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技術 新規ピラジンアミド化合物

出願人 ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
発明者 ヴィーデンマイヤーディーターハンプレヒトディーターヘッケルアルミン
出願日 2014年8月1日 (4年11ヶ月経過) 出願番号 2016-532337
公開日 2016年9月23日 (2年10ヶ月経過) 公開番号 2016-529248
状態 特許登録済
技術分野 1,4-ジアジン系化合物 窒素含有縮合複素環(3) 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環1 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 変換シーケンス ピペリジニウムブロミド 指示群 輸送方向 レシーバ側 初期体積 フィルター面積 ラセミ誘導体
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年9月23日)のものです。
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図面 (1)

本発明は、下記式1

化1

(1)(式中、R1、R2、R3、R5、R6、及びX-は、明細書に記載の意味の1つを有する)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、それらの薬物としての使用、呼吸器疾患又は愁訴及び気道アレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療におけるそれらの使用、少なくとも1種の前記化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物、並びに1種以上の前記化合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する組み合わせ薬物に関する。

概要

背景

発明の背景
WO2011079087は、ENaC(上皮性ナトリウムチャネル)阻害活性を示す類似構造化合物を開示している。

概要

本発明は、下記式1 (1)(式中、R1、R2、R3、R5、R6、及びX-は、明細書に記載の意味の1つを有する)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、それらの薬物としての使用、呼吸器疾患又は愁訴及び気道アレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療におけるそれらの使用、少なくとも1種の前記化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物、並びに1種以上の前記化合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する組み合わせ薬物に関する。なし

目的

本発明の課題は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって治療できる病態生理学的プロセスの治療、特に及び気道の治療のために治療的に使用可能な新規化合物を調製することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記式1(1)(式中、R1は、メチル、HO(O)C-CH2-、C1-4-アルキル-O(O)C-CH2-、Cl(C1-4-アルキル)3N-CH2-CH2-HN(O)C-CH2-又はアリールから選択され;R6は、H又はC1-4-アルキルから選択され;R2は、C1-4-アルキルから選択され;R3は、C1-4-アルキルから選択され、任意に、C5-6-シクロアルキルインドリル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、C5-6-シクロアルキル-O(O)C-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいアリール-O-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいアリール-C1-4-アルキル、又は任意に1若しくは2個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-、R3.1-CH2-O-、ハロゲン若しくはNC-で置換されていてもよいアリールから選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、ここで、R3.1は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO-CH2-、C1-4-アルキル-O-CH2-、(C1-4-アルキル)2N-CH2-、C1-4-アルキル-(O)2S、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R3.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-又は5、6若しくは9員ヘテロシクリル(このヘテロシクリルでは、1、2又は3個の元素が、N、O又はSから独立に選択される元素と置き換わり、各5、6若しくは9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択され、或いは2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子一緒に5、6又は9員ヘテロシクリル(このヘテロシクリルでは、1又は2個のさらなる元素が、N、O又はSから独立に選択される元素と置き換わり、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)を形成し、R3.1.2は、独立に分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり、任意に、O=、NC-、HO-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2N-、Cl(C1-4-アルキル)3N-、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、(C1-4-アルキル)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(このヘテロシクリル若しくはヘテロアリールでは、1又は2個の元素が、N又はOから独立に選択される元素と置き換わり、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;R4は、C1-4-アルキルから選択され、任意に、C5-6-シクロアルキル、インドリル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、C5-6-シクロアルキル-O(O)C-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいアリール-O-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいアリール-C1-4-アルキル、又は任意に1若しくは2個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-、R4.1-CH2-O-、ハロゲン若しくはNC-で置換されていてもよいアリールから選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、ここで、R4.1は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO-CH2-、C1-4-アルキル-O-CH2-、(C1-4-アルキル)2N-CH2-、C1-4-アルキル-(O)2S、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R4.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-又は5、6若しくは9員ヘテロシクリル(このヘテロシクリルでは、1、2又は3個の元素が、N、O又はSから独立に選択される元素と置き換わり、各5、6若しくは9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-、O=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択され、或いは2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に5、6又は9員ヘテロシクリル(このヘテロシクリルでは、1又は2個のさらなる元素が、N、O又はSから独立に選択される元素と置き換わり、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-、O=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)を形成し、R4.1.2は、分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり、任意に、O=、NC-、HO-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2N-、Cl(C1-4-アルキル)3N-、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、(C1-4-アルキル)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(このヘテロシクリル若しくはヘテロアリールでは、1又は2個の元素が、N又はOから独立に選択される元素と置き換わり、5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;R5はHであり;或いはR1及びR2は合わせてR12であり、R12は、それぞれ任意に部分的又は全体的にR12.1で置換されていてもよいC2-4-アルキレンから選択され、R12.1は、任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよいフェニルから選択され;或いはR1、R2及びR4は、それらを連結している原子と一緒にアザビシクロ[2.2.2]オクタンを形成し;或いはR1及びR5は合わせて-CH2-であり;かつX-は、塩化物イオン臭化物イオンヨウ化物イオン水酸化物イオン硫酸水素イオン硝酸イオンギ酸イオン酢酸イオントリフルオロ酢酸イオンメタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンから選択される)の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項2

R1が、メチル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、Cl(CH3)3N-CH2-CH2-HN(O)C-CH2-及びフェニルから選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項3

R1及びR2が合わせてR12であり、R12は、それぞれ任意に部分的又は全体的にR12.1で置換されていてもよいC2-4-アルキレンから選択され、R12.1は、任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項4

R1及びR2が合わせてR12であり、R12は、それぞれ任意に部分的又は全体的にR12.1で置換されていてもよい-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、R12.1は、任意にCH3-で置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項3に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項5

R1、R2及びR4が、それらを連結している原子と一緒にアザビシクロ[2.2.2]オクタンを形成し、前記化合物が下記式(2)(2)(式中、R3、R5、R6及びX-は、請求項1〜4のいずれか1項の定義通りである)の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項6

R1及びR5が合わせて-CH2-である、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項7

R6がH又はCH3から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項8

R6がHである、請求項7に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項9

R2がC1-4-アルキルから選択される、請求項1、2、6、7、若しくは8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項10

R2がCH3である、請求項9に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項11

R3が、任意に、C5-6-シクロアルキル、インドリル、HO(O)C-CH2-、C1-4-アルキル-O(O)C-CH2-、C5-6-シクロアルキル-O(O)C-CH2-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のハロゲンで置換されているフェニル、任意に1個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-、R3.1-CH2-O-、ハロゲン又はNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R3.1は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO-CH2-、C1-4-アルキル-O-CH2-、(C1-4-アルキル)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R3.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-若しくはH-[O-CH2-CH2]3-又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよいピペリジニル、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から独立に選択され、或いは2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR3.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2N-、Cl(C1-4-アルキル)3N-、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、(C1-4-アルキル)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジルイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項12

R3が、任意に、シクロヘキシル、インドリル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、C2H5-O(O)C-CH2-、シクロヘキシル-O(O)C-CH2-、任意にCH3O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のFで置換されているフェニル、又は任意に1個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-、R3.1-CH2-O-、Cl若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R3.1は、H、CH3、C2H5、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R3.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から独立に選択され、或いは2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5又は6員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HO-CH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR3.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである、請求項11に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項13

R4が、任意に、C5-6-シクロアルキル、インドリル、HO(O)C-CH2-、C1-4-アルキル-O(O)C-CH2-、C5-6-シクロアルキル-O(O)C-CH2-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のハロゲンで置換されているフェニル、又は任意に1個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-、R4.1-CH2-O-、ハロゲン若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R4.1は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO-CH2-、C1-4-アルキル-O-CH2-、(C1-4-アルキル)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-、又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R4.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよいピペリジニル、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から独立に選択され、或いは2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-、O=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR4.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2N-、Cl(C1-4-アルキル)3N-、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、(C1-4-アルキル)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである、請求項1〜4若しくは6〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項14

R4が、任意に、シクロヘキシル、インドリル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、C2H5-O(O)C-CH2-若しくはシクロヘキシル-O(O)C-CH2-、任意にCH3O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のFで置換されているフェニル、又は任意に1個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-、R4.1-CH2-O-、Cl若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R4.1は、H、CH3、C2H5、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R4.1.1は、H、H[O-CH2-CH2]2-、H[O-CH2-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-若しくはO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から独立に選択され、或いは2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員へテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HO-CH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR4.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3 (O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである、請求項13に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項15

R5がHである、請求項1〜5若しくは7〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項16

X-が、塩化物イオン及びトリフルオロ酢酸イオンから選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項17

R1が、メチル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、Cl(CH3)3N-CH2-CH2-HN(O)C-CH2-又はフェニルから選択され;R6が、H又はCH3から選択され;R2がCH3であり;R3が、任意に、シクロヘキシル、インドリル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、C2H5-O(O)C-CH2-、シクロヘキシル-O(O)C-CH2-、任意にCH3O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のFで置換されているフェニル、又は任意に1個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-、R3.1-CH2-O-、Cl若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R3.1は、H、CH3-、C2H5-、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R3.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-若しくはO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から選択され、或いは2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HOCH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR3.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり;R4が、任意に、シクロヘキシル、インドリル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、C2H5-O(O)C-CH2-、シクロヘキシル-O(O)C-CH2-、任意にCH3O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のFで置換されているフェニル、又任意に1個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-、R4.1-CH2-O-、Cl若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R4.1は、H、CH3-、C2H5-、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R4.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-若しくはO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から選択され、或いは2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HO-CH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR4.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり;R5がHであり;或いはR1及びR2が合わせてR12であり、R12は、それぞれ任意にR12.1で置換されていてもよい-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、R12.1は、任意にCH3-で置換されていてもよいフェニルから選択され;或いはR1、R2及びR4が、それらを連結している原子と一緒にアザビシクロ[2.2.2]オクタンを形成し;或いはR1及びR5が合わせて-CH2-であり;かつX-が、塩化物イオン又はトリフルオロ酢酸イオンから選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項18

R1及びR2が合わせてR12であり、R12は-CH2-CH2-CH2-であり;R6がHであり;R3が、任意に1個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-又はR3.1-CH2-O-で置換されていてもよいフェニルで置換されているC1-4-アルキルから選択され、ここで、R3.1は、H、CH3-、C2H5-、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R3.1.1は、H、H-[OCH2-CH2]2-、H-[OCH2.-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-若しくはO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から選択され、或いは2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HOCH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR3.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり;かつR4が、任意に1個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-又はR4.1-CH2-O-で置換されていてもよいフェニルで置換されているC1-4-アルキルから選択され、ここで、R4.1は、H、CH3-、C2H5-、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R4.1.1は、H、H-[OCH2-CH2]2-、H-[OCH2.-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-若しくはO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から選択され、或いは2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9ヘテロクリは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HOCH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR4.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである、請求項17に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項19

薬物として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項20

呼吸器疾患又は愁訴及び気道アレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療で使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項21

慢性気管支炎急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息気管支拡張症アレルギー性肺胞炎、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎慢性副鼻腔炎嚢胞性線維症若しくはムコビシドーシス、α1アンチトリプシン欠損症肺気腫間質性肺疾患肺胞炎気道過敏症茸、肺水腫及び種々起源間質性肺炎の中から選択される疾患の治療で使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

請求項22

請求項1〜18のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩及び医薬的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物

請求項23

請求項1〜18のいずれか1項に記載の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬β受容体刺激薬抗コリン薬コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬EGFR阻害薬ドパミン作動薬、H1抗ヒスタミン薬PAF拮抗薬MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通制御因子(CFTR)の補正薬及びCFTR増強薬の分類の中から選択される1種以上の化合物又はその二重若しくは三重の組み合わせを含有する組み合わせ薬物

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、下記式1

0002

(1)

0003

(式中、R1、R2、R3、R5、R6、及びX-は、本明細書に記載の意味の1つを有する)の化合物、それらの薬物としての使用、呼吸器疾患又は愁訴及び気道アレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療におけるそれらの使用、少なくとも1種の前記化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物、並びに1種以上の前記化合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する組み合わせ薬物に関する。

背景技術

0004

発明の背景
WO2011079087は、ENaC(上皮性ナトリウムチャネル)阻害活性を示す類似構造の化合物を開示している。

発明が解決しようとする課題

0005

本発明の課題は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって治療できる病態生理学的プロセスの治療、特に及び気道の治療のために治療的に使用可能な新規化合物を調製することである。本発明の新規化合物は、局所肺治療において長続きする活性を示す。本発明の新規化合物はさらに、局所肺治療に有益である低減した透過性を示す。

課題を解決するための手段

0006

発明の詳細な説明
本発明は、下記式1

0007

(1)

0008

(式中、
R1は、メチル、HO(O)C-CH2-、C1-4-アルキル-O(O)C-CH2-、Cl(C1-4-アルキル)3N-CH2-CH2-HN(O)C-CH2-又はアリールから選択され;
R6は、H又はC1-4-アルキルから選択され;
R2は、C1-4-アルキルから選択され;
R3は、C1-4-アルキルから選択され、任意に、C5-6-シクロアルキルインドリル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、C5-6-シクロアルキル-O(O)C-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいアリール-O-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいアリール-C1-4-アルキル、又は任意に1若しくは2個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-、R3.1-CH2-O-、ハロゲン若しくはNC-で置換されていてもよいアリールから選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、
ここで、
R3.1は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO-CH2-、C1-4-アルキル-O-CH2-、(C1-4-アルキル)2N-CH2-、C1-4-アルキル-(O)2S、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、
R3.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-又は5、6若しくは9員ヘテロシクリル(このヘテロシクリルでは、1、2又は3個の元素が、N、O又はSから独立に選択される元素と置き換わり、各5、6若しくは9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択され、或いは
2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子一緒に5、6又は9員ヘテロシクリル(このヘテロシクリルでは、1又は2個のさらなる元素が、N、O又はSから独立に選択される元素と置き換わり、各5、6又は9員ヘテロシクリルは任意に、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)を形成し、
R3.1.2は、独立に分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり、任意に、O=、NC-、HO-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2N-、Cl(C1-4-アルキル)3N-、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、(C1-4-アルキル)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(このヘテロシクリル若しくはヘテロアリールでは、1又は2個の元素が、N又はOから独立に選択される元素と置き換わり、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R4は、独立にC1-4-アルキルから選択され、任意に、C5-6-シクロアルキル、インドリル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、C5-6-シクロアルキル-O(O)C-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいアリール-O-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいアリール-C1-4-アルキル、又は任意に1若しくは2個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-、R4.1-CH2-O-、ハロゲン若しくはNC-で置換されていてもよいアリールから選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、
ここで、R4.1は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO-CH2-、C1-4-アルキル-O-CH2-、(C1-4-アルキル)2N-CH2-、C1-4-アルキル-(O)2S、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、
R4.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-又は5、6若しくは9員ヘテロシクリル(このヘテロシクリルでは、1、2又は3個の元素が、N、O又はSから独立に選択される元素と置き換わり、各5、6若しくは9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-、O=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択され、或いは
2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に5、6又は9員ヘテロシクリル(このヘテロシクリルでは、1又は2個のさらなる元素が、N、O又はSから独立に選択される元素と置き換わり、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-、O=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)を形成し、
R4.1.2は、分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり、任意に、O=、NC-、HO-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2N-、Cl(C1-4-アルキル)3N-、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、(C1-4-アルキル)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(このヘテロシクリル若しくはヘテロアリールでは、1又は2個の元素が、N又はOから独立に選択される元素と置き換わり、5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R5はHであり;
或いはR1及びR2は合わせてR12であり、R12は、それぞれ任意に部分的又は全体的にR12.1で置換されていてもよいC2-4-アルキレンから選択され、R12.1は、任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよいフェニルから独立に選択され;
或いはR1、R2及びR4は、それらを連結している原子と一緒にアザビシクロ[2.2.2]オクタンを形成し;
或いはR1及びR5は合わせて-CH2-であり;かつ
X-は、塩化物イオン臭化物イオンヨウ化物イオン水酸化物イオン硫酸水素イオン硝酸イオンギ酸イオン(formiate)、酢酸イオントリフルオロ酢酸イオンメタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンから独立に選択される)
の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。

0009

本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって治療できる病態生理学的プロセスの治療、特に肺及び気道の治療に特に適している。
従って、本発明はさらに、薬物として使用するための本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明はさらに、呼吸器疾患又は愁訴及び気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療で使用するための本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明は、特に慢性気管支炎急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息気管支拡張症アレルギー性肺胞炎、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎慢性副鼻腔炎嚢胞性線維症若しくはムコビシドーシス;(mucoviscidosis)、α1アンチトリプシン欠損症肺気腫間質性肺疾患肺胞炎気道過敏症茸、肺水腫及び種々起源間質性肺炎の中から選択される疾患の治療で使用するため、さらに特に慢性気管支炎、急性気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、嚢胞性線維症及び小児喘息、好ましくは慢性気管支炎、COPD及び嚢胞性線維症から選択される疾患の治療で使用するための式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載の式(1)の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩及び医薬的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、本明細書に記載の式(1)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬β受容体刺激薬抗コリン薬コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬EGFR阻害薬ドパミン作動薬、H1抗ヒスタミン薬PAF拮抗薬MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通制御因子(CFTR)の補正薬及びCFTR増強薬の分類の中から選択される1種以上の化合物又はその二重若しくは三重の組み合わせを含有する組み合わせ薬物に関する。

0010

用語及び定義
ここに具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の規定がない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基、ラジカル、又は部分では、基に先行して炭素原子数を指定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般的にHO、H2N、OS、O2S、NC(シアノ)、HOOC、F3C等のような単一基では、当業者は、基自体の自由原子価から分子への基の付着点が分かる。2つ以上のサブ基を含んでなる組み合わせ基では、末端結合がその基の付着点を表し、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル-基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物を化学名の形及び式としても描写している場合、いずれの矛盾の場合も式が優先するものとする。
下記用語の多くは式又は基の定義に繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に、上記意味の1つを有する。
特に指定のない限り、本発明によれば、所与化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての立体異性体光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマージアステレオマー、E/Z異性体等)及びラセミ体のみならず、別個のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の任意形の混合物並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及びその溶媒和物遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて)、例えば水和物を包含するものとする。

0011

本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子上の任意の1個以上の水素が、指示群からの選択肢と置き換わることを意味するが、指定原子の通常の原子価を超えず、かつその置換の結果、安定化合物となることを条件とする。
用語「任意に置換されていてもよい」とは、本発明の範囲内では、低分子量の基で任意に置換されていてもよい上記基を意味する。化学的に意味があると見なされる低分子量の基の例は、1〜200個の原子から成る基である。好ましくは該基は、化合物の薬理学効力に悪影響を及ぼさない。例えば該基は下記:
任意にヘテロ原子中断されていてもよく、任意に環、ヘテロ原子又は他の普通の官能基で置換されていてもよい直鎖又は分岐炭素鎖
炭素原子と、任意でヘテロ原子とから成り、それぞれ官能基で置換されていてもよい芳香族又は非芳香族環系;或いは
炭素原子と、任意でヘテロ原子とから成るいくつかの芳香族又は非芳香族環系(任意にヘテロ原子で中断されていてもよく、任意にヘテロ原子又は他の普通の官能基で置換されていてもよい1つ以上の炭素鎖で連結されていてよい)
を含み得る。

0012

本明細書で使用する表現「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」、「予防的(prophylactic)治療」又は「予防的(preventive)治療」は、同義と理解し、また、特に前述の状態を発症するリスクが高いか又は対応する既往症がある、例えば糖尿病若しくは肥満症又は本明細書に記載の別の障害等の代謝疾患を発症するリスクが高い患者の前記状態を発症するリスクを低減するという意味に理解すべきである。従って本明細書で使用する表現「疾患の予防」は、疾患の臨床的発症前に疾患を発症するリスクがある個体の管理及びケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発生と闘うことであり、これには、症状又は合併症の発症を予防するか又は遅延させるため及び関連疾患、状態又は障害の発生を予防するか又は遅延させるための活性化合物投与が含まれる。前記予防的治療成功は、この状態のリスクがある患者集団内における予防的治療なしの等価の患者集団と比較した前記状態の発生率低下によって統計的に反映される。
表現「治療」又は「療法」は、顕性、急性又は慢性形で前記状態の1つ以上を既に発症している患者の治療法を意味し、特定適応症の症状を軽減するための対症療法或いは状態及びその重症度に応じて、可能な範囲まで適応症の状態を逆転若しくは一部逆転させるか又は適応症の進行を遅延させるための原因療法が含まれる。従って本発明で使用する表現「疾患の治療」は、疾患、状態又は障害を発症している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態又は障害と闘うことである。治療には、疾患、状態又は障害を排除又は制御するため並びに疾患、状態又は障害と関連する症状又は合併症を軽減するための活性化合物の投与が含まれる。

0013

本明細書では「医薬的に許容できる」というフレーズを用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益/危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基鉱酸又は有機酸塩カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩としては、アンモニア、L-アルギニンベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウムコリンデアノールジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノールエチレンジアミン、N-エチル-グルカミンヒドラバミン、1H-イミダゾールリシン水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンピペラジン水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン水酸化ナトリウムトリエタノールアミン(2,2’,2"-ニトリトリス(エタノール))、トロメタミン水酸化亜鉛酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸、L-アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸炭酸ケイ皮酸クエン酸シクラム酸、デカン酸ドデシル硫酸エタン-1,2-ジスルホン酸エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸ギ酸フマル酸ガラクタル酸ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸グルタミン酸グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸グリシングリコール酸ヘキサン酸馬尿酸臭化水素酸塩酸イソ酪酸、DL-乳酸ラクトビオン酸ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸マロン酸、DL-マンデル酸メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸ニコチン酸硝酸オクタン酸オレイン酸オロト酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸ステアリン酸コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。アルミニウムカルシウムリチウムマグネシウムカリウムナトリウム亜鉛等のような金属由来カチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる。(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を水中又はエーテル酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はその混合物中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上記酸以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な塩(例えばトリフルロ酢酸)も本発明の一部を構成する。

0014

単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニルナフチルアントラニルフェナントレニルテトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、3〜14個の環原子から成り、ヘテロ原子はどれも芳香環の一部でない飽和若しくは不飽和単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロ環」には全ての可能な異性形が含まれるものとする。
従って、用語「ヘテロシクリル」には以下の典型的構造が含まれる。なお、各形は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るのでラジカルとしては描写していない。

0015

0016

0017

0018

用語ヘテロ芳香族はヘテロアリール、単環式C5-14-ヘテロアリール、又は多環式C5-14-ヘテロアリールを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜14個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」には全ての可能な異性形が含まれるものとする。
従って、用語「ヘテロアリール」には以下の典型的構造が含まれる。なお、各形は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るのでラジカルとしては描写していない。

0019

0020

0021

本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フルオロクロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」(nは2〜nの整数である)は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を意味する。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」(nは整数2〜nである)は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式の直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を意味する。例えば用語C1-4-アルキレンには、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C1-6-アルコキシ」(他の基の一部であるものを含めて)は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルコキシ基を意味し、用語「C1-4-アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルコキシ基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。例としては、メトキシエトキシプロポキシブトキシ又はペントキシが挙げられる。上記基については任意に略記OMe、OEt、OPr等を使用してよい。特に指定のない限り、定義プロポキシ、ブトキシ及びペントキシは、それぞれの基の全ての可能な異性形を包含する。従って例えばプロポキシはn-プロポキシ及びイソプロポキシを含み、ブトキシはイソブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシを含む等である。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」(nは4〜nの整数である)は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和非分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C3-7-シクロアルキルには、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
構造とそれらの名称との間の矛盾の全ての場合に構造が優先するものとする。

0022

好ましい実施形態
本発明の特定の実施形態は、R1が、メチル、HO(O)C-CH2-、C1-4-アルキル-O(O)C-CH2-、Cl(C1-4-アルキル)3N-CH2-CH2-HN(O)C-CH2-及びアリールから選択される、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。好ましくはR1は、メチル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、Cl(CH3)3N-CH2-CH2-HN(O)C-CH2-フェニルから選択される。
本発明の別の特定の実施形態は、R1及びR2が合わせてR12であり、R12は、それぞれ任意に部分的又は全体的にR12.1で置換されていてもよいC2-4-アルキレンから選択され、R12.1は、任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよいフェニルから独立に選択される、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。好ましくはR12は、それぞれ任意に部分的又は全体的にR12.1で置換されていてもよい-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、R12.1は、任意にCH3-で置換されていてもよいフェニルから独立に選択される。本発明のこの特定の実施形態では、R1及びR5は合わせて-CH2-であるはずがなく、かつR1、R2及びR4は、それらを連結している原子と一緒にアザビシクロ[2.2.2]オクタンを形成するはずがない。
本発明の別の特定の実施形態は、R1、R2及びR4が、それらを連結している原子と一緒にアザビシクロ[2.2.2]オクタンを形成している、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、前記化合物は、下記式(2)

0023

(2)

0024

(式中、R3、R5、R6及びX-は本明細書の定義通りである)の化合物から選択される。本発明のこの特定の実施形態では、R1及びR2は合わせてR12であるはずがなく、R1及びR5は合わせて-CH2-であるはずがない。
本発明の別の特定の実施形態は、R1及びR5が合わせて-CH2-である、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。本発明のこの特定の実施形態では、R1及びR2は合わせてR12であるはずがなく、R1、R2及びR4は、それらを連結している原子と一緒にアザビシクロ[2.2.2]オクタンを形成するはずがない。
本発明の別の特定の実施形態は、R6がH又はCH3から選択される、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。好ましくはR6はHである。
本発明の別の特定の実施形態は、R2がC1-4-アルキルから選択される、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。好ましくはR2はCH3である。

0025

本発明の別の特定の実施形態は、R3が、任意に、C5-6-シクロアルキル、インドリル、HO(O)C-CH2-、C1-4-アルキル-O(O)C-CH2-、C5-6-シクロアルキル-O(O)C-CH2-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のハロゲンで置換されているフェニル、任意に1個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-、R3.1-CH2-O-、ハロゲン若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R3.1は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO-CH2-、C1-4-アルキル-O-CH2-、(C1-4-アルキル)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R3.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-若しくはH-[O-CH2-CH2]3-又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよいピペリジニル、任意にC1-4-アルキル若しくはO=から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から独立に選択され、或いは2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR3.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2N-、Cl(C1-4-アルキル)3N-、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、(C1-4-アルキル)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジルイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。

0026

好ましくはR3は、任意に、シクロヘキシル、インドリル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、C2H5-O(O)C-CH2-、シクロヘキシル-O(O)C-CH2-、任意にCH3O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のFで置換されているフェニル、又は任意に1個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-、R3.1-CH2-O-、Cl若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R3.1は、H、CH3、C2H5、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、R3.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-若しくはO=から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から独立に選択され、或いは2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから独立に選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5又は6員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HO-CH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR3.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである。

0027

本発明の別の特定の実施形態は、R4が、任意に、C5-6-シクロアルキル、インドリル、HO(O)C-CH2-、C1-4-アルキル-O(O)C-CH2-、C5-6-シクロアルキル-O(O)C-CH2-、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のハロゲンで置換されているフェニル、又は任意に1個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-、R4.1-CH2-O-、ハロゲン若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、
ここで、R4.1は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO-CH2-、C1-4-アルキル-O-CH2-、(C1-4-アルキル)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-、又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、
R4.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよいピペリジニル、任意にC1-4-アルキル若しくはO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にC1-4-アルキル-O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から独立に選択され、或いは2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にC1-4-アルキル-、HO-、HO-C1-4-アルキル-、O=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR4.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2N-、Cl(C1-4-アルキル)3N-、HO(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、(C1-4-アルキル)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にC1-4-アルキル又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。

0028

好ましくはR4は、任意に、シクロヘキシル、インドリル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、C2H5-O(O)C-CH2-若しくはシクロヘキシル-O(O)C-CH2-、任意にCH3O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のFで置換されているフェニル、又は任意に1個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-、R4.1-CH2-O-、Cl若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R4.1は、H、CH3、C2H5、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、
R4.1.1は、H、H[O-CH2-CH2]2-、H[O-CH2-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-若しくはO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから独立に選択される)から独立に選択され、或いは2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HO-CH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつR4.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3 (O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである。

0029

本発明の別の特定の実施形態は、R5がHである、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、X-が、塩化物イオン及びトリフルオロ酢酸イオンから選択される、本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明の別の特定の実施形態では、式1の化合物自体が、HO(O)C-又はHO(O)2S-等の、脱プロトンされ、このように内部塩を形成できる酸性置換基を含有する場合、Xは存在しなくてよい。

0030

本発明の特に好ましい実施形態は、
R1が、メチル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、Cl(CH3)3N-CH2-CH2-HN(O)C-CH2-又はフェニルから選択され;
R6が、H又はCH3から選択され;
R2がCH3であり;
R3が、任意に、シクロヘキシル、インドリル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、C2H5-O(O)C-CH2- シクロヘキシル-O(O)C-CH2-、任意にCH3O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のFで置換されているフェニル、又は任意に1個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-、R3.1-CH2-O-、Cl若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R3.1は、H、CH3-、C2H5-、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、
R3.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から選択され、或いは
2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HOCH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R3.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロクリ若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり;
R4が、任意に、シクロヘキシル、インドリル、HO(O)C-CH2-、CH3O(O)C-CH2-、C2H5-O(O)C-CH2-、シクロヘキシル-O(O)C-CH2-、任意にCH3O-で置換されていてもよいフェニル-O-、2個のFで置換されているフェニル、又は任意に1個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-、R4.1-CH2-O-、Cl若しくはNC-で置換されていてもよいフェニルから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-4-アルキルから選択され、ここで、R4.1は、H、CH3-、C2H5-、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、
R4.1.1は、H、H-[O-CH2-CH2]2-、H-[O-CH2-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-又はO=から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から選択され、或いは
2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HO-CH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R4.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり;
R5がHであり;
或いはR1及びR2が合わせてR12であり、R12は、それぞれ任意にR12.1で置換されていてもよい-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、R12.1は、任意にCH3-で置換されていてもよいフェニルから選択され;
或いはR1、R2及びR4が、それらを連結している原子と一緒にアザビシクロ[2.2.2]オクタンを形成し;
或いはR1及びR5が合わせて-CH2-であり;かつ
X-が、塩化物イオン又はトリフルオロ酢酸イオンから選択される、
本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。

0031

本発明の別の特に好ましい実施形態は、
R1及びR2が合わせてR12であり、R12は-CH2-CH2-CH2-であり;
R6がHであり;
R3が、任意に1個のR3.1-、R3.1-O-、R3.1-CH2-又はR3.1-CH2-O-で置換されていてもよいフェニルで置換されているC1-4-アルキルから選択され、
ここで、R3.1は、H、CH3-、C2H5-、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R3.1.1HN(O)C-、(R3.1.1)2N(O)C-、R3.1.2HN(O)C-又は(R3.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、
R3.1.1は、H、H-[OCH2-CH2]2-、H-[OCH2.-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から選択され、或いは
2個の置換基R3.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HOCH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R3.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルであり;かつ
R4が、任意に1個のR4.1-、R4.1-O-、R4.1-CH2-又はR4.1-CH2-O-で置換されていてもよいフェニルで置換されているC1-4-アルキルから選択され、
ここで、R4.1は、H、CH3-、C2H5-、ベンジル、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO-CH2-、CH3O-CH2-、(CH3)2N-CH2-、H-[O-CH2-CH2]n-、R4.1.1HN(O)C-、(R4.1.1)2N(O)C-、R4.1.2HN(O)C-又は(R4.1.2)2N(O)C-(nは3、4又は5である)から独立に選択され、
R4.1.1は、H、H-[OCH2-CH2]2-、H-[OCH2.-CH2]3-、又は5若しくは6員ヘテロシクリル(任意にCH3で置換されていてもよいピペリジニル、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、任意にCH3O-で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、又は任意に2個のO=で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルから選択される)から選択され、或いは
2個の置換基R4.1.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから選択される5、6又は9員ヘテロシクリルを形成し、各5、6又は9員ヘテロシクリルは、任意にCH3、HO-、HOCH2-、HOCH2-CH2-、又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R4.1.2は、任意に、O=、NC-、HO-、CH3O-、(CH3)2N-、Cl(CH3)3N-、HO(O)C-、CH3O(O)C-、HO(O)2S-、CH3(O)2S-、CH3(O)2S-、(CH3)2OP-又は5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール(ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、各5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、任意にCH3-又はO=から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-4-アルキルである、
本明細書に記載の式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
上記置換基のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。本明細書に記載の2、3、4、5、6又は7個の置換基で、本明細書に記載の特定又は好ましい意味の1つを有する、式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩が特に好ましい。

0032

製法
本発明の化合物は、技術上周知の合成方法を用いて得られる。さらに詳細に後述する本発明の下記方法により化合物を得るのが好ましい。
前述の定義通りの式1の化合物は、スキーム1に概要を示すように、カルボン酸IとアミンIIとの間のカップリング反応によって形成可能である。該反応に影響を及ぼす多くの試薬及び条件は当業者に知られており、文献、例えばHan, S.-Y.; Kim, Y.-A.Tetrahedron 2004, 60, 2447で十分に立証されている。適切な条件の例を本明細書で実証する。アミン及び酸カップリング相手を適切な塩形で利用してよく、この場合、反応に添加し得る塩基の量を調整する必要があり得る。当業者には反応相手中の特定官能基の存在がアミドカップリングを妨害し得ることが知られている。これが当てはまる場合、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, Greene T.W., Wuts P.G.M.; Wiley-Interscience: New York, 1991又は“Protective Groups”, Kocienski P.J.; Thieme: New York, 1994に記載されているように適切な保護基を使用することができる。
スキーム1:

0033

0034

前記定義通りの式1の化合物を形成するためのさらなる方法の概要をスキーム2に示す。それは三級アミンIVとアルキル化剤R3-X(Xは脱離基、例えばCl、Br、I又はスルホン酸エステル、例えばOS(O)2Meである)との間の反応を含む。この方法は、アミンIVが、キヌクリジン部分構造を含有するもののように良い求核試薬である場合に特に有効である。適切な反応条件、特に求核置換機構に従うアルキル化に適した条件は当業者に周知である。本明細書では適切な例を提供する。化合物IVは、スキーム1に概要を示すように調製可能であるが、アミンIIの代わりにアミンIIIを使用する。
スキーム2:

0035

0036

構造IIIのアミンは市販されているか又は調製可能である。スキーム3は、特定の一級アミン含有化合物II及びIIIの調製に適したプロセスを要約する。アミンの求核アルキル化反応を用いて特定構造の変換V→VI、V→VII、VI→VII、V→VIII、VI→IX、VII→IX及びVIII→IXが可能である。それぞれのアルキル化剤R2-X、R4-X及びR3-Xは、典型的に脱離基X、例えばCl、Br、I又はスルホン酸エステル、例えばOS(O)2Meを含有する。当業者には適切な反応条件は求核置換機構に従うアルキル化に適したものであることが分かる。本明細書に適切な例を提供する。これとは別に、還元によりそれぞれの基R2、R4及びR3を現すカルボニル誘導体を用いる還元的アミノ化の条件下で特定構造の変換V→VI、V→VII、VI→VII及びV→VIIIをもたらすことができる。還元的アミノ化反応に適した反応条件は、当業者に知られており、例えば、パラジウム木炭等の適切な触媒の存在下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボヒドリド又は水素を伴い得る。当業者は、アルキル化反応中は化合物II及びIIIの一級アミン官能基を保護する必要があることを認識するであろう。適切な保護基PG及びそれらの除去方法(VII→III、IX→II)は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, Greene T.W., Wuts P.G.M.; Wiley-Interscience: New York, 1991又は“Protective Groups”, Kocienski P.J.; Thieme: New York, 1994に記載されている。一級アミンに適した保護基の例は、tert-ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基である。上記プロセスで用いるのに適したアミン、アルキル化剤又はカルボニル誘導体は市販されているか或いは当業者に知られ、例えば“Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd edition, Larock, R.C.; Wiley-VCH: New York, 1999に記載されている官能基の相互変換によって市販の前駆体から誘導可能である。
スキーム3:

0037

0038

残基R1a、R6、R3又はR4は、当業者に知られ、例えば“Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd edition, Larock R.C.; Wiley-VCH: New York, 1999に記載されている官能基の相互変換を利用して、本発明の1つの形から本発明の別の形に相互変換可能である。
本明細書に記載の式1の化合物は、アニオンX-を含有する塩である。これらのアニオンX-は、合成又は精製により誘導可能であり、或いは当業者に知られている方法によって1つのアニオン種から別の適切なアニオン種へ変更可能である。該方法の例は、例えばイオン交換樹脂を用いるイオン交換又は別の酸、通常はより強い酸を用いてその塩から酸の対イオンを置換することである。例えば、X-がCF3COO-である、本明細書に記載の式1の化合物を水又はジエチルエーテル等の適切な溶媒中、HClで処理すると、X-がCl-である、本明細書に記載の式1の化合物を生成し得る。
本明細書に記載の式1の特定化合物は、さらにその塩、医薬用途のために特に無機又は有機酸及び塩基との医薬的に許容できる塩に変換可能な基を含有し得る。この目的に使用可能な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。当業者は、対応するプロセスを知っている。

0039

さらに、1つ以上の立体異性体が存在し得る場合、一般式1の化合物又は一般式1の化合物合成の中間体を混合物として得てからそれらの立体異性体、例えばエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ体をそれらのエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、cis/trans混合物をクロマトグラフィーによってそのcis及びtrans異性体に分割することができる。ラセミ体として存在する一般式1の化合物又は一般式1の化合物合成の中間体は、それ自体既知の方法(Allinger N. L. and Eliel E. L,“Topics in Stereochemistry”, Vol.6, Wiley Interscience, 1971参照)によってそれらの光学対掌体分離可能であり、少なくとも2つの不斉炭素原子を有する一般式1の化合物又は一般式1の化合物合成の中間体は、それらの物理化学的差異に基づいて、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によってそれらのジアステレオマーに分割可能であり、また、これらの化合物がラセミ形で得られる場合、上述したようにそれらを引き続きエナンチオマーに分割することができる。

0040

キラル相カラムクロマトグラフィーによるか或いは光学活性溶媒からの結晶化によるか或いはラセミ化合物と塩又はエステル若しくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによってラセミ体を分割するのが好ましい。塩は、塩基性化合物では鏡像異性的に純粋な酸と、酸性化合物では鏡像異性的に純粋な塩基と形成可能である。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールで形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質、例えば溶解度の差を考慮して達成可能であり;純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用によって遊離対掌体が遊離し得る。このような目的に常用される光学活性酸は、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトロイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸のD-形及びL-形である。補助残基として利用可能な光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであり、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであり得る。
それ自体既知のやり方、例えば減圧蒸留して溶媒を除去すること及び適切な溶媒から得られた残渣を再結晶化するか又は残渣を通例の精製方法の1つ、例えば、適切な支持体材料上のカラムクロマトグラフィー等に供することによって、本発明の物質を単離及び精製する。
本発明の化合物は、下記実施例に記載の方法を用いて得るのが有利であり、この目的でこれらの方法は、当業者の自らの専門知識から分かる方法と併用してもよい。同様に、下記実施例に明示的に製法を記載していない本発明のさらなる化合物も実施例に類似して又は実施例と同様に調製可能である。

0041

実施例
下記実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。
実施例1:
中間体1.1:3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩

0042

0043

ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(500mg,2.5mmol)、1-(3-ブロモ-プロピル)-4-メトキシ-ベンゼン(700μl,4mmol)、炭酸カリウム(1.05g,7.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(100mg,0.67mmol)をアセトニトリルに溶かして一晩撹拌して還流させる。減圧下で溶媒を除去する。反応混合物をKHSO4飽和溶液で酸性にしてジクロロメタンで抽出する。次に有機層真空中で濃縮し、生成物分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。1M HClを加え、溶媒を減圧下で60℃にて除去してBOC基を除去し、クロリド塩を形成する。LC(方法F):tR=1.51分;質量スペクトル(ESI+):m/z=397 [M]+。

0044

類似体の表:

0045

実施例1:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0046

0047

3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩(274mg,0.584mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(117mg,0.612mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(300μl,1.7mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(192mg,0.6mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.3mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、減圧下で溶媒を除去する。LC(方法F):tR=1.72分;質量スペクトル(ESI+):m/z=567 [M]+。

0048

類似体の表:

0049

実施例2:
{2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-cis-シクロペンチル}-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド
中間体2.1:
(2-{ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-アミノ}-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル

0050

0051

アセトニトリル中の2-アミノ-1-フェニル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(47mg,0.2mmol)、1-(3-ブロモ-プロピル)-4-メトキシ-ベンゼン(100mg,0,44mmol)、炭酸カリウム(82mg,0.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(5mg,0.03mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌する。反応混合物を酢酸で酸性にし、減圧下で濃縮し、生成物を分取HPLC-MS(50℃、勾配:45〜65%のMeOH/H2O+0,1%TFA)で精製する。減圧下で溶媒を除去する。質量スペクトル(ESI+):m/z=533 [M+H]+。

0052

類似体の表:

0053

中間体2.2:
(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド塩酸塩

0054

0055

(2-{ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-アミノ}-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(99mg,0.18mmol)及びヨウ化メチル(40mg,0.27mmol)を2mlのアセトンに溶かして60℃で4日間撹拌する。真空下で溶媒を除去し、生成物を分取HPLC(H2O+0.1%TFA及びMeOH)で精製する。生成物を2mlのジオキサンに溶かし、0.5mlのHCl(ジオキサン中)を加えて一晩撹拌し、真空下で濃縮して脱Bocし、HCl塩を形成する。LC(方法M):tR=1.36分;質量スペクトル(ESI+):m/z=447 [M]+。

0056

類似体の表:

0057

実施例2:{2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-2-フェニル-エチル}-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド

0058

0059

57mg(0,11mmol)の2-アミノ-2-フェニル-エチル)-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド塩酸塩、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(21mg,0.11mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(60μl,0.34mmol)を2mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(35mg,0.11mmol)を加えて室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、真空中で濃縮する。生成物を分取HPLC-MS (MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、減圧下で溶媒を除去する。LC(方法F):tR=1.43分;質量スペクトル(ESI+):m/z=617 [M]+。IC50=0.03。

0060

類似体の表:

0061

実施例3:中間体3.1:{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピロリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル

0062

0063

ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(250mg,1.35mmol)及び1-(3-ブロモ-プロピル)-4-メトキシ-ベンゼン(375μl,2.15mmol)、炭酸カリウム(550mg,4mmol)及びヨウ化ナトリウム(50mg,0.33mmol)をアセトニトリルに溶かして一晩撹拌して還流させる。反応を濾過し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。2M K2CO3を関連フラクションに加えて溶媒蒸発中のboc基の切断を防止する。メタノールを減圧下で除去し、残留水相をジクロロメタンで抽出する。溶媒を真空中で除去する。LC(方法F):tR=1.61分;質量スペクトル(ESI+):m/z=335 [M+H]+。
中間体3.2:{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル

0064

0065

中間体3.1について述べた手順に類似の手順に従ってピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法F):tR=1.63分;質量スペクトル(ESI+):m/z=349[M+H]+。
中間体3.3:3-アミノ-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-ピロリジニウムクロリド塩酸塩

0066

0067

{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピロリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(264mg,0.789mmol)及びヨウ化メチル(100μl,1.58mmol)をアセトン(8ml)に溶かして65℃で一晩撹拌する。溶媒とヨウ化メチルを減圧下で除去する。次に5mLの1M HClを加え、真空中で除去して脱Bocし、HCl塩を形成する。LC(方法F):tR=0.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=249 [M]+。
中間体3.4:3-アミノ-1-(3-シクロヘキシル-プロピル)-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムジトリフルオロ酢酸塩

0068

0069

アセトニトリル(2ml)中の{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピロリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(73mg,0.21mmol)、3-シクロヘキシル-プロピルクロリド(127μl,0.76mmol)、炭酸カリウム(105mg,0.76mmol)及びヨウ化ナトリウム(100mg0.67mmol)を還流させながら4日間加熱する。結果として生じる混合物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。残渣をジクロロメタン(1ml)とTFA(1ml)に溶かし、室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮する。LC(方法G):tR=1.min;質量スペクトル(ESI+):m/z=373[M]+。

0070

類似体の表:

0071

実施例3:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-ピロリジニウムクロリド

0072

0073

3-アミノ-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-ピロリジニウムクロリド塩酸塩(65mg,0.2mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(40mg,0.21mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(105μl,0.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(66mg,0.206mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌する。結果として生じる混合物を塩基性酸化アルミニウムのパッドで濾過する。パッドをN,N-ジメチルホルムアミド/メタノール(9:1)で洗浄し、混ぜ合わせた濾液を真空中で濃縮する。生成物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法F):tR=1.39分;質量スペクトル(ESI+):m/z=419 [M]+。IC50=0.79μM。

0074

類似体の表:

0075

実施例4:
中間体4.1:4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル

0076

0077

4-(2-カルボキシ-エチル)-安息香酸メチルエステル(5g,24mmol)をTHF(50ml)に溶かし、N,N-カルボニルジイミダゾール(4.25g,26.2mmol)を加えて室温で1時間撹拌する。次にナトリウムボロヒドリド(1.9g,50mmol)と水(10ml)を反応混合物に加えてさらに1時間撹拌する。1M HClを反応混合物に滴加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させて真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(ジクロロメタン/メタノール)して表題化合物を得る。LC(方法F):tR=1.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=195 [M+H]+。
中間体4.2:4-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル

0078

0079

4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(1.27g,6.5mmol)とトリエチルアミン(1ml,7.1mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶かし、-15℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(510μl,6.5mmol)を加えて室温で4時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、硫酸水素カリウム(potassiumhydrogensulfoate)溶液及び炭酸カリウム溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。LC(方法F):tR=1.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=295 [M+Na]+。
中間体4.3:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩

0080

0081

アセトニトリル(20ml)中の4-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(800mg,2.9mmol)、ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(290mg,1.45mmol)、炭酸カリウム(500mg,3.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(100mg0.67mmol)を還流させながら2日間加熱し、蒸発させる。残渣をジメチルスルホキシド(10ml)に取り、5時間90℃で撹拌する。結果として生じる混合物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法F):tR=1.84分;質量スペクトル(ESI+):m/z=553 [M]+。
中間体4.4:3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩

0082

0083

3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩(200mg,0.3mmol)をジオキサン(10ml)に溶かし、ジオキサン中4MのHCl溶液(10ml,40mmol)を加え、室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮する。LC(方法F):tR=1.49分;質量スペクトル(ESI+):m/z=453 [M]+。

0084

実施例4:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0085

0086

3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩(158mg,0.3mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(58mg,0.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(125μl,0.7mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(100mg,0.3mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.3mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法F):tR=1.71分;質量スペクトル(ESI+):m/z=623 [M]+。IC50=0,34μM。

0087

実施例4.1:1,1-ビス-[3-(4-カルボキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウム

0088

0089

3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(65mg,0.1mmol)をメタノール(3ml)と1N水酸化ナトリウム(2ml,2mmol)に溶かし、室温で一晩撹拌し、50℃でさらに2時間撹拌する。反応を1M HClで酸性にし、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%NH4OH)で精製する。LC(方法F):tR=1.48分;質量スペクトル(ESI+):m/z=595[M]+。IC50=0,35μM

0090

実施例4.2:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エチルカルバモイル}-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0091

0092

1,1-ビス-[3-(4-カルボキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウム(24mg,0.04mmol)、2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-エタノール(15mg,0.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μl,0.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(30mg,0.09mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法F):tR=1.22分;質量スペクトル(ESI+):m/z=857 [M]+。IC50=0,76μM

0093

実施例5:
中間体5.1:4-[3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-安息香酸メチルエステル

0094

0095

アセトニトリル(20ml)中の4-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(800mg,2.9mmol)、ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(290mg,1.45mmol)、炭酸カリウム(500mg,3.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(100mg0.67mmol)を加熱して2日間還流させ、蒸発させる。残渣をジメチルスルホキシド(10ml)に取り、90℃で5時間撹拌する。結果として生じる混合物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。炭酸カリウム溶液を生成物に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。LC(方法F):tR=1.66分;質量スペクトル(ESI+):m/z=377 [M+H]+。
中間体5.2:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩

0096

0097

4-[3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-安息香酸メチルエステル(360mg,0.96mmol)、1-(3-ブロモ-プロピル)-4-メトキシ-ベンゼン(360μl,2mmol)、炭酸カリウム(150mg,1.08mmol)及びヨウ化ナトリウム(100mg,0.67mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶かし、撹拌して3日間還流させる。反応を濾過し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法F):tR=1.85分;質量スペクトル(ESI+):m/z=525[M+]+。
中間体5.3:
3-アミノ-1-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩

0098

0099

3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩(525mg,0.82mmol)をジオキサン(10ml)に溶かし、ジオキサン中4MのHCl溶液(10ml,40mmol)を加え、室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮する。LC(方法004_CC_ZQ7):tR=1.80分;質量スペクトル(ESI+):m/z=425 [M]+。

0100

実施例5:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0101

0102

3-アミノ-1-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩(410mg,0.824mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(160mg,0.84mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(400μl,2.3mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(265mg,0.825mmol)を加える。反応を室温で1時間撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.8 mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法F):tR=1.75分;質量スペクトル(ESI+):m/z=595[M]+。IC50=0,038μM
実施例5.1:1-[3-(4-カルボキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウム

0103

0104

3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-プロピル]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(460mg,0.73mmol)をメタノール(4ml)及び1N水酸化ナトリウム(4ml,4mmol)に溶かし、室温で一晩撹拌し、50℃でさらに2時間撹拌する。反応を1M HClで酸性にし、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%NH4OH)で精製する。LC(方法F):tR=1.61分;質量スペクトル(ESI+):m/z=581[M]+。IC50=0.11μM
実施例5.2:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-{3-[4-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-フェニル]-プロピル}-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0105

0106

1-[3-(4-カルボキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウム(40mg,0.069mmol)、グリシン(gycine)メチルエステル塩酸塩(10mg,0.08mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μl,0.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(25mg,0.078mmol)を加える。反応を室温で2時間撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.07mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法H):tR=1.35分;質量スペクトル(ESI+):m/z=652[M]+。IC50=0.042μM

0107

類似体の表:

0108

実施例5.9:1-{3-[4-(カルボキシメチル-カルバモイル)-フェニル]-プロピル}-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0109

0110

3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-{3-[4-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-フェニル]-プロピル}-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(20mg,0.029mmol)をメタノール(1ml)と1N水酸化ナトリウム(0.2ml,0.2mmol)に溶かして室温で一晩撹拌する。反応を1M HClで酸性にし、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%NH4OH)で精製する。0.03mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法F):tR=1.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=638 [M]+。IC50=0.14μM。
実施例5.10:1-{3-[4-(カルボキシエチル-カルバモイル)-フェニル]-プロピル}-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0111

0112

実施例5.9で述べた手順に類似の手順に従って3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-{3-[4-(2-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル)-フェニル]-プロピル}-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリドから表題化合物を調製する。LC(F):tR=1.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=652[M]+。IC50=0.15

0113

実施例6:
中間体6.1:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩

0114

0115

ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1g,5mmol)及び1-(3-ブロモ-プロピル)-4-メトキシ-ベンゼン(2.3ml,13mmol)、炭酸カリウム(1.6g,11.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.3g,8.7mmol)をアセトニトリル(40ml)に溶かし、5日間撹拌して還流させる。溶媒を真空下で除去し、生成物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法F):tR=1.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=497 [M]+。
中間体6.2:3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミド臭化水素酸塩

0116

0117

ジクロロメタン(40ml)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩(2.76g,4.5mmol)を-15℃に冷却し、ジクロロメタン中1Mの三臭化ホウ素溶液(27ml,27mmol)を滴加し、反応を室温に戻して一晩撹拌する。次にメタノール(20ml)を滴加し、反応混合物を蒸発させる。LC(方法G):tR=0.77分;質量スペクトル(ESI+):m/z=369 [M]+。
中間体6.3:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0118

0119

ジクロロメタン(10ml)中の二炭酸ジ-tert.ブチル(1.1g,5mmol)を0℃でメタノール(20ml)中の3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミド臭化水素酸塩(2.97g,5mmol)及びトリエチルアミン(1.5ml,10.8mmol)の溶液に滴加し、この温度で30分間撹拌する。反応を室温に戻し、一晩撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル及び0.1M HClの混合物と摩砕し、メタノールに溶かし、真空中で濃縮する。LC(方法L):tR=1.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=469 [M]+。
中間体6.4:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0120

0121

ブロモ-酢酸メチルエステルDMF(5ml)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(550mg,1.09mmol)と炭酸カリウム(500mg,3.6mmol)の懸濁液に加え、室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮する。水を残渣に加えてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。LC(方法W001_002):tR=1.73分;質量スペクトル(ESI+):m/z=613 [M]+。
中間体6.5:3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩

0122

0123

3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(707mg,1.09mmol)をジクロロメタン(1ml)とトリフルオロ酢酸(1ml)に溶かし、室温で一晩撹拌する。混合物を蒸発させ、アセトニトリルと1M HCl(5ml)に溶かして再び蒸発させる。
LC(方法L):tR=0.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=513 [M]+。

0124

実施例6:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩

0125

0126

3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩(60mg,0.1mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(22mg,0.115mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(75μl,0.43mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(34mg,0.106mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法L):tR=1.12分;質量スペクトル(ESI+):m/z=683 [M]+。IC50=0.02μM。
実施例6.1:1,1-ビス-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウムクロリド

0127

0128

3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩(860mg,1.08mmol)をメタノール(20ml)と1N水酸化ナトリウム(10ml,10mmol)に溶かして室温で4時間撹拌する。反応を1M HClで酸性にし、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%NH4OH)で精製する。2mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法L)):tR=1.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=655 [M]+。IC50>1μM。
実施例6.2:(S)-1,1-ビス-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウムクロリド

0129

0130

ラセミ体について述べた手順に類似の同手順に従って(S)-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題化合物を調製する。表題化合物及び全ての中間体は、ラセミ誘導体の中間体と同じ物理化学的性質を有する。
実施例6.3:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-{3-[4-({2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エチルカルバモイル}-メトキシ)-フェニル]-プロピル}-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩

0131

0132

1,1-ビス-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウムクロリド(42mg,0.06mmol)、2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-エタノール(45mg,0.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μl,0.29mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(40mg,0.125mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法L):tR=1.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=459 [M]++。IC50=0.103。

0133

類似体の表:

0134

実施例6.15:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩

0135

0136

3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩(390mg,0.88mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(180mg,0.94mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(750μl,4.3mmol)をN,N-ジメチル-ホルムアミド(15ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(290mg,0.9mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法I):tR=1.43分;質量スペクトル(ESI+):m/z=539 [M]+。IC50=0.013。

0137

実施例7:{(S)-2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシカルボニル-プロピル}-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド
中間体7.1:(S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-{ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-アミノ}-酪酸メチルエステル

0138

0139

ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(700mg,3mmol)をTHF(5ml)と酢酸(44μl,0.76mmol)中のS-4-アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル塩酸塩(230mg,0.76mmol)、3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオンアルデヒド(350mg,2mmol)及びDIPEA(130μl,0.76mmol)の溶液に加え、室温で一晩撹拌する。結果として生じる混合物を塩基性酸化アルミニウムのパッドで濾過する。パッドをジクロロメタン/メタノール(9:1)で洗浄し、混ぜ合わせた濾液を真空中で濃縮する。生成物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。生成物をジクロロメタン/メタノール(9:1)に溶かし、炭酸カリウム溶液(5M)を加えて塩基性酸化アルミニウムのパッドで濾過する。パッドをジクロロメタン/メタノール(9:1)で洗浄し、混ぜ合わせた濾液を真空中で濃縮して遊離塩基を得る。LC(方法Z002_003):tR=1.17分;質量スペクトル(ESI+):m/z=563 [M+H]+。
中間体7.2:(S)-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メトキシカルボニル-プロピル)-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド

0140

0141

(S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-{ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-アミノ}-酪酸メチルエステル(122mg,0.217mmol)とヨウ化メチル(20μl,0.316mmol)をアセトニトリルに溶かし、40℃で一晩撹拌する。溶媒とMeIを真空下で除去し、生成物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。約0.5mLの1M HClをフラクションに加えて真空中で濃縮する。LC(方法Z002_003):tR=1.17分;質量スペクトル(ESI+):m/z=577 [M+]+。
中間体7.3:(S-2-アミノ-3-メトキシカルボニル-プロピル)-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド塩酸塩

0142

0143

S-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メトキシカルボニル-プロピル)-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド(80mg,0.13mmol)をメタノール(2ml)と1M HCl(0.5ml)に溶かし、50mgのPd/C(10%)を加えて50psi(3.4×105Pa)の水素圧下で室温にて3時間振盪させる。反応を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。LC(方法I):tR=1.45分;質量スペクトル(ESI+):m/z=443 [M+]+。

0144

実施例7:{(S)-2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシカルボニル-プロピル}-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド

0145

0146

(S-2-アミノ-3-メトキシカルボニル-プロピル)-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド塩酸塩(55mg,0.107mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(22mg,0.117mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μl,0.29mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(36mg,0.112mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌する。結果として生じる混合物を塩基性酸化アルミニウムのパッドで濾過する。パッドをN,N-ジメチルホルムアミド/メタノール(9:1)で洗浄し、混ぜ合わせた濾液を真空中で濃縮する。生成物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法I):tR=1.61分;質量スペクトル(ESI+):m/z=613 [M]+。IC50=0,021。
実施例7.1:{(R)-2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシカルボニル-プロピル}-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド

0147

0148

S-誘導体について述べた手順に類似の手順に従ってR-4-アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル塩酸塩から表題化合物を調製する。表題化合物及び全ての中間体は、S-誘導体の中間体と同じ物理化学的性質を有する。IC50=1,3
実施例7.2:{(S)-3-カルボキシ-2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウム

0149

0150

{(S)-2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシカルボニル-プロピル}-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムクロリド(28mg,0.044mmol)をテトラヒドロフラン(1ml)と1N水酸化ナトリウム(0.22ml,0.22mmol)に溶かして室温で一晩撹拌する。反応を1M HClで酸性にし、分取HPLC-MS (MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法F):tR=1.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=599[M+H]+。IC50=1,38μM(代謝物)
実施例7.3:[(S)-2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-3-(2-トリメチルアンモニウム-エチルカルバモイル)-プロピル]-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウムジクロリド

0151

0152

{(S)-3-カルボキシ-2-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-ビス-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-メチル-アンモニウム(5mg,0.008mmol)、(2-アミノ-エチル)-トリメチル-アンモニウムクロリド塩酸塩(2mg,0.011mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4μl,0.023mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(2.7mg,0.008mmol)に加える。反応を室温で一晩撹拌する。結果として生じる混合物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法G):tR=1.31分;質量スペクトル(ESI+):m/z=342 [M]++。

0153

実施例8:1-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩

0154

0155

3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩を湿潤雰囲気内で室温にて1週間維持する。結果として生じる出発材料モノ鹸化エステルの混合物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法L):tR=1.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=669 [M]+。IC50=0,165。
実施例8.1: 3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(3-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-メトキシ]-フェニル}-プロピル)-1-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩

0156

0157

1-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩(78mg,0.1mmol)、2-ジメチルアミノ-エチルアミン(10mg,0.11mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(45μl,0.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(35mg,0.11mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌する。結果として生じる混合物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法L):tR=0.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=370 [M]++。IC50=0.085
実施例8.2:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-{3-[4-({2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エチルカルバモイル}-メトキシ)-フェニル]-プロピル}-1-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0158

0159

CCWAZU00596について述べた手順に類似の手順に従ってピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=800[M+H]+。IC50=0,37

0160

実施例9:中間体9.1:3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩

0161

0162

3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(100mg,0.2mmol)、トリエチレングリコール(1ml,7.5mmol)及びトリフェニルホスファン(110mg,0.41mmol)をTHF(1ml)に溶かし、ジイソプロピル-アゾジカルボキシラート(85μl,0.4mmol)を加えて50℃で5時間撹拌する。さらにトリフェニルホスファン(110mg,0.41mmol)及びジイソプロピル-アゾジカルボキシラート(85μl,0.4mmol)を加えて50℃で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。残渣をジクロロメタン(1ml)とTFA(1ml)に溶かし、室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮する。残渣をメタノールに溶かし、1M HCl(1ml)を加えて蒸発させる。
LC(方法L):tR=0.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=633 [M]+。

0163

類似体の表:

0164

中間体9.1.6:(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0165

0166

3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(450mg,0.69mmol)をメタノール(8ml)に溶かし、1M水酸化ナトリウム溶液(6ml,6mmol)を加えて室温で一晩撹拌する。メタノールを蒸発させ、水溶液を1M HClで酸性にする。油性生成物から水相デカントし、再び少量の水で洗浄する。化合物をメタノールに溶かし、真空中で濃縮する。LC(方法L):tR=1.12分;質量スペクトル(ESI+):m/z=585 [M]+。
中間体9.1.7:(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩

0167

0168

(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(460mg,0.73mmol)、テトラヒドロフラン中2Mのジメチルアミン溶液(1ml,2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(400μl,2.29mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(481mg,1.5mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌する。結果として生じる混合物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法L):tR=1.13分;質量スペクトル(ESI+):m/z=639 [M]+。
中間体9.1.8:3-アミノ-1,1-ビス-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピル}-ピペリジニウムクロリド二塩酸塩

0169

0170

(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(4-ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩(150mg,0.2mmol)をテトラヒドロフラン(2ml)と4M HCl(2ml)に溶かし、50℃で30分間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣をジオキサン(10ml)に溶かし、水素化アルミニウムリチウム(lithiumaluminumhydydride)の溶液(200μl,0.2mmol)を加えて室温で2時間撹拌する。1M HCl(1ml)を反応混合物に加えて真空中で濃縮する。LC(方法L):tR=0.63分;質量スペクトル(ESI+):m/z=511 [M]+。

0171

実施例9:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0172

0173

3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩(60mg,0.068mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(14mg,0.073mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120μl,0.69mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(22mg,0.069mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法L):tR=1.09分;質量スペクトル(ESI+):m/z=803 [M]+。IC50=0,095。

0174

類似体の表:

0175

実施例9.6:(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-プロピル}-ピペリジニウムクロリド

0176

0177

(S)-1,1-ビス-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウムクロリド(50mg,0.072mmol)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶かし、N,N-カルボニルジイミダゾール(25mg,0.154mmol)を加えて40℃で30分間撹拌する。反応混合物を室温に冷まし、水(100μl)中の水素化ホウ素ナトリウム(15mg,0.4mmol)を加えて室温で1時間撹拌する。次に1M HCl(0.4ml,0.4mmol)を加え、結果として生じる混合物を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法L):tR=1.00分;質量スペクトル(ESI+):m/z=627 [M]+。IC50=0,038。

0178

実施例10:
中間体10.1:3-アミノ-1,1-ビス-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩

0179

0180

ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(110mg,0.55mmol)及び1-(3-ブロモ-プロピル)-3-メトキシ-ベンゼン(320mg,1.4mmol)、炭酸カリウム(100mg,0.72mmol)及びヨウ化ナトリウム(150mg,1mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶かし、一晩撹拌して還流させ、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。残渣をジクロロメタン(1ml)とTFA(1ml)に溶かし、室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶かし、1M HCl(1ml)を加えて蒸発させる。LC(方法L):tR=1.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=397 [M]+。

0181

類似体の表:

0182

下記類似体を実施例1に類似して調製する:

0183

実施例10.9:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0184

0185

ジクロロメタン(1ml)中の 3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(60mg,0.089mmol)を-15℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.2ml,1.16mmol)を滴加し、反応を室温に戻して1時間撹拌する。次にメタノール(2ml)を滴加して反応混合物を蒸発させる。残渣を分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。0.1mLの1M HClを加えてクロリド塩を形成し、溶媒を真空中で除去する。LC(方法L):tR=1.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=539 [M]+。IC50=0.013。
実施例10.10:
中間体10.1.9:(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムヒドロキシド

0186

0187

(S)-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.72g,13.6mmol)及び1-(3-ブロモ-プロピル)-3-メトキシ-ベンゼン(6.6g,28.8mmol)、炭酸カリウム(2.5g,18mmol)及びヨウ化ナトリウム(4g,26.7mmol)をアセトニトリル(40ml)に溶かして1日撹拌して還流させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をジクロロメタンに取り、シリカのパッドで濾過し、ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=4:1:0.1の混合物で洗浄し、濾液を蒸発させる。LC(方法L):tR=1.30分;質量スペクトル(ESI+):m/z=497 [M]+。
中間体1.1.10: (S)-3-アミノ-1,1-ビス-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミド臭化水素酸塩

0188

0189

ジクロロメタン(50ml)中の(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩(6.16g,12mmol)を-15℃に冷却し、ジクロロメタン中1Mの三臭化ホウ素溶液(40ml,40mmol)を滴加し、反応を室温に戻して1時間撹拌する。次にメタノール(30ml)を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させる。LC(方法L):tR=0.77分;質量スペクトル(ESI+):m/z=369 [M]+。
中間体10.1.11:(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミド

0190

0191

ジクロロメタン(20ml)中の二炭酸ジ-tert.ブチル(2.45g,11.2mmol)の溶液を0℃でメタノール(20ml)中の(S)-3-アミノ-1,1-ビス-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミド臭化水素酸塩(5.85g,11mmol)とトリエチルアミン(2.3ml,16.5mmol)の溶液に滴加し、この温度で30分間撹拌する。反応を室温に戻し、一晩撹拌し、真空中で濃縮する。LC(方法L):tR=1.11分;質量スペクトル(ESI+):m/z=469 [M]+。
中間体10.1.12:(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミド

0192

0193

ブロモ-酢酸メチルエステルをDMF(5ml)中の(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミド(550mg,1.0mmol)と炭酸カリウム(500mg,3.6mmol)の懸濁液に加え、室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣に水を加えてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。LC(方法L):tR=1.25分;質量スペクトル(ESI+):m/z=613 [M]+。
中間体10.1.13:(S)-3-アミノ-1,1-ビス-[3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩

0194

0195

(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ビス-[3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミド(707mg,1.0mmol)をジクロロメタン(1ml)とトリフルオロ酢酸(1ml)に溶かして室温で一晩撹拌する。混合物を蒸発させ、アセトニトリルと1M HCl(5ml)に溶かして再び蒸発させる。LC(方法L):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=513 [M]+。
実施例10.10:(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0196

0197

(S)-3-アミノ-1,1-ビス-[3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩(60mg,0.1mmol)、3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(22mg,0.115mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(75μl,0.43mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(34mg,0.106mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。LC(方法L):tR=1.15分;質量スペクトル(ESI+):m/z=683 [M]+。IC50=0.025μM
中間体10.1.14:(S)-1,1-ビス-[3-(3-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウムクロリド

0198

0199

(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩(2.67g,3.8mmol)をジオキサン(20ml)と6N HCl(20ml,120mmol)に溶かして室温で3日間撹拌し、溶媒を真空下で除去する。
LC(方法L)):tR=1.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=655 [M]+。
実施例10.11:(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(3-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-カルバモイル]-メトキシ}-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムヒドロキシド

0200

0201

(S)-1,1-ビス-[3-(3-カルボキシメトキシ-フェニル)-プロピル]-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウムクロリド(100mg,0.13mmol)、C-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メチルアミン(53mg,0.29mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(225μl,1.3mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3.5ml)に溶かし、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(93mg,0.29mmol)を加える。反応を室温で一晩撹拌し、分取HPLC-MS(MeOH/H2O+0.1%TFA)で精製する。生成物をジクロロメタンに溶かし、2モル濃度の炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。LC(方法L):tR=1.15分;質量スペクトル(ESI+):m/z=841 [M]+。IC50=0.007

0202

類似体の表:

0203

実施例11:1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-[3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-アゾニア[2.2.2]オクタンクロリド
中間体11.1.1
3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸
メチル-3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキシラート(8.5g,41.9mmol)をジオキサン(200mL)に溶かし、水酸化ナトリウム(水中1M,125mL,125mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を4M塩酸で酸性にしてpH5とし、初期体積の1/3に濃縮する。結果として生じる固体を濾過で収集し、水で洗浄し、真空下50℃で乾燥させる。
収量:7.4g
ESI質量スペクトル:[M+H]+=189
保持時間HPLC:0.23分(方法B)
中間体11.1.2
3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アミド
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸(中間体1.1.1,2.50g,13.1mmol)、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルアミン二塩酸塩(2.87g,14.4mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(4.62g,14.4mmol)及びトリエチルアミン(6.72mL,39.3mmol)の溶液を窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌する。結果として生じる固体を濾過で収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下50℃で乾燥させる。収量:2.55g。
ESI質量スペクトル:[M+H]+=297
保持時間 HPLC:0.51分(方法B)

0204

実施例11
1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-[3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-アゾニア[2.2.2]オクタンクロリド

0205

0206

DMSO(1mL)中の3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アミド(中間体1.1.2,50.0mg,0.17mmol)とベンジルオキシベンジルクロリド(58.8mg,0.25mmol)の溶液に炭酸カリウム(23.3mg,0.17mmol)とヨウ化ナトリウム(6.3mg,0.04mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。水(0.5mL)を加え、混合物を分取逆相HPLC(水+0.05%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを収集し、減圧下で蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中2MのHCl溶液(2mL)と摩砕してから真空下50℃で乾燥させる。収量:47mg
ESI質量スペクトル:[M]+=493
保持時間 HPLC:9.66分(方法C)
実施例11について述べた方法に従い、アルキル化工程でベンジルオキシベンジルクロリドの代わりに対応するハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、下表の実施例を調製する。

0207

0208

実施例12
3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-エトキシカルボニルメチル-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド
中間体12.1.1
(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル
アセトニトリル(30mL)中のピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル塩酸塩(1.0g,4.2mmol)とヨード酢酸エチル(0.99g,4.6mmol)の溶液にK2CO3(1.5g,10.5mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り、酢酸エチルで2回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。結果として生じる物質を、EtOAc/MeOHの混合物(95:5v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。収量:0.8g。
ESI質量スペクトル:[M+H]+=287
保持時間HPLC:0.69分(方法A)
中間体12.1.2
3-アミノ-1-エトキシカルボニルメチル-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミドトリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル(20mL)中の(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル(中間体3.1.1,800mg,2.3mmol)と1-(3-ブロモ-プロピル)-4-メトキシ-ベンゼン(614mg,2.6mmol)の溶液にK2CO3(154mg,1.1mmol)を加えて混合物を撹拌しながら加熱して72時間還流させる。濾過による不溶物質の除去及び減圧下での溶媒の蒸発後に結果として生じる物質を乾燥ジクロロメタン(6mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL,13mmol)を加える。結果として生じる溶液の室温での4時間の撹拌後に揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる固体を数回トルエンと同時蒸発させる。このようにして得られた物質をそのまま次工程で使用する。収量:0.58g。
ESI質量スペクトル:[M+H]+=335
保持時間 HPLC:0.68分(方法A)
実施例12
3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-エトキシカルボニルメチル-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0209

0210

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸(中間体1.1.1,46mg,0.25mmol)、3-アミノ-1-エトキシカルボニルメチル-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミドトリフルオロ酢酸塩(中間体3.1.2,230mg,0.25mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(86mg,0.27mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.1mmol)の溶液を室温で5時間撹拌する。溶液を減圧下で半分の体積に濃縮し、水(2mL)を加え、混合物を分取逆相HPLC(水+0.05%トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの勾配)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中のHCl(2M,2mL)で処理し、溶媒を除去し、残渣を真空下50℃で乾燥させる。収量:56 mg。IC50=0.15。
ESI質量スペクトル:[M]+=505
保持時間 HPLC:9.38分(方法C)。
実施例12.1
1-シクロヘキシルオキシカルボニルメチル-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド
中間体12.2.1
(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-酢酸シクロヘキシルエステル
中間体12.1.1について述べた方法に従い、ヨード酢酸エチルの代わりにシクロヘキシル-2-クロロアセタート(738mg,4.2mmol)を用いて調製する。収量:820mg。
ESI質量スペクトル:[M]+=341
保持時間 HPLC:0.92分(方法A)。
中間体12.2.2
3-アミノ-1-シクロヘキシルオキシカルボニルメチル-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムブロミドトリフルオロ酢酸塩
中間体12.1.2について述べた方法に従い、中間体12.2.1(820mg,1.8mmol)を用いて調製する。収量:190mg。
ESI質量スペクトル:[M]+=389
保持時間 HPLC:0.85分(方法A)。
実施例12.1
1-シクロヘキシルオキシカルボニルメチル-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0211

0212

実施例12で述べた方法に従い、中間体12.2.2(180mg,0.23mmol)を用いて調製する。収量:72mg。IC50=0.21μM。
ESI質量スペクトル:[M]+=559
保持時間HPLC:10.78分(方法C)。
中間体12.3.1
(S)-3-アミノ-1,1-ビス-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-ピペリジニウムクロリド
(S)-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150mg)、4-ベンジルオキシベンジルクロリド(383mg)、K2CO3(227mg)及びNaI(34mg)をジメチルスルホキシド(5mL)中で16時間撹拌する。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機相を収集し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発性物質を真空中で蒸発させて540mgの粗生成物を得、さらに精製せずに使用する。このようにして得られた物質にジクロロメタン(15mL)とトリフルオロ酢酸(0.56mL)を加える。室温で16時間後に揮発性物質を真空中で蒸発させ、わずかに塩基性のpHに達するまでメタノールNH3を加え、揮発性物質を再び蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:MeOH(NH3OH含有)、極性が増す勾配)で精製して表題化合物を得る。収量:110mg。
ESI質量スペクトル:[M]+=493
保持時間 HPLC:1.53分(方法E)。
実施例12.2
(S)-1,1-ビス-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジニウムクロリド

0213

0214

実施例12で述べた方法に従い、中間体12.3.1(111mg)を用いて調製する。
収量:40mg。
ESI質量スペクトル:[M]+=663
保持時間HPLC:9.47分(方法D)。
実施例12.3
(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド
中間体12.4.1
1-(3-ブロモ-プロピル)-4-メタンスルホニル-ベンゼン
MeOHを用いるエステル化、LiAlH4を用いる対応アルコールへの還元、N-ブロモスクシンイミドとPPh3を用いるブロミドへの変換、及び3-クロロ過安息香酸を用いる表題スルホンへの酸化から成る標準変換シーケンスによって、3-[4-(メチルチオ)フェニル]プロピオン酸(1.5g,Aldrich)から表題化合物を調製する。収量:1.7g。
ESI質量スペクトル:[M+NH4]+=294/296
保持時間 HPLC:1.09分(方法A)。
中間体12.4.2
(S)-3-アミノ-1,1-ビス-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド塩酸塩
実施例12.3.1で述べた方法に従うが、アルキル化剤として全部で4.4当量の中間体12.4.1を用い、アセトニトリル中で約60時間加熱して還流させ、中間体カルバミン酸tert-ブチルエステル(Boc)保護生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中で極性が増すMeOH/NH4OH勾配)で精製して調製する。ジオキサン中のHClを用いてカルバミン酸tert-ブチルエステル基を除去して表題化合物を得る。収量:185mg、含有量:約61%。
ESI質量スペクトル:[M]+=493
保持時間 HPLC:0.65分(方法A)。
実施例12.3
(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0215

0216

実施例12で述べた方法に従い、中間体12.4.2(185mg,約61%含有量)を用いて調製する。収量:72mg。
ESI質量スペクトル:[M]+=663
保持時間HPLC:6.91分(方法D)。
実施例12.4
(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド
中間体12.5.1
5-(3-ブロモ-プロピル)-2-メトキシ-ピリジン
(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン及びNaOHを用いるウィティッヒ反応環外C-C二重結合接触水素化、LiAlH4を用いる対応アルコールへの還元、及びN-ブロモスクシンイミドとPPh3を用いるブロミドへの変換から成る標準的変換シーケンスによって、6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.5g,Aldrich)から表題化合物を調製する。
ESI質量スペクトル:[M+H]+=230/232
保持時間 HPLC:0.99分(方法A)。
中間体12.5.2
(S)-3-アミノ-1,1-ビス-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド三塩酸塩
実施例12.4.2で述べた方法に類似して、中間体12.5.1を用いて調製する。収量:345mg、含有量:約72%。
ESI質量スペクトル:[M]+=399
保持時間 HPLC:0.60分(方法A)。
中間体12.5.1
5-(3-ブロモ-プロピル)-2-メトキシ-ピリジン
(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランとNaOHを用いるウィティッヒ反応、環外C-C二重結合の接触水素化、LiAlH4を用いる対応アルコールへの還元、及びN-ブロモスクシンイミドとPPh3を用いるブロミドへの変換から成る標準的変換シーケンスによって、6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.5g,Aldrich)から表題化合物を調製する。
ESI質量スペクトル:[M+H]+=230/232
保持時間 HPLC:0.99分(方法A)。
中間体12.5.2
(S)-3-アミノ-1,1-ビス-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド三塩酸塩
実施例12.4.2で述べた方法に類似して、中間体12.5.1を用いて調製する。収量:345mg、含有量:約72%。
ESI質量スペクトル:[M]+=399
保持時間 HPLC:0.60分(方法A)。
実施例12.4
(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1,1-ビス-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0217

0218

実施例12で述べた方法に従い、中間体12.5.2(250mg,約72%の含有量)を用いて調製する。収量:15mg。
ESI質量スペクトル:[M]+=569
保持時間HPLC:6.73分(方法D)。
実施例12.5
(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-{3-(4-メトキシ-フェニル)-1-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-プロピル}-1-メチル-ピペリジニウムクロリド(立体異性体の混合物)
中間体12.6.1
(S)-3-アミノ-1-{3-(4-メトキシ-フェニル)-1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-プロピル}-1-メチル-ピペリジニウムクロリド塩酸塩(立体異性体の混合物)
CH2Cl2中の(S)-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.10g)及び1,5-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オン(254mg,含有量:約88%;ビス(4-メトキシベンジリデン)アセトンの酸化白金プレ触媒上の接触水素化により得られた,Pfaltz-Bauer)にTi(OiPr)4(0.22mL)を加える。混合物を20時間撹拌してからNaBH4(94mg)を数回に分けて加える。20時間後にMeOHを加え、30分後に揮発性物質を蒸発させ、残渣をEtOAcで処理して濾過する。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiOH,極性が増すcHex:EtOAc勾配)で精製する。このようにして得られた物質をマイクロ波照射下でジメチルスルホキシド中のK2CO3(1当量)の存在下120℃でヨードメタン(2当量)と30分間反応させる。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLCで精製する。ジオキサン中のHClを用いてカルバミン酸tert-ブチルエステル基を除去して含有量約68%の表題化合物を得る。
ESI質量スペクトル:[M]+=397
保持時間 HPLC:0.87分(方法B)。
実施例12.5
(S)-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-{3-(4-メトキシ-フェニル)-1-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-プロピル}-1-メチル-ピペリジニウムクロリド(立体異性体の混合物)

0219

0220

実施例12で述べた方法に従い、中間体12.6.1(106mg,約68%の含有量)を用いて、立体異性体の混合物として調製する。収量:16mg。
ESI質量スペクトル:[M]+=567
保持時間HPLC:7.96〜8.14分(方法D)。

0221

実施例13
1-カルボキシメチル-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0222

0223

塩酸(6M,1mL)中の3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-エトキシカルボニルメチル-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(実施例3.1,30mg,0.06mmol)の溶液を60℃で36時間加熱する。揮発性物質を凍結乾燥により除去する。結果として生じる非晶質固体をジエチルエーテルと摩砕し、真空下50℃で乾燥させる。収量:21mg。IC50>1μM
ESI質量スペクトル:[M]+=477
保持時間HPLC:6.28分(方法C)。

0224

実施例14:3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-メトキシカルボニルメチル-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド

0225

0226

メタノール(3mL)中の1-カルボキシメチル-3-[(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ピペリジニウムクロリド(実施例4.1,20mg,0.04mmol)の溶液に12M塩酸(0.1mL)を加えて反応混合物を80℃で48時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる固体を真空下50℃で乾燥させる。収量:18mg。IC50=0,137μM
ESI質量スペクトル:[M]+=491
保持時間HPLC:8.93分(方法C)。

0227

分析方法及び分取クロマトグラフィー
方法A:
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC SystemDAD, SQDシングル四重極
カラム:HSSC18 1.8μm 2.1×50mm, T=35℃
移動相:A=H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0.1%
B=CH3CN 90% + H2O 10%
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 100 0 0.70
1.20 0 100 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 100 0 0.70
1.75 100 0 0.70
検出:UV 254nm
検出:SQD, シングル四重極
イオン源:ES+/ES-
走査範囲:90〜900amu

0228

方法B:
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC SystemDAD, SQDシングル四重極
カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm, T=35℃
移動相:A=H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mM
B=CH3CN 90% + H2O 10%
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 100 0 0.70
1.20 0 100 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 100 0 0.70
1.75 100 0 0.70
検出:UV 254nm
検出:SQD, シングル四重極
イオン源:ES+/ES-
走査範囲:90〜900amu

0229

方法C:
機器:LC/MS ThermoFinniganHPLCSurveyorDAD, MSQシングル四重極
カラム: Synergi Hydro RP80A, 4μm, 4.6×100mm
移動相:A=H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 10mM
B=CH3CN 90% + H2O 10% + NH4COOH 10mM
時間(分) %A %B流速(mL/分)
100 0 1.2
100 0 1.2
0 100 1.2
0 100 1.2
100 0 1.2
100 0 1.2
検出:UV 254nm, Finnigan MSQ, シングル四重極
イオン源:APCI+/APCI-
走査範囲:100〜900amu

0230

方法D:
機器:LC/MS ThermoFinniganHPLCSurveyorDAD, LCQFleet Ion Trap
カラム:Simmetry Shield RP8, 5μm, 4.6×150mm
移動相:A=H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH 0.1%
B=CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0.1%
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 95 5 1
1.50 95 5 1
11.5 5 95 1
13 5 95 1
13.3 95 5 1
15 95 5 1
検出: UV 254nm; Finnigan Fleet, Ion Trap
イオン源:ES+
走査範囲:100〜900amu

0231

方法E:
機器:LC/MS Waters Alliance 2695HPLCSystemDAD, Quattro Microトリプル四重極
カラム:Gemini C18 3μm 4.6×50mm, T=35℃
移動相:A=H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0.1%
B=CH3CN 90% + H2O 10%
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 70 30 1.3
3.5 10 90 1.3
4.5 10 90 1.3
4.6 70 30 1.3
検出:UV 254nm
検出:Quattro Micro, トリプル四重極
イオン源:ES+
走査範囲:120〜900amu

0232

方法F:
カラム:Waters Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5μm
移動相:A:水+0.1%TFA
B:メタノール
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
80 20 2
波長:210〜500nm
温度:60℃

0233

方法G:
カラム:Waters Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5μm
移動相:A:水+0.1%TFA
B:メタノール
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 95 5 2.0
2.00 0 100 2.0
2.50 0 100 2.0
2.60 95 5 2.0
波長:210〜500nm
温度:60℃

0234

方法H:
カラム:Waters Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5μm
移動相:A:水+0.1%TFA
B:メタノール
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
80 20 2
波長:210〜500nm
温度:60℃

0235

方法I:
カラム:Waters Sunfire C18, 4.6×30mm, 2.5μm
移動相:A:水+0.1%TFA
B:メタノール+0.1%TFA
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 95 5 4mL/分
0.05 95 5 3mL/分
2.05 0 100 3mL/分
2.10 0 100 4mL/分
2.35 0 100 4mL/分
波長:210〜500nm
温度:60℃

0236

方法K:
カラム:Waters Sunfire C18, 4.6×30mm, 2.5μm
移動相:A:水+0.1%TFA
B:メタノール+0.1%TFA
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 95 5 2.2〜2.9mL/分
0.30 95 5 2.2〜2.9mL/分
1.50 0 100 2.2〜2.9mL/分
1.55 0 100 2.2〜2.9mL/分
1.65 0 100 2.2〜2.9mL/分
波長:210〜500nm
温度:60℃

0237

方法L:
カラム:Waters Sunfire C18, 4.6×30mm, 2.5μm
移動相:A:水+0.1%TFA
B:メタノール+0.1%TFA
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 95 5 1.8〜2.5mL/分
0.25 95 5 1.8〜2.5mL/分
1.70 0 100 1.8〜2.5mL/分
1.75 0 100 1.8〜2.5mL/分
1.90 0 100 1.8〜2.5mL/分
波長:210〜500nm
温度:60℃

0238

方法M:
カラム:Waters Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5μm
移動相:A:水+0.1%TFA
B:メタノール
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 95 5 1.5
1.30 0 100 1.5
3.00 0 100 1.5
3.40 95 5 1.5
波長:210〜500nm
温度:40℃

0239

方法N:
カラム:Waters Sunfire C18, 4.6×30mm, 2.5μm
移動相:A:水+0.1%TFA
B:メタノール+0.1%TFA
時間(分) %A %B流速(mL/分)
0.00 95 5 4
0.05 95 5 3
2.05 0 100 3
2.10 0 100 4.5
2.35 0 100 4.5
波長:210〜500nm
温度:60℃

0240

上記及び後記で下記略語を使用する:

0241

薬理学的試験方法
上記実施例化合物のIC50値は、ウッシング(Ussing)チャンバーアッセイで決定した。
ウッシングチャンバー:5%のFCS及び5μMのデキサメタゾンを含有するDMEM内でマウス腎臓M-1細胞ポリエステルトランスウェルフィルター上で10〜12日間培養した。フィルターをテフロン被覆ウェルプレートに挿入し、ウッシングチャンバーシステムに収めた。測定前にM-1細胞の培地をCaco-2輸送緩衝液(Invitrogen, Germany)と交換した。測定中、ウッシングチャンバー温度は37℃で維持した。データ収集及び分析のためにはソフトウェアパッケージLab Viewを用いて電圧固定モードで短絡電流(I_sc)を測定した。経上皮電気抵抗(TEER)は、5秒毎に±5mV電圧ステップを適用して決定した。3μMの最終濃度又は頂端濃度への増加性濃度(1〜3〜10μM)で化合物を投与した。各実験の最後に、3μMのアミロライドを頂端区画に添加することによってアミロライド感受性I_SCを測定した。アミロライド効果の阻害パーセントとして又はIC50として結果を表現する。

0242

CALU-3細胞における透過性:
透過性フィルター支持体上で成長した局在化したコンフルエントなCALU-3細胞単層を横切る透過性測定を用いて、化合物が肺上皮を通過する可能性に関する情報を与える。CALU-3細胞単層を横切る化合物の見かけ透過係数(Papp)を頂端側基底側(AB)及び基底側→頂端側(BA)輸送方向に測定する(pH7.4、37℃)。Calu-3細胞及び肺上皮細胞はP-gpのような排出輸送体発現しないが、取り込み輸送体は発現され得るので、AB透過率(Papp、AB)は、肺内腔から血液中への薬物吸収を表し、BA透過率(Papp、BA)は、主に受動的透過性による血液から肺内腔への薬物輸送を表す。
フィルターインサート(Costarトランスウェルポリカーボネートフィルター、0.4μm孔径)上にCALU-3細胞(1〜2×105細胞/1cm2面積)を播種し、タイト単層が形成されるまで培養する(10〜12日間DMEM)。興味ある化合物を適切な溶媒(DMSO,10mM原液)に溶かす。原液をHTP-4緩衝液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4x7H2O、0.41mM NaH2PO4xH2O、15mMHEPES、20mMグルコース、0.25%BSA、pH7.4)で希釈して輸送溶液を調製する(10μM化合物、最終DMSO≦0.5%)。A-B又はB-A透過率(3フィルター反復実験)を測定するため、輸送溶液(TL)をそれぞれ頂端側又は基底ドナー側に適用する。レシーバ側はドナー側と同じ緩衝液を含有する。30分の順応後、ドナーからは開始t0=0分及び実験の最後tn=90分に、レシーバチャンバーからは0、30、60、及び90分にもサンプルを採取する。除去された容積をHTP-4緩衝液で補充する。サンプル中の化合物濃度をHPLC-MS/MS又はシンチレーション計数で測定する。透過係数(Papp)及び排出比は以下のように計算する:Papp[cm/s]=(レシーバ濃度 [nM]*レシーバ体積[mL]/時間間隔[秒])*(1/フィルター面積)*(1/ドナー濃度[nM])。

0243

適応症
お分かりのように、式(1)の化合物は、治療分野におけるそれらの広範な用途を特徴とする。特に式(1)の本発明の化合物がENaC阻害薬としてのそれらの医薬的な有効性のため好ましく適している当該用途に言及すべきである。例としては、呼吸器疾患若しくは愁訴、又は気道のアレルギー性疾患が挙げられる。
特に、粘液産生増加、気道の炎症及び/又は閉塞性疾患に付随して起こる気道及び肺の疾患の予防及び治療に言及すべきである。例としては、急性、アレルギー性若しくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳嗽、肺気腫、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎慢性鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、気道過敏症、感染性気管支炎若しくは間質性肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(急性成人呼吸促迫症候群)、気管支浮腫、肺水腫、気管支炎、種々の原因、例えば誤嚥毒ガス吸入、若しくは気管支炎等によって誘発される肺炎若しくは間質性肺炎、又は心不全照射化学療法の結果としての肺炎若しくは間質性肺炎、嚢胞性線維症若しくはムコビシドーシス、又はα1アンチトリプシン欠損症が挙げられる。
特に好ましくは、本発明は、上気道及び肺を含めた下気道炎症性又は閉塞性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎及び喘息等の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、特にCOPD、慢性気管支炎、喘息及び嚢胞性線維症等の炎症性及び閉塞性疾患の治療のために式(1)の化合物を使用するのが最も好ましい。
当然に、実際の医薬的に有効な量又は治療薬用量は、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の因子によって決まるであろう。いずれの場合も患者固有の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できるようにする薬用量及び様式で化合物を投与するであろう。

0244

併用
式(1)の化合物は単独で又は本発明の式(I)の他の活性物質と共に使用してよい。所望により、式(I)の化合物を他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
従って、本発明はさらに、好ましくは式(1)の1種以上の化合物又はその塩に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬、β受容体刺激薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドパミン作動薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通制御因子(CFTR)の補正薬及びCFTR増強薬の分類の中から選択される1種以上の化合物、又はその二重若しくは三重の組み合わせを含有する組み合わせ薬物に関する。

0245

製剤
投与に適した形態は、例えば吸入可能散剤又はエアロゾルである。いずれの場合も医薬的に有効な化合物の含有量は、組成物全体の0.2〜50wt%、好ましくは5〜25wt.%の範囲、すなわち、後述する薬用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
散剤として、水性若しくは水-エタノール性溶液として又は噴霧ガス製剤を用いて活性物質の組み合わせを吸入により投与することができる。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態に従って式(I)の1種以上の化合物を含有することを特徴とする。
式(I)の化合物を吸入により投与するのも好ましく、式(I)の化合物を1日1又は2回投与すれば特に好ましい。このために、式(I)の化合物は吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入可能製剤としては、吸入可能散剤、噴霧剤含有定量式エアロゾル又は噴霧剤非含有吸入可能溶液が挙げられ、これらは任意に従来の生理学的に許容できる賦形剤との混合物で存在してよい。
本発明の範囲内では、噴霧剤非含有吸入可能溶液という用語には、濃縮製剤又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液も含まれる。本明細書の次のパートで、本発明に従って使用可能か製剤についてさらに詳述する。

0246

吸入可能散剤
式(1)の活性物質が生理学的に許容できる賦形剤との混合物で存在する場合、下記生理学的に許容できる賦形剤:単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトースサッカロースマルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトールマンニトールキシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤相互の混合物を用いて本発明の吸入可能散剤を調製することができる。好ましくは、単糖又は二糖を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が特に好ましく、排他的ではないが、それらの水和物形を使用する。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕及び微粒子化し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能散剤の調製方法は従来技術から知られている。

0247

噴霧剤含有吸入可能エアロゾル
本発明に従って使用可能な噴霧剤含有吸入可能エアロゾルは、噴霧ガスに溶解しているか又は分散形で式(I)の化合物を含有し得る。本発明の吸入エアロゾルを調製するために使用可能な噴霧ガスは従来技術から知られている。適切な噴霧ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン等の炭化水素及び例えば好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンフッ素化誘導体等のハロ炭化水素の中から選択される。上記噴霧ガスは、それら単独又はその混合物で使用可能である。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で用いる噴霧剤駆動型吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤等の他の成分を含有してもよい。これらの全ての成分は技術上周知である。

0248

噴霧剤非含有吸入可能溶液
本発明の式(1)の化合物を用いて無噴霧剤吸入可能溶液及び吸入可能懸濁液を調製するのが好ましい。このために使用する溶媒としては、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液である。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物であってよい。適切な酸を用いて溶液又は懸濁液のpHを2〜7、好ましくは2〜5に調整する。無機又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に好ましい無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。既に酸付加塩を活性物質の1つと形成している酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性にする品質に加えて他の特性、例えば香料、抗酸化剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸等の場合、上記酸の混合物を使用することもできる。本発明によれば、塩酸を用いてpHを調整するのが特に好ましい。

実施例

0249

本発明の目的で使用する噴霧剤非含有吸入可能溶液に共溶媒及び/又は他の賦形剤を添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコールグリコール、特にプロピレングリコールポリエチレングリコールポリプロピレングリコールグリコールエーテルグリセロールポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈の賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤品質特性を改善するために薬理学的に適切な溶媒中で活性物質と共に製剤化できるいずれの薬理学的に許容できる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は薬理作用を持たず、或いは、所望の療法に関連して、明らかな薬理作用を持たないか又は少なくとも望ましくない薬理作用を持たない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート等、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤並びに/或いは完成医薬製剤、香料、ビタミン及び/又は技術上周知の他の添加剤の有効期間を保証又は延長する保存料が挙げられる。添加剤には、等張剤としての塩化ナトリウム等の薬理学的に許容できる塩もある。好ましい賦形剤としては、pHを調整するために既に使用されていないことを条件に、例えばアスコルビン酸等の抗酸化剤、ビタミンAビタミンEトコフェロール及び人体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。保存料を用いて病原による汚染から製剤を保護することができる。適切な保存料は、技術上周知のもの、特に従来技術から知られる濃度の塩化セチルピリジニウム塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウム等である。
上記治療形態のため、例えば呼吸器疾患、COPD又は喘息、本発明の化合物及び上記から選択される1種以上の併用相手という言葉を含めた同封説明書を含有する呼吸器愁訴治療用薬物のすぐに使えるパックを提供する。

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