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図面 (8)

課題・解決手段

本発明は、(a)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含むコアを含み、該コアが粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの層で外部コーティングされた制御放出成分と、(b)デカルボキシラーゼ阻害剤成分と、を含む、制御放出経口固体配合物を提供する。

概要

背景

パーキンソン病(PD)を患う患者は、しばしば運動が困難となる期間を有し、結果として運動不能となることが多い。運動及び骨格筋系の制御に影響を及ぼす神経伝達物質であるドーパミンの異常に低いレベルが、一般にPD患者におけるこれらの運動症状主要因であると考えられる。しかしながら、ドーパミンは血液脳関門を通過しないため、ドーパミンの投与はパーキンソン病の運動症状の治療に効果的ではない。この問題を解決するために、PD患者にドーパミンの代謝前駆体であるレボドパが投与されているが、レボドパは問題がないわけではない。

時間とともに、LDで治療された患者は「ウェアリングオフ」の症状を示し、レボドパの単回投与がレボドパ療法の早期ほど長くは持続しないようになる(通常はレボドパ療法の開始から5年〜10年)。かかる患者は薬の切れ際の痛み(end-of-dose failure)、ピークドーズジスキネジア(peak dose dyskinesia)及び無動症を特徴とする運動症状の変動を発症し得る。運動症状の変動の進行型(一般に「オン−オフ」現象とも称される)は、運動から不動への予測不可能転換を特徴とする。これらの運動症状の変動の原因は完全には理解されていないが、進行患者は概して、例えばLDの注腸によって安定したLDの血漿レベルを生じる治療計画の恩恵を受ける。かかる送達方法が通常は緊張性内因性ドーパミンを模倣し得るためである。しかしながら、LDの注腸は限定的、侵襲的であり、煩雑である。LDの経口送達が好ましいが、経口送達による血漿濃度レベルの制御は依然として困難である。

パーキンソン病(PD)を治療するためのレボドパ(LD)及びデカルボキシラーゼ阻害剤(典型的にはカルビドパ(CD))の組合せは製薬分野で既知である。現在、LD及びCDの組合せを含有する幾つかの配合物、例えばSINEMET(登録商標)、SINEMET(登録商標) CR、STALEVO(登録商標)、PARCOPA(登録商標)及びそれらの対応するジェネリック製品が市販されている。加えて、米国外での使用が認可されているデカルボキシラーゼ阻害剤にベンセラジドがあり、ベンセラジドはレボドパと組み合わせて与えることができる。

概要

本発明は、(a)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含むコアを含み、該コアが粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの層で外部コーティングされた制御放出成分と、(b)デカルボキシラーゼ阻害剤成分と、を含む、制御放出経口固体配合物を提供する。

目的

本発明は、パーキンソン病及びドーパミン欠乏障害を治療するためのレボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含む制御放出/持続吸収経口剤形を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

(a)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含むコアを含み、該コアが粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの層で外部コーティングされた制御放出成分と、(b)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩及びデカルボキシラーゼ阻害剤を含む即時放出成分と、を含む、制御放出経口固体配合物

請求項2

(a)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含むコアを含み、該コアが粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの層で外部コーティングされた制御放出成分と、(b)デカルボキシラーゼ阻害剤成分と、を含む、制御放出経口固体配合物。

請求項3

前記制御放出成分において前記粘膜付着性ポリマーの下にコーティングされる速度制御性ポリマーを更に含む、請求項1又は2に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項4

前記デカルボキシラーゼ阻害剤成分(b)がミニ錠剤ビーズ又は顆粒として配合される、請求項2に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項5

レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含む(c)即時放出成分を更に含む、請求項2に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項6

前記即時放出成分がレボドパを含む、請求項5に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項7

前記即時放出成分(c)がミニ錠剤、ビーズ又は顆粒として配合される、請求項5に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項8

前記デカルボキシラーゼ阻害剤がカルビドパである、請求項1又は2に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項9

前記制御放出成分がレボドパを含む、請求項8に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項10

カプセル封入される、請求項1に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項11

前記粘膜付着性ポリマーがアミノメタクリレートコポリマーである、請求項1又は2に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項12

前記アミノメタクリレートコポリマーがジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーである、請求項11に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項13

前記ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーがポリブチルメタクリレート−コ−(2−ジメチルアミノエチルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート)1:2:1である、請求項12に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項14

前記粘膜付着性ポリマーが、アミノメタクリレートコポリマー、ポリカルボフィルカルボマーセルロース化合物キトサンジエチルアミノデキストランジエチルアミノエチルデキストラン、ポリガラクトサミンポリリシンポリオミチン、プロラミンポリイミンヒアルロン酸アルギン酸ナトリウムナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウムCMC)及びアルギネートのいずれかであるか、又はそれらの組合せである、請求項9に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項15

前記速度制御性ポリマーが酢酸セルロース又はエチルセルロースを含む、請求項3に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項16

前記速度制御性ポリマーが酢酸セルロースとコポビドンとを含む、請求項15に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項17

前記腸溶コーティングポリマーが、Eudragit(登録商標)L30D−55、Eudragit(登録商標)L100−55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)L12,5、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)S12,5、及びEudragit(登録商標)FS30Dからなる群から選択される、1種類のメタクリル酸コポリマー又は複数種のメタクリル酸コポリマーを含む、請求項9に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項18

前記制御放出成分中のレボドパの即時放出成分に対する重量比が少なくとも約3:1である、請求項9に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項19

制御放出成分:即時放出成分におけるレボドパ当量の重量比が少なくとも約2:1である、請求項1又は2に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項20

(a)レボドパを含むコアを含み、該コアが(a)速度制御性ポリマー層、(b)粘膜付着性ポリマーの層及び(c)腸溶コーティングポリマーの外層でコーティングされた制御放出成分と、(b)レボドパ及びカルビドパを含む即時放出成分と、を含む、制御放出経口固体配合物。

請求項21

カルビドパとレボドパとの重量比が約1:1〜約1:10である、請求項20に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項22

カルビドパとレボドパとの重量比が約1:4である、請求項21に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項23

レボドパ:カルビドパの重量比が、(a)200mg:31.25mg、(b)200mg:50mg、(c)255.6mg:50mg、(d)360mg:50mg、(e)95mg:23.75mg、(f)145mg:36.25mg、(g)195mg:48.75mg、(h)245mg:61.25mg、又は、(i)390mg:97.5mg、のいずれかであり、各値は±10%変動し得る、請求項9に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項24

前記レボドパのエステルがエチル(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニルプロパノエート(レボドパエチルエステル)、レボドパブチルエステル、及びレボドパメチルエステルからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項25

前記レボドパのエステルの塩がオクタン酸塩ミリスチン酸塩コハク酸塩、二水和コハク酸塩、フマル酸塩、及び二水和フマル酸塩を含む、請求項24に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項26

前記制御放出成分(a)が、約pH1.0で2時間以内にレボドパ又はレボドパのエステルの20%未満の放出というinvitro溶解プロファイルを有する、請求項1又は2に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項27

前記制御放出成分(a)が、約pH1.0で2時間以内にレボドパ又はレボドパのエステルの10%未満の放出というinvitro溶解プロファイルを有する、請求項26に記載の制御放出配合物

請求項28

前記制御放出成分(a)が、約pH1.0で2時間以内にレボドパ又はレボドパのエステルの5%未満の放出というinvitro溶解プロファイルを有する、請求項26に記載の制御放出配合物。

請求項29

被験体への前記配合物経口剤形投与後のinvivoレボドパ血漿プロファイルが、(a)投与時間と、(b)前記剤形の投与後6時間以内に生じる最大レボドパ血漿濃度(Cmax)に対応するレボドパ血漿濃度と、(c)1時間未満の50%Cmaxに達するまでの時間と、を含み、(d)レボドパのinvivo血漿レベルが50%Cmax以上に少なくとも5.0時間維持される、請求項1、5又は20に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項30

前記レボドパのinvivo血漿レベルが50%Cmax以上に少なくとも5.5時間維持される、請求項29に記載の制御放出配合物。

請求項31

前記レボドパのinvivo血漿レベルが50%Cmax以上に少なくとも6.0時間維持される、請求項29に記載の制御放出配合物。

請求項32

前記レボドパのinvivo血漿レベルが50%Cmax以上に少なくとも6.5時間維持される、請求項29に記載の制御放出配合物。

請求項33

前記レボドパのinvivo血漿レベルが50%Cmax以上に少なくとも7.0時間維持される、請求項29に記載の制御放出配合物。

請求項34

前記レボドパのinvivo血漿レベルが、絶食条件下で50%Cmax以上に少なくとも5.0時間維持される、請求項29に記載の制御放出配合物。

請求項35

前記レボドパのinvivo血漿レベルが、絶食条件下で50%Cmax以上に少なくとも5.5時間維持される、請求項30に記載の制御放出配合物。

請求項36

前記レボドパのinvivo血漿レベルが、絶食条件下で50%Cmax以上に少なくとも6.0時間維持される、請求項31に記載の制御放出配合物。

請求項37

前記レボドパのinvivo血漿レベルが、絶食条件下で50%Cmax以上に少なくとも6.5時間維持される、請求項32に記載の制御放出配合物。

請求項38

前記レボドパのinvivo血漿レベルが、絶食条件下で50%Cmax以上に少なくとも7.0時間維持される、請求項33に記載の制御放出配合物。

請求項39

約25mg〜約1000mgのレボドパ又はレボドパ当量を含む、請求項9に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項40

25mg〜750mgのレボドパを含む、請求項20に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項41

約10mg〜約300mgのカルビドパを含む、請求項20に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項42

10mg〜150mgのカルビドパを含む、請求項39に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項43

粒子である、請求項1、2又は20に記載の制御放出経口固体配合物。

請求項44

パーキンソン病又は原発性パーキンソニズム治療する方法であって、(a)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含むコアを含み、該コアが粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの層で外部コーティングされた制御放出成分と、(b)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩及びデカルボキシラーゼ阻害剤を含む即時放出成分と、を含む制御放出経口固体配合物を被験体に有効量投与し、それによりパーキンソン病又は原発性パーキンソニズムを治療することを含む、方法。

請求項45

前記制御放出成分がレボドパを含む、請求項44に記載の方法。

請求項46

前記即時放出成分がカルビドパを含む、請求項45に記載の方法。

請求項47

前記配合物が、前記制御放出成分において前記粘膜付着性ポリマーの下にコーティングされる速度制御性ポリマーを更に含む、請求項46に記載の方法。

技術分野

0001

本願全体を通して様々な刊行物引用する。これらの刊行物の開示は、本発明が関連する現行技術水準をより完全に説明するために、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。

0002

本発明は、向上した薬物送達性をもたらす粘膜付着性ポリマー及び腸溶コーティングポリマー、任意に速度制御性ポリマーが配合されたレボドパ(LD)及びレボドパのエステル又はその塩の制御放出医薬組成物に関する。これらの配合物は、減少した又は異常なドーパミンベルと関連する神経疾患等の病態治療に有用である。

背景技術

0003

パーキンソン病(PD)を患う患者は、しばしば運動が困難となる期間を有し、結果として運動不能となることが多い。運動及び骨格筋系の制御に影響を及ぼす神経伝達物質であるドーパミンの異常に低いレベルが、一般にPD患者におけるこれらの運動症状主要因であると考えられる。しかしながら、ドーパミンは血液脳関門を通過しないため、ドーパミンの投与はパーキンソン病の運動症状の治療に効果的ではない。この問題を解決するために、PD患者にドーパミンの代謝前駆体であるレボドパが投与されているが、レボドパは問題がないわけではない。

0004

時間とともに、LDで治療された患者は「ウェアリングオフ」の症状を示し、レボドパの単回投与がレボドパ療法の早期ほど長くは持続しないようになる(通常はレボドパ療法の開始から5年〜10年)。かかる患者は薬の切れ際の痛み(end-of-dose failure)、ピークドーズジスキネジア(peak dose dyskinesia)及び無動症を特徴とする運動症状の変動を発症し得る。運動症状の変動の進行型(一般に「オン−オフ」現象とも称される)は、運動から不動への予測不可能転換を特徴とする。これらの運動症状の変動の原因は完全には理解されていないが、進行患者は概して、例えばLDの注腸によって安定したLDの血漿レベルを生じる治療計画の恩恵を受ける。かかる送達方法が通常は緊張性内因性ドーパミンを模倣し得るためである。しかしながら、LDの注腸は限定的、侵襲的であり、煩雑である。LDの経口送達が好ましいが、経口送達による血漿濃度レベルの制御は依然として困難である。

0005

パーキンソン病(PD)を治療するためのレボドパ(LD)及びデカルボキシラーゼ阻害剤(典型的にはカルビドパ(CD))の組合せは製薬分野で既知である。現在、LD及びCDの組合せを含有する幾つかの配合物、例えばSINEMET(登録商標)、SINEMET(登録商標) CR、STALEVO(登録商標)、PARCOPA(登録商標)及びそれらの対応するジェネリック製品が市販されている。加えて、米国外での使用が認可されているデカルボキシラーゼ阻害剤にベンセラジドがあり、ベンセラジドはレボドパと組み合わせて与えることができる。

発明が解決しようとする課題

0006

それにもかかわらず、1日投与における「最高最低間」変動が最小のより安定したLDの血漿濃度をもたらし、市販のLD経口剤形よりも長い作用持続時間を生じる経口LD配合物が依然として必要とされている。加えて、LDの治療血液レベルを迅速にもたらすことにより、それを必要とするPD患者に急速な「オン」を生じる経口LD配合物が望ましい。

課題を解決するための手段

0007

本発明は、パーキンソン病及びドーパミン欠乏障害を治療するためのレボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含む制御放出/持続吸収経口剤形を提供する。より具体的には、一部の実施の形態では剤形は2種類の成分を含み、第1の成分は即時放出レボドパ及び/又はそのエステル又はその塩であり、第2の成分は粘膜付着性ポリマーでコーティングされ、腸溶コーティングポリマー、任意に粘膜付着性ポリマーの下にコーティングされる速度制御性ポリマーで外部コーティングされたレボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含有するコアを含む。第2の成分は、持続吸収をもたらし、それにより持続及び安定した治療範囲(therapeutic coverage)をもたらすのに不可欠である。剤形はカルビドパ等のデカルボキシラーゼ阻害剤を更に含み得る。

図面の簡単な説明

0008

本発明の腸溶コーティング粘膜付着性制御放出多粒子概略構成を示す図である。
IPX203多粒子配合物IPX203−C0004、IPX203−C0005及びIPX203−C0006のinvitro溶解プロファイルを示す線グラフである。
Sinemet(登録商標) CRと比較したIPX203多粒子配合物IPX203−C0004、IPX203−C0005及びIPX203−C0006の血漿プロファイルを示す図である。
IPX203−B13−01の試験計画A〜Dについてのin vitro放出プロファイルを示す線グラフである。
絶食条件下でレボドパレベルが1/2 Cmax以上に約6時間超維持される血漿プロファイルをもたらすIPX203配合物のin vivoレボドパ血漿プロファイルを示す線グラフである。
IPX203−C0023、−C0024、−C0025及び−C0026配合物のin vitro放出プロファイルを示す図である。
IPX203−B14−01PK研究において絶食条件下で試験された配合物のin vivoレボドパ血漿プロファイルを示す図である。

0009

別途に規定されない限り、本明細書中に用いられている全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を羽癒する。本明細書で使用される場合、下記用語は下記の意味を有する。

0010

本明細書中で用いられているように、添付の特許請求の範囲において、単数形である「1つの("a", "an")」及び「その("the")」は、別途明記されない限り、複数形の言及を含むことに留意せねばならない。このため例えば、「配合物」への言及は複数の化合物を含む。

0011

本明細書で使用される場合、範囲を含む数字表示、例えば温度、時間、量、濃度等の前に用いられる「約」という用語は、(+)又は(−)10%、5%又は1%変動し得る近似値を示す。

0012

本発明の組成物
本発明は、比較的安定したレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを長期にわたってもたらし、被験体胃腸管における活性剤の吸収を高める、レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩の制御放出経口固体配合物を提供する。いずれの理論にも制限されるものではないが、本発明の制御放出成分ポリマー層は以下のように作用すると考えられる。腸溶外殻は剤形がを通過し、小腸に入るまで活性剤の放出を遅らせる。小腸では、粘膜付着性ポリマーが腸粘膜への付着を促進し、腸における剤形の通過を遅らせる。レボドパが最も効率的に吸収される小腸内に剤形を保持するのが望ましい。好ましい実施形態では、第3の速度制御性ポリマーは剤形からの活性剤の放出を更に遅らせ、それによりレボドパの放出及び吸収を更に高める。好ましい配合物は、急速な「オン」を必要とするPD患者に重要なレボドパの急速な放出及び吸収をもたらすために即時放出成分を含む。結果として、本発明の配合物は迅速に上昇し、長期にわたって継続するレボドパ血漿レベルをもたらすことができる。

0013

カルビドパ等のデカルボキシラーゼ阻害剤に多くの場合、レボドパの脱炭酸阻害し、それによりレボドパのバイオアベイラビリティを増大するためにレボドパ配合物を与える。本発明の配合物において、デカルボキシラーゼ阻害剤が即時放出成分及び制御放出成分の両方に含まれていてもよい。好ましくは、デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパであり、即時放出成分のみに含まれる。

0014

本発明の一実施形態では、制御放出経口固体配合物は、(1)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含む制御放出成分と、(2)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩及びデカルボキシラーゼ阻害剤を含む即時放出成分とを含有する。即時放出成分はミニ錠剤ビーズ又は顆粒として配合され得る。制御放出成分は、粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの外層で更にコーティングされたレボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含有するコアを含む。好ましくは、薬物含有コアは、粘膜付着性ポリマー層の下にコーティングされる更なる速度制御性ポリマーでコーティングされる。好ましい実施形態では、即時放出成分は顆粒の形態である。

0015

本発明の別の実施形態では、制御放出経口固体配合物は、(1)レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩を含む制御放出成分と、(2)デカルボキシラーゼ阻害剤成分とを含有する。デカルボキシラーゼ阻害剤成分はミニ錠剤、ビーズ又は顆粒として配合され得る。本実施形態では、制御放出成分は粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの外層で更にコーティングされた薬物含有コアを含む。好ましくは、薬物含有コアは、粘膜付着性ポリマー層の下にコーティングされる更なる速度制御性ポリマーでコーティングされる。デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパであるのが好ましい。制御放出成分は、レボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩及びデカルボキシラーゼ阻害剤の両方を含有する薬物含有コアを含んでいてもよく、又はレボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩は、デカルボキシラーゼ阻害剤を含有するものとは別の制御放出成分中に存在していてもよい。本発明の一実施形態では、制御放出成分はカルビドパ等のデカルボキシラーゼ阻害剤を含まないレボドパ含有コアを含む。好ましくは、配合物はレボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩及びデカルボキシラーゼ阻害剤を含む即時放出成分を更に含む。

0016

本発明の好ましい実施形態では、制御放出経口固体配合物は、(1)レボドパを含む制御放出成分と、(2)レボドパ及びカルビドパを含む即時放出成分とを含む。本実施形態では、制御放出成分は速度制御性ポリマーの第1の層、粘膜付着性ポリマーの第2の層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの第3の外層で更にコーティングされた薬物含有コアを含む(例えば図1を参照されたい)。

0017

本発明の手法に従うと、本発明の配合物は湿式造粒流動層造粒又は乾式造粒を含むが、これらに限定されない製薬分野で既知の造粒プロセスによって得ることができる。制御放出成分及び/又は即時放出成分はタルク等の滑沢剤を更に含有し得る。

0018

本発明の実施形態では、制御放出及び/又は即時放出成分は封入された多粒子である。多粒子は、摂取し易いように食品又は液体に直接散布することができる形態であり得る。

0019

デカルボキシラーゼ阻害剤、レボドパ及び/又はレボドパエチルエステル等の活性剤は組み合わせて、薬物含有コア全体に分散させることができる。別の実施形態では、活性剤は薬物含有コアの中心に存在していても又は粒状糖(sugar sphere)上に積層していてもよい。

0020

本発明の実施形態では、レボドパ又はレボドパのエステル又はその塩の制御放出経口固体配合物は、異なる速度でレボドパ又はレボドパのエステル又はその塩を放出する2つの制御放出成分を含み得る。

0021

本実施形態では、レボドパ又はレボドパのエステル又はその塩の制御放出経口固体配合物は、速度制御性ポリマー、粘膜付着性ポリマー及び腸溶コーティングポリマーによるコーティングの種類、数、厚さ及び/又は組成が異なる2つの制御放出成分を含み得る。

0022

レボドパの例としては、レボドパ、L−DOPA、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン、及び(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニルプロパン酸が挙げられるが、これらに限定されない。

0023

デカルボキシラーゼ阻害剤の例としては、カルビドパが挙げられるが、これに限定されない。更なるデカルボキシラーゼ阻害剤としては、α−メチルドパ、ベンセラジド(Ro4−4602)、及びα−ジフルオロメチル−DOPA(DFMD)又はそれらの塩が挙げられる。好ましい実施形態では、デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパである。

0024

レボドパのエステルの例はレボドパエチルエステル(LDEE;エチル(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパノエートCAS番号:37178−37−3)であり、以下の構造を有する:



(レボドパエチルエステル;CAS番号37178−37−3)。

0025

レボドパのエステルの更なる例は以下のものを含むが、これらに限定されない:
以下の構造を有するレボドパブチルエステルブチル(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパノエート;CAS番号:39638−52−3):



以下の構造を有するレボドパプロピルエステル;レボドパプロピルエステル(プロピル(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパノエート;CAS番号:39638−51−2):



及び、以下の構造を有するレボドパメチルエステルメチル(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパノエート;CAS番号:7101−51−1):

0026

レボドパのエステルは例えば水和塩を含む塩であり得る。レボドパエステルの塩は、オクタン酸塩ミリスチン酸塩コハク酸塩、コハク酸塩二水和物フマル酸塩、フマル酸塩二水和物、メシル酸塩酒石酸塩及び塩酸塩のいずれかを含み得るが、これらに限定されない。

0027

例えば、レボドパのエステルのコハク酸塩又はコハク酸塩二水和物は、レボドパエチルエステルスクシネート(LDEE−S)又はレボドパエチルエステルスクシネート二水和物(LDEE−S−二水和物又はLDEE−S(d))であり得る。

0028

本明細書で使用される場合、「レボドパ当量(levodopa equivalence:レボドパ同等物)」又は「LD当量」は、重量当量ベースとして同量のレボドパを含有するレボドパエステル又はその塩の量を意味する。例えば、分子量をベースとすると、306mgのレボドパエチルエステルスクシネート−二水和物(LDEE−S−二水和物)は228mgのレボドパエチルエステル(LDEE)及び200mgのレボドパ(LD)に相当する。

0029

粘膜付着性ポリマーは均質、すなわち単一種ポリマーであるか、又は複数種の粘膜付着性ポリマーを含み得る。粘膜付着性ポリマーは親水性疎水性カチオン性アニオン性及び/又は生体適合性のような幾つかの特徴を有し、粘膜面への付着のために複数の水素結合基疎水性表面、正帯電基及び/又は負帯電基を含み、そのためレボドパ等の活性剤がより長く吸収部位に存在し、バイオアベイラビリティを増大することができる。また、粘膜付着性ポリマーは天然、合成であっても又は生体源に由来していてもよい。さらに、粘膜付着性ポリマーは単一のポリマー又は2つ以上の異なるポリマーの組合せから構成され得る。一実施形態では、ポリマーのサイズは10000ダルトン〜1000000ダルトン、より好ましくは20000ダルトン〜200000ダルトンの範囲であり得る。

0030

粘膜付着性ポリマーの例としては、アミノメタクリレートコポリマー等の塩基性メタクリレートコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。メタクリレートコポリマーの好ましい例は塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー、アミノメタクリレートコポリマー又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー、例えばEudragit(登録商標) E100:



ポリブチルメタクリレート−コ−(2−ジメチルアミノエチルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート)1:2:1;CAS番号:24938−16−7;Evonik Industries)である。EUDRAGIT(登録商標) E100は、2:1:1の比率ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートをベースとしたカチオン性コポリマーである。モノマーコポリマー鎖に沿ってランダム分布している。好ましい実施形態では、EUDRAGIT(登録商標) E100の平均モル重量はおよそ150000g/molである。

0031

他の粘膜付着性ポリマーの例としては、グリセリドステロイド系デタージェント(detergent:界面活性剤)、ポリカルボフィル(CAS番号9003−97−8;Noveon(登録商標) AA−l;Lubrizol Corp.)、カルボマーセルロース化合物キトサン



(式中、X=水素(H−)又はアセチル(CH3CO)基、n=D−グルコサミン及びN−アセチル−D−グルコサミン単位数)(CAS番号:9012−76−4;50000ダルトン〜1000000ダルトンの範囲の分子量を有するChitopharm(登録商標) S)、ジエチルアミノデキストランジエチルアミノエチルデキストラン、ポリガラクトサミンポリリシンポリオミチン(polyomithine)、プロラミンポリイミンヒアルロン酸アルギン酸ナトリウムヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウムCMC)及びアルギネート(CAS番号:9005−32−7)又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。アルギネートは、(1→4)又は(1,4)−グリコシド結合により結合する、β−D−マンヌロネート(M)単量体、α−L−グルロネート(G)単量体、又はβ−D−マンヌロネートとα−L−グルロネート単量体との混合物



から構成されるホモポリマー又はヘテロポリマーである。アルギネート中に存在する(1,4)−グリコシド結合は、以下に示し得るようにβ−D−マンヌロネート−(1,4)−β−D−マンヌロネート(MM)、β−D−マンヌロネート−(1,4)−α−L−グルロネート(MG)、α−L−グルロネート−(1,4)−β−D−マンヌロネート(GM)及びα−L−グルロネート−(1,4)−α−L−グルロネート(GG)である:

0032

アルギネートはポリアニオンの形態又はアルギン酸等の酸の形態であり得る。また、アルギネートはアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムアルギン酸アンモニウム、アルギン酸トリエタノールアミン、アルギン酸マグネシウム又はアルギン酸カルシウム等のアルギン酸の塩の形態であってもよい。代替的には、アルギネートはアルギン酸プロピレングリコール等のアルギン酸のエステルの形態であってもよい。

0033

粘膜付着性ポリマーは制御放出成分の質量の2%〜50%、好ましくは制御放出成分の質量の3%〜15%、最も好ましくは制御放出成分の質量の約5.O%〜7.5%を占めることができる。粘膜付着性ポリマーはEudragit E100であるのが好ましい。上述の粘膜付着性ポリマーの質量百分率はビーズサイズが0.8mm〜1.2mmの多粒子をベースとする。ビーズサイズが0.8mm〜1.2mmより大きい又は小さい場合、それに応じて上記の質量百分率を調整する必要があることが当業者には理解される。

0034

腸溶コーティングポリマーは当該技術分野で既知である。概して、腸溶コーティングポリマーは、胃の低pH環境における経口固体剤形からの薬物放出を防ぐことで、剤形が小腸に到達するまで薬物放出を遅らせるように設計される。そのように、本発明の制御放出成分はpH1.0での活性剤の放出が最小であるin vitro放出プロファイルを有する。本発明の制御放出配合物において、腸溶コーティングポリマー外層が制御放出成分の凝集を防ぐ更なる利点をもたらすと考えられる。すなわち、腸溶コーティングポリマー層は制御放出ビーズが胃の低pH環境において互いに固着するのを防ぐ。

0035

好ましい腸溶性ポリマーは、シェラックアロイリット酸のエステル)、酢酸フタル酸セルロースCAP)、ポリ(メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸−コ−エチルメタクリレート)、酢酸トリメリット酸セルロースCAT)、ポリ(ビニルアセテートフタレート)(PVAP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましい腸溶性ポリマーはpH5.5以上のpHで放出される。例としては、Eudragit(登録商標) L100又はEudragit(登録商標) L100−55が挙げられる。腸溶コーティングポリマーは制御放出成分の質量の2%〜20%、好ましくは3%〜15%、最も好ましくは5%〜12%を占めることができる。上述の腸溶コーティングポリマーの百分率は0.8mm〜1.2mmの多粒子ビーズサイズをベースとする。ビーズサイズがより小さい又は大きい場合、それに応じて上記の質量百分率を調整する必要があることが当業者には理解される。

0036

腸溶コーティングポリマーは、1種類のメタクリル酸コポリマー又は複数種のメタクリル酸コポリマーを含み得る。メタクリルコポリマーは、Eudragit(登録商標) L 30 D−55:



(ポリ(メタクリル酸−コ−エチルアクリレート)1:1;CAS番号25212−88−8;Evonik Industries)、Eudragit(登録商標) L 100−55:



(ポリ(メタクリル酸−コ−エチルアクリレート)1:1;CAS番号25212−88−8;Evonik Industries)、Eudragit(登録商標) L 100:



(ポリ(メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート)1:1;CAS番号25086−15−1;Evonik Industries)、Eudragit(登録商標) L 12,5:



(ポリ(メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート)1:1;CAS番号25086−15−1;Evonik Industries);Eudragit(登録商標) S 100:



(ポリ(メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート)1:2;CAS番号25086−15−1;Evonik Industries)、Eudragit(登録商標) S 12,5:



(ポリ(メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート)1:2;CAS番号25086−15−1;Evonik Industries)、及びEudragit(登録商標)FS30 D:



(ポリ(メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−メタクリル酸)7:3:1;CAS番号26936−24−3;Evonik Industries)のいずれか又はそれらの組合せを含み得る。

0037

本発明の好ましい実施形態では、制御放出成分は薬物含有コア上に、粘膜付着性ポリマーの下にコーティングされる更なる速度制御性ポリマーコートを含む。本発明に有用な速度制御性ポリマーの例としては、エチルセルロース酢酸セルロース、Eudragit(登録商標) E、Eudragit(登録商標) RS、Eudragit(登録商標) RL及びEudragit(登録商標) NE、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、速度制御性ポリマーは中性pHで水溶性でない。速度制御性ポリマーは酢酸セルロースであるのが好ましい。速度制御性ポリマーは、放出速度を調整する流動促進剤(flux enhancer)を含んでいてもよい。流動促進剤はコポビドン、PEG 3350又は低分子量HPMCであるのが好ましい。

0038

医薬配合物に有用な滑沢剤は当該技術分野で既知である。好適な滑沢剤の例としては、ステアリン酸ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸脂肪酸ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムステアリン酸亜鉛ステアリン酸ナトリウム、Stear−O−Wet(登録商標)、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸の塩、脂肪酸の金属塩モノステアリン酸グリセリルトリベヘン酸グリセリルジベヘン酸グリセリル、Compritol(登録商標) 888ATO、グリセリドエステル、モノステアリン酸ソルビタンモノパルミチン酸スクロース糖エステル脂肪酸エステル、タルク、含水ケイ酸マグネシウム、PEG 4000、ホウ酸、Carbowax(PEG) 4000/6000、オレイン酸ナトリウム安息香酸ナトリウム酢酸ナトリウムラウリル硫酸ナトリウムラウリル硫酸マグネシウム、Sterotex、ろう又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

0039

本発明の手法に従うと、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤が含まれ得る。他の界面活性剤が好適な場合もあり、当該技術分野で既知である。

0040

本発明の実施形態では、カルビドパ及びレボドパ又はレボドパ当量は約1:1〜約1:10、好ましくは約1:4の重量比で本発明の配合物中に存在する。

0041

例えば、レボドパ又はレボドパ当量及びカルビドパの有効な量としては、(a)200mg:31.25mg、(b)200mg:50mg、(c)255.6mg:50mg、(d)360mg:50mg、(e)95mg:23.75mg、(f)145mg:36.25mg、(g)195mg:48.75mg、(h)245mg:61.25mg、又は(i)390mg:97.5mgが挙げられ、ここで各々の値は±10%変動し得る。更なる例としては、以下のようなレボドパ:カルビドパ又はレボドパ当量:カルビドパの量が挙げられる:(a)95mg:23.75mg、(b)145mg:36.25mg、(c)195mg:48.75mg又は(d)245mg:61.25mg;各値は±10%変動し得る。

0042

本発明の実施形態では、即時放出成分は制御放出成分よりも少ないレボドパ又はレボドパ当量の投与量を含み得る。例えば、制御放出成分に対する即時放出成分中のレボドパ又はレボドパ当量の比率は0.15〜0.65の範囲であり得る。例えば、制御放出成分:即時放出成分中のレボドパ当量の重量比は少なくとも約2:1、最も好ましくは3:1である。

0043

本発明の一実施形態では、制御放出成分は12メッシュ、14メッシュ又は16メッシュを通過するが、18メッシュ、24メッシュ又は25メッシュのスクリーン上で保持され得るサイズを有するビーズである。また、ビーズは14メッシュを通過するが、18メッシュ又は24メッシュのスクリーン上で保持され得るサイズを有していてもよい。

0044

制御放出成分は、pH1.0でレボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩の最小放出、ほぼ中性のpH、例えばpH7前後でレボドパのエステル又はその塩の持続放出を示すinvitro溶解プロファイルを有する。例えば、擬似胃液(pH1.0、酵素なし)中で2時間、75rpmの撹拌速度でUSP I溶解法を用いた最小放出は20%未満、好ましくは10%未満、最も好ましくは5%未満のレボドパの放出を伴い得る。また、持続放出は75rpmの撹拌速度でUSP I溶解法を用いた擬似胃液(pH1.0、酵素なし)中での最初の2時間後に擬似腸液(pH7.0、酵素なし)に変更した後、pH7前後で少なくとも4時間、最大で更に8時間の放出を含み得る。さらに、本明細書で使用される場合、pH7前後はpH6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5又は7.6前後のpHを含む。

0045

制御放出成分から放出されるレボドパ及び/又はレボドパのエステル又はその塩は、被験体への投与後約2時間では生じないピークを含むin vivoレボドパ血漿プロファイル(例えば平均in vivoレボドパ血漿プロファイル)をもたらすことができ、ピーク濃度最大値(Cmax)の50%を超えるレボドパ血漿濃度について少なくとも3時間の持続時間を生じる。別の実施形態では、血漿プロファイルにおいて被験体への投与の約1時間半後にピークが生じ、50%Cmax以上のレボドパ血漿濃度について少なくとも4時間の持続時間を示す。例としては、このプロファイルを絶食条件下で達成することができる。

0046

本発明の配合物が即時放出成分及び制御放出成分を含む場合、被験体への経口剤形の配合物の投与後のin vivoレボドパ血漿プロファイルは、経口剤形の投与時間;剤形の投与後約6時間又は7時間以内に生じるCmaxに対応するレボドパ血漿濃度;投与の1時間、より好ましくは30分以内に50%Cmaxに達するまでの平均時間を含み得る。50%Cmaxに達するまでの時間は1時間未満であり、50%Cmaxが少なくとも5.0時間維持される。最大血漿濃度に達した時点での剤形の投与後の時間(Tmax)は30分間〜7時間である。好ましくは、LD血漿レベルは50%Cmax以上で少なくとも5.5時間、より好ましくは少なくとも6.0時間、更により好ましくは少なくとも6.5時間、最も好ましくは少なくとも7.0時間維持される。

0047

一実施形態では、本発明の配合物は、上記Cmaxとレボドパ又はレボドパ当量の質量との比率を有し得る。濃度は配合物中のレボドパ又はレボドパ当量の質量に対してng/mLの単位で測定することができ、該質量(mg)は2:1〜6:1と測定される。この比率は2.5:1〜5.5:1、好ましくは約3:1以上であってもよい。

0048

本発明の即時放出成分及び制御放出成分の組合せは、LD血漿プロファイルのプラトーから明らかであるように、ほぼ注入様のプロファイルをもたらす(例えば図5を参照されたい)。LD Cmax自体は臨床的に関連しない。LDの治療レベル(例えば50%CmaxのLDレベル)に達するまでの時間及び治療レベル(例えば50%Cmax)以上に維持される時間が臨床的に関連する。治療LDレベルに達するまでの短い時間は、PD患者のより高速の「オン」時間と関連し、治療レベル以上での長時間は所望の安定した「注入様」プロファイルをもたらす。

0049

5時間を超える期間及びより長い(more consistent)期間にわたって50%Cmax超のレボドパ血漿濃度の平均持続時間の変動係数%(CV)が35%未満、好ましくは30%未満である持続レボドパ血漿濃度をもたらすことが本発明の利点である。

0050

減少又は異常ドーパミンレベルと関連する疾患を治療するのに十分又は効果的な量の活性剤を含む1日投与量が、概して約5mg〜約1500mgのカルビドパと組み合わせた約25mg〜約6000mgのレボドパ又はレボドパ当量の用量を含有し得ることが当業者には理解される。

0051

剤形は25mg〜750mgのレボドパ又はレボドパ当量を含有し得る。また、剤形は25mg〜300mgの範囲のカルビドパを含有し得る。例えば、本発明の制御放出経口固体配合物は、約25mg〜約1000mgのレボドパ又はレボドパ当量を含み得る。また、本発明の制御放出経口固体配合物は約10mg〜約300mgのカルビドパを含み得る。さらに、本発明の制御放出経口固体配合物は約10mg〜約150mgのカルビドパを含み得る。

0052

例としては、本発明の配合物によるレボドパの総日用量は約2500mg未満であり得る。例えば、レボドパ総日用量は800mg〜2500mgであり得る。更なる例では、レボドパ総日用量は約855mg、1140mg、1170mg、1305mg、1755mg、2205mg又は2340mgであり得る。別の実施形態では、カルビドパ総日用量は約292.5mgであり得る。

0053

投与頻度は被験体の必要性に応じて変えることができる。例えば、本発明の配合物の投与頻度は1日3回であり得る。別の例では、投与頻度は最大で1日5回であり得る。

0054

本発明の組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の組成物に対する所望の治療反応を得るのに効果的な有効成分の量が得られるように変化させることができる。本発明の配合物は単回投与として投与しても、又は短時間で投与若しくは消費されるより少ない多数の用量を含んでいてもよい。正確な投与量及び治療期間が治療対象の疾患に応じ、既知の手法を用いて決定され得ることが理解される。投与量値緩和すべき病態の重症度によっても異なり得ることに留意されたい。任意の特定の被験体について、特定の投与計画は個々の必要性及び本発明の配合物を投与する又は投与を管理する専門家の判断に応じて経時的に調整され、本明細書に記載の濃度範囲が一例にすぎず、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定することを意図しないことが更に理解される。

0055

最適には、減少した又は異常なドーパミンレベルと関連する病態を患う患者への投与後に、本発明の医薬配合物は、長時間にわたる相当の減少又は変動なしに一定又はほぼ一定のレベルでレボドパを患者の血漿中に放出し、それにより運動症状の変動を低減する。

0056

本発明は、パーキンソン病又は原発性パーキンソニズムを抱える被験体を治療する方法も提供する。この方法は、本発明の制御放出経口固体配合物のいずれかを被験体に有効量投与し、パーキンソン病又は原発性パーキンソニズムを治療することを含む。本発明の手法に従うと、被験体はヒトであり得る。

0057

実施例1
I.IPX203−B12−01用のLDEE−Sビーズの開発
コアLDEE−Sビーズの開発
コアビーズの調製
必要量のLDEE−S−二水和物、微結晶性セルロースフマル酸ポビドンK29−32、エタノール及び精製水分注した。アルコール及び精製水を容器投入し、撹拌子を用いて撹拌した。ポビドンをエタノール/水混合溶媒にゆっくりと添加した。ポビドンが完全に溶解するまで混合を続け、噴霧ポンプを標的造粒噴霧速度較正した。

0058

LDEE−S−二水和物、微結晶性セルロース、フマル酸及びポビドンを高剪断造粒機に投入し、75rpmのインペラ速度及び1000rpmのチョッパー速度で1分間〜5分間乾式混合した。ポビドン溶液を造粒ボウル内噴霧し、必要に応じてエタノール又は水による造粒を続けた。噴霧が完了した後、顆粒を2分間湿式混合した。

0059

湿潤顆粒を、0.8mm孔径スクリーンを備える押出機(MG 55 Multi Granulator)を用いて55rpmの押出速度押出した。押出物を二重ポリエチレンライニングバッグ回収した。回収した押出物を量し、1回当たりの量を170g〜210gの範囲に調整した。

0060

秤量した1回量の押出物を、3mmクロスハッチディスクを備える球形化機に投入した。押出物を1400rpmの球形化速度で1分間〜10分間球形化した。球形化したビーズを二重ポリエチレンバッグに排出した。残りの押出物を全ての二重ポリエチレンライニングバッグが完成するまで球形化した。

0061

湿潤ビーズを、流動層乾燥機(Glatt GPCP−1)において35±10℃の入り口温度乾燥減量が5.0%以下となるまで乾燥させた。更なる部分量(sub loads)が加工されるまで上記の工程を繰り返した。

0062

乾燥ビーズを底部に24−MGメッシュスクリーン、中央に18−MGメッシュスクリーン、最上部に16−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。18−USメッシュ及び24−MGメッシュスクリーン上に残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。

0063

粘膜付着性/速度制御性下層コーティング
バッチ収率を決定した。必要量のアミノメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) E100)及びタルクを計算し、分注した。精製水、アセトン及びイソプロピルアルコールステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、アミノメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) E100)を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。

0064

噴霧ポンプを、上記の懸濁溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。コアビーズを、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG1を用いて35±10℃の吸気温度、1.0バール〜2.0バールの噴霧化空気圧及び15mm〜30mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を30±5℃に維持した。

0065

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを40±10℃の吸気温度で90分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、中央に14−MGメッシュスクリーン、最上部に12−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。受皿及び14−MGメッシュスクリーンに残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。

0066

腸溶コーティング
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量のクエン酸トリエチル、タルク及び腸溶性コポリマー、IPX203−C0006については重量比1/2のメタクリル酸コポリマー、タイプA、(Eudragit(登録商標) L100)/メタクリル酸コポリマー、タイプB、(Eudragit(登録商標) S)、又はIPX203−C0004及びIPX203−C0005についてはEudragit(登録商標) E100−55を計算し、分注した。IPX203−C0006についてはアセトン及びイソプロピルアルコール、又はIPX203−C0004及びIPX203−C0005についてはアセトン、イソプロピルアルコール及び精製水をステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、腸溶性コポリマー及びクエン酸トリエチルを混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。

0067

撹拌の際、タルクを溶液の渦中にゆっくりと添加した。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。噴霧ポンプを、懸濁溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。

0068

Eudragit(登録商標) Eコーティングビーズを、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG1を用いて35±10℃の吸気温度、1.0バール〜2.0バールの噴霧化空気圧及び15mm〜30mmのWurster隔壁高さで腸溶性組成物によりコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を30±5℃に維持した。

0069

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、腸溶性ビーズを40±10℃の吸気温度で120分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、中央に14−MGメッシュスクリーン、最上部に12−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。受皿及び14−MGメッシュスクリーンに残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。

0070

封入
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量の腸溶コーティングビーズ(本明細書で腸溶コーティングポリマー外層を有するビーズとも称される)及びタルクを計算し、分注した。腸溶コーティングビーズ及びタルクを適切なサイズのプラスチックバッグに入れ、ビーズ及びタルクの入ったプラスチックバッグを10分間振ることによって手作業ブレンドした。ブレンドをIPX203−C0004、IPX203−C0005及びIPX203−C0006のそれぞれについて482mg、537mg及び472mgの標的充填重量でMG Flexalab Encapsulatorを用いて00サイズのゼラチンカプセルに封入し、それにより標的LDEE用量/2カプセルを228mgとした(200mgのLD用量に相当する)。

0071

配合物における成分及びコーティングの原理
湿潤MCCが強いビーズを得るのに望ましいレオロジー特性凝集性及び可塑性を有するため、微結晶性セルロース(MCC)を充填剤として用いてコアビーズ配合物を開発した。30%のMCCレベルを選択したが、これにより許容可能な球形度を有するビーズが得られ、ロバストな製造プロセスが支持されることが見出された。LDEE−Sは酸性環境でより安定していることから、長い放出持続時間におけるビーズ内のLDEE分解を低減するために、5%フマル酸を配合物に添加して微少環境pHを低下させる。よりロバストな押出プロセスをもたらす目的で、追加の結合剤ポビドンも1%レベルで配合物に添加する。pH7リン酸緩衝液中、75rpmのバスケット速度でUSP装置1において測定されるように、コアビーズの溶解プロファイルは速く、30分以内に完全な放出が起こる。

0072

LDEE−Sの放出を制御するために、コアLDEE−Sビーズを異なる放出ポリマーでコーティングする。Eudragit(登録商標) E100はpH5超で膨潤性かつ浸透性である。Eudragit(登録商標) E100は、腸内pHで薬物をゆっくりと放出する内殻として使用される。そのように、Eudragit(登録商標) E100コーティングの使用はLDEE−Sの制御放出をもたらす。さらに、Eudragit(登録商標)E層を保護し、LDEE−Sの放出をよりアルカリ性の領域(すなわち胃内領域ではなく腸内領域)へと指向するために、腸溶性コーティングを外殻として適用する。

0073

Eudragit(登録商標) E100コーティングしたLDEE−Sビーズの開発
異なるEudragit(登録商標) E100コーティング含量を有するプロトタイプ配合物を開発し、pH7リン酸緩衝溶液中でのinvitro溶解プロファイルに基づいて評価した。LDEE放出に対するコーティング厚さの影響の分析から、コーティングレベルの増大により医薬品有効成分(API)のin vitro放出が減少し、ポリマーが持続放出効果を有していても、その浸透性は比較的大きく、より長い放出持続時間(T90>5時間)を有する配合物の調製に厚いコーティングが必要とされることが示される。

0074

最終ポリマーコーティング配合物において、流動層コーティングプロセスを容易にする滑沢剤として10/1のEudragit(登録商標) E100/タルク比でタルクも添加した。

0075

Eudragit(登録商標) E100コーティングLDEE−Sビーズの腸溶コーティング剤の開発
初めに、開発段階で選ばれた腸溶コーティング剤は2:1の比率でのEudragit(登録商標) S100及びL100であり、ポリマー及び他の成分との比率はEudragit(登録商標)ポリマー:クエン酸トリエチル(TEC):タルク比7:2:1であった。

0076

異なるレベルの腸溶性フィルムでコーティングされたプロトタイプ腸溶コーティングビーズ(既に65%(w/w)のコーティングレベルでEudragit(登録商標) E100によりコーティングされている)のinvitro溶解プロファイル。結果から、23%のコーティングレベルにより適切な酸保護がもたらされ、5%未満のLDEEが酸性媒体中に放出されることが示された。また、より低い腸溶コーティングレベル(≦10%)では約20%のLDEEが酸性媒体中に放出され、5%又は10%でコーティングした場合に薬物放出プロファイルの顕著な違いは見られない。

0077

溶解をpH1溶液中で2時間、続いてpH7緩衝液切り替えて行った場合、Eudragit(登録商標) EコーティングビーズについてのT90はpH7緩衝液中でおよそ6.5時間であるが、溶解媒体への切り替え後の腸溶コーティングビーズのpH7緩衝液中では約4.5時間に短縮されるため、腸溶コーティング外層を有していても、Eudragit(登録商標) E100内層の浸透性がpH1.0媒体中で2時間後に増大する。

0078

IPX203−B12−01について、Eudragit(登録商標) L100−55(pH5.5超で溶解する)をEudragit(登録商標) S100及びL100の代わりに使用して、より低いpHで溶解し得る腸溶性ポリマーコーティング剤も開発した。コーティング配合物中のポリマー及び他の成分との比率は、Eudragit(登録商標) L100−55:TEC:タルク6:1:3であった。

0079

腸溶コーティングビーズからのLDEE放出に対する溶解媒体pHの影響
Eudragit(登録商標) E(65%(w/w))及び腸溶性コーティング剤(2/1でのEudragit(登録商標) S100/L100)でコーティングされたLDEE−SコアビーズからのLDEEの放出に対するpHの影響の分析を、pH1.0溶液中で2時間、続いてpH6.6、6.8、7.0緩衝溶液に切り替えて行った。

0080

結果から、より少ない腸溶層コーティング(10%)又はより薄い外側腸溶コーティングにより薬物放出が早くなり、逆により厚い外側腸溶コーティング(23%)により、薬物放出がより薄い外側腸溶コーティングを有するLDEE−Sコアビーズと比較して全てのpHで遅れることが示された。また、より少ない又はより薄い外側腸溶コーティングでは、pHを6.6から6.8へと変化させた場合に薬物放出に対する効果は見られず、pHを7.0に変化させると薬物放出は遅くなった。しかしながら、より厚い腸溶コーティング層を適用した場合(23%)、pHを6.8から7.0へと変化させた場合に薬物放出に対する効果は見られないが、pHを6.6に変化させると薬物放出ははるかに遅くなった。さらに、溶解媒体中のpH値は、腸溶コーティング層の溶解及びEudragit(登録商標)E層の浸透性の両方に対する影響により薬物放出プロファイルに影響を及ぼす可能性がある。腸溶コーティング層が薄い場合、その溶解は速く、Eudragit(登録商標) Eに対するpHの影響が律速因子となる。Eudragit(登録商標) Eの浸透性はpHの増大により減少するため、pH7.0媒体中でより遅い放出が観察された。しかしながら、より厚い腸溶コーティングでは、腸溶性層の溶解ははるかに遅く、律速工程となる。2/1の比率でのEudragit(登録商標) S100及びL100の組合せを用いると、より低いpH(pH6.6)でのその溶解は6.8超のpHよりもはるかに遅くなる。このため、より厚い腸溶コーティングでは薬物放出はpH6.6媒体ではるかに遅い。

0081

IPX203−B12−01用のLDEE−Sビーズの最終配合物
IPX203−B12−01用の試験配合物を表1にまとめる。LDEE−Sビーズ(IPX203−C0004、IPX203−C0005及びIPX203−C0006)の配合物の組成を表2にまとめる。図2にこれらの配合物のinvitro溶解プロファイルを示す。IPX203−C0006を、pH1.0溶液において最初の2時間で約20%の薬物を放出する10%(w/w)腸溶コーティング剤(2/1のEudragit(登録商標) S100/L100)でコーティングした。溶解媒体をpH7緩衝液に切り替えた後、薬物を約3時間のT90にわたって制御放出させた。より厚い腸溶コーティング層(25%(w/w)、Eudragit(登録商標) L100−55)のために、IPX203−0004及びIPX203−C0005についてより良好な酸性保護が観察された。配合物IPX203−C0004は、IPX203−C0005と比較してより薄いEudragit(登録商標) E100コーティング層を有し、pH7緩衝液中で約3時間のT90を有する。IPX203−C0005は、より長い放出持続時間(pH7緩衝液中で約5時間のT90)をもたらした。

0082

0083

0084

II.IPX203−B12−01のin vivo結果
調製された配合物IPX203−C0004、IPX203−C0005及びIPX203−C0006のin vivoパフォーマンスを、IPX203−B12−01の相対バイオアベイラビリティ分析において健常ボランティアで評価した。研究設計は、15人の正常健常ボランティアにおける絶食条件下での無作為化単一用量クロスオーバー研究とした。

0085

図3に、Sinemet(登録商標) CRと比較した多粒子配合物IPX203−C0004、IPX203−C0005及びIPX203−C0006の血漿プロファイルを示す。IPX 203多粒子配合物は全てEudragit(登録商標) Eコーティング剤を含む。相対バイオアベイラビリティパラメーターを表3に提示する。試験配合物と参照製品Sinemet(登録商標) CRとのLD血漿濃度プロファイルの比較から、IPX203−C0005及びIPX203−C0006の両方が十分なAUCを示すが、Sinemet(登録商標) CRよりも持続的な影響を示すことが示される。また、IPX203−C0004とIPX203−C0005とのTmaxの差はinvitro溶解プロファイルの差とよく一致する。また、IPX203−C0004及びIPX203−C0006のin vitro放出プロファイルは、pH7緩衝液への切り替え後に同様のT90(約3時間)を示し、IPX203−C0006はin vivoでより遅い影響を示した。さらに、結果からIPX203−C0006がSinemet(登録商標) CRと同程度のCmax及びAUCを有することが示される。

0086

0087

実施例2
I.IPX203 B13−01用のレボドパエチルエステルスクシネート(LDEE−S)/カルビドパ(CD)カプセルの加工手順
IPX203−C0012、IPX203−C0013及びIPX203−C0016用のコアビーズの調製
必要量のLDEE−S−二水和物、微結晶性セルロース、フマル酸、ポビドンK29−32、エタノール及び精製水を分注した。アルコール及び精製水を容器に投入し、撹拌子を用いて撹拌し、ポビドンをエタノール/水混合溶媒にゆっくりと添加した。ポビドンが完全に溶解するまで混合を続け、噴霧ポンプを標的造粒噴霧速度に較正した。

0088

LDEE−S−二水和物、微結晶性セルロース、フマル酸及びポビドンを高剪断造粒機に投入し、75rpmのインペラ速度及び1000rpmのチョッパー速度で1分間〜5分間乾式混合した。ポビドン溶液を造粒ボウルに噴霧し、必要に応じてエタノール又は水による造粒を続けた。噴霧が完了した後、顆粒を2分間湿式混合した。

0089

湿潤顆粒を、0.8mm孔径スクリーンを備える押出機(MG 55 Multi Granulator)を用いて55rpmの押出速度で押出した。押出物を二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。回収した押出物を秤量し、1回当たりの量を180g〜240gの範囲に調整した。

0090

秤量した1回量の押出物を、3mmクロスハッチディスクを備える球形化機に投入した。押出物を1400rpmの球形化速度で1分間〜10分間球形化した。球形化したビーズを二重PEバッグに排出した。全ての二重ポリエチレンライニングバッグが完成するまで残りの押出物を球形化した。

0091

湿潤ビーズを、流動層乾燥機(Glatt GPCP−1)において35±10℃の入り口温度で乾燥減量が5.0%以下となるまで乾燥させた。更なる部分量が加工されるまで上記の工程を繰り返した。

0092

乾燥ビーズを底部に24−MGメッシュスクリーン、中央に18−MGメッシュスクリーン、最上部に16−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。18−USメッシュ及び24−MGメッシュスクリーン上に残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。

0093

IPX203−C0012及びIPX203−C0013の速度制御性膜コーティング
IPX203−C0012ビーズ
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量の酢酸セルロース(CA)及びポリエチレングリコール3350(PEG3350)を95/5の重量比(CA/PEG)及びアセトン/精製水(95/5(w/w))を計算し、分注した。アセトンをステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、酢酸セルロース(CA)を溶媒の渦中にゆっくりと添加し、コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。

0094

精製水を別のステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、ポリエチレングリコール3350(PEG3350)を精製水溶媒の渦中にゆっくりと添加し、コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、PEG溶液をCA溶液に迅速に添加し、溶液が透明になるまで混合を続けた。噴霧ポンプを、透明な溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正し、コアビーズを、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG1を用いて33±10℃の吸気温度、1.0バール〜2.0バールの噴霧化空気圧及び20mm〜40mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を30±5℃に維持した。

0095

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを35±10℃の吸気温度で40分間〜60分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に14−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通し、14−MGメッシュスクリーンに通したビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。14−MGメッシュスクリーン上に残った過大ビーズは除いた。

0096

IPX203−C0013ビーズ
コーティング溶液を調製する手順及びコーティング条件は、IPX203−C0012コーティングと同一である。しかし、速度制御性ポリマーは酢酸セルロース(CA)であり、溶媒はアセトンである。

0097

IPX203−C0012、IPX203−C0013及びIPX203−C0016の粘膜付着性コーティング
バッチ収率を決定した。必要量のアミノメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) E100)及びタルクを91/9の重量比で計算し、分注した。精製水、アセトン及びイソプロピルアルコールを12/68/20の重量比でステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、アミノメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) E100)を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。

0098

噴霧ポンプを、上記の懸濁溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。IPX203−C0012及びIPX203−C0013については速度制御性膜コーティングビーズ、又はIPX203−C0016についてはコアビーズを、粘膜付着性コーティング組成物によりWursterインサートを備えるGlatt GPCG1を用いて35±10℃の吸気温度、1.0バール〜2.0バールの噴霧化空気圧及び15mm〜40mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を30±10℃に維持した。

0099

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを40±10℃の吸気温度で60分間〜120分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に14−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。14−MGメッシュスクリーンに通したビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、14−MGメッシュスクリーン上に残った過大ビーズは除いた。

0100

IPX203−C0012、IPX203−C0013及びIPX203−C0016の腸溶コーティング
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量のクエン酸トリエチル、タルク及び腸溶性コポリマー、IPX203−C0012及びIPX203−C0016については1/2の重量比のメタクリル酸コポリマー、タイプA、(Eudragit(登録商標) L100)/メタクリル酸コポリマー、タイプB、(Eudragit(登録商標) S)、又はIPX203−C00013についてはEudragit(登録商標) L100を計算し、分注した。アセトン及びイソプロピルアルコールを40/60の重量比でステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、腸溶性コポリマー及びクエン酸トリエチル(TEC)を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加し、腸溶性コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。腸溶性コポリマー/TEC/タルクの重量比は70/20/10であった。

0101

噴霧ポンプを、溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。Eudragit(登録商標) Eコーティングビーズを、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG1を用いて35±10℃の吸気温度、1.0バール〜2.0バールの噴霧化空気圧及び15mm〜30mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を30±5℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを40±10℃の吸気温度で60分間〜120分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に14−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。14−MGメッシュスクリーンに通したビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、14−MGメッシュスクリーン上に残った過大ビーズは除いた。

0102

即時放出顆粒(CD/LDEE−S)
必要量の27%カルビドパUSP、49.9%レボドパエチルエステルスクシネート−二水和物、12.2%無水第二リン酸カルシウム、7.0%ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel−EXF)及び2.0%クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol)を分注し、高剪断造粒機の造粒ボウルに投入した。成分を150rpm〜250rpmのインペラ速度及び1000rpmのチョッパー速度で1分間〜3分間乾式混合した。精製水を均一な湿塊に達するまで所望の流速で造粒ボウルに噴霧した。水/乾燥ブレンドの重量比は0.20〜0.40であった。噴霧が完了した後、顆粒を更に1分間〜5分間湿式混合した。湿潤顆粒をGPCG1の上部噴霧製品ボウルに投入し、LODが6.0%未満となるまでGPCG 1を用いて50℃の吸気温度で乾燥させた。吸気流を調整して湿潤顆粒の流動化を維持した。乾燥させた顆粒をボウルから清浄な二重ポリエチレンライニング容器に移し、顆粒をステンレス鋼#24メッシュスクリーンを備えるFitzmillにKnife Mode及び2000rpm〜3000rpmの速度で通した。必要量のタルクを粉砕顆粒及び即時放出顆粒中の2%タルクの重量に基づいて計算した。粉砕顆粒及びタルクをPharmatech Miniblenderに投入し、5分間ブレンドした。ブレンドを清浄な二重ポリエチレンライニング容器に排出した。

0103

封入
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量の腸溶コーティングビーズ及びタルクを(99/1の重量比で)計算し、分注した。腸溶コーティングビーズ及びタルクを適切なサイズのプラスチックバッグに入れ、プラスチックバッグを10分間振ることによって手作業でブレンドした。ブレンド及び即時放出顆粒(CD/LDEE−S)を00サイズのゼラチンカプセルにMG Flexalab Encapsulatorを用いて封入した。IPX203−C0016についてはブレンドを封入したが、即時放出顆粒(CD/LDEE−S)は封入しなかった。表4にIPX203−C0012、IPX203−C0013及びIPX203−C0016の標的充填重量を示し、表5にIPX203−C0012、IPX203−C0013及びIPX203−C0016の組成を挙げる。

0104

0105

0106

II.IPX203 B13−01用のエンタカポンカプセルを製造する加工手順
IPX203−C0014カプセル用のコアビーズの調製
必要量のエンタカポン、微結晶性セルロース、ポビドンK29−32及び精製水を分注した。精製水を容器に投入し、撹拌子を用いて撹拌し、ポビドン(1.0%の固体ブレンド)を6/133.2のポビドン/水重量比で水にゆっくりと添加し、ポビドンが完全に溶解するまで混合を続けた。噴霧ポンプを標的造粒噴霧速度(23g/分)に較正し、84.0%エンタカポン及び15.0%微結晶性セルロースを高剪断造粒機に投入し、200rpm〜300rpmのインペラ速度及び1400rpm〜1600rpmのチョッパー速度で1分間〜5分間乾式混合した。全ての溶液が噴霧されるまで溶液を造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じて精製水による造粒を続けた。噴霧が完了した後、顆粒を2分間湿式混合した。次いで湿潤顆粒を、0.8mm孔径スクリーンを備える押出機(MG 55 Multi Granulator)を用いて50rpmの押出速度で押出した。押出物を二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。また、回収した押出物を秤量し、1回当たりの量を200g〜210gの範囲に調整した。

0107

秤量した1回量の押出物を、3mmクロスハッチディスクを備える球形化機に投入し、1000rpmの球形化速度で1分間〜2分間球形化した。球形化したビーズを二重PEバッグに排出した。湿潤ビーズを、流動層乾燥機(Glatt GPCP−1)において35±10℃の入り口温度で乾燥減量が5.0%以下となるまで乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、中央に24−MGメッシュスクリーン、最上部に16−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。24−MGメッシュ上に保持されたビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、受皿及び16−MGメッシュスクリーン上のビーズを除いた。

0108

IPX203−C0014の腸溶コーティング
必要量のクエン酸トリエチル、タルク、メタクリル酸コポリマー分散液、NF(Eudragit(登録商標) L30D−55)及び水を計算し、分注した。精製水をステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、クエン酸トリエチル(TEC)、タルク及び腸溶性コポリマー分散液を精製水の渦中にゆっくりと添加し、材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。腸溶性コポリマー/タルク/TECの重量比は63.0/30.7/6.3であった。

0109

噴霧ポンプを、溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。コアビーズを、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG1を用いて35±10℃の吸気温度、1.0バール〜2.0バールの噴霧化空気圧及び15mm〜30mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を30±5℃に維持した。

0110

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを30±10℃の吸気温度で湿度が5%未満となるまで乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に12−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。12−MGメッシュスクリーンに通したビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、12−MGメッシュスクリーン上に残った過大ビーズは除いた。

0111

IPX203−C0014の封入
必要量の腸溶コーティングビーズ及びタルクを(99/1の重量比で)計算し、分注し、腸溶コーティングビーズ及びタルクを適切なサイズのプラスチックバッグに投入した。プラスチックバッグを少なくとも5分間振ることによってビーズ及びタルクを手作業でブレンドした。ブレンドを00サイズのゼラチンカプセルにMG Flexalab Encapsulatorを用いて封入した。標的充填重量は505mgとした。表6にIPX203−C0014の組成を挙げる。

0112

0113

III.薬物動態についての最終LDEE−S−二水和物剤形のin vitro放出プロファイル(IPX203−B13−01)
表7に、5アームクロスオーバーPK分析(IPX203 B13−01)の試験計画を挙げる。

0114

0115

計画A〜Dのin vitro放出プロファイルを、USP I溶解法を用いて75rpmの撹拌速度で最初の2時間は擬似胃液(pH1.0)中、続いて擬似腸液(pH7.0)中で測定した。図4はこれらの試験計画の放出プロファイルを示す。

0116

T90(90%のLDEE−S−二水和物放出の持続時間)は計画B、C及びDについてそれぞれおよそ3時間、4.5時間及び6時間である。LDEE−S−二水和物カプセル(C0012)を計画A及び計画Bの両方について使用した。

0117

IV. in vivo評価(IPX203−B13−01)
調製された剤形IPX203−C00012、IPX203−C00013及びIPX203−C00014及びIPX203−C0016のin vivoパフォーマンスを、IPX203−B13−01の相対バイオアベイラビリティ分析において絶食条件下、12人の健常ボランティアで評価した。4つの試験治療は以下のとおりとした:
計画A:C0012
計画B:C0012+C0014
計画C:C0013+C0014
計画D:C0013+C0016+C0014
計画E:Stalevo 150(参照)
ここで、C0012はT90が約3時間の228mgのLDEEERビーズ及び50mgのCDを含有し、
C0013はT90が約5時間の228mgのLDEE ERビーズ及び50mgのCDを含有し、
C0014は400mgの腸溶コーティングエンタカポンを含有し、
C0016はT90が約12時間の77mgのLDEE ERビーズを含有していた。

0118

図5にこれら全ての計画についてのレボドパ血漿プロファイルを示す。図5に示されるin vivo血漿プロファイルに基づくと、in vivo血漿プロファイルは図4に示されるinvitro溶解プロファイルと良好に相関する。図5から計画Dが最も長い治療範囲及び一定の血漿プロファイルを有することが実証される。

0119

実施例3
調製されたカルビドパビーズ
CDビーズのコアビーズを造粒−押出−球形化技術に基づいて配合した。30%(w/w)MCCをコアシード配合物に使用した。制御放出コーティング層は必要としなかった。CDコアビーズを、EUDRAGIT(登録商標) S100及びL100を2:1の比率で含む腸溶コーティング配合物で腸溶コーティングした。腸溶コーティングレベルは5%とした。表8にCDビーズの最終配合物の組成をまとめた。

0120

0121

実施例4
コーティング組成を除く実施例1の調製手順を本実施例で繰り返した。コアビーズを初めに酢酸セルロースポリマー又はヒプロメロース及びエチルセルロースの組合せのいずれかでコーティングした。コーティングしたビーズを、キトサン又はポリカルボフィル又はEudragit(登録商標) E100で更にコーティングした。第2の層コーティングの後、ビーズをEudragit(登録商標) L100−55で更にコーティングした。表9に4つの配合物IPX203−C0007、IPX203−C0008、IPX203−C0009及びIPX203−C0010の組成を示す。

0122

0123

実施例5
I.IPX203−B14−01生物学的研究用の配合物
4つの試験配合物を生物学的研究IPX203−B14−01において評価した。IPX203−C0023、−C0024及び−C0025配合物では1つのカプセル中に2つの成分が存在していた。IPX203−C0026では1つのカプセル中に3つの成分が存在していた。下記表10に各々の生成物の配合物情報を示し、表11〜表13に各々の成分の配合組成を示した。

0124

0125

0126

0127

0128

II.IPX203 B14−01生物学的研究用のIPX203カプセルを製造する加工手順
成分Iの調製
ポビドンを精製水に完全に溶解した後、ポビドン溶液により噴霧ポンプを標的造粒噴霧速度(40mL/分)に較正した。CD、LD、クロスカルメロースナトリウムを高剪断造粒機に投入し、150rpmのインペラ速度及び1800rpmのチョッパー速度で1分間〜5分間乾式混合した。混合を続けながら、全ての溶液が噴霧されるまで工程1の溶液を造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じて精製水による造粒を続けた。顆粒を回収し、湿潤顆粒を流動層乾燥機(Glatt GPCP−1)において65℃の入り口温度で乾燥減量が2.5%以下となるまで乾燥させた。乾燥顆粒をFitzmillに通し、30メッシュスクリーンを通した材料を回収した。回収した材料をステアリン酸マグネシウムとブレンドした。

0129

カルビドパ含有顆粒又はビーズの代替的調製
湿式造粒プロセス中の潜在的カルビドパ分解を回避するために、ローラー圧縮による乾式造粒プロセスを開発した。表14に示されるこの配合物における手順を下記に説明する。

0130

適切な量のカルビドパ、レボドパ、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを好適なミキサーに投入した。材料を適切な時間にわたって乾式混合した後、ローラー圧縮機制御速度で投入してローラー圧縮プロセスを開始した。ローラー圧縮の後、回収した材料の圧縮シートコロイド状二酸化ケイ素と適切な時間にわたってブレンドした後、好適な粉砕機を用いて乾燥顆粒へと粉砕した。最後に、粉砕顆粒をブレンダーでステアリン酸マグネシウムとブレンドした。

0131

0132

カルビドパ及びレボドパの量及び比率は、乾燥顆粒又はビーズのパフォーマンスが損なわれない限り所望に応じて調整することができる。

0133

同様に、カルビドパを含有する制御放出ビーズを、速度制御性賦形剤、粘膜付着性ポリマー及び/又は腸溶コーティング剤を組み込むことで規定のような乾式造粒法によって調製することができる。エンタカポン含有ビーズ又は顆粒も乾式造粒法により調製することができる。

0134

成分IIの調製
成分II用のコアビーズの調製
ポビドンを精製水に完全に溶解した後、噴霧ポンプをポビドン溶液で標的造粒噴霧速度(18mL/分)に較正した。LD、微結晶性セルロース、マンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムを高剪断造粒機に投入し、250rpmのインペラ速度及び1800rpmのチョッパー速度で1分間〜5分間乾式混合した。全ての溶液が噴霧されるまで工程1の溶液を造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じて精製水による造粒を続けた。湿潤顆粒を、0.9mm孔径スクリーンを備える押出機(MG 55 Multi Granulator)を用いて75rpmの押出速度で押出した。押出物を回収し、そのように回収された押出物を、3mmクロスハッチディスクを備える球形化機に投入した。押出物を800rpmの速度で1分間〜2分間球形化した。湿潤ビーズを、流動層乾燥機(Glatt GPCP−1)において65±10℃の入り口温度で乾燥減量が2.5%以下となるまで乾燥させた。乾燥ビーズを底部に24−MGメッシュスクリーン、最上部に16−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。24−MGメッシュスクリーン上に残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、過大及び過小ビーズ廃棄した。

0135

CA/コポビドン層コーティング(成分IIのプロトタイプII及びIII用)
酢酸セルロース及びコポビドン(Kollidon VA64)を、アセトン及びイソプロピルアルコール(IPA)溶液の混合物(重量比4/1のアセトン/IPA)に完全に溶解した。コーティングのためにポンプを較正し、15g/分の標的噴霧速度に設定した。上記のコアビーズを、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG2を用いて35℃の吸気温度、2.0バールの噴霧化空気圧及び30mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度及び噴霧速度を調整して、排気温度を25±5℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを35℃の吸気温度で30分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に14−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。14−MGメッシュスクリーンに通したビーズを回収し、過大ビーズは除いた。

0136

Eudragit(登録商標) E100層コーティング
アセトン、IPA及び精製水(68/20/12のアセトン/IPA/水重量比)をステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌を開始した。撹拌時に、クエン酸トリエチル、アミノメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) E100)を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、撹拌した。噴霧ポンプを、上記の溶液を用いて標的コーティング噴霧速度(10g/分)に較正した。ビーズ(プロトタイプI並びにプロトタイプII及びIIIによる)を、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG2を用いて33℃の吸気温度、2.0バールの噴霧化空気圧及び30mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度及び噴霧速度を調整して、排気温度を26±5℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを35℃の吸気温度で30分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に14−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。14−MGメッシュスクリーンに通したビーズを回収し、過大ビーズは除いた。

0137

腸溶(Eudragit(登録商標) L100)コーティング
アセトン及びイソプロピルアルコールを40/60の重量比でステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、腸溶性コポリマーEudragit(登録商標) L100及びクエン酸トリエチル(TEC)を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。腸溶性コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。噴霧ポンプを、上記の溶液を用いて標的コーティング噴霧速度(9g/分)に較正した。Eudragit(登録商標) Eコーティングビーズを、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG2を用いて35℃の吸気温度、2.0バールの噴霧化空気圧及び30mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度及び噴霧速度を調整して、排気温度を27±5℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを38℃の吸気温度で30分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に14−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。14−MGメッシュスクリーンに通したビーズを回収し、過大ビーズは除いた。

0138

エンタカポン成分の調製(IPX203−C0026用)
ポビドンを精製水に完全に溶解した。エンタカポン、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び微結晶性セルロースを高剪断造粒機に投入し、200rpm〜300rpmのインペラ速度及び1400rpm〜1600rpmのチョッパー速度で1分間〜5分間乾式混合した。全ての溶液が使用されるまで溶液を19ml/分の噴霧速度で造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じて精製水による造粒を続けた。湿潤顆粒を、0.9mm孔径スクリーンを備える押出機(MG 55 Multi Granulator)を用いて55rpmの押出速度で押出した。押出物を回収し、3mmクロスハッチディスクを備える球形化機に投入した。押出物を650rpmの球形化速度で2分間球形化した。湿潤ビーズを、流動層乾燥機(Glatt GPCP−1)において40±5℃の入り口温度で乾燥減量が5.0%以下となるまで乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、中央に24−MGメッシュスクリーン、最上部に16−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。24−MGメッシュ上に残ったビーズを回収し、受皿及び16−MGメッシュスクリーン上のビーズを除いた。アセトン及びイソプロピルアルコールを40/60の重量比でステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、腸溶性コポリマーEudragit(登録商標) L100及びTECを混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。腸溶性コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、撹拌した。噴霧ポンプを、溶液を用いて標的コーティング噴霧速度(8g/分)に較正した。コアビーズを、Wursterインサートを備えるGlatt GPCG1を用いて35±10℃の吸気温度、1.5バールの噴霧化空気圧及び15mm〜30mmのWurster隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を27±5℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを40℃の吸気温度で20分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に14−MGメッシュスクリーンを備える機械篩(Vibroscreen)に通した。14−MGメッシュスクリーンに通したビーズを回収し、過大ビーズは除いた。

0139

封入
必要量の成分I及び成分IIビーズ及びタルクを分注した。配合物IPX203−C0026については、エンタカポン成分ビーズも分注した。タルクを99/1のビーズ/タルク重量比で秤量し、成分IIビーズ及びタルクを十分にブレンドした。IPX203−C0026製品については、タルクを99/1のENTビーズ/タルク重量比でも秤量し、エンタカポンビーズ及びタルクを十分にブレンドした。成分I顆粒及び成分IIビーズ(封入セクションによる)をサイズ00の硬ゼラチンカプセルに、IPX203製品IPX203−C0023、−C0024及び−C0025の標的充填重量でMG Flexalab Encapsulatorを用いて封入した。成分I顆粒、成分IIビーズ(封入セクションによる)及びエンタカポンビーズ(封入セクションによる)をサイズ00の硬ゼラチンカプセルに、IPX203製品IPX203−C0026の標的充填重量でMG Flexalab Encapsulatorを用いて封入した。

0140

III.薬物動態研究(IPX203−B14−01)のための4つの配合物のin vitro LD放出プロファイル
配合物IPX203−C0023、−C0024、−C0025及び−C0026のin vitro放出プロファイルを、USP I溶解法を用いて75rpmの撹拌速度で最初の2時間は擬似胃液(pH1.0、酵素なし)中、続いて擬似腸液(pH7.0、酵素なし)中で測定した。図6にこれらの4つの配合物の放出プロファイルを示す。配合物IPX203−C0025及びIPX203−C0026は同じ成分IIビーズを含有するため、同じ溶解プロファイルを有する。T90(90%のLD放出の持続時間)は−C0023、−C0025及び−C0026、並びに−C0024についてそれぞれおよそ4時間、5時間及び7時間である。

0141

IV. in vivo評価(生物学的研究IPX203−B14−01)
調製された生成物IPX203−C0023、−C0024、−C0025及び−C0026のin vivoパフォーマンスを、相対バイオアベイラビリティ研究IPX203−B14−01において19人の健常ボランティアで評価した。IPX203−B4−01は単一施設、非盲検、無作為化、単一用量、5期、5処置クロスオーバー研究であった。各々の治療期間において、被験体に指定研究治療の単回投与を行った。治療間に最低で5日間のウォッシュアウトを設けた。血漿濃度の測定のために投与前及び投与後およそ12時間にわたって血液サンプルを得た。投与時点で18〜45歳、肥満度指数が18.0kg/m2〜30.0kg/m2(両端値を含む)の30人の健常男性及び女性被験体が参加した。全ての治療を絶食状態で240mLの室温の水とともに被験体に投与した。被験体に研究薬物を粉砕又は咀嚼することなくそのまま飲み込むよう指示した。図7にこれら全ての計画についてのレボドパ血漿プロファイルを示し、表15にStalevo(登録商標)に対するPKパラメーターを示す。

0142

0143

表16にIPX203−C0023、−C0024、−C0025及び−C0026並びに従来の配合物についての50%Cmaxを超える持続時間を示す。

0144

実施例

0145

試験配合物と参照製品Stalevo(登録商標)とのLD血漿濃度プロファイルの比較から、(1)IPX203−C0023、−C0024、−C0025及び−C0026配合物に基づくIPX203計画がStalevo(登録商標)よりも持続的な効果を示し(表16及び図7)、加えて、IPX203配合物がSinemet(登録商標)又はSinemet(登録商標) CRよりも持続的な効果を示し(表16及び図3、Sinemet(登録商標) CR(N=11)については、T>50%Cmaxは約3.41時間である)、(2)IPX203配合物、すなわちIPX203−C0023、−C0024、−C0025及び−C0026配合物がStalevo(登録商標)と比較してLDの比較的平坦な血漿プロファイルを示し(図7)、(3)IPX203−C0023、−C0024、−C0025及び−C0026配合物の50%Cmax〜Cmaxの持続時間がStalevo(登録商標)よりもはるかに長く(Stalevo(登録商標)の2.3時間と比較して試験配合物ではおよそ4.1時間〜5.2時間)、(4)IPX203−C0023、−C0024、−C0025及び−C0026配合物の50%Cmax〜Cmaxの持続時間の変動がStalevo(登録商標)よりも小さいことが示される。

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