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課題・解決手段

本明細書に記載する発明は、免疫系を抑制する分子と相互に作用する組成物に関する。より具体的には、本明細書に記載する実施形態は、免疫細胞上の受容体相互作用する免疫調節ペプチドに結合することによって免疫抑制解除する組成物、免疫細胞を刺激しうる組成物、ならびに腫瘍細胞とって細胞傷害性を有する組成物の発見、製造、および使用に関する。

概要

背景

免疫系は、異質分子を検出して除去すると共に、正常組織破壊することによって慢性炎症性疾患をもたらすおそれのある過剰な反応を回避するよう、精密に調整されている。特異的免疫反応は、一連事象が絶妙に連鎖して開始され、これが最終的にはエフェクター機能活性化、たとえばサイトカインの放出、特異抗体の産生、および/または細胞傷害性などにつながる。

ヒトがんにおける免疫系の役割については、何年にもわたって議論されている。たとえば、ヌードマウスのような免疫不全動物において悪性腫瘍頻度増加が見られないことは、不可解である。このような動物は、顕著な抗腫瘍免疫反応性を備えることが可能であり、かつて期待されたほどの完全な免疫不全ではない。重度免疫不全のStat1−/−、IFNγR−/−、またはRAG2−/−遺伝子型の研究では、これらの動物における腫瘍発生成長しつつあるがんの免疫原性により、がんの進行を抑制する能力を備えた免疫介在抗がん反応性の存在が裏付けられた。これらの結果に基づいて、免疫編集(immunoediting)モデルが開発された(Dunn and Schreiber,Immunity,21:137−148(2004))。

同様に、治療上の理由で免疫抑制されたアロ臓器移植患者におけるがん発生のわずかな増加は、上皮がんにおいて免疫抑制が早期に現れることによって説明できると考えられる(Schule J,et al.,Breast Cancer Res Treat.2002;74:33−40;Wolfram RM,et al.,Int J Cancer.2000;88:239−44.,Petersen RP,et al.,Cancer.2006;107:2866−72)。免疫介在による自発的な腫瘍退縮の発生、腫瘍浸潤リンパ球と予後との相関、腫瘍特異的Tリンパ球および抗体の発生、ならびに免疫活性化治療の有効性はいずれも、がんの進行の抑制または調節において免疫系が重要な役割を果たすことを裏付けている。

これらの観察結果は、IL−6産生能力の亢進を伴う、がんにおける免疫系の調節異常が、大腸がん根治的切除を行った患者の予後不良に相関するというClinchyらの結果(Clinchy B,et al.,Cancer.2007;109:1742−9)とも一致している。局所的な進行性腫瘍を有するT3N1−2の高リスク患者の群においてさえ、自身の免疫細胞がIL−6の正常な産生を示した患者は、がんで死亡することはなかった。同様に、Galonらは、T細胞の免疫パラメータがこれらの患者の予後に強く相関することを示した(Galon J,et al.,Science.2006;313:1960−4,Mlecnik B,et al.,J Clin Oncol.2011,29:610−8)。

起源の異なる多くのヒトがんが、免疫介在抗腫瘍反応性を誘導するが、初期段階でしばしば現れる免疫抑制薬機構は免疫系を傷害する。全身性の抑制がない状態における局所的免疫抑制(随伴性免疫)の存在は、免疫抑制の局所的、全身的な勾配を示す(Gorelik E.,et al.,Adv Cancer Res.1983;39:71−120)。たとえば、免疫細胞の機能は、末梢血中よりも腫瘍の近くにおいてより低下している場合がある(Vose BM,et al.,Int J Cancer 1977 20:895−902)。この抑制を媒介する要因はいくつかありうるが(Menetrier−Caux C,et al.,Br J Cancer 1999 79:119−130.,Heimdal JH,et al.,Scand J Immunol 2000 51:271−278.,Heimdal JH,et al.,Scand J Immunol 2001 53:162−170)、基本的な機構は突き止められていない(Kim R,et al.,Cancer Res.2006(Jun 1);66(11):5527−36,Mocellin S,et al.,J Immunother2001 24:392−407)。腫瘍内の過酷な環境の影響については、いくつかのグループによって説明されている(Perdrizet GA,et al.,J Exp Med.1990;171:1205−20,Yu P,et al.,J Exp Med.2005 201:779−91)。がんに対する免疫反応性は、様々なレベル、たとえば開始時、腫瘍へのエフェクター細胞招集および腫瘍内でのこれらの細胞の遊走、ならびに細胞傷害性等において抑制されうる。腫瘍部位に存在するエフェクター機構もまた、免疫介在性のがんの抑制をもたらしうる。

データから、がんの抑制に免疫系が主要な役割を果たすことがわかるが(Dunn GP,et al.,Immunity.2004 21:137−48.,Galon J,et al.,Science.2006 313:1960−4.,Koebel CM,et al.,Nature.2007 450:903−7,Clinchy B,et al.,Cancer.2007 109:1742−9,Teng MW,et al.,J Leukoc Biol.2008 84:988−93)、悪性腫瘍は成長を続け、免疫療法の有効性は、寛解率10〜20%とかなり低い。この、一見パラドックスと思える現象には、いくつかの理由が考えられる。たとえば、腫瘍は、腫瘍抗原が弱い自己抗原であること、TAPならびにMHCIおよびIIのダウンレギュレーションによって抗原提示を低減すること、または耐性もしくはがん関連免疫抑制を誘導することによって、免疫系による認識を回避する。腫瘍内の厳しい環境の影響は、動物実験の結果(Perdrizet GA,et al.,J Exp Med.1990;171:1205−20.,Yu P,et al.,J Exp Med.2005 201:779−91.)およびヒト腫瘍(Gajewski TF,et al.,J Immunother.2006 29:233−40,WhitesideTL,Oncogene.2008 27:5904−12)により実証されている。

種々の免疫抑制薬細胞、調節性T細胞未成熟樹状細胞(iDC)、腫瘍関連マクロファージ(TAM)および骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)が、がん関連免疫抑制において実質的に機能しうる。免疫バランスは、一般にIL−4、IL−10およびPGE2のようなサイトカインに特徴付けられるTh2優性に傾いている。さらに、血清阻止因子血中免疫複合体、IL−1Ra産生亢進、および腫瘍内タンパク質分解活性亢進等の、他の免疫抑制機構もまた、がん関連免疫抑制において機能しうる。

がん患者におけるインターロイキン6(IL−6)の誘導機構研究中に、血清アルブミン由来する免疫調節ペプチド配列が見つかった(たとえば米国特許第7,960,126号および第8,110,347号、ならびに米国特許出願公開第2010/0323370号明細書を参照のこと。これらはいずれも参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される)。インターロイキン2(IL−2)は、免疫反応の開始および活性化に主要な役割を果たし、リンホカイン活性化キラー細胞(LAK細胞)、T細胞分裂反応および細胞傷害性を誘導する能力を有する。いくつかの報告書において、がん患者の末梢血単核細胞(PBMC)では、IL−2を合成する能力(Wanebo HJ,et al.,Cancer.1986 57:656−62,Mantovani,G.,et al.,Diagn.Clin.Immunol.1987 5:104−111,Lauerova L,et al.,Neoplasma 1999 46:141−149)およびIL−2に反応する能力(Tsubono M,et al.,J Clin Lab Immunol 1990 33:107−115,Pellegrini P,et al.,Cancer Immunol Immunother1996 42:1−8)のいずれも低下していることが示されている。がん患者から得た腫瘍外植片または血清中可溶性生成物は、サイトカイン産生阻害し、IL−2受容体発現を阻害し(Botti C,et al.,Intl J Biol Markers 1998 13:51−69,Lauerova L,et al.,Neoplasma 1999 46:141−149)かつ/または正常なTリンパ球の増殖能を低下させる(Botti C,et al.,Intl J Biol Markers 1998 13:51−69)。

インテグリンは、主として白血球上に見出される膜貫通糖タンパク質スーパーファミリーであり、細胞−細胞間および細胞−基質間の相互作用を媒介する。インテグリンはまた、免疫調節にとりわけ重要な役割を果たし、特にαLβ2白血球機能関連分子1、LFA−1)は、免疫反応、組織増強炎症細胞の遊走、およびリンパ球の細胞傷害性の開始および調節に極めて重要である(Hogg N,et al.,J Cell Sci.2003 116:4695−705,Giblin PA,et al.,Curr Pharm Des.2006 12:2771−95,Evans R,et al.,Cell Sci.2009 122:215−25)。さらに、LFA−1は、インターロイキン2の増殖反応関与し(Vyth−DreeseFA,Eur J Immunol. 1993 12:3292−9)、また、アルブミンのいくつかのフラグメントは、LFA−1および/またはIL−2の受容体に結合し、免疫細胞増殖を含む、これらの受容体によって媒介される機能特性を調節する(米国特許出願公開第2011/0262470号明細書を参照のこと。該文献は参照によりその全体が本明細書に援用される)。このような進歩はあるものの、免疫系を調節するための、特に免疫系不全および/またはがんを有する個体の免疫系を調節するための、さらなる組成物の必要性は明白である。

概要

本明細書に記載する発明は、免疫系を抑制する分子と相互に作用する組成物に関する。より具体的には、本明細書に記載する実施形態は、免疫細胞上の受容体と相互作用する免疫調節ペプチドに結合することによって免疫抑制を解除する組成物、免疫細胞を刺激しうる組成物、ならびに腫瘍細胞とって細胞傷害性を有する組成物の発見、製造、および使用に関する。

目的

たとえば、P3028の免疫調節ペプチド阻害剤に特異的な前記抗体またはフラグメントは、免疫調節ペプチド阻害剤に接触したがん細胞の検出を目的とした

効果

実績

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請求項1

アミノ酸配列FFVKLS(配列番号:62)を含む単離されたペプチドであって、含有するアミノ酸残基の数が30以下である単離されたペプチド。

請求項2

含有するアミノ酸残基の数が16以下である、請求項1に記載の単離されたペプチド。

請求項3

含有するアミノ酸残基の数が8以下である、請求項1に記載の単離されたペプチド。

請求項4

アミノ酸配列FFVKLS(配列番号:62)からなる、請求項1に記載の単離されたペプチド。

請求項5

アミノ酸配列KKLDTFFVKLSLFER(配列番号:2)を含む単離されたペプチド。

請求項6

含有するアミノ酸残基の数が100以下である、請求項5に記載の単離されたペプチド。

請求項7

含有するアミノ酸残基の数が30以下である、請求項5に記載の単離されたペプチド。

請求項8

配列番号:2のアミノ酸配列からなる、請求項5に記載の単離されたペプチド。

請求項9

アミノ酸配列RKLDTFFVKLSLFTERRR(配列番号:586)を含む単離されたペプチド。

請求項10

含有するアミノ酸残基の数が100以下である、請求項9に記載の単離されたペプチド。

請求項11

含有するアミノ酸残基の数が30以下である、請求項9に記載の単離されたペプチド。

請求項12

配列番号:586のアミノ酸配列からなる、請求項9に記載の単離されたペプチド。

請求項13

式X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17を含む単離されたペプチドであって、式中X1は任意のアミノ酸であるかまたは存在せず;X2は正に荷電したアミノ酸、F、またはNであり;X3は任意のアミノ酸であり;X4は任意のアミノ酸であり;X5は非荷電極性アミノ酸、R、Y、またはWであり;X6は疎水性または非荷電極性アミノ酸であり;X7は疎水性または非荷電極性アミノ酸であり;X8は、MでもFでもない、疎水性非芳香族炭素鎖アミノ酸であり;X9は正に荷電したアミノ酸、T、Q、またはYであり;X10は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;X11は非荷電極性アミノ酸またはHであり;X12は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;X13は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;X14は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;X15は負に荷電したアミノ酸、Y、またはQであり;X16は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;かつX17は正に荷電した1以上のアミノ酸であるかまたは存在しない、単離されたペプチド。

請求項14

X1が少なくとも1つの正に荷電したアミノ酸を含む、請求項13に記載の単離されたペプチド。

請求項15

X1がRを含み、X17がRRを含む、請求項13または14に記載の単離されたペプチド。

請求項16

水溶性である、請求項13〜15のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項17

X1がK;X2がK;X3がL;X4がD;X5がT;X6がF;X7がF;X8がV;X9がK;X10がL;X11がS;X12がL;X13がF;X14がT;X15がE;またはX16がR、のうち1以上が成り立つ、請求項13〜16のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項18

長さが30アミノ酸残基以下である、請求項13〜17のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項19

式X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17からなる、請求項13〜17のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項20

アミノ酸配列KKLDTFFVKLSLFTER(配列番号:2)を含む、請求項13〜18のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項21

アミノ酸配列RKLDTFFVKLSLFTERRR(配列番号:586)を含む、請求項13〜18のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項22

水溶性である、請求項13〜21のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項23

合成ペプチドを含む、請求項1〜22のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項24

D−アミノ酸、N末端アセチル基C末端アミド基グリコシル化ニトロシル化カルボニル化酸化、結合された薬物動態改良剤、および結合されたポリエチレングリコールのうち少なくとも1つまたはこれらの任意の組合せを含む修飾を含む、請求項1〜23のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項25

免疫細胞活性化する、請求項1〜24のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項26

免疫細胞を含む溶液が配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)を有する第2のペプチドを含む場合、または免疫細胞のLFA−1受容体に該第2のペプチドが結合している場合に該免疫細胞を活性化する、請求項1〜25のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項27

アミノ酸配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)からなる第2のペプチドに接触すると、該第2のペプチドに特異的に結合する、請求項1〜26のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項28

LFA−1受容体を含む免疫細胞およびアミノ酸配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)からなる第2のペプチドと接触させると、該第2のペプチドと該LFA−1受容体との結合を阻害する、請求項1〜27のいずれかに記載の単離されたペプチド。

請求項29

請求項1〜28のいずれかに記載の単離されたペプチドと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、組成物

請求項30

前記薬学的に許容される担体または希釈剤が分解性粒子を含む、請求項29に記載の組成物。

請求項31

前記ペプチドを少なくとも10μg含む、請求項29または30に記載の組成物。

請求項32

Trizma、Bicine、Tricine、MOPS、MOPSO、MOBS、Tris、Hepes、HEPBS、MESリン酸塩炭酸塩酢酸塩クエン酸塩グリコール酸塩乳酸塩ホウ酸塩、ACES、ADA、酒石酸塩AMP、AMPD、AMPSO、BES、CABS、カコジル酸塩、CHES、DIPSO、EPPS、エタノールアミングリシン、HEPPSO、イミダゾール、イミダゾール乳酸PIPESSSC、SSPEPOPSO、TAPSTABS、TAPSO、およびTESからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項29〜31のいずれかに記載の組成物。

請求項33

がん細胞と接触すると、該がん細胞に対する細胞傷害性誘導する、請求項29〜31のいずれかに記載の組成物。

請求項34

前記がん細胞が前立腺がん細胞を含む、請求項33に記載の組成物。

請求項35

ゲルを含む、請求項29〜34のいずれかに記載の組成物。

請求項36

生理学的条件下で少なくとも72時間ゲル状を保つ、請求項35に記載の組成物。

請求項37

がんを有し、その治療を必要とする個体に対し、請求項29〜36のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することによって、(a)免疫細胞の活性化;(b)損傷を受けたアルブミン、アルブミン凝集体、アルブミンフラグメント、もしくは第2のペプチドと、LFA−1受容体もしくはIL−2受容体との結合の阻害(第2のペプチドまたはアルブミンフラグメントが存在する場合、これらは配列番号:183〜246のうち少なくとも1つを含む);または(c)腫瘍細胞に対する細胞傷害性のうち少なくとも1つを誘導する方法。

請求項38

(a)および(b)が誘導される、請求項37に記載の方法。

請求項39

(a)、(b)、および(c)が誘導される、請求項37に記載の方法。

請求項40

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドに含まれるアミノ酸残基の数が100以下である、請求項37〜39のいずれかに記載の方法。

請求項41

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドが配列番号:185を含む、請求項37〜40のいずれかに記載の方法。

請求項42

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドが配列番号:185からなる、請求項37〜39のいずれかに記載の方法。

請求項43

前記LFA−1受容体が、前記アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続く刺激利用可能である、請求項37〜42のいずれかに記載の方法。

請求項44

前記免疫細胞が、前記アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続いて刺激される、請求項37〜43のいずれかに記載の方法。

請求項45

前記免疫細胞が第2の治療薬によって刺激される、請求項44に記載の方法。

請求項46

前記第2の治療薬が前記組成物と同時に投与される、請求項45に記載の方法。

請求項47

前記組成物が前記第2の治療薬を含む、請求項45に記載の方法。

請求項48

前記第2の治療薬が前記組成物の投与よりも前に投与される、請求項45に記載の方法。

請求項49

前記第2の治療薬が前記組成物の投与に引き続いて投与される、請求項45に記載の方法。

請求項50

前記組成物の前記ペプチドが、少なくとも約0.1mg/kgの用量で前記個体に投与される、請求項37〜49のいずれかに記載の方法。

請求項51

前記組成物の前記ペプチドが、少なくとも、1回目の投与と、1回目の投与から少なくとも5日後の2回目の投与において投与される、請求項37〜50のいずれかに記載の方法。

請求項52

前記ペプチドが、前記がんの腫瘍から約10cm以内の組織に投与される、請求項37〜51のいずれかに記載の方法。

請求項53

前記ペプチドが、前記がんの腫瘍の周囲に投与される、請求項37〜51のいずれかに記載の方法。

請求項54

前記がんが、大腸がん腎臓がん、乳がん皮膚がん卵巣がん前立腺がん膵臓がん肺がん悪性黒色腫小細胞肺がん非小細胞肺がん腺がん)、扁平上皮がん膀胱がん骨肉腫気管支がん、または造血細胞がんのうち少なくとも1つを含む、請求項37〜53のいずれかに記載の方法。

請求項55

前記個体が、損傷を受けたアルブミン、アルブミン凝集体、アルブミンフラグメント、または第2のペプチドを含む血清を含み、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドが、配列番号:183〜246のうち少なくとも1つを含む、請求項37〜54のいずれかに記載の方法。

請求項56

前記第2のペプチドまたはアルブミンフラグメントが、アミノ酸配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)を含む、請求項55に記載の方法。

請求項57

前記第2のペプチドまたはアルブミンフラグメントに含まれるアミノ酸残基の数が100以下である、請求項56に記載の方法。

請求項58

がん患者の免疫細胞を活性化する方法であって、前記免疫細胞と、アミノ酸配列FFVKLS(配列番号:62)を含む単離されたペプチドとを接触させることを含み、該ペプチドが約6〜30個のアミノ酸からなる、方法。

請求項59

前記免疫細胞と前記単離されたペプチドとを接触させることによって、損傷を受けたアルブミン、アルブミン凝集体、アルブミンフラグメント、または第2のペプチドの、LFA−1受容体への結合が阻害され、該アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドが、配列番号:183〜246のうち少なくとも1つを含む、請求項58に記載の方法。

請求項60

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドに含まれるアミノ酸の数が100以下である、請求項59に記載の方法。

請求項61

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドが配列番号:185を含む、請求項59または60に記載の方法。

請求項62

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドが配列番号:185からなる、請求項59に記載の方法。

請求項63

前記LFA−1受容体が、前記アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続く刺激に利用可能である、請求項59〜62のいずれかに記載の方法。

請求項64

前記LFA−1受容体が、前記アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続いて刺激される、請求項59〜63のいずれかに記載の方法。

請求項65

前記免疫細胞が第2の治療薬によって刺激される、請求項64に記載の方法。

請求項66

前記第2の治療薬が前記組成物と同時に投与される、請求項65に記載の方法。

請求項67

前記組成物が前記第2の治療薬を含む、請求項65に記載の方法。

請求項68

前記第2の治療薬が前記組成物の投与よりも前に投与される、請求項65に記載の方法。

請求項69

前記第2の治療薬が前記組成物の投与に引き続いて投与される、請求項65に記載の方法。

請求項70

がん細胞にペプチドを結合させる方法であって、がん細胞を請求項1〜27のいずれかに記載のペプチドに接触させること;および該ペプチドと該がん細胞との結合を検出すること、を含む方法。

請求項71

前記ペプチドが検出可能な部分を含む、請求項70に記載の方法。

請求項72

前記検出可能な部分が、ビオチン化標識、放射性標識蛍光標識酵素、または金コロイド標識を含む、請求項71に記載の方法。

請求項73

前記がん細胞が、大腸がん細胞、腎臓がん細胞、乳がん細胞、皮膚がん細胞、卵巣がん細胞、前立腺がん細胞、膵臓がん細胞肺がん細胞悪性黒色腫細胞、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん(腺がん)細胞、扁平上皮がん細胞、膀胱がん細胞、骨肉腫細胞、気管支がん細胞、または造血細胞がん細胞である、請求項70〜72のいずれかに記載の方法。

請求項74

前記ペプチドが抗体または抗体フラグメントを含む、請求項71〜73のいずれかに記載の方法。

請求項75

免疫抑制緩和を必要とする対象において該緩和を行う方法であって、請求項29〜36のいずれかに記載の組成物の有効量を該対象に投与することによって、(a)免疫細胞の活性化;または(b)損傷を受けたアルブミン、アルブミン凝集体、アルブミンフラグメント、もしくは第2のペプチドと、LFA−1受容体との結合の阻害(第2のペプチドまたはアルブミンフラグメントが存在する場合、これらは配列番号:183〜246のうち少なくとも1つを含む)のうち少なくとも1つを誘導する方法。

請求項76

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドに含まれるアミノ酸残基の数が100以下である、請求項75に記載の方法。

請求項77

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドが配列番号:185を含む、請求項75または76に記載の方法。

請求項78

前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドが配列番号:185からなる、請求項75〜77のいずれかに記載の方法。

請求項79

前記LFA−1受容体が、前記アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続く刺激に利用可能である、請求項75〜78のいずれかに記載の方法。

請求項80

請求項1〜28のいずれかに記載の単離されたペプチドと、検出可能な部分とを含むキット

請求項81

前記検出可能な部分が、ビオチン化標識、放射性標識、蛍光標識、酵素、または金コロイド標識を含む、請求項80に記載のキット。

請求項82

請求項1〜28のいずれかに記載のペプチドをコードする、単離された核酸

請求項83

請求項82に記載の単離された核酸を含む、単離されたベクター

請求項84

請求項1〜28のいずれかに記載のペプチドの、がんを治療する薬剤を調製するための使用。

請求項85

請求項1〜28のいずれかに記載のペプチドの、がん患者において免疫細胞を刺激する薬剤を調製するための使用。

請求項86

請求項29〜36のいずれかに記載の組成物の、がんを治療する薬剤を調製するための使用。

請求項87

請求項29〜36のいずれかに記載の組成物の、がん患者において免疫細胞を刺激する薬剤を調製するための使用。

請求項88

前記がんが、大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(腺がん)、扁平上皮がん、膀胱がん、骨肉腫、気管支がん、または造血細胞がんのうち少なくとも1つを含む、請求項84〜87のいずれかに記載の使用。

技術分野

0001

関連出願
本出願は、2013年9月9日に出願した米国仮出願61/875598号の利益を主張するものであり、該出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
電子形式での配列

0002

本出願は、配列表と共に、電子的に提出される。この配列表は、ファイル名がCANIG005WO.TXTである、2014年9月8日に作成され、最後に保存されたファイルとして提供される。そのファイルサイズは、162,189バイトである。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

0003

本発明の態様は、概して、分子と相互に作用する組成物に関し、これが免疫系を抑制する。より具体的には、本明細書に記載する実施形態は、免疫系を調節する組成物の発見、製造、および使用に関する。

背景技術

0004

免疫系は、異質な分子を検出して除去すると共に、正常組織破壊することによって慢性炎症性疾患をもたらすおそれのある過剰な反応を回避するよう、精密に調整されている。特異的免疫反応は、一連事象が絶妙に連鎖して開始され、これが最終的にはエフェクター機能活性化、たとえばサイトカインの放出、特異抗体の産生、および/または細胞傷害性などにつながる。

0005

ヒトがんにおける免疫系の役割については、何年にもわたって議論されている。たとえば、ヌードマウスのような免疫不全動物において悪性腫瘍頻度増加が見られないことは、不可解である。このような動物は、顕著な抗腫瘍免疫反応性を備えることが可能であり、かつて期待されたほどの完全な免疫不全ではない。重度免疫不全のStat1−/−、IFNγR−/−、またはRAG2−/−遺伝子型の研究では、これらの動物における腫瘍発生成長しつつあるがんの免疫原性により、がんの進行を抑制する能力を備えた免疫介在抗がん反応性の存在が裏付けられた。これらの結果に基づいて、免疫編集(immunoediting)モデルが開発された(Dunn and Schreiber,Immunity,21:137−148(2004))。

0006

同様に、治療上の理由で免疫抑制されたアロ臓器移植患者におけるがん発生のわずかな増加は、上皮がんにおいて免疫抑制が早期に現れることによって説明できると考えられる(Schule J,et al.,Breast Cancer Res Treat.2002;74:33−40;Wolfram RM,et al.,Int J Cancer.2000;88:239−44.,Petersen RP,et al.,Cancer.2006;107:2866−72)。免疫介在による自発的な腫瘍退縮の発生、腫瘍浸潤リンパ球と予後との相関、腫瘍特異的Tリンパ球および抗体の発生、ならびに免疫活性化治療の有効性はいずれも、がんの進行の抑制または調節において免疫系が重要な役割を果たすことを裏付けている。

0007

これらの観察結果は、IL−6産生能力の亢進を伴う、がんにおける免疫系の調節異常が、大腸がん根治的切除を行った患者の予後不良に相関するというClinchyらの結果(Clinchy B,et al.,Cancer.2007;109:1742−9)とも一致している。局所的な進行性腫瘍を有するT3N1−2の高リスク患者の群においてさえ、自身の免疫細胞がIL−6の正常な産生を示した患者は、がんで死亡することはなかった。同様に、Galonらは、T細胞の免疫パラメータがこれらの患者の予後に強く相関することを示した(Galon J,et al.,Science.2006;313:1960−4,Mlecnik B,et al.,J Clin Oncol.2011,29:610−8)。

0008

起源の異なる多くのヒトがんが、免疫介在抗腫瘍反応性を誘導するが、初期段階でしばしば現れる免疫抑制薬機構は免疫系を傷害する。全身性の抑制がない状態における局所的免疫抑制(随伴性免疫)の存在は、免疫抑制の局所的、全身的な勾配を示す(Gorelik E.,et al.,Adv Cancer Res.1983;39:71−120)。たとえば、免疫細胞の機能は、末梢血中よりも腫瘍の近くにおいてより低下している場合がある(Vose BM,et al.,Int J Cancer 1977 20:895−902)。この抑制を媒介する要因はいくつかありうるが(Menetrier−Caux C,et al.,Br J Cancer 1999 79:119−130.,Heimdal JH,et al.,Scand J Immunol 2000 51:271−278.,Heimdal JH,et al.,Scand J Immunol 2001 53:162−170)、基本的な機構は突き止められていない(Kim R,et al.,Cancer Res.2006(Jun 1);66(11):5527−36,Mocellin S,et al.,J Immunother2001 24:392−407)。腫瘍内の過酷な環境の影響については、いくつかのグループによって説明されている(Perdrizet GA,et al.,J Exp Med.1990;171:1205−20,Yu P,et al.,J Exp Med.2005 201:779−91)。がんに対する免疫反応性は、様々なレベル、たとえば開始時、腫瘍へのエフェクター細胞招集および腫瘍内でのこれらの細胞の遊走、ならびに細胞傷害性等において抑制されうる。腫瘍部位に存在するエフェクター機構もまた、免疫介在性のがんの抑制をもたらしうる。

0009

データから、がんの抑制に免疫系が主要な役割を果たすことがわかるが(Dunn GP,et al.,Immunity.2004 21:137−48.,Galon J,et al.,Science.2006 313:1960−4.,Koebel CM,et al.,Nature.2007 450:903−7,Clinchy B,et al.,Cancer.2007 109:1742−9,Teng MW,et al.,J Leukoc Biol.2008 84:988−93)、悪性腫瘍は成長を続け、免疫療法の有効性は、寛解率10〜20%とかなり低い。この、一見パラドックスと思える現象には、いくつかの理由が考えられる。たとえば、腫瘍は、腫瘍抗原が弱い自己抗原であること、TAPならびにMHCIおよびIIのダウンレギュレーションによって抗原提示を低減すること、または耐性もしくはがん関連免疫抑制を誘導することによって、免疫系による認識を回避する。腫瘍内の厳しい環境の影響は、動物実験の結果(Perdrizet GA,et al.,J Exp Med.1990;171:1205−20.,Yu P,et al.,J Exp Med.2005 201:779−91.)およびヒト腫瘍(Gajewski TF,et al.,J Immunother.2006 29:233−40,WhitesideTL,Oncogene.2008 27:5904−12)により実証されている。

0010

種々の免疫抑制薬細胞、調節性T細胞未成熟樹状細胞(iDC)、腫瘍関連マクロファージ(TAM)および骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)が、がん関連免疫抑制において実質的に機能しうる。免疫バランスは、一般にIL−4、IL−10およびPGE2のようなサイトカインに特徴付けられるTh2優性に傾いている。さらに、血清阻止因子血中免疫複合体、IL−1Ra産生亢進、および腫瘍内タンパク質分解活性亢進等の、他の免疫抑制機構もまた、がん関連免疫抑制において機能しうる。

0011

がん患者におけるインターロイキン6(IL−6)の誘導機構研究中に、血清アルブミン由来する免疫調節ペプチド配列が見つかった(たとえば米国特許第7,960,126号および第8,110,347号、ならびに米国特許出願公開第2010/0323370号明細書を参照のこと。これらはいずれも参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される)。インターロイキン2(IL−2)は、免疫反応の開始および活性化に主要な役割を果たし、リンホカイン活性化キラー細胞(LAK細胞)、T細胞分裂反応および細胞傷害性を誘導する能力を有する。いくつかの報告書において、がん患者の末梢血単核細胞(PBMC)では、IL−2を合成する能力(Wanebo HJ,et al.,Cancer.1986 57:656−62,Mantovani,G.,et al.,Diagn.Clin.Immunol.1987 5:104−111,Lauerova L,et al.,Neoplasma 1999 46:141−149)およびIL−2に反応する能力(Tsubono M,et al.,J Clin Lab Immunol 1990 33:107−115,Pellegrini P,et al.,Cancer Immunol Immunother1996 42:1−8)のいずれも低下していることが示されている。がん患者から得た腫瘍外植片または血清中可溶性生成物は、サイトカイン産生阻害し、IL−2受容体発現を阻害し(Botti C,et al.,Intl J Biol Markers 1998 13:51−69,Lauerova L,et al.,Neoplasma 1999 46:141−149)かつ/または正常なTリンパ球の増殖能を低下させる(Botti C,et al.,Intl J Biol Markers 1998 13:51−69)。

0012

インテグリンは、主として白血球上に見出される膜貫通糖タンパク質スーパーファミリーであり、細胞−細胞間および細胞−基質間の相互作用を媒介する。インテグリンはまた、免疫調節にとりわけ重要な役割を果たし、特にαLβ2白血球機能関連分子1、LFA−1)は、免疫反応、組織増強炎症細胞の遊走、およびリンパ球の細胞傷害性の開始および調節に極めて重要である(Hogg N,et al.,J Cell Sci.2003 116:4695−705,Giblin PA,et al.,Curr Pharm Des.2006 12:2771−95,Evans R,et al.,Cell Sci.2009 122:215−25)。さらに、LFA−1は、インターロイキン2の増殖反応関与し(Vyth−DreeseFA,Eur J Immunol. 1993 12:3292−9)、また、アルブミンのいくつかのフラグメントは、LFA−1および/またはIL−2の受容体に結合し、免疫細胞増殖を含む、これらの受容体によって媒介される機能特性を調節する(米国特許出願公開第2011/0262470号明細書を参照のこと。該文献は参照によりその全体が本明細書に援用される)。このような進歩はあるものの、免疫系を調節するための、特に免疫系不全および/またはがんを有する個体の免疫系を調節するための、さらなる組成物の必要性は明白である。

課題を解決するための手段

0013

免疫系を調節する分子は、いくつか発見されている。本明細書で説明するように、多くのペプチド(たとえば酵素によって開裂または変性したアルブミンおよび/またはアルブミンフラグメントから得られたペプチド)が、ヒト免疫細胞上に存在する受容体(たとえばIL−2受容体および/またはLFA−1受容体)に結合することによって免疫細胞のいくつかの機能または特性(たとえばリンパ球増殖、白血球の伸展/遊走、ナチュラルキラー細胞NK細胞)の細胞傷害性)を阻害するが、これらは免疫系を正常に維持するための中心的役割である。興味深いことに、治療に対する抵抗が生じたマウスモデルには、アルブミンの分解の顕著な亢進が見られた、(Culp WD,et al.,J ProteomeRes.2006;5:1332−43)。したがって、いくつかの実施形態は、アルブミン由来の免疫調節ペプチドまたは構造体(たとえば合成された模倣体もしくは類似体またはペプチド模倣体)であるかまたはそれと構造上類似したあるいは模倣した分子を含み、このような分子はヒト免疫細胞上に存在する受容体と結合および/または相互作用し、免疫系(たとえばリンパ球増殖の抑制、白血球の伸展/遊走、および/またはNK細胞傷害性)を阻害または抑制する。さらに、アルブミン由来の免疫調節ペプチドまたは構造体と結合および/または相互作用することによって、該アルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体とヒト免疫細胞上の受容体との相互作用を阻害するいくつかの分子が開発されている。たとえば、アルブミン由来の免疫調節ペプチドまたは構造体に結合する抗体およびペプチドが作製されており、これらアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体に対する阻害剤は、アルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の能力を阻害することによって免疫細胞の機能を阻害または抑制することがわかっている。

0014

本明細書に記載する方法およびアプローチにより、P28R(配列番号:2)またはP28コア(配列番号:62)のような好ましいアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体が同定された。P28R阻害剤およびP28コア阻害剤は、ブロック解除(たとえば、LFA−1などの免疫細胞受容体に結合した免疫調節ペプチドまたは3028構造体をはずすこと)により、該免疫細胞受容体(たとえばLFA−1)に結合したあるいは関連付けられたアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体を除去または置換し、それによって正常な免疫細胞機能(たとえばIL−2等の誘導物質への応答としての免疫細胞増殖、CD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質分泌の誘導は、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激、亢進された細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖)を回復させることがわかっている。したがって、本明細書のいくつかの実施形態によれば、P28RおよびP28コアは、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖をより強く誘導できることが期待される。P28Rもまた、免疫細胞を直接刺激して、腫瘍細胞内に細胞傷害性を誘導することがわかっている。本明細書に記載する内容を用いれば、アルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤を他にもいくつか開発できることが期待される。したがって、本発明の態様は、ペプチド、修飾ペプチド、ペプチド模倣体、アプタマー、抗体、およびそのフラグメントを含み、これらはアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体等の免疫調節構造体に結合する。本発明の態様はまた、それらの製造方法および使用方法、特に、その必要のある対象において免疫抑制(たとえば、がん、あるいはたとえば抗生物質耐性による、病原性ウイルス性細菌性の、持続性または慢性感染症に起因する免疫抑制)を軽減する方法を含む。

0015

本発明のいくつかの実施形態は、式VIIを含む単離されたペプチドを含む組成物に関し、式VIIは次の通りである。
X700KX701X702X703X704X705X706KX707X708X709X710X711EX712(配列番号:394)
式中、
X700はK,A,D,E,G,H,I,L,M,N,P,Q,R,T,VもしくはKであるかまたは存在せず;
X701はL,A,C,D,E,F,G,H,I,K,M,N,Q,R,S,TもしくはVであるかまたは存在せず;
X702はD,A,E,I,V,WもしくはYであるかまたは存在せず;
X703はT,C,M,N,P,Q,R,S,WもしくはYであるかまたは存在せず;
X704はF,A,I,M,N,P,TもしくはVであるかまたは存在せず;
X705はF,L,M,Q,S,TもしくはVであるかまたは存在せず;
X706はV,F,G,L,PもしくはRであるかまたは存在せず;
X707はL,A,F,G,I,M,N,P,Q,R,S,T,VもしくはYであるかまたは存在せず;
X708はS,H,M,N,QもしくはTであるかまたは存在せず;
X709はL,A,H,I,M,N,Q,R,S,T,VもしくはWであるかまたは存在せず;
X710はF,A,C,G,H,I,L,M,NP,Q,R,S,T,VもしくはWであるかまたは存在せず;
X711はT,F,G,H,I,L,M,N,P,S,VもしくはWであるかまたは存在せず;かつ
X712はR,F,K,N,R,TもしくはYであるかまたは存在しない。

0016

前記式VIIは、配列番号:1〜101,167〜172,174〜177,179〜393,396〜581,または582のいずれか1つであってよい。

0017

本発明のいくつかの実施形態は、式VIIIを含む単離されたペプチドを含む組成物を含み、式VIIIは次の通りである。
X800KX801KX802EX803(配列番号:395)
式中、
X800はK,A,D,E,G,H,I,L,M,N,P,Q,R,T,VもしくはKであるかまたは存在せず;
X801はLDTFFV,GDFFV,EDTFFV,LDQFFV,LDTAFV,LDTVFV,LDTFMV,LDTFSV,LDTFVV,LDTFTV,LDTFLV,LDGFFV,LDTFGV,LDTFFK,ADTFFV,CDTFFV,DDTFFV,FDTFFV,HDTFFV,IDTFFV,KDTFFV,MDTFFV,NDTFFV,QDTFFV,RDTFFV,SDTFFV,TDTFFV,VDTFFV,LATFFV,LETFFV,LITFFV,LVTFFV,LWTFFV,LYTFFV,LDCFFV,LDMFFV,LDNFFV,LDPFFV,LDRFFV,LDSFFV,LDWFFV,LDYFFV,LDTIFV,LDTMFV,LDTNFV,LDTPFV,LDTTFV,LDTFQV,LDTFFF,LDTFFG,LDTFFL,LDTFFP,LDTFFR,LDTFIV,LDTSFV,LDTFAV,LDTFCV,LDTQFV,LDTLFV,LTTFFV,LDTFFI,LDHFFV,LMTFFV,LDTFEV,LDTFWV,LFTFFV,LDVFFV,LDTFRV,LDTFHV,LDTYFV,LPTFFV,PDTFFV,LDTFPV,LDTFNV,LDTWFV,LDTGFV,LDAFFV,LQTFFV,LCTFFV,LSTFFV,YDTFFV,LDEFFV,WDTFFV,LDTKFV,LDTCFV,LDTFYV,LDTHFV,LHTFFV,LRTFFV,LDLFFV,LDTRFV,LLTFFV,LDTFDV,LDTFFA,LDTFFT,LNTFFV,LDDFFV,LDIFFV,LDFFFV,LKTFFV,LDTFFQ,LGTFFV,LDTFFC,LDKFFV,LDTFKV,LDTEFV,LDTFFW,LDTFFM,LDTFFS,LDTFFH,LDTFFY,LDTFFN,LDTDFV,LDTFFE,LDTFFD,LTFFV,LDTFF,TFFV,LDF,LDTE,FFV,LDV,LVもしくはLであるかまたは存在せず;
X802はLSLFT,VSLFT,LQLFT,LMLFT,LTLFT,LHLFT,LSQFT,LSVFT,LSMFT,LSLMT,LSLQT,LSLHT,LSLNT,LSLPT,LSLST,LSLGT,LSLAT,LSLRT,LSLFN,LSLFP,LSLFR,LGLFT,ASLFT,FSLFT,GSLFT,ISLFT,MSLFT,NSLFT,PSLFT,QSLFT,RSLFT,SSLFT,TSLFT,YSLFT,LNLFT,LSAFT,LSHFT,LSIFT,LSNFT,LSRFT,LSSFT,LSTFT,LSWFT,LSLCT,LSLIT,LSLLT,LSLTT,LSLVT,LSLWT,LSLFF,LSLFG,LSLFH,LSLFI,LSLFL,LSLFM,LSLFS,LSLFV,LSLFW,LYLFT,LVLFT,LSFFT,LSGFT,LSKFT,LSCFT,LCLFT,LRLFT,LPLFT,LWLFT,LKLFT,LDLFT,LSYFT,LALFT,WSLFT,LSLFA,LSLFQ,LSPFT,HSLFT,LSLYT,LILFT,KSLFT,CSLFT,LSLFY,LSLFK,LSLFC,LFLFT,LELFT,LSLKT,LLLFT,LSLFD,LSLDT,LSLFE,DSLFT,LSLET,LSDFT,LSEFT,ESLFT,SLFT,LSFT,LFT,LSL,LTもしくはTであるかまたは存在せず;かつ
X803はR,F,K,N,R,TもしくはYであるかまたは存在しない。

0018

前記式VIIIは、配列番号:1〜34,64〜68,70〜72,74〜77,80,83,86,89,92〜96,99〜100,264,268〜269,270〜386,388〜393,396〜401,403,404,406,408〜411,413〜416,419〜420,422〜438,442〜444,446〜449,451〜453,455〜458,460,462〜466,470,472〜477,479〜480,482〜484,486,487,489,491〜493,495〜498,500〜508,512〜517,519〜522,528〜530,532,533,535〜538,540,542〜551,553,557〜559,567,570,572〜581,または582のいずれか1つであってよい。

0019

本発明のいくつかの実施形態は、式Iを含む単離されたペプチドを含む組成物を含み、式Iは次の通りである。
XX1VKX2X3X4(配列番号:166)
式中、
XはKKLDT(配列番号:167),RKLDT(配列番号:168),KKGDT(配列番号:169),KKEDT(配列番号:170),KKLDQ(配列番号:171),KKGDQ(配列番号:252),KKEDQ(配列番号:253),RKLDQ(配列番号:254),RKGDQ(配列番号:255),RKEDQ(配列番号:256),RKGTD(配列番号:257),RKEDT(配列番号:258),KLDT(配列番号:172),KGDT(配列番号:259),KEDT(配列番号:260),KLDQ(配列番号:261),KGDQ(配列番号:262),KEDQ(配列番号:263),LDT,LDQ,GDT,GDQ,EDT,EDQ,DT,DQ,TもしくはQであるかまたは存在しない。
X1はFF,FM,FS,FV,FT,FL,AF,AM,AS,AV,AT,AL,VF,VM,VS,VV,VTもしくはVLであるかまたは存在せず;
X2はLS,LQ,LM,LT,LH,VS,VQ,VM,VTもしくはVHであるかまたは存在せず;
X3はLFT,LMT,LQT,LHT,LNT,LPT,LST,LGT,LAT,LRT,QFT,QMT,QQT,QHT,QNT,QPT,QST,QGT,QAT,QRT,VFT,VMT,VQT,VHT,VNT,VPT,VST,VGT,VATVRT,MFT,MMT,MQT,MHT,MNT,MPT,MST,MGT,MAT,MRT,LFN,LMN,LQN,LHN,LNN,LPN,LSN,LGN,LAN,LRN,QFN,QMN,QQN,QHN,QNN,QPN,QSN,QGN,QAN,QRN,VFN,VMN,VQN,VHN,VNN,VPN,VSN,VGN,VAN,VRN,MFN,MMN,MQN,MHN,MNN,MPN,MSN,MGN,MAN,MRN,LFP,LMP,LQP,LHP,LNP,LPP,LSP,LGP,LAP,LRP,QFP,QMP,QQP,QHP,QNP,QPP,QSP,QGP,QAP,QRP,VFP,VMP,VQP,VHP,VNP,VPP,VSP,VGP,VAP,VRP,MFP,MMP,MQP,MHP,MNP,MPP,MSP,MGP,MAPMRPR,LFR,LMR,LQR,LHR,LNR,LPR,LSR,LGR,LAR,LRR,QFR,QMR,QQR,QHR,QNR,QPR,QSR,QGR,QAR,QRR,VFR,VMR,VQR,VHR,VNR,VPR,VSR,VGR,VAR,VRR,MFR,MMR,MQR,MHR,MNR,MPR,MSR,MGR,MAR,またはMRRであり;かつ
X4はERもしくはEであるかまたは存在しない。

0020

前記式Iは、配列番号:2〜40,46〜52,58〜65,67〜71,74〜77,80〜83,86〜88,92〜96,99〜101,166,173,178,182,268〜325,332〜392〜393,396〜415,417〜444,446〜468,470〜487,489〜494,497〜508,510,512,514〜517,520〜522,524〜525,528〜533,535〜536,538〜539,542〜544,546,548,551,553,556〜559,561,563〜568,571〜573,575〜581,または582のいずれか1つであってよく、たとえば配列番号:2〜33のいずれか1つであってよい。

0021

本発明のいくつかの実施形態は、式IIを含む単離されたペプチドを含む組成物を含み、式IIは次の通りである。
XTFFVKLSX1X2(配列番号:173)
式中、
XはKKLD(配列番号:174),RKLD(配列番号:175),KKGD(配列番号:176),KKED(配列番号:177),KLD,LDもしくはDであるかまたは存在せず;
X1はLFT,LMT,LQT,LHT,LNT,LPT,LST,LGT,LAT,LRT,QFT,QMT,QQT,QHT,QNT,QPT,QST,QGT,QAT,QRT,VFT,VMT,VQT,VHT,VNT,VPT,VST,VGT,VAT,VRT,MFT,MMT,MQT,MHT,MNT,MPT,MST,MGT,MAT,MRT,LFN,LMN,LQN,LHN,LNN,LPN,LSN,LGN,LAN,LRN,QFN,QMN,QQN,QHN,QNN,QPN,QSN,QGN,QAN,QRN,VFN,VMN,VQN,VHN,VNN,VPN,VSN,VGN,VAN,VRN,MFN,MMN,MQN,MHN,MNN,MPN,MSN,MGN,MAN,MRN,LFP,LMP,LQP,LHP,LNP,LPP,LSP,LGP,LAP,LRP,QFP,QMP,QQP,QHP,QNP,QPP,QSP,QGP,QAP,QRP,VFP,VMP,VQP,VHP,VNP,VPP,VSP,VGP,VAP,VRP,MFP,MMP,MQP,MHP,MNP,MPP,MSP,MGP,MAP,MRPR,LFR,LMR,LQR,LHR,LNR,LPR,LSR,LGR,LAR,LRR,QFR,QMR,QQR,QHR,QNR,QPR,QSR,QGR,QAR,QRR,VFR,VMR,VQR,VHR,VNR,VPR,VSR,VGR,VAR,VRR,MFR,MMR,MQR,MHR,MNR,MPR,MSR,MGR,MARもしくはMRRであるかまたは存在せず;かつ
X2はERもしくはEであるかまたは存在せず,たとえば前記式IIは、配列番号:2〜5,19〜38,46〜49,58〜61,64,68〜70,75,81,87,93,94,100,101,173,268〜303,350〜393,396,398,399,400,402,403,405,406〜408,412〜414,417,418,421〜423,426〜428,430,431,435,436,438,439,440〜442,448〜455,458,459,461,465,467,468,471,475,476,478〜481,483,485,487,489〜491,493,494,497〜499,503,507,510,512,514〜517,520,521,524,525,528,529,531,533,538,539,542〜,544,546,551,556〜559,561,563〜568,571〜573,575〜577,579,580,または581のいずれか1つであってよい。その他の例としては、XがKKLD(配列番号:174)、またはX2がER、または前記式がTFFVKLSLFTER(配列番号:49)またはTFFVKLSLFTE(配列番号:250)、または前記式がKKLDTFFVKLSLFTER(配列番号:2)またはKKLDTFFVKLSLFTE(配列番号:34)である、単離されたペプチドが挙げられる。

0022

本発明のいくつかの実施形態は、式IIIを含む単離されたペプチドを含む組成物を含み、式IIIは次の通りである。
XX1VKLX2LX3TEX4(配列番号:178)
式中、
XはKKLDTF(配列番号:179),KLDTF(配列番号:180),LDTF(配列番号:181),DTF,TFもしくはFであるかまたは存在せず;
X1はF,M,S,V,TもしくはLであるかまたは存在せず;
X2はS,Q,M,TもしくはHであるかまたは存在せず;
X3はF,M,Q,H,N,P,S,G,AもしくはRであるかまたは存在せず;かつ
X4はRであるかまたは存在しない。

0023

前記式IIIは、配列番号:2〜13,15〜18,22〜30,34,46〜52,58,64,65,70,71,76,77,82,83,88,93〜96,99,100,178,268〜325のいずれか1つであってよい。その例としては、XがKKLDTF(配列番号:178)、またはX4がR、または前記式がVKLSLFTER(配列番号:52)またはVKLSLFTE(配列番号:251)、または前記式がKKLDTFFVKLSLFTER(配列番号:2)またはKKLDTFFVKLSLFTE(配列番号:34)の場合が挙げられる。

0024

その他の例としては、配列番号:1〜101,167〜172,174〜177,179〜393,396〜581および582のうち少なくとも1つ、または配列番号:1〜32,34,64〜66,68,76,94〜96,98,および264〜393のうち少なくとも1つ、または表5.1の配列のうち少なくとも1つを含む、単離されたペプチドが挙げられる。

0025

上述の単離されたペプチドは、D−アミノ酸人工アミノ酸、もしくは化学的に修飾されたアミノ酸であるアミノ酸を少なくとも1つ有してもよく、かつ/またはN末端アセチル基および/もしくはC末端アミド基を含んでもよく、かつ/またはグリコシル化もしくはニトロシル化されていてもよい。

0026

上述の単離されたペプチドは、ポリエチレングリコール脂肪酸または薬物動態改良剤と結合されていてもよく、かつ/または環状ペプチドを含んでいてもよい。

0027

上述の単離されたペプチドは、少なくとも1つの修飾、たとえば、D−アミノ酸および/またはN末端アセチル基および/またはC末端アミド基および/またはグリコシル化および/またはニトロシル化および/またはカルボニル化および/または酸化および/または結合された薬物動態改良剤および/または結合されたポリエチレングリコールのうち少なくとも1つまたはこれらの任意の組合せを含んでいてもよい。

0028

上述の単離されたペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば7〜20アミノ酸長であってよい。

0029

上述の単離されたペプチドは、支持体担体、および/または融合タンパク質のうち1つと結合されていてもよい。

0030

上述の単離されたペプチドは、多量体化されていてもよい。

0031

上述の単離されたペプチドには、検出可能な標識、たとえばビオチン化標識、放射性標識蛍光標識もしくは金コロイド標識等が結合されていてもよく、かつ/または細胞傷害性薬、たとえば放射化学物質もしくは毒素等が結合されていてもよい。

0032

上述の単離されたペプチドの長さは、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6または5アミノ酸長以下であってよく、またこれらのうちの任意の数の間にある任意の長さであってもよい。

0033

本発明のいくつかの実施形態は、たとえば配列番号:2、62、102〜165、583〜586、または589等の、上記で開示された任意のペプチドをコードする配列を含む単離されたポリヌクレオチドに関する。本発明はさらに、前記の単離されたポリヌクレオチドを含むベクターに関する。前記の、ベクター内に存在してもよい単離されたポリヌクレオチドにコードされるペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば7〜20アミノ酸長であってよい。

0034

本発明のいくつかの実施形態は、アルブミン、アルブミンフラグメント、支持体、担体、または融合タンパク質のうち少なくとも1つと結合されている、任意の上述の単離されたペプチドを含むタンパク質複合体に関する。本発明はさらに、前記タンパク質複合体を製造する方法であって、
上記で定義された任意のペプチドを、ヒトである対象から得た、アルブミンまたはそのフラグメントを含む生物学的試料と接触させること;および
前記タンパク質複合体の存在を検出すること
を含む方法に関する。

0035

前記ペプチドは、たとえば支持体に取り付けられていてもよい。

0036

本発明のいくつかの実施形態は、生物学的試料中のアルブミンまたはアルブミンフラグメントの存在を検出する方法であって、
上記で定義された任意のペプチドを、アルブミンまたはそのフラグメントを含む生物学的試料と接触させること;および
前記ペプチドの、前記アルブミンまたはアルブミンフラグメントへの結合を検出すること
を含む方法に関する。

0037

いくつかの実施形態において、本発明は上記で定義されたペプチドに特異的な結合手段に関し、該結合手段は、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体またはその結合性フラグメント、たとえば単一ドメイン抗体等の機能性フラグメントであり、たとえば前記抗体はモノクローナル抗体であってよく、前記結合性フラグメントはモノクローナル抗体結合性フラグメントであってよい。

0038

いくつかの実施形態において、本発明は表1〜4の配列(配列番号:183〜184、および188〜246)のうち少なくとも1つを含むペプチドに特異的なアプタマー、たとえば配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)に特異的なアプタマーに関する。前記アプタマーは、たとえばDNAまたはペプチドアプタマーであってよい。

0039

いくつかの実施形態において、本発明は、その必要のある対象における免疫抑制を阻害する方法であって、
免疫抑制に関連する状態にある患者を特定すること;
前記患者に上記で定義されたペプチドのいずれかを投与すること;および
患者の体内における白血球の伸展の増加を検出すること
を含む方法に関する。前記ペプチドの長さは、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、16、15、14、13、12、11、10の、9、8、7、6または5アミノ酸長以下であってよく、またこれらのうちの任意の数の間にある任意の長さであってもよく、前記ペプチドは合成されたものであってよい。前記ペプチドの投与は、前記ペプチドを少なくとも重量で0.1%、たとえば少なくとも重量で0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%または30%含む組成物を投与することを含んでもよく、前記ペプチドの含有量列記した任意の2つの値の間の範囲にあってもよい。前記患者は、がん、ウイルス感染または細菌感染、たとえば大腸がん、腎臓がん、乳がん皮膚がん卵巣がん前立腺がん膵臓がん肺がん、または造血細胞がんを患っていてもよい。前記方法はさらに、リンパ球遊走の増加を検出することを含んでもよい。

0040

いくつかの実施形態において、本発明は、アルブミンフラグメントの受容体への結合を阻害する方法であって、
免疫抑制を患うヒトを特定すること;
免疫細胞を上記で定義されたペプチドのいずれかと接触させること;および
前記ペプチドとの接触後の免疫細胞増殖の増加を検出すること
を含む方法に関する。前記免疫細胞は、たとえばリンパ球またはPBMCであってよい。前記ヒトは、がん、ウイルス感染または細菌感染、たとえば大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、または造血細胞がんを患っていてもよい。

0041

いくつかの実施形態において、本発明は、NK細胞の細胞傷害性を増強する方法であって、
免疫抑制を患うヒトを特定すること;
NK細胞を上記で定義されたペプチドのいずれかと接触させること;および
前記ペプチドとの接触後のNK細胞の細胞傷害性を、対照試料と、たとえば前記ペプチドの非存在下におけるNK細胞の細胞傷害性または無関係なペプチドとの接触後のNK細胞の細胞傷害性と比較して、その増強を検出すること
を含む方法に関する。前記ヒトは、がん、ウイルス感染または細菌感染、たとえば大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、または造血細胞がんを患っていてもよい。

0042

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトリンパ球の遊走を増加させる方法であって、
免疫抑制を患うヒトを特定すること;
ヒトリンパ球を上記で定義されたペプチドのいずれかと接触させること;および
前記ペプチドとの接触後のヒトリンパ球の遊走を、対照試料と、たとえば前記ペプチドの非存在下におけるヒトリンパ球の遊走または無関係なペプチドとの接触後のヒトリンパ球の遊走と比較して、その増加を検出すること
を含む方法に関する。前記ヒトは、がん、ウイルス感染または細菌感染、たとえば大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、または造血細胞がんを患っていてもよい。

0043

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を阻害する方法であって、
ヒトリンパ球を、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの存在下において、上記で定義されたペプチドのいずれかと接触させること;および
ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を、対照試料と、たとえば前記ペプチドの非存在下におけるヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合、または無関係なペプチドの存在下におけるヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合と比較して、その阻害を検出すること
を含む方法に関する。前記ヒトアルブミンフラグメントは、配列番号:185と少なくとも95%の相同性を有する配列、たとえば配列番号:185の配列を含むヒトアルブミンフラグメントを含む。

0044

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を阻害する方法であって、
LFA−1受容体およびIL−2受容体のうち少なくとも1つがヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントに結合されているヒトリンパ球を供給すること;
前記ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントに、分子を特異的に結合させること;および
前記LFA−1受容体、IL−2受容体を介したヒトリンパ球への刺激の阻害の低減を検出すること
を含む方法に関する。前記ヒトアルブミンフラグメントは、配列番号:185と少なくとも95%の相同性を有する配列、たとえば配列番号:185の配列を含むヒトアルブミンフラグメントを含む。

0045

いくつかの実施形態において、本発明は、がん細胞にペプチドを結合させる方法であって、
がん細胞を上記で定義されたペプチドのいずれかと接触させること;および
前記ペプチドの、前記がん細胞への結合を検出すること
を含む方法に関する。前記がんは、大腸がん細胞、腎臓がん細胞、乳がん細胞、皮膚がん細胞、卵巣がん細胞、前立腺がん細胞膵臓がん細胞肺がん細胞、腎臓がん細胞、悪性黒色腫細胞または造血細胞がん細胞であってもよい。前記ペプチドには、検出可能な標識、たとえばビオチン化標識、放射性標識、蛍光標識もしくは金コロイド標識等が結合されていてもよく、かつ/または細胞傷害性薬、たとえば放射化学物質もしくは毒素等、および/または抗体もしくは抗体フラグメントまたはそれらの機能性フラグメントが結合されていてもよい。

0046

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトがん細胞の増殖を阻害する方法であって、
ヒトがん患者を特定すること;
前記ヒトがん患者の免疫細胞を、上記で定義されたペプチドのいずれかと接触させること;および
前記患者のがん細胞の増殖の阻害または前記患者のがん細胞の細胞死の誘導を検出すること
を含む方法に関する。たとえば、前記患者のがん細胞の増殖の阻害を検出してもよく、前記患者のがん細胞の細胞死の誘導を検出してもよい。前記がんは、たとえば、大腸がん細胞、腎臓がん細胞、乳がん細胞、皮膚がん細胞、卵巣がん細胞、前立腺がん細胞、膵臓がん細胞、肺がん細胞、腎臓がん細胞、悪性黒色腫細胞または造血細胞がん細胞であってもよい。たとえば、ヒトの免疫細胞の増殖の増加を検出してもよい。前記免疫細胞は、リンパ球またはPBMCであってよい。この方法において使用するペプチドは合成されたものであってよい。

0047

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトリンパ球のLFA−1受容体に結合したリガンドを除去する方法であって、
ヒトリンパ球を上記で定義されたペプチドのいずれかと接触させること;および
前記LFA−1受容体へのリガンドの結合の低減を検出すること
を含む方法に関する。前記ヒトリンパ球は、がん、ウイルス感染または細菌感染を患う患者由来、たとえば乳がん、腎細胞がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、または造血細胞がんを患う患者由来であってよい。

0048

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトリンパ球のIL−2受容体に結合したリガンドを除去する方法であって、
ヒトリンパ球を上記で定義されたペプチドのいずれかと接触させること;および
前記IL−2受容体へのリガンドの結合の低減を検出すること
を含む方法に関する。前記ヒトリンパ球は、がん、ウイルス感染または細菌感染を患う患者由来、たとえば乳がん、腎細胞がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、または造血細胞がんを患う患者由来であってよい。

0049

いくつかの実施形態において、本発明は、免疫不全のヒトにおける免疫抑制を軽減する方法であって、
ヒトに、上記で定義されたペプチドを供給すること;および
前記ヒトにおける免疫抑制の軽減を、たとえばCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激、亢進された細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖等を検出することによって検出すること
を含む方法に関する。前記ヒトは、がん、ウイルス感染または細菌感染を有していてもよく、該がんはたとえば乳がん、腎細胞がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、または造血細胞がん等である。前記ペプチドは、前記ペプチドを少なくとも重量で0.1%、たとえば少なくとも重量で0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%または30%含む組成物として前記ヒトに投与されてもよく、前記ペプチドの含有量は列記した任意の2つの値の間の範囲にあってもよい。いくつかの実施形態において、免疫抑制における検出は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含む。

0050

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を阻害する方法であって、
ヒトに、上記で定義されたポリヌクレオチドまたはベクターを供給すること;および
ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、LFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合の阻害を検出すること
を含む方法に関する。

0051

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトがん細胞の増殖を阻害する方法であって、
がん細胞を有するヒトに、上記で定義されたポリヌクレオチドまたはベクターを供給すること;および
前記がん細胞の増殖の阻害を検出すること
を含む方法に関する。

0052

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトリンパ球のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれにも結合したリガンドを除去する方法であって、
ヒトリンパ球を上記で定義されたポリヌクレオチドまたはベクターと接触させること;および
前記LFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへのリガンドの結合の低減を検出すること
を含む方法に関する。

0053

いくつかの実施形態において、本発明は、免疫不全のヒトにおける免疫抑制を軽減する方法であって、
前記ヒトに、上記で定義されたポリヌクレオチドまたはベクターを供給すること;および
前記ヒトにおける免疫抑制の軽減を、たとえばCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激等を検出することによって検出すること
を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、免疫抑制の軽減の検出は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含む。

0054

いくつかの実施形態において、本発明は、
上記で定義されたペプチドのいずれか;および
薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬組成物に関する。前記ペプチドは、配列番号:1〜33、34、46〜53、62、64〜66、68、76、94〜96、98、583〜586、または589のうち少なくとも1つを含む。

0055

いくつかの実施形態において、本発明は、免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤を用いた治療を必要とする患者を特定する方法であって、
前記患者の免疫細胞を、上記で定義されたペプチドのいずれかとインビトロで接触させること;
前記免疫細胞の増殖の阻害を検出すること;
前記ペプチドが前記免疫細胞の増殖を阻害する場合に、免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤を用いた治療に応答する見込みを有するとして前記患者を分類すること
を含む方法に関する。該方法は、たとえば、必要のある患者における免疫抑制を軽減すること(必要のある患者に、上記で定義されたペプチドを供給すること、および/または前記ヒトにおける免疫抑制の軽減を検出すること含む)をさらに含んでもよく、必要のある患者における免疫抑制を軽減すること(必要のある患者に、上記で定義されたベクターまたはポリヌクレオチドを供給すること、および/または前記ヒトにおける免疫抑制の軽減を検出すること含む)をさらに含んでもよい。

0056

本発明の別の一実施形態は単離されたペプチドに関し、該ペプチドは配列番号:2のアミノ酸残基K2と同一のアミノ酸残基を含む、かつ/または該ペプチドは配列番号:2のアミノ酸残基K9と同一のアミノ酸残基を含む、かつ/または該ペプチドは配列番号:2のアミノ酸残基E15と同一のアミノ酸残基を含む。

0057

上記で定義されたペプチドは、少なくとも1つの修飾、たとえば、少なくとも1つの自然には発生しないアミノ酸、および/または少なくとも1つのD−アミノ酸、N末端アセチル基、C末端アミド基、グリコシル化、ニトロシル化、結合された薬物動態改良剤、または結合されたポリエチレングリコールを含んでいてもよい。上記で定義されたペプチドの長さは、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6または5アミノ酸長以下であってよく、またこれらのうち任意の2つの数の間にある長さ、たとえば6〜20アミノ酸長、7〜20アミノ酸長であってもよく、8〜16アミノ酸長が好ましく、9〜15アミノ酸長が最も好ましい。上記で定義されたペプチドはいずれも、支持体と結合されていてもよく、また多量体化されていてもよい。

0058

別の一実施形態において、本発明は、上記で定義された任意のペプチドをコードする配列を含む単離されたポリヌクレオチドと、該単離されたポリヌクレオチドを含むベクターと、上記で定義された任意のペプチドに結合しているアルブミンまたはアルブミンフラグメントを含むタンパク質複合体に関する。前記タンパク質複合体は、支持体に結合されていてもよい。

0059

本発明のいくつかの実施形態は、式(I),XX1VKX2X3X4(配列番号:166)を含む、または該配列からなる、または本質的に該配列からなる単離されたペプチドを含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、この単離されたペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、950、1000、1050または1100アミノ酸長以下であり、列記した任意の2つの値の間の範囲も包含される。いくつかの実施形態において、Xは任意選択の配列であり、KKLDT(配列番号:167),RKLDT(配列番号:168),KKGDT(配列番号:169),KKEDT(配列番号:170),KKLDQ(配列番号:171),KKGDQ(配列番号:252),KKEDQ(配列番号:253),RKLDQ(配列番号:254),RKGDQ(配列番号:255),RKEDQ(配列番号:256),RKGTD(S配列番号:257),RKEDT(配列番号:258),KLDT(配列番号:172),KGDT(配列番号:259),KEDT(配列番号:260),KLDQ(配列番号:261),KGDQ(配列番号:262),KEDQ(配列番号:263),LDT,LDQ,GDT,GDQ,EDT,EDQ,DT,DQ,TもしくはQであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X1はFF,FM,FS,FV,FT,FL,AF,AM,AS,AV,AT,AL,VF,VM,VS,VV,VT,またはVLのいずれかである。いくつかの実施形態において、X2はLS,LQ,LM,LT,LH,VS,VQ,VM,VT,VHのいずれかである。いくつかの実施形態において、X3はLFT,LMT,LQT,LHT,LNT,LPT,LST,LGT,LAT,LRT,QFT,QMT,QQT,QHT,QNT,QPT,QST,QGT,QAT,QRT,VFT,VMT,VQT,VHT,VNT,VPT,VST,VGT,VAT,VRT,MFT,MMT,MQT,MHT,MNT,MPT,MST,MGT,MAT,MRT,LFN,LMN,LQN,LHN,LNN,LPN,LSN,LGN,LAN,LRN,QFN,QMN,QQN,QHN,QNN,QPN,QSN,QGN,QAN,QRN,VFN,VMN,VQN,VHN,VNN,VPN,VSN,VGN,VAN,VRN,MFN,MMN,MQN,MHN,MNN,MPN,MSN,MGN,MAN,MRN,LFP,LMP,LQP,LHP,LNP,LPP,LSP,LGP,LAP,LRP,QFP,QMP,QQP,QHP,QNP,QPP,QSP,QGP,QAP,QRP,VFP,VMP,VQP,VHP,VNP,VPP,VSP,VGP,VAP,VRP,MFP,MMP,MQP,MHP,MNP,MPP,MSP,MGP,MAP,MRPR,LFR,LMR,LQR,LHR,LNR,LPR,LSR,LGR,LAR,LRR,QFR,QMR,QQR,QHR,QNR,QPR,QSR,QGR,QAR,QRR,VFR,VMR,VQR,VHR,VNR,VPR,VSR,VGR,VAR,VRR,MFR,MMR,MQR,MHR,MNR,MPR,MSR,MGR,MAR,またはMRRのいずれかである。いくつかの実施形態において、X4は任意選択の配列であり、ERもしくはEであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、Xが存在しない場合、X1はFF,かつX2はLSである。いくつかの実施形態において、前記ペプチドは、配列番号:2〜33のいずれかを含む。

0060

本発明のいくつかの実施形態は、式(II),X20TFFVKLSX21X22(配列番号:173)を含む、または該配列からなる、または本質的に該配列からなる単離されたペプチドを含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、この単離されたペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、950、1000、1050または1100アミノ酸長以下であり、列記した任意の2つの数の間の範囲も包含される。いくつかの実施形態において、X20は任意選択の配列であり、KKLD(配列番号:174),RKLD(配列番号:175),KKGD(配列番号:176),KKED(配列番号:177),KLD,LDもしくはDであってもよく、存在しなくてもよい。X21は任意選択の配列であり、LFT,LMT,LQT,LHT,LNT,LPT,LST,LGT,LAT,LRT,QFT,QMT,QQT,QHT,QNT,QPT,QST,QGT,QAT,QRT,VFT,VMT,VQT,VHT,VNT,VPT,VST,VGT,VAT,VRT,MFT,MMT,MQT,MHT,MNT,MPT,MST,MGT,MAT,MRT,LFN,LMN,LQN,LHN,LNN,LPN,LSN,LGN,LAN,LRN,QFN,QMN,QQN,QHN,QNN,QPN,QSN,QGN,QAN,QRN,VFN,VMN,VQN,VHN,VNN,VPN,VSN,VGN,VAN,VRN,MFN,MMN,MQN,MHN,MNN,MPN,MSN,MGN,MAN,MRN,LFP,LMP,LQP,LHP,LNP,LPP,LSP,LGP,LAP,LRP,QFP,QMP,QQP,QHP,QNP,QPP,QSP,QGP,QAP,QRP,VFP,VMP,VQP,VHP,VNP,VPP,VSP,VGP,VAP,VRP,MFP,MMP,MQP,MHP,MNP,MPP,MSP,MGP,MAP,MRPR,LFR,LMR,LQR,LHR,LNR,LPR,LSR,LGR,LAR,LRR,QFR,QMR,QQR,QHR,QNR,QPR,QSR,QGR,QAR,QRR,VFR,VMR,VQR,VHR,VNR,VPR,VSR,VGR,VAR,VRR,MFR,MMR,MQR,MHR,MNR,MPR,MSR,MGR,MARもしくはMRRであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X22は任意選択の配列であり、ERもしくはEであってもよく、存在しなくてもよい。

0061

本発明のいくつかの実施形態は、式(III),X30X31VKLX32LX33TEX34(配列番号:178)を含む、または該配列からなる、または本質的に該配列からなる単離されたペプチドを含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、この単離されたペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、950、1000、1050または1100アミノ酸長以下であり、列記した任意の2つの数の間の範囲も包含される。いくつかの実施形態において、X30は任意選択の配列であり、KKLDTF(配列番号:179),KLDTF(配列番号:180),LDTF(配列番号:181),DTF,TFもしくはFであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X31は任意選択の配列であり、F,S,M,V,TもしくはLであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X31はFである。いくつかの実施形態において、X32はS,Q,M,T,またはHであってよい。いくつかの実施形態において、X32はSである。X33はF,M,Q,H,N,P,S,G,A,またはRであってよい。いくつかの実施形態において、X34はFである。X34は任意選択の配列であり、Rであってもよく、存在しなくてもよい。

0062

本発明のいくつかの実施形態は、式(VII),X700KX701X702X703X704X705X706KX707X708X709X710X711EX712(配列番号:394)を含む、または該配列からなる、または本質的に該配列からなる単離されたペプチドを含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、この単離されたペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、950、1000、1050または1100アミノ酸長以下であり、列記した任意の2つの数の間の範囲も包含される。いくつかの実施形態において、X700は任意選択の配列であり、K,A,D,E,G,H,I,L,M,N,P,Q,R,TもしくはVであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X701は任意選択の配列であり、L,A,C,D,E,F,G,H,I,K,M,N,Q,R,S,TもしくはVであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X702は任意選択の配列であり、D,A,E,I,V,WもしくはYであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X703は任意選択の配列であり、T,C,M,N,P,Q,R,S,WもしくはYであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X704は任意選択の配列であり、F,A,I,M,N,P,TもしくはVであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X705は任意選択の配列であり、F,L,M,Q,S,TもしくはVであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X706は任意選択の配列であり、V,F,G,L,PもしくはRであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X707は任意選択の配列であり、L,A,F,G,I,M,N,P,Q,R,S,T,VもしくはYであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X708は任意選択の配列であり、S,H,M,N,QもしくはTであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X709は任意選択の配列であり、L,A,H,I,M,N,Q,R,S,T,VもしくはWであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X710は任意選択の配列であり、F,A,C,G,H,I,L,M,N,P,Q,R,S,T,VもしくはWであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X711は任意選択の配列であり、T,F,G,H,I,L,M,N,P,S,VもしくはWであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X712は任意選択の配列であり、R,F,K,N,R,TもしくはYであってもよく、存在しなくてもよい。

0063

本発明のいくつかの実施形態は、式(VIII),X800KX801KX802EX803(配列番号:395)を含む、または該配列からなる、または本質的に該配列からなる単離されたペプチドを含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、この単離されたペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、950、1000、1050または1100アミノ酸長以下であり、列記した任意の2つの数の間の範囲も包含される。いくつかの実施形態において、X800は任意選択の配列であり、K,A,D,E,G,H,I,L,M,N,P,Q,R,T,VもしくはKであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X801は任意選択の配列であり、LDTFFV,GDTFFV,EDTFFV,LDQFFV,LDTAFV,LDTVFV,LDTFMV,LDTFSV,LDTFVV,LDTFTV,LDTFLV,LDGFFV,LDTFGV,LDTFFK,ADTFFV,CDTFFV,DDTFFV,FDTFFV,HDTFFV,IDTFFV,KDTFFV,MDTFFV,NDTFFV,QDTFFV,RDTFFV,SDTFFV,TDTFFV,VDTFFV,LATFFV,LETFFV,LITFFV,LVTFFV,LWTFFV,LYTFFV,LDCFFV,LDMFFV,LDNFFV,LDPFFV,LDRFFV,LDSFFV,LDWFFV,LDYFFV,LDTIFV,LDTMFV,LDTNFV,LDTPFV,LDTTFV,LDTFQV,LDTFFF,LDTFFG,LDTFFL,LDTFFP,LDTFFR,LDTFIV,LDTSFV,LDTFAV,LDTFCV,LDTQFV,LDTLFV,LTTFFV,LDTFFI,LDHFFV,LMTFFV,LDTFEV,LDTFWV,LFTFFV,LDVFFV,LDTFRV,LDTFHV,LDTYFV,LPTFFV,PDTFFV,LDTFPV,LDTFNV,LDTWFV,LDTGFV,LDAFFV,LQTFFV,LCTFFV,LSTFFV,YDTFFV,LDEFFV,WDTFFV,LDTKFV,LDTCFV,LDTFYV,LDTHFV,LHTFFV,LRTFFV,LDLFFV,LDTRFV,LLTFFV,LDTFDV,LDTFFA,LDTFFT,LNTFFV,LDDFFV,LDIFFV,LDFFFV,LKTFFV,LDTFFQ,LGTFFV,LDTFFC,LDKFFV,LDTFKV,LDTEFV,LDTFFW,LDTFFM,LDTFFS,LDTFFH,LDTFFY,LDTFFN,LDTDFV,LDTFFE,LDTFFD,LTFFV,LDTFF,TFFV,LDF,LDTE,FFV,LDV,LVもしくはLであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X802は任意選択の配列であり、LSLFT,VSLFT,LQLFT,LMLFT,LTLFT,LHLFT,LSQFT,LSVFT,LSMFT,LSLMT,LSLQT,LSLHT,LSLNT,LSLPT,LSLST,LSLGT,LSLAT,LSLRT,LSLFN,LSLFP,LSLFR,LGLFT,ASLFT,FSLFT,GSLFT,ISLFT,MSLFT,NSLFT,PSLFT,QSLFT,RSLFT,SSLFT,TSLFT,YSLFT,LNLFT,LSAFT,LSHFT,LSIFT,LSNFT,LSRFT,LSSFT,LSTFT,LSWFT,LSLCT,LSLIT,LSLLT,LSLTT,LSLVT,LSLWT,LSLFF,LSLFG,LSLFH,LSLFI,LSLFL,LSLFM,LSLFS,LSLFV,LSLFW,LYLFT,LVLFT,LSFFT,LSGFT,LSKFT,LSCFT,LCLFT,LRLFT,LPLFT,LWLFT,LKLFT,LDLFT,LSYFT,LALFT,WSLFT,LSLFA,LSLFQ,LSPFT,HSLFT,LSLYT,LILFT,KSLFT,CSLFT,LSLFY,LSLFK,LSLFC,LFLFT,LELFT,LSLKT,LLLFT,LSLFD,LSLDT,LSLFE,DSLFT,LSLET,LSDFT,LSEFT,ESLFT,SLFT,LSFT,LFT,LSL,LTもしくはTであってもよく、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、X803は任意選択の配列であり、R,F,K,N,R,TもしくはYであってもよく、存在しなくてもよい。

0064

本発明のいくつかの実施形態は、表5.1に示すペプチドのうち1以上を含む、または該ペプチドからなる、または本質的に該ペプチドからなる単離されたペプチドを含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、この単離されたペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、950、1000、1050または1100アミノ酸長以下であり、列記した任意の2つの数の間の範囲も包含される。

0065

本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体のペプチド阻害剤(たとえば、上記のペプチドのうち1以上)をコードする単離されたポリヌクレオチドを含む、または該ポリヌクレオチドからなる、または本質的に該ポリヌクレオチドからなる単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を含む。いくつかの実施形態は、このような単離されたポリヌクレオチドを含むベクターを含む。いくつかの実施形態はさらに、本明細書に記載される1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤に結合したアルブミンまたはアルブミンフラグメントを含むタンパク質複合体を含む。

0066

いくつかの実施形態において、上記の任意の組成物は、以下からなる群より選択される緩衝剤を含む:Trizma、Bicine、Tricine、MOPS、MOPSO、MOBS、Tris、Hepes、HEPBS、MES、リン酸塩炭酸塩酢酸塩クエン酸塩グリコール酸塩乳酸塩ホウ酸塩、ACES、ADA、酒石酸塩AMP、AMPD、AMPSO、BES、CABS、カコジル酸塩、CHES、DIPSO、EPPS、エタノールアミングリシン、HEPPSO、イミダゾール、イミダゾール乳酸PIPES、SSC、SSPEPOPSO、TAPSTABS、TAPSO、およびTES。

0067

いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるタンパク質複合体を製造する方法を含む。該方法は、本明細書に記載されるペプチドとヒト由来の生物学的試料とを接触させることを含みうる。いくつかの実施形態において、前記生物学的試料はアルブミンまたはアルブミンフラグメントを含む。該方法は、前記タンパク質複合体の存在を検出することを含みうる。

0068

本発明のいくつかの実施形態は、生物学的試料中のアルブミンまたはアルブミンフラグメントの存在を検出する方法を含む。該方法は、ペプチド阻害剤(たとえば、本明細書に記載される1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)と、アルブミンまたはアルブミンフラグメントを含む生物学的試料とを接触させることを含みうる。該方法は、アルブミンまたはアルブミンフラグメントと、本明細書に記載される1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤との結合を検出することを含みうる。本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体に特異的な抗体またはその結合性フラグメントを含む。

0069

本発明のいくつかの実施形態は、配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)を含むペプチドまたはそのフラグメントに特異的に結合するアプタマーを含む。本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の免疫調節ペプチド(たとえば、本明細書に掲載する表に示す任意のペプチド)に特異的に結合するアプタマーを含む。いくつかの実施形態において、アプタマーはオリゴヌクレオチドアプタマーである。いくつかの実施形態において、アプタマーはペプチドアプタマーである。

0070

本発明のいくつかの実施形態は、免疫抑制、たとえば、がんに起因する、あるいはたとえば抗生物質耐性による、病原性、ウイルス性、細菌性の、持続性または慢性感染症に起因する免疫抑制を患う患者に対処する方法を含む。このようなアプローチは、免疫抑制を治療する、または、免疫細胞増殖の低減、NK細胞の細胞傷害性減弱、もしくは白血球遊走等の免疫抑制の特徴あるいはそのマーカーを阻害する方法、またはウイルス性もしくは細菌性の疾患を治療する方法(たとえば、肝炎等の慢性ウイルス感染またはスタフィロコッカス属レンサ球菌属、シュードモナス属、もしくは他の病原細菌によって引き起こされる細菌感染を治療または抑制する方法)を含む。該方法は、がんまたは細菌性、ウイルス性、持続性、慢性もしくはウイルス性の感染症などの、免疫抑制に関連する状態にある患者を特定することを含む。該方法は、前記特定された患者に対し、本明細書に記載する前記ペプチド阻害剤(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)の1以上を投与すること、ならびにCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激、亢進された細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖等を検出することを含みうる。該方法はさらに、患者の体内における白血球の伸展の増加を検出することを含みうる。これらの方法のいくつかは、たとえば、表5.1または表5.4に示すペプチドのうち1以上を含む、または該ペプチドからなる、または本質的に該ペプチドからなる単離されたペプチド、または配列番号:2、62、584または589を含む、または該配列からなる、または本質的に該配列からなる組成物を含む。いくつかの実施形態において、表5.1または表5.4に示され、本発明に使用される単離されたペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下、たとえば4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、950、1000、1050または1100アミノ酸長以下であり、列記した任意の2つの数の間の範囲も包含される。

0071

本発明のいくつかの実施形態は、アルブミンフラグメントの受容体への結合を阻害する方法を含む。該方法は、免疫抑制を有するヒトを特定することを含みうる。該方法は、免疫細胞とペプチド(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)とを、本明細書に記載するように接触させることを含みうる。免疫細胞と阻害剤とを接触させる際に、ヒトの血清が存在してもよい。該方法は、本明細書に記載するような、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤との接触後に、CD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の増殖の亢進、または免疫細胞の活性化もしくは刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、またはグランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激を検出することを含みうる。いくつかの実施形態において、該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含む。

0072

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトの自己血清の存在下、NK細胞またはリンパ球の細胞傷害性を増強する方法を含む。該方法は、免疫抑制を有するヒトを特定することを含みうる。該方法は、前記ヒトの血清の存在下、NK細胞とペプチド(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)とを、本明細書に記載するように接触させることを含みうる。該方法は、前記阻害剤との接触後の前記NK細胞の細胞傷害性が、対照試料と比較して増強されていることを検出することを含みうる。対照試料は、ヒト自己血清が存在し、かつ前記阻害剤が存在しない場合のNK細胞の細胞傷害性、またはヒト自己血清および無関係なペプチドが存在する場合のNK細胞の細胞傷害性を含みうる。

0073

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトのリンパ球の機能、たとえば、ヒトの自己血清の存在下における遊走、CD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激、亢進された細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖等を増強する方法を含む。該方法は、免疫抑制を患うヒトを特定することを含みうる。該方法は、前記ヒトの血清の存在下、ヒトリンパ球とペプチド(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)とを、本明細書に記載するように接触させることを含みうる。該方法は、前記阻害剤との接触後に、CD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる前記ヒトリンパ球の遊走の亢進、または免疫細胞の活性化もしくは刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激、亢進された細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖等を対照試料と比較して検出することを含みうる。対照試料は、ヒト自己血清が存在し、かつ前記阻害剤が存在しない場合のヒトリンパ球の遊走、またはヒト自己血清および無関係なペプチドが存在する場合のヒトリンパ球の遊走を含みうる。いくつかの実施形態において、該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖の亢進を検出することを含む。

0074

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、細胞受容体、たとえばヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を阻害する方法を含む。該方法は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの存在下、ヒトリンパ球とペプチド(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)とを、本明細書に記載するように接触させることを含みうる。該方法は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合の阻害を対照試料と比較して検出することを含みうる。対照試料は、前記阻害剤の非存在下における、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合、または無関係なペプチドの存在下における、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を含みうる。

0075

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントのヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を阻害する方法を含む。該方法は、ヒトリンパ球を供給することを含みうる。いくつかの実施形態において、LFA−1受容体またはIL−2受容体の少なくとも1つがヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントに結合される。該方法は、阻害剤(たとえば、本明細書に記載される1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)を、ヒトアルブミンまたはアルブミンフラグメントに特異的に結合させることを含みうる。該方法は、CD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる、LFA−1受容体、IL−2受容体を介した前記ヒトリンパ球上の刺激の阻害の軽減または免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激等を検出することを含みうる。いくつかの実施形態において、該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖の亢進を検出することを含む。

0076

本発明のいくつかの実施形態は、がん細胞と、該がん細胞と特異的に相互作用する分子(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)とを、本明細書に記載するように結合させる方法を含む。該方法は、がん細胞と、1以上の前記阻害剤とを、本明細書に記載するように接触させることを含みうる。いくつかの実施形態において、該方法はエクスビボすなわちインビトロの方法を含む。いくつかの実施形態において、該方法はインビボ法を含む。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は、患者の腫瘍の周囲に、または腫瘍の近傍、たとえば腫瘍から10cm、9、8、7、6、5、4、3、2、1もしくは0.5cm以内に投与される。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は全身的に投与される。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は、第2の治療薬、たとえば免疫細胞のLFA−1受容体がブロック解除された後に免疫細胞を刺激する目的で選択された治療薬、または免疫細胞のIL−2受容体がブロック解除された後に免疫細胞を刺激する目的で選択された治療薬と併用投与される。前記方法は、前記阻害剤の前記がん細胞への結合を検出することを含みうる。

0077

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトがん細胞の増殖を阻害する方法を含む。該方法は、ヒトがん患者を特定することを含みうる。該方法は、ヒトがん患者の免疫細胞と阻害剤(たとえば、本明細書に記載するような、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)とを接触させることを含みうる。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は、患者の腫瘍の周囲に、または腫瘍の近傍、たとえば腫瘍から10cm、9、8、7、6、5、4、3、2、1もしくは0.5cm以内に投与される。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は全身的に投与される。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は、第2の治療薬、たとえば免疫細胞のLFA−1受容体がブロック解除された後に免疫細胞を刺激する目的で選択された治療薬と併用投与される。該方法は、前記患者のがん細胞の増殖の阻害または前記患者のがん細胞のアポトーシスもしくは細胞死の誘導を検出することを含みうる。該方法は、少なくとも1つの追加治療薬、たとえば、直接的にまたは間接的にLFA−1受容体を通じて免疫細胞の活性化(たとえば、CD69および/またはCD71の発現の増加、IFNγまたはIL−12の分泌、パーフォリンまたはグランザイムBの分泌、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖の亢進)を刺激する治療薬を併用投与することを含みうる。いくつかの実施形態において、前記追加治療薬は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上を刺激する。

0078

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトリンパ球のLFA−1受容体に結合したリガンドを除去する方法を含む。該方法は、ヒトリンパ球と阻害剤(たとえば、本明細書に記載するような、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)とを接触させることを含みうる。該方法は、前記LFA−1受容体へのリガンドの結合の低減を検出することを含みうる。

0079

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトリンパ球のIL−2受容体に結合したリガンドを除去する方法を含む。該方法は、ヒトリンパ球と阻害剤(たとえば、本明細書に記載するような、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)とを接触させることを含みうる。該方法は、IL−2受容体へのリガン度の結合の低減を検出すること、またはCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激等を検出することを含みうる。いくつかの実施形態において、該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含む。

0080

本発明のいくつかの実施形態は、免疫不全のヒトにおける免疫抑制を軽減する方法を含む。該方法は、本明細書に記載するように、阻害剤(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤)をヒトに供給することを含みうる。該方法は、前記ヒトにおける免疫抑制の軽減を検出すること、またはCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激等を検出することを含みうる。いくつかの実施形態において、該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含む。

0081

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントのヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を阻害する方法を含む。該方法は、本明細書に記載するように、1以上のポリヌクレオチドおよび/またはベクター(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤をコードする配列を有するポリヌクレオチドまたはベクター)をヒトに供給することを含みうる。該方法は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、LFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合の阻害を検出すること、またはCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、またはグランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激を検出することを含みうる。該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含んでもよい。該方法は、少なくとも1つの追加治療薬、たとえば、直接的にまたは間接的にLFA−1受容体を通じて免疫細胞の活性化(たとえば、CD69および/またはCD71の発現の増加、IFNγまたはIL−12の分泌、パーフォリンまたはグランザイムBの分泌、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖の亢進)を刺激する治療薬を併用投与することを含みうる。前記追加治療薬は、前記阻害剤と同時に、または該阻害剤の後に、投与することができる。いくつかの実施形態において、前記第2の治療薬は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上を刺激する。

0082

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトがん細胞の増殖を阻害する方法を含む。該方法は、本明細書に記載するように、1以上のポリヌクレオチドまたはベクター(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤をコードする配列を有するポリヌクレオチドまたはベクター)を、がんを有するヒトに供給することを含みうる。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は、患者の腫瘍の周囲に、または腫瘍の近傍、たとえば腫瘍から10cm、9、8、7、6、5、4、3、2、1もしくは0.5cm以内に投与される。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は全身的に投与される。いくつかの実施形態において、前記阻害剤は、第2の治療薬、たとえば免疫細胞のLFA−1受容体がブロック解除された後に免疫細胞を刺激する目的で選択された治療薬と併用投与される。前記方法は、前記がん細胞の増殖の阻害を検出すること、またはCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激、亢進された細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、または細胞増殖を検出することによって検出することを含みうる。いくつかの実施形態において、該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含む。

0083

本発明のいくつかの実施形態は、免疫細胞によってがんの浸潤を誘導することを含む。該方法は、本明細書に記載されるペプチド阻害剤を、患者の腫瘍の周囲に、または腫瘍の近傍、たとえば腫瘍から10cm、9、8、7、6、5、4、3、2、1もしくは0.5cm以内に投与することを含みうる。該方法は、免疫細胞によるがんの浸潤を検出することを含みうる。

0084

本発明のいくつかの実施形態は、ヒトリンパ球のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれにも結合したリガンドを除去する方法を含む。該方法は、本明細書に記載するように、1以上のポリヌクレオチドまたはベクター(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤をコードする配列を有するポリヌクレオチドまたはベクター)をヒトに供給することを含みうる。該方法は、前記LFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへのリガンドの結合の低減を検出することを含みうる。

0085

本発明のいくつかの実施形態は、免疫不全のヒトにおける免疫抑制を軽減する方法を含む。該方法は、本明細書に記載するように、1以上のポリヌクレオチドまたはベクター(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤をコードする配列を有するポリヌクレオチドまたはベクター)をヒトに供給することを含みうる。該方法は、前記ヒトにおける免疫抑制の軽減を、たとえばCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激、亢進された細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖等を検出することによって検出することを含みうる。いくつかの実施形態において、該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含む。

0086

本発明のいくつかの実施形態は、医薬組成物を含む。該医薬組成物は、本明細書に記載する1以上のポリヌクレオチドまたはベクター(たとえば、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤をコードする配列を有するポリヌクレオチドまたはベクター)および/または本明細書に記載する1以上の阻害剤(たとえば、本明細書に記載する、1以上のアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体のペプチド阻害剤)を含みうる。該医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤を含みうる。

0087

本発明のいくつかの実施形態は、免疫調節ペプチドの阻害を必要とする患者を特定する方法を含む。患者は、患者自身の免疫細胞に結合したアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体を有することがあり、かつ/またはアルブミン由来免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤を用いた治療に反応する可能性がありうる。該診断法は、前記患者の免疫細胞を、少なくとも1つの免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤とインビトロで接触させることを含みうる。該診断法は、前記免疫調節ペプチドまたは構造体のブロックが免疫パラメータの回復を増進したり免疫反応、たとえば前記患者のPBMCの増殖や反応を改善したりする場合に、免疫調節ペプチドまたは構造体を有する、かつ/または免疫調節ペプチドまたは構造体の阻害剤を用いた治療に反応する可能性を有するとして前記患者を分類することを含みうる。該方法は、患者の体内で免疫調節活性を有するものが、免疫調節ペプチド阻害剤のうちいずれであるかを決定することを含みうる。

0088

本発明のいくつかの実施形態は、アミノ酸配列FFVKLS(配列番号:62)を含む単離されたペプチドを含むが、該単離されたペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は30以下である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は29以下、たとえば28以下、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11の、10、9、8もしくは6、または列記した任意の2つの数で定義される範囲内である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は16以下である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は8以下である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドは、アミノ酸配列FFVKLS(配列番号:62)からなる、または本質的に該配列からなる。

0089

本発明のいくつかの実施形態は、アミノ酸配列KKLDTFFVKLSLFTER(配列番号:2)を含む単離されたペプチドを含む。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は100以下、たとえば99、90、80、70、60、50、40、30もしくは20以下、または列記した任意の2つの数で定義される範囲内である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は30以下である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドは、配列番号:2のアミノ酸配列からなる。

0090

本発明のいくつかの実施形態は、アミノ酸配列RKLDTFFVKLSLFTERRR(配列番号:586)を含む単離されたペプチドを含む。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は100以下、たとえば99、90、80、70、60、50、40、30もしくは20以下、または列記した任意の2つの数で定義される範囲内である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は30以下である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドは、配列番号:586のアミノ酸配列からなる。

0091

本発明のいくつかの実施形態は、式X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17を含む単離されたペプチドを含み;式中、X1は任意のアミノ酸であるかまたは存在せず;X2は正に荷電したアミノ酸,F,またはNであり;X3は任意のアミノ酸であり;X4は任意のアミノ酸であり;X5は非荷電極性アミノ酸,R,Y,またはWであり;X6は疎水性または非荷電極性アミノ酸であり;X7は疎水性または非荷電極性アミノ酸であり;X8は、MでもFでもない、疎水性非芳香族炭素鎖アミノ酸であり;X9は正に荷電したアミノ酸,T,Q,またはYであり;X10は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;X11は非荷電極性アミノ酸またはHであり;X12は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;X13は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;X14は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;X15は負に荷電したアミノ酸,Y,またはQであり;X16は負に荷電していない任意のアミノ酸であり;かつX17は正に荷電した1以上のアミノ酸であるかまたは存在しない。X1は正に荷電したアミノ酸を含んでもよい。いくつかの実施形態において、X1はRまたはKである。いくつかの実施形態において、X17はRRである。いくつかの実施形態において、X1はRであり、X17はRRである。いくつかの実施形態において、X1はRを含み、X17はRRを含む。いくつかの実施形態において、該ペプチドは水溶性である。いくつかの実施形態において、該ペプチドは水溶性である。いくつかの実施形態では、X1はK;X2はK;X3はL;X4はD;X5はT;X6はF;X7はF;X8はV;X9はK;X10はL;X11はS;X12はL;X13はF;X14はT;X15はE;またはX16はR、のうち1以上が成り立つ。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドは、アミノ酸配列KKLDTFFVKLSLFTER(配列番号:2)を含む。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドは、アミノ酸配列RKLDTFFVKLSLFTERRR(配列番号:586)を含む。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドの長さは29アミノ酸残基以下、たとえば30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11の、10、9、8もしくは6アミノ酸残基以下、または列記した任意の2つの数で定義される範囲内である。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドは、式X0X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17からなる。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドは、アミノ酸配列KKLDTFFVKLSLFTER(配列番号:2)を含む。いくつかの実施形態において、該単離されたペプチドは、アミノ酸配列RKLDTFFVKLSLFTERRR(配列番号:586)を含む。

0092

いくつかの実施形態において、上記単離されたペプチドはいずれも、合成ペプチドを含む。

0093

いくつかの実施形態において、上記単離されたペプチドはいずれも、少なくとも1つの修飾、たとえば、D−アミノ酸、N末端アセチル基、C末端アミド基、グリコシル化、ニトロシル化、カルボニル化、酸化、結合された薬物動態改良剤、および結合されたポリエチレングリコールのうち少なくとも1つまたはこれらの任意の組合せを含む。

0094

いくつかの実施形態において、上記単離された任意のペプチドは、免疫細胞を活性化する。たとえば、免疫細胞の活性化としては、免疫細胞の増殖、CD69またはCD71の発現の増加、IFNγまたはIL−12のようなシグナル物質の分泌、パーフォリンまたはグランザイムBのような細胞溶解分子の分泌、亢進された細胞傷害性、サイトカイン産生、および/または細胞遊走等が挙げられる。

0095

いくつかの実施形態において、上記単離された任意のペプチドは免疫細胞を活性化するが、これは該免疫細胞を含む溶液が配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)を有する第2のペプチドを含む場合、または該免疫細胞のLFA−1受容体に該第2のペプチドが結合している場合である。

0096

いくつかの実施形態において、上記単離された任意のペプチドを、アミノ酸配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)からなる第2のペプチドと接触させると、該単離されたペプチドは該第2のペプチドに特異的に結合する。

0097

いくつかの実施形態において、上記単離された任意のペプチドを、LFA−1受容体を含む免疫細胞およびアミノ酸配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)からなる第2のペプチドと接触させると、該単離されたペプチドは該第2のペプチドの、該LFA−1受容体への結合を阻害する。

0098

本発明のいくつかの実施形態は、上記の単離されたペプチドのいずれかと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的に許容される担体または希釈剤は、分解性粒子を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物に含まれる前記ペプチドの量は、少なくとも1ng、たとえば、少なくとも約1ng,2ng,3ng,4ng,5ng,10ng,20ng,50ng,60ng,70ng,80ng,90ng,100ng,200ng,300ng,400ng,500ng,600ng,700ng,800ng,900ng,約1μg,2μg,3μg,4μg,5μg,6μg,7μg,8μg,9μg,10μg,20μg,30μg,40μg,50μg,60μg,70μg,80μg,90μg,100μg,もしくは200μg、または列記した任意の2つの数で定義される範囲内である。いくつかの実施形態において、前記組成物は、以下からなる群より選択される緩衝剤を含む:Trizma、Bicine、Tricine、MOPS、MOPSO、MOBS、Tris、Hepes、HEPBS、MES、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ホウ酸塩、ACES、ADA、酒石酸塩、AMP、AMPD、AMPSO、BES、CABS、カコジル酸塩、CHES、DIPSO、EPPS、エタノールアミン、グリシン、HEPPSO、イミダゾール、イミダゾール乳酸、PIPES、SSC、SSPE、POPSO、TAPS、TABS、TAPSO、およびTES。いくつかの実施形態において、がん細胞と接触した場合、前記組成物は該がん細胞に対する細胞傷害性を誘導する。いくつかの実施形態において、該がん細胞は前立腺がん細胞を含む。いくつかの実施形態において、該組成物はゲルを含む。いくつかの実施形態において、該組成物は、生理学的条件下で少なくとも72時間、ゲル状を保つ。

0099

本発明のいくつかの実施形態は、がんを有し、その治療を必要とする個体に対し、上記の任意の組成物の有効量を投与することによって、(a)免疫細胞の活性化(たとえば、CD69および/またはCD71の発現の増加、IFNγまたはIL−12の分泌、パーフォリンまたはグランザイムBの分泌、細胞傷害性の増強、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖);(b)損傷を受けたアルブミン、アルブミン凝集体、アルブミンフラグメント、もしくは第2のペプチドと、LFA−1受容体もしくはIL−2受容体との結合の阻害(第2のペプチドまたはアルブミンフラグメントは、存在するとすれば、配列番号:183〜246のうち少なくとも1つを含む);または(c)腫瘍細胞に対する細胞傷害性、のうち少なくとも1つを誘導する方法を含む。いくつかの実施形態では、(a)および(b)が誘導される。いくつかの実施形態では、(a)、(b)および(c)が誘導される。いくつかの実施形態において、前記受容体はLFA−1受容体を含む。いくつかの実施形態において、前記受容体はIL−2受容体を含む。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は100以下である。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドは配列番号:185を含む。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドは配列番号:185からなる。いくつかの実施形態において、前記LFA−1受容体は、アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続く刺激に利用することができる。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞は、アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続いて刺激される。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞は、第2の治療薬によって刺激される。いくつかの実施形態において、前記第2の治療薬は、前記組成物と同時に投与される。いくつかの実施形態において、前記組成物は前記第2の治療薬を含む。いくつかの実施形態において、前記第2の治療薬は、前記組成物の投与よりも前に投与される。いくつかの実施形態において、前記第2の治療薬は、前記組成物の投与に引き続いて投与される。いくつかの実施形態において、前記組成物のペプチドが前記個体に投与される際の用量は、少なくとも約0.1mg/kg、たとえば少なくとも約0.2mg/kg,0.3mg/kg,0.4mg/kg,0.5mg/kg,0.9mg/kg,1mg/kg,2mg/kg,3mg/kg,5mg/kg,もしくは10mg/kg、または列記した任意の2つの数で定義される範囲内である。いくつかの実施形態において、前記組成物のペプチドは、少なくとも、1回目の投与と、1回目の投与から少なくとも5日後の2回目の投与とによって投与される。いくつかの実施形態において、前記ペプチドは、前記がんの腫瘍から約10cm以内の組織に投与される。いくつかの実施形態において、前記ペプチドは、前記がんの腫瘍の周囲に投与される。いくつかの実施形態において、前記がんは、大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、悪性黒色腫小細胞肺がん非小細胞肺がん腺がん)、扁平上皮がん膀胱がん骨肉腫気管支がん、または造血細胞がんのうち少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態において、前記個体は、損傷を受けたアルブミン、アルブミン凝集体、アルブミンフラグメント、または第2のペプチドを含む血清を含み、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドは、配列番号:183〜246のうち少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態において、前記第2のペプチドまたはアルブミンフラグメントは、アミノ酸配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)を含む。いくつかの実施形態において、前記第2のペプチドまたはアルブミンフラグメントに含まれるアミノ酸残基の数は100以下である。

0100

本発明のいくつかの実施形態は、がん患者の免疫細胞を活性化(たとえば、CD69および/またはCD71の発現の増加、IFNγまたはIL−12の分泌、パーフォリンまたはグランザイムBの分泌、細胞傷害性の増強、サイトカイン産生、および/または細胞遊走)する方法を含み、該方法は、前記免疫細胞と、アミノ酸配列FFVKLS(配列番号:62)を含む単離されたペプチドとを接触させることを含み、該ペプチドは約6〜30個のアミノ酸からなる。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞と、前記単離されたペプチドとを接触させることによって、損傷を受けたアルブミン、アルブミン凝集体、アルブミンフラグメント、または第2のペプチドの、LFA−1受容体への結合が阻害されるが、該アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドは、配列番号:183〜246のうち少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドに含まれるアミノ酸の数は100以下である。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドは配列番号:185を含む。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドは配列番号:185からなる。いくつかの実施形態において、前記LFA−1受容体は、アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続く刺激に利用することができる。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞は、アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続いて刺激される。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞は、第2の治療薬によって刺激される。いくつかの実施形態において、前記第2の治療薬は、前記組成物と同時に投与される。いくつかの実施形態において、前記組成物は前記第2の治療薬を含む。いくつかの実施形態において、前記第2の治療薬は、前記組成物の投与よりも前に投与される。いくつかの実施形態において、前記第2の治療薬は、前記組成物の投与に引き続いて投与される。

0101

本発明のいくつかの実施形態は、がん細胞にペプチドを結合させる方法を含む。該方法は、がん細胞を上記の任意のペプチドと接触させること、および該ペプチドの該がん細胞への結合を検出することを含みうる。いくつかの実施形態において、前記ペプチドは検出可能な部分を含む。いくつかの実施形態において、前記検出可能な部分は、ビオチン化標識、放射性標識、蛍光標識、酵素、または金コロイド標識を含む。いくつかの実施形態において、前記がん細胞は、大腸がん細胞、腎臓がん細胞、乳がん細胞、皮膚がん細胞、卵巣がん細胞、前立腺がん細胞、膵臓がん細胞、肺がん細胞、悪性黒色腫細胞、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん(腺がん)細胞、扁平上皮がん細胞、膀胱がん細胞、骨肉腫細胞、気管支がん細胞、または造血細胞がん細胞である。いくつかの実施形態において、前記ペプチドは、抗体または抗体フラグメントを含む。

0102

本発明のいくつかの実施形態は、免疫抑制の緩和を必要とする対象において該緩和を行う方法を含み、該方法は、請求項29〜36のいずれかに記載の組成物の有効量を該対象に投与することによって、以下のうち少なくとも1つを誘導する方法を含む:(a)免疫細胞の活性化(たとえば、CD69および/またはCD71の発現の増加、IFNγまたはIL−12の分泌、パーフォリンまたはグランザイムBの分泌、細胞傷害性の増強、サイトカイン産生、および/または細胞遊走);または(b)損傷を受けたアルブミン、アルブミン凝集体、アルブミンフラグメント、もしくは第2のペプチドと、LFA−1受容体もしくはIL−2受容体との結合の阻害(第2のペプチドまたはアルブミンフラグメントは、存在するとすれば、配列番号:183〜246のうち少なくとも1つを含む)。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は100以下である。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドは配列番号:185を含む。いくつかの実施形態において、前記アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドは配列番号:185からなる。いくつかの実施形態において、前記LFA−1受容体は、アルブミン、アルブミンフラグメントまたは第2のペプチドの結合の阻害に続く刺激に利用することができる。

0103

いくつかの実施形態は、請求項1〜26のいずれかに記載の単離されたペプチドと、検出可能な標識とを含むキットを含む。いくつかの実施形態において、前記標識は、ビオチン化標識、放射性標識、蛍光標識、酵素、または金コロイド標識を含む。

0104

いくつかの実施形態は、上記の単離されたペプチドのいずれかをコードする、単離された核酸を含む。いくつかの実施形態は、この核酸を含む、単離されたベクターを含む。

0105

本発明のいくつかの実施形態は、上記の単離されたペプチドのいずれかの、がんを治療する薬剤を調製するための使用を含む。

0106

本発明のいくつかの実施形態は、上記の単離されたペプチドのいずれかの、がん患者において免疫細胞を刺激する薬剤を調製するための使用を含む。

0107

本発明のいくつかの実施形態は、上記の組成物のいずれかの、がんを治療する薬剤を調製するための使用を含む。

0108

本発明のいくつかの実施形態は、上記の組成物のいずれかの、がん患者において免疫細胞を刺激する薬剤を調製するための使用を含む。

0109

いくつかの実施形態において、上記使用のいずれかを目的とする場合、前記がんは、大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(腺がん)、扁平上皮がん、膀胱がん、骨肉腫、気管支がん、または造血細胞がんのうち少なくとも1つを含む。

0110

本発明のいくつかの実施形態は、上記の単離されたペプチドのいずれかの、免疫抑制を治療する薬剤を調製するための使用を含む。

0111

本発明のいくつかの実施形態は、上記の組成物のいずれかの、免疫抑制を治療する薬剤を調製するための使用を含む。

0112

本明細書では、多くの代替物もまた提供される。

0113

代替物1は、式VIIを含む単離されたペプチドを含み、式VIIは次の通りである。
X700KX701X702X703X704X705X706KX707X708X709X710X711EX712(配列番号:394)
式中、
X700はK,A,D,E,G,H,I,L,M,N,P,Q,R,T,VもしくはKであるかまたは存在せず;
X701はL,A,C,D,E,F,G,H,I,K,M,N,Q,R,S,TもしくはVであるかまたは存在せず;
X702はD,A,E,I,V,WもしくはYであるかまたは存在せず;
X703はT,C,M,N,P,Q,R,S,WもしくはYであるかまたは存在せず;
X704はF,A,I,M,N,P,TもしくはVであるかまたは存在せず;
X705はF,L,M,Q,S,TもしくはVであるかまたは存在せず;
X706はV,F,G,L,PもしくはRであるかまたは存在せず;
X707はL,A,F,G,I,M,N,P,Q,R,S,T,VもしくはYであるかまたは存在せず;
X708はS,H,M,N,QもしくはTであるかまたは存在せず;
X709はL,A,H,I,M,N,Q,R,S,T,VもしくはWであるかまたは存在せず;
X710はF,A,C,G,H,I,L,M,NP,Q,R,S,T,VもしくはWであるかまたは存在せず;
X711はT,F,G,H,I,L,M,N,P,S,VもしくはWであるかまたは存在せず;かつ
X712はR,F,K,N,R,TもしくはYであるかまたは存在しない。

0114

代替物2は、代替物1である単離されたペプチドを含み、式VIIは、配列番号:1〜101,167〜172,174〜177,179〜393,396〜581,または582のいずれかである。

0115

代替物3は、式VIIIを含む単離されたペプチドを含み、式VIIIは次の通りである。
X800KX801KX802EX803(配列番号:395)
式中、
X800はK,A,D,E,G,H,I,L,M,N,P,Q,R,T,VもしくはKであるかまたは存在せず;
X801はLDTFFV,GDTFFV,EDTFFV,LDQFFV,LDTAFV,LDTVFV,LDTFMV,LDTFSV,LDTFVV,LDTFTV,LDTFLV,LDGFFV,LDTFGV,LDTFFK,ADTFFV,CDTFFV,DDTFFV,FDTFFV,HDTFFV,IDTFFV,KDTFFV,MDTFFV,NDTFFV,QDTFFV,RDTFFV,SDTFFV,TDTFFV,VDTFFV,LATFFV,LETFFV,LITFFV,LVTFFV,LWTFFV,LYTFFV,LDCFFV,LDMFFV,LDNFFV,LDPFFV,LDRFFV,LDSFFV,LDWFFV,LDYFFV,LDTIFV,LDTMFV,LDTNFV,LDTPFV,LDTTFV,LDTFQV,LDTFFF,LDTFFG,LDTFFL,LDTFFP,LDTFFR,LDTFIV,LDTSFV,LDTFAV,LDTFCV,LDTQFV,LDTLFV,LTTFFV,LDTFFI,LDHFFV,LMTFFV,LDTFEV,LDTFWV,LFTFFV,LDVFFV,LDTFRV,LDTFHV,LDTYFV,LPTFFV,PDTFFV,LDTFPV,LDTFNV,LDTWFV,LDTGFV,LDAFFV,LQTFFV,LCTFFV,LSTFFV,YDTFFV,LDEFFV,WDTFFV,LDTKFV,LDTCFV,LDTFYV,LDTHFV,LHTFFV,LRTFFV,LDLFFV,LDTRFV,LLTFFV,LDTFDV,LDTFFA,LDTFFT,LNTFFV,LDDFFV,LDIFFV,LDFFFV,LKTFFV,LDTFFQ,LGTFFV,LDTFFC,LDKFFV,LDTFKV,LDTEFV,LDTFFW,LDTFFM,LDTFFS,LDTFFH,LDTFFY,LDTFFN,LDTDFV,LDTFFE,LDTFFD,LTFFV,LDTFF,TFFV,LDF,LDTE,FFV,LDV,LVもしくはLであるかまたは存在せず;
X802はLSLFT,VSLFT,LQLFT,LMLFT,LTLFT,LHLFT,LSQFT,LSVFT,LSMFT,LSLMT,LSLQT,LSLHT,LSLNT,LSLPT,LSLST,LSLGT,LSLAT,LSLRT,LSLFN,LSLFP,LSLFR,LGLFT,ASLFT,FSLFT,GSLFT,ISLFT,MSLFT,NSLFT,PSLFT,QSLFT,RSLFT,SSLFT,TSLFT,YSLFT,LNLFT,LSAFT,LSHFT,LSIFT,LSNFT,LSRFT,LSSFT,LSTFT,LSWFT,LSLCT,LSLIT,LSLLT,LSLTT,LSLVT,LSLWT,LSLFF,LSLFG,LSLFH,LSLFI,LSLFL,LSLFM,LSLFS,LSLFV,LSLFW,LYLFT,LVLFT,LSFFT,LSGFT,LSKFT,LSCFT,LCLFT,LRLFT,LPLFT,LWLFT,LKLFT,LDLFT,LSYFT,LALFT,WSLFT,LSLFA,LSLFQ,LSPFT,HSLFT,LSLYT,LILFT,KSLFT,CSLFT,LSLFY,LSLFK,LSLFC,LFLFT,LELFT,LSLKT,LLLFT,LSLFD,LSLDT,LSLFE,DSLFT,LSLET,LSDFT,LSEFT,ESLFT,SLFT,LSFT,LFT,LSL,LTもしくはTであるかまたは存在せず;かつ
X803はR,F,K,N,R,TもしくはYであるかまたは存在しない。

0116

代替物4は、代替物3である単離されたペプチドを含み、式VIIIは、配列番号:1〜34,64〜68,70〜72,74〜77,80,83,86,89,92〜96,99〜100,264,268〜269,270〜386,388〜393,396〜401,403,404,406,408〜411,413〜416,419〜420,422〜438,442〜444,446〜449,451〜453,455〜458,460,462〜466,470,472〜477,479〜480,482〜484,486,487,489,491〜493,495〜498,500〜508,512〜517,519〜522,528〜530,532,533,535〜538,540,542〜551,553,557〜559,567,570,572〜581,または582のいずれかである。

0117

代替物5は、式Iを含む単離されたペプチドを含み、式Iは次の通りである。
XX1VKX2X3X4(配列番号:166)
式中、
XはKKLDT(配列番号:167),RKLDT(配列番号:168),KKGDT(配列番号:169),KKEDT(配列番号:170),KKLDQ(配列番号:171),KKGDQ(配列番号:252),KKEDQ(配列番号:253),RKLDQ(配列番号:254),RKGDQ(配列番号:255),RKEDQ(配列番号:256),RKGTD(配列番号:257),RKEDT(配列番号:258),KLDT(配列番号:172),KGDT(配列番号:259),KEDT(配列番号:260),KLDQ(配列番号:261),KGDQ(配列番号:262),KEDQ(配列番号:263),LDT,LDQ,GDT,GDQ,EDT,EDQ,DT,DQ,TもしくはQであるかまたは存在せず;
X1はFF,FM,FS,FV,FT,FL,AF,AM,AS,AV,AT,AL,VF,VM,VS,VV,VTもしくはVLであるかまたは存在せず;
X2はLS,LQ,LM,LT,LH,VS,VQ,VM,VTもしくはVHであるかまたは存在せず;
X3はLFT,LMT,LQT,LHT,LNT,LPT,LST,LGT,LAT,LRT,QFT,QMT,QQT,QHT,QNT,QPT,QST,QGT,QAT,QRT,VFT,VMT,VQT,VHT,VNT,VPT,VST,VGT,VAT,VRT,MFT,MMT,MQT,MHT,MNT,MPT,MST,MGT,MAT,MRT,LFN,LMN,LQN,LHN,LNN,LPN,LSN,LGN,LAN,LRN,QFN,QMN,QQN,QHN,QNN,QPN,QSN,QGN,QAN,QRN,VFN,VMN,VQN,VHN,VNN,VPN,VSN,VGN,VAN,VRN,MFN,MMN,MQN,MHN,MNN,MPN,MSN,MGN,MAN,MRN,LFP,LMP,LQP,LHP,LNP,LPP,LSP,LGP,LAP,LRP,QFP,QMP,QQP,QHP,QNP,QPP,QSP,QGP,QAP,QRP,VFP,VMP,VQP,VHP,VNP,VPP,VSP,VGP,VAP,VRP,MFP,MMP,MQP,MHP,MNP,MPP,MSP,MGP,MAP,MRPR,LFR,LMR,LQR,LHR,LNR,LPR,LSR,LGR,LAR,LRR,QFR,QMR,QQR,QHR,QNR,QPR,QSR,QGR,QAR,QRR,VFR,VMR,VQR,VHR,VNR,VPR,VSR,VGR,VAR,VRR,MFR,MMR,MQR,MHR,MNR,MPR,MSR,MGR,MAR,またはMRRであり;かつ
X4はERもしくはEであるかまたは存在しない。

0118

代替物6は、代替物5である単離されたペプチドを含み、式Iは、配列番号:2〜40,46〜52,58〜65,67〜71,74〜77,80〜83,86〜88,92〜96,99〜101,166,173,178,182,268〜325,332〜392〜393,396〜415,417〜444,446〜468,470〜487,489〜494,497〜508,510,512,514〜517,520〜522,524〜525,528〜533,535〜536,538〜539,542〜544,546,548,551,553,556〜559,561,563〜568,571〜573,575〜581,または582のいずれかである。

0119

代替物7は、代替物5である単離されたペプチドを含み、式Iは、配列番号:2〜33のいずれかである。

0120

代替物8は、式IIを含む単離されたペプチドを含み、式IIは次の通りである。
XTFFVKLSX1X2(配列番号:173)
式中、
XはKKLD(配列番号:174),RKLD(配列番号:175),KKGD(配列番号:176),KKED(配列番号:177),KLD,LDもしくはDであるかまたは存在せず;
X1はLFT,LMT,LQT,LHT,LNT,LPT,LST,LGT,LAT,LRT,QFT,QMT,QQT,QHT,QNT,QPT,QST,QGT,QAT,QRT,VFT,VMT,VQT,VHT,VNT,VPT,VST,VGT,VAT,VRT,MFT,MMT,MQT,MHT,MNT,MPT,MST,MGT,MAT,MRT,LFN,LMN,LQN,LHN,LNN,LPN,LSN,LGN,LAN,LRN,QFN,QMN,QQN,QHN,QNN,QPN,QSN,QGN,QAN,QRN,VFN,VMN,VQN,VHN,VNN,VPN,VSN,VGN,VAN,VRN,MFN,MMN,MQN,MHN,MNN,MPN,MSN,MGN,MAN,MRN,LFP,LMP,LQP,LHP,LNP,LPP,LSP,LGP,LAP,LRP,QFP,QMP,QQP,QHP,QNP,QPP,QSP,QGP,QAP,QRP,VFP,VMP,VQP,VHP,VNP,VPP,VSP,VGP,VAP,VRP,MFP,MMP,MQP,MHP,MNP,MPP,MSP,MGP,MAP,MRPR,LFR,LMR,LQR,LHR,LNR,LPR,LSR,LGR,LAR,LRR,QFR,QMR,QQR,QHR,QNR,QPR,QSR,QGR,QAR,QRR,VFR,VMR,VQR,VHR,VNR,VPR,VSR,VGR,VAR,VRR,MFR,MMR,MQR,MHR,MNR,MPR,MSR,MGR,MARもしくはMRRであるかまたは存在せず;かつ
X2はERもしくはEであるかまたは存在しない。

0121

代替物9は、代替物8である単離されたペプチドを含み、式IIは、配列番号:2〜5,19〜38,46〜49,58〜61,64,68〜70,75,81,87,93,94,100,101,173,268〜303,350〜393,396,398,399,400,402,403,405,406〜408,412〜414,417,418,421〜423,426〜428,430,431,435,436,438,439,440〜442,448〜455,458,459,461,465,467,468,471,475,476,478〜481,483,485,487,489〜491,493,494,497〜499,503,507,510,512,514〜517,520,521,524,525,528,529,531,533,538,539,542〜,544,546,551,556〜559,561,563〜568,571〜573,575〜577,579,580,または581のいずれかである。

0122

代替物10は、代替物8である単離されたペプチドを含み、XはKKLD(配列番号:174)である。

0123

代替物11は、代替物8である単離されたペプチドを含み、X2はERである。

0124

代替物12は、代替物8である単離されたペプチドを含み、前記式はTFFVKLSLFTER(配列番号:49)またはTFFVKLSLFTE(配列番号:250)である。

0125

代替物13は、代替物8である単離されたペプチドを含み、前記式はKKLDTFFVKLSLFTER(配列番号:2)またはKKLDTFFVKLSLFTE(配列番号:34)である。

0126

代替物14は、式IIIを含む単離されたペプチドを含み、式IIIは次の通りである。
XX1VKLX2LX3TEX4(配列番号:178)
式中、
XはKKLDTF(配列番号:179),KLDTF(配列番号:180),LDTF(配列番号:181),DTF,TFもしくはFであるかまたは存在せず;
X1はF,M,S,V,TもしくはLであるかまたは存在せず;
X2はS,Q,M,TもしくはHであるかまたは存在せず;
X3はF,M,Q,H,N,P,S,G,AもしくはRであるかまたは存在せず;かつ
X4はRであるかまたは存在しない。

0127

代替物15は、代替物14である単離されたペプチドを含み、式IIIは、配列番号:2〜13,268〜325のいずれかである。

0128

代替物16は、代替物14である単離されたペプチドを含み、XはKKLDTF(配列番号:178)である。

0129

代替物17は、代替物14である単離されたペプチドを含み、X4はRである。

0130

代替物18は、代替物14である単離されたペプチドを含み、前記式はVKLSLFTER(配列番号:52)またはVKLSLFTE(配列番号:251)である。

0131

代替物19は、代替物14である単離されたペプチドを含み、前記式はKKLDTFFVKLSLFTER(配列番号:2)またはKKLDTFFVKLSLFTE(配列番号:34)である。

0132

代替物20は、配列番号:1〜101,167〜172,174〜177,179〜393,396〜581,または582のうち少なくとも1つを含む、単離されたペプチドを含む。

0133

代替物21は、代替物20である単離されたペプチドを含み、配列番号:1〜32,34,64〜66,68,76,94〜96,98,および264〜393のうち少なくとも1つを含む。

0134

代替物22は、代替物1〜21のいずれかである単離されたペプチドを含み、該単離されたペプチドは、表5.1に記載の配列のうち少なくとも1つを含む。

0135

代替物23は、代替物1〜22のいずれかである単離されたペプチドを含み、アミノ酸のうち少なくとも1つはD−アミノ酸、人工アミノ酸、または化学修飾アミノ酸である。

0136

代替物24は、N末端アセチル基をさらに含む、代替物1〜23のいずれかである単離されたペプチドを含む。

0137

代替物25は、C末端アミド基をさらに含む、代替物1〜24のいずれかである単離されたペプチドを含む。

0138

代替物26は、代替物1〜25のいずれかである単離されたペプチドを含み、該単離されたペプチドは化学修飾されている。

0139

代替物27は、代替物1〜26のいずれかである単離されたペプチドを含み、該ペプチドは、少なくとも1つの修飾を含む。たとえば、該ペプチドは、グリコシル化ニトロシル化、カルボニル化、もしくは酸化されていたり、またはポリエチレングリコール、脂肪酸、もしくは薬物動態改良剤に結合されていたりする。

0140

代替物28は、代替物1〜23のいずれかである単離されたポリペプチドを含み、該ポリペプチドは環状ペプチドを含む。

0141

代替物29は、代替物1〜28のいずれかである単離されたペプチドを含み、該ペプチドは、少なくとも1つの修飾、たとえば、D−アミノ酸、N末端アセチル基、C末端アミド基、グリコシル化、ニトロシル化、カルボニル化、酸化、結合された薬物動態改良剤、および結合されたポリエチレングリコールのうち少なくとも1つまたはこれらの任意の組合せを含む。

0142

代替物30は、代替物1〜29のいずれかである単離されたペプチドを含み、該ペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下である。

0143

代替物31は、代替物1〜29のいずれかである単離されたペプチドを含み、該ペプチドの長さは、6〜20アミノ酸長である。

0144

代替物32は、代替物1〜31のいずれかである単離されたペプチドを含み、該単離されたペプチドは、N末端アセチル基を有さない。

0145

代替物33は、代替物1〜31のいずれかである単離されたペプチドを含み、該単離されたペプチドは、C末端アミド基を有さない。

0146

代替物34は、代替物1〜33のいずれかである単離されたペプチドを含み、該ペプチドは、支持体、担体、および融合タンパク質のうち少なくとも1つと結合されている。

0147

代替物35は、代替物1〜34のいずれかである単離されたペプチドを含み、該ペプチドは、多量体化されている。

0148

代替物36は、代替物1〜22のいずれかであるペプチドをコードする配列を含む、単離されたポリヌクレオチドを含む。

0149

代替物37は、配列番号:102〜165のいずれかを含む代替物36である単離されたポリヌクレオチドを含む。

0150

代替物38は、代替物36である単離されたポリヌクレオチドを含むベクターを含む。

0151

代替物39は、代替物37である単離されたポリヌクレオチドを含むベクターを含む。

0152

代替物40は、代替物36もしくは37である単離されたポリヌクレオチド、または代替物38もしくは39であるベクターを含み、該ペプチドの長さは、1100アミノ酸長以下である。

0153

代替物41は、代替物36もしくは37である単離されたポリヌクレオチド、または代替物38もしくは39であるベクターを含み、該ペプチドの長さは、6〜20アミノ酸長である。

0154

代替物42は、アルブミン、アルブミンフラグメント、免疫グロブリン、支持体、担体、および融合タンパク質のうち少なくとも1つと結合されている代替物1〜35のいずれかであるペプチドを含むタンパク質複合体を含む。

0155

代替法43は、代替物42であるタンパク質複合体を製造する方法であって、代替物1〜35のいずれかであるペプチドを、ヒトである対象から得た、免疫グロブリン、アルブミン、またはそのフラグメントを含む生物学的試料と接触させること;および前記タンパク質複合体の存在を検出することを含む方法を含む。

0156

代替法44は、代替物1〜35のいずれかである前記ペプチドが支持体に結合されていることを特徴とする代替法43を含む。

0157

代替法45は、生物学的試料中のアルブミンまたはアルブミンフラグメントの存在を検出する方法であって、代替物1〜35のいずれかであるペプチドを、アルブミンまたはそのフラグメントを含む生物学的試料と接触させること;および該ペプチドの該アルブミンまたは該アルブミンフラグメントへの結合を検出することを含む方法を含む。

0158

代替物46は、代替物1〜35のいずれかであるペプチドに特異的な結合手段であって、抗体またはその結合フラグメントであることを特徴とする結合手段を含む。

0159

代替物47は、代替物46である結合手段であって、前記抗体がモノクローナル抗体であり、前記結合フラグメントがモノクローナル抗体結合フラグメントであることを特徴とする結合手段を含む。

0160

代替物48は、表1〜4の配列(配列番号:183〜184、および188〜246)のうち少なくとも1つを含むペプチドに特異的なアプタマーを含む。

0161

代替物49は、配列VFDEFKPLVEEPQNLIK(配列番号:185)のペプチドに特異的な代替物48であるアプタマーを含む。

0162

代替物50は、DNAアプタマーであることを特徴とする、代替物48または49であるアプタマーを含む。

0163

代替物51は、ペプチドアプタマーであることを特徴とする、代替物48または49であるアプタマーを含む。

0164

代替法52は、その必要のある対象における免疫抑制を阻害する方法であって、免疫抑制に関連する状態にある患者を特定すること;前記患者に代替物1〜35のいずれかであるペプチドを投与すること;および前記患者における白血球の伸展の増加を検出すること、またはCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激等を検出することを含む方法を含む。該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含んでもよい。

0165

代替法53は、代替法52であって、前記ペプチドの長さが30、29、28以下、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11の、10、9、8もしくは6アミノ酸長以下、または列記した任意の2つの数の間の長さであることを特徴とする方法を含む。

0166

代替法54は、前記ペプチドが合成ペプチドである代替法52を含む。

0167

代替法55は、代替法52であって、前記ペプチドの投与が、前記ペプチドを少なくとも重量で0.1%、たとえば少なくとも重量で0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%または30%含む組成物を投与することを特徴とする方法を含む。前記ペプチドの含有量は列記した任意の2つの値の間の範囲にあってもよい。

0168

代替法56は、前記患者が、がん、ウイルス感染または細菌感染を有することを特徴とする代替法52を含む。

0169

代替法57は、代替法56であって、前記がんが、大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(腺がん)、扁平上皮がん、膀胱がん、骨肉腫、気管支がん、または造血細胞がんであることを特徴とする方法を含む。

0170

代替法58は、代替法52であって、リンパ球遊走の増加の検出をさらに含む方法を含む。

0171

代替法59は、アルブミンフラグメントの受容体への結合を阻害する方法であって、免疫抑制を患うヒトを特定すること;免疫細胞を代替物1〜35のいずれかであるペプチドと接触させること;および前記ペプチドとの接触後の免疫細胞の増殖亢進を検出すること、またはCD69やCD71発現の増加によって証拠付けられる免疫細胞の活性化または刺激、インターフェロンγまたはIL−12産生によって証拠付けられるシグナル物質の分泌の誘導、グランザイムBまたはパーフォリンによって証拠付けられる細胞溶解物質の放出の刺激等を検出することを含む方法を含む。該方法は、細胞傷害性、サイトカイン産生、細胞遊走、および/または細胞増殖のうち1以上の亢進を検出することを含んでもよい。

0172

代替法60は、前記免疫細胞が、リンパ球、単球マクロファージ、またはNK細胞であることを特徴とする代替法59を含む。

0173

代替法61は、前記免疫細胞が、PBMC、単球、マクロファージ、またはNK細胞であることを特徴とする代替法59を含む。

0174

代替法62は、前記ヒトが、がん、ウイルス感染または細菌感染を有することを特徴とする代替法59を含む。

0175

代替法63は、代替法62であって、前記ヒトが、大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(腺がん)、扁平上皮がん、膀胱がん、骨肉腫、気管支がん、または造血細胞がんを有することを特徴とする方法を含む。

0176

代替法64は、NK細胞の細胞傷害性を増強する方法であって、免疫抑制を患うヒトを特定すること;NK細胞を代替物1〜35のいずれかの配列を含むペプチドに接触させること;および前記ペプチドとの接触後のNK細胞の細胞傷害性を、対照試料と、たとえば前記ペプチドの非存在下におけるNK細胞の細胞傷害性または無関係なペプチドとの接触後のNK細胞の細胞傷害性と比較して、その増強を検出することを含む方法を含む。

0177

代替法65は、前記ヒトが、がん、細菌感染またはウイルス感染を有する患者であることを特徴とする代替法64を含む。

0178

代替法66は、代替法64であって、前記がんを有する患者が、大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(腺がん)、扁平上皮がん、膀胱がん、骨肉腫、気管支がん、または造血細胞がんを有することを特徴とする方法を含む。

0179

代替法67は、ヒトのリンパ球遊走を増強する方法であって、免疫抑制を患うヒトを特定すること;ヒトのリンパ球を代替物1〜35のいずれかであるペプチドに接触させること;および前記ペプチドとの接触後のヒトリンパ球の遊走を、対照試料と、たとえば前記ペプチドの非存在下におけるヒトリンパ球の遊走または無関係なペプチドとの接触後のヒトリンパ球の遊走と比較して、その増加を検出することを含む方法を含む。

0180

代替法68は、前記ヒトが、がん、細菌感染またはウイルス感染を有することを特徴とする代替法67を含む。

0181

代替法69は、代替法68であって、前記ヒトが、大腸がん、腎臓がん、乳がん、皮膚がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(腺がん)、扁平上皮がん、膀胱がん、骨肉腫、気管支がん、または造血細胞がんのうち少なくとも1つを有することを特徴とする方法を含む。

0182

代替法70は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を阻害する方法であって、ヒトリンパ球を、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの存在下において、代替物1〜35のいずれかであるペプチドと接触させること;およびヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を、対照試料への結合と比較して、その阻害を検出することを含む方法を含み、前記対照試料は、前記ペプチドの非存在下におけるヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合、または無関係なペプチドの存在下におけるヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を含む。

0183

代替法71は、前記ヒトアルブミンフラグメントが、配列番号:185と少なくとも95%の相同性を有する配列を含むことを特徴とする代替法70を含む。

0184

代替法72は、前記ヒトアルブミンフラグメントが、配列番号:185の配列を含むことを特徴とする代替法71を含む。

0185

代替法73は、ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントの、ヒトリンパ球上のLFA−1受容体もしくはIL−2受容体またはそのいずれもへの結合を阻害する方法であって、LFA−1受容体およびIL−2受容体のうち少なくとも1つがヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントに結合されているヒトリンパ球を供給すること;前記ヒトアルブミンまたはヒトアルブミンフラグメントに、分子を特異的に結合させること;および前記LFA−1受容体、IL−2受容体を介したヒトリンパ球への刺激の阻害の低減を検出することを含む方法を含む。

0186

代替法74は、前記ヒトアルブミンフラグメントが、配列番号:185と少なくとも95%の相同性を有する配列を含むことを特徴とする代替法73を含む。

0187

代替法75は、前記ヒトアルブミンフラグメントが、配列番号:185の配列を含むことを特徴とする代替法74を含む。

0188

代替法76は、がん細胞にペプチドを結合させる方法であって、がん細胞を代替物1〜35のいずれかであるペプチドに接触させること;および前記ペプチドの、前記がん細胞への結合を検出することを含む方法を含む。

0189

代替法77は、前記がん細胞が、大腸がん細胞、腎臓がん細胞、乳がん細胞、皮膚がん細胞、卵巣がん細胞、前立腺がん細胞、膵臓がん細胞、肺がん細胞、悪性黒色腫細胞、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん(腺がん)細胞、扁平上皮がん細胞、膀胱がん細胞、骨肉腫細胞、気管支がん細胞、または造血細胞がん細胞であることを特徴とする代替法76を含む。

0190

代替法78は、前記ペプチドが、該ペプチドに結合したビオチン化標識、放射性標識、蛍光標識、または金コロイド標識等の検出可能な標識を含むことを特徴とする代替法76を含む。

0191

代替法79は、前記ペプチドが、該ペプチドに結合した放射化学物質または毒素等の細胞傷害性薬を含むことを特徴とする代替法76を含む。

0192

代替法80は、前記ペプチドが、抗体または抗体フラグメントを含むことを特徴とする代替法76を含む。

0193

代替物81は、代替物1〜35のいずれかであるペプチドであって、該ペプチドに結合したビオチン化標識、放射性標識、蛍光標識、または金コロイド標識等の検出可能な標識をさらに含むことを特徴とするペプチドを含む。

0194

代替法82は、代替物1〜35のいずれかであるペプチドであって、該ペプチドに結合した放射化学物質または毒素等の細胞傷害性薬を含むことを特徴とするペプチドを含む。

0195

代替法83は、ヒトがん細胞の増殖を阻害する方法であって、ヒトがん患者を特定すること;ヒトがん患者の免疫細胞を代替物1〜35のいずれかであるペプチドに接触させること;および前記患者のがん細胞の増殖の阻害または前記患者のがん細胞の細胞死の誘導を検出することを含む方法を含む。

0196

代替法84は、前記患者のがん細胞増殖の阻害が検出されることを特徴とする代替法83を含む。

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