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技術 漢方薬微小滴丸剤の調製方法及びこの方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤

出願人 タスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッド
発明者 ヤン,シーチュンウー,ナイフォンヤン,カイチンスン,シャオピンチャン,シュンナンイェー,チョンリャントン,ハイオウチャン,ホンポーチャン,ウェンションチョウ,リーホンリー,チェンミンチェン,ツォンリョウ,シャオフォンワン,シーチンロン,チャンションチョン,ヨンフォンファン,リーチュン
出願日 2014年7月11日 (6年4ヶ月経過) 出願番号 2016-524678
公開日 2016年9月15日 (4年2ヶ月経過) 公開番号 2016-528200
状態 特許登録済
技術分野 植物物質含有医薬 医薬品製剤
主要キーワード 木製平板 連続上昇 振動パラメータ 電気的振動 残りカス 低温窒素 付加能力 冷却ダクト内
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

漢方薬微小滴丸剤を調製する方法、及びこの方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤、そして詳細には、高い薬剤負荷能力をもたらし、簡便な調製法及び高い生産率を有している微小滴丸剤の調製方法、微小滴丸剤を調製する方法、並びにこの方法を用いて調製された微小滴丸剤。具体的には、用いられる滴丸剤調製方法は、以下の工程:(1)原料溶融工程:薬剤と滴丸剤マトリックスを溶融して溶融液を得ること、(2)滴下工程:溶融液をドリッパーへ移して、振動滴下手段で溶融液の滴を得ること;及び(3)凝集工程:薬剤滴冷却空気で冷却して微小滴丸剤を得ること:を含んでいる。

概要

背景

滴丸剤は、重要な漢方薬製剤として、広く用いられている。実際に、これは以下のメリットを有している:短縮された生産サイクル粉塵公害が無い、高いバイオアベイラビリティー、効果の速やかな発現局所投与における持続性の作用、薬物の軽減された不安定さ、増大した薬物安定性及び容易に携行及び保管できること。

しかしながら、従来の滴丸剤の調製方法溶融した薬物の液を非混和性冷却媒体(多くの場合、冷却媒体として冷却剤が用いられる)に滴下して滴丸剤を得ている。滴丸剤は主に自由落下重力因子、薬物液の表面張力及び内部応力によって形成されるので、単位薬剤負荷能力が小さく(通常、活性薬剤成分API)の薬剤負荷能力は僅か約25重量%である)、そして用いられるマトリックスの量は非常に多い。これは、ポリエチレングリコール(PEGs)の最大1日投与量は700mgを超えてはならないという国際市場の要求を満たしていない。さらに、2.5mm未満の直径を有する従来の滴丸剤を製造することは困難であるので、患者は毎回大量の飲み込みにくい丸剤服用しなければならず、これは現代生活のペースの速い流行を満たすことができず、不正確投与量の問題を起こしやすい。従って、これは国際消費者には受け入れ難い。また、例えば、低い滴下頻度真円度不足、及び滴丸剤の丸剤重量並びに粒径の大きなバラツキのような、従来の滴丸剤の製剤中に多くの欠点がある。滴丸剤を凝固するために冷却剤が用いられているので、その後の工程において冷却剤を除去するのに欠くことができない工程が必要であって、除去できない冷却剤は残留有機溶媒の問題を引き起こす。なおまた、従来の滴丸剤のための乾燥方法は長時間、むらのある乾燥、及び揮発性含油産物の蒸発及び乾燥中のボルネオール含有産物のボルネオールの沈殿を容易にもたらすことの欠点を有している。

概要

漢方薬微小滴丸剤を調製する方法、及びこの方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤、そして詳細には、高い薬剤負荷能力をもたらし、簡便な調製法及び高い生産率を有している微小滴丸剤の調製方法、微小滴丸剤を調製する方法、並びにこの方法を用いて調製された微小滴丸剤。具体的には、用いられる滴丸剤調製方法は、以下の工程:(1)原料溶融工程:薬剤と滴丸剤マトリックスを溶融して溶融液を得ること、(2)滴下工程:溶融液をドリッパーへ移して、振動滴下手段で溶融液の滴を得ること;及び(3)凝集工程:薬剤滴冷却空気で冷却して微小滴丸剤を得ること:を含んでいる。

目的

結果として、速い製造速度、少ない量のマトリックス、高い薬剤負荷能力及び小さい粒径を有している微小滴丸剤を如何に得るかが、滴丸剤の現代的な調製工程の開発及び調査の課題である

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

以下の工程:(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸マトリックス加熱溶融して溶融薬剤液を得ること;(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び振動滴下の手段で溶融薬剤液の薬剤滴を得ること;及び(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで冷却して微小滴丸剤を得ること:を含んでなる、微小滴丸剤を調製する方法。

請求項2

方法が、以下の工程:(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを40℃〜120℃で加熱溶融し、0.5〜4時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、そして滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率重量比で1:5〜5:1であること;(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び0.5〜4.0Barにおける2〜2000Hzの滴下振動数、40〜200℃であるドリッパーの温度及び300〜1500cpである溶融薬剤液の粘度で薬剤滴を得ること;及び(3)凝縮工程:薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、0.2mm〜4mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は0℃又はそれ以下である:を含んでいる、請求項1に記載の調製方法

請求項3

工程(1)において、滴丸剤マトリックスが、PEG類ソルビトールキシリトールラクチトールマルトースデンプンメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムヒドロキシプロピル・メチルセルロース、アラビアゴムアルギン酸デキストリンシクロデキストリン寒天及びラクトースよりなる群から選ばれる1つ又はそれ以上;好ましくは、PEG−1000、PEG−2000、PEG−3000、PEG−4000、PEG−5000、PEG−6000、PEG−7000及びPEG−8000のような固体のPEG類;より好ましくは、PEG−1000、PEG−2000、PEG−3000、PEG−4000、PEG−6000及びPEG−8000より選ばれる1つ又はそれ以上;最も好ましくはPEG−6000、PEG−4000又はPEG−4000とPEG−6000の組み合わせを含んでいる、請求項1又は請求項2に記載の調製方法。

請求項4

工程(1)において、加熱溶融のための温度が60〜100℃、より好ましくは65〜90℃、さらに好ましくは75〜85℃である、請求項1〜3の何れか一項に記載の調製方法。

請求項5

工程(1)において、均質化時間が好ましくは1〜3時間、さらに好ましくは2時間である、請求項2〜4の何れか一項に記載の調製方法。

請求項6

工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:3〜3:1、好ましくは重量比で1:(1〜3)である、請求項1〜5の何れか一項に記載の調製方法。

請求項7

工程(2)において、ドリッパーの温度が60〜120℃、好ましくは60〜100℃であり;滴下振動数が好ましくは20〜300Hz、より好ましくは50〜300Hz、より好ましくは20〜200Hz、より好ましくは20〜150Hz、最も好ましくは50〜150Hzであり;振動形式が磁気的/電気的振動又は空気振動、好ましくは電気的振動であり;溶融薬剤液の粘度が500〜1000cp、好ましくは700〜1000cpである、請求項1〜6の何れか一項に記載の調製方法。

請求項8

工程(3)において、冷却ガスの温度が0℃〜−150℃、好ましくは−10℃〜−140℃、さらに好ましくは−40℃〜−140℃、さらに好ましくは−60℃〜−140℃、最も好ましくは−80℃〜−120℃であり;そして冷却ガスが空気、窒素又は不活性ガスである、請求項1〜7の何れか一項に記載の調製方法。

請求項9

工程(3)において、微小滴丸剤の粒径が1.0mm〜2.0mm、好ましくは0.5mm〜2mmである、請求項1〜8の何れか一項に記載の調製方法。

請求項10

以下の工程:(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを60℃〜100℃で加熱溶融すること、1〜3時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:3〜3:1である;(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び0.5〜4.0Barにおける20〜200Hzの滴下振動数、60℃〜120℃のドリッパー温度及び700〜1000cpの溶融薬剤液の粘度で、薬剤滴を得ること;及び(3)凝固工程:薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、0.5mm〜2mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度が0℃〜−150℃である:を含んでいる、請求項2に記載の調製方法。

請求項11

以下の工程:(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザー投入すること、1000〜5000rpmで1〜200分間混合すること、次いで3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融すること;溶融処理の間、温度を60〜100℃に保持して溶融薬剤液を得ること;微小滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:4〜5:1である;(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜300Hzの振動数、及び40℃〜200℃のドリッパー温度での振動滴下手段でドリッパーから薬剤滴を得ること、滴下速度は工程(1)における溶融速度と一致している;及び(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、0.2mm〜4.0mmの粒径を有している固体の滴丸剤を得ること;冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である:を含んでいる、請求項2に記載の調製方法。

請求項12

工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:3〜3:1であり、3000〜5000rpmで10〜60分間均質に混合し、次いで4000〜9000rpmで5〜30分間均質に溶融し、溶融処理の間は温度を70〜90℃に保持する、請求項11に記載の調製方法。

請求項13

工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:(1〜3)であり、3000〜4000rpmで10〜30分間均質に混合し、次いで4000〜6000rpmで6〜30分間均質に溶融し、溶融処理の間は温度を75〜85℃に保持する、請求項11に記載の調製方法。

請求項14

工程(2)において、ドリッパーの温度が70〜100℃であり、振動数が90〜200Hzであり、滴下圧が1.0〜3.0Barであり;好ましくは振動数が137Hzであり、加速度が4Gであり、滴下圧が1.8Barであり、そしてドリッパーの温度が75〜85℃である、請求項11に記載の調製方法。

請求項15

工程(2)において、滴下速度が10〜40Kg/時間、好ましくは12〜30Kg/時間、さらに好ましくは15〜25Kg/時間である、請求項11に記載の調製方法。

請求項16

方法が、工程(4):工程(3)からの低温滴丸剤を流動床において40〜150℃で、好ましくは40〜60℃で1〜4時間、好ましくは1〜3時間、最も好ましくは2時間乾燥してコーティングしていない滴丸剤を得ること:として乾燥工程をさらに含んでいる、請求項1〜15の何れか一項に記載の調製方法。

請求項17

工程(4)において、−20〜30℃で流動化し、15〜35℃で10〜120分間乾燥し、35〜55℃で10〜60分間乾燥し、55〜100℃で0〜60分間乾燥すること:のような勾配上昇温度乾燥法を用い;好ましくは、勾配上昇温度乾燥法を:0〜20℃で流動化し、25℃で60分間乾燥し、45℃で30分間乾燥し、55℃で0〜30分間乾燥すること:のように実施する、請求項16に記載の調製方法。

請求項18

工程(5):工程(4)で得られたコーティングしていない滴丸剤を流動状態でコーティングすること;コーティング液の濃度が15〜25重量%、好ましくは18〜20重量%であり;コーティング剤が、シェラックCAPアクリル酸メチルメタクリル酸メチル又はオパドライから選ばれ;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率が重量比で1:50〜1:25である:としてコーティング工程をさらに含んでいる、請求項1〜17の何れか一項に記載の調製方法。

請求項19

方法が、工程(1)の前に前混合工程:薬剤粉末又は抽出物に水を加え、10分又はそれ以上30〜80℃で撹拌して前混合薬剤原料を得ること:をさらに含んでいる、請求項1〜18の何れか一項に記載の調製方法。

請求項20

微小滴丸剤において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:5〜5:1であり、微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、微小滴丸剤が請求項1〜19の何れか一項の方法で調製され、そして微小滴丸剤が残留冷却剤を含んでいない、漢方薬微小滴丸剤。

請求項21

粒径が0.2mm〜2mmであることを特徴とする、請求項20に記載の漢方薬微小滴丸剤。

請求項22

粒径が1mm〜2mmであることを特徴とする、請求項21に記載の漢方薬微小滴丸剤。

請求項23

微小滴丸剤が、重量比1:5〜5:1のタンジン複合物APIと滴丸剤マトリックスによって調製され、タンジン複合物微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、タンジン複合物のAPIが以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(75.0〜90.0部)、サンシチニンジン(10.0〜25.0部)及びボルネオール(0.1〜4.0部):で調製され、そして微小滴丸剤が請求項1〜19の何れか一項に記載の方法で調製され、そして微小滴丸剤が残留冷却剤を含んでいない、タンジン複合物微小滴丸剤。

請求項24

微小滴丸剤が、重量比1:3〜3:1のタンジン複合物のAPIと滴丸剤マトリックスによって調製される、請求項23に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。

請求項25

微小滴丸剤が、重量比1:(1〜3)のタンジン複合物のAPIと滴丸剤マトリックスによって調製される、請求項24に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。

請求項26

微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜2mmであることを特徴とする、請求項23〜25の何れか一項に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。

請求項27

微小滴丸剤の粒径が1mm〜2mmであることを特徴とする、請求項26に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。

請求項28

タンジン複合物のAPIが以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(80.0〜86.0部)、サンシチニンジン(15.0〜18.0部)及びボルネオール(0.2〜2.0部):で調製される、請求項23〜27の何れか一項に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。

請求項29

タンジン複合物のAPIが以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(82.0〜84.0部)、サンシチニンジン(16.0〜17.0部)及びボルネオール(0.4〜1.2部):で調製される、請求項23〜28の何れか一項に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。

請求項30

微小滴丸剤が、重量比1:5〜5:1のチセンイキのAPIと滴丸剤マトリックスで調製され、チセンイキ微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、APIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(100〜200部)、タンジン(50〜100部)、サンシチニンジン(10〜20部)及びコウシンコウ由来揮発性油(0.5〜2部)で調製され、微小滴丸剤が請求項1〜19の何れか一項に記載の方法で調製され、そして微小滴丸剤が残留冷却剤を含んでいないことを特徴とする、チセンイキ微小滴丸剤。

請求項31

チセンイキ微小滴丸剤が、重量比1:3〜3:1のチセンイキのAPIと滴丸剤マトリックスで調製される、請求項30に記載のチセンイキ微小滴丸剤。

請求項32

チセンイキ微小滴丸剤が、重量比1:(1〜3)のチセンイキのAPIと滴丸剤マトリックスで調製される、請求項31に記載のチセンイキ微小滴丸剤。

請求項33

微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜2mmである、請求項30〜32の何れか一項に記載のチセンイキ微小滴丸剤。

請求項34

微小滴丸剤の粒径が1mm〜2mmである、請求項33に記載のチセンイキ微小滴丸剤。

請求項35

チセンイキのAPIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(150〜180部)、タンジン(75〜85部)、サンシチニンジン(13〜18部)及びコウシンコウ由来の揮発性油(0.5〜1部)で調製される、請求項30〜34の何れか一項に記載のチセンイキ微小滴丸剤。

請求項36

チセンイキのAPIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(150部)、タンジン(75部)サンシチニンジン(15部)及びコウシンコウ由来の揮発性油(1部)で調製される、請求項30〜35の何れか一項に記載のチセンイキ微小滴丸剤。

技術分野

0001

本発明は、漢方薬微小滴丸剤(micro drop pill)の調製方法及びこの調製方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤に関し、より詳細には、本発明は高い薬剤負荷能力、単純な製造工程及び高生産率を有する微小滴丸剤調製方法、及び該方法で調製された微小滴丸剤に関する。この方法は高い薬剤負荷能力を有するコーティングしていない微小滴丸剤、コーティングした微小滴丸剤及び微小滴丸剤のカプセルを調製するために用いることができる。

背景技術

0002

滴丸剤は、重要な漢方薬製剤として、広く用いられている。実際に、これは以下のメリットを有している:短縮された生産サイクル粉塵公害が無い、高いバイオアベイラビリティー、効果の速やかな発現局所投与における持続性の作用、薬物の軽減された不安定さ、増大した薬物安定性及び容易に携行及び保管できること。

0003

しかしながら、従来の滴丸剤の調製方法は溶融した薬物の液を非混和性冷却媒体(多くの場合、冷却媒体として冷却剤が用いられる)に滴下して滴丸剤を得ている。滴丸剤は主に自由落下重力因子、薬物液の表面張力及び内部応力によって形成されるので、単位薬剤負荷能力が小さく(通常、活性薬剤成分API)の薬剤負荷能力は僅か約25重量%である)、そして用いられるマトリックスの量は非常に多い。これは、ポリエチレングリコール(PEGs)の最大1日投与量は700mgを超えてはならないという国際市場の要求を満たしていない。さらに、2.5mm未満の直径を有する従来の滴丸剤を製造することは困難であるので、患者は毎回大量の飲み込みにくい丸剤を服用しなければならず、これは現代生活のペースの速い流行を満たすことができず、不正確投与量の問題を起こしやすい。従って、これは国際消費者には受け入れ難い。また、例えば、低い滴下頻度真円度不足、及び滴丸剤の丸剤重量並びに粒径の大きなバラツキのような、従来の滴丸剤の製剤中に多くの欠点がある。滴丸剤を凝固するために冷却剤が用いられているので、その後の工程において冷却剤を除去するのに欠くことができない工程が必要であって、除去できない冷却剤は残留有機溶媒の問題を引き起こす。なおまた、従来の滴丸剤のための乾燥方法は長時間、むらのある乾燥、及び揮発性含油産物の蒸発及び乾燥中のボルネオール含有産物のボルネオールの沈殿を容易にもたらすことの欠点を有している。

発明が解決しようとする課題

0004

結果として、速い製造速度、少ない量のマトリックス、高い薬剤負荷能力及び小さい粒径を有している微小滴丸剤を如何に得るかが、滴丸剤の現代的な調製工程の開発及び調査の課題である。

課題を解決するための手段

0005

本発明の目的は高い薬剤負荷能力及び少量のマトリックスを有している微小滴丸剤を調製する単純で迅速な製造方法を提供することである。微小滴丸剤を調製するための製造方法は以下の工程から成っている:
(1)原料溶融工程:薬剤と滴丸剤マトリックスを加熱溶融して溶融薬剤液を得ること;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下でドリッパーに移して、振動滴下の手段で溶融薬剤液の薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:冷却ガスによって薬剤滴を冷却して微小滴丸剤を得ること。

0006

本発明の別の目的は微小滴丸剤の漢方薬製剤を提供することである。微小滴丸剤においては、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率重量比で1:5〜5:1であって、微小滴丸剤の粒径は0.2mm〜4mmである。さらに、微小滴丸剤は本発明の微小滴丸剤の製造方法に従って製造されて、残留冷却剤はない。

0007

本発明においては、微小滴丸剤は、微小滴丸剤が従来の滴丸剤と比べてより小さな粒径を有していることを意味している。さらに具体的には、微小滴丸剤は0.2mm〜4mmの粒径を有するもの、特に、0.2mm〜2mm、好ましくは1mm〜2mmの粒径を有するものを示す。

0008

本発明では、滴丸剤の冷却剤は滴丸剤の製造において一般に用いられている冷却剤、例えば、これに限定されないが、流動パラフィンメチルシリコン油及び植物油大豆油及びヒマシ油など)を意味する。

0009

本発明では、薬剤は、滴丸剤を製造するのに適している漢方薬又は化学物質の何れかを包含する。漢方薬に関しては、抽出物、例えば、イチョウ銀杏、Ginkgo Biloba)抽出物、サイコ柴胡、Bupleurum)抽出物、タンジン丹参、Salvia Militorrhiza)抽出物及びセンシンレン(穿心蓮、Andrographis Paniculata)抽出物、並びにチセンイキ(耆参益气、Qishenyiqi)、カッコウショウキ(カッ香正气、Huoxiangzhengqi)及びタンジン複合物の抽出物を用いることが好ましい。これらの抽出物は市販されているか或は先行技術において公知の方法によって製造することができる。本発明では、微小滴丸剤は、これに限定されないが、タンジン複合物微小滴丸剤(CSMDP)、チセンイキ微小滴丸剤(QMDP)、タンジン微小滴丸剤(SMDP)、カッコウショウキ微小滴丸剤(HMDP)、センシンレン微小滴丸剤(AMDP)、イチョウ複合物微小滴丸剤(CGMDP)、カンシンタンジン(心丹参、Guanxindanshen)微小滴丸剤(GMDP)及びケッソクツウ(血塞通、Xuesaitong)微小滴丸剤(XMDP)などを包含する。好ましくは、本発明における薬物はタンジン複合物のAPI及びチセンイキのAPIである。

0010

本発明の別の目的は、滴丸剤マトリックスに対するタンジン複合物のAPIの比率が重量比で1:5〜5:1であり、そして微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mm、好ましくは0.2mm〜2mm、より好ましくは1mm〜2mmであることを特徴とする、本発明の方法で調製されたタンジン複合物の微小滴丸剤を提供することである。タンジン複合物のAPIは、以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(75.0〜90.0部)、サンシチニンジン(三七、Panax Notogineng)(10.0〜25.0部)、及びボルネオール(0.1〜4.0部):を用いて、本発明の微小滴丸剤を調製する方法によって調整される。微小滴丸剤に残留冷却剤は存在していない。

0011

本発明の別の目的は、滴丸剤マトリックスに対するチセンイキのAPIの比率が重量比で1:5〜5:1であり、そして微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mm、好ましくは0.2mm〜2mm、より好ましくは1mm〜2mmであることを特徴とする、本発明の方法で調製されたQMDP(チセンイキ微小滴丸剤)を提供することである。チセンイキのAPIは、以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(黄花黄耆、Astragalus membranaceus)(100〜200部)、タンジン(50〜100部)、サンシチニンジン(10〜20部)、及びコウシンコウ(降真香、Lignum Dalbergiae Odoriferae)由来揮発性油(0.5〜2部):を用いて、本発明の微小滴丸剤を調製する方法によって調整される。微小滴丸剤に残留冷却剤は存在していない。

0012

より具体的には、本発明の第1の態様として、本発明は以下の技術的側面によって達成される:

0013

1.以下の工程:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを加熱溶融して溶融薬剤液を得ること;
(2)滴下工程;溶融薬剤液を加圧下にドリッパーに移すこと、及び振動滴下手段によって溶融薬剤液の薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:冷却ガスによって薬剤滴を冷却して微小滴丸剤を得ること:
を含んでいる、微小滴丸剤を製造する方法。

0014

2.方法が以下の工程:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを40℃〜120℃で加熱溶融すること、0.5〜4時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、及び滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:5〜5:1であること;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜300Hzの滴下振動数、40℃〜200℃のドリッパー温度、及び300〜1500cpの溶融薬剤液粘度で、薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を、凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、0.2mm〜4mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は0℃又はそれ以下である:
を含んでいる、第1項に記載の調製方法。

0015

3.工程(1)において、滴丸剤マトリックスが、PEG類ソルビトールキシリトールラクチトール(lactitol)、マルトーススターチメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムヒドロキシプロピル・メチルセルロース(HPMC)、アラビアゴムアルギン酸デキストリンシクロデキストリン寒天及びラクトースよりなる群から選ばれる1つ又はそれ以上;好ましくは、PEG−1000、PEG−2000、PEG−3000、PEG−4000、PEG−5000、PEG−6000、PEG−7000及びPEG−8000のような固形のPEG類、より好ましくは、PEG−1000、PEG−2000、PEG−3000、PEG−4000、PEG−6000及びPEG−8000;最も好ましくは、PEG−6000、PEG−4000又はPEG−4000とPEG−6000の組み合わせよりなる群から選ばれる1つ又はそれ以上を含んでいる、第1項又は第2項に記載の調整方法

0016

4.工程(1)において、加熱溶融温度が60〜100℃、より好ましくは65〜90℃、さらに好ましくは75〜85℃である、第1項〜第3項の何れか一項に記載の調整方法。

0017

5.工程(1)において、均質化時間が好ましくは1〜3時間、さらに好ましくは2時間である、第1項〜第4項の何れか一項に記載の調整方法。

0018

6.工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:3〜3:1、好ましくは1:(1〜3)である、第1項〜第5項の何れか一項に記載の調整方法。

0019

7.工程(2)において、ドリッパーの温度が40〜120℃、好ましくは40〜100℃であり;滴下のための振動数が好ましくは20〜300Hz、より好ましくは50〜300Hz、より好ましくは20〜200Hz、より好ましくは20〜150Hz、最も好ましくは50〜150Hzであり;振動形式が磁気的/電気的振動又は空気振動である、第1項〜第6項の何れか一項に記載の調整方法。

0020

8.工程(3)において、冷却ガスの温度が0℃〜−150℃、好ましくは−10℃〜−140℃、さらに好ましくは−40℃〜−140℃、さらに好ましくは−60℃〜−140℃、最も好ましくは−80℃〜−120℃であり;そして冷却ガスが空気、窒素又は不活性ガスである、第1項〜第7項の何れか一項に記載の調整方法。

0021

9.工程(3)において、微小滴丸剤の粒径が1.0mm〜2.0mm、好ましくは0.5mm〜2mmである、第1項〜第8項の何れか一項に記載の調整方法。

0022

10.以下の工程:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを60℃〜100℃で加熱溶融すること、1〜3時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:3〜3:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、そして0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜200Hzの滴下振動数、60℃〜120℃のドリッパー温度及び700〜1000cpの溶融薬剤液の粘度において、薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:凝固形成するために冷却ガスで冷却して、0.5mm〜2mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ることで、冷却ガスの温度が0℃〜−150℃である:
を含んでいる、第2項に記載の調製方法。

0023

11.以下の工程:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、1000〜5000rpmで1〜200分間均質に混合すること、次いで3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融すること;溶融処理中に、温度を60〜100℃に保って溶融薬剤液を得ること;滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:5〜5:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して、0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜300Hzの振動数及び40℃〜200℃のドリッパー温度での振動滴下手段によってドリッパーから薬剤滴を得ること、滴下速度が工程(1)の溶融速度と一致している;及び
(3)凝縮工程:冷却ガスで薬剤滴を急速に冷却して凝固して、0.2mm〜4.0mmの粒径を有している固体滴丸剤を得る;冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である:
を含んでいる、第2項に記載の調製方法。

0024

12.工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:3〜3:1であり、3000〜5000rpmで10〜60分間均質に混合し、次いで4000〜9000rpmで5〜30分間均質に溶融し、溶融処理中に、温度を70〜90℃に保持する、第11項に記載の調整方法。

0025

13.工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:(1〜3)であり、3000〜4000rpmで10〜30分間均質に混合し、次いで4000〜9000rpmで6〜30分間均質に溶融し、溶融処理中に、温度を75〜85℃に保持する、第11項に記載の調整方法。

0026

14.工程(2)において、ドリッパーの温度が70〜100℃であり、滴下のための振動数が90〜200Hzであり、滴下圧が1.0〜3.0Barであり;好ましくは振動数が137Hzであり、加速度が4Gであり、滴下圧が1.8Barであり、そしてドリッパーの温度が75〜85℃である、第11項に記載の調整方法。

0027

15.工程(2)において、滴下速度が10〜40Kg/時間、好ましくは12〜25Kg/時間、さらに好ましくは15〜25Kg/時間である、第11項に記載の調整方法。

0028

16.工程(4):工程(3)由来の低温滴丸剤を流動床上で、40〜150℃、好ましくは40〜60℃の1〜4時間、好ましくは1〜3時間、最も好ましくは2時間乾燥して、コーティングしていない滴丸剤を得ること:として乾燥工程をさらに含んでいる、第1項〜第15項の何れか一項に記載の調整方法。

0029

17.工程(4)において、−20〜30℃で流動化すること、15〜35℃で10〜120分乾燥すること、35〜55℃で10〜60分間乾燥すること、55〜100℃で0〜60分間乾燥することのような:勾配上昇温度乾燥方法を用いる、第16項に記載の調整方法であって;好ましくは、勾配上昇温度乾燥方法は以下のように実施される:0〜20℃で流動化し、25℃で60分間乾燥し、45度で30分間乾燥し、55℃で0〜30分間乾燥する。

0030

18.方法がさらに、工程(5):工程(4)で得られるコーティングしていない滴丸剤を流動化状態でコーティングすること;コーティング液の濃度は15〜25重量パーセント、好ましくは18〜20重量パーセントであり;コーティング物質は、シェラックCAP酢酸フタル酸セルロース)、アクリル酸メチルメタクリル酸メチル又はオパドライ(Opadry)から選ばれ;コーティングされていない滴丸剤に対するコーティング物質の比率は重量比で1:50〜1:25である:としてコーティング工程をさらに含んでいる、第1項〜第17項の何れか一項に記載の調整方法。

0031

19.方法がさらに、工程(1)の前に、前混合工程:薬剤粉末又は抽出物に水を加えて、10分間又はそれ以上30〜80℃で撹拌して前混合薬剤原料を得ること:を含んでいる、第1項〜第18項の何れか一項に記載の調整方法。

0032

本発明の第2の態様として、本発明は以下の技術的側面を含んでいる。

0033

20.微小滴丸剤において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:5〜5:1であり、微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、微小滴丸剤が第1項〜第19項のいずれか一項の方法で調製され、そして微小滴丸剤が残留冷却剤を有していない、微小滴丸剤の漢方薬製剤。

0034

21.粒径が0.2mm〜2mmであることを特徴とする、第20項に記載の微小滴丸剤の漢方薬製剤。

0035

22.粒径が1mm〜2mmであることを特徴とする、第21項に記載の微小滴丸剤の漢方薬製剤。

0036

23.微小滴丸剤が、重量比1:5〜5:1のタンジン複合物のAPIと滴丸剤マトリックスで調製され、タンジン複合物微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、タンジン複合物のAPIが以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(75.0〜90.0部)、サンシチニンジン(10.0〜25.0部)、及びボルネオール(0.1〜4.0部):で調製され、そして微小滴丸剤は第1項〜第19項の何れか一項に記載の方法で調製され、そして微小滴丸剤は残留冷却剤を有していない、タンジン複合物微小滴丸剤(CSMDP)。

0037

24.微小滴丸剤が重量比1:3〜3:1のタンジン複合物のAPI及び滴丸剤マトリックスで調製される、第23項に記載のCSMDP。

0038

25.微小滴丸剤が重量比1:(1〜3)のタンジン複合物のAPI及び滴丸剤マトリックスで調製される、第24項に記載のCSMDP。

0039

26.微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜2mmであることを特徴とする、第23項〜第25項の何れか一項に記載のCSMDP。

0040

27.微小滴丸剤の粒径が1mm〜2mmであることを特徴とする、第26項に記載のCSMDP。

0041

28.タンジン複合物のAPIが、以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(80.0〜86.0部)、サンシチニンジン(15.0〜18.0部)、及びボルネオール(0.2〜2.0部)で調製される、第23項〜第27項の何れか一項に記載のCSMDP。

0042

29.タンジン複合物のAPIが、以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(82.0〜84.0部)、サンシチニンジン(16.0〜17.0部)、及びボルネオール(0.4〜1.2部)で調製される、第23項〜第28項の何れか一項に記載のCSMDP。

0043

30.微小滴丸剤が、重量比1:5〜5:1のチセンイキのAPI及び滴丸剤マトリックスで調製され、チセンイキ微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、APIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(100〜200部)、タンジン(50〜100部)、サンシチニンジン(10〜20部)、及びコウシンコウ由来の揮発性油(0.5〜2部):で調製され、この微小滴丸剤が第1項〜第19項の何れか一項に記載の方法で調製され、そして微小滴丸剤は残留冷却剤を有していない、チセンイキ微小滴丸剤(QMDP)。

0044

31.QMDPが重量比1:3〜3:1のチセンイキのAPI及び滴丸剤マトリックスで調製される、第30項に記載のQMDP。

0045

32.QMDPが重量比1:(1〜3)のチセンイキのAPI及び滴丸剤マトリックスで調製される、第31項に記載のQMDP。

0046

33.微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜2mmである、第30項〜第32項の何れか一項に記載のQMDP。

0047

34.微小滴丸剤の粒径が1mm〜2mmである、第33項に記載のQMDP。

0048

35.チセンイキのAPIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(150〜180部)、タンジン(75〜85部)、サンシチニンジン(13〜18部)、及びコウシンコウ由来の揮発性油(0.5〜1部):で調製される、第30項〜第34項の何れか一項に記載のQMDP。

0049

36.チセンイキのAPIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(150部)、タンジン(75部)、サンシチニンジン(15部)、及びコウシンコウ由来の揮発性油(1部):で調製される、第30項〜第35項の何れか一項に記載のQMDP。

0050

本発明の一実施態様では、微小滴丸剤を調製する調整方法は以下の工程を含んでいる:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを40℃〜120℃で加熱溶融すること、0.5〜4時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:5〜5:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下でドリッパーへ移すこと、そして0.5〜4.0Barの滴下圧における2〜2000Hzの滴下振動数、40℃〜200℃のドリッパー温度及び300〜1500cpの溶融薬剤液の粘度で、薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで凝固形成するために冷却して、0.2mm〜4mmの粒径を有している微小流丸剤を得ること、冷却ガスの温度は0℃又はそれ以下である。

0051

ここで、工程(1)において、滴丸剤マトリックスはPEG類、ソルビトール。キシリトール、ラクチトール、マルトース、スターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(HPMC)、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天及びラクトース好ましくはPEG−1000、PEG−2000、PEG−3000、PEG−4000、PEG−5000、PEG−6000、PEG−7000及びPEG−8000のような、固体PEG類から選ばれる1つ又はそれ以上のものを、より好ましくは、PEG−1000、PEG−2000、PEG−3000、PEG−4000、PEG−6000及びPEG−8000、最も好ましくはPEG−6000、PEG−4000又はPEG−4000とPEG−6000の組み合わせからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上のものを包含する。

0052

工程(1)において、加熱溶融する温度は60〜100℃が好ましく、65〜90℃がより好ましく、75〜85℃がさらに好ましい。

0053

工程(1)において、均質化時間は1〜3時間が好ましく、2時間がさらに好ましい。

0054

工程(1)において、滴丸剤に対する薬剤の比率は重量比で1:3〜3:1、好ましくは重量比で1:(1〜3)である。

0055

工程(2)において、ドリッパーの温度は60〜120℃が好ましく、60〜100℃が好ましい;滴下のための振動数は20〜300Hzが好ましく、50〜300Hzがより好ましく、20〜200Hzがより好ましく、20〜150Hzがより好ましく、50〜150Hzが最も好ましい。振動方法は磁気的/電気的振動又は空気振動を含む。ここで、空気振動方法においては、振動数及び振幅がより大きい。原料の粘度が800cpを超える場合は、電気的振動は原料を効果的に切断することができず、ドリッパーの詰まりをもたらす;これが起こったら、空気振動手段を用いることができる。本発明においては、電気的振動を利用することが好ましく、溶融薬剤液の粘度は500〜1000cpが好ましく、700〜1000cpがより好ましい。

0056

滴下処理中に、ストロボ装置を用いて、リアルタイムで粒径の分布を測定し、そして滴丸剤の流動化状態を観察するためにPAT(工程分析技術)として振動波形が用いられる。

0057

工程(3)において、冷却ガスによる凝縮は、低温凝縮トラップを用いることによって凝固により滴を形成することを意味している。冷却ガスの温度は0℃〜−150℃、好ましくは−10℃〜−140℃、さらに好ましくは−40℃〜−140℃、さらに好ましくは−60℃〜−140℃、最も好ましくは−80℃〜−120℃であり;冷却ガスは空気、窒素又は不活性ガスであり;微小滴丸剤の粒径は1.0mm〜2.0mm、好ましくは0.5mm〜2mmである。

0058

本発明のある好ましい実施態様において、微小滴丸剤を調製する調整方法は以下の工程を含んでいる:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを60℃〜100℃で加熱溶融し、1〜3時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:3〜3:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して、0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜200Hzの滴下振動数、60℃〜120℃のドリッパー温度及び700〜1000cpの溶融薬剤液の粘度で薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスを用いて冷却して、0.5mm〜2mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である。

0059

本発明の別の好ましい実施態様において、微小滴丸剤を調製する調整方法は以下の工程を含んでいる:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、1000〜5000rpmで1〜200分間均質に混合し、次いで3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融すること;溶融処理中に、温度を60〜100℃に保って溶融薬剤液を得る;滴丸剤マトリックに対する薬剤の比率は重量比で1:5〜5:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜300Hzの滴下振動数及び40℃〜200℃のドリッパー温度で、振動滴下手段によって薬剤滴を得ること;滴下速度は工程(1)の溶融速度と一致している;及び
(3)凝縮工程:冷却ガスを用いて薬剤滴を急速に冷却して凝固し、0.2mm〜4.0mmの粒径を有している固形の滴丸剤を得ること;冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である。

0060

ここで、工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:3〜3:1であり、3000〜5000rpmで10〜60分間均質に混合して、4000〜9000rpmで5〜30分間均質に溶融し、溶融処理中に、温度を70〜90℃に保ち;最も好ましくは滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:(1〜3)であり、3000〜4000rpmで10〜30分間均質に混合して、4000〜6000rpmで6〜30分間均質に溶融し、溶融処理中に温度を75〜85℃に保つ。

0061

工程(2)において、好ましくは、ドリッパーの温度が70〜100℃であり、滴下振動数が90〜200Hzであり、滴下圧が1.0〜3.0Barであって;最も好ましくは、振動数が137Hzであり、加速度が4Gであり、滴下圧が1.8Barであって、ドリッパーの温度が75〜85℃である;好ましくは、滴下速度は10〜40Kg/時間、好ましくは12〜30Kg/時間、さらに好ましくは15〜25Kg/時間である。

0062

さらに、方法は工程(4):工程(3)由来の低温滴丸剤を流動床上で40〜150℃、好ましくは40〜60℃で1〜4時間、好ましくは1〜3時間、最も好ましくは2時間乾燥してコーティングしていない滴丸剤を得ること:
として乾燥工程をさらに含むことができる。

0063

工程(4)において、以下のような勾配上昇温度乾燥方法を用いる:−20〜30℃で流動化すること、15〜35℃で10〜120分乾燥すること、35〜55℃で10〜60分間乾燥すること、55〜100℃で0〜60分間乾燥すること;好ましくは、勾配上昇温度乾燥方法は以下のように実施する;0〜20℃で流動化し、25℃で60分間乾燥し、45℃で30分間乾燥し、55℃で0〜30分間乾燥する。

0064

工程(4)において、多数の乾燥方法をスクリーニングして、本発明者らは、工程(3)における、コーティングしていな滴丸剤は以下の乾燥方法のうちの1つで乾燥されることを見出した:低湿下の換気コーティングポットによる乾燥、真空乾燥炉による乾燥、熱風循環乾燥炉による乾燥、敷設式マイクロ波乾燥機による乾燥、流動乾燥塗布機による乾燥。収率及び生産性の観点から、コーティングポットによる乾燥、敷設式マイクロ波乾燥機による乾燥、流動乾燥塗布機による乾燥が好ましい。工業化の観点から、流動床による乾燥が好ましく、流動乾燥塗布機による乾燥がより好ましい。様々な乾燥方法の長所と短所を表1に示す。

0065

0066

さらに、微小滴丸剤を調製する調整方法は、工程(5):工程(4)で得られた流動化状態にあるコーティングしていない滴丸剤をコーティングすること;コーティング液の濃度は15〜25重量%、好ましくは18〜20重量%であり;コーティング剤はシェラック、CAP(酢酸フタル酸セルロース)、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル又はオパドライから選ばれ、コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:50〜1:25である:としてコーティング工程をさらに含むことができる。

0067

本発明において、微小滴丸剤の調整方法をより良く実施するために、方法は好ましくは、工程(1)の前に前混合工程:薬剤粉末又は抽出物に水を加え、30〜80℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合薬剤原料を得て、水分含量の均質化を保証する:をさらに含むことができる。この工程は乾燥した粉末原料を供給することによってもたらされる欠陥を改善できる。

0068

本発明において、この方法で調製した微小滴丸剤を直接包装するか、或はカプセル殻充填した後カプセルに調合できる。カプセルの調合において、カプセルを1つずつ計量する工程がさらに用いられる。包装前に、充填されたカプセル1つずつの高速計量が、不適確であろうカプセルを除去するために用いられる。

0069

本発明において、本方法の特徴は以下のとおりである:流動化乾燥及びコーティングを独創的に用いて振動滴下とガス冷却の技術を結び付けて滴丸剤及び滴丸剤カプセルの調製に適用したのはこれが初めてである。従って、滴丸剤の生産速度及び成形品質が増大する。さらに、製造工程が簡略化されている。本発明の利点を以下の通り示す。

0070

1.従来の滴丸剤調整方法(重力滴下/加圧滴下、及び冷却剤による冷却)の代わりに振動滴下及びガス冷却を用いること
ガス冷却の利用は、高速で滴下し、微小滴丸剤(2.5mm以下の粒径を有する)を調製し、そして及び薬剤付加能力を増大するための要求をより良く満たしている。その結果、滴丸剤の薬剤付加能力が数倍増大したのに対して滴丸剤マトリックスの量及び用量は劇的に減少した。さらに、滴丸剤の生産性は1〜2丸剤/秒から1000〜1250丸剤/秒へ従来の速度から大きく向上して、粒径の範囲は2mm〜4mmから0.2mm〜4mmへ広がった。カプセル充填剤の要求をより良く満たすことができる微小滴丸剤を産生することが可能である。振動パラメータ及び流動化薬剤負荷コーティングを調製して、薬剤負荷能力を従来の滴丸剤の25重量%から50重量%以上に増大できて、滴丸剤マトリックスの量も飛躍的に減少する。

0071

2.流動パラフィン及びシリコン油などの従来の冷却剤の代わりに、低温の空気、窒素又は不活性ガスが滴丸剤を冷却するために用いて、残留溶媒を除去する続行工程(例えば、油を除去する後続工程)を避ける。従って、作業工程単純化して、有機溶媒は全くない。調製費用も減少できる。

0072

3.流動乾燥及びコーティング工程を追加することによって、空気乾燥方法によって調製された滴丸剤の貯蔵中に、滴丸剤の起こり得る互いの接着、成分の沈殿及び減少した揮発油成分のような問題点を解決できるばかりではなく、乾燥時間も4〜24時間からたったの2時間へ縮小することができる。流動化コーティングを用いることによって、溶融薬剤液を注入して薬剤負荷コーティングを行って、薬剤負荷能力をさらに増大できた。また、この注入技術を異なった技術(例えば、徐放コーティング、フィルムコーティング及び糖衣コーティングなど)の目的を実現するために滴丸剤をコーティングするために用いることができる。流動化は穏やかな工程であるので、滴丸剤中の水分含量が安定値に達していることを保証して、滴丸剤中の薬剤負荷及びコーティングの均一性も改善する。従来の方法で調製された滴丸剤とは異なって、流動化は滴丸剤が裂け目及び白斑を形成することを阻止して、同時に収率も増大する。

0073

本発明の微小滴丸剤と最近の滴丸剤の間の物理化学パラメータの比較を表2に要約してある。

0074

0075

以下の実施例は本発明の詳細な説明のみを目的として提示されていて、本発明の範囲を限定することは決して意図されていない。

0076

実施例1.タンジン複合物の微小滴丸剤(CSMDP)
タンジン複合物滴丸剤は、Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd によって開発された漢方薬であり、これは鬱滞を除去して血液を活性化すること、及び気(Qi)を調整して痛みを止めることという効果を有していることが証明されて、苦悶及び狭心症治療に用いられている。タンジン複合物滴丸剤の主な成分は、タンジン、サンシチニンジン及びボルネオールである。その薬理作用は、冠血流量を増大すること、低酸素耐性強化して鬱血心筋を保護すること、抗血小板凝集によって血栓形成阻害すること、及び微小循環を改善することなどである。

0077

現在のタンジン複合物滴丸剤は以下の方法で調製された:タンジンとサンシチニンジンを水で抽出して抽出液を得た後、これを濃縮して抽出物を入手すること;抽出物を滴丸剤マトリックスと混合すること、滴下器に投入し、そこにボルネオールを加えてよく混合して原料を得ること;原料を溶融して滴下すること、冷却剤としての流動パラフィン用いて薬剤滴を冷却してタンジン複合物滴丸剤を得ること。タンジン複合物滴丸剤の調製は非常に円熟した技術であると当業者に知られているが、調製処理の間に直面する多くの問題点(例えば、大量のマトリックス及び低い単位薬剤負荷能力)があった。

0078

本発明において、CSMDPは、重量比が1:5〜5:1、好ましくは重量比が1:3〜3:1、最も好ましくは重量比が1:(1〜3)であるタンジン複合物のAPIと滴丸剤マトリックスを用いて調製される。

0079

タンジン複合物のAPIは以下の重量部の粗製薬剤を用いて調製される;
タンジン 75.0〜90.0部
サンシチニンジン10.0〜25.0部
ボルネオール0.1〜4.0部

0080

好ましくは、タンジン複合物のAPIは以下の重量部の粗製薬剤を用いて調製される;
タンジン 80.0〜86.0部
サンシチニンジン15.0〜18.0部
ボルネオール0.2〜2.0部

0081

最も好ましくは、タンジン複合物のAPIは以下の重量部の粗製薬剤を用いて調製される;
タンジン 82.0〜84.0部
サンシチニンジン16.0〜17.0部
ボルネオール0.4〜1.2部

0082

本発明において、タンジン複合物のAPIはCSDPの活性薬剤成分であるとみられていて、これはタンジンとサンシチニンジンを抽出して抽出物を得て、ボルネオールを混合して製品を得る。従来技術に属するAPIの製剤、及びAPIは本発明の比率の粗製薬剤を用いて、又は市販のタンジン抽出物、サンシチニンジン抽出物及びボルネオールを用いて従来の方法で調製できる。本発明をより良く達成するために、タンジン複合物のAPIを以下の方法で調製することが好ましい:
(1)タンジン及びサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、濾液を濃縮してエタノールで沈殿して上澄液を得る、上澄液を濾過し、エタノールを回収して乾燥すると、タンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる;
(2)上の工程の抽出物にボルネオールを加えて混合するとAPIが得られる。

0083

工程(1)において、アルカリ条件下で、タンジン及びサンシチニンジンを1〜3回、各回1〜3時間煮だして、浸出液を濾過して後で用いるための濾液(濾液I)を得る;浸出液の残りカスを、1〜3回、各回1〜3時間水で煮だし、浸出液を濾過して後で用いるための濾液(濾液II)を得る;濾液I及び濾液IIを合わせ、濃縮して濃縮液を得、これをエタノールで沈殿させて上澄液が得られるまで静止する;上澄液を濾過し、その中のエタノールを回収して、さらに濃縮すると、タンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる。

0084

アルカリ条件は、これに限定されないが、炭酸水素ナトリウム炭酸ナトリウムリン酸水素ナトリウムリン酸二水素ナトリウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム及び水酸化マグネシウムよりなる群から選ばれる一種又はそれ以上の種類を包含し;7.5〜9.0のpH値が好ましく、ダンシェンスナトリウム(DL−β−(3,4−ヒドロキシフェニル乳酸ナトリウム)を完全に抽出できることを確かにする。

0085

好ましくは、50〜100%(v/v)(最も好ましくは95%(v/v))のエタノールを添加してエタノール沈殿を実施し、エタノールの最終含量は60〜75%(v/v)が好ましい。

0086

CSMDPを調製する調製方法は以下の工程を含んでいる:
(1)原料溶融工程:重量比で1:5〜5:1の比率であるタンジン複合物と滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、1000〜5000rpmで1〜200分間均質に混合し、次いで3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融し;溶融処理中に、温度を60〜100℃に保って溶融薬剤液を得ること;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、0.5〜4.0Barの滴下圧における50〜300Hzの振動数での振動滴下手段で薬剤滴を得ることであって、ドリッパーの温度が70℃〜200℃であり;滴下速度は工程(1)の溶融速度と一致している;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して固化し、そして0.2mm〜4.0mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得ることであって;冷却ガスの温度は0〜−150℃である。

0087

工程(2)及び工程(3)の後、丸剤の重量が従来の滴丸剤の23.5〜27.5mgから3〜4mgに減少し、これはカプセル内に投入することができる;さらに、現在の滴丸剤製品における流動パラフィンのような残留冷却剤の問題をガス冷却を用いることによって解決できる。

0088

本発明の微小滴丸剤のメリットをより良く立証するために、以下のような試験を示した。

0089

試験例1ラットにおける急性心筋梗塞に対する二種のCSDPSの効果に関する比較研究

0090

1.動物
体重340〜360gのSD雄性ラットを Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd から、認証番号:SCXK(Jing)2007−0001で購入した。

0091

2.薬剤、試薬及び装置
本発明のCSMDPをCSMDPの調製例1の方法で調製した。
比較薬剤として用いられる、Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd によって調製されたCSDPを中国で購入した。
抱水クロラール及びトリフェニルテトラゾリウムクロライドTTC)を麻酔のために用いた。
装置;Nanjin Meiyi Inc. から購入した、MedLab−U/8c生体信号収集処理ステム(bio-signals collecting-processing system)。

0092

3.実験方法
群分け:
ラットをそれらの体重に従って無作為に群に分けた:S群(シャム手術群)、M群(モデル群)、Y群(陽性コントロール群メトプロロール酒石酸塩ロット番号 1201039)、F群(本発明のCSMDP)及びG群(中国で入手可能なCSDP、ロット番号2011L16);各群にラット10匹。

0093

モデル化及び投与方法
群分け後、動物に7日間胃内に投与した。これを表3に示した。第8日目に、10%抱水クロラールの腹腔内投与(3ml/kg)で麻酔して、小さい木製平板の上に仰臥位で固定した。右前肢及び両後肢の皮下に針を刺し、次いでラットをMedLab−U/8c生体信号収集処理システムに繋げてラットのECGを記録した。左胸部前壁上の毛を刈り込んだ。経口で気管カニューレを行って、動物用人工呼吸器を80呼吸/分の呼吸数1回換気量3ml/100g、及びI:E=1:1で繋げた。左前胸側部の胸を切開し、第3肋骨切り取って、鉗子胸膜注意深く持ち上げて切り裂いた。左前下行枝(LAD)を有している、大多数のラットにおいて左心耳下縁肺動脈錐体の間の冠静脈流路の左主要躯幹を観察した。医療用縫合糸(4−0)を用いて、LADと左心耳の下縁から1〜2mm離れている少量の心筋組織、及び冠静脈の左主要躯幹の近くにある内部心室溝を結紮した。ECGで0.1mV上昇したJ点及び薄いLVAW(左心室前壁)を有するラットは成功したモデル化を示す。胸部を層ごとに閉じた。マウス自発呼吸回復するまで気管チューブを取り除いた。ECGを4時間連続して記録した。ラットを麻酔し、その心臓切除し、スライスして染色して心筋梗塞発生率MIR)を算出した。後に用いるために血清採取した。
MIR(%)=梗塞領域湿重量/全心臓の湿重量×100%

0094

0095

4.結果
4.1MIRへの影響
結果を表4に示した。表4に示したように、前投与の7日後に、M群(モデル群)のMIRはS群(シャム手術群)のそれより有意に高く、成功したモデル化を示唆していた。G群とF群のMIRはそれぞれ3.38%と3.32%であって、有意差(p<0.01)を有して、M群(5.07%)より有意に低くかった。両方のサンプルは急性心筋梗塞に対してある特定の効果を有していることを示した。しかしながら、G群とF群の間に有意な統計学的な差はなかった(p>0.05)。

0096

0097

4.2心筋梗塞を有するラットにおける心拍数への影響
表5に示すように、観察期間及び結紮後0〜1時間の範囲内における心拍数の降順はF群、G群、M群、Y群及びS群であった。1時間後に、各群の心拍数が減少した。観察期間中、Y群及びS群における心拍数の変動は比較的安定していた。ラットの心拍数において、これらの群の間に有意差はなかった。

0098

0099

5.結論
試験に設定した用量に従って、各群の薬剤は冠動脈結紮を有しているラットの心筋梗塞に対してある特定の効果を有していることが証明された;特に、本発明のCSMDPは84mg/kgの用量で3.38±0.49%のMIRを有し、これは115mg/kgの用量の中国で市販されているCSDPのMIR(3.32±0.59%)と同様の効果を有していた。明らかに、CSMDPは84mg/kgの用量で、用量115mg/kgの中国で市販されているCSDP産物と同様の効果に達した。このCSMDPは、高いバイオアベイラビリティー、低い投与用量及び患者に対する良好なコンプライアンスなどのようなメリットを有していて、現在のCSDPより優れた効果を有していた。

0100

CSMDP調製例1
以下の原料を調製した:75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、7.5gのボルネオール及び165gのPEG−6000。
(1)前混合工程:タンジン複合物のAPIに水を加えて前混合し、断熱タンクにおいて40±10℃で60分間又はそれ以上撹拌して、タンジン複合物のAPIの水分含量を13.0重量%にして、以後に用いるための、タンジン複合物のAPIの前混合原料を得た;
(2)原料溶融工程:PEG−6000を最初に溶融タンクに加え、90℃で加熱して前溶融し、その中にタンジン複合物のAPIの前混合した原料を加えて、得られた原料を低速均質化(3200rpm)によって混合した;混合した後、均質化速度を5000rpmに高めて原料を6分間溶融する;溶融処理中に、原料の温度を80±5℃に保持して溶融薬剤液を得た;
(3)滴下工程:前記溶融薬剤液をドリッパーへ移し、ドリッパーの振動数を137Hzに調整してドリッパーの温度を80℃に調節した;薬剤液を加圧下(1.8Bar)にドリッパー内へ流し、その底から薬剤液を振動手段によって滴下させた;滴下速度は工程(1)における溶融速度と一致していた;
(4)凝縮工程:薬剤滴を、液滴を冷却する−115±5℃の低温不活性ガスを含んでいる冷却ダクト内で冷却して固体の滴丸剤を形成した;
(5)乾燥工程:得られた滴丸剤を流動状態で乾燥し;流動床の床上で良好な流動状態になるまで得られた滴丸剤を乾燥した、温度を25℃に上げて60分間乾燥し、さらに45℃に挙げて30分間乾燥し、55℃に連続上昇させて30分間乾燥して、30℃又はそれ以下に下げて滴丸剤を排出した。滴丸剤の水分含量を3.0〜7.0重量%の範囲内に調節して中間産物としてコーティングしていない滴丸剤を得た;
(6)コーティング工程:コーティング剤の供給能力及び剤形に基づいてコーティング粉末の量を算出した;コーティングしていない滴丸剤の重量の4重量%であるオパドライを18重量%のコーティング溶液を調製するために用いて、45分間撹拌した;流入空気の温度を最初は25℃に設定した;適格なコーティングしていない滴丸剤を流動床内に投入した後、流入空気の温度を48℃に上げた;原料の温度が38℃になるまで、コーティングを開始した;コーティング中は原料の温度を35〜45℃に保持して、コーティング後は30℃又はそれ以下に下げた;滴丸剤を排出し、スクリーニングして中間産物としてコーティングした滴丸剤を得た、コーティングした滴丸剤のコーティング重量を3.3±0.7重量%の範囲に制御して水分含量を3.0〜7.0重量%の範囲に制御した;
(7)カプセルへの投入及び包装工程:得られた1.0mm〜2.0mmの粒径を有する微小滴丸剤をカプセル内に投入した;カプセルの100%をカプセル重量選別器でオンライン重量検査を行ない、包装して最終産品を得た。

0101

ここにおいて、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定してリアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調製する工程を付け加えることができる。

0102

ここにおいて、タンジン複合物のAPIを以下の方法で調製した:
(1)アルカリ条件下で83.0kgのタンジン及び16.0kgのサンシチニンジンを水で煮だして浸出液を得た;浸出液を濾過し、濃縮して、エタノールで沈殿させると上澄液が得られた;上澄液を濾過し、エタノールを回収して乾燥するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られた;そして
(2)0.8kgのボルネオールを前記のタンジンとサンシチニンジンの抽出物に添加して十分に混合するとAPIが得られた。

0103

ここにおいて、工程(1)で、アルカリ条件(pH8.0)下で、タンジン及びサンシチニンジンを、2回、各回2時間煮だして濾過すると後に用いるための濾液Iが得られた;煮だし液の残りカスをさらに水で2回、各回2時間煮だし、濾過して後に用いるための濾液IIを得た;濾液I及び濾液IIを合わせて濃縮すると濃縮液が得られ、これにエタノールを加えてエタノールの最終含量を70%(v/v)にして、静止すると上澄液が得られた;上澄液を採取し、濾過し、その中のエタノールを回収し、濃縮して乾燥するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られた。
また、ボルネオールは市販されている。

0104

CSMDP調製例2
タンジンとサンシチニンジンの抽出物を以下の重量部の粗製薬剤:タンジン75部、サンシチニンジン10部、ボルネオール0.1部:で調製して、PEG−6000に対するタンジン複合物のAPIの重量比が1:5であった以外は、CSMDP調製例1と同様の方法でCSMDPを調製した。

0105

CSMDP調製例3
タンジンとサンシチニンジンの抽出物を以下の重量部の粗製薬剤:タンジン90部、サンシチニンジン25部、ボルネオール4部:で調製して、PEG−6000に対するタンジン複合物のAPIの重量比が5:1であった以外は、CSMDP調製例1と同様の方法でCSMDPを調製した。

0106

CSMDP調製例4
以下の原料を調製した:75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、7.5gのボルネオール及び165gのシクロデキストリンと寒天(1:1)の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:シクロデキストリンと寒天(1:1)の混合物をマトリックスとして用い、タンジン複合物のAPIと共にホモジナイザーに充填して1000rpmで1分間ホモジナイズすると原料が得られた;原料を3000rpmで1分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を60℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、ドリッパー温度70℃及び0.5Barの滴下圧における50Hzの振動数での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、0.2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は0℃であった。

0107

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0108

CSMDP調製例5
以下の原料を調製した:75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、7.5gのボルネオール及び165gのアラビアゴムとラクトース(1:1)の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:アラビアゴムとラクトース(1:1)の混合物をマトリックスとして用い、タンジン複合物のAPIと共にホモジナイザーに充填して5000rpmで200分間ホモジナイズすると原料が得られた;原料を10000rpmで100分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を100℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、ドリッパー温度300℃及び0.4Barの滴下圧における300Hzの振動数での振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;。
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、4.0mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−150℃であった。

0109

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0110

CSMDP調製例6
以下の原料を調製した:75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、7.5gのボルネオール及び165gのラクチトール。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:ラクチトールをマトリックスとして用い、タンジン複合物のAPIと共にホモジナイザーに充填して2500rpmで100分間ホモジナイズすると原料が得られた;原料を6000rpmで50分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を80℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、150℃のドリッパー温度及び2Barの滴下圧における150Hzの振動数での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の融速度と一致させた;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して、固化し、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−100℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を流動乾燥装置を用いて50℃で2時間、流動状態で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において40℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:25であり、コーティング溶液の濃度は10重量%でありそしてコーティング剤はオパドライであった。

0111

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0112

CSMDP調製例7
以下の原料を調製した:タンジン複合物のAPI粉末(75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び7.5gのボルネオールを含んでいる)及び165gのPEG−8000。CSMDPを以下の工程で調製した:
タンジン複合物のAPI粉末に水を加えて60℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のAPIを得た。
(1)原料溶融工程:PEG−8000及び前混合したタンジン複合物のAPIをホモジナイザーに充填して2500rpmで100分間ホモジナイズすると原料が得られた;原料を6000rpmで50分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を80℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、150℃のドリッパー温度及び2Barの滴下圧における150Hzの振動数での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−100℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を50℃で2時間、流動状態で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において40℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:25であり、コーティング溶液の濃度は10重量%であり、そしてコーティング剤はシェラックであった。

0113

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0114

CSMDP調製例8
以下の原料を調製した:タンジン複合物のAPI粉末(90gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び2gのボルネオールを含んでいる)及び270gのPEG−1000。CSMDPを以下の工程で調製した:
タンジン複合物のAPI粉末に水を加えて30℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のAPIを得た。
(1)原料溶融工程:PEG−1000及び前混合したタンジン複合物のAPIをホモジナイザーに充填して2500rpmで100分間ホモジナイズして原料を得た;原料を6000rpmで20分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を100℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、70℃のドリッパー温度及び1Barの滴下圧及び1Gの加速度及び10Kg/時間の滴下速度における、100Hzの振動数での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固化し、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−80℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を、−20℃で流動化し、15℃で10分間乾燥し、さらに35℃で10分間乾燥し、そしてさらに55℃で30分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において40℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:25であり、コーティング溶液の濃度は10重量%であり、そしてコーティング剤は酢酸フタル酸セルロース(CAP)であった。

0115

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0116

CSMDP調製例9
以下の原料を調製した:タンジン複合物のAPI粉末(100gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び5gのボルネオールを含んでいる)及び35gのPEG−4000:PEG−6000(1:1)の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
タンジン複合物のAPI粉末に水を加えて80℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のAPIを得た。
(1)原料溶融工程:PEG−4000:PEG−6000(1:1)の混合物及び前混合したタンジン複合物のAPIをホモジナイザーに充填して2500rpmで100分間ホモジナイズして原料を得た;原料を6000rpmで80分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を80℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、100℃のドリッパー温度及び3.0Barの滴下圧における200Hzの振動数及び20Gの加速度並びに40Kg/時間の滴下速度での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固化し、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−120℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を、30℃で流動化し、35℃で120分間乾燥し、55℃で60分間乾燥し、そして100℃で60分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において40℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:25であり、コーティング溶液の濃度は10重量%であり、そしてコーティング剤はアクリル酸メチルであった。

0117

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0118

CSMDP調製例10
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして600gのキシリトール。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にキシリトールを溶融タンクに充填して90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケット断熱しているドリッパーに加圧下で移し;40℃のドリッパー温度及び50Hzの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに滴下してドリッパーの底から滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固体の滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−20℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングすると0.2mm〜1.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた;乾燥温度は75℃であった;及び
(5)包装工程:コーティングされた0.2mm〜1.0mmの粒径を有する微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。

0119

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0120

ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定してリアルタイムの観察及び調節を実施した。薬剤負荷コーティングの後に、滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。

0121

CSMDP調製例11
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして3000gのPEG−6000とPEG−4000の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−6000とPEG−4000の混合物を溶融タンクに充填して120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;80℃のドリッパー温度及び20Hzの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−80℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングすると0.5mm〜1.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた;乾燥温度は150℃であった;及び
(5)包装工程:微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。

0122

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0123

ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。薬剤負荷コーティングの後に、滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。

0124

CSMDP調製例12
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして120gのPEG−1000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−1000を溶融タンクに充填して40℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;40〜60℃のドリッパー温度及び200Hzの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−100℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングし、20℃で流動化し、25℃で60分間乾燥し、さらに45℃で30分間及び55℃で30分間乾燥すると、3.0mm〜4.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた;及び
(5)包装工程:微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。

0125

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0126

ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。

0127

CSMDP調製例13
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして3000gのPEG−6000とPEG−4000の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−6000とPEG−4000の混合物を溶融タンクに充填し、120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して、ホモジナイザーで1000rpmで1分間均質化し、3000rpmで1分間溶融し、溶融処理中に原料の温度を60℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;70℃のドリッパー温度、50Hzの滴下振動数及び0.5Barの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は0℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングして、0.2mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た;乾燥温度は150℃であった;及び
(5)包装工程:微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。

0128

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0129

CSMDP調製例14
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして1800gのPEG−6000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−6000を溶融タンクに充填して120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して、ホモジナイザーで5000rpmで200分間均質化し、10000rpmで1分間溶融し、溶融処理中に原料の温度を100℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;300℃のドリッパー温度、300Hzの振動数及び4.0Barの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−150℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥し、薬剤負荷コーティングして、4.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た;乾燥温度は150℃であった;及び
(5)包装工程:微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。

0130

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0131

CSMDP調製例15
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして2400gのPEG−4000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−4000を溶融タンクに充填し、120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して、3000rpmで10分間均質化し、4000rpmで5分間均質に溶融し、溶融処理中に原料の温度を70〜90℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;70℃のドリッパー温度、90Hzの滴下振動数及び1.0Barの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−140℃であった;
(4)乾燥工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して1.0mmの粒径を有するコーティングされていない微小滴丸剤を得た;乾燥温度は150℃であった。

0132

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0133

CSMDP調製例16
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして2400gのPEG−4000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−4000を溶融タンクに充填し、120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填し、4000rpmで60分間均質化し、9000rpmで30分間均質に溶融し、溶融処理中に原料の温度を90℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;100℃のドリッパー温度、200Hzの滴下振動数及び3.0Barの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−140℃であった;
(4)乾燥工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して2.0mmの粒径を有するコーティングされていない微小滴丸剤を得た;乾燥温度は150℃であった。

0134

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0135

CSMDP調製例17
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして2000gのPEG−6000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−6000を溶融タンクに充填し、90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填し、十分に混合して、溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;80℃のドリッパー温度及び50Hzの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−20℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥及び薬剤負荷コーティングして、1.0mm〜2.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た;乾燥温度は75℃であった;及び
(5)包装工程:コーティングされた微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。

0136

タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はCSMDP調製例1と同様であった。

0137

ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。

0138

本発明者らの研究で見出されたように、現在のCSMDPと比較すると、CSMDP調製例2〜17に開示された方法で調製されたCSMDPは高いバイオアベイラビリティー、低減した用量及び患者に対する良好な適合性のような同じメリットを有していた。それと同時に、CSMDP調製例2〜17に開示された方法で調製されたCSMDPは表2に挙げられたものと同じメリットを有していた。

0139

実施例2.QMDP(チセンイキ微小滴丸剤)
チセンイキ滴丸剤は、キバナオウギ(Astragalus membranaceus)、タンジン、サンシチニンジン及びコウシンコウ(Lignum Dalbergiae Odoriferae)由来の揮発性油で調整された漢方薬製剤である。心筋障害及び心不全のような症状を有意に改善でき、心不全、心筋炎並びにその後遺症、心筋梗塞の回復期及び心筋線維症を治療するために臨床で用いられている。現在のチセンイキ微小丸剤は、低用量、簡便な投与、急速な溶解、粘膜による血中への直接吸収、高いバイオアベイラビリティー及び胃腸刺激及び明確な毒性並びに副作用を伴わない高い有効性などの長所を有している。

0140

従来技術においてQMDPを調製する方法は主に以下の工程を含んでいる:最初に以下の粗製薬剤を調製した:キバナオウギ、タンジン、サンシチニンジン、コウシンコウ由来の揮発性油及びPEG−6000;タンジンとサンシチニンジンを水で煮だしてエタノールで沈殿させた;エタノールを回収し、濃縮してタンジンとサンシチニンジンの抽出物を得た;キバナオウギを水で煮だし、エタノールで沈殿させてキバナオウギの沈殿物を得た;コウシンコウを水で抽出してコウシンコウ由来の揮発性油を得た;タンジンとサンシチニンジンの抽出物、キバナオウギの沈殿物及びPEG−6000を水浴上で十分に溶融し、その後コウシンコウ由来の揮発性油を加えて十分に混合して滴下器に移して滴丸剤を調製した。この方法は従来技術においてチセンイキ滴丸剤を調製するためには十分に仕上げられているが、調製過程において、例えば、大量のマトリックス及び少ない単位薬剤負荷能力に直面している問題点が未だ存在している。

0141

本発明において、チセンイキ微小滴丸剤は、重量比が1:5〜5:1のAPI及び滴丸剤マトリックスで調製する。APIは以下の重量比の粗製薬剤で調製する:
キバナオウギ100〜200部;
タンジン50〜100部;
サンシチニンジン10〜20部;及び
コウシンコウ由来の揮発性油0.5〜2部。

0142

好ましくは、APIは以下の重量比の粗製薬剤で調製する:
キバナオウギ150〜180部;
タンジン75〜85部;
サンシチニンジン13〜28部;及び
コウシンコウ由来の揮発性油0.5〜1部。

0143

最も好ましくは、APIは以下の重量比の粗製薬剤で調製する:
キバナオウギ150部;
タンジン75部;
サンシチニンジン15部;及び
コウシンコウ由来の揮発性油1部。

0144

好ましくは、微小滴丸剤は重量比1:3〜3:1、最も好ましくは重量比1:(1〜3)のAPIと滴丸剤マトリックスで調製する。

0145

本発明において、チセンイキ微小滴丸剤のAPIは活性医薬成分として用いられていて、これは以下の工程で調製する;キバナオウギ、タンジン及びサンシチニンジンを抽出した後、コウシンコウ由来の揮発性油を加えた。APIの調製は従来技術に属していて、本発明の比率にある粗製薬剤を用いて従来方法で、或は市販のキバナオウギ抽出物、タンジン抽出物、サンシチニンジン抽出物及びコウシンコウ由来の揮発性油を用いて調製できる。本発明をより良く実施するために、以下の方法でAPIを調製することが好ましい:
(1)タンジンとサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、濾液をエタノールで濃縮及び沈殿して上澄液を得る、上澄液を濾過する、エタノールを回収する、そして濃縮するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる;
(2)キバナオウギをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、エタノールで濾液を濃縮して及び沈殿する、上澄液を濾過する、エタノールを回収する、そして濃縮するとキバナオウギの抽出物が得られる;
(3)キバナオウギの抽出物及びタンジンとサンシチニンジンの抽出物を混合してコウシンコウ由来の揮発性油を加えるとAPIが得られる。

0146

工程(1)において好ましくは、アルカリ条件下で、タンジンとサンシチニンジンを水で1〜3回、各回1〜3時間煮だして浸出液を得て、浸出液を濾過して濾液を得る;濾液を濃縮して濃縮液を得て、そこに70〜100%の(v/v)エタノールを加えてエタノールの最終濃度を50〜70%(v/v)にして、上澄液が得られるまで静置する;上澄液を採取し、濾過し、エタノールを回収して濃縮するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる。最も好ましくは、タンジンとサンシチニンジンを水と適量のアルカリで2回、各回2時間煮だし、各浸出液を濾過して濾液を得る;濾液を合わせて濃縮して1.13〜1.23(80℃)の相対密度を有する濃縮液を得る、そこへエタノールを加えてエタノールの最終濃度を65〜70%(v/v)にして12時間又はそれ以上静置して上澄液を得る;上澄液を濾過し、エタノールを回収して濃縮すると1.30〜1.38(80℃)の相対密度を有しているタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる。

0147

工程(2)において、キバナオウギをアルカリ水溶液で1〜3回、各回1〜3時間煮だしで浸出液を得る;浸出液を濾過して濾液Iを得る;煮だした残りカスを水で1〜3回、各回1〜3時間水でさらに煮だして浸出液を得る;浸出液を濾過して濾液IIを得る;濾液Iと濾液IIを合わせて濃縮すると濃縮液が得られ、そこに50〜100%(v/v)のエタノールを加え、エタノール沈殿を1〜3回行い、エタノールの最終濃度を60〜80%(v/v)にし、静置すると上澄液が得られる;上澄液を濾過して濾液IIIを得る;濾液IIIを回収して、エタノールで濃縮するとキバナオウギの抽出物が得られる。

0148

工程(2)において、最も好ましくは、キバナオウギを水と適量の炭酸水素ナトリウムで2時間煮だして浸出液を得る;浸出液を濾過して濾液Iを得る、煮だした残りカスを水で1時間さらに煮だして浸出液を得る;浸出液を濾過して濾液IIを得る;濾液Iと濾液IIを合わせて濃縮すると相対密度1.05〜1.20(75±5℃)を有する濃縮液が得られる;濃縮液にエタノールを加えてエタノールの最終濃度を60±1%(v/v)にして12時間又はそれ以上静置すると上澄液が得られ、上澄液を濾過して減圧下でエタノールを回収すると1.18〜1.30(60±5℃)の相対密度を有している濃縮液が得られ、そこにエタノールを加えてエタノールの最終濃度を80±1%(v/v)にして12時間又はそれ以上静置すると、上澄液が得られる;上澄液を濾過して、減圧下でエタノールを回収することによって濃縮すると、1.30〜1.38(70±5℃)の相対密度を有しているキバナオウギ抽出物が得られる。

0149

アルカリ条件は7.5〜9.0のpH値にあり、アルカリは、これに限定されないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化マグネシウムよりなる群から選ばれる。

0150

QMDPを調製する調製方法は以下の工程を含んでいる:
(1)原料溶融工程:重量比が1:5〜5:1にあるAPIと滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに投入し、1000〜5000rpmで1〜200分間均質に混合し、3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融する;溶融工程中は、原料の温度を60〜100℃に保って溶融薬剤液を得る;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を70〜300℃のドリッパーに移し、0.5〜4.0Barの滴下圧における50〜300Hzの振動数での振動滴下の手段で薬剤滴を得る;滴下速度を工程(1)における溶融速度と一致させる;
(3)凝縮工程:冷却ガスで薬剤滴を急速に冷却し、固化して、0.2mm〜4.0mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得る;冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である。
工程(2)と工程(3)の後に、丸剤の重量は従来の滴丸剤の23.5〜27.5mgから3〜5mgに減少し、これはカプセルに充填できる;ガス冷却の利用は現在の滴丸剤における流動パラフィンの残留冷却剤のような問題を解決できる。

0151

QMDP調製例1
以下の原料を調製した:80gのQMDPのAPI及び165gのPEG−6000。
(1)前混合工程:QMDPのAPIに水を加えて前混合し、40±10℃の断熱タンク内で60分間又はそれ以上撹拌してQMDPのAPIの水分量を13.0重量%にし、後に使用する前混合したQMDPのAPIを得た;
(2)原料溶融工程:PEG−6000を最初に溶融タンクに入れ、90℃に加熱して前溶融し、その中に前混合したQMDPのAPIを加えて、得られた原料を低速度均質化(3200rpm)で混合した;撹拌後、均質化速度を5000rpmに速めて6分間溶融した;溶融処理の間は、原料の温度を80±5℃に保持して溶融薬剤液を得た;
(3)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移し、ドリッパーの振動数を137Hzに調節して、ドリッパーの温度を80℃に調整した;溶融薬剤液を加圧下に(滴下圧力は0.18Barである)ドリッパーへ流して、ドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(4)凝縮工程:−115±5℃の低温不活性ガスが入っている冷却用ダクト内で薬剤滴を冷却し、液体を冷却して固体の滴丸剤を形成した;
(5)乾燥工程:得られた滴丸剤を流動状態で乾燥した;流動床の床上で滴丸剤が十分な流動状態に到達するまで、温度を25℃まで挙げて60分間乾燥し、さらに45℃に上げて30分間乾燥し、連続的に55℃に上げて30分間乾燥して、30℃又はそれ以下に下げて放出すると中間産物としてコーティングしていない滴丸剤が得られた、コーティングしていない滴丸剤の水含量を3.0〜7.0重量%の範囲に調整した;
(6)コーティング工程:コーティング粉末の量はコーティング剤の供給能力及び製剤に基づいて算出した;コーティングしていない滴丸剤の重量の4重量%を有しているオパドライを用いて18重量%を含有しているコーティング溶液を調製して、45分間撹拌し流入空気の温度を最初は25℃に設定した;適格なコーティングしていない滴丸剤を流動床に取り込み流入空気の温度を48℃に上げた;滴丸剤の温度が38℃になるまで、コーティングを開始した;コーティングの間は原料の温度を35〜45℃に保持しコーティング後は30℃又はそれ以下に下げた;滴丸剤を排出し、スクリーニングして中間産物としてコーティングした滴丸剤を得、コーティングされた滴丸剤のコーティング重量を3.3±0.7%の範囲に調整して水含量を3.0〜7.0重量%に調整した;
(7)カプセルへの充填及び包装工程:1.0mm〜2.0mmの粒径を有している微小滴丸剤をカプセルに充填した;カプセルの100%がカプセル重量選別器を用いてオンライン重量チェックされ、包装して最終製品を得た。

0152

ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定してリアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。

0153

さらに、QMDPのAPIを以下の方法で調製した:
(1)75重量部のタンジンと15重量部のサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得た;浸出液を濾過し、濃縮し、エタノールで沈殿させて上澄液を得た;上澄液を濾過し、エタノールを回収し、濃縮してタンジンとサンシチニンジンの抽出物を得た;
(2)150重量部のキバナオウギをアルカリ水溶液で煮だして浸出液を得た;浸出液を濾過し、濃縮し、エタノールで沈殿させて上澄液を得た;上澄液を濾過し、濃縮し、エタノールを回収し、濃縮してキバナオウギの抽出物を得た;
(3)キバナオウギの抽出物及びタンジンとサンシチニンジンの抽出物を十分に混合し、1重量部のコウシンコウ由来揮発性油を加えてAPIを得た。

0154

ここで、工程(1)において、タンジンとサンシチニンジンを水と適当な量のアルカリで2回、各回2時間煮だして浸出液を得、浸出液を濾過して濾液を得た;濾液を合わせて、1.13〜1.23(80℃)の相対密度を有する濃縮液を得た;濃縮液にエタノールを加えてエタノールの最終濃度を65〜70%(v/v)とし、12時間又はそれ以上静置して上澄液を得た;上澄液を濾過し、そこにあるエタノールを回収し、濃縮して1.30〜1.38(80℃)の相対密度を有するタンジンとサンシチニンジンの抽出物を得た。

0155

ここで、工程(2)において、キバナオウギを水と適量の炭酸水素ナトリウムで煮だして浸出液を得た;浸出液を濾過して濾液Iを得た;浸出液のカスを水で1時間さらに煮だして浸出液を得た;この浸出液を濾過して濾液IIを得た;濾液Iと濾液IIを合わせて濃縮して1.05〜1.20(75±5℃)の相対密度を有する濃縮液を得た;エタノールを濃縮液に加えてエタノールの最終濃度を60±1%(v/v)にして12時間又はそれ以上静置して上澄液を得、上澄液を濾過して減圧下でエタノールを回収して1.18〜1.30(60±5℃)の相対密度を有する濃縮液を得、そこにエタノールを加えてエタノールの最終濃度を80±1%(v/v)にして12時間又はそれ以上静置して上澄液を得た;上澄液を減圧下でエタノールを回収することによって濃縮して1.30〜1.38(70±5℃)の相対密度を有するキバナオウギの抽出物を得た。
コウシンコウ由来の揮発性油は市販されていた。

0156

QMDP調製例2
以下の原料を調製した:100gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、200gのキバナオウギ抽出物、10gのコウシンコウ由来の揮発性油、及び滴丸剤マトリックスとして900gのPEG−6000。
(1)原料溶融工程:PEG−6000を溶融タンクに投入して70〜80℃に加熱して前溶融し、タンジンとサンシチニンジンの抽出物及びキバナオウギ抽出物、さらにコウシンコウ由来の揮発性油の均一な混合物を加え、混合して均質にして溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、80℃のドリッパー温度及び50Hzの振動数での振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却し、固化して固体の滴丸剤を得た;冷却ガスは−40℃の低温窒素でであった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた滴丸剤を流動状態で乾燥し、150℃で薬剤負荷コーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。

0157

QMDP調製例3
QMDPのAPIを以下の重量部の粗製薬剤:キバナオウギ100部、タンジン50部、サンシチニンジン10部、コウシンコウ由来の揮発性油0.5部で調製して、PEG−6000に対するAPIの比率が重量比で1:5であった以外は、QMDP調製例1と同様の方法でチセンイキ微小滴丸剤を調製した。

0158

QMDP調製例4
QMDPのAPIを以下の重量部の粗製薬剤:キバナオウギ200部、タンジン100部、サンシチニンジン20部、コウシンコウ由来の揮発性油2部で調製して、PEG−6000に対するAPIの比率が重量比で5:1であった以外は、QMDP調製例1と同様の方法でチセンイキ微小滴丸剤を調製した。

0159

QMDP調製例5
以下の原料を調製した:QMDPのAPI(80g)、シクロデキストリンと寒天の1:1混合物(165g)。QMDPを以下の方法で調製した:
(1)原料溶融工程:シクロデキストリンと寒天の1:1混合物をQMDPのAPIが入っているホモジナイザーに投入し、1000rpmで1分間均質化して原料を得た;原料を3000rpmで1分間均質に溶融し、溶融処理の間、原料の温度を60℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、70℃のドリッパー温度及び0.5Barの滴下圧における50Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、0.2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は0℃であった。

0160

QMDP調製例6
以下の原料を調製した:QMDPのAPI(80g)、アラビアゴムとラクトースの1:1混合物(165g)。QMDPを以下の方法で調製した:
(1)原料溶融工程:アラビアゴムとラクトースの1:1混合物をQMDPのAPIが入っているホモジナイザーに投入し、5000rpmで200分間均質化して原料を得た;原料を10000rpmで100分間均質に溶融し、溶融処理の間、原料の温度を100℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、300℃のドリッパー温度及び4.0Barの滴下圧における300Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、4.0mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−150℃であった。

0161

QMDP調製例7
以下の原料を調製した:QMDPのAPI(80g)、ラクチトール(165g)。QMDPを以下の方法で調製した:
(1)原料溶融工程:QMDPのAPI及びラクチトールをホモジナイザーに投入して2500rpmで100分間均質化し、6000rpmで50分間均質に溶融して溶融薬剤液を得た;溶融処理の間、原料の温度を80℃に保持した;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、150℃のドリッパー温度及び2Barの滴下圧における150Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、2mmの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−100℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を流動乾燥装置を用いて50℃で2時間流動状態で乾燥した;及び
(5)コーティング工程:コーティングしていない滴丸剤を流動床の上で45℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティング剤シェラックのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で1:25で、コーティング溶液は10重量%である。

0162

QMDP調製例8
以下の原料を調製した:QMDP粉末のAPI(80g)及びPEG−8000(165g)。QMDPを以下の方法で調製した:
QMDP粉末のAPIに水を加えて60℃で10分間又はそれ以上撹拌して前もって混合した原料を得た。
(1)原料溶融工程:前もって混合した原料とPEG−8000をホモジナイザーに投入して2500rpmで100分間均質化し、6000rpmで50分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た;溶融処理の間、原料の温度を80℃に保持した。
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、150℃のドリッパー温度及び2Barの滴下圧における150Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して固化し、2mmの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−100℃であった;
(4)得られた滴丸剤を流動乾燥装置内で50℃で2時間乾燥した;及び
(5)コーティング工程:乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で35℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティング剤CAPのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で1:25であった;コーティング剤溶液の濃度は25重量%であった。

0163

QMDP調製例9
以下の原料を調製した:QMDP粉末のAPI(90g)及びPEG−1000(270g)。QMDPを以下の方法で調製した:
QMDP粉末のAPIに水を加えて30℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合した原料を得た。
(1)原料溶融工程:前混合した原料とPEG−1000をホモジナイザーに投入して2500rpmで100分間均質化し、6000rpmで20分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た;溶融処理の間、原料の温度を100℃に保持した;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、70℃のドリッパー温度、1.0Barの滴下圧における100Hzの振動数、1Gの加速度及び10Kg/時間の滴下速度(これは工程(1)の溶融速度と一致している)で行う振動滴下手段によって滴下した;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、2mmの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−80℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を、−20℃で流動化し、15℃で10分間、35℃で10分間そして55℃で30分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で40℃でコーティングして、コーティングした滴丸剤を得た;コーティング剤オパドライのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で1:25であった;コーティング剤溶液の濃度は20重量%であった。

0164

QMDP調製例10
以下の原料を調製した:QMDP粉末のAPI(105g)及びPEG−4000とPEG−6000の1:1混合物(35g)。QMDPを以下のように調製した。
QMDP粉末のAPIに水を加えて80℃で10分間又はそれ以上撹拌して前もって混合した原料を得た。
(1)原料溶融工程:前混合した原料とPEG−4000及びPEG−6000をホモジナイザーに投入して2500rpmで100分間均質化し、6000rpmで80分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た;溶融処理の間、原料の温度を80℃に保持した;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、100℃のドリッパー温度、3.0Barの滴下圧における200Hzの振動数、20Gの加速度及び40Kg/時間の滴下速度(これは工程(1)の溶融速度と一致している)で行う振動滴下手段によって滴下した;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−120℃であった;
(4)乾燥工程:得られた薬剤滴を、30℃で流動化し、35℃で120分間、55℃で60分間そして100℃で60分間加熱する、勾配上昇温度乾燥法で乾燥して乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程
乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で35℃でコーティングして、コーティングした滴丸剤を得た;コーティング剤アクリル酸メチルのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で1:25であった;コーティング剤溶液の濃度は5重量%であった。

0165

本発明者らによる研究で見出されたように、現在のチセンイキ滴丸剤と比べて、QMDP調剤例1〜10に開示された方法で調製されたチセンイキ滴丸剤は表2に列挙されているものと同様の利点を有していた。

0166

実施例3タンジン微小滴丸剤(SMDP)
SMDP調製例1
600gのタンジン抽出物に水(60g)及び1500gのPEG−6000を加え、溶融タンクに移し、90℃に加熱して全体的に溶融及び混合して溶融薬剤液を得た。溶融薬剤液を加圧下でドリッパーに供給し、80℃のドリッパー温度及び20Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下し、ドリッパーを加熱して赤外線によって保存する。薬剤滴を低温窒素で冷却し、冷却温度は−10℃であった。滴丸剤を40℃で乾燥して流動床において薬剤負荷コーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。

0167

ここで、タンジン抽出物は従来の方法で調製できるか或は市販されている。

0168

SMDP調製例2
600gのタンジン抽出物に水(60g)及び600gのPEG−6000を加え、溶融タンクに移し、90℃〜100℃に加熱し、全体的に溶融及び混合して溶融薬剤液を得た。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して80℃〜100℃のドリッパー温度及び150Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した。この滴を低温窒素で冷却して、冷却温度は−140℃であった。滴丸剤を150℃の流動床で乾燥し、コーティング溶液(18〜20重量%)でコーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。

0169

ここで、タンジン抽出物は従来の方法で調製できるか或は市販されている。

0170

実施例4カッコウショウキ微小滴丸剤(HMDP)
HMDP調製例1
200gのカッコウショウキ抽出物、1mlのパチョリ油、2mlのエゴマオイル及び600gのPEG−6000を溶融タンクに投入し、65℃〜85℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。電気ドリッパーの振動数を200Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーに移し、ドリッパーの底から冷却管内へ流した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で60℃で乾燥して、コーティング溶液(15重量%)でコーティングした。滴丸剤を検査し、調節し包装して最終産物を得た。

0171

ここで、カッコウショウキ抽出物は、中国特許出願第CN100563635A号及び同第CN1745799A号に開示されている方法で調製でき、パチョリ油及びエゴマ葉オイルは市販されている。

0172

HMDP調製例2
200gのカッコウショウキ抽出物、1mlのパチョリ油、2mlのエゴマ葉オイル及び600gのPEG−6000を調製した。全てのカッコウショウキ抽出物と550gのPEG−6000を1号溶融タンクに投入し、65〜85℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。1mlのパチョリ油、2mlのエゴマ葉オイル及び50gのPEG−6000を2号溶融タンクに投入し、65〜85℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。2号溶融タンク内の液体を二層ドリッパーの内層に移して、1号溶融タンク内の液体を二層ドリッパーの外層に移した。ドリッパーの振動数を200Hzに調節した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパー内へ流して80℃のドリッパー温度での振動滴下手段によって滴下した。滴を低温の空気で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−40℃であった。HMDP調製例1と同じ方法を用いて、滴丸剤を流動状態で乾燥して、薬剤負荷コーティングし、検査し、調整し、包装して最終産物を得た。

0173

ここにおいて、カッコウショウキ抽出物は中国特許出願第CN100563635A号及び同第CN1745799A号に開示された方法によって調製でき、パチョリ油及びエゴマ葉オイルは市販されている。

0174

実施例5センシンレン微小滴丸剤(AMDP)
AMDP調製例1
400gのセンシンレン、800gのPEG−6000及び800gのPEG−4000を調製した。PEG−6000及びPEG−4000を溶融タンクに投入して70〜80℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合し、均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を30Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流しドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却し固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥してコーティング溶液(25重量%)でコーティングした。滴丸剤を検査し、調整し、包装して最終産物を得た。

0175

AMDP調製例2
400gのセンシンレン及び400gのデンプンを調製した。デンプンを溶融タンクに投入し、70〜80℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を30Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却し固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングした。滴丸剤を検査し、調整し、包装して、滴丸剤の粒径が0.5mm〜1mmである最終産物を得た。

0176

AMDP調製例3
1200gのセンシンレン及び400gのカルボキシメチルセルロースCMC)を調製した。CMCを溶融タンクに投入して90〜100℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を30Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングした。滴丸剤を検査し調整し、包装して、滴丸剤の粒径が1.5mm〜2mmである最終産物を得た。

0177

センシンレンは先行技術で公知の方法によって調製するか或は市販されている。

0178

実施例6イチョウ複合物微小滴丸剤(CGMDP)
CGMDP調製例1
600gのタンジンとイチョウの抽出物、及び2000gのPEG−6000を調製した。PEG−6000を溶融タンクに投入し、90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとイチョウの抽出物を加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を50Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で75℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして1.0mm〜2.0mmの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの100%をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。

0179

ここで、タンジンとイチョウの抽出物は中国特許第CN1872099B号の方法で調製した。

0180

滴下処理の間、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するためにスクリーニング及び調製する工程を加えることができる。

0181

CHMDP調製例2
600gのタンジンとイチョウの抽出物、及び2000gのPEG−6000を調製した。PEG−6000を溶融タンクに投入し、90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとイチョウの抽出物を加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を50Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で75℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして1.0mm〜2.0mmの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの100%をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。

0182

ここで、タンジンとイチョウの抽出物は中国特許第CN101015527B号の方法で調製した。

0183

滴下処理の間、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するためにスクリーニング及び調製する工程を加えることができる。

0184

実施例7カンシンタンジン(Guanxindanshen)微小滴丸剤(GMDP)
600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのコウシンコウ由来揮発性油、及び2000gのPEG6000を調製した。PEG−6000を溶融タンクに投入し、90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとサンシチニンジンの抽出物及びコウシンコウ由来の揮発性油を加え、混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を50Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で75℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして1.0mm〜2.0mmの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの100%をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。

0185

ここで、タンジンとサンシチニンジンの抽出物及びコウシンコウ由来の揮発性油は市販されている。また、タンジンとサンシチニンジンの抽出物は、CSMDP又はQMDPの調製中のタンジンとサンシチニンジンの抽出物を調製する方法によって調製できる。

0186

滴下処理の間、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するためにスクリーニング及び調製する工程を加えることができる。

0187

実施例8 ケッソクツウ(Xusaitong)微小滴丸剤(XMDP)
400gのサンシチニンジンサポニン(PNS)及び400gのデンプンを調製した。デンプンを溶融タンクに投入し、70〜80℃に加熱して前溶融し、その中へPNSを加え、混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を30Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥し、薬剤負荷コーティングし、包装して0.5mm〜1mmの粒径を有する滴丸剤を得た。

実施例

0188

本発明者らによる研究に見られるように、現在の滴丸剤と比べて、実施例3〜8に開示されている方法で調製した微小滴丸剤は表2に列挙したものと同じ利点を有していた。

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