。

0167

優先的には、ざ瘡、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症又は乾癬の処置に使用するための組成物に関する。

0168

言い換えれば、本発明は、前に規定したように、皮膚障害、特にヒトの障害の処置において、医薬として使用するための本発明による組成物に関する。

0169

特定の好ましい様式で、本発明による組成物は、ざ瘡、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症又は乾癬を処置するためのTrifaroteneを含む。

0170

特に、本発明は、前に規定したように、皮膚障害、特にヒトの障害の処置のための本発明による組成物の使用に関する。特に、組成物は、ざ瘡、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症又は乾癬の処置のために使用される。

0171

レチノイドを含む種々の組成の配合物は、例証されるように且つ性質に制限なく、現在与えられる。

0172

実施例1:種々の油性相におけるTrifaroteneに対する溶解度データ
このプレフォミュレーション研究の目的は、Trifaroteneが0.1%w/w超の溶解度を有し、化学的に安定である溶解性油性相を特定することである。

0173

活性剤の安定性は、UV検出器に結合した液体クロマトグラフィー(HPLC-UV)により評価した。

0174

0175

AT 常温

0176

この溶解度及び安定性の研究の結果に続きプロピレングリコールモノカプリレートプロピレングリコールモノラウレート、アジピン酸ジイソプロピル、PPG-15ステアリルエーテル及びオレイン酸マクロゴールがTrifaroteneを溶解するのに適切であることに留意されたい。

0177

これらの結果に続き、アジピン酸ジイソプロピル及びPPG-15ステアリルエーテルは、薬学的に許容される担体中に所望の濃度のTrifaroteneを得るための好ましい溶媒である。

0178

実施例2:薬学的に許容される担体に希釈前のプラセボの脂質マイクロカプセルを含有する一次エマルションA〜Gの組成
本明細書において、前に述べた調製方法を使用することにより且つ前に規定した水素化レシチンの分散方式により、油又は油の混合物を含有する油性コアを有する脂質マイクロカプセルを調製した。

0179

したがって、このようなマイクロカプセルを含有する一次エマルションA〜Gの組成は、以下の通りである:

0180

0181

実施例3:薬学的に許容される担体に希釈前のTrifaroteneを含む脂質マイクロカプセルを含有する一次エマルションA1及びB1の組成
本明細書において前に言及された方法を使用することにより且つ前に規定された水素化レシチン分散方式により、溶媒の油又は溶媒の油の混合物に溶解されたTrifaroteneを油性コアに含有する脂質マイクロカプセルを調製した。

0182

優先的には、Trifaroteneに対する溶媒として、アジピン酸ジイソプロピル又はPPG-15ステアリルエーテルのいずれかを使用して、一次エマルションを調製した。

0183

したがって、一次エマルションA1及びB1の組成は、以下の通りである:

0184

0185

実施例4:Trifaroteneを含有し、3つの方法により得られ及び種々の水素化レシチン分散方式を有する実施例3の組成A1の一次エマルションの特徴付け
肉眼による観察を、その梱包中の配合物について実施する。

0186

0187

どのような機器の種類でも、脂肪相に100%分散された水素化レシチンについて、得られた一次エマルションA1は同じ外観を有する。

0188

特に、Magic Labについて、得られた一次エマルションA1は、水性相に100%又は油相に100%のいずれの水素化レシチン分散方式でも同じ外観を有する。

0189

実施例5:Trifaroteneを含有し、Magic Labを用いて得られた実施例3の組成A1の一次エマルションの粒径分布の特徴付け
以下の実施例において、一次エマルションA1を、Magic Labを用いて、水性相に100%又は脂肪相に100%のいずれかで水素化レシチンを分散することにより調製した。

0190

一次エマルションA1における脂質マイクロカプセルの粒径分布を、Mastersizer 3000粒径分析器(Malvern)を使用して決定した。組成物を、分析の前に予め希釈する(精製水9gに1g)。同じ調製物について5回の連続した測定を行う。

0191

容積当たりの粒径分布をD10、D50及びD90と表現して表し:
- D10は、試料の10%未満の粒径に相当し、
- D50は、試料の50%未満の粒径に相当し、
- D90は、試料の90%未満の粒径に相当する。

0192

得られた結果は以下の通りである:

0193

0194

データは、得られた脂質マイクロカプセルが1マイクロメートル超の大きさを有することを示す。

0195

実施例6:実施例2の組成A〜Eのプラセボの一次エマルションから調製した本発明によるゲルタイプの組成物の例
本発明によるゲルタイプの組成物IG〜XVIGを調製するために、様々な量の実施例2により調製した一次エマルションを得て、ゲル基剤で希釈した。

0196

およそ5%のカプセルに包まれた油を含む100グラムのゲル(ゲルIG及びIVG〜XVIG)を得るために、それぞれ、17.784グラムの実施例2の組成A、D及びEのプラセボの一次エマルションを配合物に添加する。

0197

10%のカプセルに包まれた油を含む100グラムのゲル(ゲルIIG)を得るために、35.855グラムの実施例2の組成Bのプラセボの一次エマルションを配合物に添加する。

0198

20%のカプセルに包まれた油を含む100グラムのゲル(ゲルIIIG)を得るために、71.71グラムの実施例2の組成Cのプラセボの一次エマルションを配合物に添加する。

0199

したがって、本発明により得られたゲルタイプの組成物の例は、以下の通りである:

0200

0201

0202

実施例7:Trifaroteneを含有する実施例3の一次エマルションから調製した本発明によるゲルタイプの組成物の例
本発明によりゲルタイプIG'〜IVG'の組成物を調製するために、実施例3により調製した一定量の対応する一次エマルションを得て、ゲル基剤で希釈した。

0203

マイクロカプセル中でおよそ5%の溶媒の油の存在下で含有される、0.01%のTrifaroteneを含有する100グラムのゲルを得るために、17.784グラムの実施例3の一次エマルションA1又はB1を配合物に添加する。

0204

したがって、本発明により得られたゲルタイプの組成物の例は、以下の通りである:

0205

0206

実施例8:実施例2の組成A、D及びEのプラセボの一次エマルションから調製した本発明によるクリームタイプの製剤の組成の例
本発明によるクリームタイプの組成物IC〜IIICを調製するために、実施例2により調製した一定量の対応する一次エマルションを得て、クリームを調製するための方法の間の所定の時間にまとめた。

0207

およそ5%のカプセルに包まれた油を含む100グラムのクリームを得るために、それぞれ、17.784グラムの実施例2の組成A、D及びEの一次エマルションを配合物に添加する。

0208

したがって、本発明により得られたクリームタイプの組成物IC〜IIICの例は、以下の通りである:

0209

0210

実施例9:Trifaroteneを含有する実施例3の一次エマルションA1及びB1から調製した本発明によるクリームタイプの製剤の組成の例
本発明によるクリームタイプの組成物I'C〜II'Cを調製するために、実施例3により調製した一定量の一次エマルションを得て、クリームを調製するための方法の間の所定の時間にまとめた。

0211

マイクロカプセル中でおよそ5%の溶媒の油の存在下で含有される、0.01%のTrifaroteneを含有する100グラムのクリームを得るために、17.784グラムの実施例3の組成A1又はB1の一次エマルションを配合物に添加する。

0212

したがって、本発明により得られたクリームタイプの組成物の例は、以下の通りである:

0213

0214

実施例10:3つの方法により得られた、Trifaroteneを含有する一次エマルションから調製した、本発明によるゲルタイプの実施例7の組成物IGの特徴付け
本実施例において、水素化レシチンは、脂肪相に100%分散される。

0215

行われた各試験は、以下の通りである:
-肉眼による観察を、その梱包中の配合物について実施する。
-顕微鏡観察を、Axio.Scope A1顕微鏡(偏光対物レンズ×20)を使用して実施する。
-pH測定を、配合物について行う。
-粘度測定を、BrookfieldRVDVII+タイプの装置を使用して実施する。測定を、梱包中で1分後に実施する。

0216

0217

どのような機器、すなわちPolytron、Magic Lab又は超音波処理プローブが使用されても、ゲルは同じ特徴を有する。

0218

実施例11:使用された方法による実施例10のゲルの安定性の研究
行われた各試験は、以下の通りである:
-肉眼による観察を、その梱包中の配合物について実施する。
-顕微鏡観察を、Axio.Scope A1顕微鏡(偏光、対物レンズ×20)を使用して実施する。
-pH測定を、配合物について行う。
-粘度測定を、BrookfieldRVDVII+タイプの装置を使用して実施する。測定を、梱包中で1分後に実施する。
- Trifaroteneの力価は、調製後にHPLCにより評価され、T0での結果は理論的リアル濃度の%として表現され、T3Mでの結果はT0での濃度の%として表現される。

0219

0220

0221

0222

どのような機器の種類でも、マイクロカプセルを含有するゲルは、常温及び40℃で3カ月間安定である。

0223

この点で及び実施例4及び実施例10の結果から、機器Magic Labを使用する方法が、以下に続く実施例において優先的に選択される。

0224

実施例12:2種の異なる水素化レシチンの導入方式により得られた、プラセボの一次エマルションから調製された、本発明によるゲルタイプの実施例6の組成物IG、IVG及びVGの特徴付け
本実施例において、一次エマルションを調製するために使用した機器はMagic Labである。

0225

0226

この表において、ゲル番号1は、レシチンを水性相に100%分散した実施例6のゲルIG、IVG及びVGに相当する。

0227

この表において、ゲル番号2は、レシチンを油相に100%分散した実施例6のゲルIG、IVG及びVGに相当する。

0228

配合物中で使用された油により、水素化レシチン分散方式により異なる特徴が生じうる。

0229

図1及び図2は、それぞれ、油としてPPG-15ステアリルエーテルを含有する一次エマルションDから調製されたゲル番号1及びゲル番号2(実施例6におけるゲルIVGに相当するゲル)中のマイクロカプセルの顕微鏡下で(対物レンズ40及び倍率×252)得られた画像を表す。

0230

マイクロカプセルの顕微鏡観察により、ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルは、多分散性及び形状の点で異なることが明らかになる。

0231

実際に、図1のマイクロカプセルは大きさ及び形状において均一である。一方、図2のものは、大きさの点及び形状の点の両方で、より不均一である。したがって、規定された油に対し、水素化レシチン分散方式は、マイクロカプセルの物理的外観に影響を有する。

0232

図3及び図4は、油としてカプリン酸/カプリル酸トリグリセリドを含有する一次エマルションEから調製された、それぞれゲル番号1及びゲル番号2(実施例6におけるゲルVGに相当するゲル)のマイクロカプセルの、顕微鏡(対物レンズ40及び倍率×252)下で得られた画像を表す。

0233

マイクロカプセルの顕微鏡観察により、ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルは、多分散性及び形状の点で異ならないことが明らかになる。

0234

よって、別に規定された油に対し、水素化レシチン分散方式は、マイクロカプセルの物理的外観に影響を与えない。

0235

したがって、観察により、マイクロカプセルのより良い製造をもたらす条件は、使用される油による水素化レシチン分散方式に依存する可能性がある。

0236

この点で、水素化レシチン分散方式は、各油のタイプ毎に好まれてもよい。

0237

本発明による一つの好ましい方式では、油性溶媒として、酸エステル及びトリグリセリド、例えばアジピン酸ジイソプロピルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、脂肪相に100%である。

0238

本発明による一つの好ましい方式では、油性溶媒として、ポリエチレングリコールエーテル、例えばPPG-15ステアリルエーテルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、水性相に100%である。

0239

実施例13:使用した油による及び水素化レシチン導入方式による実施例12のゲル番号1及びゲル番号2(実施例6の組成物IVG及びVG)の安定性の研究

0240

0241

0242

0243

0244

図5及び図6は、40℃の温度で6カ月保存した後、油としてPPG-15ステアリルエーテルを含有する組成物IVGから調製された、ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルの、顕微鏡(対物レンズ40及び倍率×252)下で得られた画像を表す。

0245

ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルを顕微鏡観察することは、水素化レシチン分散方式によるマイクロカプセルの安定性について重要であることが判明する。

0246

脂肪相における水素化レシチンを100%分散すると、マイクロカプセルは、大きさが非常に不均一であり、変形している(図6)。

0247

水性相における水素化レシチンを100%分散すると、マイクロカプセルはより均一になり大きさも等しい(図5)。

0248

したがって、観察により、経時的なカプセルのより良い安定性をもたらす条件は、PPG-15ステアリルエーテルを使用した場合、水性相における水素化レシチンの100%分散であることが実証される。

0249

図7及び図8は、40℃の温度で6カ月保存後のカプリン酸/カプリル酸トリグリセリドを含有するマイクロカプセルの顕微鏡下で(対物レンズ40及び倍率×252)得られた画像を示す。

0250

マイクロカプセルは、40℃で6カ月保存した後、全て均一で大きさか等しい(図7及び図8)。

0251

したがって、観察により、経時的なカプセルの安定性をもたらす条件は、カプリン酸/カプリル酸トリグリセリドを使用した場合、水性相における水素化レシチンの100%分散又は脂肪相における100%分散で生じうることが実証される。

0252

この点で及び実施例12及び実施例13の結果から、水素化レシチン分散方式は、全て、油のタイプ毎に調整されてよい。

0253

実施例14:使用した油による好ましい水素化レシチン導入方式により得られた、一次エマルションから調製され、Trifaroteneを含有する、本発明によるゲルタイプの実施例7の組成物IG'及びIIG'の特徴付け
本実施例において、一次エマルションを調製するために使用した機器はMagic Labである。

0254

アジピン酸ジイソプロピルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、脂肪相に100%である。

0255

PPG-15ステアリルエーテルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、水性相に100%である。

0256

0257

例として、ゲル番号IG'が図9に表される。以下のプロトコルによる凍結切片法の後に走査型電子顕微鏡により特徴付けられた:
-液体窒素中且つ真空下で凍結させること
-機械的破壊
-昇華(-95℃で20分)
-2次電子増幅するための金属被膜加工(プラチナ)
- FEI社製のMEB Quanta 250 FEGを使用する走査型電子顕微鏡による観察

0258

実施例15:使用した油による及び水素化レシチン導入方式による実施例14のゲルの安定性の研究

0259

0260

0261

結果により、活性成分、すなわちTrifaroteneの存在下で、常温及び40℃で3カ月で安定であるゲルが得られることが示される。

0262

実施例16:実施例2の組成Aのプラセボの一次エマルションから調製されたゲルタイプの組成物の特徴付け
本実施例において、一次エマルションを調製するために使用した機器はMagic Labである。

0263

アジピン酸ジイソプロピルについて、水素化レシチンに対する好ましい分散方式は、脂肪相に100%である。

0264

0265

実施例17:実施例16のゲルの安定性についての研究

0266

0267

0268

0269

結果は、ゲルが、使用された増粘剤の性質に関らず、常温又は40℃の温度で1カ月又は3カ月安定であることを示す。

0270

実施例18:使用した油による好ましい水素化レシチン分散方式により得られた、一次エマルションから調製され、Trifaroteneを含有する、本発明によるゲルタイプの実施例7の組成物IIIG'、及びIVG'の特徴付け
本実施例において、一次エマルションを調製するために使用した機器はMagic Labである。

0271

アジピン酸ジイソプロピルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、脂肪相に100%の分散である。

0272

PPG-15ステアリルエーテルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、水性相に100%の分散である。

0273

0274

実施例19:実施例18のゲルの安定性の研究

0275

0276

0277

結果により、活性成分、すなわちTrifaroteneを含有するゲルは、常温又は40℃の温度で、種々のゲル配合物に対して3カ月で安定であることが示される。

0278

実施例20:実施例2の組成B及びCのプラセボの一次エマルションから調製された、本発明によるゲルタイプの実施例6の組成物IIG及びIIIGの特徴付け
本発明の実施例では、一次エマルションの調製のために使用された機器はMagic Labである。

0279

アジピン酸ジイソプロピルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、油相に100%の分散である。

0280

表において、ゲル番号1は、アジピン酸ジイソプロピルが脂肪相に分散されたゲルIIGに相当し、アジピン酸ジイソプロピルが脂肪相に分散されたゲルIIIGに相当する。

0281

0282

実施例21:実施例20のゲルの安定性についての研究

0283

0284

0285

結果は、得られたゲルが、アジピン酸ジイソプロピルの含有率に関らず、常温又は40℃の温度で1カ月安定であることを示す。

0286

実施例22:使用した油による好ましい水素化ホスファチジルコリン導入方式により得られた、一次エマルションから調製され、Trifaroteneを含有する、本発明によるクリームタイプの実施例9の組成物IC、及びIICの特徴付け
本実施例において、一次エマルションを調製するために使用した機器はMagic Labである。

0287

アジピン酸ジイソプロピルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、脂肪相に100%の分散である。

0288

PPG-15ステアリルエーテルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、水性相に100%の分散である。

0289

0290

実施例23:実施例20のクリームの安定性の研究

0291

0292

0293

実施例24:ゲルに分散された、実施例14によるマイクロカプセルに包まれたTrifaroteneのインビトロでの皮膚浸透の研究
研究の条件
この研究において、製剤は皮膚の表面に16時間適用された。適用の終わりに、Trifaroteneを、Xevo machine(Waters)を使用する陽性エレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析により実施される有効な生体分析法により、種々の皮膚コンパートメント:角質層、表皮、真皮及び受入液(receiving liquid)において定量化する。Trifaroteneに対する定量下限値(quantification limit)は、1ng/mlである。開発されたLC/MS/MS条件により、コンパートメント(吸収されなかった用量、層、表皮、真皮及び受入液)のそれぞれにおいて適用された用量の0.1%までを検出することが可能となった。

0294

皮膚適用の詳細は、以下の表に示されている。

0295

0296

試験された2種の製剤は、実施例7の組成物IG'と同じ組成を有し、Magic Labで製造された。

0297

水素化ホスファチジルコリン導入方式のみが、2種のゲルを識別する。

0298

基準ゲルの配合は、以下の通りである:

0299

0300

結果
図10に表した結果は、種々の皮膚コンパートメントにより適用された用量の割合(適用された用量の%)として浸透した量を示す。

0301

結論
カプセルに包まれたTrifaroteneを含有する種々のゲル由来のTrifaroteneの総浸透量は、Trifaroteneがカプセルに包まれずに溶解されている基準ゲルよりも少ない。

0302

Trifaroteneを含む基準ゲルについて、浸透量は約4.86%である。

0303

マイクロカプセルを含有するゲルについて、浸透量は3.17%〜3.25%の範囲である。

0304

カプセルに包まれたTrifaroteneの総浸透量は、どのようなホスファチジルコリン分散方式でも同様である:

0305

油性相に100%の分散について、総浸透量は3.25±1.00%である。

0306

水性相に100%の分散について、総浸透量は3.17±1.38%である。

0307

Trifaroteneの表皮及び真皮組織分布は、カプセルに包まれているかいないかに関らず同様である。

0308

マイクロカプセルについて、Trifaroteneの組織分布は、どのような水素化ホスファチジルコリン分散方式でも同様である。

0309

したがって、Trifaroteneのカプセル化は、角質層のレベルで浸透量を減少させるが、前記Trifaroteneの組織分布を改変することはない。

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