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図面 (20)

課題・解決手段

本出願は、新規イミノ糖、およびデング熱感染およびインフルエンザA感染のような、ウイルス感染治療におけるその使用を提供する。本発明者らは、あるデオキシノジリマイシン誘導体が、例えば、デングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに対して有効であり得ることを発見した。特に、そのようなデオキシノジリマイシン誘導体は、1つまたはそれ以上のウイルスによって引き起こされる、またはそれに関連する疾患または状態を治療するために有用であり得る。ある実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体は、例えば、デングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに感染した患者生存率または可能性を増加させ得る。

概要

背景

概要

本出願は、新規イミノ糖、およびデング熱感染およびインフルエンザA感染のような、ウイルス感染治療におけるその使用を提供する。本発明者らは、あるデオキシノジリマイシン誘導体が、例えば、デングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに対して有効であり得ることを発見した。特に、そのようなデオキシノジリマイシン誘導体は、1つまたはそれ以上のウイルスによって引き起こされる、またはそれに関連する疾患または状態を治療するために有用であり得る。ある実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体は、例えば、デングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに感染した患者生存率または可能性を増加させ得る。

目的

I.序論
目的:この研究は、致死的なインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)感染に対する、小分子UV−12およびUV−28のインビボにおける有効性を決定することを目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで、W1−4およびR1−3はそれぞれ独立に水素およびC1−3アルキル基から選択され、そしてここで、R1−3のうちの少なくとも1つは水素ではない、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項2

W1−4のそれぞれは水素である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

式を有する請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項4

式を有する請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項5

a)薬学的に有効な量の請求項1に記載の化合物と、b)薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物

請求項6

デングウイルス感染治療または予防する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。

請求項7

前記デングウイルス感染が、デング2ウイルスによるものか、またはデング2ウイルスに関連するものである、請求項6に記載の方法。

請求項8

前記化合物が、式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項5に記載の方法。

請求項9

前記被験体が哺乳動物である、請求項5に記載の方法。

請求項10

前記被験体がヒトである、請求項9に記載の方法。

請求項11

オルソミクソウイルス科に属するウイルスによって引き起こされるか、またはオルソミクソウイルス科に属するウイルスに関連する疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。

請求項12

前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項11に記載の方法。

請求項13

前記ウイルスがインフルエンザAウイルスである、請求項12に記載の方法。

請求項14

前記ウイルスが、H3N2サブタイプのインフルエンザAウイルスである、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記ウイルスが、H1N1サブタイプのインフルエンザAウイルスである、請求項13に記載の方法。

請求項16

前記化合物が、式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項11に記載の方法。

請求項17

前記化合物が、を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項11に記載の方法。

請求項18

前記被験体が哺乳動物である、請求項11に記載の方法。

請求項19

前記被験体がヒトである、請求項18に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、一般的にイミノ糖およびその使用方法、および特に、N−置換デオキシノジリマイシン化合物およびそのウイルス感染治療および/または予防のための使用に関連する。

課題を解決するための手段

0002

1つの実施態様は、式(I)の化合物



またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここでW1−4およびR1−3はそれぞれ独立に水素およびC1−3アルキル基から選択され、そしてここでR1−3の少なくとも1つは水素ではない。

0003

さらに別の実施態様は、それを必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、オルソミクソウイルス科に属するウイルスによって引き起こされる、またはそれに関連する疾患または状態を治療する方法である。

0004

およびさらに別の実施態様は、それを必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、デングウイルスによって引き起こされるか、またはそれに関連する疾患または状態を治療する方法である。

図面の簡単な説明

0005

図1は、治療によってグループ分けした感染マウス生存率である。マウスのグループ(n=10)は、感染の1時間前から始まるTID治療を受けた;マウスに、約1LD90の用量のインフルエンザ鼻腔内に感染させた。生存率のデータを、感染後の日数に対して、生存パーセントとしてプロットする。グラフは、各グループの動物の生存率を示す。

0006

図2は、治療によってグループ分けした感染マウスの体重である。マウスのグループ(n=10)は、感染の1時間前から始まるTID治療を受けた;マウスに、約1LD90の用量のインフルエンザを鼻腔内に感染させた。体重のデータを、感染後の日数に対して、もとの体重のパーセントとしてプロットする。

0007

図3は、治療によってグループ分けした感染マウスの温度である。マウスのグループ(n=10)は、感染の1時間前から始まるTID治療を受けた;マウスに、約1LD90の用量のインフルエンザを鼻腔内に感染させた。温度のデータを、感染後の日数に対して、もとの温度のパーセントとしてプロットする。

0008

図4は、治療によってグループ分けした感染マウスの健康スコアである。マウスのグループ(n=10)は、感染の1時間前から始まるTID治療を受けた;マウスに、約1LD90の用量のインフルエンザを鼻腔内に感染させた。健康のデータを、感染後の日数に対して、健康スコアとしてプロットする。

0009

図5は、デングウイルスに対するUV−12のインビボにおける有効性を示すプロットを示す。

0010

図6は、治療送達経路によってグループ分けしたマウスの生存率である。マウスのグループ(n=10)は、インフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を、約1LD90の用量で、鼻腔内感染させる1時間前に、水中の最初の治療用量の化合物を受けた。生存率のデータを、感染後の日数に対して、生存パーセントとしてプロットする。(A)マウスあたり約20gの開始重量と仮定して、100mg/kgのUV−4B、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12の治療。グラフは、媒体のみのコントロールグループ生存曲線を含む。

0011

図7は、感染マウスの生存率の統計学分析である。図6でプロットした生存率データを、Mantel−CoxおよびGehan−Breslow−Wilcoxon検定を用いて分析した。(A)統計学的分析は、H2O媒体コントロールに対して治療グループを比較することによる。統計学的有意性を、<0.05のp値によって示す。

0012

図8A−Fは、体重の分析である。マウスは、インフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を約1LD90で鼻腔内感染させる1時間前に、H2O中の最初の用量の化合物を受けた。各グループの平均体重を、標準偏差と共に0日目(ベースライン)の体重のパーセントとしてプロットする。(A)UV−4BまたはUV−8による感染マウスの治療、(B)UV−4BまたはUV−9による感染マウスの治療、(C)UV−4BまたはUV−10による感染マウスの治療、(D)UV−4BまたはUV−11による感染マウスの治療、(E)UV−4BまたはUV−12による感染マウスの治療、および(F)標準偏差無しの、UV−8、−9、−10、−11、または−12による未感染マウスの治療。
図8A−Fは、体重の分析である。マウスは、インフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を約1LD90で鼻腔内感染させる1時間前に、H2O中の最初の用量の化合物を受けた。各グループの平均体重を、標準偏差と共に0日目(ベースライン)の体重のパーセントとしてプロットする。(A)UV−4BまたはUV−8による感染マウスの治療、(B)UV−4BまたはUV−9による感染マウスの治療、(C)UV−4BまたはUV−10による感染マウスの治療、(D)UV−4BまたはUV−11による感染マウスの治療、(E)UV−4BまたはUV−12による感染マウスの治療、および(F)標準偏差無しの、UV−8、−9、−10、−11、または−12による未感染マウスの治療。

0013

図9は、体重データの統計学的分析である。図8でプロットしたインフルエンザ感染マウスの体重データを、媒体コントロールに対する反復測定二元配置ANOVA(GraphPad Prism)を用いて分析した。後の時点の死亡のために、データを感染後(p.i.)7日目までしか分析しなかった。化合物UV−9、UV−10、およびUV−11は、0%の生存率および<9日のMTDの両方を有し、そして従ってさらなる統計学的分析から除いた。統計学的有意性を、0.05より低いp値(p<0.05)によって示す。

0014

図10は、温度の分析である。マウスは、インフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を約1LD90の用量で鼻腔内感染させる1時間前に、H2O中の最初の用量の化合物を受けた。各グループの平均温度を、標準偏差と共に0日目(ベースライン)の重量のパーセントとしてプロットする。(A)UV−4BまたはUV−8による感染マウスの治療、(B)UV−4BまたはUV−9による感染マウスの治療、(C)UV−4BまたはUV−10による感染マウスの治療、(D)UV−4BまたはUV−11による感染マウスの治療、(E)UV−4BまたはUV−12による感染マウスの治療、および(F)標準偏差無しの、UV−8、−9、−10、−11、または−12による未感染マウスの治療。
図10は、温度の分析である。マウスは、インフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を約1LD90の用量で鼻腔内感染させる1時間前に、H2O中の最初の用量の化合物を受けた。各グループの平均温度を、標準偏差と共に0日目(ベースライン)の重量のパーセントとしてプロットする。(A)UV−4BまたはUV−8による感染マウスの治療、(B)UV−4BまたはUV−9による感染マウスの治療、(C)UV−4BまたはUV−10による感染マウスの治療、(D)UV−4BまたはUV−11による感染マウスの治療、(E)UV−4BまたはUV−12による感染マウスの治療、および(F)標準偏差無しの、UV−8、−9、−10、−11、または−12による未感染マウスの治療。

0015

図11は、温度データの統計学的分析である。図10でプロットしたインフルエンザ感染マウスの温度データを、媒体コントロールに対する反復測定二元配置ANOVA(GraphPad Prism)を用いて分析した。後の時点の死亡のために、データを感染後(p.i.)7日目までしか分析しなかった。化合物UV−9、UV−10、およびUV−11は、0%の生存率および<9日のMTDの両方を有し、そして従ってさらなる統計学的分析から除いた。統計学的有意性を、0.05より低いp値(p<0.05)によって示した。

0016

図12は、実施例4において行った研究の結果を示す。この研究は、デングウイルス感染マウスの生存率を決定した。その生存率データおよび動物の体重を、図12にプロットする。全ての化合物を水中、投薬開始後全部で7日間、経口経路(経口経管栄養−IGによって胃内に1日あたり3回)によって与えた。治療用量は、50mg/kgのUV−4B、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12であった。約1LD90の用量のデングウイルスによる静脈内感染の0.5−1時間前に、最初の治療用量の化合物をマウスのグループに与えた。生存率および体重を、投薬の3日後まで測定した。

0017

図13は、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12化合物の化学式を示す。

0018

図14は、UV−28の化学式を示す。

0019

図15は、UV−8の合成スキーム提示する。

0020

図16は、UV−9の合成スキームを提示する。

0021

図17は、UV−10の合成スキームを提示する。

0022

図18は、UV−11の合成スキームを提示する。

0023

図19は、UV−12の合成スキームを提示する。

0024

図20は、UV−28の合成スキームを提示する。

0025

図21は、UV−28の代替の合成スキームを提示する。

0026

詳細な説明
関連文献
以下の特許文献は、本願の開示の理解に有用であり得、それらの全体が本明細書に参考として援用される:
米国特許第6,545,021号;同第6,809,803号;同6,689,759号;同6,465,487号;同5,622,972号;同7,816,650号;同7,256,005号;同8,450,345号;同7,612,093号;および同8,426,445号;米国特許出願公開第20110184019号;同20130150405号;同20100222384号;同20110065754号;同20110065753号;同20110065752号;および2007−0275998号;ならびに2013年4月25日に出願された米国特許出願第13/870,341号。

0027

用語の定義
他に特定しなければ、「a」または「an」は、「1つまたはそれ以上」を意味する。

0028

明細書中で使用する場合、「ウイルス感染」という用語は、ウイルスが健康な細胞侵入し、細胞の複製機構を利用して増殖または複製し、そして最終的に細胞を溶解して細胞死を引き起こして、ウイルス粒子の放出および新たに産生された子孫ウイルスによる他の細胞の感染を引き起こす疾患状態を説明する。あるウイルスによる潜伏感染も、ウイルス感染の可能性のある結果である。

0029

本明細書中で使用する場合、「ウイルス感染を治療または予防すること」は、特定のウイルスの複製を阻害すること、ウイルスの伝播を阻害すること、またはウイルスが宿主中で自己確立することを防止すること、およびウイルス感染によって引き起こされる疾患の症状を寛解または軽減することを意味する。ウイルス量の減少、死亡率および/または罹患率の減少があれば、その処置は治療的であると考えられる。

0030

IC50またはIC90(阻害濃度50または90)は、それぞれウイルス量の50%または90%の抑制を達成するために使用される、イミノ糖のような治療薬の濃度である。LD90は、90%致死量を表し、集団の90%が死亡すると予測される薬剤推定用量である。

0031

DENVは、デングウイルスを表す。

0032

INFVは、インフルエンザウイルスを表す。

0033

IVは、静脈内を表す。

0034

IGは、胃内を表す。

0035

IPは、腹腔内を表す。

0036

PFUは、プラーク形成単位を表す。

0037

PBSは、リン酸緩衝化生食塩水を表す。

0038

ANOVAは、分散分析を表す。

0039

開示
本発明者らは、あるデオキシノジリマイシン誘導体が、例えばデングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに対して有効であり得ることを発見した。特に、そのようなデオキシノジリマイシン誘導体は、例えばデングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスによって引き起こされるか、またはそれと関連する疾患または状態を治療するために有用であり得る。ある実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体は、例えばデングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに感染した患者の生存率または確率を増加させ得る。

0040

デングウイルス
デングウイルスは、フラビウイルス科(Flaviridae)フラビウイルス属に属し、そしてデング出血熱(DHF)を引き起こす。デングウイルスは、通常デング1、デング2、デング3、およびデング4と呼ばれる、4つの密接に関連した血清型を含む。感染からの回復は、その血清型に対して生涯の免疫を与えるが、他の3つによる感染に対しては、部分的および一時的な保護しか与えない。連続的な感染が、より重篤な疾患のリスクを増加させ、DHFを引き起こすという良い証拠が存在する。出現しつつあるDHFの流行は、4つのデングウイルス全てが風土性であるアメリカおよびアジアにおいて懸念の増加を引き起こしている。DHFは、いくつかの国において、子供の入院および死亡の主因となっている。2007年、アメリカにおいて890,000例以上のデング熱症例が報告され、そのうち26,000例がDHFであった。

0041

デング熱は、主にネッタイシマカによって伝播し、そしてヒトの最もよくある媒介ウイルス疾患である。世界中で、25億人の人々−世界の人口の40%−が、ネッタイシマカが一般的であり、そしてデング熱を媒介し得る温暖な地域に住んでいる。熱帯都市およびその人口および蚊の集団の急速な成長は、今までより多くの数の人々を、この媒介物と接触させる。蚊媒介物およびウイルスの両方の地理拡散が、世界的なデング熱流行の復活およびデング出血熱(DHF)の出現を引き起こした。

0042

オルソミクソウイルス科
オルソミクソウイルス科は、5つの属:インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、イサウイルス、およびソゴトウイルスを含むRNAウイルスの科である。最初の3つの属は、鳥類、ヒト、および他の哺乳類を含む、脊椎動物においてインフルエンザを引き起こし得るウイルスを含む。

0043

インフルエンザA属は、鳥類、およびヒト、ブタネコイヌ、およびウマを含むある哺乳類においてインフルエンザを引き起こし得る、単一の種を含む。インフルエンザAウイルスは、マイナス、1本鎖、分節RNAウイルスである。Hナンバー赤血球凝集素の型に関して)およびNナンバー(ノイラミニダーゼの型に関して)によって標識化される、インフルエンザAウイルスのいくつかのサブタイプが存在する。16個の異なるH抗原(H1からH16)および9個の異なるN抗原(N1からN9)が現在公知である。インフルエンザAの血清型およびサブタイプは、H1N1インフルエンザA;H1N2インフルエンザA;H2N2インフルエンザA;H3N1インフルエンザA;H3N2インフルエンザA;H3N8インフルエンザA;H5N1インフルエンザA;H5N2インフルエンザA;H5N3インフルエンザA;H5N8インフルエンザA;H5N9インフルエンザA;H5N9インフルエンザA;H7N1インフルエンザA;H7N2インフルエンザA;H7N3インフルエンザA;H7N4インフルエンザA;H7N7インフルエンザA;H9N2インフルエンザA;H10N7インフルエンザAを含む。

0044

インフルエンザB属は、ヒトおよびアザラシにおいてインフルエンザを引き起こし得る単一の種を含む。

0045

インフルエンザC属は、ヒトおよびブタにおいてインフルエンザを引き起こし得る単一の種を含む。

0046

デオキシノジリマイシン誘導体
いくつかの実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体は、W1−4およびR1−3がそれぞれ独立に水素およびC1−3アルキル基から選択されるような、式(I)



によって定義される属に属する化合物であり得、ここでR1−3の少なくとも1つは水素ではない。C1−3アルキル基は、メチルエチル、およびプロピルを含む。いくつかの実施態様において、R2およびR3は、以下の基:−CH2−、−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−CH2−のうち1つを一緒に形成し得る。

0047

W1−4およびR1−3のそれぞれが水素である式(I)の化合物は、N−(9−メトキシノニル)デオキシノジリマイシンであり、それはN9−DNJまたはUV−4としても公知である。上記で定義された属の化合物は、UV−4の誘導体として見る事ができる。化合物UV−12およびUV−28(図13−14を参照のこと)のような、上記で定義された属の化合物は、例えば化合物UV−8、UV−9、UV−10、およびUV−11(図13を参照のこと)のような、UV−4の他の誘導体と比較して1つまたはそれ以上の利点を有し得る。例えば、化合物UV−12およびUV−28のような、上記で定義された属の化合物は、例えばデングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのような、オルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに対して、化合物UV−8、UV−9、UV−10、およびUV−11のような、UV−4の他の誘導体と比較して、より有効であり得る。UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、UV−12、およびUV−28のような、UV−4誘導体は、図15−21に示すように合成し得る。

0048

デオキシノジリマイシン誘導体を合成する方法も、例えば米国特許第5,622,972、5,200,523、5,043,273、4,994,572、4,246,345、4,266,025、4,405,714、および4,806,650号、および米国特許出願公開第2007/0275998号において開示されており、それらは全て本明細書中に参考として援用される。

0049

いくつかの実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体は、無機または有機酸由来の塩の形式であり得る。薬学的に許容可能な塩、および塩形式を調製する方法は、例えばBergeら(J.Pharm.Sci.66:1−18、1977)において開示されている。適当な塩の例は、以下の塩を含むがこれに限らない:酢酸塩アジピン酸塩アルギン酸塩クエン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩酪酸塩樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩ジグルコ酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩グルコヘプトン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩ヘミスルファートヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩フマル酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩シュウ酸塩パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩酒石酸塩チオシアン酸塩トシル酸塩メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。

0050

いくつかの実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体を、プロドラッグの形式でも使用し得る。6−リン酸化DNJ誘導体のような、DNJ誘導体のプロドラッグが、米国特許第5,043,273、および5,103,008号において開示されている。

0051

いくつかの実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体を、薬学的に許容可能な担体および/またはその組成物を動物に送達するために有用な成分をさらに含む組成物の一部として使用し得る。組成物をヒトに送達するために有用な多くの薬学的に許容可能な担体、および組成物をウシのような他の動物に送達するために有用な成分が、当該分野で公知である。そのような担体および成分を、本発明の組成物に加えることは、十分当該分野における通常の技術レベルの範囲内である。

0052

いくつかの実施態様において、その薬学的組成物は、実質的にN−置換デオキシノジリマイシンから構成され得、それはN−置換デオキシノジリマイシンは、組成物中の唯一活性成分であることを意味し得る。

0053

さらにいくつかの実施態様において、N−置換デオキシノジリマイシンを、1つまたはそれ以上のさらなる抗ウイルス化合物と共に投与し得る。

0054

いくつかの実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体を、米国公開第2008/0138351、2009/0252785、および2010/0266678号において開示されるもののような、リポソーム組成物において使用し得る。

0055

そのDNJ誘導体を、ウイルスに冒された細胞または動物に投与し得る。そのDNJ誘導体は、ウイルスの形態形成を阻害し得る、またはその個体を治療し得る。その治療は、動物におけるウイルス感染を抑制、寛解、または減少させ得る。

0056

いくつかの実施態様において、その動物は、デングウイルスに感染した動物であり得、それは哺乳類のような脊椎動物であり得、それは例えばげっ歯類、またはヒトのような霊長類であり得る。

0057

いくつかの実施態様において、本発明の方法によって動物または動物細胞に投与されるそのDNJ誘導体の量は、デングウイルスの細胞からの形態形成を阻害するために有効な量であり得る。本明細書中で使用される「阻害する」という用語は、そのイミノ糖の非存在下で示される生物学的活性の検出可能な抑制および/または排除を指し得る。「有効な量」という用語は、示した効果を達成するために必要なDNJ誘導体の量を指し得る。本明細書中で使用される「治療」という用語は、患者における症状を抑制または軽減すること、症状の悪化または進行を防止すること、病原体の阻害または排除、またはデングウイルスを持っていない患者における、デングウイルスの感染またはそれに関連する異常の予防を指し得る。

0058

いくつかの実施態様において、その動物は、オルソミクソウイルス科に属するウイルスに感染した動物であり得、それは鳥類、またはヒトのような霊長類;ネコ;ウマおよびイヌを含む哺乳類であり得る。

0059

いくつかの実施態様において、本発明の方法によって動物または動物細胞に投与されるDNJ誘導体の量は、オルソミクソウイルス科に属するウイルスの細胞からの形態形成を阻害するために有効な量であり得る。本明細書中で使用される「阻害する」という用語は、そのDNJ誘導体の非存在下で示される生物学的活性の検出可能な抑制および/または排除を指し得る。「有効な量」という用語は、示した効果を達成するために必要なDNJ誘導体の量を指し得る。本明細書中で使用される「治療」という用語は、患者における症状を抑制または軽減すること、症状の悪化または進行を防止すること、病原体の阻害または排除、またはそのウイルスを持っていない患者における、オルソミクソウイルス科に属するウイルスの感染またはそれに関連する異常の予防を指し得る。

0060

例えばデングウイルス、またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得るウイルスによって引き起こされる、またはそれに関連する疾患の治療は、感染病原体破壊、その増殖または成熟の阻害または干渉、およびその病理学的効果の中和を含み得る。細胞または動物に投与し得るDNJ誘導体の量は、好ましくはその投与に伴う利点を上回る毒性効果誘導しない量である。

0061

薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者に関して望ましい治療反応を達成するために有効である活性化合物の量を投与するために変動し得る。

0062

選択される用量レベルは、そのDNJ誘導体の活性投与経路、治療する状態の重症度、および治療する患者の状態および既往歴に依存し得る。しかし、望ましい治療効果を達成するために必要な量より低いレベルの化合物の用量から始めて、そして望ましい効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることは、当該分野の技術の範囲内である。もし望ましいなら、有効な一日投与量を、投与の目的のために複数回の投与、例えば1日あたり2回から4回の投与に分割し得る。しかし、特定の患者のための特異的な投与量レベルは、体重、一般的な健康、食事、投与時間および経路、および他の治療薬との組み合わせおよび治療する状態または疾患の重症度を含む様々な因子に依存し得ることが理解される。ヒト成人の1日投与量は、体重10kgあたり、約1μgから約1gの間、または約10mgおよび100mgの間のDNJ誘導体の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、全1日投与量は、0.1mg/kg体重から100mg/kg体重、または1mg/kg体重から60mg/kg体重、または2mg/kg体重から50mg/kg体重、または3mg/kg体重から30mg/kg体重であり得る。1日投与量を、1日かけて1回またはそれ以上の投与で投与し得る。例えば、いくつかの実施態様において、その1日投与量を、1日あたり2回(BID)の投与イベント、1日あたり3回(TID)の投与イベント、または4回(QID)の投与イベントに分配し得る。ある実施態様において、1mg/kg体重から10mg/kg体重の範囲の単回投与量を、BIDまたはTIDでヒトに投与して、2mg/kg体重から20mg/kg体重、または3mg/kg体重から30mg/kg体重の全1日投与量にし得る。もちろん、細胞または動物に投与すべきDNJ誘導体の量は、DNJ誘導体の分子量、および投与経路のような、当業者によってよく理解される多くの因子に依存し得る。

0063

本発明の方法において有用な薬学的組成物を、経口固体処方、点眼坐剤エアロゾル局所、または他の同様の処方で全身的に投与し得る。例えば、それは粉末錠剤カプセルロゼンジゲル溶液、懸濁液、シロップ等の物理的形式であり得る。DNJ誘導体に加えて、そのような薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、および薬剤の投与を増強および促進することが公知である他の成分を含み得る。ナノ粒子リポソーム、再封赤血球、および免疫学に基づくシステムのような、他の可能な処方も、DNJ誘導体を投与するために使用し得る。そのような薬学的組成物を、多くの経路によって投与し得る。本明細書中で使用される「非経口」という用語は、制限無しに、皮下、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、および注射および注入技術を含む。例として、その薬学的組成物を、経口、局所、非経口、全身性、またはの経路によって投与し得る。

0064

これらの組成物を、単回投与、または異なる時間に投与する複数回投与で投与し得る。ウイルスに対する組成物の阻害効果持続し得るので、宿主細胞への影響を最小限にしながらウイルスの増殖が遅延するように投薬レジメを調整し得る。例として、動物に、本発明の組成物の用量を、1週間に1回投与し得、これによってウイルスの増殖は1週間全体の間遅延し、一方宿主細胞機能は、1週間に1回短期間しか阻害されない。

0065

本明細書中で記載される実施態様を、以下の実施例によってさらに説明するが、決して制限しない。

0066

実施例1
マウスにおけるINFVA/Texas/36/91(H1N1)曝露に対するUV−12およびUV−28の効果
研究概要:この研究は、イミノ糖UV−12およびUV−28の、マウスを致死的なインフルエンザ感染(約1LD90のインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を鼻腔内に投与)から保護する能力試験した。化合物を、ウイルス曝露の30−60分前に、経口(IG)経路によって100または40mg/kgで投与し、そして1日3回、10日間継続した。使用したマウスは、有効性に関して10匹のグループの、約20グラム、6−8週齢メスBALB/cマウスであった(研究グループの概要を表1に示す)。温度および体重を毎日測定した。エンドポイントは、感染後14日目、死亡、または安楽死であった。>30%の体重減少過度傾眠、または麻痺によって決定される重度疾病を示す動物を安楽死させた。

0067

I.序論
目的:この研究は、致死的なインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)感染に対する、小分子UV−12およびUV−28のインビボにおける有効性を決定することを目的とする。

0068

II.材料および方法
材料

0069

研究デザイン
この研究は、UV−12およびUV−28の、マウスを致死的なインフルエンザ感染から保護する能力を試験した。使用したマウスは、10匹のグループの、6−8週齢メスBALB/cマウスであった(下記の表5を参照のこと)。マウスを100または40mg/kgで1日3回(TID)、曝露の約30〜60分前に開始してIG経路によって治療した。マウスを、鼻腔内(IN)に投与した約1LD90のインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)に曝露した。エンドポイントは、感染後14日目、死亡、または安楽死であった。>30%の体重減少、過度の傾眠、または麻痺によって決定される重度の疾病を示す動物を安楽死させた。温度および体重を毎日測定した。

0070

標準的なプロトコール
マウスの鼻腔内感染のための標準的なプロトコール
1.メス6−8週齢BALB/cマウスを、5匹のグループで収容する。マウスを研究施設(Noble Life Sciences、Gaithersburg、MD)において、研究の開始前少なくとも3日間は隔離した。
2.食餌および水は、自由に与えた。
3.IFNVに曝露するマウスのグループに、軽い麻酔下(イソフルラン)で、100μLのPBS中1:500希釈のIFNVを約1×LD90で鼻腔内(IN)接種して感染させた。
4.感染後、観察および続く投薬のために、マウスをケージに戻した。

0071

試験物送達のためのマウス経口経管栄養のプロトコール
1.マウスを、100μLの水中、IG経路によって投与した100または40mg/kgの試験物で1日3回、10日間治療した(投薬レジメについては表5を参照のこと)。
2.投薬後、マウスをケージに戻し、そして投薬に関するあらゆる苦痛に関してモニターした。

0072

マウスの観察
1.マウスを、感染後13日目まで観察した(全部で14日間、感染後0−13日)。
2.マウスを、オーハウス天秤で毎日体重測定し、そして体重を記録した。
3.全ての動物に、ウイルス曝露の少なくとも3日前に、体温をモニターするチップを埋め込んだ。その温度を毎日記録した。
4.各マウスの生存および健康を、1−7のスコアリングシステムを用いて、1日1回評価した。

0073

III.結果
マウスに、約1LD90のインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を感染させ、そして100または40mg/kgのUV−12またはUV−28で1日3回、10日間治療した。感染後の日数に対する生存率パーセントとして計算した、各感染治療グループにおける生存率を、図1および表7に示す。100mg/kgのUV−12および28で治療した感染グループは、100%の生存率を示した。40mg/kgのUV−12および28で治療した感染グループは、それぞれ20および60%の生存率を示した。未治療のコントロールグループは、0%の生存率を示し、感染7日目までに、全て「死亡しているのが見つかる」か、「安楽死」であった。

0074

図1は、治療によってグループ分けした感染マウスの生存率データを示すプロットである。表7は、感染マウスの生存率の分析結果を示す。図1でプロットした生存率データを、GraphPad PrismにおいてMantel−Cox(ログランク)検定を用いて分析した。

0075

バイオメトリック分析
この研究の過程で、個々の体重、健康スコア、および温度を、各グループに関して毎日モニターした。マウスの各グループの平均体重を、図2で示す。BMDSスキャナーを用いて、毎日温度の読み取りを行うために、全ての動物にチップをつけた;平均温度を図3に示す。健康スコアを図4に示す。

0076

結論
インフルエンザ感染マウスを、経口経管栄養によって、100または40mg/kgのUV−12またはUV−28で1日3回、10日間治療した。100mg/kgで治療したグループはどちらも、100%の生存率を示し、そして40mg/kgで治療したグループは、UV−28およびUV−12に関してそれぞれ60および20%の生存率を示した。40mg/kgにおいて、UV−28がより良い有効性を示したようであるが、UV−12よりも毒性が高いようである(図4)。100mg/kgのUV−12で治療したマウスは、感染から完全に回復し、そして正常に戻ったが、100mg/kgのUV−28で治療したマウスは、その健康スコアが回復せず、そして研究の経過中ずっと「乱れた」ままであった。病的状態を示す、より高い健康スコアと組み合わせて、UV−28で治療したマウスは、その体重も回復せず、一方UV−12で治療したマウスは、ほとんど完全に回復した。媒体のみで治療したマウスは、感染後7日目までに全て感染に屈し、0%の生存率を示した。

0077

実施例2
A129 ADEモデルにおけるUV−12の生存率分析
目的:この研究は、デングウイルスに曝露したマウスの生存の促進における、UV−12の有効性を決定した。化合物を、経口経路(1日3回、経口経管栄養による胃内−IG)によって、投薬の開始後全部で7日間投与した。その実験は、A129 ADE感染モデルを使用した(Prestwood TR、Morar MM、Zellweger RM、Miller R、May MM、YauchLE、LadaSM、Shresta S、Gamma interferon(IFN−γ) receptor restricts systemic dengue virus replication and prevents paralysis in IFN−α/β receptor−deficient mice。J Virol.2012 Dec;86(23):12561−70)。動物に、0日目に約1LD90のウイルス曝露用量を投与した。最初の投与を、ウイルス曝露の0.5〜1時間前に与えた。感染後30日まで生存率を測定した。
イミノ糖候補:UV−12
研究の実験デザイン:
コントロール、H2O+DENV(S221)[10匹のマウス]
UV−12、(100mg/kg/投与)+DENV(S221)[10匹のマウス]
マウス:性別を一致させた5−6週齢のA129(129/SVIFN−α、β受容体−/−)
投与経路:
イミノ糖:経口、1日3回(経管栄養(IG))、8時間ごと
抗体:IP
ウイルス:IV
抗体およびイミノ糖化合物を同時に、次いで30分以内にウイルスを与えた
ウイルス曝露:
抗体:100μgのATCC由来の2H2(IgG2a抗DENV1−4prM)、0日目および1日目に40μl中で
ウイルス:DENV2系統S221(v512)(Zellweger RM、Prestwood TR、Shresta S、Enhanced infection of liver sinusoidal endothelial cells in a mouse model of antibody−induced severe dengue disease、Cell Host Microbe.2010 Feb 18;7(2):128−39)
用量:動物あたり1E11 GE(ゲノム当量
読み取り:
動物生存率。重度の疾病(20%の体重減少、過度の傾眠、乱れた毛並み、または麻痺によって決定される)を示す動物を安楽死させる。
資源
A129マウス、2H2抗体、およびS221ウイルスは、Sujan Shresta、La Jolla Institute for Allergy and Immunologyによって供給された。
Unither Virologyによる供給:UV−12

0078

図5は、この研究の結果を示す。マウスを、50μLの水に希釈されたUV−12で、経口で1日3回、全部で7日間治療した。治療の開始は、ウイルスの静脈内曝露の1時間前であった。UV−12で治療したA129マウスは、50μLの水を1日3回経口投与されただけのコントロール動物と比較して、生存率の増加を示した。

0079

実施例3
マウスにおける選択されたイミノ糖の有効性;インフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)曝露
研究概要:この研究は、H1N1インフルエンザ感染の間の、マウスにおけるUV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12の毒性および有効性を分析した。以前に、100mg/kgのUV−4Bの1日3回(TID)の経口送達で行われた研究は、H1N1に対して有効である結果を示し、そして毒性のいかなる識別可能徴候も示さなかった。本研究において、我々は、1日3回、経口経路(経口経管栄養による胃内またはIG)によって送達された、100mg/kgのUV−4B、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12の送達用量調査した。全体的な毒性を調査するために含まれた少数のグループ(n=3)に、ウイルス曝露無しで100mg/kgのイミノ糖を投与した。UV−4B、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、またはUV−12を、約1LD90のインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)による鼻腔内感染(IN)の1時間前に開始して、動物に送達した。次いで動物をTIDで、全部で10日間(感染後0〜9日)治療した。生存率、温度変化、および体重増加/減少を、感染未治療コントロールグループと比較することによって、有効性を評価した。UV−8、9、10、または11を投与したマウスは、未治療コントロールグループに対していかなる生存率の改善も示さず、一方UV−12を投与したグループ、およびUV−4Bを投与したポジティブコントロールグループはどちらも、生存率の有意な増加を示した。

0080

I.序論
この研究は、BALB/cマウスモデルにおいて、インフルエンザウイルスA/Texas/36/91(H1N1)による致死的な鼻腔内感染に対して、100mg/kgをTIDで経口投与した場合のUV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12の有効性を決定することを目的とする。有効性の分野に加えて、各アナログの全体的な毒性を調査するために、ウイルス感染の非存在下で、同じ治療レジメ(100mg/kg、経口経管栄養、TID)で、少数の動物のグループにおいてそれぞれのイミノ糖を試験した(一般的な健康、体重、温度、および死亡率の評価)。

0081

II.材料および方法
材料

0082

研究デザイン
UV−8、9、10、11、12およびUV−4Bを、約20gのマウスに0.1mLの化合物を与えることを仮定して、100mg/kgの送達用量のためにH2O中、20mg/mlで調製した。BALB/cマウスのグループを、約1LD90のINFV A/Texas/36/91(H1N1)による鼻腔内感染の1時間前(−1h)に治療し、そして次いで化合物を1日3回、全部で10日間投与した(研究デザインの概要に関しては表12を参照のこと)。体重、温度、および生存率をモニターし、そして各アナログの保護的有効性および毒性の評価に使用した。

0083

標準的なプロトコール
マウスの鼻腔内感染のための標準的なプロトコール
1.メス4−6週齢BALB/cマウスを、3−5匹のグループで収容した。マウスを研究施設(Noble Life Sciences、Gaithersburg、MD)において、研究の開始前少なくとも3日間は隔離した。
2.食餌および水は、自由に与えた。
3.インフルエンザに曝露するマウスのグループに、100μLのPBS中約1LD90のIFNVを鼻腔内(IN)接種する前に、5%のイソフルランで麻酔し、そして2.5%で維持した。
4.感染後、観察および投薬のために、マウスをケージに戻した。

0084

化合物送達のためのマウス経口経管栄養または注射のプロトコール
1.マウスを、感染の1時間前に開始して、H2O中100μLの化合物で、経口経路(経口経管栄養によって胃内)によって投与した100mg/kgのUV−4B、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、またはUV−12化合物によって、1日3回、全部で10日間治療した(投薬レジメについては表12を参照のこと)。
2.投薬後、マウスをケージに戻し、そして投薬に関するあらゆる苦痛に関してモニターした。

0085

マウスの観察
1.マウスを、感染後13日目まで観察した(全部で14日間、感染後0−13日)。
2.マウスを、オーハウス天秤で毎日体重測定し、そして体重を記録した。
3.全ての動物に、体温をモニターするチップを埋め込んだ。その温度を毎日記録した。
4.各マウスの生存および健康を、1−7のスコアリングシステムを用いて、1日3回評価した。
5.スコアが5以上(重度の病気;非常に乱れた毛並み;閉じた、はめ込まれたような目(inset eyes);動きが遅いか無い;横向きに置くと直立に戻る;過度の傾眠)の場合、マウスを安楽死させた。

0086

III.結果
生存率
上記で概要を述べたように、マウスに、約1LD90のインフルエンザウイルスA/Texas/36/91(H1N1)を、UV−4BまたはUV−4アナログの最初の投与の1時間後に感染させた。感染後の日数に対する生存率パーセントとして計算した生存率の表を、図6で示す。前の研究に基づいて予測されるように、UV−4Bを100mg/kg、TIDで経口投与したグループは、100%の生存率および>13日のMTDを示した(図7)。UV−12を100mg/kgで経口投与したマウスは、90%の生存率、および>13日のMTDを示した(図6、7)。UV−8、UV−9、UV−10、またはUV−11で治療したマウスは、それぞれ10.5、7、7.5、および8日のMTD、およびUV−8(30%)を除いて0%の生存率を示した(図6、7)。媒体(H2O)を投与したネガティブコントロールマウスは、30%の生存率および9日のMTDを示した(図6、7)。

0087

全体的な毒性を調査するために、ウイルス曝露無しにUV−8、9、10、11、または12を100mg/kgで投与したマウスは、100%の生存率を示した(データは示していない)。

0088

バイオメトリック分析
この研究の過程の間、個々の体重および温度を、各グループで毎日モニターした。マウスの各グループの平均体重を、図8で示し、統計学的分析を図9で示す。平均温度を図10で示し、統計学的分析を図11で示す。

0089

番目バイオメトリクスとして、動物の温度を評価した。スキャナーを用いて毎日の温度測定を行うために、全ての動物にチップを付けた。図10のグラフは、各試験グループの体温を示す。媒体コントロールに対して示した有意性を、図11で示す。

0090

結論
100mg/kgのUV−4Bを、TIDで経口投与した感染マウスのグループは、100%の生存率を示し、100mg/kgのUV−9、UV−10、およびUV−11を経口投与したグループは、0%の生存率を示した。これらのグループの体重および温度についての統計学的分析は、媒体コントロールより低い生存率およびMTDのために行わなかった。UV−8を経口投与したマウスは、30%の生存率を示し、そして従って媒体コントロールグループと有意な差は示さなかった。100mg/kgのUV−12を経口投与したマウスは、90%の生存率、および全体的な温度および体重の有意な増加を示した。UV−12はまた、未感染グループにおいて、安定した体重減少を伴う中程度の毒性を示したが、UV−12を投与した未感染マウスは、全体として10%以上の体重は減少せず、そして投薬レジメが完了した後、完全に回復することができた。グループあたりのマウスの数が限定的であり(n=3)、比較のための未感染、未投与コントロールグループが存在しないので、マウスの未感染グループで調査したいずれのパラメーター(全体的な毒性)についても、統計学的分析は行わなかった。

0091

実施例4
ADEモデルにおけるUV−4およびUV−12の生存率分析
目的:この研究は、デングウイルスに曝露したマウスの生存率の促進における、UV−4およびUV−12の有効性を決定した。全ての化合物を、経口経路によって(1日3回、経口経管栄養による胃内−IG)、投薬の開始後全部で7日間投与した。その実験は、研究室で開発した感染のADEモデルを使用した(Zellwegerら、CellHostMicrob 7;1−12頁(2010))。動物に、0日目にウイルス曝露用量約1LD90を投与した。最初の投与を、ウイルス曝露の0.5−1時間前に与えた。投薬が完了した後3日目まで生存率を測定した。この研究では、「UV−4B」と同じである、UV−4塩酸塩を使用した。
イミノ糖候補:
1.N−9−メトキシノニル−デオキシノジリマイシン(UV−4)(塩酸塩)、UV−4B
2.UV−12
3.コントロール、H2O

0092

研究のための実験デザイン
1.コントロール、H2O+DENV(S211)[7匹のマウス]
2.UV−4、1mg(50mg/kg/投与)+DENV(S221)[5匹のマウス]
3.UV−12、1mg(50mg/kg/投与)+DENV(S221)[5匹のマウス]
マウス:性別を一致させた5−6週齢
Sujan ShrestaによってLIAIにおいて飼育されたAG129(129/SVIFN−α、βおよびγ受容体−/−)(The Jackson Laboratory、Bar Harbor、Maineによって公的に利用可能でもある)
経路:
イミノ糖:経口、1日3回(経管栄養(IG))8時間ごと
抗体:IP(腹腔内)
ウイルス:IV
抗体および化合物を同時に投与し、次いで30分以内にウイルスを投与した
ウイルス曝露
抗体:5μgのATCCから入手可能な2H2(抗prM)
ウイルス:DENV2系統S221(v476)(Zellweger RM、Prestwood TR、Shresta S、Enhanced infection of liver sinusoidal endothelial cells in a mouse model of antibody−induced severe dengue disease、Cell Host Microbe.2010 Feb 18;7(2):128−39)
用量:動物あたり1E9 GE(ゲノム当量)
読み取り:
動物生存率。重度の疾病(20%の体重減少、過度の傾眠、乱れた毛並み、または麻痺によって決定される)を示す動物を安楽死させた。

0093

図12は、この研究の結果を示す。全てのグループを、同じ用量の化合物で治療した:
研究のための実験デザイン
1.コントロール、H2O+DENV(S221)[7匹のマウス]
2.UV−4、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
3.UV−8、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
4.UV−9、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
5.UV−10、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
6.UV−11、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
7.UV−12、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]

0094

この研究は、デングウイルスに曝露したマウスの生存の促進における、UV−4およびそのアナログの有効性を決定した。全ての化合物を、経口経路によって(1日3回、経口経管栄養による胃内−IG)、投薬の開始後全部で7日間投与した。その実験は、ADE感染モデルを使用した(Zellwegerら、CellHostMicrob 7;1−12頁(2010))。動物に、0日目に約1LD90のウイルス曝露用量を投与した。最初の化合物の投与を、ウイルス曝露の0.5−1時間前に開始した。生存率を、投薬の3日後まで測定した。

0095

前述のものは特定の好ましい実施態様に言及するが、本発明はそれに限定されないことが理解される。当業者は、様々な修飾を開示された実施態様に行い得ること、およびそのような修飾は本発明の範囲内であると意図されることを考える。

実施例

0096

本明細書中で引用される全ての出版物、特許出願、および特許は、本明細書中でその全体が参考として援用される。

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