図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2016年9月23日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式I[式中、R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシシアノ、フェニル、C(O)NHCH3、C(O)NH2、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている五員ヘテロアリール基であり;Y1は、N又はCHであり;Y2は、CHであり;Y1がCHである場合、Y1及びY2は、それらが結合している炭素原子と共に、−CH=N−N(CH3)−、−CH=N−N(H)−を含有する環を形成してもよく;Xは、CH又はNであり;Rは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで置換されている(CH2)m−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであるか、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシであるか、又は1つ又は2つのヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されている(CH2)m−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されているL−フェニルであり;Lは、結合、−CH(CH2OH)−又は−CH2CH(OH)−であり;nは、0、1又は2であり;mは、0又は1である]で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体に関する。本発明の化合物は、ムスカリン性M1受容体陽性アロステリックモジュレーター(PAM)であり、よって、アルツハイマー病認知障害統合失調症疼痛、又は睡眠障害などの、ムスカリン性M1受容体が介在する疾患の処置において有用である。

概要

背景

アセチルコリン(ACh)は、CNS及び末梢においてニコチン性リガンド開口型イオンチャネル)及びムスカリン性代謝型)両方の受容体活性化する神経伝達物質である。

ムスカリン性受容体(mAChR)は、クラスAのGタンパク質共役受容体のメンバーである。これまでに、mAChRの5つの異なるサブタイプ(M1〜M5)がクローニングされ、配列決定されている。ムスカリン性M1受容体は、大部分が脳内に分布しており、大脳皮質視床線条体及び海馬に最も発現している。臨床研究においては、M1/M4選択性(preferring)アゴニストであるキサノメリンが、統合失調症患者における陽性症状陰性症状及び認知症状に対して強い有効性を示し、アルツハイマー病(AD)患者において、認知スコアを改善し、精神病行動を減少した。M1受容体は、記憶及び学習のプロセス、ドーパミン制御及びNMDA受容体活性に関与しており、従って、AD及び統合失調症治療のための有望なターゲットとして提案されている。

ADは、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ADは、細胞外プラーク中のアミロイドの脳内沈着及び細胞内の神経原線維変化特徴付けられる。アミロイド斑は、主としてアミロイドペプチド(Aβペプチド)で構成されている。これは、β−アミロイド前駆体タンパク質APP)から一連タンパク質分解性切断工程によって生じる。いくつかの形態のAPPが同定されており、中でも最も豊富なのは、695、751及び770アミノ酸長タンパク質である。これらは全て、単一の遺伝子から異なるスプライシングを経て生じる。Aβペプチドは、APPの同一ドメイン由来するものであるが、それらのN及びC末端が異なる。主要な種は、β−アミロイドタンパク質切断酵素によるβ−アミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセッシングにより、40及び42アミノ酸長を有する。このプロセッシングが、脳におけるAβの蓄積をもたらす。

M1受容体は、大脳皮質、海馬及び線条体においてシナプス後性に、豊富に発現されており、これらは認知に関与する重要な脳の領域である。コリン作動性仮説、すなわち海馬及び大脳皮質領域におけるシナプス前コリン作動性神経末端変性に基づくと、M1の活性化が、ADにおいて生じる認知欠損救済し、したがって、このことは、この神経変性障害対症的治療を提供するはずである。ADの大脳皮質組織死後の研究により、M1受容体の発現は減少していないことが示されており、したがって、このことは、重要な脳の領域における標的有効性についての証拠を提供する。更に、M1の活性化が、APPプロセッシングを非アミロイド形成性のα−セクレターゼ経路シフトさせ、タウの過剰なリン酸化を減少させることによって、ADに対する疾患修飾療法として有望であることが、前臨床研究により示されている。したがって、M1 PAMは、ADの対症治療及び疾患修飾治療の両者を目的とするアプローチを提供する。

統合失調症は、深刻で、日常生活に支障をきたす(disabling)、生涯にわたる障害であり、人口の1%に対して影響を及ぼしており、陽性症状(幻覚妄想(delusion)、偏執(paranoia)など)、陰性症状(引きこもりアパシーなど)及び認知障害(例えば、作業記憶実行機能及び注意欠損)を特徴とする。統合失調症は、遺伝的危険因子神経病理学的変化を伴う神経発達障害である。統合失調症患者の脳では、前頭前野−海馬−視床のネットワーク内で異常活性が生じる。統合失調症の陽性症状は、ドーパミン作動系機能不全、特に、線条体などの皮質下脳領域内のドーパミン活性の上昇、によって引き起こされることが示唆されている。陰性症状は、腹側被蓋野及び腹側線条体の神経回路内のシグナル伝達障害によって起こると考えられている。認知欠損のうちのいくらかについては、背外側前頭前皮質などの重要な領域における最適以下ドーパミン放出(sub-optimal dopamine release)を伴った、錐体神経細胞におけるNMDA受容体機能の低下により説明され得る。

M1受容体は、海馬、大脳皮質及び線条体などの統合失調症において影響を受ける領域、特に中型有棘神経細胞に位置する。いくつかの報告において、統合失調症患者の一部における、M1が高密度で発現されている領域である前頭前皮質及び海馬でのムスカリン性受容体の減少が示されている。更に、前臨床試験により、M1ノックアウトマウスでは、アンフェタミンで誘発される作用が増強され、線条体のドーパミンレベルが増大することが示されている。電気生理学的研究により、M1受容体の活性化が、NMDAが媒介する海馬活性を増強し、中型有棘神経細胞の活性を調節し、内側前頭前皮質神経細胞の活性を増大することが明らかにされている。全体として、M1受容体の活性化は、統合失調症の症状改善をもたらす、その根底にある神経回路内の機能障害性ドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性シグナル伝達を調節するはずである。

しかしながら、キサノメリン及び他のムスカリン性M1アゴニスト薬の臨床効果は常に、M1ムスカリン性受容体サブタイプに対するその不十分な選択性に起因する副作用を伴う。発汗流涎胃腸障害及び徐脈を含む、典型的に観察される副作用は、末梢M2及びM3 mAChRの非特異的活性化に起因するものであった。多くの会社による多大な努力にもかかわらず、高度にM1選択的なアゴニストの探索は失敗していた。これは、それらのオルソステリックなアセチルコリンリガンド結合部位での、ムスカリン性受容体のサブタイプ間の高度な保存による。高度に保存されたオルソステリックACh部位を標的とすることに伴う選択性と安全性の問題を回避するために、代替のアプローチは、より少ない高度に保存されたアロステリック結合部位で作用するM1 PAMを開発することからなる。

近年、メルク社及びバンダビルト大学は、合理化されたものとして、良好なレベルのM1サブタイプ選択性を示す、異なる化学的クラス由来のM1 PAMを報告した。重要なことに、これらのM1アロステリック薬は、キサノメリン及び他の非選択的M1アゴニストの前臨床プロファイルと同様に、認知向上作用(pro-cognitive effect)を示した(マウスにおけるスコポラミン誘発の記憶欠損、スコポラミンで障害された非ヒト霊長類及びトランスジェニックADマウスにおいて)。PQCA及びML169は、アミロイド形成性でないAPPプロセッシングを促進することが示された。電気生理学的研究により、M1 PAMが、内側前頭前皮質及び中型有棘神経細胞におけるカルバコール誘発活性を促進することが示された。更に、非選択的アゴニストとは異なり、M1 PAMは、治療有効投与量において、流涎などの副作用を起こすことがないようである。加えて、それらは、オルソステリック受容体アゴニストについて以前に報告されている、慢性投与後の受容体の脱感作内在化などの不利な点(liability)がないことが期待される。要約すると、PAMアプローチは、M1受容体を真に選択的な様式で活性化することにより、統合失調症(陽性陰性及び認知の症状)並びにAD(対症及び疾患修飾)の処置のための、有効かつ安全な治療薬をもたらすための、非常に有望な新規ストラテジーである。

よって、ムスカリン性M1受容体の陽性アロステリックモジュレーターである本発明の化合物は、ムスカリン性M1受容体が介在する、アルツハイマー病及び他の疾患を、副作用なく処置することに有用であると考えられる。

概要

本発明は、式I[式中、R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシシアノ、フェニル、C(O)NHCH3、C(O)NH2、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている五員ヘテロアリール基であり;Y1は、N又はCHであり;Y2は、CHであり;Y1がCHである場合、Y1及びY2は、それらが結合している炭素原子と共に、−CH=N−N(CH3)−、−CH=N−N(H)−を含有する環を形成してもよく;Xは、CH又はNであり;Rは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで置換されている(CH2)m−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであるか、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシであるか、又は1つ又は2つのヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されている(CH2)m−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されているL−フェニルであり;Lは、結合、−CH(CH2OH)−又は−CH2CH(OH)−であり;nは、0、1又は2であり;mは、0又は1である]で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体に関する。本発明の化合物は、ムスカリン性M1受容体の陽性アロステリックモジュレーター(PAM)であり、よって、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛、又は睡眠障害などの、ムスカリン性M1受容体が介在する疾患の処置において有用である。

目的

コリン作動性仮説、すなわち海馬及び大脳皮質領域におけるシナプス前コリン作動性神経末端の変性に基づくと、M1の活性化が、ADにおいて生じる認知欠損を救済し、したがって、このことは、この神経変性障害の対症的治療を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式:[式中、R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシシアノ、フェニル、C(O)NHCH3、C(O)NH2、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている五員ヘテロアリール基であり;Y1は、N又はCHであり;Y2は、CHであり;Y1がCHである場合、Y1及びY2は、それらが結合している炭素原子と共に、−CH=N−N(CH3)−、−CH=N−N(H)−を含有する環を形成してもよく;Xは、CH又はNであり;Rは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで置換されている(CH2)m−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであるか、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシであるか、又は1つ又は2つのヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されている(CH2)m−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されているL−フェニルであり;Lは、結合、−CH(CH2OH)−又は−CH2CH(OH)−であり;nは、0、1又は2であり;mは、0又は1である]で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体

請求項2

式I−A:[式中、R1は、場合により低級アルキルで置換されているピラゾリル又はチアゾリルであり;Rは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルキルで置換されている(CH2)m−シクロアルキルであり;そしてn及びmは、請求項1に記載されたとおりである]で示される、請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体。

請求項3

化合物が:1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル)−アミド、N−シクロヘキシル−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、(1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド、1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2SR)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2SR)−2−フルオロシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(チアゾール−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又は1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドである、請求項2記載の式I−Aで示される化合物。

請求項4

R1が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フェニル、C(O)NHCH3、C(O)NH2、ハロゲンで置換されている低級アルキルであり、Rが、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで置換されている(CH2)m−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロフランであり、そして、n及びmが、請求項1に記載されたとおりである、請求項1及び2記載の式I−Aで示される化合物。

請求項5

化合物が:1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2b]ピリジン−3−カルボキサミド及び(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メチルベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(4−シアノベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(4−ブロモベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(4−クロロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又は1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドである、請求項4記載の式I−Aで示される化合物。

請求項6

R1が、場合により低級アルキルで置換されているピラゾリルであり、Rが、場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであり、そして、n及びmが、請求項1に記載されたとおりである、請求項1及び2記載の式I−Aで示される化合物。

請求項7

化合物が:1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]−N−[(3S,4S)−4−ヒドロキシオキサン−3−イル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又は1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]−N−[(3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシオキサン−4−イル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドである、請求項6記載の式I−Aで示される化合物。

請求項8

R1が、場合により低級アルキルで置換されているピラゾリルであり、Rが、ヒドロキシで置換されている低級アルコキシ、1つ又は2つのヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されている(CH2)m−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されているL−フェニルであり、Lが、結合、−CH(CH2OH)−又は−CH2CH(OH)−であり、そして、n及びmが、請求項1に記載されたとおりである、請求項1及び2記載の式I−Aで示される化合物。

請求項9

化合物が:rac−1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−ブチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−ブチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−ブチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシメチル−4−メチル−フェニル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(3−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド、1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−アミド、又は1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドである、請求項8記載の式I−Aで示される化合物。

請求項10

式I−B:[式中、R、R1及びnは、請求項1と同義である]で示される、請求項1記載の化合物。

請求項11

化合物が:1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又はN−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドである、請求項10記載の式I−Bで示される化合物。

請求項12

式I−C:[式中、R、R1及びnは、請求項1と同義である]で示される、請求項1記載の化合物。

請求項13

化合物が、1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドである、請求項12記載の式I−Cで示される化合物。

請求項14

式I−D:[式中、R、R1及びnは、請求項1と同義であり、そしてR’は、水素又は低級アルキルである]で示される、請求項1記載の化合物。

請求項15

化合物が:N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又はN−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドである、請求項14記載の式I−Dで示される化合物。

請求項16

請求項1〜15のいずれか一項記載の式Iの化合物の製造方法であって、a)式:で示される化合物を、式:RNH2で示される化合物と、BOP((ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノホスホニウムキサフルオロホスファート)、又は塩化チオニルなどの活性化剤の存在下で反応させて、式:[式中、置換基は上記と同義である]で示される化合物とすること;或いはb)式:で示される化合物を、式:で示される化合物と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で反応させて、式:[式中、Halはハロゲンであり、そしてその他の置換基は上記と同義である]で示される化合物とすることを含む、方法。

請求項17

請求項16記載の方法で製造される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。

請求項18

請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、並びに薬学的に許容し得る担体及び/又は補助剤を含む、医薬組成物

請求項19

アルツハイマー病認知障害統合失調症疼痛又は睡眠障害処置における使用のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、並びに薬学的に許容し得る担体及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。

請求項20

治療活性物質としての使用のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。

請求項21

アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。

請求項22

アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用。

請求項23

アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。

請求項24

アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療又は予防するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用。

請求項25

本明細書に上記のとおりの発明。

技術分野

0001

本発明は、式:




[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシシアノ、フェニル、C(O)NHCH3、C(O)NH2、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている五員ヘテロアリール基であり;
Y1は、N又はCHであり;
Y2は、CHであり;
Y1がCHである場合、Y1及びY2は、それらが結合している炭素原子と共に、−CH=N−N(CH3)−、−CH=N−N(H)−を含有する環を形成してもよく;
Xは、CH又はNであり;
Rは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで置換されている(CH2)m−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであるか、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシであるか、又は1つ又は2つのヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されている(CH2)m−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されているL−フェニルであり;
Lは、結合、−CH(CH2OH)−又は−CH2CH(OH)−であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、0又は1である]で示される化合物に、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩に、そのラセミ混合物に又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体に、関する。

0002

本発明の化合物は、ムスカリン性M1受容体陽性アロステリックモジュレーター(PAM)であり、よって、アルツハイマー病認知障害(cognitive impairment)、統合失調症疼痛、又は睡眠障害などの、ムスカリン性M1受容体が介在する疾患の処置において有用である。

背景技術

0003

アセチルコリン(ACh)は、CNS及び末梢においてニコチン性リガンド開口型イオンチャネル)及びムスカリン性(代謝型)両方の受容体を活性化する神経伝達物質である。

0004

ムスカリン性受容体(mAChR)は、クラスAのGタンパク質共役受容体のメンバーである。これまでに、mAChRの5つの異なるサブタイプ(M1〜M5)がクローニングされ、配列決定されている。ムスカリン性M1受容体は、大部分が脳内に分布しており、大脳皮質視床線条体及び海馬に最も発現している。臨床研究においては、M1/M4選択性(preferring)アゴニストであるキサノメリンが、統合失調症患者における陽性症状陰性症状及び認知症状に対して強い有効性を示し、アルツハイマー病(AD)患者において、認知スコアを改善し、精神病行動を減少した。M1受容体は、記憶及び学習のプロセス、ドーパミン制御及びNMDA受容体活性に関与しており、従って、AD及び統合失調症の治療のための有望なターゲットとして提案されている。

0005

ADは、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ADは、細胞外プラーク中のアミロイドの脳内沈着及び細胞内の神経原線維変化特徴付けられる。アミロイド斑は、主としてアミロイドペプチド(Aβペプチド)で構成されている。これは、β−アミロイド前駆体タンパク質APP)から一連タンパク質分解性切断工程によって生じる。いくつかの形態のAPPが同定されており、中でも最も豊富なのは、695、751及び770アミノ酸長タンパク質である。これらは全て、単一の遺伝子から異なるスプライシングを経て生じる。Aβペプチドは、APPの同一ドメイン由来するものであるが、それらのN及びC末端が異なる。主要な種は、β−アミロイドタンパク質切断酵素によるβ−アミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセッシングにより、40及び42アミノ酸長を有する。このプロセッシングが、脳におけるAβの蓄積をもたらす。

0006

M1受容体は、大脳皮質、海馬及び線条体においてシナプス後性に、豊富に発現されており、これらは認知に関与する重要な脳の領域である。コリン作動性仮説、すなわち海馬及び大脳皮質領域におけるシナプス前コリン作動性神経末端変性に基づくと、M1の活性化が、ADにおいて生じる認知欠損救済し、したがって、このことは、この神経変性障害対症的治療を提供するはずである。ADの大脳皮質組織死後の研究により、M1受容体の発現は減少していないことが示されており、したがって、このことは、重要な脳の領域における標的有効性についての証拠を提供する。更に、M1の活性化が、APPプロセッシングを非アミロイド形成性のα−セクレターゼ経路シフトさせ、タウの過剰なリン酸化を減少させることによって、ADに対する疾患修飾療法として有望であることが、前臨床研究により示されている。したがって、M1 PAMは、ADの対症治療及び疾患修飾治療の両者を目的とするアプローチを提供する。

0007

統合失調症は、深刻で、日常生活に支障をきたす(disabling)、生涯にわたる障害であり、人口の1%に対して影響を及ぼしており、陽性症状(幻覚妄想(delusion)、偏執(paranoia)など)、陰性症状(引きこもりアパシーなど)及び認知障害(例えば、作業記憶実行機能及び注意欠損)を特徴とする。統合失調症は、遺伝的危険因子神経病理学的変化を伴う神経発達障害である。統合失調症患者の脳では、前頭前野−海馬−視床のネットワーク内で異常活性が生じる。統合失調症の陽性症状は、ドーパミン作動系機能不全、特に、線条体などの皮質下脳領域内のドーパミン活性の上昇、によって引き起こされることが示唆されている。陰性症状は、腹側被蓋野及び腹側線条体の神経回路内のシグナル伝達障害によって起こると考えられている。認知欠損のうちのいくらかについては、背外側前頭前皮質などの重要な領域における最適以下ドーパミン放出(sub-optimal dopamine release)を伴った、錐体神経細胞におけるNMDA受容体機能の低下により説明され得る。

0008

M1受容体は、海馬、大脳皮質及び線条体などの統合失調症において影響を受ける領域、特に中型有棘神経細胞に位置する。いくつかの報告において、統合失調症患者の一部における、M1が高密度で発現されている領域である前頭前皮質及び海馬でのムスカリン性受容体の減少が示されている。更に、前臨床試験により、M1ノックアウトマウスでは、アンフェタミンで誘発される作用が増強され、線条体のドーパミンレベルが増大することが示されている。電気生理学的研究により、M1受容体の活性化が、NMDAが媒介する海馬活性を増強し、中型有棘神経細胞の活性を調節し、内側前頭前皮質神経細胞の活性を増大することが明らかにされている。全体として、M1受容体の活性化は、統合失調症の症状改善をもたらす、その根底にある神経回路内の機能障害性ドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性シグナル伝達を調節するはずである。

0009

しかしながら、キサノメリン及び他のムスカリン性M1アゴニスト薬の臨床効果は常に、M1ムスカリン性受容体サブタイプに対するその不十分な選択性に起因する副作用を伴う。発汗流涎胃腸障害及び徐脈を含む、典型的に観察される副作用は、末梢M2及びM3 mAChRの非特異的活性化に起因するものであった。多くの会社による多大な努力にもかかわらず、高度にM1選択的なアゴニストの探索は失敗していた。これは、それらのオルソステリックなアセチルコリンリガンド結合部位での、ムスカリン性受容体のサブタイプ間の高度な保存による。高度に保存されたオルソステリックACh部位を標的とすることに伴う選択性と安全性の問題を回避するために、代替のアプローチは、より少ない高度に保存されたアロステリック結合部位で作用するM1 PAMを開発することからなる。

0010

近年、メルク社及びバンダビルト大学は、合理化されたものとして、良好なレベルのM1サブタイプ選択性を示す、異なる化学的クラス由来のM1 PAMを報告した。重要なことに、これらのM1アロステリック薬は、キサノメリン及び他の非選択的M1アゴニストの前臨床プロファイルと同様に、認知向上作用(pro-cognitive effect)を示した(マウスにおけるスコポラミン誘発の記憶欠損、スコポラミンで障害された非ヒト霊長類及びトランスジェニックADマウスにおいて)。PQCA及びML169は、アミロイド形成性でないAPPプロセッシングを促進することが示された。電気生理学的研究により、M1 PAMが、内側前頭前皮質及び中型有棘神経細胞におけるカルバコール誘発活性を促進することが示された。更に、非選択的アゴニストとは異なり、M1 PAMは、治療有効投与量において、流涎などの副作用を起こすことがないようである。加えて、それらは、オルソステリック受容体アゴニストについて以前に報告されている、慢性投与後の受容体の脱感作内在化などの不利な点(liability)がないことが期待される。要約すると、PAMアプローチは、M1受容体を真に選択的な様式で活性化することにより、統合失調症(陽性、陰性及び認知の症状)並びにAD(対症及び疾患修飾)の処置のための、有効かつ安全な治療薬をもたらすための、非常に有望な新規ストラテジーである。

0011

よって、ムスカリン性M1受容体の陽性アロステリックモジュレーターである本発明の化合物は、ムスカリン性M1受容体が介在する、アルツハイマー病及び他の疾患を、副作用なく処置することに有用であると考えられる。

発明が解決しようとする課題

0012

したがって、本発明の目的は、ムスカリン性M1受容体の陽性アロステリックモジュレーターである化合物を同定することにあった。式Iの化合物は、この領域で活性であり、したがって、それらはアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置のために使用され得ることが見出された。

課題を解決するための手段

0013

本発明は、式Iの化合物及び薬学的に許容し得るその塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物、これらの製造方法、並びに、ムスカリン性M1受容体の陽性アロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防における使用、及び式Iの化合物を含む医薬組成物に関する。

0014

本明細書で用いられる一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で存在するか又は組み合わされて存在するかに関わらず、適用される。

0015

本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、飽和、即ち脂肪族炭化水素基を指し、これには、1〜7個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状の炭素鎖が含まれる。「アルキル」の例は、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、i−ブチル、2−ブチル、t−ブチルなどである。好ましいアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する。

0016

本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素環原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。

0017

用語「アルコキシ」は、基−O−R’(式中、R’は上記と同義の低級アルキルである)を指す。

0018

用語「ハロゲン」は、塩素臭素フッ素又はヨウ素を指す。

0019

用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基であって、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されているもの、例えば、CF3、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3などを指す。

0020

用語「ヒドロキシで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基であって、少なくとも1個の水素原子がヒドロキシで置換されているもの、例えば、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(OH)(CH3)2、CH(CH2CH3)CH2OH、CH2(CH2OH)C(CH3)3、CH(CH2OH)CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH2CH3、CH(CH2OH)CH2CH(CH3)2などを指す。

0021

用語「五員ヘテロアリール基」は、5個の環原子を有する芳香族環であって、少なくとも1個のN、S又はO原子を含むもの、例えば、チアゾリル又はピラゾリルを指す。

0022

用語「ヘテロアリール」は、6個の環原子を有する六員芳香族環、例えば、ピリジニルを指し、ここで、環のN原子は異なる位置にあってもよい。

0023

用語「薬学的に許容し得る塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸硝酸硫酸リン酸クエン酸ギ酸フマル酸マレイン酸酢酸コハク酸酒石酸メタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸などの、無機及び有機の酸との塩を包含する。

0024

本発明の1つの実施態様は、式I−A:




[式中、
R1は、場合により低級アルキルで置換されている、ピラゾリル又はチアゾリルであり、Rは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルキルで置換されている(CH2)m−シクロアルキルであり、そして、n及びmは、上記と同義である]で示される化合物、例えば、以下の化合物:
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル)−アミド
N−シクロヘキシル−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
(1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2SR)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2SR)−2−フルオロシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(チアゾール−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又は
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
である。

0025

本発明の更なる1つの実施態様は、R1が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フェニル、C(O)NHCH3、C(O)NH2、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり、Rが、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで置換されている(CH2)m−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロフランであり;そして、n及びmが、上記と同義である、式I−Aで示される化合物、例えば、以下の化合物:
1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2b]ピリジン−3−カルボキサミド及び(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メチルベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(4−シアノベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(4−ブロモベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(4−クロロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又は
1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
である。

0026

本発明の更なる1つの実施態様は、R1が、場合により低級アルキルで置換されているピラゾリルであり、Rが、場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであり、そして、n及びmが、上記と同義である、式I−Aで示される化合物、例えば、以下の化合物:
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]−N−[(3S,4S)−4−ヒドロキシオキサン−3−イル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又は
1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]−N−[(3R,4S)若しくは(3S,4R)−3−ヒドロキシオキサン−4−イル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
である。

0027

本発明の1つの実施態様は、R1が、場合により低級アルキルで置換されているピラゾリルであり、Rが、ヒドロキシで置換されている低級アルコキシ、1つ若しくは2つのヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されている(CH2)m−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されているL−フェニルであり;
Lが、結合、−CH(CH2OH)−又は−CH2CH(OH)−であり、n及びmが、上記と同義である、式I−Aで示される化合物、例えば、以下の化合物:
rac−1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−ブチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−ブチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−ブチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシメチル−4−メチル−フェニル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(3−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド
1−[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−アミド、又は
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
である。

0028

本発明の1つの実施態様は、式I−B:




[式中、R、R1及びnは、上記と同義である]で示される化合物、例えば、以下の化合物:
1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又は
N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
である。

0029

本発明の更なる1つの実施態様は、式I−C:




[式中、R、R1及びnは、上記と同義である]で示される化合物、例えば、以下の化合物:
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
である。

0030

本発明の1つの実施態様は、式I−D:




[式中、R、R1及びnは、上記と同義であり、R’は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、例えば、以下の化合物:
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド、又は
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
である。

0031

式Iで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、下記の方法であって:
a)式:




で示される化合物を、式:
RNH2
で示される化合物と、BOP((ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノホスホニウムキサフルオロホスファート)又は塩化チオニルなどの活性化剤の存在下で、反応させて、式:




[式中、置換基は、上記と同義である]で示される化合物とすること;或いは
b)式:




で示される化合物を、式:




で示される化合物と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、反応させて、式:




[式中、Halはハロゲンであり、そしてその他の置換基は上記と同義である]で示される化合物とすること
を含む方法により
調製することができる。

0032

式Iで示される化合物は、a)又はb)の変法に従って及び下記スキーム1〜2に従って調製され得る。出発物質は市販されているか、又は公知の方法に従って調製され得る。

0033

0034

一般式Iで示される化合物は、式IVで示されるエステル誘導体を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、アルキル化剤と反応させてVを得、次いで、水酸化リチウムなどの塩基の存在下でVをけん化し、得られた酸IIをアミンRNH2とカップリングさせることにより調製することができる。

0035

0036

一般式Iで示される化合物は、式VIで示される酸誘導体をアミンRNH2とカップリングさせてアミドIIIを得、次いで、IIIを、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、アルキル化剤と反応させることにより調製することができる。

0037

いくつかの置換基R1を、反応順序の最後で、別の前駆体置換基から誘導してもよい。例えば、R1としてエステル基(これは、標準的手順によりカルボキサミド置換基に変換される)を有する式Iで示される化合物を合成してもよい。

0038

全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる。

0039

式(I)で示される化合物及び全ての中間体生成物は、それらの調製が実施例に記載されていない限り、類似の方法に従い又は上記された方法に従い調製することができる。出発物質は市販されているか、当技術分野において公知であるか、当技術分野において公知の方法又はそれに類似の方法により調製することができる。

0040

化合物の単離及び精製
本明細書記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー薄層クロマトグラフィー厚層クロマトグラフィー分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせなどのあらゆる適切な分離又は精製の手順により行うことができる。本明細書における以降の調製及び実施例を参照することにより、適切な分離及び単離の手順の具体的な説明を理解する(had)ことができる。しかしながら、もちろん、他の同等な分離又は単離の手順も用いることができるだろう。

0041

式Iの化合物の塩
式Iの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸リンゴ酸マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸ケイ皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、で処理することにより、達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル酢酸エチルクロロホルムエタノール、又はメタノールなどに溶解し、酸を同様の溶媒に添加する。温度は0℃と50℃との間に維持する。得られた塩は自然に沈殿するか、又はより低極性の溶媒を用いて溶液から取り出してもよい。

0042

式Iの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的当量の適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム炭酸カリウム重炭酸ナトリウムアンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に変換してもよい。

0043

式Iの化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、神経薬(neurogenic agents)としての活性を有することが見出された。

0044

当該化合物を、以下に示す試験により調査した。

0045

M1 PAMアッセイ
このアッセイは、Fluorometric Imaging Plate Reader System(FLIPR, Molecular Devices)を用いて細胞内カルシウムを測定することにより、CHO細胞に発現したアセチルコリンムスカリン性受容体においてモジュレーター活性を有する化合物を選択するために設計されている。このアッセイは、FLIPRを用いて、いくつかの濃度の試験化合物の、基底及びアセチルコリン刺激Ca2+レベルに対する効果を検討する。

0046

実験前日に、CHOヒトM1を、2×105細胞/mLでPDL BioCoat96ウェル黒色/透明プレート(Becton 35 4640)にプレーティングする。37℃、5%CO2にて、以下の培地中で細胞を増殖させる:F12 Nut Mix(Gibco 21765)、熱失活の10%FCSGIBCO 16000-044)、1% Pen Strep (Gibco, 15140)及び200μg/mL Geneticin (Gibco 11811)。実験当日、培地を除去して、20mMHEES(Gibco 15630-056)、2mM Probenicid (Sigma P8761)、2mM Fluo-4AMエステル(Molecular Probes F-14202)、10%プルロン酸(Molecular Probes P-3000)を含むハンク平衡塩溶液(HBSS、14065-049、Gibco)を含む色素ローディング(dye loading)緩衝液(pH=7.4)100μLに置き換え、37℃でインキュベーションした。60分後、細胞外の色素を除去し、20mM HEPES(Gibco 15630-056)、2mM Probenicid (Sigma P8761)を含むHBSS(Gibco 14065-049)を含むFLIPR緩衝液(37℃で予熱)で、Ebml細胞洗浄器を用い、各ウェルに100μLのFLIPR緩衝液を残して、細胞を5回洗浄した。細胞プレート及び希釈した化合物(1%DMSO最終濃度)をFLIPRのプラットフォームに置き、扉を閉じる。バックグラウンド蛍光と基底蛍光(basal fluorescence)のシグナルチェックするシグナルテストを行う。必要であれば、レーザー強度を調整する。30nMアセチルコリン対照と比較することによって、M1受容体に対する任意のアゴニスト活性を測定するために、希釈した試験化合物との2分間のプレインキュベーションを提供する。任意のモジュレーター活性を測定するため、細胞に希釈した化合物を加え、2分間のプレインキュベーションの後、EC20のアセチルコリンを添加し、その後、FLIPR(Molecular Devices)による細胞内Ca2+の測定前に、更に2分間のプレインキュベーションを行った。

0047

0048

式(I)の化合物61種及びその薬学的に許容され得る塩は、例えば、医薬製剤(pharmaceutical preparation)の形態で、医薬として用いることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤コーティング錠糖衣錠(dragee)、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかしながら、例えば、坐剤の形態で直腸内投与することもでき、又は例えば、注射液の形態で非経口投与することもできる。

0049

式(I)の化合物びその薬学的に許容され得る塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用のそのような担体としては、乳糖トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体タルクステアリン酸又はその塩などを用いることができる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油ワックス、脂質、半固体及び液体ポリオール類などである。しかしながら、活性物質性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。溶液及びシロップの製造に適する担体は、例えば、水、ポリオール類ショ糖転化糖グルコースなどである。式(I)の化合物の水溶性塩注射用水溶液については、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油などの補助剤を用いることができるが、通例、必ずしも必要ではない。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂質、半液体及び液体ポリオールなどである。

0050

加えて、この医薬製剤は、保存剤可溶化剤、安定剤、湿潤剤乳化剤甘味料着色料香味料(flavorant)、浸透圧を変えるための塩類緩衝剤マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、治療的に価値のある更なる他の物質を含んでもよい。

0051

先に述べたように、式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び治療的に不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の対象である。式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の1種以上及び、所望であれば、治療的に価値のある1種以上の他の物質を、1種以上の治療的に不活性な担体と共を含むそのような医薬を、ガレヌス製剤投与剤形(galenical dosage form)に製造する方法もそうである。

0052

先に更に述べたように、上記疾患の予防及び/又は治療に有用な医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用もまた、本発明の対象である。

0053

投与量は広い範囲で変えることができ、当然ながら、各々の具体的事例における個々の必要性に適合させる。一般には、経口又は非経口のための有効投与量は、0.01〜20mg/kg/日であり、記載された全ての適用症状(indication)について、0.1〜10mg/kg/日が好ましい。したがって、体重70kgの成人についての一日投与量は、0.7〜1400mg/日の間、好ましくは7〜700mg/日の間である。

0054

本発明の化合物を含む医薬組成物:
錠剤の処方(湿式造粒
品目成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム1 1 1 1
合計 167 167 167 831

0055

製造手順
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機圧縮する。

0056

カプセルの処方
品目成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物5 25 100 500
2.含水乳糖159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン25 35 40 70
4.タルク10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム1 2 2 5
合計 200 200 300 600

0057

製造手順
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。

0058

実験の部
中間体の調製
実施例A.1
1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸の調製

0059

a)工程1:メチル1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラート




窒素下0℃のDMF(20mL)中のメチル 1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラート(200mg、1.14mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(90.8mg、2.27mmol)を添加した。反応混合物を30分間激しく撹拌した。4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼン(335mg、1.25mmol)を添加した。反応混合物を3時間かけて室温まで温まるにまかせ、水(20mL)でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した(3×26mL)。合わせた有機相硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。黄色の粗油状物を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜70%)から形成される勾配を用いて溶離する、シリカ(10g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物39mg(収率:9.46%)を黄色油状物として得た。

0060

b)工程2:1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(380μL)、メタノール(190μL)及び水(190μL)中のメチル1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラート(38mg、105μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(13.2mg、314μmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、氷浴で冷却して、5N HCl(80uL)で酸性にした。懸濁液を水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させて、表題化合物23mg(収率:63%)を白色固体として得た。MS(m/e):349.3(M+H)

0061

実施例A.2
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸の調製

0062

a)工程1:メチル1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラート




実施例A.1(工程:1)の合成について記載した手順と同様にして、メチル 1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラート及び4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンから、表題化合物を調製した。MS(m/e):363(M+H+).

0063

b)工程2:メチル1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラート




水(250μL)中の三塩基性リン酸カリウム(29.2mg、138μmol)の溶液に、メチル 1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラート(50mg、138μmol)、ジオキサン(500μL)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(35.4mg、165μmol)、Pd2(dba)3(1.3mg、1.38μmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(995μg、3.44μmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下に140℃で30分間加熱した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)から形成される勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、表題化合物37mg(74%)を白色固体として得た。MS(m/e):365.5(M+H)+.

0064

c)工程3:1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸
実施例A.1(工程:2)の合成について記載した手順と同様にして、メチル 1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラートから、表題化合物を調製した。MS(m/e):351.5(M+H)+.

0065

実施例A.3
1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩の調製




実施例A.1(工程:1〜2)の合成について記載した手順と同様にし、次いで、水酸化リチウムで処理することにより、メチル 1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキシラート及び5−(ブロモメチル)−2−クロロピリジンから、表題化合物を調製した。MS(m/e):288.4(M+H)+.

0066

実施例A.4
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩の調製




室温で窒素下のジクロロエタン(5.00mL)中の1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(実施例A2)(500mg、1.43mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド1滴を添加し、次いで、塩化オキサリル(555mg、375μL、4.28mmol)を滴下した。反応混合物を50℃の油浴中で5.5時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、表題化合物581mg(100%)をオフホワイトの固体として得た。

0067

実施例A.5
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩の調製

0068

a)工程1:(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)メタノール




ジオキサン(104mL)中の(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メタノール(7.3g、34.9mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(15.1g、71.3mmol)及び1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1.42g、1.74mmol)の混合物に、水(83.4mL)及び2M炭酸ナトリウム溶液(52.3mL、105mmol)を添加した。反応混合物を80℃で加熱し、2.5時間撹拌し、室温に冷やして、グラスファイバー紙を通して濾過した。酢酸エチルと水との混合物で固体を洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出して、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(10〜80%)から形成される勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、表題化合物7.07g(98%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):207.5(M+H)+.

0069

b)工程2:4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール




1Lナシフラスコ中、(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)メタノール(7.07g、34.3mmol)をジクロロメタン(389mL)で溶解し、塩化チオニル(8.16g、5.00mL、68.6mmol)を添加した。反応混合物を40℃で加熱し、2.5時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物7.7g(100%)をオフホワイトの固体として得た。

0070

c)工程3:1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例A.1(工程:1〜2)の合成について記載した手順と同様にし、次いで、水酸化リチウムで処理することにより、エチル1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート及び4−(4−(クロロメチル)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールから、表題化合物を調製した。MS(m/e):352.4(M+H)+.

0071

実施例A.6
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




100mLナシ型フラスコ中、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(863mg、5.32mmol)、(1S,2S)−(+)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(888mg、5.85mmol)及びBOP(3.06g、6.92mmol)を、ジクロロメタン(31.9mL)及びトリエチルアミン(2.15g、2.97mL、21.3mmol)と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン及びメタノール(0〜10%)から形成される勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、表題化合物0.86g(62%)を白色固体として得た。MS(m/e):260.5(M+H)+.

0072

実施例A.7
N−テトラヒドロピラン−4−イル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




DMF(8mL)中の1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(0.4g、2.5mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(274mg、281μL、2.7mmol)及びBOP(1.42g、3.2mmol)の溶液に、TEA(374mg、516μL、3.7mmol)を添加した。得られた混合物を、25℃で5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で用いた。MS(m/e):281.4(M+H)+.

0073

実施例A.8
N−[(3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




ジクロロメタン(11mL)中の1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(300mg、1.85mmol)、(3RS,4SR)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール塩酸塩(284mg、1.85mmol)及びBOP(1.06g、2.41mmol)の溶液をトリエチルアミン(749mg、1.03mL、7.4mmol)で処理して、オフホワイトの懸濁液を得た。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及びEtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。粗物質を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物183mg(38%)を無色固体として得た。MS(m/e):262.1(M+H)+.

0074

実施例の記載:
実施例1
1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2b]ピリジン−3−カルボキサミド及び(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩




ジクロロメタン(400μL)中の1−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(実施例A.1)(21mg、60.1μmol)の懸濁液に、(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール 塩酸塩(10.9mg、72.2μmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート(BOP)(34.6mg、78.2μmol)及びトリエチルアミン(24.3mg、33.5μL、241μmol)を添加した。黄色の溶液を、室温で4時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で1回洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)から形成される勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、表題化合物17mg(63%)を白色固体として得た。MS(m/e):448.4(M+H)+.

0075

実施例1と同様にして、酸誘導体をアミンとカップリングさせることにより、以下の表の実施例2〜36を調製した。

0076

0077

実施例37
(1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド




窒素下室温のN,N−ジメチルホルムアミド(1.00mL)中の1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩(実施例A4)(100mg、247μmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(99.9mg、137μL、987μmol)を添加した。5分後、cis−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(41.6mg、271μmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を分取HPLCで精製した。純粋な生成物をジエチルエーテル中で結晶化させ、乾燥して、表題化合物49mg(収率:44.4%)を白色固体として得た。MS(m/e):448.5(M+H)+.

0078

実施例37と同様にして、1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩(実施例A4)及びアミン誘導体から、以下の表の化合物38〜42を調製した。

0079

0080

実施例43
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−メチルベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド




封管中、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例A6)(30mg、116μmol)、1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(21.8mg、116μmol)及び炭酸セシウム(37.7mg、116μmol)を、DMA(700μL)と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLCで精製することにより、表題化合物24mg(57%)を淡黄色固体として得た。MS(m/e):364.5(M+H)+.

0081

実施例43と同様にして、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例A6)をアルキル化剤と反応させることにより、以下の表の化合物44〜55を調製した。

0082

0083

実施例56
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド




実施例A.2(工程:2)の合成について記載した手順と同様にして、1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例5)から、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。MS(m/e):431.6(M+H)+.

0084

実施例57
N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製

0085

a)工程1:1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド




実施例1の合成について記載した手順と同様にして、1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩(実施例A3)及び(3RS,4SR)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(CAS:215940−92−4)から、表題化合物を調製した。MS(m/e):387.5(M+H)+.

0086

a)工程2:N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
実施例A.2(工程:2)の合成について記載した手順と同様にして、1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドから、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。MS(m/e):433.5(M+H)+

0087

実施例58
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2SR)−2−フルオロシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




窒素下0℃の1,2−ジクロロエタン(800μL)中の1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1SR,2RS)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例37)(40mg、89.4μmol)の懸濁液に、1,2−ジクロロエタン(100μL)中の三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(22.9mg、19.1μL、98.3μmol)の溶液を滴下した。清澄な溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで、室温まで温まるにまかせた。混合物を2時間撹拌した。清澄な溶液を氷浴で冷却し、温度を10℃未満に維持しつつ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。水層を分離し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLCで精製することにより、表題化合物3.2mg(収率:7.96%)を白色固体として得た。MS(m/e):450.4(M+H)+.

0088

実施例59
1−[[2−フルオロ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]メチル]−N−[(3R,4S)又は(3S,4R)−3−ヒドロキシオキサン−4−イル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




Reprosil Chiral NRカラム上でのラセミ体:1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例4)のキラルHPLC分離により、表題化合物を調製した(2番目溶出するエナンチオマー、明黄色固体)。MS(m/e):450.5(M+H)+.

0089

実施例60
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(チアゾール−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




実施例43と同様にして、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例A6)を、2−(4−(クロロメチル)フェニル)チアゾールと反応させることにより、表題化合物を調製した。MS(m/e):433.3(M+H)+

0090

実施例61
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製

0091

工程1:エチル4−((3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾアート
実施例43と同様にして、N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例A6)を、エチル 4−(ブロモメチル)ベンゾアートと反応させることにより、表題化合物を調製した。MS(m/e):422.3(M+H))

0092

工程2:N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下の1,4−ジオキサン(5mL)中のメタンアミン塩酸塩(27.9mg、413μmol)の室温で撹拌されている懸濁液に、トリメチルアルミニウムトルエン中 2M;206μL、413μmol)を一度に添加した。2時間撹拌後、エチル4−((3−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾアート(58mg、138μmol)を一度に添加した。混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、H2O(0.5mL)で処理した。室温で15分間撹拌後、MgSO4を添加し、室温での撹拌を更に15分間続けた。混合物を濾過して、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(18mg、29%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):407.3(M+H)).

0093

実施例62
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




実施例43に記載の手順と同様にして、N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例A.7)を、5−(ブロモメチル)−1H−インダゾール臭化水素酸塩と反応させることにより、表題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS(m/e):376.2(M+H)+.

0094

実施例63
1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド及び1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製

0095

工程1:1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド
実施例43と同様にして、N−[(3RS,4SR)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例A.8)を、4−(クロロメチル)−ベンズアミド(CAS 220875-88-7)と反応させることにより、表題化合物を調製した。無色固体。MS(m/e):422.3(M+H)+

0096

工程2:1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3S,4R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド63a及び1−(4−カルバモイルベンジル)−N−((3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド63b
実施例59と同様のラセミ体のキラル分離により、表題化合物を得た。MS(m/e):395.3(M+H)+であるオフホワイトの固体、及び395.2(M+H)+であるオフホワイトの固体。

0097

実施例64
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




実施例1に記載の手順と同様にして、中間体A.2とピリジン−3−イルメタンアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物を得た。白色固体。MS(m/e):441.2(M+H)+.

実施例

0098

実施例65
1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボキサミドの調製




実施例1に記載の手順と同様にして、中間体A.2と1−(アミノメチルシクロプロパノールとをカップリングさせることにより、表題化合物を得た。白色泡状物。MS(m/e):420.3(M+H)+.

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ