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技術 1,2−二置換シクロブチル化合物

出願人 エステベファーマシューティカルズ,ソシエダッドアノニマ
発明者 トレンスホベル、アントニオルトゥニョ-ミンガロ、ロサマリアペリカス-カノ、アレックスフェレール-マリョフレ、エリック
出願日 2014年7月29日 (6年10ヶ月経過) 出願番号 2016-530484
公開日 2016年11月17日 (4年6ヶ月経過) 公開番号 2016-535757
状態 特許登録済
技術分野 1,2―ジアゾール系化合物 有機低分子化合物及びその製造 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 複数複素環系化合物 水添ピリジン系化合物 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 粉末調製物 予想可能 シグマ受容体リガンド シグマリガンド 加圧パッド 未精製混合物 抗健忘 変形物
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

本発明は、一般式(I)の化合物

化1

(式中、変数は、種々の意味を有する)、これらを含む医薬組成物、および医薬、特に疼痛治療における医薬としての使用に関する。

概要

背景

近年、新しい治療薬剤の探求には、標的となる疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造をよりよく理解することが非常に役立つ。これらのタンパク質のある重要な種類は、シグマ(σ)受容体であり、この受容体は、中枢神経系(CNS)の細胞表面受容体であり、オピオイド不快感幻覚および強心効果に関係があるだろう。シグマ受容体生物学および機能の研究から、精神病および運動障害、例えば、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア、およびハンチントン舞踏病またはツーレット症候群に関連する運動障害およびパーキンソン病治療に有用であり得るとの証拠提示されている(Walker、J.M.ら、Pharmacological Reviews、1990、42、355)。既知シグマ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の治療への効果を臨床的に示すことが報告されている(Snyder、S.H.、Largent、B.L.J.Neuropsychiatry 1989、1、7)。シグマ結合部位は、特テインアヘンであるベンゾモルファン右旋性異性体、例えば、SKF−10047、(+)−シクラゾシンおよび(+)−ペンタゾシン優先的なアフィニティを有し、ハロペリドールのようなある種のナルコレプシー薬に優先的なアフィニティを有する。

「シグマ受容体」は、本明細書で使用される場合、十分に知られており、以下の引用を用いて定義される。この結合部位は、オピオイド、NMDAドーパミン薬および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質を示す(G.Ronsisvalleら、Pure Appl.Chem.73、1499−1509(2001))。

シグマ受容体は、少なくとも2種類のサブタイプを有し、これらの薬理活性のある薬物の立体選択的異性体によって区別されるだろう。SKF−10047は、シグマ1(σ−1)部位に対してナノモル濃度のアフィニティを有し、シグマ2(σ−2)部位に対してマイクロモル濃度のアフィテイを有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプと同様のアフィニティを有する。

シグマ−1受容体は、多くの成体哺乳動物組織(例えば、中枢神経系、卵巣睾丸胎盤副腎脾臓肝臓腎臓胃腸管)およびその最も初期の段階からの発達において発現する非オピオイド型の受容体であり、明らかに、多数の生理学的機能関与する。種々の医薬、例えば、SKF−10047、(+)−ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾール、特に、鎮痛性抗不安性、抗鬱性、抗健忘性、抗精神病性および神経保護活性を有する既知のリガンドに対する高いアフィニティが記載されている。シグマ−1受容体は、無痛覚、不安症、中毒記憶喪失症、鬱病統合失調症ストレス神経保護、精神病および気分障害に関連する過程における可能な生理学役割の観点で、薬理学において非常に注目されている[Kaiserら(1991)Neurotransmissions 7(1):1−5]、[Walker、J.M.ら、Pharmacological Reviews、1990、42、355]、[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211−218]およびHayashi、T.ら、Drugs of the Future 2009、34(2)、137]。

シグマ−2受容体も、多くの成体の哺乳動物組織(例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓)で発現する。シグマ−2受容体は、新しいアポトーシス経路の構成要素であると思われ、細胞増殖の制御または細胞成長に重要な役割を果たすだろう。この経路は、細胞内膜に結合し、カルシウム貯蔵するオルガネラ(例えば、小胞体およびミトコンドリア)内に配置されたシグマ−2受容体からなると思われ、これらのオルガネラからカルシウムを放出する能力も有する。正常な細胞のためのシグナル伝達経路および/またはアポトーシスの誘発にカルシウムシグナルを使用することができる。

シグマ−2受容体リガンドは、特殊なアゴニストであり、薬物耐性から復帰するために他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて、アポトーシスを誘発する用量または毒性のない用量で抗悪性腫瘍剤として使用することができ、それによって、低い用量の抗悪性腫瘍剤を使用し、副作用をかなり減らすことができる。

さらに、シグマ−2受容体リガンドは、特殊なアンタゴニストであり、典型的な抗精神病薬、例えば、ハロペリドールを用いた精神病の慢性治療に起因して患者に現れる遅発性ジスキネジアを弱める作用を向上させるための薬剤として有用であろう。シグマ−2受容体は、これらの受容体が有用であり得る特定の変性障害においてある種の役割も果たすと思われる。

内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンは、その1つであると示唆されている。可能なシグマ部位が介在する薬物効果としては、グルタミン酸受容体機能神経伝達応答、神経保護、行動および認知の調整が挙げられる(Quirion、R.ら、TrendsPharmacol.Sci.、1992、13:85−86)。ほとんどの研究は、シグマ結合部位(受容体)が、シグナル伝達カスケード原形質膜要素であることを暗示する。選択的なシグマリガンドであると報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている(Hanner、M.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.、1996、93:8072−8077)。CNS、免疫系および内分泌系の中のシグマ受容体の存在は、この3種類の系を結びつけるのに役立ち得る可能性を示唆している。

シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの潜在的な治療用途の観点で、効果的なリガンドを発見するために大きな努力がはらわれてきた。異なるシグマ受容体リガンドが報告されている。

例えば、WO2007/098961A1号は、シグマ受容体に対して薬理活性を有する4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン誘導体を記載する。

シグマ受容体に対して薬理活性を有するスピロベンゾピラン]およびスピロ[ベンゾフラン誘導体が、WO2007/121976A1号に開示されている。

シクロアルキル環縮合したピラゾール基を提示するピラゾール誘導体も、シグマリガンドとしてWO2006/021463A1号に報告されている。

WO2008/055932A1号およびWO2008/055933A1号は、それぞれシグマ受容体に対する活性を有する1,2,4−トリアゾール化合物および1,2,3−トリアゾール化合物を取り扱う。

WO2009/071657A1号は、シグマ受容体に対する活性を有する三環トリアゾール化合物も報告する。

WO2008/015266A1号は、シグマ受容体に結合するシクロブチル化合物を開示する。

この背景にかかわらず、シグマ受容体に対して薬理活性を有し、好ましくは、効果的であり、選択的であり、潜在的に良好な「薬物としての能力」といった特性を有し、すなわち、投与分布、代謝および排泄に関連する良好な薬理特性を有するさらなる化合物を発見する必要性が依然として存在する。

概要

本発明は、一般式(I)の化合物:(式中、変数は、種々の意味を有する)、これらを含む医薬組成物、および医薬、特に疼痛治療における医薬としての使用に関する。

目的

本発明のさらなる目的は、上に定義される少なくとも1つの一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬または医薬組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物:〔式中、R1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルおよび置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;R2およびR3は、同一であるか、または異なっており、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキルおよび置換または非置換のアルケニルからなる群から選択されるか;またはR2およびR3は、これらが結合する架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。〕

請求項2

R1は、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1は、置換または非置換のC6−C14アリールまたは置換または非置換の5〜10員環のヘテロアリールから選択される、請求項2に記載の化合物。

請求項4

R1が、からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。

請求項5

R2およびR3は、独立して、水素、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のシクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R2およびR3は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

R2およびR3が、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の5〜10員環の非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項5に記載の化合物。

請求項7

R2およびR3が、架橋窒素原子と共に、からなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項6に記載の化合物。

請求項8

[1]1−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチルシクロブチルメチルピロリジン[2]4−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)モルホリン[3]4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン[4]1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピロリジン[5]4−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン[6]1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)−4−メチルピペリジン[7]4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン[8]4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン[9]1−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール[10]4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン[11]1−メチル−5−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール[12]4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン[13]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール[14]4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン[15]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール[16]4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン[17]4−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩[18]1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピロリジン塩酸塩[19]4−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩[20]1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)−4−メチルピペリジン塩酸塩[21]1−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩[22]4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩[23]1−メチル−5−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩[24]4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩[25]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール塩酸塩[26]4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩[27]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール塩酸塩[28]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール[29]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール[30]4−(((1R,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン[31]1−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール[32]1−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩[33]1−メチル−3−(((1S,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール[34]1−メチル−3−(((1S,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩[35]1−メチル−3−(((1S,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール[36]4−(((1S,2S)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン[37]N,N−ジエチル−N−(((1S,2S)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)エタンアミン[38]1−メチル−3−(((1S,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩[39]N,N−ジエチル−N−(((1S,2S)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)エタンアミン塩酸塩またはこれらの溶媒和物またはプロドラッグおよび遊離塩基化合物の任意の薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

請求項1〜8のいずれか一項に記載に定義される少なくとも1つの一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物

請求項10

医薬として使用するための請求項1〜8のいずれか一項に記載に定義される一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物。

請求項11

前記医薬が、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および/または予防のためのものである、請求項10に記載の使用のための化合物。

請求項12

シグマ受容体が介在する疾患または状態が、疼痛下痢リポタンパク質障害高脂血症高トリグリセリド血症高コレステロール血症肥満偏頭痛関節炎高血圧不整脈潰瘍緑内障;学習、記憶および注意力欠如認知障害神経変性疾患脱髄疾患;薬物および化学物質に対する中毒遅発性ジスキネジア;卒中;てんかんストレス;癌;精神病状態;炎症および自己免疫疾患から選択される、請求項11に記載の使用のための化合物。

請求項13

疼痛が、神経因性疼痛炎症性疼痛、または異痛症および/または痛覚過敏を伴う他の疼痛状態から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物。

請求項14

薬物および化学物質に対する中毒が、コカインアンフェタミンエタノールまたはニコチンに対する中毒から選択され;卒中が、虚血性卒中であり;精神病状態が、鬱病、不安症または統合失調症から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物。

技術分野

0001

本発明は、化合物、これらを含む医薬組成物、および医薬、特に疼痛治療における医薬での使用に関する。

背景技術

0002

近年、新しい治療薬剤の探求には、標的となる疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造をよりよく理解することが非常に役立つ。これらのタンパク質のある重要な種類は、シグマ(σ)受容体であり、この受容体は、中枢神経系(CNS)の細胞表面受容体であり、オピオイド不快感幻覚および強心効果に関係があるだろう。シグマ受容体生物学および機能の研究から、精神病および運動障害、例えば、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア、およびハンチントン舞踏病またはツーレット症候群に関連する運動障害およびパーキンソン病治療に有用であり得るとの証拠提示されている(Walker、J.M.ら、Pharmacological Reviews、1990、42、355)。既知シグマ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の治療への効果を臨床的に示すことが報告されている(Snyder、S.H.、Largent、B.L.J.Neuropsychiatry 1989、1、7)。シグマ結合部位は、特テインアヘンであるベンゾモルファン右旋性異性体、例えば、SKF−10047、(+)−シクラゾシンおよび(+)−ペンタゾシン優先的なアフィニティを有し、ハロペリドールのようなある種のナルコレプシー薬に優先的なアフィニティを有する。

0003

「シグマ受容体」は、本明細書で使用される場合、十分に知られており、以下の引用を用いて定義される。この結合部位は、オピオイド、NMDAドーパミン薬および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質を示す(G.Ronsisvalleら、Pure Appl.Chem.73、1499−1509(2001))。

0004

シグマ受容体は、少なくとも2種類のサブタイプを有し、これらの薬理活性のある薬物の立体選択的異性体によって区別されるだろう。SKF−10047は、シグマ1(σ−1)部位に対してナノモル濃度のアフィニティを有し、シグマ2(σ−2)部位に対してマイクロモル濃度のアフィテイを有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプと同様のアフィニティを有する。

0005

シグマ−1受容体は、多くの成体哺乳動物組織(例えば、中枢神経系、卵巣睾丸胎盤副腎脾臓肝臓腎臓胃腸管)およびその最も初期の段階からの発達において発現する非オピオイド型の受容体であり、明らかに、多数の生理学的機能関与する。種々の医薬、例えば、SKF−10047、(+)−ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾール、特に、鎮痛性抗不安性、抗鬱性、抗健忘性、抗精神病性および神経保護活性を有する既知のリガンドに対する高いアフィニティが記載されている。シグマ−1受容体は、無痛覚、不安症、中毒記憶喪失症、鬱病統合失調症ストレス神経保護、精神病および気分障害に関連する過程における可能な生理学役割の観点で、薬理学において非常に注目されている[Kaiserら(1991)Neurotransmissions 7(1):1−5]、[Walker、J.M.ら、Pharmacological Reviews、1990、42、355]、[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211−218]およびHayashi、T.ら、Drugs of the Future 2009、34(2)、137]。

0006

シグマ−2受容体も、多くの成体の哺乳動物組織(例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓)で発現する。シグマ−2受容体は、新しいアポトーシス経路の構成要素であると思われ、細胞増殖の制御または細胞成長に重要な役割を果たすだろう。この経路は、細胞内膜に結合し、カルシウム貯蔵するオルガネラ(例えば、小胞体およびミトコンドリア)内に配置されたシグマ−2受容体からなると思われ、これらのオルガネラからカルシウムを放出する能力も有する。正常な細胞のためのシグナル伝達経路および/またはアポトーシスの誘発にカルシウムシグナルを使用することができる。

0007

シグマ−2受容体リガンドは、特殊なアゴニストであり、薬物耐性から復帰するために他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて、アポトーシスを誘発する用量または毒性のない用量で抗悪性腫瘍剤として使用することができ、それによって、低い用量の抗悪性腫瘍剤を使用し、副作用をかなり減らすことができる。

0008

さらに、シグマ−2受容体リガンドは、特殊なアンタゴニストであり、典型的な抗精神病薬、例えば、ハロペリドールを用いた精神病の慢性治療に起因して患者に現れる遅発性ジスキネジアを弱める作用を向上させるための薬剤として有用であろう。シグマ−2受容体は、これらの受容体が有用であり得る特定の変性障害においてある種の役割も果たすと思われる。

0009

内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンは、その1つであると示唆されている。可能なシグマ部位が介在する薬物効果としては、グルタミン酸受容体機能神経伝達応答、神経保護、行動および認知の調整が挙げられる(Quirion、R.ら、TrendsPharmacol.Sci.、1992、13:85−86)。ほとんどの研究は、シグマ結合部位(受容体)が、シグナル伝達カスケード原形質膜要素であることを暗示する。選択的なシグマリガンドであると報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている(Hanner、M.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.、1996、93:8072−8077)。CNS、免疫系および内分泌系の中のシグマ受容体の存在は、この3種類の系を結びつけるのに役立ち得る可能性を示唆している。

0010

シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの潜在的な治療用途の観点で、効果的なリガンドを発見するために大きな努力がはらわれてきた。異なるシグマ受容体リガンドが報告されている。

0011

例えば、WO2007/098961A1号は、シグマ受容体に対して薬理活性を有する4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン誘導体を記載する。

0012

シグマ受容体に対して薬理活性を有するスピロベンゾピラン]およびスピロ[ベンゾフラン誘導体が、WO2007/121976A1号に開示されている。

0013

シクロアルキル環縮合したピラゾール基を提示するピラゾール誘導体も、シグマリガンドとしてWO2006/021463A1号に報告されている。

0014

WO2008/055932A1号およびWO2008/055933A1号は、それぞれシグマ受容体に対する活性を有する1,2,4−トリアゾール化合物および1,2,3−トリアゾール化合物を取り扱う。

0015

WO2009/071657A1号は、シグマ受容体に対する活性を有する三環トリアゾール化合物も報告する。

0016

WO2008/015266A1号は、シグマ受容体に結合するシクロブチル化合物を開示する。

0017

この背景にかかわらず、シグマ受容体に対して薬理活性を有し、好ましくは、効果的であり、選択的であり、潜在的に良好な「薬物としての能力」といった特性を有し、すなわち、投与分布、代謝および排泄に関連する良好な薬理特性を有するさらなる化合物を発見する必要性が依然として存在する。

0018

本発明は、シグマ関連障害または疾患の治療および/または予防に使用されてもよい、シグマ受容体に大きなアフィニティを有する新規な1,2−二置換シクロブチル化合物を開示する。

0019

具体的に、本発明の目的は、一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であり、



式中、
R1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルおよび置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は、同一であるか、または異なっており、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキルおよび置換または非置換のアルケニルからなる群から選択されるか;
または
R2およびR3は、これらが結合する架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。

0020

本発明の別の目的は、上に定義される一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を調製するための異なる方法に向けられる。

0021

本発明の別の目的は、上に定義される少なくとも1つの一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬または医薬組成物に向けられる。

0022

本発明の別の目的は、医薬、特に、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および/または予防のための医薬として使用するための上に定義される一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物に向けられる。

0023

本発明の別の目的は、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上に定義される一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物の使用に向けられる。

0024

本発明の別の目的は、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および/または予防を必要とする被検体に、上に定義される治療に有効な量の一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および/または予防するための方法に向けられる。

0025

一実施形態において、前記シグマ受容体が介在する疾患または状態は、具体的には、シグマ−1が介在する疾患または状態である。本発明の化合物が有用であるシグマ受容体が介在する疾患または状態の群の中で、以下のものが引用されてもよい。疼痛下痢リポタンパク質障害高脂血症高トリグリセリド血症高コレステロール血症肥満偏頭痛関節炎高血圧不整脈潰瘍緑内障、学習、記憶および注意力欠如認知障害神経変性疾患脱髄疾患コカインアンフェタミンエタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質に対する中毒;遅発性ジスキネジア、虚血性卒中を含む卒中、てんかん、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安症または統合失調症;炎症または自己免疫疾患。ある好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、疼痛、特に、神経因性疼痛炎症性疼痛または異痛症および/または痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療および/または予防のために使用される。

0026

ある好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、シグマ−1受容体を効果的かつ選択的に阻害する。あるさらに好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、選択的なシグマ−1アンタゴニストである。

0027

これらの態様および好ましい実施形態は、さらに、以下に詳細な記載および特許請求の範囲でも定義する。

0028

本発明の観点で、以下の用語は、以下に詳細に示す意味を有する。

0029

「アルキル」は、不飽和部を含まず、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖基を指す。典型的なアルキル基は、1〜約12個、1〜約8個、または1〜約6個の炭素原子を含み、例えば、メチルエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルなどである。シクロアルキルによって置換されている場合、「シクロアルキルアルキル」基、例えば、シクロプロピルメチルに対応する。アリールによって置換されている場合、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジルベンズヒドリルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルによって置換されている場合、「ヘテロシクリルアルキル」基に対応する。

0030

「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子と、少なくとも1つの不飽和部とを有し、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。典型的なアルケニル基は、2〜約12個、2〜約8個、または2〜約6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニル基は、ビニル、1−メチル−エテニル、1−プロペニル、2−プロペニルまたはブテニルである。

0031

アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合とを有し、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。典型的なアルキニル基は、2〜約12個、2〜約8個、または2〜約6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニル基は、エチニルプロピニル(例えば、1−プロピニル、2−プロピニル)またはブチニル(例えば、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル)である。

0032

「シクロアルキル」は、脂環式炭化水素を指す。典型的なシクロアルキル基は、1〜4個の別個の環および/または縮合した環と、3〜約18個の炭素原子、好ましくは、3〜10個の炭素原子とを含み、例えば、シクロプロピルシクロヘキシルまたはアダマンチルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、3〜約6個の炭素原子を含む。

0033

「アリール」は、別個のアリール環および/または縮合したアリール環を含む複数の環基を含め、単環基および多環基を指す。典型的なアリール基は、1〜3個の別個の環および/または縮合した環と、6〜約18個の炭素環原子、好ましくは、6〜約14個の炭素環原子とを含み、例えば、フェニル基ナフチル基ビフェニル基インデニル基フェナントリル基またはアントラシル基である。

0034

「ヘテロアリール」は、1〜3個の別個の環および/または縮合した環と、3〜約18個の環原子とを含むヘテロ芳香族基を指す。好ましくは、ヘテロ芳香族基は、5〜約10個の環原子を含む。本発明の化合物の適切なヘテロ芳香族基は、N原子、O原子またはS原子から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、例えば、8−クマニルを含むクマリニル、8−キノリルを含むキノリル、イソキノリルピリジルピラジニルピラゾリルピリミジニルフリルピローリル、チエニルチアゾリルイソチアゾリルトリアゾリル、テトラゾリルイソオキサゾリルオキサゾリルイミダゾリルインドリルイソインドリル、インダゾリルインドリジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル、オキサジアゾリルチアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニルトリアジニルシンノリニル、ベンズイミダゾリルベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルキナゾリニルキノキサリニルナフチリジニルおよびフロピリジニルを含む。

0035

「非芳香族ヘテロシクリル」は、1〜3個の別個の環および/または縮合した環と、3〜約18個の環原子とを含むヘテロ脂環式基を指す。好ましくは、ヘテロ脂環式基は、5〜約10個の環原子を含む。本発明の化合物の適切なヘテロ脂環式基は、N原子、O原子またはS原子から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジニルテトラヒドロフリルジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオラニル、ピペリジルモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニルアゼチジニルオキセタニルチエタニルホモピペリジニルオキセパニル、チエパニル、アゼピニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、3H−インドリルおよびキノリジニルを含む。

0036

上に述べた基は、1つ以上の利用可能な位置で、OR’、=O、SR’、SOR’、SO2R’、OSO2R’、OSO3R’、NO2、NHR’、N(R’)2、=N−R’、N(R’)COR’、N(COR’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)C(=NR’)N(R’)R’、N3、CN、ハロゲン、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、CONHR’、CON(R’)2、PO(OR’)2、PO(OR’)R’、C1−C12アルキル、C3−C10シクロアルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロ環基のような1つ以上の適切な基によって置換されてもよく、それぞれのR’基は、独立して、水素、OH、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、C1−C12アルキル、C3−C10シクロアルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される。

0037

「ハロゲン」、「ハロ」または「hal」は、ブロモクロロ、ヨードまたはフルオロを指す。

0038

用語「塩」は、イオン形態であるか、または帯電しており、対イオンカチオンまたはアニオン)とカップリングしているか、または溶液である本発明で使用される任意の形態の化合物であると理解されなければならない。この定義は、四級アンモニウム塩および分子と他の分子およびイオンとの複合体も含み、特に、イオン性相互作用によって作られる複合体も含む。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」または「薬学的に許容される塩」と同等であると理解されなければならない。

0039

用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の観点で、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に適用されるか、または使用される治療に適切な様式で使用される場合、生理学的に耐え得る(通常は、毒性がないことを意味し、特に、対イオンの結果として毒性がないことを意味する)任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて作られてもよく、本発明の観点で、特に、ヒトおよび/または哺乳動物で使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも1つの化合物、通常は、酸(脱プロトン化されたもの)、例えば、アニオンおよび少なくとも1つの生理学的に耐え得るカチオン、好ましくは、無機カチオンによって作られる塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属を用いた塩およびアンモニウムカチオン(NH4+)を用いて作られた塩は、特に好ましい。

0040

好ましい塩は、(モノ)または(ジ)ナトリウム、(モノ)または(ジ)カリウムマグネシウムまたはカルシウムを用いて作られる塩である。これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点で、特に、ヒトおよび/または哺乳動物で使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも1つの化合物、通常は、プロトン化されたもの、例えば、窒素中で、例えば、カチオンおよび少なくとも1つの生理学的に耐え得るアニオンによって作られた塩であると理解される。この定義は、具体的に、本発明の観点で、特に、ヒトおよび/または哺乳動物で使用される場合、生理学的に耐え得る酸によって作られる塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に耐え得る有機酸または無機酸との塩を含む。この種の塩の例は、塩酸臭化水素酸硫酸メタンスルホン酸ギ酸酢酸シュウ酸コハク酸リンゴ酸酒石酸マンデル酸フマル酸乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。

0041

本明細書の用語「溶媒和物」は、別の分子(通常は、極性溶媒)に非共有結合によって結合した本発明の化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコール和物、例えば、メタレートが挙げられる。好ましい溶媒和物は、水和物である。

0042

式(I)の化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」は、最も広い意味で使用され、in vivoで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、限定されないが、式(I)の化合物の誘導体および代謝物が挙げられ、生分解可能な部分、例えば、生分解可能なアミド、生分解可能なエステル、生分解可能なカルバメート、生分解可能なカーボネート、生分解可能なウレイドおよび生分解可能なホスフェート類似体を含む。好ましくは、カルボキシル官能基を含む化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在する任意のカルボン酸部分エステル化することによって作られる。プロドラッグは、典型的には、Burger「Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J.Abraham編集、2001、Wiley)および「Design and Applications of Prodrugs」(H.Bundgaard編集、1985、Harwood Academic Publishers)に記載されるようなよく知られた方法を用いて調製することができる。

0043

本明細書で言及する任意の化合物は、このような具体的な化合物および特定の変形物または形態をあらわすことを意図している。特に、本明細書で言及する化合物は、非対称中心を有し、従って、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在する。従って、本明細書で言及する任意の所与の化合物は、ラセミ体、1つ以上のエナンチオマー形態、1つ以上のジアステレオマー形態、およびこれらの混合物のいずれか1つをあらわすことを意図している。同様に、二重結合について立体異性および幾何異性も可能であり、従って、ある場合には、分子は、(E)−異性体または(Z)−異性体(trans異性体およびcis異性体)として存在し得る。分子がいくつかの二重結合を含む場合、それぞれの二重結合が、それ自体の立体異性を有し、その分子の他の二重結合の立体異性と同じであってもよく、または異なっていてもよい。さらに、本明細書で言及する化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。本明細書で言及する化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体幾何異性体およびアトロプ異性体を含むすべての立体異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。

0044

さらに、本明細書で言及する任意の化合物は、互変異性体として存在してもよい。具体的に、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に簡単に変換される化合物の2つ以上の構造異性体のいずれかを指す。一般的な互変異性体対は、エナミンイミン、アミド−イミド酸ケト−エノールラクタムラクチムなどである。

0045

特に言及されていない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、1つ以上の同位体豊富に含む原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、少なくとも1つの水素原子重水素または三重水素と置き換わったこと、または少なくとも1つの炭素が13Cまたは14Cを豊富に含む炭素と置き換わったこと、または少なくとも1つの窒素が15Nを豊富に含む窒素と置き換わったこと以外は、親構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

0046

式(I)の化合物またはその塩または溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤、例えば、希釈剤および担体を除き、薬学的に許容されるレベル純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。薬物質純度レベルは、好ましくは、50%より高く、さらに好ましくは、70%より高く、最も好ましくは、90%より高い。好ましい実施形態において、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグが95%より高い。

0047

本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、発症後に疾患または状態を根絶、除去、回復、軽減、改変または制御することを含む。

0048

本明細書で使用される場合、用語「予防(prevention)」、「予防すること」、「予防の」、「予防する」および「予防(prophylaxis)」は、治療薬が、疾患または状態の発症前に、疾患または状態の発症を避けるか、最低限にするか、または困難にする能力を指す。

0049

従って、「治療すること」または「治療」および/または「予防すること」または「予防」は、全体として、被検体が罹患した状態に関連する症状を少なくとも抑制するか、または軽減することを意味し、抑制および軽減は、あるパラメータ(例えば、治療される状態に関連する症状)の大きさが少なくとも低下することを指すために広い意味で用いられる。このように、本発明の方法は、その状態が完全に阻害される状況、例えば、その状態が起こるのを防ぐか、または止める、例えば、被験体がその状態をもはや経験しないように停止させることも含む。

0050

本願発明者らは、上に定義される一般式(I)を有する1,2−二置換シクロブチル化合物が、予想できないことに、良好な範囲から優れた範囲のシグマ−1受容体に対するアフィニティを有することを観察した。従って、これらの化合物は、シグマ受容体、好ましくは、シグマ−1受容体に関連する障害または疾患の予防および/または治療のための医薬における薬学的に活性な薬剤に特に適している。

0051

以下に記載されるような一般式(I)のすべてのジアステレオ異性体は、本発明の範囲に含まれる。

0052

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式(Ia)の化合物である。

0053

別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式(Ib)の化合物である。

0054

別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式(Ic)の化合物である。

0055

別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式(Id)の化合物である。

0056

特定の実施形態において、一般式(I)の化合物中のR1は、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。

0057

さらに特定の実施形態において、R1は、置換または非置換のC6−C14アリールおよび置換または非置換の5〜10員環のヘテロアリールからなる群から選択される。

0058

本発明の好ましい変形例において、R1は、置換または非置換のC6−C14アリール、さらに好ましくは、置換または非置換のフェニルである。R1をあらわすアリール基について好ましい置換基は、クロロのようなハロゲンである。

0059

本発明の好ましい変形例において、R1は、置換または非置換の5〜10員環のヘテロアリール(すなわち、ヘテロ芳香族基)、さらに好ましくは、置換または非置換のピラゾールである。R1をあらわすヘテロシクリル基について好ましい置換基は、ハロゲン(好ましくは、クロロ)、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたアリール(好ましくは、フェニル、例えば、クロロのようなハロゲンで場合により置換されていてもよい)である。

0060

特定の実施形態において、一般式(I)の化合物中のR1は、



からなる群から選択される。

0061

特定の実施形態において、R2およびR3は、独立して、水素、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のシクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R2およびR3は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。

0062

さらに特定の実施形態において、R2およびR3は、独立して、水素および置換または非置換のC1−C6アルキルからなる群から選択されるか、または、R2およびR3は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の5〜10員環の非芳香族ヘテロシクリル、好ましくは、置換または非置換の5、6または7員環の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。

0063

好ましくは、R2およびR3は、独立して、水素および置換または非置換のメチルまたはエチルからなる群から選択されるか、または、R2およびR3は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換のピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルを形成する。R2およびR3によって、架橋窒素原子と共に形成される特定のヘテロシクリル基は、ピロリジニル、モルホリニルおよび4−メチルピペリジニルである。従って、特定の実施形態において、一般式(I)の化合物中のR2およびR3は、架橋窒素原子と共に、



からなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルを形成する。

0064

さらなる好ましい実施形態において、異なる置換基について上述の好ましいものを組み合わせる。本発明は、上の式(I)の好ましい置換基のこのような組み合わせにも関する。

0065

式(I)の範囲に入る本発明の特定の個々の化合物には、以下に列挙した化合物を含む。
[1] 1−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)ピロリジン
[2] 4−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)モルホリン
[3] 4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン
[4] 1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピロリジン
[5] 4−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン
[6] 1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)−4−メチルピペリジン
[7] 4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン
[8] 4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン
[9] 1−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール
[10] 4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン
[11] 1−メチル−5−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール
[12] 4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン
[13] 1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール
[14] 4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン
[15] 1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール
[16] 4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン
[17] 4−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩
[18] 1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピロリジン塩酸塩
[19] 4−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩
[20] 1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)−4−メチルピペリジン塩酸塩
[21] 1−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩
[22] 4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩
[23] 1−メチル−5−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩
[24] 4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩
[25] 1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール塩酸塩
[26] 4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩
[27] 1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール塩酸塩
[28] 1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール
[29] 1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール
[30] 4−(((1R,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン
[31] 1−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール
[32] 1−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩
[33] 1−メチル−3−(((1S,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール
[34] 1−メチル−3−(((1S,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩
[35] 1−メチル−3−(((1S,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール
[36] 4−(((1S,2S)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン
[37] N,N−ジエチル−N−(((1S,2S)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)エタンアミン
[38] 1−メチル−3−(((1S,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩
[39] N,N−ジエチル−N−(((1S,2S)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)エタンアミン塩酸塩
またはこれらの溶媒和物またはプロドラッグおよび遊離塩基化合物の任意の薬学的に許容される塩。

0066

上に開示した一般式(I)の化合物および対応するジアステレオ異性体(Ia、Ib、Icおよび/またはId)は、利用可能な合成手順によって得ることができる。例えば、これらは、以下の一般的な手順に従って調製することができる。

0067

(R,S)−立体異性体の合成:一般式(Ia)の化合物(スキーム1)

0068

一般式(Ia)の化合物は、塩基として炭酸カリウム溶媒としてDMFジメチルホルムアミド)の存在下、メシレートIIと芳香族アルコールR1OHの反応によって調製することができる。順に、メシレートは、アルコールIIIと塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応によって調製することができる。アルコールIIIは、還流THF(テトラヒドロフラン)中、BH3を用いた化合物IVaの全体的な還元から得られる。化合物IVaは、ハーフエステルVから調製され、S.Izquierdo、F.Rua、A.Sbai.T.Parella、A.Alvarez−Larena、V.Branchadell、R.M.Ortuno、J.Org.Chem.2005、70、7963−7971に従って合成される。化合物IVaは、標準的なペプチドカップリング手順、すなわち、PyBOPベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)およびDIPEA(N,N−ジイソプロピレチラミナ)存在下、二級アミンR2R3NHとの反応によって、または、Vと塩化オキサリルの反応および系中でのアミンとの反応によって調製される塩化アシルによって、Vから得られる。

0069

または、一般式(Ia)の化合物は、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)およびPPh3の存在下、アルコールIIIと芳香族アルコールR1OHの光延反応によって合成することができる。

0070

一般式(Ia)の化合物を合成するための第3の代替的な経路は、THF中、0℃でのLiAlH4を用いたアミドVIaの還元からなる。アミドVIaは、DIAD/PyPPh2(PyPPh2:2−ピリジルジフェニルホスフィン)またはDEAD/PPh3(DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート)存在下、アルコールVIIaと芳香族アルコールR1OHの光延反応から得られる。アルコールVIIaは、Et2OまたはTHF中、0℃でLiBH4を用いることによる、またはTHF−MeOH中、NaBH4を用いることによるメチルエステルVIaの選択的な還元から調製される。

0071

(R,R)−立体異性体の合成:一般式(Ib)の化合物(スキーム2)

0072

一般式(Ib)の化合物は、LiAlH4を用いたアミドVIbの還元から得られる。アミドVIbは、THF中、0℃でKHMDS(ヘキサメチルジシラザンカリウム)を用いることによって、またはtBuOH中、100℃でtBuOKを用いることによって、VIaのエピマー化によって得られる。

0073

または、一般式(Ib)の化合物は、THF中、0℃でLiAlH4を用いたアミドVIbnの還元によって調製することができる。化合物VIbは、DEADおよびPyPPh2の存在下、アルコールVIIbと芳香族アルコールR1OHの光延反応から得られる。アルコールVIIbは、Et2O中、0℃でのLiBH4を用いたIVb中のメチルエステルの選択的な還元から得られる。化合物IVbは、iPrOH中、MeONaを用いたIVcのエピマー化、次いで、MeOH中、H2SO4を用いた処理によって調製される。

0074

化合物IVcは、TFAトリフルオロ酢酸)を用いたtert−ブチルエステルの脱離、その後、得られた酸をMeOHおよびH2SO4を用いてFisherエステル化することによって、アミノエステルVIIIから合成される(スキーム3)。化合物VIIIは、R1R2NH二級アミン(PyBOP、DIPEA)と酸IXのペプチドカップリングによって得られ、S.Izquierdo、F.Rua、A.Sbai.T.Parella、A.Alvarez−Larena、V.Branchadell、R.M.Ortuno、J.Org.Chem.2005、70、7963−7971にすでに記載されているように調製される。

0075

(S,R)−立体異性体の合成:一般式(Ic)の化合物(スキーム4)

0076

この経路は、一般式(Ia)の化合物を調製するためのスキーム1の合成経路のいずれかと同様である。一般式(Ic)の化合物は、THF中、0℃でLiAlH4を用いたアミドVIcの還元から得られる。アミドVIcは、DIAD/PyPPh2またはDEAD/PPh3の存在下、アルコールVIIcと芳香族アルコールR1OHの光延反応によって得られる。アルコールVIIcは、Et2OまたはTHF中、0℃でLiBH4を用いることによる、またはTHF−MeOH中、NaBH4を用いることによるメチルエステルIVcの選択的な還元によって調製される。

0077

(S,S)−立体異性体の合成:一般式(Id)の化合物(スキーム5)

0078

この合成は、(R,R)−化合物Ibについてのスキーム2に示されるものと同様である。一般式(Id)の化合物は、THF中、0℃でLiAlH4を用いたアミドVIdの還元によって調製することができる。化合物VIdは、DEADおよびPyPPh2の存在下、アルコールVIIdと芳香族アルコールR1OHの光延反応から得られる。アルコールVIIdは、Et2O中、0℃でLiBH4を用いたIVd中のメチルエステルの選択的な還元から得られる。化合物IVdは、iPrOH中、MeONaを用いたIVaのエピマー化、その後、MeOH中、H2SO4を用いた処理によって調製される。

0079

さらに、上に定義した方法は、任意の化合物(出発化合物中間化合物または最終化合物)のその塩の中での変換を含んでいてもよい。特定の実施形態において、この方法は、さらに、その塩(例えば、HCl塩)中で得られる一般式(I)の化合物またはその対応するジアステレオ異性体(Ia、Ib、Icおよび/またはId)の変換を含む。例えば、塩酸塩Ia・HCl、Ib・HCl、Ic・HClおよびId・HClは、Et2O中、2N HClを用いた対応するアミンの処理によって調製することができる。

0080

本発明のさらなる目的は、上に定義される少なくとも1つの一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬または医薬組成物を提供することである。

0081

用語「賦形剤」は、活性成分以外の薬物化合物の構成要素を指す(European Medicines Agency−EMAから得られる定義)。これらの構成要素は、好ましくは、「担体、アジュバントおよび/または媒剤」を含む。担体は、薬物の送達および有効性を向上させるために物質が組み込まれる形態である。薬物担体は、in vivoで薬物の作用を延長し、薬物代謝を減らし、薬物毒性を減らすために、制御放出技術のような薬物送達系で使用される。担体は、薬理学的な作用の標的部位に対する薬物送達の有効性を高めるための設計にも使用される(U.S. National Library of Medicine.National Institutes of Health)。アジュバントは、活性成分の作用に予想可能な様式で影響を与える、薬物製剤に加えられる物質である。媒剤は、好ましくは、治療作用がなく、医薬を投与するための容積を与えるための媒体として使用される賦形剤または物質である(Stedman’s Medical Spellchecker、(C)2006 Lippincott Williams & Wilkins)。このような医薬担体、アジュバントまたは媒剤は、滅菌液体、例えば、水や、石油動物由来植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油大豆油鉱物油ゴマ油など、賦形剤、崩壊剤湿潤剤または希釈剤を含む油であってもよい。適切な医薬担体は、E.W.Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載される。これらの賦形剤の選択および使用される量は、医薬組成物の用途の形態に依存するだろう。

0082

本発明の医薬組成物は、任意の投与経路(経口または非経口、例えば、経鼻直腸および/または静脈内)によって投与するために、ある順序になるように調整することができる。従って、本発明の製剤は、局所用途または全身用途、特に、真皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、口腔下、経鼻、経皮内、口内または非経口用途に合うように調整されてもよい。直腸用途の好ましい形態は、坐剤によるものである。

0083

経口用途のための適切な調製物は、錠剤丸薬チューイングガムカプセル顆粒ドロップまたはシロップである。非経口用途のための適切な調製物は、溶液、懸濁物再構築可能な粉末調製物またはスプレーである。

0084

本発明の医薬組成物は、経皮用途のために、溶解した形態またはパッチ付着物として配合されてもよい。皮膚用途としては、軟膏ゲルクリームローション、懸濁物またはエマルションが挙げられる。

0085

本発明の別の態様は、治療に有効な量の上に定義される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および/または予防ことが必要な被検体に投与することを含む、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および/または予防するための方法である。

0086

一般的に、本発明に使用される化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対有効性、治療される障害の重篤度、または年齢、体重または投与態様によって変わるだろう。しかし、活性な化合物は、典型的には、1日に1回以上、例えば、1日に1、2、3または4回投与され、典型的な1日合計投薬量は、0.1〜500mg/kg/日である。

0087

本発明を一般的な観点で記載したが、以下の実施例を参照することによって、さらに容易に理解されるだろう。以下の実施例は説明として提示され、本発明がこれらに限定されることを意図していない。

0088

(R,S)−立体異性体の合成:一般式(Ia)の化合物
スキーム1に開示される合成経路に従う
ハーフエステルVは、以前のS.Izquierdo、F.Rua、A.Sbai.T.Parella、A.Alvarez−Larena、V.Branchadell、R.M.Ortuno、J.Org.Chem. 2005、70、7963−7971で公開される手順に従って調製された。

0089

酸塩化物によるアミンのカップリング:化合物IVa
N2雰囲気下、ハーフエステルは、室温でジクロロメタン(0.1M)を溶解し、次いで、塩化オキサリル(1.1eq.、CH2Cl2中2M)および数滴のDMFを加える。得られる混合物を2時間攪拌し、次いで、ピロリジン(3.0eq.)を加える。反応を一晩かけて進める。

0090

所定時間経過後、HCl 2M(3.0eq.)を加え、溶液を20分攪拌する。次いで、さらなるジクロロメタンおよび水を加え、相を分離する。有機相をNaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、最終生成物油状物として得る(収率:81〜88%)。

0091

この手順に従って、以下の化合物IVaを合成した。



(1R,2S)−メチル−2−(ピロリジン−1−カルボニルシクロブタンカルボキシレート(収率:88%)



(1R,2S)−メチル−2−(モルホリン−4−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:86%)



(1R,2S)−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:81%)



(1R,2S)−メチル 2−(ジエチルカルバモイル)シクロブタンカルボキシレート(収率:82%)

0092

ボランを用いたIVaの還元:アミノアルコールIIIの合成
アミドエステルIVaをTHF(0.5M)に溶解し、ボランTHF溶液(6eq)をシリンジによってゆっくりと加える。次いで、この系を加熱して還流させる。TLCによって完結した後(2〜4時間)、この系を室温に冷却し、MeOHを非常にゆっくりと加える。粗生成物を蒸発させ、CH2Cl2、AcOEtおよび水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を除去し、対応するアミノアルコールIIIを無色油状物として得る(収率:66〜70%)。

0093

この手順に従って、以下の化合物IIIを合成した。



((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メタノール(収率:70%)



((1R,2S)−2−(モルホリノメチル)シクロブチル)メタノール(収率:69%)



((1R,2S)−2−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)シクロブチル)メタノール(収率:66%)。

0094

アルコールIIIのメシル化:メシレートIIの合成
対応するアルコールをジクロロメタン(0.1M)に溶解し、溶媒を氷浴で0℃まで冷却する。次いで、トリエチルアミン(2.0eq.)、DMAP(0.2eq.)を順次加え、MsCl(2.0eq.)を滴下する。混合物をこの温度で2時間攪拌し、このときにTLC分析出発物質を完全に消費したことを示した。

0095

この時点で、水を加え、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで抽出する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、対応するメシレートを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

0096

この手順に従って、以下の化合物IIを合成した。



((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート



((1R,2S)−2−(モルホリノメチル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート



((1R,2S)−2−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート

0097

メシレートIIとフェノールのSN2反応:一般式(Ia)の化合物の合成(実施例1〜3)
窒素雰囲気下、メシレートIIをDMF(0.1M)に溶解し、芳香族アルコール(2.0eq.)および炭酸カリウム(3.0eq.)を加える。混合物を80℃まで加熱し、一晩攪拌する。翌日、水を加え、水相をジエチルエーテルで抽出する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、未精製油を得る。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を達成し、化合物(Ia)を無色油状物として得た(実施例1〜3)。(収率:44〜53%)。

0098

この手順に従って、以下の一般式(Ia)の化合物を合成した。

0099

実施例1



1−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)ピロリジン(収率:53%)
1H NMR(360MHz,CDCl3) δ 7.30(m,2H),6.94(m,3H),4.04(t,J=7.0Hz,2H),2.86(d,J=10.0Hz,2H),2.77(m,2H),2.55(t,J=7.5Hz,2H),2.14(m,2H),2.03(m,2H),1.91(m,2H),1.76(m,4H)。

0100

実施例2



4−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)モルホリン(収率:44%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.28(dd,J=8.6,7.5Hz,2H),6.99−6.82(m,3H),4.16(dd,J=9.3,6.8Hz,1H),4.01(dd,J=9.4,6.4Hz,1H),3.67(t,J=4.7Hz,4H),2.81(dd,J=5.1,2.9Hz,2H),2.64(dd,J=12.3,6.4Hz,1H),2.52−2.29(m,4H),2.24−2.02(m,2H),1.82(dd,J=8.6,3.8Hz,2H)。

0101

実施例3



4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(収率:51%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.30(m,2H),6.94(m,3H),4.19(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),4.03(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),2.82(m,4H),),2.63(dd,J=12.0,6.0Hz,1H),2.14(m,2H),1.91(m,4H),1.61(m,2H),1.26(m,3H),0.92(d,J=6.0Hz,3H)。

0102

光延反応:一般式(Ia)の化合物の合成(実施例4〜8)
窒素雰囲気下、出発物質の一級アルコール、対応するArOH(1.2eq)およびトリフェニルホスフィン(1.5eq)をトルエン(0.12mM)に溶解し、反応物を氷浴で0℃まで冷却する。5分間攪拌した後、DEAD(ジエチルアゾジカルボキシレート)のトルエン(1.5eq)40%溶液を10分間滴下し、混合物を50℃まで加熱し、2時間攪拌する。DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)をアゾ誘導体として、溶媒としてジクロロメタンまたはTHF中、反応を行うこともできる。

0103

反応が終了したら、未精製混合物冷蔵庫に一晩置き、得られた白色沈殿濾別する。濾液を減圧下で蒸発させ、残った橙色油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 6:1から3:1)によって精製し、望ましい生成物を無色油状物として得た(収率:56〜77%)。

0104

この手順に従って、以下の一般式(Ia)の化合物を合成した。

0105

実施例4



1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピロリジン(収率:73%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),2.90(d,J=9.3Hz,2H),2.79(s,2H),2.57(t,J=7.3Hz,2H),2.23−2.03(m,4H),1.88(dt,J=12.7,6.4Hz,2H),1.75(s,4H)。

0106

実施例5



4−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン(収率:77%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.34(d,J=8.9Hz,1H),7.02(d,J=2.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.31−4.02(m,4H),3.74−3.60(m,2H),3.37(dd,J=11.5,6.5Hz,1H),3.09(dd,J=12.8,4.3Hz,1H),2.97−2.59(m,6H),2.22(ddd,J=20.1,10.6,4.5Hz,2H),2.08(dd,J=16.2,6.3Hz,1H),1.72(t,J=10.1Hz,1H)。

0107

実施例6



1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)−4−メチルピペリジン(収率:69%)
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=8.9Hz,1H),7.02(d,J=2.8Hz,1H),6.77(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.08(ddd,J=41.3,9.2,6.5Hz,2H),2.82(dd,J=12.2,9.7Hz,4H),2.58(dd,J=12.4,6.2Hz,1H),2.31(dd,J=12.5,7.2Hz,1H),2.14(dt,J=9.5,5.1Hz,2H),1.99−1.72(m,4H),1.60(d,J=12.6Hz,2H),1.29(m,4H),0.91(d,J=6.0Hz,3H)。

0108

実施例7



4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(収率:71%)
1H NMR(360MHz,アセトン−d6)δ 6.22(d,J=10.8Hz,1H),4.52−4.37(m,1H),4.30(dt,J=10.5,6.5Hz,1H),3.86(d,J=4.2Hz,3H),3.38−3.10(m,4H),3.10−2.66(m,5H),2.33−2.10(m,3H),1.71(dd,J=11.5,4.5Hz,2H),1.67−1.42(m,4H),0.97(d,J=5.6Hz,3H)。

0109

実施例8



4−メチル−1−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(収率:56%)
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ 5.86(s,1H),4.44−4.20(m,2H),3.73(s,3H),3.09−2.91(m,4H),2.79(dd,J=12.9,4.7Hz,2H),2.52−2.30(m,1H),2.30−2.16(m,2H),2.16−1.93(m,2H),1.77(t,J=9.8Hz,2H),1.65−1.50(m,3H),1.28(s,3H)。

0110

LiBH4を用いたIVaの選択的なエステル還元:ヒドロキシアミドVIIa
N2雰囲気下、出発物質のアミド−エステルをジエチルエーテル(0.1M)に溶解し、溶液を氷浴で0℃まで冷却する。次いで、LiBH4のTHF(1.5eq.)2M溶液を滴下し、混合物を1時間攪拌し、室温にした。

0111

この時点で、NH4Cl飽和水溶液を注意深く加えて反応を止め、二相系を30分攪拌する。次いで、相を分離し、水相をさらなるEtOAcで3回抽出する。この後、すべての有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残った油状未精製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1)を用いてさらに精製し、ヒドロキシルアミドVIIaを無色油状物として得る(収率:82〜87%)。

0112

この手順に従って、以下の化合物VIIaを合成した。



((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:87%)



((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(モルホリノ)メタノン(収率:82%)

0113

光延反応:化合物VIa
手順は、実施例4〜8についての上に記載した(収率:52〜81%)。従って、以下のアミドエーテルVIaを合成した。



((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:81%)



((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(モルホリノ)メタノン(収率:77%)



((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:52%)



((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(モルホリノ)メタノン(収率:56%)



((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:73%)



((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(モルホリノ)メタノン(収率:77%)



((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:69%)



((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(モルホリノ)メタノン(収率:72%)

0114

LiAlH4を用いたVIaの還元:一般式(Ia)の化合物(実施例9〜16)
N2雰囲気下、出発物質をTHF(0.1M)に溶解し、混合物を氷浴で0℃まで冷却する。次いで、この溶液にLiAlH4(2.0eq、THF中2.0M)を滴下し、30分〜1時間攪拌する。

0115

0℃で、水(1ml/g LiAlH4)を非常にゆっくりと加え、15分間攪拌する。次いで、10%NaOH溶液(2ml/g LiAlH4)を導入し、さらに15分間攪拌し、最後に、さらなる水(3ml/g LiAlH4)を加える。得られたアルミニウム塩をCelite(登録商標)の加圧パッドを通すことによって濾別し、EtOAcで洗浄する。次いで、この濾液にさらなる水を加え、水相をEtOAcで3回抽出する。すべての有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいアミノエーテルIaを無色油状物として提供する(実施例9〜16)(収率:85〜97%)。

0116

この手順に従って、以下の一般式(Ia)の化合物を合成した。

0117

実施例9



1−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(収率:97%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 5.97(s,1H),4.28(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),4.15(dd,J=10.0,6.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.79(m,2H),2.71(dd,J=12.7,3.7Hz,1H),2.50(s br,5H),2.10(m,2H),1.95−1.81(m,1H),1.75(s br,5H)。

0118

実施例10



4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン(収率:94%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 5.97(s,1H),4.22(ddd,J=53.1,9.9,6.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.73−3.58(m,4H),2.87−2.66(m,2H),2.59(dd,J=12.3,6.2Hz,1H),2.48−2.27(m,5H),2.19−1.98(m,2H),1.92−1.65(m,2H)。

0119

実施例11



1−メチル−5−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(収率:86%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 5.74(s,1H),4.24(dd,J=9.5,6.9Hz,1H),4.09(dd,J=9.4,7.0Hz,1H),3.64(s,3H),2.87−2.60(m,3H),2.40(s br,5H),2.17−2.06(m,3H),1.77−1.72(m,1H),1.69(s br,4H)。

0120

実施例12



4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン(収率:85%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 5.82(s,1H),4.38−4.09(m,4H),3.76−3.60(m,5H),3.38(d,J=4.6Hz,1H),3.06(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),2.90(d,J=11.8Hz,3H),2.79(dd,J=12.6,8.0Hz,1H),2.67(td,J=13.6,3.1Hz,2H),2.31−2.16(m,2H),2.03(s,1H),1.74(s,2H)。

0121

実施例13



1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール(収率:95%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 7.73(dd,J=25.4,2.2Hz,2H),7.52−7.37(m,2H),5.92(d,J=2.5Hz,1H),4.37(ddd,J=48.0,10.1,7.2Hz,2H),2.99−2.70(m,3H),2.65−2.46(m,5H),2.14(dt,J=6.5,4.7Hz,2H),1.93(t,J=6.2Hz,1H),1.78(s,5H)。

0122

実施例14



4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン(収率:92%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=2.7Hz,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.59(dt,J=20.4,5.6Hz,2H),5.98(d,J=2.6Hz,1H),4.47(dd,J=10.3,7.2Hz,1H),4.31(dd,J=10.3,6.2Hz,1H),3.72−3.59(m,4H),2.93−2.68(m,3H),2.50(d,J=2.0Hz,4H),2.25−2.04(m,2H),1.98−1.76(m,2H)。

0123

実施例15



1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール(収率:91%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.28(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),5.65(s,1H),4.34(dd,J=10.1,7.3Hz,1H),4.20(dd,J=10.1,7.1Hz,1H),2.88−2.64(m,3H),2.54(d,J=9.0Hz,1H),2.47(s br,4H),2.30(s,3H),2.10(td,J=7.7,2.4Hz,2H),1.95−1.81(m,1H),1.73(s br,5H)。

0124

実施例16



4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン(収率:93%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=2.2Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.28(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),5.66(s,1H),4.36(dd,J=9.9,7.3Hz,1H),4.20(dd,J=9.9,6.8Hz,1H),3.67(s br,4H),2.84−2.72(m,2H),2.68−2.55(m,1H),2.40(s br,5H),2.31(s,3H),2.14(m,2H),1.79(m,2H)。

0125

塩酸塩Ia・HClを作成するための一般的な手順(実施例17〜27)
N2雰囲気下、遊離アミン誘導体Iaをジエチルエーテル(0.2mM)に溶解し、HClジエチルエーテル2N溶液を加え(1.5eq.)、混合物を2時間攪拌する。次いで、白色固体濾過し、さらなるジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、白色固体を減圧下で乾燥させ、対応する塩酸塩Ia・HClを白色固体として得る(実施例17〜27)(収率:60〜98%)。

0126

この手順に従って、以下の塩Ia・HClを合成した。

0127

実施例17



4−(((1S,2R)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩(収率:89%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 7.30(dd,J=8.7,7.4Hz,2H),7.03−6.90(m,3H),4.35−4.18(m,1H),4.14−3.94(m,3H),3.78(d,J=11.9Hz,2H),3.42(dd,J=20.6,15.2Hz,4H),3.22−2.90(m,4H),2.28(dd,J=8.3,5.0Hz,2H),2.21−2.07(m,1H),1.91−1.71(m,1H)。

0128

実施例18



1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)ピロリジン塩酸塩(収率:87%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.74(d,J=6.4Hz,1H),4.00(s,2H),3.78(s,2H),2.85(s,2H),2.42(s,2H),2.29(s,4H),2.18(s,6H),1.90(s,2H)。

0129

実施例19



4−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩(収率:91%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=10.4Hz,1H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),4.37−3.99(m,3H),3.71(s,3H),3.37(s,1H),3.08(d,J=12.9Hz,1H),2.93−2.60(m,6H),2.18(s,2H),1.88(d,J=55.2Hz,1H),1.73(s,1H)。

0130

実施例20



1−(((1S,2R)−2−((3,4−ジクロロフェノキシ)メチル)シクロブチル)メチル)−4−メチルピペリジン塩酸塩(収率:79%)
1H NMR(360MHz,CDCl3) δ 7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.79(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.21−3.99(m,2H),3.48(dd,J=17.8,10.9Hz,3H),3.25(d,J=12.6Hz,1H),2.98(s,2H),2.59(dd,J=26.2,11.3Hz,2H),2.42−1.90(m,7H),1.79(d,J=12.2Hz,3H),1.59(s,1H),1.05(d,J=6.4Hz,3H)。

0131

実施例21



1−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩(収率:98%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 6.24(s,1H),4.37(dd,J=10.3,9.0Hz,1H),4.24(dd,J=10.4,4.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.62(m,2H),3.43(dd,J=12.8,5.3Hz,1H),3.35(d,J=8.5Hz,1H),3.06(dd,J=17.1,9.0Hz,2H),2.94(dd,2H),2.23(t,J=8.2Hz,2H),2.17−1.95(m,5H),1.73(t,J=11.7Hz,1H)。

0132

実施例22



4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩(収率:96%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 6.25(s,1H),4.32(ddd,J=15.6,10.6,7.1Hz,2H),4.03(d,J=12.8Hz,2H),3.83(s,5H),3.43(dd,J=13.1,5.6Hz,3H),3.15(t,J=11.7Hz,2H),3.09−3.00(m,1H),2.97(dd,J=7.8,3.9Hz,1H),2.33−2.19(m,2H),2.19−2.06(m,1H),1.75(dd,J=14.2,6.7Hz,1H)。

0133

実施例23



1−メチル−5−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩(収率:60%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 6.12(s,1H),4.47−4.35(m,1H),4.27(dd,J=9.5,5.3Hz,1H),3.92−3.75(m,2H),3.70(s,3H),3.64(s br,3H),3.45(d,J=6.4Hz,2H),3.05(m,5H),2.33−1.96(m,8H),1.83(m,1H)。

0134

実施例24



4−(((1S,2R)−2−(((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩(収率:67%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 6.10(d,J=8.5Hz,1H),4.39(dd,J=32.3,24.2Hz,2H),4.09−3.91(m,2H),3.80(dd,J=11.4,8.3Hz,2H),3.70(s,4H),3.50−3.41(m,3H),3.25−3.05(m,3H),2.90(dd,J=8.1,3.8Hz,2H),2.37−2.06(m,3H),1.81(d,J=38.5Hz,1H)。

0135

実施例25



1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール塩酸塩(収率:85%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 8.15(d,J=2.6Hz,1H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.63(dt,J=19.3,5.6Hz,2H),6.07(d,J=2.6Hz,1H),4.60−4.27(m,2H),3.65(s,2H),3.57−3.36(m,2H),3.05(d,J=33.4Hz,4H),2.40−2.22(m,2H),2.13(dd,J=24.7,18.0Hz,5H),1.82(d,J=10.2Hz,1H)。

0136

実施例26



4−(((1S,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン塩酸塩(収率:92%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.62(dt,J=20.8,5.5Hz,2H),6.07(d,J=2.4Hz,1H),4.55−4.33(m,2H),4.04(d,J=13.1Hz,2H),3.85(dd,J=20.3,11.9Hz,2H),3.47(d,J=12.6Hz,3H),3.39(d,J=8.3Hz,1H),3.24−2.94(m,4H),2.37−2.10(m,3H),1.81(t,J=9.9Hz,1H)。

0137

実施例27



1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール塩酸塩(収率:88%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.45(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),5.90(s,1H),4.47−4.35(m,1H),4.28(dd,J=10.5,5.2Hz,1H),3.74−3.55(m,2H),3.47(dd,J=12.7,5.6Hz,1H),3.41−3.34(m,1H),3.17−2.86(m,4H),2.35(s,3H),2.23(m,2H),2.14(m,3H),2.08−1.96(m,2H),1.77(m,1H)。

0138

(R,R)−立体異性体の合成:一般式(Ib)の化合物。
スキーム2に開示される合成経路に従う
cis−アミドVIaのエピマー化:trans−アミドVIb
方法A:塩基としてのKHMDS
窒素雰囲気下、出発物質をTHFに溶解し、系を0℃まで冷却したら、ヘキサメチルジシラドカリウム溶液(トルエン中0.5M、1.5eq.)を滴下する。すぐに、冷却浴を除去し、混合物を室温で1時間攪拌する。

0139

ジクロロメタンと共に水を加えて反応を止める(数回)。次いで、有機相をさらなる水および塩水で洗浄し、cis/trans 10/90混合物からなる黄色がかった油状物を得る。両ジアステレオ異性体を分離するために、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1)を行い、望ましいtransジアステレオ異性体VIbを無色油状物として得る(収率:80〜85%)。

0140

従って、以下の化合物VIbを合成した。



((1R,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:80%)



((1R,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:85%)

0141

方法B:塩基としてのKO tBu/tBuOH
対応するアミド−エーテルをtert−ブタノール(0.05M)に溶解し、4当量のKOtBuを加える。反応系を100℃まで加熱し、5時間攪拌し、TLCにおいて出発物質が存在しないことを観察する。
少量の水を加え、減圧下、揮発性物質を除去する。次いで、油状未精製物を水とEtOAcとに分配し、相を分離する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、cis/trans 10/90混合物からなる黄色がかった油状物を得る。両ジアステレオ異性体を分離するために、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1)を行い、望ましいtransジアステレオ異性体VIbを無色油状物として得る(収率:62%)。

0142

従って、以下の化合物VIbを合成した。



((1R,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(モルホリノ)メタノン(収率:62%)

0143

アミドVIbから一般式(Ib)の化合物への還元(実施例28〜30)
実施例9〜16について記載したのと同じ手順に従って還元を達成し、アミノエーテルIbを無色油状物として得る(実施例28〜30)。

0144

この手順に従って、以下の一般式(Ib)の化合物を合成した。

0145

実施例28



1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール(収率:87%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.68(d,J=2.5Hz,1H),7.49−7.38(m,2H),5.92(d,J=2.5Hz,1H),4.22(d,J=3.8Hz,2H),2.73(d,J=6.8Hz,1H),2.56−2.36(m,7H),2.18−1.97(m,2H),1.89−1.61(m,6H)。

0146

実施例29



1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−1H−ピラゾール(収率:94%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.28(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),5.66(s,1H),4.14(dd,J=5.7,2.2Hz,2H),2.70(d,J=8.9Hz,1H),2.48(s br,4H),2.43−2.35(m,2H),2.30(s,3H),2.09(m,1H),2.05−1.92(m,1H),1.75(s br,5H),1.70−1.58(m,1H)。

0147

実施例30



4−(((1R,2R)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン(収率:82%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.31−7.24(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),5.65(s,1H),4.13(d,J=5.7Hz,2H),3.68(t,J=4.6Hz,4H),2.56(dd,J=11.2,4.5Hz,1H),2.49−2.33(m,6H),2.30(s,3H),2.14−1.93(m,2H),1.87−1.72(m,1H),1.72−1.55(m,1H)。

0148

cis−アミドIVcのエピマー化:trans−アミドIVb
出発物質IVcをiPrOH(0.05M)に溶解し、ナトリウムメトキシド(10eq.)をすべて一度に室温で加える。2時間後、TLC分析は、エピマー後に鹸化が起こるため、生成物がカルボキシレートとして完全に変換したことを示す。

0149

溶液を2N HCl溶液を用いてpH=2まで酸性化し、ジクロロメタンを加える。次いで、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで洗浄する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、trans−カルボン酸を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。

0150

第1の工程で得られる未精製物をメタノール(0.1M)に溶解し、硫酸(1.1eq.)を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。

0151

揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水(わずかに塩基性)および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいtransアミド−エステルIVbを無色油状物として得る(収率:90%)。

0152

従って、以下の化合物IVbを合成した。



(1R,2R)−メチル2−(ピロリジン−1−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:90%)

0153

アミドIVbの還元:アルコールVIIb
化合物IVaについて上に記載したように還元を達成し、アルコールVIIbを無色油状物として得た(収率:84%)。

0154

従って、以下の化合物VIIbを合成した。



((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:84%)

0155

アルコールVIIbの光延反応:化合物VIb
化合物VIaについて上に記載したように反応を行い、アミドエーテルVIbを無色油状物として得た(収率:68%)。

0156

この手順に従って、以下の化合物VIbを合成した。



((1R,2R)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:68%)

0157

VIbの還元:一般式(Ib)の化合物(実施例31)およびその塩酸塩(実施例32)
実施例9〜16について上に記載したように反応を行い、Ibを無色油状物として得て(実施例31)、これをその塩酸塩Ib・HClに変換し(実施例32)、実施例17〜27に記載したのと同じ手順に従って、白色固体として得た。

0158

従って、化合物Ibおよびその塩Ib・HClを合成した。

0159

実施例31



1−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(収率:96%)
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ 5.98(s,1H),4.10(d,J=7.1Hz,2H),3.81(s,3H),2.99−2.35(m,8H),2.21−1.69(m,8H)。

0160

実施例32



1−メチル−3−(((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩(収率:90%)
1H NMR(250MHz,MeOD−d4)δ 6.20(s,1H),4.15(qd,J=10.3,5.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.74−3.55(m,2H),3.50−3.21(m,2H),3.16−2.97(m,2H),2.63(dt,J=15.1,8.3Hz,2H),2.29−1.79(m,8H)。

0161

アミドIVcの合成
スキーム3に記載される合成経路に従う
アミドエステルVIIIの合成
遊離カルボン酸IXをS.Izquierdo、F.Rua、A.Sbai.T.Parella、A.Alvarez−Larena、V.Branchadell、R.M.Ortuno、J.Org.Chem.2005、70、7963−7971に以前記載された方法に従って調製し、これをジクロロメタン(0.05M)に溶解し、PyBOP(1.5eq.)およびDIPEA(2eq.)を加える。10分間攪拌した後、ピロリジン(2eq.)を加え、系を24時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧下で除去し、未精製油をシリカゲル中のCelite(登録商標)によるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1)によって精製し、対応するアミドエステルVIIIを黄色がかった油状物として得る(収率:85〜99%)。

0162

この手順に従って、以下の化合物VIIIを合成した。



(1S,2R)−tert−ブチル2−(ピロリジン−1−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:99%)



(1S,2R)−tert−ブチル 2−(モルホリン−4−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:85%)

0163

アミドエステルIVcの合成
出発物質のアミド−エステルVIIIをTFA/DCM(1/1、0.05M)に溶解する。室温で攪拌して1時間後、溶媒を除去し、残渣をトルエンに採取し、再び蒸発させ、遊離カルボン酸を無色油状物として得る(収率:定量的)。

0164

第1の工程で得られた未精製物をメタノール(0.1M)に溶解し、硫酸(1.1eq.)を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水で洗浄し(わずかに塩基性)、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいアミドメチルエステルIVcを無色油状物として得る(収率:99%)。

0165

この手順に従って、以下の化合物IVcを合成した。



(1S,2R)−メチル2−(ピロリジン−1−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:99%)



(1S,2R)−メチル 2−(モルホリン−4−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:99%)

0166

(S,R)−立体異性体の合成:一般式(Ic)の化合物
スキーム4に開示される合成経路に従う
すべての手順は、一般式(Ia)のエナンチオマー化合物の調製についてすでに記載されたものと同様である。

0167

従って、ヒドロキシアミドVIIc、エーテルVIcおよび一般式(Ic)の化合物(実施例33)およびその塩酸塩Ic・HCl(実施例34)を合成した。



((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:83%)



((1R,2S)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:72%)

0168

実施例33



1−メチル−3−(((1S,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(収率:94%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 5.97(s,1H),4.28(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),4.15(dd,J=10.0,6.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.79(m,2H),2.71(dd,J=12.7,3.7Hz,1H),2.50(s br,5H),2.10(m,2H),1.95−1.81(m,1H),1.75(s br,5H)。

0169

実施例34



1−メチル−3−(((1S,2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩(収率:89%)
1H NMR(360MHz,MeOD−d4)δ 6.24(s,1H),4.37(dd,J=10.3,9.0Hz,1H),4.24(dd,J=10.4,4.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.62(m,2H),3.43(dd,J=12.8,5.3Hz,1H),3.35(d,J=8.5Hz,1H),3.06(dd,J=17.1,9.0Hz,2H),2.94(dd,2H),2.23(t,J=8.2Hz,2H),2.17−1.95(m,5H),1.73(t,J=11.7Hz,1H)。

0170

(S,S)−立体異性体の合成:一般式(Id)の化合物
スキーム5に開示される合成経路に従う
cis−エステルIVaのエピマー化:trans−エステルIVdの合成
出発物質IVaをiPrOH(0.05M)に溶解し、ナトリウムメトキシド(10eq.)をすべて一度に室温で加える。2時間後、TLC分析は、エピマー後に鹸化が起こるため、生成物がカルボキシレートとして完全に変換したことを示す。

0171

溶液を2N HCl溶液を用いてpH=2まで酸性化し、いくつかのジクロロメタンを数回加える。次いで、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで洗浄する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、trans−カルボン酸を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。

0172

第1の工程で得られる未精製物をメタノール(0.1M)に溶解し、硫酸(1.1eq.)を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。

0173

揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水で洗浄し(わずかに塩基性)、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいtransアミド−エステルIVdを無色油状物として得る(収率:84〜95%)。

0174

従って、以下の化合物IVdを合成した。



(1S,2S)−メチル2−(ピロリジン−1−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:95%)



(1S,2S)−メチル 2−(モルホリン−4−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート(収率:84%)



(1S,2S)−メチル 2−(ジエチルカルバモイル)シクロブタンカルボキシレート(収率:86%)

0175

化合物VIIaについて上に記載したようなIVd中のエステル基の選択的な還元を達成し、ヒドロキシアミドVIIdを得た。

0176

従って、以下のヒドロキシルアミドVIIdを合成した。



((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:86%)



((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(モルホリノ)メタノン(収率:83%)



(1S,2S)−N,N−ジエチル−2−(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキサミド(収率:84%)

0177

化合物VIaについて上に記載したのと同じ手順に従って、これらのアルコールとフェノールR1OHの光延反応を行い、アミドエーテルVIdを無色油状物として得る。

0178

この手順に従って、以下のアミドエーテルVIdを合成した。



((1S,2S)−2−(((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(収率:74%)



((1S,2S)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)(モルホリノ)メタノン(収率:69%)



(1S,2S)−N,N−ジエチル−2−(フェノキシメチル)シクロブタンカルボキサミド(収率:78%)

0179

最後に、実施例9〜16について上に記載したようにLiAlH4を用いたアミドVIdの還元によって、一般式(Id)の化合物を無色油状物として得ることができた(実施例35〜37)。塩酸塩Id・HCl(実施例38および39)も、実施例17〜27について実施したのと同じ手順に従って、白色固体として調製した。

0180

従って、以下の一般式(Id)の化合物およびその塩酸塩Id・HClを合成した。

0181

実施例35



1−メチル−3−(((1S,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(収率:90%)
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ 5.98(s,1H),4.10(d,J=7.1Hz,2H),3.81(s,3H),2.99−2.35(m,8H),2.21−1.69(m,8H)。

0182

実施例36



4−(((1S,2S)−2−(((1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチル)モルホリン(収率:86%)
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.31−7.24(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),5.65(s,1H),4.13(d,J=5.7Hz,2H),3.68(t,J=4.6Hz,4H),2.56(dd,J=11.2,4.5Hz,1H),2.49−2.33(m,6H),2.30(s,3H),2.14−1.93(m,2H),1.87−1.72(m,1H),1.72−1.55(m,1H)。

0183

実施例37



N,N−ジエチル−N−(((1S,2S)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)エタンアミン(収率:81%)
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ 7.33−7.21(m,2H),6.90(dd,J=7.7,6.6Hz,3H),3.94(d,J=3.7Hz,2H),2.71(dd,J=11.2,6.4Hz,1H),2.57(dd,J=14.0,7.0Hz,5H),2.40(dd,J=13.6,6.5Hz,2H),2.20−1.97(m,4H),1.74(dd,J=26.2,10.4Hz,2H),1.04(d,J=7.2Hz,6H)。

0184

実施例38



1−メチル−3−(((1S,2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロブチル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール塩酸塩(収率:92%)
1H NMR(250MHz,MeOD−d4)δ 6.20(s,1H),4.15(qd,J=10.3,5.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.74−3.55(m,2H),3.50−3.21(m,2H),3.16−2.97(m,2H),2.63(dt,J=15.1,8.3Hz,2H),2.29−1.79(m,8H)。

0185

実施例39



N,N−ジエチル−N−(((1S,2S)−2−(フェノキシメチル)シクロブチル)メチル)エタンアミン塩酸塩(収率:78%)
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ 7.38−7.22(m,2H),6.96(dd,J=8.1,3.2Hz,3H),4.03(qd,J=9.6,5.9Hz,2H),3.43−3.36(m,1H),3.23(q,J=7.3Hz,5H),2.78−2.55(m,2H),2.26(m,1H),2.19−2.04(m,1H),1.93(m,2H),1.34(t,J=7.3Hz,6H)。

0186

一般式(I)の特定の化合物を以下の第1表に列挙する。

0187

生物学的活性
薬理学試験
トシグマ1受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトシグマ1受容体に対するシグマ1受容体リガンドの結合特性を観察するために、トランスフェクトされたHEK−293膜および放射性リガンドとして[3H](+)−ペンタゾシン(Perkin Elmer、NET−1056)を使用した。全結合および非特異的な結合について、それぞれバッファーまたは10μMハロペリドール非存在下または存在下のいずれかで、7μgの膜懸濁物、5nMの[3H](+)−ペンタゾシンを用いてアッセイを行った。結合バッファーは、pH8のトリス−HCl 50mMを含んでいた。プレートを37℃で120分間インキュベートした。インキュベート期間の後、反応混合物をMultiScreenHTSのFCプレート(Millipore)に移し、濾過し、プレートを氷冷した10mM トリス−HCl(pH7.4)で3回洗浄した。フィルタを乾燥させ、EcoScint液体シンチレーションカクテルを用い、MicroBetaシンチレーションカウンタ(Perkin−Elmer)で約40%の効率を計測した。

実施例

0188

得られた結果のいくつかを以下の第2表に示す。

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