図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2016年8月22日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題・解決手段

本発明は、環式インドール化合物を精製するための方法であって、以前に公知の方法に優る利点を提供する方法を提供する。本発明の方法を使用することにより、良質な固体形態のこれらの化合物を容易に調製することが可能になる。

概要

背景

輸送タンパク質(TSPO)は、主として末梢組織及びグリア細胞局在することが公知の18kDのタンパク質であるが、それの生理学的機能はまだ明確には解明されていない。細胞内では、TSPOはミトコンドリア外膜上に局在することが公知であるが、これは、ミトコンドリア機能の調節及び免疫系において役割を果たす可能性を示している。さらに、TSPOは、細胞増殖ステロイド生成カルシウム流れ及び細胞呼吸関与すると仮定されている。

正常組織及び罹患組織におけるTSPOの発現検査する研究では、Cosenza−Nashatら(2009 Neuropathol Appl Neurobiol;35(3):306−328)によって、正常な脳におけるTSPO発現は最小限であることが確認された。この同論文において、疾患状態では、TSPOの上昇が、実質ミクログリアマクロファージ及びいくつかの肥大アストロサイトで見られたが、TSPOの分布は、疾患、病期、及び病変との近さ、又は感染との関係に応じて異なっていたことが実証された。罹患脳では、ミクログリア及びマクロファージが、TSPOを発現する主な細胞型であり、ヒトでは、アストロサイトもTSPOを発現し得る。

TSPOに対して親和性を有するリガンドは、当技術分野で公知である。米国特許第6451795号には、TSPOに対して親和性を有するインドール化合物クラス(ほとんどの活性化合物のIC50値は0.2nM〜5.0nMである。)が、末梢神経障害の予防もしくは治療、又は中枢神経変性疾患の治療に有用であるとして開示されている。Okubuら(Bioorg Med Chem 2004;12:3569−80)には、TSPOに対して親和性を有する四環式インドール化合物群(IC50値は約0.4nMと同じくらいの低さである。)の設計、合成及び構造が記載されている。

Arstadら(国際公開第2007/057705号)では、TSPOに対してナノモル親和性を有する標識四環式インドール誘導体であって、したがって、例えばパーキンソン病アルツハイマー病多発性硬化症神経因性疼痛関節炎喘息アテローム性動脈硬化症及び癌などの症状におけるTSPOのインビボイメージングに適当な標識四環式インドール誘導体のクラスが報告された。Wadsworthら(国際公開第2010/109007号)には、放射性標識三環インドール誘導体が開示されており、インビトロアッセイにおいてナノモル親和性を有するだけではなく、インビボの脳内において、これらの化合物が、中枢神経系(CNS)におけるTSPO発現のインビボイメージング用途に適合することを示すのに十分高い及び特異的な優れた代謝安定性及び取り込みを有すると報告された。Wadsworthら(Bioorg Med Chem Letts 2012;22:1308−1313)及びAchanathら(国際公開第2011/117421号)では、脳内のTSPOのインビボイメージングに有利なこれらの特性は、S−エナンチオマーでは、ラセミ体と比較してさらにより好ましいものであったことが続けて報告された。

特に、グラムサイズのバッチを処理する場合、固体形態の精製エナンチオマーを再現可能に得ようとして、本発明者らは、上記環式インドール誘導体の分離エナンチオマーの精製が問題となった。公知の回転蒸発法を使用して、良質な固体形態の分離エナンチオマーを得ようとすると、様々な溶媒並びに/又は様々な回転蒸発装置及び/もしくは回転蒸発条件を試行した場合でさえ、本発明者らは困難に直面した。したがって、これらの化合物を精製するための改善された方法が必要である。

概要

本発明は、環式インドール化合物を精製するための方法であって、以前に公知の方法に優る利点を提供する方法を提供する。本発明の方法を使用することにより、良質な固体形態のこれらの化合物を容易に調製することが可能になる。なし

目的

本発明は、環式インドール化合物を精製するための方法であって、現在使用されている方法に優る利点を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

(i)R−エナンチオマーからS−エナンチオマーを分離する工程であって、S−エナンチオマー及びR−エナンチオマーがラセミ混合物として用意され、S−エナンチオマー及びR−エナンチオマの各々が式Iの化合物である式中、R1はC1-4アルキレン−LGであって、LGは脱離基であり、R2は水素ヒドロキシルハロシアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキル又はC1-3フルオロアルコキシであり、R3及びR4は独立にC1-3アルキル、C7-10アラルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合した窒素一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい含窒素4-6脂肪族環を形成し、Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、Y2はCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2、CH2−CH2−CH2又はCH−(CH−CH2−CH−CH2)−CHであり、上記の可変的な結合は、それぞれ以下の式I−S及びI−Rに示すように、S−エナンチオマーについては平面の上側にあり、R−エナンチオマーについては平面の下側にある。(ii)分離したエナンチオマーの一方を適当な有機溶媒に溶解する工程と、(iii)溶解したエナンチオマーを、工程(ii)で得られた溶液から沈殿させる工程であって、水の添加を含む工程と、(iv)工程(iii)で得られた沈殿物を単離する工程とを含む、方法。

請求項2

R1がブロモクロロ、ヨードトシレートメシレート、ノシレート又はトリフレートである、請求項1に記載の方法。

請求項3

R2が水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシである、請求項1に記載の方法。

請求項4

R3及びR4が独立にメチルエチル又はベンジルである、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の方法。

請求項5

Y1がSである、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の方法。

請求項6

Y2がCH−(CH−CH2−CH−CH2)−CHである、請求項5に記載の方法。

請求項7

Y1がCH2である、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の方法。

請求項8

Y2がCH2−CH2である、請求項7に記載の方法。

請求項9

超臨界流体クロマトグラフィーSFC)によって分離を行う、請求項1乃至請求項8のいずれか1項に記載の方法。

請求項10

有機溶媒が、アルコール、1,4−ジオキサンテトラヒドロフラン又はアセトニトリルである、請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載の方法。

請求項11

有機溶媒が、2−プロパノールエタノールメタノール及びアセトニトリルから選択される、請求項10に記載の方法。

請求項12

式IIの18F標識PETトレーサーを得る方法であって、請求項1乃至請求項11のいずれか1項に記載の方法と、次いで工程(iv)で得られた沈殿物の溶液を適当な18F−フルオリド源と反応させる工程とを含む、方法。式中、R11はC1-3アルキレン−18Fであり、R12−R14及びY11−Y12はそれぞれ、請求項1でR2−R4及びY1−Y2について定義した通りである。

請求項13

自動化された請求項12に記載の方法。

請求項14

請求項1に記載の方法で得られる、請求項1で定義した式I−S又は式I−Rの化合物。

請求項15

請求項12に記載の方法で得られる、請求項12で定義した式IIの化合物。

技術分野

0001

本発明は、特定のクラスの化合物の合成に使用される新規ワークアップ法に関する。化合物は、特定の18F標識陽電子放出断層撮影(PET)トレーサー放射性合成における直接標識前駆体化合物として特に使用される縮合環インドール化合物である。

背景技術

0002

輸送タンパク質(TSPO)は、主として末梢組織及びグリア細胞局在することが公知の18kDのタンパク質であるが、それの生理学的機能はまだ明確には解明されていない。細胞内では、TSPOはミトコンドリア外膜上に局在することが公知であるが、これは、ミトコンドリア機能の調節及び免疫系において役割を果たす可能性を示している。さらに、TSPOは、細胞増殖ステロイド生成カルシウム流れ及び細胞呼吸関与すると仮定されている。

0003

正常組織及び罹患組織におけるTSPOの発現検査する研究では、Cosenza−Nashatら(2009 Neuropathol Appl Neurobiol;35(3):306−328)によって、正常な脳におけるTSPO発現は最小限であることが確認された。この同論文において、疾患状態では、TSPOの上昇が、実質ミクログリアマクロファージ及びいくつかの肥大アストロサイトで見られたが、TSPOの分布は、疾患、病期、及び病変との近さ、又は感染との関係に応じて異なっていたことが実証された。罹患脳では、ミクログリア及びマクロファージが、TSPOを発現する主な細胞型であり、ヒトでは、アストロサイトもTSPOを発現し得る。

0004

TSPOに対して親和性を有するリガンドは、当技術分野で公知である。米国特許第6451795号には、TSPOに対して親和性を有するインドール化合物のクラス(ほとんどの活性化合物のIC50値は0.2nM〜5.0nMである。)が、末梢神経障害の予防もしくは治療、又は中枢神経変性疾患の治療に有用であるとして開示されている。Okubuら(Bioorg Med Chem 2004;12:3569−80)には、TSPOに対して親和性を有する四環式インドール化合物群(IC50値は約0.4nMと同じくらいの低さである。)の設計、合成及び構造が記載されている。

0005

Arstadら(国際公開第2007/057705号)では、TSPOに対してナノモル親和性を有する標識四環式インドール誘導体であって、したがって、例えばパーキンソン病アルツハイマー病多発性硬化症神経因性疼痛関節炎喘息アテローム性動脈硬化症及び癌などの症状におけるTSPOのインビボイメージングに適当な標識四環式インドール誘導体のクラスが報告された。Wadsworthら(国際公開第2010/109007号)には、放射性標識三環インドール誘導体が開示されており、インビトロアッセイにおいてナノモル親和性を有するだけではなく、インビボの脳内において、これらの化合物が、中枢神経系(CNS)におけるTSPO発現のインビボイメージング用途に適合することを示すのに十分高い及び特異的な優れた代謝安定性及び取り込みを有すると報告された。Wadsworthら(Bioorg Med Chem Letts 2012;22:1308−1313)及びAchanathら(国際公開第2011/117421号)では、脳内のTSPOのインビボイメージングに有利なこれらの特性は、S−エナンチオマーでは、ラセミ体と比較してさらにより好ましいものであったことが続けて報告された。

0006

特に、グラムサイズのバッチを処理する場合、固体形態の精製エナンチオマーを再現可能に得ようとして、本発明者らは、上記環式インドール誘導体の分離エナンチオマーの精製が問題となった。公知の回転蒸発法を使用して、良質な固体形態の分離エナンチオマーを得ようとすると、様々な溶媒並びに/又は様々な回転蒸発装置及び/もしくは回転蒸発条件を試行した場合でさえ、本発明者らは困難に直面した。したがって、これらの化合物を精製するための改善された方法が必要である。

先行技術

0007

国際公開第2011/117421号

0008

本発明は、環式インドール化合物を精製するための方法であって、現在使用されている方法に優る利点を提供する方法を提供する。本発明の方法を使用することにより、調剤するのが非常に容易で良質な粉末形態のこれらの化合物を容易に調製することが可能になる。本発明の方法は、現在の方法と比較して高速かつ再現可能である。

0009

第1の態様では、本発明は、
(i)R−エナンチオマーからS−エナンチオマーを分離する工程であって、S−エナンチオマー及びR−エナンチオマーがラセミ混合物として用意され、S−エナンチオマー及びR−エナンチオマの各々が式Iの化合物である工程と、

0010

式中、
R1はC1-4アルキレン−LGであって、LGは脱離基であり、
R2は水素ヒドロキシルハロシアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキル又はC1-3フルオロアルコキシであり、
R3及びR4は独立にC1-3アルキル、C7-10アラルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合した窒素一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい含窒素4-6脂肪族環を形成し、
Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、
Y2はCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2、CH2−CH2−CH2又はCH−(CH−CH2−CH−CH2)−CHであり、
上記の可変的な結合は、それぞれ以下の式I−S及びI−Rに示すように、S−エナンチオマーについては平面の上側にあり、R−エナンチオマーについては平面の下側にある。

0011

(ii)分離したエナンチオマーの一方を適当な有機溶媒に溶解する工程と、
(iii)溶解したエナンチオマーを、工程(ii)で得られた溶液から沈殿させる工程であって、水の添加を含む工程と、
(iv)工程(iii)で得られた沈殿物を単離する工程と
を含む方法を提供する。

0012

本発明の方法に関して、「分離」という用語は、一般に、ラセミ混合物からS−エナンチオマー及びR−エナンチオマーを分離するのに適した方法をいい、当技術分野では一般に「キラル分割」、「キラル分離」又は「光学分割」とも呼ばれる。ラセミ体からエナンチオマーを分離するための様々な手段、例えば結晶化及びクロマトグラフィーが公知である。本発明の方法では、クロマトグラフィー、特に超臨界流体クロマトグラフィーSFC)が好ましい。「超臨界流体クロマトグラフィー」という用語は、移動相が、高圧液体又は超臨界二酸化炭素と、メタノールエタノールイソプロピルアルコールアセトニトリル又はクロロホルムのような調整剤とからなる順相クロマトグラフィーの一形態をいう。

0013

「S−エナンチオマー」の場合、式Iは以下の式I−Sである。

0014

式中、R1-4及びY1-2はそれぞれ式Iで定義した通りである。

0015

「R−エナンチオマー」の場合、式Iは以下の式I−Rである。

0016

式中、R1-4及びY1-2はそれぞれ式Iで定義した通りであり、両者が同じラセミ体中に存在する場合には、式I−Sと同じである。

0017

「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、キラル分子の等量のS−及びR−エナンチオマーを有する混合物である。本発明の方法におけるラセミ混合物は、等量のS−エナンチオマー及びR−エナンチオマーを含む。

0018

「アルキレン」という用語は、二価基−(CH2)n−(nは好ましくは1〜4の整数である。)をいう。

0019

「脱離基」という用語は、置換放射性フッ素化反応に際して安定な化学種として置換される原子又は原子団をいう。適当な脱離基の例は、ハロゲンであるクロロ、ブロモ及びヨード、並びにスルホン酸エステルであるメシレートトシレート、ノシレート及びトリフレートである。好ましくは、脱離基は、メシレート、トシレート及びトリフレートから選択され、最も好ましくはメシレートである。

0020

「ヒドロキシル」という用語は、−OH基をいう。

0021

「ハロゲン」又は「ハロ−」という用語は、フッ素塩素臭素又はヨウ素から選択される置換基を意味する。

0022

「シアノ」という用語は、−CN基をいう。

0023

特記しない限り、独で又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、直鎖又は枝分れアルキル基であって、好ましくは、炭素原子数1〜3のものを意味する。かかる基の例としては、メチルエチル及びプロピルが挙げられる。

0024

特記しない限り、「アルコキシ」という用語は、上記で定義したアルキル基でエーテル結合を含むものを意味し、「エーテル結合」という用語は、−C−O−C−基をいう。適当なアルキルエーテル基の例としては、メトキシエトキシ及びプロポキシが挙げられる。

0025

「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語はそれぞれ、上記で定義したアルキル基及びアルコキシ基が1個以上のフッ素原子で置換されたものである。好適には、フッ素は、基の末端の水素と置き換わる(すなわち、−アルキレン−フルオロ又は−アルコキシレンフルオロ)。

0026

「アラルキル」という用語は、−アルキレン−フェニル基(ただし、アルキレンは上記で定義した通りである。)をいう。

0027

「含窒素4-6脂肪族環」という用語は、窒素ヘテロ原子を含む飽和C4-6アルキル環である。例としては、ピロリジニルピペリジニル及びモルホリニル環が挙げられる。

0028

「ヘテロ原子」という用語は、分子構造の主鎖炭素と置き換わる非炭素原子をいう。

0029

以下の表は、各Y2に関する式Iの構造を示す。

0030

「適当な有機溶媒」という用語は、式Iのエナンチオマーを溶解することのできる有機溶媒をいう。適当なかかる有機溶媒としては、アルコール、1,4−ジオキサンテトラヒドロフラン又はアセトニトリルが挙げられる。「アルコール」という用語は、エタノール、メタノール、イソプロパノールブタノールプロパノールなどの周知のアルコール溶媒を含む。

0031

「溶解」という用語は、物質液体に取り込まれて溶液を形成する過程をいう。式Iの分離エナンチオマーの適当な有機溶媒溶液をもたらすための本発明の方法の溶解工程には、熱を加える必要があることがある。溶解を促進するため、好適には最大約60℃の熱を加えてもよいが、典型的には、30〜40oCの範囲内の熱で十分である。

0032

「沈殿」という用語は、1種以上の固体の形態の溶質が溶液中で形成されることをいう。形成した固体は、当技術分野では「沈殿物」と呼ばれ、固体を形成するのに使用される試薬は、当技術分野では「沈殿剤」と呼ばれる。本発明の方法では、水が沈殿剤である。沈殿工程を完了させるため、溶液の撹拌及び/又は加熱及び/又は冷却が必要とされることもある。溶解工程と同様に、熱については、最大約60℃の温度を適用し得る。冷却を適用する場合、典型的には、0〜10oCの範囲が適当である。

0033

「単離」という用語は、沈殿物を含まない残りの溶液(当技術分野では「上清」と呼ばれることも多い。)から沈殿物を分離する過程をいう。これは、液体から固体を分離するための任意の周知の方法を使用して行われ得るが、濾過によって最も適当に行われる。

0034

本発明の第1の態様の方法によるその他の利点は、工程(iv)で沈殿物を単離した後に、それ以上精製工程を行う必要がないことである。公知の回転蒸発法を用いて、本発明者らは、使用した試薬中に存在する不純物最大濃度を観察した。したがって、許容可能な不純物プロファイルを有する式I−S又はI−Rの前駆体をもたらすためには、追加の精製工程が必要であった。公知の蒸発技術の後にかかる追加の精製を行った場合でさえ、残留不純物は依然として存在し、ICHガイドライン(http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html)による報告及び品質認証が必要である。本発明の方法では、報告及び品質認証に関するこの要件は不要である。したがって、改善された不純物プロファイルを有する良質な固体形態の式I−S又はI−Rの化合物を得るための容易な手段が提供される。

0035

式IのR1は、好ましくは、ブロモ、クロロ、ヨード、トシレート、メシレート又はトリフレート、最も好ましくはブロモ、トシレート、メシレート又はトリフレート、特に好ましくはメシレートである。

0036

式IのR2は、好ましくは水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシ、最も好ましくは水素、ハロ又はC1-3アルコキシ、特に好ましくは水素、フルオロ又はメトキシである。R2が置換基である(すなわち、水素ではない)場合、それは、好ましくは5位又は6位にあり、最も好ましくは、5−メトキシ、6−メトキシ、5−フルオロ及び6−フルオロから選択される。

0037

好ましくは、式IのR3及びR4は独立にメチル、エチル又はベンジルである。一実施形態では、R3はメチルであり、R4はベンジルである。別の実施形態では、R3及びR4は両方とも、エチルである。

0038

一実施形態では、式IのY1は、好ましくは、Sである。Y1がSである場合、式IのY2は、好ましくは、−CH−(CH−CH2−CH−CH2)−CH−である。

0039

別の実施形態では、式IのY1はCH2である。式IのY1がCH2である場合、式IのY2は、好ましくは、−CH2−CH2−である。

0040

式Iの好ましい一実施形態では、
R1は、ブロモ、クロロ、ヨード、トシレート、メシレート又はトリフレート、好ましくはブロモ、トシレート、メシレート又はトリフレート、最も好ましくはメシレートであり、
R2は水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシ、好ましくは水素、ハロ又はC1-3アルコキシ、最も好ましくは水素、フルオロ又はメトキシであり、
R3及びR4は独立にメチル、エチル又はベンジルであり、最も好ましくは、R3はメチルであり、R4はベンジルであり、或いは最も好ましくは、R3及びR4はエチルであり、
式IのY1はSであり、
式IのY2は−CH−(CH−CH2−CH−CH2)−CH−である。

0041

式Iの別の実施形態では、
R1は、ブロモ、クロロ、ヨード、トシレート、メシレート又はトリフレート、好ましくはブロモ、トシレート、メシレート又はトリフレート、最も好ましくはメシレートであり、
R2は水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシ、好ましくは水素、ハロ又はC1-3アルコキシ、最も好ましくは水素、フルオロ又はメトキシであり、
R3及びR4は独立にメチル、エチル又はベンジルであり、最も好ましくは、R3はメチルであり、R4はベンジルであり、或いは最も好ましくは、R3及びR4はエチルであり、
Y1はCH2であり、
Y2は、−CH2−CH2−である。

0042

式Iの上記で定義した好ましい実施形態はそれぞれ式I−S及び式I−Rの化合物に等しく適用可能である。

0043

式Iの好ましい化合物の例としては、以下のものが挙げられる。

0044

式中、OMsは、メシレートを表す。

0045

いずれの場合も、S−エナンチオマーが好ましい。以下の実験例は、式Iの化合物1に関する。

0046

式Iの化合物は、当技術分野で公知の方法で得ることができる。

0047

Arstadら(国際公開第2007/057705号)には、Okuboら(Bioorg Med Chem 2004;12:3569−80)に記載された方法を適用することによって、式Iの縮合四環式インドール化合物を得ることができると報告されている。

0048

Wadsworthら(国際公開第2010/109007号)には、以下のスキーム1又はスキーム2のいずれかを用いて、式Iの縮合三環式インドール化合物を得る方法が報告されている。

0049

式中、Et2O=ジエチルエーテル;IPA=イソプロピルアルコール;OTs=トシレート。

0050

或いは、式IのR2が環の上端の位置にある場合、以下のスキーム2に示す一般的な合成経路を使用し得る。

0051

式中、PG保護基;THF=テトラヒドロフラン;KHMDS=カリウムビストリメチルシリルアミド;EtAc=酢酸エチル;Pet=石油エーテル

0052

上記スキーム1及びスキーム2では、R1-4、Y1及びY2はそれぞれ式Iについて本明細書で定義した通りである。スキーム2では、「−R11a−PG」基は、保護R1基を表す。(ただし、R1は、本明細書で式Iについて定義した通りであり、PGは保護基である。)。適当な保護基は当技術分野で周知であり、Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in「Protective Groups in Organic Synthesis」(Fourth Edition,John Wiley&Sons,2007)により詳細に記載されている。

0053

Achanathら(国際公開第2011/117421号)には、高速液体クロマトグラフィーHPLC)、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)、疑似床式クロマトグラフィー(SBC)を始めとして、本発明の分離工程を行うのに適当な方法が記載されている。エナンチオマーの分離に適用され得る様々な技術の詳細な評価は、「Chiral Separation Techniques:a Practical Approach」(2007 Wiley;Subramanian,Ed.)に記載されている。好ましい実施形態では、本発明の分離工程は、SFCを使用して行われる。

0054

好ましくは、本発明の方法に使用される有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル、好ましくはプロパノール、エタノール、メタノール又はアセトニトリルである。

0055

第2の態様では、本発明は、式IIの18F標識陽電子放出断層撮影(PET)トレーサーを得る方法であって、上記で定義した方法と、次いで工程(iv)で得られた沈殿物の溶液を適当な18F−フルオリド源と反応させる工程とを含む方法を提供する。

0056

式中、R11はC1-3アルキレン−18Fであり、R12−R14及びY11−Y12及び可変的な結合はそれぞれ本明細書で式IのR2−R4及びY1−Y2について定義した通りである。

0057

PETトレーサー」という用語は、陽電子放出同位体を含む化合物であって、生体系内の特定の生理機能又は病態生理機能をターゲティングするように設計された化合物である。陽電子放出同位体の存在は、生体系への投与後にPETトレーサーを検出することを可能にすることにより、特定の生理機能又は病態生理機能の検出を容易にする。式IIのPETトレーサーは、S−又はR−エナンチオマーのいずれかである。

0058

「適当な18Fフルオリド源」という用語は、求核置換反応で式IのLGを置換して、式IIの化合物をもたらすのに適当な化学形態の18F−フルオリドを意味する。18F−フルオリドは、通常、核反応18O(p,n)18Fから水溶液として得られ、カチオン性対イオンを追加し、続いて水を除去することによって反応性になる。18F-の溶解性を維持するために、適当なカチオン性対イオンは、無水反応溶媒内で十分な溶解性を有しなければならない。適当な対イオンとしては、Kryptofix(商標)222(K222)、又はテトラアルキルアンモニウム塩などのクリプタンド錯体形成している大きいがソフトな金属イオン、例えばルビジウム又はセシウムカリウムが挙げられる。好ましい対イオンは、K222などのクリプタンドと錯体形成しているカリウムであり、その理由は、無水溶媒におけるその溶解性が優れており、18F-反応性が高いためである。

0059

周知の18F標識技術に関する詳細な議論は、「Handbook of Radiopharmaceuticals」(2003;John Wiley and Sons:M.J.Welch and C.S.Redvanly,Eds.)の第6章に記載されている。

0060

好ましい実施形態では、式IIの化合物を調製するための方法は、自動化されている。好都合なことに、[18F]放射性トレーサーは、自動化放射性合成装置によって自動的に調製され得る。Tracerlab(商標)及びFastlab(商標)(両方ともGE Healthcare Ltd.製)を含め、かかる装置のいくつかの市販例がある。かかる装置は、一般に、放射性合成を行うために装置に装着される使い捨ての「カセット」を含むことが多く、放射化学はその中で実施される。カセットは、通常、流体経路反応容器、及び試薬バイアル受け入れ口、並びに放射性合成後のクリーンアップ工程に使用される任意の固相抽出カートリッジを含む。

0061

式IIの好ましい化合物の例としては、以下の化合物のS−又はR−エナンチオマーのいずれかが挙げられる。

0062

上記各化合物のS−エナンチオマーが特に好ましい。

0063

本発明の第3の態様は、本発明の第1の態様にしたがって得られる式I−S又は式I−Rの化合物である。本発明の第1の態様の方法は、調剤するのが非常に容易で良質な粉末形態の式I−S又はI−Rのいずれかのエナンチオマーを容易に調製することを可能にする。

0064

本発明の第4の態様は、本発明の第2の態様にしたがって得られる式IIの化合物である。

0065

次に、一連の非限定的な実施例の一連によって本発明を説明する。

0066

実施例の簡単な説明
実施例1には、式Iの化合物1のS−エナンチオマー及びR−エナンチオマーのラセミ混合物の合成について記載する。

0067

実施例2には、式Iの化合物1のS−エナンチオマー及びR−エナンチオマーの分離について記載する。

0068

比較例3には、回転蒸発による式Iの化合物1のS−エナンチオマーの精製について記載する。得られた精製S−エナンチオマーは、様々な溶媒及び回転蒸発パラメータを試行することによって方法を適合化した場合であっても、回転蒸発によって固体形態で得ることが非常に困難であった。

0069

実施例4には、本発明の方法の沈殿による、式Iの化合物1のS−エナンチオマーの精製について記載する。

0070

実施例で使用した略語リスト
DMFジメチルホルムアミド
H 時間
HPLC高速液体クロマトグラフィー
IPAイソプロピルアルコール
MeCNアセトニトリル
MeOHメタノール
min 分
MR核磁気共鳴
RT室温
SFC超臨界流体クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン

0071

実施例1
式Iの化合物1のS−エナンチオマー及びR−エナンチオマーのラセミ混合物の合成
実施例1(a):ベンジルオキシアセチルクロリド
ジクロロメタン(50mL)中のベンジルオキシ酢酸(10.0g、60.0mmol、8.6mL)に、塩化オキサリル(9.1g、72.0mmol、6.0mL)及びDMF(30.0mg、0.4mmol、32.0μL)を添加し、RTで3時間撹拌した。最初、反応の進行に伴って急速なガス発生が起こったが、反応が完了すると発生は止まった。ジクロロメタン溶液真空中で濃縮してガム状物質を得た。ガム状物質を追加の塩化オキサリル(4.5g、35.7mmol、3.0mL)、ジクロロメタン(50mL)及び1滴のDMFで処理した。急速なガス発生が起こり、反応物をさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、11.0g(定量的)のベンジルオキシアセチルクロリドをガム状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC73.6,74.8,128.1,128.4,128.6,130.0,及び171.9によって確認された。

0072

実施例1(b):2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニルアセトアミド
0℃のジクロロメタン(100mL)中のベンジルオキシアセチルクロリド(11.0g、60.0mmol)及び2−クロロ−5−メトキシアニリンクロリド(11.7g、60.2mmol)を撹拌し、トリエチルアミン(13.0g、126.0mmol、18.0mL)を15分かけて徐々に添加した。撹拌反応物を18時間かけてRTに加温した。トリエチルアミンクロリドの多量の沈殿が生じた。ジクロロメタン溶液を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム脱水し、真空中で濃縮して、18.9g(定量的)の2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミドをガム状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC55.6,69.6,73.6,106.2,111.1,114.1,127.7,128.3,128.6,129.2,134.6,136.5,158.9,及び167.7によって確認された。

0073

実施例1(c):(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニルアミン
THF(100mL)中の2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(18.9g、62.0mmol)を撹拌し、水素化リチウムアルミニウム(4.9g、130.0mmol)を15分かけて徐々に添加した。最初の水素化リチウムアルミニウムを添加すると、急速な水素ガス発生が起こった。次いで、反応物を4時間加熱還流し、RTで週末中放置した。次いで、撹拌溶液に水(50mL)を滴下して反応物をクエンチした。水素発生が起こって反応混合物還流させた。次いで、反応物を真空中で濃縮してスラリーにした。水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を激しく振盪した。次いで、反応物をセライトで濾過して沈殿した水酸化アルミニウムを除去し、酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、18.4g(定量的)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミンをガム状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC43.3,55.3,68.2,73.0,98.1,101.8,111.6,127.6,127.7,128.4,129.3,137.9,144.8,及び159.5によって確認された。

0074

実施例1(d):3−ブロモ−2−ヒドロキシシクロヘキシ−1−エンカルボン酸エチルエステル
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(30g、176mmol、28mL)をジエチルエーテル(30mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。臭素(28g、176mmol、9.0mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけてRTに加温した。混合物を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液(250mL)中に徐々に注ぎ込み、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、真空ラインで18時間乾燥して、41.4g(94%)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−1−エンカルボン酸エチルエステルを黄色油状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC14.1,17.7,21.8,32.0,60.0,60.8,99.7,166.3,及び172.8によって確認された。

0075

実施例1(e):3−[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸エチルエステル
(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(10.0g、34.2mmol)を無水THF(100mL)中、窒素下、−40℃で撹拌し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(143.0mLの0.5Mトルエン溶液、72.0mmol)を30分かけて添加した。次いで、無水THF(10mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシシクロヘキシ−1−エンカルボン酸エチルエステル(8.5g、34.2mmol)を添加し、1.5時間かけてRTに加温した。酢酸(10.0g、166mmol、10.0mL)を添加し、真空中で濃縮して、THFを除去した。酢酸エチル(200mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を激しく振盪した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、16.5g(定量的)の3−[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸エチルエステルをガム状物質として得、これを精製せずに次の工程で使用した。粗反応混合物のHPLC(Gemini 150×4.6mm,20分で50〜95%メタノール/水)、18.9分(38%)、19.2分(25%)、23.1分(28%)。

0076

反応物の一成分を単離した。13C NMR(75MHz,CDCl3)δC14.3,20.6,21.8,26.4,38.6,43.0,55.8,60.5,68.7,73.3,93,4,106.3,108.2,119.3,121.5,127.5,127.6,128.3,135.7,137.0,137.9,155.7,及び175.0。

0077

実施例1(f):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル
無水ジエチルエーテル(150mL)中の3−[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸エチルエステル(8.0g、17.0mmol)に、塩化亜鉛(7.1g、52.0mmol)を窒素下で添加し、5.5時間加熱還流した。反応物を還流させると、反応物中に濃密な褐色油状物質が生じた。次いで、反応物を冷却し、上澄みのジエチルエーテルをデカントで除去し、酢酸エチル(100mL)を添加し、2N HCl(50mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、油状物質(2.0g)を得た。石油(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%(B)、340g、22CV、150mL/分)によって粗物質を精製して、1.8gの9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た。濃密な褐色層を酢酸エチル(100mL)及び2N HCl(50mL)で処理した。酢酸エチル溶液を分離し、10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、油状物質(5.2g)を得た。ジエチルエーテル(100mL)及び無水塩化亜鉛(7.0g)を添加した。混合物をさらに5日間加熱還流した。エーテル層を暗色のガム状物質からデカントで除去し、2N HCl(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質(2.8g)を得た。石油(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜35%(B)、340g、150mL/分)によってこのガム状物質を精製して、2.1gの9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た。得られた全物質は、4.1g(50%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステルであった。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC14.4,20.5,22.3,27.5,40.2,43.9,55.0,60.2,70.7,73.3,100.2,107.5,108.4,120.1,122.8,127.4,127.5,128.2,132.0,137.4,138.1,152.6,及び175.8によって確認された。

0078

実施例1(g):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸
エタノール(50mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.0g、4.1mmol)に、水酸化ナトリウム(1.1g、27.1mmol)及び水(5mL)を添加し、80℃で18時間加熱した。次いで、真空中での蒸発によってエタノールを除去し、残留物をジエチルエーテル(50mL)と水(50mL)との間に分割した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質(71.0mg)を得た。水層を2N HCl(20mL)でpH1に酸性化し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、1.6g(87%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸を泡状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC20.2,22.2,27.1,39.7,44.0,55.1,70.7,73.3,100.6,106.3,108.9,123.0,127.4,127.5,128.3,132.0,138.0,及び152.0によって確認された。

0079

実施例1(h):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)(1.5g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、塩化オキサリル(700mg、5.5mmol、470μL)及びDMF(1滴)を添加し、反応物を20℃で2時間撹拌した。反応の進行に伴って、約30分間にわたって穏やかなガス発生が起こった。次いで、反応物を真空中で濃縮して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリドをガム状物質として得、これを精製せずに次の工程で使用した。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC20.8,22.1,26.4,44.2,51.8,55.1,70.7,73.3,100.7,106.0,108.6,119.5,123.4,127.3,127.7,128.3,131.9,138.0,138.2,152.0.及び176.3によって確認された。

0080

実施例1(i):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド
次いで、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(1.6g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、撹拌し、ジエチルアミン(810mg、11.0mmol、1.1mL)を滴下した。反応物を18時間かけて室温に加温した。次いで、反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質を得た。粗物質をジエチルエーテルから結晶化して、1.2g(71%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドを白色結晶質固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.0,14.5,19.8,22.2,27.9,36.4,40.4,41.9,43.8,55.0,70.8,73.3,100.2,108.5,108.6,119.9,122.5,127.4,127.5,128.3,131.5,137.8,138.2,152.4,及び174.5によって確認された。

0081

実施例1(j):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン
メタノール(100ml)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(1.0g、2.1mmol)を、水素ガス雰囲気下、10%パラジウム炭(1.0g)、トリエチルアミン(2.9mg、2.9mmol、4μL)と共に55℃で18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、ガム状物質(908mg)を得た。次いで、ガム状物質をジクロロメタン(100ml)に溶解し、5%炭酸カリウム水溶液(50ml)で洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質を得た。次いで、ガム状物質をジエチルエーテル(50ml)から結晶化し、結晶を濾過によって回収して、523mg(57%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミンを得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.1,14.6,20.1,22.0,28.1,36.4,40.5,42.0,43.0,54.7,68.8,73.3,99.4,102.4,107.8,116.4,121.2,127.6,127.6,128.3,135.6,137.8,138.0 153.6,及び175.0によって確認された。

0082

実施例1(k):9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン
メタノール(50ml)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(1.0g、2.1mmol)を、10%パラジウム炭(300mg)及び過剰の水素ガスと共に55℃で18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、578mg(100%)の9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミンを泡状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.0,14.4,20.0,22.0,28.0,36.4,40.6,42.0,54.7,60.6,99.2,102.6,107.0,116.7,121.1,136.1,137.5,138.0 153.5,及び175.7によって確認された。

0083

実施例1(l):メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イルエチルエステル(式Iの化合物1のS−エナンチオマー及びR−エナンチオマーのラセミ混合物)
ジクロロメタン(30ml)中の9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(478mg、1.4mmol)を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(477mg、4.2mmol、324μL)及びトリエチルアミン(420mg、4.2mmol、578μL)を添加し、一晩かけてRTに加温した。反応物を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄した。層を分離した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質(696mg)を得た。石油(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(75〜100%B、22CV、120g、85mL/分)によって粗物質を精製して、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)エチルエステルをガム状物質として得、これをジエチルエーテルから結晶化して、346mg(59%)の無色固体を得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.1,14.5,20.0,21.9,28.0,36.3,36.7,40.3,41.8,41.9,54.7,68.1,100.0,102.0,109.0,116.4,122.0 135.1,137.3,153.8,及び174.6によって確認された。

0084

実施例2
その別のエナンチオマーからの前駆体化合物1の分離

0085

40℃の30%IPAを13ml/分、ラン時間6分で使用するKromasil Amycoat,250×10mm,5μm,100Åカラムによるキラル超臨界流体(CO2)クロマトグラフィーを使用して、(実施例1に記載されているように得た)前駆体化合物1及び別のエナンチオマーのラセミ混合物をそのエナンチオマーに分離した。60mgのラセミ体を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解し、各ランについて、最大200μlを一度に注入した。2つのエナンチオマー間のベースライン分離を達成した。Chiral TechnologiesのICによる分析HPLC(250×4.6mm、5μM、アイソクラチック溶出、0.5ml/分及び室温で80:20−MeOH:IPA)によって、2つの分離したエナンチオマーのエナンチオマー純度を測定したところ、各エナンチオマーのエナンチオマー純度は99.5%であることが示された。

0086

比較例3:回転蒸発による前駆体化合物1の精製
実施例2に記載した方法にしたがって分離した前駆体化合物1及びその別のエナンチオマーを、39℃±1℃の水浴温度減圧(10mBar未満)下で回転蒸発器(Heidolph)を使用して単離した。

0087

ベンチトップ回転蒸発器及び小型回転蒸発器フラスコ(1〜2L)を使用する回転蒸発に、5g未満のバッチを供した。固体は形成されず、油状物質のみであった。

0088

固体生成物を得るために、油状物質を含むフラスコを30℃の真空オーブン(Yamato)内に一晩入れて存在していた可能性がある残留溶媒を除去しようとした。次いで、オーブンから両エナンチオマーを取り出し、イソプロパノール(40ml)に再溶解し、0.2ミクロンフィルタシリンジを使用してクリーンフラスコに濾過した。次いで、フラスコを回転蒸発器に戻して、39℃で乾燥した。乾燥すると、両エナンチオマーは再び油状物質を形成した。

0089

エナンチオマーを様々な溶媒(MeCN及びアルコール)及び溶媒混合物に溶解することによって、蒸発を試みた。加えて、回転蒸発器、フラスコサイズ及び回転蒸発のパラメータをスクリーニングした(真空、回転速度及び水浴温度)。これらの戦略はいずれも、固体生成物を生成しなかった。

0090

実施例4:本発明の沈殿による前駆体化合物1の精製
1.6gの前駆体化合物1(実施例2に記載したように、SFC中に最初に溶出するエナンチオマー)を17mlの2−プロパノールに35℃で溶解した。得られた溶液をUSP水(34ml)で徐々に希釈して、沈殿物を得た。混合物を室温で約1時間撹拌し、続いて0〜10℃で約30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、漏斗上で吸引乾燥し、60±5℃で真空乾燥して、1.45gを得た(回収率91%)。

実施例

0091

エタノール/水、メタノール/水及びMeCN/水を用いて同じ方法を行ったところ、結果は同様であった。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ