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技術 使い捨てバイオリアクター、並びに使い捨てバイオリアクターを構築する方法及び使用する方法

出願人 ディステック,インコーポレーテッド
発明者 ワトキンズ,ジェフブリンカー,ジェフリー
出願日 2014年11月21日 (5年11ヶ月経過) 出願番号 2016-533616
公開日 2016年12月8日 (3年11ヶ月経過) 公開番号 2016-537983
状態 特許登録済
技術分野 微生物・酵素関連装置
主要キーワード 剛性構造物 モニタリング機構 取付け物 ホースバーブ ハイブリッド設計 プラグインサート 特殊設備 磁気駆動装置
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重要な関連分野

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図面 (9)

課題・解決手段

1つの実施形態において、使い捨てバイオリアクターは、ヘッドプレート及び撹拌器を備える。ヘッドプレートには、少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成され、ヘッドプレートは、培養培地を収容可能であるバッグシール結合されるようになっている。撹拌器は、ヘッドプレートに結合されるとともにヘッドプレートから延び、ヘッドプレートがバッグに結合される場合に培養培地を撹拌するようになっている。本バイオリアクターは、バッグがベッセル内に垂下されるよう、既存の慣用ガラス製バイオリアクターのスタンドの上部開口内に嵌合するようになっている。

概要

背景

バイオリアクターは、細胞、細菌、酵母、若しくはカビ等の生物学的培養物の増殖に用いるベッセル又は容器である。これらの培養物は、医薬品、香料燃料等を含む生物学的に活性な様々な物質を生成するのに用いられる。

慣用のバイオリアクターベッセルは、円筒形であり、混合装置と、供給されるガスを導入する手段と、温度制御システムとを備える。ほとんどのバイオリアクターの用途では、そのプロセスランによって不所望の生物学的有機体(biological organisms:生物)の増殖又は不所望の生物学的有機体による汚染が発生しないことを確実にするように、滅菌プロセスが必要とされる。バイオリアクターを滅菌する従来の方法は、オートクレーブ(比較的小型のベッセルに関して)又は定置蒸気滅菌プロセス(steam sterilization-in-place process)(比較的大型のベッセルに関して)を伴う。近年、1回使用(single-use)バイオリアクターが導入されている。慣用の1回使用バイオリアクターは、通常、予め滅菌されている容器の形態でエンドユーザーに引き渡され、一回のみのプロセスランに使用され、その後、ユーザーはこの1回使用バイオリアクターを廃棄する。

小型のオートクレーブ可能なバイオリアクターベッセルの一般的な構成要素としては、例えば、ステンレス鋼製カバーを備えるガラス製ベッセルと、管と、センサーアダプタと、混合装置及びバッフルとを挙げることができる。これらのベッセルには培養培地充填され、次に、これらのベッセルはオートクレーブに運ばれて、オートクレーブにおいて数時間滅菌される。次に、ベッセルは実験室に戻され、実験室において冷却することが可能である。次に、ベッセルは制御システムに接続され、制御システムを用いて温度、アジテーション(agitation)、エアレーション(aeration)、及びpHを制御する。続いて、ベッセルにおいて所望の有機体接種され、その時点でプロセスランが続行される。

これが、過去半世紀に亘り選好されたプロセス展開(process development)方法であるが、この方法に関する問題は、そのプロセスは非常に時間がかかり、かつ労力がかかることである。各プロセスランは、通常1日〜10日続く。各ラン間で、ベッセルは手作業清掃し、オートクレーブにおいて滅菌しなければならない。これは、ラン間で1日〜3日の所要時間(turnaround time)となり得る。結果として、エンドユーザーがプロセスの滅菌及び清掃部分を排除することを可能にする1回使用バイオリアクターが開発された。ベッセルは各ランの最後で廃棄され、予め滅菌されている新しいベッセルが包装から取り出されてセットされ、次のランを開始する。

一般的な1回使用バイオリアクターは、医療タイプのバッグを使用するものである。このバッグはプラットフォーム上に載置され、プラットフォーム上で軌道運動又は揺動運動を引き起こして、有機体を混合及び曝気(aerate)する。しかしながら、このタイプのシステムに関する問題は、混合動作及び酸素の移動が制限され、それにより、「撹拌槽型」バイオリアクターにおける従来のアジテーター(agitator)及びスパージャーバイオリアクター内にガスをバブルさせる装置)の設計に対して、有機体の増殖密度が低くなることである。さらに、医療タイプのバッグのバイオリアクターでは、混合動作及びバッグの幾何形状が異なることは、より大規模生産プロセスへの拡大に適さない。さらに、科学者が、1回使用揺動システムの医療タイプのバッグうちの1つを使用するためには、科学者は、追加の特殊設備にかなりの資本及び実験室の空間を投資する必要がある。

初期の1回使用バイオリアクター設計のこれらの制限により、「撹拌槽型」の1回使用バイオリアクター製品が開発された。

撹拌槽型の1回使用バイオリアクター製品の1つのタイプは、混合器、スパージャー、センサー、及びチューブを収容するバッグタイプのベッセルを使用する。バッグは、或るタイプの構造物(通常はステンレス製シリンダー)内に配置され、その構造物の形状に適合する。バッグは、従来のステンレス鋼製又はガラス製の撹拌槽型バイオリアクターを模倣したものであることが意図される。しかしながら、この設計は、バッグ内の取付け物(fittings)のサイズ及び標準的なバイオリアクターの取付け物の数が、バッグの許容するアクセス可能表面積を上回るので、ベッセルサイズを小さくする(例えば50L未満)ことには適さない。

別のタイプの撹拌槽型の1回使用バイオリアクター製品は、自己支持型剛性プラスチックベッセルを使用し、自己完結型の混合装置、エアレーションシステム、及びセンサーを備える。このタイプのユニットは、従来のステンレス鋼製又はガラスタイプのバイオリアクターベッセルの外観及び触感を模倣している。しかしながら、1回使用のバッグシステムとは異なり、この設計において用いられる剛性プラスチックは、保管又は廃棄のために折り畳むこともサイズを低減させることもできない。これは、エンドユーザーに、ユーザーの施設内に将来のベッセルの保管のための環境制御された大きな領域と、そのようなより大型の圧縮不可能なベッセルに関連する増大した廃棄費用との要件課す

概要

1つの実施形態において、使い捨てバイオリアクターは、ヘッドプレート及び撹拌器を備える。ヘッドプレートには、少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成され、ヘッドプレートは、培養培地を収容可能であるバッグとシール結合されるようになっている。撹拌器は、ヘッドプレートに結合されるとともにヘッドプレートから延び、ヘッドプレートがバッグに結合される場合に培養培地を撹拌するようになっている。本バイオリアクターは、バッグがベッセル内に垂下されるよう、既存の慣用のガラス製バイオリアクターのスタンドの上部開口内に嵌合するようになっている。

目的

本発明は、ヘッドプレート及び撹拌器を含むバイオリアクターを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

(i)少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成され、(ii)培養培地を収容可能であるバッグシール結合されるようになっているヘッドプレートと、前記ヘッドプレートにシール結合されるバッグと、を備える、バイオリアクター

請求項2

前記バイオリアクターは、前記注入ポート穴を通る少なくとも1つの注入管と、前記注出ポート穴を通る少なくとも1つの注出管とを更に備え、前記注入管は、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に、前記培養培地に物質をもたらすようになっており、前記注出管は、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に、前記培養培地から物質を取り出すようになっている、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項3

前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる溶存酸素センサーであって、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に、前記培養培地中の溶存酸素を検出するようになっている溶存酸素センサーを更に備える、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項4

前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる温度センサーであって、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に、前記培養培地中の温度を検出するようになっている温度センサーを更に備える、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項5

前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びるpHセンサーであって、前記温度センサーは、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に、前記培養培地中のpHを検出するようになっているpHセンサーを更に備える、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項6

前記ヘッドプレートから延びるフィルターに結合される排気ポートであって、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に、該バッグ内部からのガスを前記フィルターに通して通気させることを可能にするようになっている排気ポートを更に備える、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項7

前記ヘッドプレートから延びるフィルター及びスパージャー管に結合されるスパージャーポートであって、前記スパージャー管は、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に、ガスを前記フィルターに通して受け取って該ガスを前記培養培地に注入するようになっている、スパージャーポートを更に備える、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項8

前記ヘッドプレートに形成されている前記穴のうちの1つを通る少なくとも1本のコイルチューブであって、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に、前記培養培地に物質をもたらすか、又は前記培養培地から物質を取り出すようになっている少なくとも1本のコイルチューブを更に備える、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項9

前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる撹拌器であって、該撹拌器は、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に前記培養培地を撹拌するようになっており、該撹拌器は、シャフトの一方の端部において前記ヘッドプレートに回転可能に取り付けられる該シャフトを介して前記ヘッドプレートに結合される、撹拌器を更に備える、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項10

前記撹拌器は、前記シャフトの他方の端部に配置されるインペラーであって、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に前記培養培地を撹拌するようになっているインペラーを備える、請求項9に記載のバイオリアクター。

請求項11

前記ヘッドプレートは延長部を有し、前記バイオリアクターは、該延長部内に配置されるとともに前記シャフトに結合される永久磁石を更に備え、モーターによって駆動される磁石が前記延長部の周りを回転する場合、前記永久磁石が回転され、それにより前記シャフトが回転する、請求項9に記載のバイオリアクター。

請求項12

前記ヘッドプレートは、該ヘッドプレートから突出するカラーであって、慣用のバイオリアクターのスタンドの上部開口内に嵌合するようになっているカラーを備える、請求項1に記載のバイオリアクター。

請求項13

培養培地を収容可能であるバッグを、少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成されているヘッドプレートにシール結合することと、前記ヘッドプレートに結合される撹拌器を用いて前記培養培地を撹拌することと、を含む、バイオリアクターを使用する方法。

請求項14

前記ヘッドプレートに形成されている穴を通る少なくとも1本のコイルチューブを通して、前記培養培地に物質をもたらすこと又は前記培養培地から物質を取り出すことを更に含む、請求項13に記載の方法。

請求項15

溶存酸素センサー、温度センサー、及びpHセンサーからなる群から選択される少なくとも1つのセンサーを介して、前記培養培地の状態を検知することを更に含む、請求項13に記載の方法。

請求項16

前記ヘッドプレートに形成されている穴を通るスパージャー管であって、ガスをフィルターに通して受け取るようになっているスパージャー管を介して、前記ガスを前記培養培地に注入することを更に含む、請求項13に記載の方法。

請求項17

前記撹拌器は、シャフトの一方の端部において前記ヘッドプレートに回転可能に取り付けられる該シャフトを介して前記ヘッドプレートに結合され、前記撹拌器は、前記培養培地を撹拌するようになっているインペラーであって、前記シャフトの他方の端部に配置されるインペラーを備える、請求項13に記載の方法。

請求項18

前記ヘッドプレートは、前記シャフトに結合される永久磁石を収容する延長部を有し、前記方法は、モーターによって駆動される磁石を前記延長部の周りに回転させることにより、前記永久磁石を回転させ、それにより前記シャフトを回転させることを更に含む、請求項13に記載の方法。

請求項19

慣用のバイオリアクターからスタンドを取り外すことと、前記バッグが前記スタンド内に垂下されるように、前記スタンドの上部開口に前記ヘッドプレートを配置することと、を更に含む、請求項13に記載の方法。

請求項20

(i)少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成され、(ii)培養培地を収容可能であるバッグにシール結合されるようになっているヘッドプレートと、前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる撹拌器と、前記注入ポート穴を通る少なくとも1つの注入管及び前記注出ポート穴を通る少なくとも1つの注出管と、前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる溶存酸素センサーと、前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる温度センサーと、前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びるpHセンサーと、前記ヘッドプレートから延びるフィルターに結合される排気ポートと、前記ヘッドプレートから延びるフィルターに結合されるスパージャーポートと、前記ヘッドプレートに形成されている前記穴のうちの1つを通る少なくとも1本のコイルチューブと、を備える、バイオリアクター。

請求項21

(i)少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成され、(ii)培養培地を収容可能であるバッグとシール結合されるようになっているヘッドプレートと、前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる撹拌器であって、前記ヘッドプレートが前記バッグに結合される場合に前記培養培地を撹拌するようになっている撹拌器と、を備える、バイオリアクター。

技術分野

0001

本発明は、包括的には生物学的培養物の増殖に関し、特に、生物学的に活性物質用のバイオリアクターに関する。

背景技術

0002

バイオリアクターは、細胞、細菌、酵母、若しくはカビ等の生物学的培養物の増殖に用いるベッセル又は容器である。これらの培養物は、医薬品、香料燃料等を含む生物学的に活性な様々な物質を生成するのに用いられる。

0003

慣用のバイオリアクターベッセルは、円筒形であり、混合装置と、供給されるガスを導入する手段と、温度制御システムとを備える。ほとんどのバイオリアクターの用途では、そのプロセスランによって不所望の生物学的有機体(biological organisms:生物)の増殖又は不所望の生物学的有機体による汚染が発生しないことを確実にするように、滅菌プロセスが必要とされる。バイオリアクターを滅菌する従来の方法は、オートクレーブ(比較的小型のベッセルに関して)又は定置蒸気滅菌プロセス(steam sterilization-in-place process)(比較的大型のベッセルに関して)を伴う。近年、1回使用(single-use)バイオリアクターが導入されている。慣用の1回使用バイオリアクターは、通常、予め滅菌されている容器の形態でエンドユーザーに引き渡され、一回のみのプロセスランに使用され、その後、ユーザーはこの1回使用バイオリアクターを廃棄する。

0004

小型のオートクレーブ可能なバイオリアクターベッセルの一般的な構成要素としては、例えば、ステンレス鋼製カバーを備えるガラス製ベッセルと、管と、センサーアダプタと、混合装置及びバッフルとを挙げることができる。これらのベッセルには培養培地充填され、次に、これらのベッセルはオートクレーブに運ばれて、オートクレーブにおいて数時間滅菌される。次に、ベッセルは実験室に戻され、実験室において冷却することが可能である。次に、ベッセルは制御システムに接続され、制御システムを用いて温度、アジテーション(agitation)、エアレーション(aeration)、及びpHを制御する。続いて、ベッセルにおいて所望の有機体接種され、その時点でプロセスランが続行される。

0005

これが、過去半世紀に亘り選好されたプロセス展開(process development)方法であるが、この方法に関する問題は、そのプロセスは非常に時間がかかり、かつ労力がかかることである。各プロセスランは、通常1日〜10日続く。各ラン間で、ベッセルは手作業清掃し、オートクレーブにおいて滅菌しなければならない。これは、ラン間で1日〜3日の所要時間(turnaround time)となり得る。結果として、エンドユーザーがプロセスの滅菌及び清掃部分を排除することを可能にする1回使用バイオリアクターが開発された。ベッセルは各ランの最後で廃棄され、予め滅菌されている新しいベッセルが包装から取り出されてセットされ、次のランを開始する。

0006

一般的な1回使用バイオリアクターは、医療タイプのバッグを使用するものである。このバッグはプラットフォーム上に載置され、プラットフォーム上で軌道運動又は揺動運動を引き起こして、有機体を混合及び曝気(aerate)する。しかしながら、このタイプのシステムに関する問題は、混合動作及び酸素の移動が制限され、それにより、「撹拌槽型」バイオリアクターにおける従来のアジテーター(agitator)及びスパージャーバイオリアクター内にガスをバブルさせる装置)の設計に対して、有機体の増殖密度が低くなることである。さらに、医療タイプのバッグのバイオリアクターでは、混合動作及びバッグの幾何形状が異なることは、より大規模生産プロセスへの拡大に適さない。さらに、科学者が、1回使用揺動システムの医療タイプのバッグうちの1つを使用するためには、科学者は、追加の特殊設備にかなりの資本及び実験室の空間を投資する必要がある。

0007

初期の1回使用バイオリアクター設計のこれらの制限により、「撹拌槽型」の1回使用バイオリアクター製品が開発された。

0008

撹拌槽型の1回使用バイオリアクター製品の1つのタイプは、混合器、スパージャー、センサー、及びチューブを収容するバッグタイプのベッセルを使用する。バッグは、或るタイプの構造物(通常はステンレス製シリンダー)内に配置され、その構造物の形状に適合する。バッグは、従来のステンレス鋼製又はガラス製の撹拌槽型バイオリアクターを模倣したものであることが意図される。しかしながら、この設計は、バッグ内の取付け物(fittings)のサイズ及び標準的なバイオリアクターの取付け物の数が、バッグの許容するアクセス可能表面積を上回るので、ベッセルサイズを小さくする(例えば50L未満)ことには適さない。

0009

別のタイプの撹拌槽型の1回使用バイオリアクター製品は、自己支持型剛性プラスチックベッセルを使用し、自己完結型の混合装置、エアレーションシステム、及びセンサーを備える。このタイプのユニットは、従来のステンレス鋼製又はガラスタイプのバイオリアクターベッセルの外観及び触感を模倣している。しかしながら、1回使用のバッグシステムとは異なり、この設計において用いられる剛性プラスチックは、保管又は廃棄のために折り畳むこともサイズを低減させることもできない。これは、エンドユーザーに、ユーザーの施設内に将来のベッセルの保管のための環境制御された大きな領域と、そのようなより大型の圧縮不可能なベッセルに関連する増大した廃棄費用との要件課す

発明が解決しようとする課題

0010

本発明の実施形態は、1回使用の使い捨てバイオリアクター装置と、関連の本装置構築する方法及び使用する方法とを用いることにより、前述の問題を解決するとともに更なる利益をもたらす。

課題を解決するための手段

0011

1つの実施形態では、本発明は、ヘッドプレート及び撹拌器を含むバイオリアクターを提供する。ヘッドプレートには、少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成され、ヘッドプレートは、培養培地を収容可能であるバッグとシール結合されるようになっている。撹拌器は、ヘッドプレートに結合されるとともにヘッドプレートから延び、ヘッドプレートがバッグに結合される場合に培養培地を撹拌するようになっている。

0012

別の実施形態では、本発明は、バイオリアクターを使用する方法を提供する。本方法は、培養培地を収容可能であるバッグを、少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成されているヘッドプレートにシール結合することと、ヘッドプレートに結合される撹拌器を用いて培養培地を撹拌することとを含む。

0013

更なる実施形態では、本発明は、
(i)少なくとも1つの注入ポート穴及び1つの注出ポート穴が形成され、(ii)培養培地を収容可能であるバッグとシール結合されるようになっているヘッドプレートと、
前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる撹拌器と、
前記注入ポート穴を通る少なくとも1つの注入管及び前記注出ポート穴を通る少なくとも1つの注出管と、
前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる溶存酸素センサーと、
前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる温度センサーと、
前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びるpHセンサーと、
前記ヘッドプレートから延びるフィルターに結合される排気ポートと、
前記ヘッドプレートから延びるフィルターに結合されるスパージャーポートと、
前記ヘッドプレートに形成されている前記穴のうちの1つを通る少なくとも1本のコイルチューブと、
を備える、バイオリアクターを提供する。

図面の簡単な説明

0014

本発明の1つの実施形態にかかる使い捨てバイオリアクターの上面斜視図である。
図1の使い捨てバイオリアクターの上面斜視図である。
図1の使い捨てバイオリアクターの側面斜視図である。
図1の使い捨てバイオリアクターの下面斜視図である。
図1の使い捨てバイオリアクターの一部の部分断面図である。
慣用のガラス製バイオリアクターの側面斜視図である。
ガラス製ベッセルから取り外された慣用のガラス製バイオリアクターのヘッドプレート及び内部構成部品の側面斜視図である。
慣用のガラス製バイオリアクターのガラス製ベッセルに挿入される図1の使い捨てバイオリアクターの側面斜視図である。

実施例

0015

図1図6を参照すると、本発明の1つの実施形態にかかる使い捨てバイオリアクター100が示されている。以下に記載の特徴部は、別段の指示がない限り、概ね図1に示されている。

0016

バイオリアクター100は、ベッセルライナー102(破線で示す)の支持体としての役割を果たす円形のヘッドプレート101を備える。ベッセルライナー102は可撓性のバッグであり、このバッグの内部には培養培地が配置され、この培養培地中で有機体が増殖される。これらの有機体は、ベッセルライナー102内に配置されている液体培地中浸す(例えば懸濁又は固定化する)か、又はベッセルライナー102内に配置されている固体培地の表面に付着させてもよい。

0017

また、ヘッドプレート101は、ヘッドプレート101に通してヘッドプレート101に取り付けられる種々の追加の構成部品の支持体としての役割を果たす。これらの追加の構成部品は、本発明の異なる実施形態において様々としてもよい。この実施形態では、追加の構成部品として以下のものが挙げられる。

0018

溶存酸素DO)センサー(図示せず)がDOチューブ103内に収容される。DOチューブ103は、ヘッドプレート101を通るとともにその底端部にプローブカバー104を備える1本のプラチナ硬化シリコンチューブである。DOプローブ(図示せず)は、例えば、ガルバニック電気化学)溶存酸素センサー、光学センサー、又はベッセルライナー102内に配置されている培養培地中の溶存酸素を検出する別のタイプのセンサーとしてもよい。DOチューブ103は、DOプローブ(図示せず)を、ヘッドプレート101の上面に配置されるインターフェース(図では見えない)を介して手動又は自動のモニタリング機構送信機プロセッサ等に結合する配線(図示せず)を収容する。

0019

細胞回収(cell harvest:細胞採取)管105が、ヘッドプレート101を通る一本のプラチナ硬化シリコンチューブ又は溶接可能なTPEチューブから形成される。細胞回収管105の底端部には、開口した先端部がある。この先端部は、テーパー状としてもよく、また、細胞の回収最大限にするように、ベッセルライナー102の底部に可能な限り接近して配置されることが望ましい。細胞回収管105の他方の端部は、コイル部127を介して手動若しくは自動のポンプ機構又はピペット機構等に結合される。コイル部127は、細胞回収管105が約76cmの長さまで伸張するのを可能にし、また、その自由端の近位チューブクランプ130を備える。細胞回収管105のこのような上記機構への結合を可能にするために、コイル部127の自由端は、バルブを有しない(non-valved)MPCタイプのホースバーブ直列継手体(in-line coupling body)129を介して、コイル部127に装着されるMPCタイプの雄シールプラグ128につながっている。継手体129は、標準的なワイヤータイ140を用いてコイル部127の自由端に固定される。これは、図1図4を通して見られるように、バイオリアクター101の他のほとんどのチューブ接続部に関しても当てはまる

0020

スパージャー管106が、ヘッドプレート101を通る1本のプラチナ硬化シリコンチューブから形成される。スパージャー管106の上端部は、スパージャー管106の上端部に直列配置される有効な(validatable)注入口フィルター131を介して、ガス供給源に結合される。スパージャー管106の他方の端部(すなわち底端部)は、ポリエチレン製のマイクロスパージャー107に固定結合される。マイクロスパージャー107は、ベッセルライナー102の底部の近位に配置され、ベッセルライナー102内に配置されている培養培地中に化学的に不活性なガスをバブルする。標準的なワイヤータイ140を用いて、注入口フィルター131をスパージャー管106の自由端に固定するとともに、同様に注入口フィルター131をヘッドプレート101に固定する。

0021

試料採取管121が、ヘッドプレート101を通る1本のプラチナ硬化シリコンチューブ又は溶接可能なTPEチューブから形成される。試料採取管121は、培養培地の試料分析のために取り出すことを可能にする。また、試料採取管121の底端部には、開口した先端部がある。この先端部は、テーパー状としてもよい。試料採取管121の他方の端部は、コイル部132を介して手動若しくは自動のポンプ機構又はシリンジ機構等に結合される。コイル部132は、試料採取管121が約51cmの長さまで伸張するのを可能にし、また、その自由端の近位にチューブクランプ130を備える。試料採取管121のこのような上記機構への結合を可能にするために、コイル部132の自由端は、コイル部132に装着されるルアータイプのニードルレス雄コネクタ133につながっている。標準的なワイヤータイ140を用いて、ルアータイプの雄コネクタ133を試料採取管121の自由端に固定し、また同様に、試料採取管121をヘッドプレート101に固定する。

0022

センサー管122が、ヘッドプレート101を通る1本のプラチナ硬化シリコンチューブから形成される。センサー管122の底端部には、プラグインサート126によって非侵襲性のpHセンサー又はDOセンサー123が取り付けられ、標準的なワイヤータイ140を用いて固定される。センサー管122は、pHセンサー又はDOセンサー123を、ヘッドプレート101の上面に配置されるpHインターフェース又はDOインターフェース134を介して手動又は自動のモニタリング機構、送信機、プロセッサ等に結合する配線(図示せず)を収容する。

0023

温度センサー管124が、ヘッドプレート101を通る1本のプラチナ硬化シリコンチューブから形成される。温度センサー管124の底端部には、プラグインサート126によって温度センサー(図示せず)が設置される。温度センサー管124は、温度センサー(図示せず)を、ヘッドプレート101の上面に配置される温度インターフェース135を介して手動又は自動のモニタリング機構、送信機、プロセッサ等に結合する配線(図示せず)を収容する。

0024

(例えば液体を培養培地に導入するための)より細い3本の添加用の管136及びより太い2本の添加用の管137は、ヘッドプレート101を通る複数本の(lengths of)プラチナ硬化シリコンチューブ又は溶接可能なTPEチューブから形成される。添加用の管136、137のそれぞれの底端部は、ヘッドプレート101の下側にあるそれぞれの穴(又は短いチューブ)につながっている。各添加用の管136の上端部は、それぞれのコイル部138、139を介して手動若しくは自動のポンプ機構又はピペット機構等に結合することができる。それぞれのコイル部138、139は、添加用の管136、137がそれぞれ約51cm及び約76cmの長さまで伸張するのを可能にする。各コイル部138、139は、その自由端の近位にチューブクランプ130を備える。より細い添加用の管136の各コイル部138の自由端は、コイル部138に装着されるそれぞれのルアータイプのニードルレス雄コネクタ141につながっている。標準的なワイヤータイ140を用いて、ルアータイプの雄コネクタ141をより細い添加用の管136の自由端に固定し、また同様に、より細い添加用の管136をヘッドプレート101に固定する。より太い添加用の管137の各コイル部139の自由端は、バルブを有しないMPCタイプのホースバーブ型直列継手体143を介して、コイル部139に装着されるそれぞれのMPCタイプの雄シールプラグ142につながっている。標準的なワイヤータイ140を用いて、継手体143をより太い添加用の管137の自由端に固定し、また同様に、より太い添加用の管137をヘッドプレート101に固定する。

0025

ヘッドプレート101の下側にある穴(又は短いチューブ)からなるガス添加用ポート(図では見えない)は、ヘッドプレート101を通る短い1本のガス添加用プラチナ硬化シリコンチューブ(図では見えない)につながっている。有効な注入口フィルター146(図2に示す)が、ガス添加用チューブ144の上端部に直列配置される。標準的なワイヤータイ(図では見えない)を用いて、注入口フィルター146をガス添加用チューブの自由端に固定し、また同様に、ガス添加用チューブをヘッドプレート101に固定する。

0026

ヘッドプレート101の下側にある穴からなる排気ポート(図では見えない)が、ヘッドプレート101を通る短い1本の排気用プラチナ硬化シリコンチューブ144につながっている。有効な注入口フィルター145が、排気チューブ144の上端部に直列配置される。標準的なワイヤータイ140を用いて、注入口フィルター145を排気チューブ144の自由端に固定し、また同様に、排気チューブ144をヘッドプレート101に固定する。

0027

ヘッドプレート101に回転可能に取り付けられるシャフト108から撹拌機構が形成され、シャフト108の底端部にはインペラー109が取り付けられている。3つの略半円形傾斜ブレードを備えるインペラー109は、Oリング110(図3及び図4には示す)を介してシャフト108の端部に固定される。代替的な実施形態において、シャフト108は、コンパクトな保管及び輸送を可能にするように、折畳み可能とするか、伸縮式とするか、又はヒンジ結合されるか若しくは別様に接合可能な複数の部分にしてもよい。

0028

図5は、培養培地を撹拌するためのインペラー109の磁気駆動装置(assembly)を含む、シャフト108とヘッドプレート101とのインターフェースの細部を示す部分断面図である。図5において、破線118は、ヘッドプレート101の培養培地に面する側(すなわち下側)の平面を概ね示している。図示のように、シャフト108には永久磁石115が結合され、シャフト108及び磁石115の双方が、シャフト108を捕捉する上側軸受113と下側軸受114との構造部の内部で、縦に並んで回転自在に配置される。略円筒形延長部117がヘッドプレート101に形成され、磁気駆動装置のためのクリアランスを提供しつつ、磁石115をヘッドプレート101の上方に保持することが望ましい。

0029

シャフト108は、軸受113、114の内側に回転可能に配置され、磁石115は、上側軸受113と下側軸受114との間に配置されるとともに、略円筒形の延長部117の内面120の内側で回転するが、内面120に接触はしない。

0030

軸受113及び114は、自己潤滑性ポリマー製軸受であることが望ましい。軸受113、114を作製する成形ステップにおいて、軸受の強化繊維固形潤滑剤が埋め込まれる。これらの固形潤滑剤は、摩擦を低減するとともに軸受113、114の耐摩耗性を向上させ、これにより、シャフト108が軸受113、114によって支持されながら磁石115の磁場内で回転するための無負荷走行面(dry-running surface)が形成される。シャフト108を延長部117内に位置させるように、磁石115の上方でシャフト108に保持リング111が配置される。下側軸受114は、3つのねじ115(図4に示す)を介してヘッドプレート101に結合される駆動保持ブラケット112によって支持される。各ねじ115(若しくはボルト、又は他の締結具)は、駆動保持ブラケット112、それぞれのプレス嵌め拡張インサート116(図4及び図5にはそのうちの1つのみを示す)、及びヘッドプレート101に通してねじ込まれる(driven)。

0031

延長部117の外面119は、延長部117の外面119の輪郭合致する凹部を有する駆動装置(図示せず)を受けるようになっている。駆動装置は、モーターによって駆動される、延長部117の周りを回転する駆動用磁石を使用して、磁石115を同期して回転させる。モーターによって駆動される駆動用磁石及び磁石115の引力により、モーターのトルクの実質的に全て又は略全てがシャフト108に伝達する。したがって、駆動装置は、ベッセルライナー102内部の培養培地及びバイオリアクター100の磁気駆動装置から隔離されたままとなり、それにより、シャフトのシールに関連する漏れに起因する潜在的な危険が排除される。

0032

図3図4、及び図6図8に最もよく示されているように、ヘッドプレート101の下側には円筒形のカラー151が形成され、ベッセルライナー102を保持するようになっている。また、図6図8に示されているように、カラー151は、ヘッドプレート168及び内部構成部品を取り外した後でも、既存の慣用のガラス製バイオリアクターのガラス製ベッセル161の上部開口内に嵌合するようになっているので、使い捨てバイオリアクター100がこれらの構成部品を交換して、同ガラス製ベッセル及びスタンド169を使用するのを可能にする。ヘッドプレート101の1つ又は複数の穴152を用いて、例えばねじ又はボルト170を使用してバイオリアクター100をスタンド169に固定してもよい。バイオリアクター100は、他のタイプの剛性構造物の内部に配置することもできる。

0033

バイオリアクター100を動作させる1つの例示的な方法では、まず、添加用の管136、137のうちの1つ又は複数及びガス添加用ポートを介して、培養培地を投入する。次に、上述した外部駆動装置によってインペラー109を稼動させ、撹拌を開始する。次に、スパージャー管106を通してガス流を発生させる。バイオリアクター内の温度は、温度センサー(図示せず)の示度に基づき、外部ヒーターブランケット(図示せず)等の装置によって与えられるエネルギーを用いて、設定点に合わせて制御される。溶存酸素は、DOプローブ(図示せず)を介して測定され、pHは、pHセンサー123を介して測定される。例えば添加用の管136、137のうちの1つ又は複数を介して投入された細胞を、培養培地に播種する。試料採取管121を介して培養培地から試料採取する(sampled)。細胞の増殖が完了すると、細胞は細胞回収管105を介して回収される。代替的な実施形態において、およびバイオリアクター100の代替的な使用用途に関して、他の操作が行われる場合がある。

0034

このように、本発明の実施形態にかかるバイオリアクターは、バッグ型設計と、剛性プラスチック製の撹拌槽型設計との双方の特徴を有するハイブリッド設計を採用する。ヘッドプレート101は、剛性でも弾性でもよく、例えば溶接、機械的な締結弾性シールヒートシール等によって可撓性ベッセルライナー102に接合されることが望ましい。ベッセルライナー102は、ベッセルライナー102の内部が滅菌状態のままであるようにヘッドプレート101に対してシールされることが望ましい。また、ヘッドプレート101は、図示又は本明細書に記載の形状以外の形状としてもよい。

0035

インペラー109は、代替的な実施形態において、例えばプロペラタイプのインペラー、ストレートブレードインペラー等を備える他のタイプ及び構成の撹拌装置を含んでもよい。したがって、「撹拌器」という用語は、本明細書に記載のようにモーターによって駆動されるインペラーと、ベッセルライナー内の培養培地を撹拌することが可能な他の装置とを含むように理解するべきである。

0036

図示していないが、他の実施形態において他の注入口、注出口、及びポートを用いてもよい。例えば、二酸化炭素センサー及び/又は圧力センサーを備えてもよい。

0037

本発明の実施形態かかるバイオリアクターは、概して慣用のバイオリアクターと同じタイプのコネクタを用いるとともに略同じ機能を提供するので、科学者は、自身がオートクレーブに既に使用している既存のガラス製バイオリアクター及び制御システムを用いて、これらのガラス製バイオリアクター及び制御システムを1回使用の解決策に改変させることができる。したがって、最新のバイオリアクター技術に切り替えるためのユーザーの資本投資が最小限に抑えられる。このプロセスでは、従来技術のバイオリアクターに関連する清掃作業と、バイオリアクターを滅菌する必要性とが排除される。

0038

さらに、ベッセルの制御システム及び幾何形状は、1回使用の解決策に改変する前と同じままであるので、ユーザーは、自身の既存のプロトコル及びレシピを使用し続けることができ、別の状況で異なる幾何形状及び異なる制御パラメーターを有する新しいバイオリアクターを用いて作業する場合であれば必要とされるプロセス開発時間が節減される。

0039

ヘッドプレート101は、多数の小さいポート及び管が小さい面積に配置されることを可能にし、1リットル未満のベッセルサイズでのこの設計の利用を実現可能にする。したがって、50リットル未満の実現可能なバイオリアクターを作り出すように十分な数のポートをバッグに適合させることが可能でないという慣用の撹拌槽型のバッグ設計の制限は、本発明の実施形態によって克服される。

0040

本発明の実施形態は、慣用の剛性プラスチック製の撹拌槽型設計が課す廃棄及び保管の制限にも対処する。バイオリアクター(ベッセルライナー)の大部分が可撓性バッグタイプの材料で作製されるので、1回使用バイオリアクターは、その膨張時の体積よりもはるかに小さい体積まで圧縮することができ、したがって保管スペース包装費用、及び廃棄費用が節減される。

0041

最後に、この設計は、ユーザーが1回使用バイオリアクターの使用をいつでも「プラグアンドプレイ(plug-and-play)」することを可能にする。ユーザーがランを比較するために再び元のガラス製バイオリアクターを使用することを選択する場合、又は単にユーザーが1回使用のベッセルを使い果たすと、ユーザーは、自身の元の器具をいつでも再び使用することができる。

0042

特定の構成要素が特定の機能を果たす例示的な実施形態を記載したが、上記特定の機能は任意の好適な構成要素によって果たしてもよく、例示的な実施形態において挙げた特定の構成要素によって果たされることに限定されない。

0043

本明細書では「ベッセルライナー」という用語が用いられているが、ベッセルライナー又はバッグは、ベッセル又は他の器具内に実際に収容される必要はない。例えば、1つの実施形態において、バイオリアクター100は、ベッセルライナーがいかなる他の構造物も内部に収容していない状態で、上方から垂下される。バイオリアクター100とともに使用されるベッセルライナー又はバッグは、多くの形態をとることができ、また可撓性、剛性、又は半剛性とすることができる。

0044

本明細書において「1つの実施形態」又は「一実施形態」というときは、その実施形態に関して説明される特定の特徴、構造、又は特性を、本発明の少なくとも1つの実施形態に含めることができることを意味する。本明細書の種々の箇所において「1つの実施形態では」という言い回しが現れているが、これは、必ずしも全て同じ実施形態を参照しているとは限らず、必ずしも他の実施形態と相容れない別々の、又は代替の実施形態を参照しているとも限らない。同じことが、用語「実施態様」にも当てはまる。

0045

別途明記されない限り、各数値及び範囲は、その値又は範囲の値の前に単語「およそ」又は「約」が付されているかのように、近似的であると解釈されるべきである。本明細書において用いられるときに、別途明記されない限り、用語「接続される」は、要素間の直接的及び間接的な接続をともに含むことが意図されている。

0046

この説明のために、用語「結合する(couple)」、「結合している(coupling)」、「結合した(coupled)」、「接続する(connect)」、「接続している(connecting)」、又は「接続した(connected)」は、2つ以上の要素間でエネルギーが伝送されることが許容される、当該技術分野で知られているか又は今後開発される任意の方法を指し、また、必要ではないが、1つ又は複数の更なる要素の介在が企図される。用語「直接結合された(directly coupled)」、「直接接続された(directly connected)」等は、接続された要素が、エネルギーの伝送のため、連続的であるか又は導体によって接続されることを示唆する。

0047

本出願における特許請求の範囲によって包含される実施形態は、(1)本明細書によって可能にされ、(2)制定法で認められた主題に対応する、実施形態に限定される。可能にされない実施形態、及び制定法で認められた主題に対応しない実施形態は、それらの実施形態が特許請求の範囲の範囲に入る場合であっても、請求権を明確に放棄する。

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