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技術 GPR120アゴニストとしてのビアリール誘導体

出願人 エルジー・ケム・リミテッド
発明者 キム・ヨングァンパク・サンユンチュ・ヒョヌチェ・ウンシル
出願日 2014年6月26日 (6年10ヶ月経過) 出願番号 2016-523650
公開日 2016年8月12日 (4年9ヶ月経過) 公開番号 2016-523902
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 複数複素環系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 第4族元素を含む化合物及びその製造 化合物または医薬の治療活性 ピリジン系化合物
主要キーワード 恒温培養器 カップリング物質 メチルラクテート 不斉炭素中心 低水準 ビアリール誘導体 シクロプロパンカルボン酸エチルエステル 非アルコール性脂肪肝
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年8月12日)のものです。
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課題・解決手段

本発明は、式(1)のビアリール誘導体、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物、およびこれらの使用に関する。本発明による式(1)のビアリール誘導体は、GPR120アゴニストは、胃腸管GLP−1の形成を促進し、マクロファージ脂肪細胞などにおける抗炎症作用による肝臓または筋肉におけるインスリン耐性を改善し、これにより糖尿病、糖尿病の合併症肥満非アルコール性脂肪肝脂肪性肝炎骨粗鬆症または炎症の予防または治療に有用に用いることができる。

概要

背景

糖尿病は、2種類、すなわち、インスリン依存型の1型糖尿病とインスリン非依存型(インスリン抵抗性)の2型糖尿病とに分かれ、糖尿病患者の90%以上を占める。

第2型糖尿病の治療剤として可能性を注目されているGPR120アゴニストは、(1)腸内細胞におけるインクレチンホルモン増加により生じる抗糖尿作用、(2)マクロファージでの抗炎症作用、及び(3)脂肪細胞でのインスリン抵抗性改善作用を有することが知られている。さらに、GPR120アゴニストは、膵臓細胞の増殖改善により1型糖尿病の治療を可能するものとして知られている。

Gタンパク質共役受容体120(GPR120)は、腸、脂肪組織、そして炎症を誘発するマクロファージ内豊富発現し、長鎖遊離脂肪酸FFA)により活性化される。GPR120は、FFAによってグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)の分泌を促進する。インクレチンホルモンであるGLP−1は、膵臓血糖濃度依存的にインスリンの分泌を促進し、インスリン抵抗性改善ベータ細胞増殖、食欲低下、そして満腹感増大の効果があることが知られている。最近、GPR120は、インスリン抵抗性改善と抗炎症効果関与するこが知られ、インスリン抵抗性、第2型糖尿病、低水準慢性的炎症が伴う肥満を効率的に改善する薬物開発のターゲットとして期待されている。さらに第1型糖尿病の動物実験において、GPR120アゴニストは、ベータ細胞増殖によるインスリン分泌を改善することが報告されている。

また、GPR120アゴニストは抗炎症作用を有しているので、炎症と関連した疾患、例えば、脂肪性肝炎リウマチ関節炎などの治療剤としての開発可能性が報告されている。

これらにより、GPR120アゴニストに対する研究が活発に行われている。GPR120アゴニストとして示される代表的な化合物では、二つのアリール基が中央の架橋構造で連結され、その一方のアリール基がカルボン酸置換されていることが特徴である。GPR120アゴニスト化合物は特許文献1〜8に開示されている。

概要

本発明は、式(1)のビアリール誘導体、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物、およびこれらの使用に関する。本発明による式(1)のビアリール誘導体は、GPR120アゴニストは、胃腸管でGLP−1の形成を促進し、マクロファージ、脂肪細胞などにおける抗炎症作用による肝臓または筋肉におけるインスリン耐性を改善し、これにより糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨粗鬆症または炎症の予防または治療に有用に用いることができる。

目的

本発明の目的は、GPR120アゴニストとしての新規ビアリール誘導体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式(1)のビアリール誘導体、または薬学的に許容されるその塩若しくは異性体:(1)[式中、A及びBは、それぞれ独立して、フェニルまたはピリジンを表し、R1−D−及びR2−E−のいずれか一つは存在できなく、DとEは、それぞれ独立して、直接結合であるか、炭素窒素酸素または硫黄を表し、R1及びR2は、それぞれ独立して、存在しないか、水素ハロゲン、任意に置換されていてもよいC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C10−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C6−アルキルアリールヘテロアリールまたはC1−C6−アルキル−C5−C6−ヘテロアリールを表し、DとEが窒素または炭素のとき、R1とR2は、それぞれ互いに同じであるか、異なっていてもよい2個または3個の置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルキル−C3−C10−シクロアルキル、アリールまたはC1−C6−アルキルアリールを表すことができ、Gは、−J−(CR5R6)pを表し、ここで、Jは酸素または硫黄であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル、ヒドロキシまたはアミンを表し、同じ炭素または異なる炭素に置換されたR5とR6が、互いに連結され、任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成していてもよく、R3及びR4は、mまたはnの個数によって、それぞれ独立して、存在することができなく、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシを表し、R7は、水素、アルキル、シクロアルキルを表し、m及びnは、それぞれ、独立して、0〜5を表し、pは、1〜6を表す。]

請求項2

下記群から選択される請求項1に記載のビアリール誘導体、薬学的に許容されるその塩または異性体:4−[4−(6−フェノキシ−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−フェノキシ−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[2−クロロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[2−フルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−フェノキシ]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−4−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[4−[6−(シクロペントキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酪酸;4−[4−[3−(シクロペントキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[4−(2−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸4−[4−[3−(シクロペントキシ)フェニル]−2,3−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(1−ピペリジル)−2−ピリジル]フェノキシ]酪酸;4−[4−(6−アニリノ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(N−メチルアニリノ)−2−ピリジル]フェノキシ]酪酸;4−[4−[6−(シクロペンチルアミノ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[4−[6−(シクロプロピルメチルスルファニル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシ−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;4−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;4−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2−メチル−フェノキシ]酪酸;4−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;4−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;4−[[5−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2−ピリジル]オキシ]ペンタン酸;4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−メチル−ブチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;2−[1−[[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]シクロプロピル酢酸;2−[1−[[4−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]シクロプロピル]酢酸;4−[[6−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−3−ピリジル]オキシ]酪酸;4−[[6−[3−(シクロペントキシ)フェニル]−3−ピリジル]オキシ]酪酸;4−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−(3,5−ジフルオロ−2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−(3,5−ジフルオロ−2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−(2’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−(2’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−(2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−(2’−シクロプロピルメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−2−メチル−酪酸;2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−tert−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェノキシ]ヘキサン酸;4−{2,6−ジフルオロ−4−[6−(2−メチル−プロペンイル)−ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソブチル−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−3,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−3−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロペンチルアミノ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロプロピルメチルアミノ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[6−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(イソプロピルアミノ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロプロピルアミノ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(イソプロピルアミノ)−2−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロペンチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[3−(シクロペンチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(プロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(イソプロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロペンチルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(プロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(イソプロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロブチルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロブチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[3−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[3−(イソプロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[3−(シクロブチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[3−(プロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[5−クロロ−2−(シクロペンチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロペンチルアミノ)−5−フルオロ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−(3−シクロペンチルフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[3−(シクロペンチルメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロペンチルメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[6−(シクロペンチルメチル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロブチルメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[3−(シクロブチルメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[6−(シクロブチルメチル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−(2−シクロペンチルフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−(6−シクロペンチル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソブチル−3−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;4−[4−(2−シクロペンチル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−(シクロペンチルメチル)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ピロール−1−イル−3−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−メチルピラゾール−1−イル)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−モルホリノ−3−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(1−ピペリジル)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;(4S)−4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;(4R)−4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;(4R)−4−[4−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;(4R)−4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;(4R)−4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−フェノキシフェニル)フェノキシ]ペンタン酸;4−(3’−シクロブトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;[1−(3,5−ジフルオロ−3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニルメチル)−シクロプロピル]−酢酸;4−(3’−シクロペンチルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−(3’−フェノキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(3’−シクロペンチルオキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(3’−プロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(3,5−ジフルオロ−3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2−フルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−(2’−シクロペンチルアミノ−3−フルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルアミノ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[2’−(シクロプロピルメチル−アミノ)−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル]−酪酸;4−[2−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−(3,5−ジフルオロ−2’−イソプロピルアミノ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(3,5−ジフルオロ−2’−プロピルアミノ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2−フルオロ−4−(2−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−(2’−シクロペンチルアミノ−3,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルアミノ−5’−フルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−5’−フルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,5,5’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−3−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,5−ジフルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(3−フルオロ−2’−イソプロポキシ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−(3,5’−ジフルオロ−2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−(3,3’−ジフルオロ−2’−イソプロポキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(3,3’−ジフルオロ−5’−メチル−2’−プロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(3−フルオロ−2’,4’−ジプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(6’−シクロペンチルオキシ−3,2’−ジフルオロ−3’−メチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,3’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,3’−ジフルオロ−5’−メチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;5−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロプロポキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;4−[4−[2−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−ブタン酸;4−[4−(2−シクロプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸;4−[4−(2−エチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸;4−[4−(2−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸;4−(2’−シクロペンチルアミノ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−フェノキシフェニル)フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−ペンタン酸5−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸4−[4−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)オキシ−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−[2−[2−(アジリジン−1−イル)エトキシ]−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フリルメトキシ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フリルメトキシ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;4−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロプロポキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−シクロペンチルオキシ]−ピリジン−3−イル}−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−酪酸;4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;4−[4−(2−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソブトキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−{4−[2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ}−酪酸;5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−2−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;5−[4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ−3−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;4−{2−フルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニルスルファニル}−酪酸;4−{2−フルオロ−4−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニルスルファニル}−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニルスルファニル}−酪酸;4−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[4−(2−シクロペンチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;4−{4−[2−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル}−酪酸;5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;6−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ヘキサン酸;7−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ヘプタン酸;5−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−アリルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;4−[4−(2−ブチ−2−イニルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;6−[4−[2−(シクロブトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;6−[4−[2−(シクロブチルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;6−[4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;6−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;6−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;6−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ヘキサン酸;6−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ヘキサン酸;6−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ヘキサン酸;及び6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ヘキサン酸。

請求項3

GPR120アゴニストとして、薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載のビアリール誘導体、薬学的に許容されるその塩または異性体を含有することを特徴とする医薬組成物

請求項4

薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載のビアリール誘導体、薬学的に許容されるその塩または異性体を含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病の合併症肥満非アルコール性脂肪肝脂肪性肝炎骨粗鬆症または炎症の予防または治療用医薬組成物

請求項5

薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載のビアリール誘導体、薬学的に許容されるその塩または異性体を含有することを特徴とする血糖降下用組成物

請求項6

薬学的に許容される担体と、請求項1に記載のビアリール誘導体、薬学的に許容されるその塩または異性体とを混合する工程を含む、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨粗鬆症または炎症の予防または治療用組成物を製造する方法。

技術分野

0001

本発明は、GPR120アゴニスト活性を示す新規化合物誘導体、その製造方法、それを活性成分として含む医薬組成物及び用途に関するものである。本明細書でGPR120アゴニストは、胃腸管GLP−1を促進し、抗炎症作用を有し、糖尿病、糖尿病の合併症肥満非アルコール性脂肪肝脂肪性肝炎骨粗鬆症または炎症の予防または治療に有用に使われることができる化合物を意味する。

背景技術

0002

糖尿病は、2種類、すなわち、インスリン依存型の1型糖尿病とインスリン非依存型(インスリン抵抗性)の2型糖尿病とに分かれ、糖尿病患者の90%以上を占める。

0003

第2型糖尿病の治療剤として可能性を注目されているGPR120アゴニストは、(1)腸内細胞におけるインクレチンホルモン増加により生じる抗糖尿作用、(2)マクロファージでの抗炎症作用、及び(3)脂肪細胞でのインスリン抵抗性改善作用を有することが知られている。さらに、GPR120アゴニストは、膵臓細胞の増殖改善により1型糖尿病の治療を可能するものとして知られている。

0004

Gタンパク質共役受容体120(GPR120)は、腸、脂肪組織、そして炎症を誘発するマクロファージ内豊富発現し、長鎖遊離脂肪酸FFA)により活性化される。GPR120は、FFAによってグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)の分泌を促進する。インクレチンホルモンであるGLP−1は、膵臓血糖濃度依存的にインスリンの分泌を促進し、インスリン抵抗性改善ベータ細胞増殖、食欲低下、そして満腹感増大の効果があることが知られている。最近、GPR120は、インスリン抵抗性改善と抗炎症効果関与するこが知られ、インスリン抵抗性、第2型糖尿病、低水準慢性的炎症が伴う肥満を効率的に改善する薬物開発のターゲットとして期待されている。さらに第1型糖尿病の動物実験において、GPR120アゴニストは、ベータ細胞増殖によるインスリン分泌を改善することが報告されている。

0005

また、GPR120アゴニストは抗炎症作用を有しているので、炎症と関連した疾患、例えば、脂肪性肝炎、リウマチ関節炎などの治療剤としての開発可能性が報告されている。

0006

これらにより、GPR120アゴニストに対する研究が活発に行われている。GPR120アゴニストとして示される代表的な化合物では、二つのアリール基が中央の架橋構造で連結され、その一方のアリール基がカルボン酸置換されていることが特徴である。GPR120アゴニスト化合物は特許文献1〜8に開示されている。

先行技術

0007

WO2011/159297
WO2010/080537
WO2010/104195
WO2010/048207
WO2009/147990
WO2008/066131
WO2008/103500
WO2008/139879

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の目的は、GPR120アゴニストとしての新規ビアリール誘導体を提供することである。

0009

本発明の他の目的は、前記ビアリール誘導体を製造する方法を提供することである。

0010

本発明のさらに別の目的は、有効成分として前記ビアリール誘導体を含む、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨粗鬆症または炎症の予防または治療用組成物及びその製造方法を提供することである。

0011

本発明のさらに別の目的は、有効成分として前記ビアリール誘導体を含む、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨粗鬆症、炎症の予防または治療する方法を提供することである。

課題を解決するための手段

0012

前記目的を達成するために、本発明では式(1)のビアリール誘導体、薬学的に許容されるその塩または異性体を提供する。



(1)
[式中、A及びBは、それぞれ独立して、フェニルまたはピリジンを表し、
R1−D−及びR2−E−のいずれか一つは存在できなく、DとEは、それぞれ独立して、直接結合であるか、炭素窒素酸素または硫黄を表し、R1及びR2は、それぞれ独立して、存在しないか、水素ハロゲン、任意に置換されていてもよいC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C10−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C6−アルキルアリールヘテロアリールまたはC1−C6−アルキル−C5−C6−ヘテロアリールを表し、DとEが窒素または炭素のとき、R1とR2は、それぞれ互いに同じであるか、異なっていてもよい2個または3個の置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルキル−C3−C10−シクロアルキル、アリールまたはC1−C6−アルキルアリールを表すことができ、
Gは、−J−(CR5R6)pを表し、ここで、Jは酸素または硫黄であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル、ヒドロキシまたはアミンを表し、同じ炭素または異なる炭素に置換されたR5とR6が、互いに連結され、任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成していてもよく、
R3及びR4は、mまたはnの個数によって、それぞれ独立して、存在することができなく、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシを表し、
R7は、水素、アルキル、シクロアルキルを表し、
m及びnは、それぞれ、独立して、0〜5を表し、
pは、1〜6を表す。]

0013

本発明に係る式(1)の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩には、塩酸硫酸硝酸リン酸臭化水素酸ヨウ化水素酸などの無機酸;酒石酸ギ酸クエン酸酢酸トリクロロ酢酸トリフルオロ酢酸グルコン酸安息香酸乳酸フマル酸マレイン酸サリチル酸などの有機酸;またはメタンスルホン酸エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸などのスルホン酸から形成された酸付加塩が含まれ、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する。また、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、例えば、リチウムナトリウムカリウムカルシウムマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩リシンアルギニングアニジンなどのアミノ酸塩ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミントリス(ヒドロキシメチルメチルアミンジエタノールアミンコリントリエチルアミンなどの有機塩が含まれる。本発明に係る式(1)の化合物は、通常の方法によりその塩に変換できる。

0014

一方、本発明に係る式(1)の化合物は、不斉炭素中心不斉軸または不斉平面を有することができるので、EまたはZ異性体、RまたはS異性体、ラセミ体混合物ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在してもよく、これらの全ての異性体および混合物は本発明の範囲に含まれる。

0015

本明細書では、便宜上、別段の指示がない限り、「式(1)の化合物」は、式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩および異性体を全て含む意味として使われる。

0016

本明細書で使用される用語は、以下の通りに定義される。

0017

ハロゲンまたはハロは、フッ素(F)、塩素(CL)、臭素(Br)またはヨウ素(I)を意味する。

0018

アルキルは、直鎖状または分岐炭化水素であり、C1−C6−アルキルが好ましい。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、tert−ブチル、アセチレンビニルトリフルオロメチルなどを含むが、これらに限定されない。

0019

シクロアルキルは、部分的または全体的に飽和された単一または縮合環炭化水素であり、C3−C10−シクロアルキルが好ましい。例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。

0020

アリールは、芳香族炭化水素を意味し、C5−C10−アリールが好ましい。例えば、フェニル、ナフチルなどを含むが、これらに限定されない。

0021

ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む単一または縮合環をなす芳香族炭化水素を意味し、C3−C9−ヘテロアリールが好ましい。例えば、ピリジニルピリミジニルピリダジニルオキサジアゾリルイソオキサジアゾリル、テトラゾリルトリアゾリルインドリルイソオキサゾリルオキサゾリルチアゾリルイミダゾリルチオフェニル、ベンズチアゾールベンズイミダゾール、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリルチアゾロピリジルなどを含むが、これらに限定されない。

0022

ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む単一または縮合環をなす芳香族炭化水素を意味し、C3−C10−複素環が好ましい。例えば、ピロリジニルピペリジニルモルホリニルイミダゾニルピペラジニルテトラヒドロフランテトラヒドロチオフランなどを含むが、これらに限定されない。

0023

アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、前記アリールとアルキルおよびヘテロアリールとアルキルの組み合わせで形成された基を意味する。例えば、ベンジルチオフェンメチル、ピリミジンメチルなどを含むが、これらに限定されない。

0024

前記アミン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルは、下記基から選ばれた少なくとも一つで置換されてもよい:アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキソシアノ、ハロ、ニトロ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(S)R、−C(O)NRR、−NR2、−NRCHO、−NRC(O)R、−NRC(O)NRR、−C(S)NRR、−NRC(S)R、−NRC(S)NRR、ここで、Rは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選ばれ、二つのRが置換されている場合、これらは互いに連結され、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよい。

0025

本発明に係る式(1)の代表的な化合物としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない:
4−[4−(6−フェノキシ−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−フェノキシ−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[2−クロロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[2−フルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−フェノキシ]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−4−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[4−[6−(シクロペントキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−[3−(シクロペントキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[4−(2−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸
4−[4−[3−(シクロペントキシ)フェニル]−2,3−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(1−ピペリジル)−2−ピリジル]フェノキシ]酪酸;
4−[4−(6−アニリノ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(N−メチルアニリノ)−2−ピリジル]フェノキシ]酪酸;
4−[4−[6−(シクロペンチルアミノ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[4−[6−(シクロプロピルメチルスルファニル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシ−2−ピリジル)フェノキシ]酪酸;
4−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸;
4−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2−メチル−フェノキシ]酪酸;
4−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸
4−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;
4−[[5−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2−ピリジル]オキシ]ペンタン酸;
4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−メチル−ブチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸
4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;
2−[1−[[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]シクロプロピル]酢酸;
2−[1−[[4−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]シクロプロピル]酢酸;
4−[[6−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−3−ピリジル]オキシ]酪酸;
4−[[6−[3−(シクロペントキシ)フェニル]−3−ピリジル]オキシ]酪酸;
4−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−(3,5−ジフルオロ−2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−(3,5−ジフルオロ−2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−(2’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−(2’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−(2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−(2’−シクロプロピルメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−2−メチル−酪酸;
2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−tert−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェノキシ]ヘキサン酸
4−{2,6−ジフルオロ−4−[6−(2−メチル−プロペンイル)−ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソブチル−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−3,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;
4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;
4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−3−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸
4−[4−[2−(シクロペンチルアミノ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロプロピルメチルアミノ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[6−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(イソプロピルアミノ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロプロピルアミノ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(イソプロピルアミノ)−2−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロペンチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[3−(シクロペンチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(プロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(イソプロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロペンチルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(プロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(イソプロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロブチルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロブチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[3−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[3−(イソプロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[3−(シクロブチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[3−(プロピルアミノ)フェニル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[5−クロロ−2−(シクロペンチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロペンチルアミノ)−5−フルオロ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−(3−シクロペンチルフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[3−(シクロペンチルメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロペンチルメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[6−(シクロペンチルメチル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロブチルメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[3−(シクロブチルメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[6−(シクロブチルメチル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−(2−シクロペンチルフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−(6−シクロペンチル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソブチル−3−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−(2−シクロペンチル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−(シクロペンチルメチル)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ピロール−1−イル−3−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−メチルピラゾール−1−イル)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−モルホリノ−3−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(1−ピペリジル)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
(4S)−4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;
(4R)−4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;
(4R)−4−[4−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;
(4R)−4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;
(4R)−4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−フェノキシフェニル)フェノキシ]ペンタン酸;
4−(3’−シクロブトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
[1−(3,5−ジフルオロ−3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニルメチル)−シクロプロピル]−酢酸;
4−(3’−シクロペンチルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−(3’−フェノキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(3’−シクロペンチルオキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(3’−プロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(3,5−ジフルオロ−3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2−フルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルアミノ−3−フルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルアミノ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[2’−(シクロプロピルメチル−アミノ)−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル]−酪酸;
4−[2−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−(3,5−ジフルオロ−2’−イソプロピルアミノ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(3,5−ジフルオロ−2’−プロピルアミノ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2−フルオロ−4−(2−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルアミノ−3,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルアミノ−5’−フルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−5’−フルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,5,5’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−3−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,5−ジフルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(3−フルオロ−2’−イソプロポキシ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−(3,5’−ジフルオロ−2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−(3,3’−ジフルオロ−2’−イソプロポキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(3,3’−ジフルオロ−5’−メチル−2’−プロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(3−フルオロ−2’,4’−ジプロポキシ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(6’−シクロペンチルオキシ−3,2’−ジフルオロ−3’−メチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,3’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−(2’−シクロペンチルオキシ−3,3’−ジフルオロ−5’−メチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
5−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロプロポキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
4−[4−[2−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−ブタン酸;
4−[4−(2−シクロプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸;
4−[4−(2−エチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸;
4−[4−(2−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸;
4−(2’−シクロペンチルアミノ−ビフェニル−4−イルスルファニル)−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−フェノキシフェニル)フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−ペンタン酸
5−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸
4−[4−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)オキシ−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−[2−[2−(アジリジン−1−イル)エトキシ]−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フリルメトキシ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フリルメトキシ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−3−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸;
4−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロプロポキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−シクロペンチルオキシ]−ピリジン−3−イル}−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−酪酸;
4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酪酸;
4−[4−(2−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソブトキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−{4−[2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ}−酪酸;
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−2−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;
5−[4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ペンタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ−3−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3−ピリジル)フェノキシ]ペンタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
4−{2−フルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニルスルファニル}−酪酸;
4−{2−フルオロ−4−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニルスルファニル}−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニルスルファニル}−酪酸;
4−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[4−(2−シクロペンチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸;
4−{4−[2−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル}−酪酸;
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ペンタン酸;
6−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ヘキサン酸;
7−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ヘプタン酸
5−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−ペンタン酸;
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−アリルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
4−[4−(2−ブチ−2−イニルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸;
6−[4−[2−(シクロブトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;
6−[4−[2−(シクロブチルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;
6−[4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;
6−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;
6−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ヘキサン酸;
6−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ヘキサン酸;
6−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ヘキサン酸;
6−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−ヘキサン酸;及び
6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルスルファニル]−ヘキサン酸。

0026

本明細書で使われた用語と略語は特に定義されない限り、その本来の意味を有する。

0027

本発明は、また、式(1)の化合物を製造する方法を提供する。以下では、本発明を例示するために、式(1)化合物の製造方法を例示的な反応スキームに基づいて説明する。しかし、当業者は、式(1)の構造を土台に、様々な方法により式(1)の化合物を製造することができ、このような方法は、いずれも本発明の範疇に含まれるものとして解されるべきである。即ち、本明細書に記載される方法、又は先行技術に開示された様々な合成法の任意の組み合わせにより、式(1)の化合物を製造することができ、これらは本発明の範囲内に属する。式(1)化合物の製造方法は、以下の説明のみに制限されるものではない。

0028

本発明の式(1)の化合物は、下記反応スキーム1に示されるように、通常の金属触媒下で化合物2と化合物3の炭素−炭素結合反応を通して製造するか、必要に応じて、さらに加水分解を通して化合物1を得ることができる。
(反応スキーム1)

0029

また、本発明の式(1)の化合物は、下記反応スキーム2に示されるように、通常の塩基またはカップリング物質の存在下で化合物4を化合物5、化合物6または化合物7と結合反応させ、必要に応じて、さらに加水分解を通して得ることができる。反応スキーム2において、化合物4及び7のZ−R7及びJは、ハロゲン、OH、SHまたはO−アルキルを表し、Z−R7がO−アルキルのとき、カップリング反応をする前に、脱アルキル化反応によりOHに転換される。
(反応スキーム2)

0030

本発明の式(1)の化合物は、下記反応スキーム3に示されるように、多段階の反応を経て、様々な置換基を有する式(1)の化合物に製造することもできる。即ち、式(1)の化合物を通常の還元剤を用いて、化合物1−1に還元し、次いで、酸化剤を用いてアルデヒド化合物1−2に酸化させることができる。次に、HWE(Horner−Wadsworth−Emmons)反応のような通常のオレフィン化反応を用いて化合物1−3を製造することができる。化合物1−3は還元及び加水分解して、様々な置換基を有する式(1)の化合物に転換され得る。
(反応スキーム3)

0031

本発明の式(1)の化合物は、また、下記反応スキーム4に示されるように、Jラジカルで置換された化合物8と、通常の塩基、金属触媒またはカップリング物質存在下で、化合物9または化合物10と反応させて製造することができる。ここで、J及びYは、ハロゲン、OH、SHまたはNH2を表し、Jがアミンのとき、化合物8と化合物11との間に「還元−アミノ化反応」が遂行される。
(反応スキーム4)

0032

前記反応スキーム1において、化合物3は、下記反応スキーム5に示されるように、化合物12を通常の塩基またはカップリング物質の存在下で化合物5、化合物6または化合物7とカップリング反応させて製造することができる。ここで、JとZ−R7は前記反応スキーム2に記載の定義と同義である。
(反応スキーム5)

0033

前記反応スキーム2において、化合物4は、下記反応スキーム6に示されるように、化合物2と化合物12を金属触媒のような通常のカップリング物質の存在下で、カップリング反応を通して製造することができる。
(反応スキーム6)



(前記反応スキーム1〜6中、
Xは、ハロゲン、ボロン酸、または−OSO2CF3を表し、
Yは、ボロン酸、ハロゲン、またはボロン酸エステルを表し、
A、B、D、E、G、R1、R2、R3、R4、R7、m、n及びpは前記式(1)に記載の定義と同義である。)

0034

前記反応において、通常の金属触媒としてパラジウム(Pd)のような遷移金属などを使用することができる。前記反応は、また、反応に悪影響をおよぼさない通常の溶媒中で行うことができる。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルメタノールエタノール、水、1,2−ジクロロエタンジメチルスルホキシドエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル塩化メチレンクロロホルムおよびそれらの混合物を含むが、これらに制限されるものではない。

0035

前記反応において、本明細書の製造方法で特に説明されない化合物は、それ自体として公知された化合物であるか、公知の合成法またはこれと同様の方法で公知化合物から容易に得られる化合物である。

0036

前記方法により得られた式(1)の化合物は、反応生成物から再結晶化電気泳動法シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの従来の方法により分離または精製することができる。

0037

前述のように、本発明に係る化合物、その製造のための出発物質または中間体などは様々な方法により合成でき、このような方法は本発明の範疇に含まれるものと解釈すべきである。

0038

本発明に係る式(1)の化合物は、GPR120アゴニストとしての効果を有する。これにより、本発明は式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を有効成分として含有することを特徴とするGPR120アゴニスト用医薬組成物を提供する。また、生体内で目的に応じて式(1)の化合物に転換される様々な形態のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。

0039

本発明に係るGPR120アゴニスト用医薬組成物により予防または治療できる疾患としては、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨粗鬆症及び炎症などの代謝性疾患が挙げられるが、これに限定されるものではない。

0040

また、本発明は有効成分として、式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を薬学的に許容される担体と混合する工程を含む糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨粗鬆症または炎症などの代謝性疾患の予防または治療用組成物の製造方法を提供する。

0041

本発明によれば、「医薬組成物」または「血糖降下用組成物」は、本発明に係る有効成分に加えて、担体、希釈剤賦形剤などのような他の化学成分を含んでもよい。従って、前記医薬組成物には、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせを含有してもよい。医薬組成物は、生体内に化合物が投与されるのを容易にする。化合物を投与する数多くの方法としては、経口、注射、エアゾール非経口、および局所投与などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0042

本明細書における「担体」とは、細胞または組織への化合物の添加を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)は、生細胞または組織内への様々な有機化合物投入を容易にする通常の担体である

0043

本明細書における「希釈剤」とは、対象化合物生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解する水に希釈される化合物を意味する。緩衝液に溶解した塩は、当該分野で希釈剤として利用される。通常用いられる緩衝液は、ヒト体液塩形態模倣するリン酸緩衝食塩水である。緩衝液は低い濃度で溶液のpHを制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変化させることはほとんどない。

0044

本明細書における「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性および物性を損なわない性質を意味する。

0045

本発明の化合物は、目的に応じて、様々な薬学的投与形態として製剤化することができる。本発明に係る医薬組成物を製造する際には、有効成分、具体的に式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を、製造すべき投薬形態に応じて選択される様々な薬学的に許容される担体と混合する。例えば、本発明に係る医薬組成物は、目的に応じて、注射用製剤経口用製剤等として製剤化することができる。

0046

本発明の化合物は、公知の医薬用担体と賦形剤を利用する従来公知の方法により製剤化され、一回投与形態または複数回投与形態の容器に導入できる。製剤の形態は、油性または水性媒体中における溶液、懸濁液または乳化液とすることができ、通常の分散剤懸濁剤または安定化剤を含有していてもよい。さらに、例えば、使用前に、無菌発熱物質を含まない水に溶解される乾燥粉末であってもよい。また、本発明の化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を利用する坐剤形態に製剤化できる。経口投与用固体形態としては、カプセル剤錠剤丸剤散剤および顆粒剤が挙げられる。カプセル剤と錠剤が好ましい。好ましくは、錠剤および丸剤は、腸溶性である。固体形態は、本発明の化合物と、ショ糖乳糖デンプンなどの不活性希釈剤ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤崩壊剤結合剤から選ばれる少なくとも1つの担体とを混合することにより、製造される。

0047

必要に応じて、本発明に係る化合物は、他の薬剤、例えば、他の糖尿治療剤と組み合わせて投与することもできる。

0048

本発明の化合物の投与量は、患者の体重、年齢、疾患の状態を考慮して、医師の処方に依存する。しかし、成人の一般的な投与量は、投与の頻度および強度に応じて、通常は一日あたり約0.3〜500mgの範囲である。筋肉内または静脈内投与の成人の一般的な投与量は、一日あたり約1〜300mgの範囲であり、別々の単位用量で投与できる。ある患者は、より多い一日投与量を必要とすることもある。

0049

本発明は、GPR120アゴニストの有効成分として、式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体の有効量を用いることによって疾患を予防または治療する方法を提供する。GPR120アゴニストにより治療できる代表的な疾患は、前記言及された糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎または骨粗鬆症または炎症などの代謝性疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書における「治療」は、疾患症状の発現を示す患者において、疾患の進行を中断遅延または改善することを意味する為に使用される。用語「予防」は、疾患症状の発現を示さなくとも、疾患の症状の危険性が高い患者において、発病兆候を中断、遅延または改善することを意味する為に使用される。

発明の効果

0050

本発明に係る式(1)のビアリール誘導体は、胃腸管でGLP−1形成を促進し、抗炎症作用による、マクロファージ、脂肪細胞等での抗炎症作用により肝や筋肉などでインスリン抵抗性を改善し、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎骨粗鬆症または炎症などの代謝性疾患のの予防および治療に有効に使用することができる。

0051

以下、製造例および実施例により、本発明をより具体的に説明する。しかしながら、それらは、本発明を例示することを意図したものであり、本発明の範囲は、これらに限定されない。

0052

下記の製造例および実施例において、Mはモル濃度を意味し、Nは規定濃度を意味する。また、下記製造例および実施例において使用される略語は下記通りである:
BBr3:三臭化ホウ
BINAP:2,2’−ビスジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Br2:ブロミン
CH3CN:アセトニトリル
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPF:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
HCl:塩酸
Hex:ノルマルヘキサン
K2CO3:炭酸カリウム
AH水素化アルミニウムリチウム
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NBSN−ブロモスクシンイミド
Pd/C:パラジウム/カーボン
PdCl2(dppf)−DCM:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
SOCl2:塩化チオニル
SPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TBAFテトラブチルアンモニウムフルオリド水和
TEA:トリエチルアミン
FA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル

0053

製造例1:4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程A:4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
4−クロロフェノール(2g、15.5mmol)、ビス(ピナコラートジボロン(5.92g、23.3mmol)、酢酸カリウム(4.58g、46.6mmol)及びXPhos(0.3g、0.62mmol)を30mLの1,4−ジオキサンに溶かし、混合物を5分間、N2ガスチャージした。Pd2(dba)3(0.14g、0.15mmol)を添加し、混合物を110℃で、1時間撹拌した。混合物をセライトろ過した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3.4g、99%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ7.71 (2H, d), 6.82 (2H, d), 5.00 (1H, s), 1.33 (12H, s)

0054

工程B:4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程Aで得られた4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.32g、1.4mmol)を5mLのDMFに溶かした。K2CO3(0.39g、2.8mmol)と4−ブロモ酪酸エチルエステル(0.22mL、1.54mmol)を添加し、混合物を60℃で、1時間撹拌した。固体を除去し、混合物をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.38g、82%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ7.73 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.14 (2H, q), 4.03 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)

0055

製造例2:4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程A:4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノール
2,6−ジフルオロフェノール(1.02g、7.8mmol)を15mLのDMFに溶かし、0℃でNBS(1.40g、7.84mmol)を添加した。反応液を室温で24時間撹拌し、濃縮した。水50mLを添加し、混合物をEt2Oで抽出しし、MgSO4で乾燥して、表題化合物(1.41g、86%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ7.08 (2H, m), 5.42 (1H, brs)

0056

工程B:2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
工程Aで得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノール(1.414g、6.76mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.8g、7.09mmol)、酢酸カリウム(2.66g、27mmol)及びDPPF(0.19g、0.34mmol)を23mLの1,4−ジオキサンに溶かし、混合物を5分間、N2ガスでチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.27g、0.34mmol)を添加し、混合物を3時間、80℃で撹拌した。混合物をセライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.366g、79%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.33 (2H, m), 5.25 (1H, s), 1.32 (12H, s)

0057

工程C:4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.87g、7.3mmol)、Cs2CO3(4.76g、14.6mmol)及び4−ブロモ−酪酸エチルエステル(1.42g、7.3mmol)を24mLのDMFに溶かした。混合物を室温で、24時間撹拌した。固体をろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.66g、61%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.29 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.07 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)

0058

製造例3:4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程A:2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
4−ブロモ−2−クロロフェノール(2.0g、9.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.81g、11mmol)、酢酸カリウム(3.78g、38.5mmol)及びDPPF(0.27g、0.49mmol)を32mLの1,4−ジオキサンに溶かした。混合物を5分間N2ガスでチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.4g、0.49mmol)を添加し、3時間還流撹拌した。混合物をセライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.91g、77%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.77 (1H, s), 7.62 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 5.73 (1H, s), 1.36 (12H, s)

0059

工程B:4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程Aで得られた2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.43g、1.7mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.25mL、1.7mmol)及びCs2CO3(0.66g、2mmol)を5mLのDMFに溶かした。反応混合物を室温で、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.47g、75%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.79 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 4.15 (2H, t), 4.10 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)

0060

製造例4:4−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程A:2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
4−ブロモ−2−フルオロフェノール(1.9g、9.9mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.9g、11.4mmol)、酢酸カリウム(3.90g、39.7mmol)及びDPPF(0.27g、0.49mmol)を32mLの1,4−ジオキサンに溶かした。混合物を5分間N2ガスでチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.4g、0.49mmol)を添加し、混合物を4時間還流撹拌した。混合物をセライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.2g、93%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.49 (2H, m), 6.98 (1H, t), 5.31 (1H, brs), 1.33 (12H, s)

0061

工程B:4−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程Aで得られた2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.56g、2.3mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.34mL、2.3mmol)及びCs2CO3(0.92g、2.8mmol)を8mLのDMFに溶かした。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.52g、63%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.49 (2H, m), 6.93 (1H, t), 4.15 (2H, t), 4.10 (2H, q), 2.53 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)

0062

製造例5:2−クロロ−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン
2,6−ジクロロピリジン(3.08g、20.7mmol)及びCs2CO3(6.8g、20.7mmol)を40mLのDMFに溶かした。シクロペンチルチオール(2.17mL、20.7mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。固体をろ過し、ろ過液を濃縮して、表題化合物(4.24g、95%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.01 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.64 (4H, m)

0063

製造例6:4−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
4−ブロモ−2−メトキシ−フェノール(0.41g、2.02mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.39g、2.02mmol)を製造例4の工程B方法と同様に反応して、4−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(0.55g、86%)を得た。
4−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(130mg、0.41mmol)とビス(ピナコラート)ジボロン(125mg、0.49mmol)を製造例4の工程A方法と同様に反応して、表題化合物(80mg、54%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, d), 7.28(1H, s), 6.88(1H, d), 4.14(2H, q), 4.09(2H, t), 3.89(3H, s), 2.52(2H, t), 2.14(2H, m), 1.33(12H, s), 1.26(3H, t)

0064

製造例7:4−[4−(2−クロロ−4−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]酪酸エチルエステル
製造例2で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(0.1g、0.27mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(0.078g、0.32mmol)及びK2CO3(0.112g、0.81mmol)に2mLのTHFと0.5mLの水を添加した。混合物を5分間N2ガスでチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.011g、0.013mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.084g、87%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 8.44 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.17 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.17 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t)

0065

製造例8:2−クロロ−6−(シクロペントキシ)ピリジン
6−クロロ−2−ピリジンオール(1.95g、15mmol)とK2CO3(4.16g、30mmol)を50mLのDMFに溶かした。シクロペンチルブロミド(1.94mL、18mmol)を添加し、混合物を80℃で24時間撹拌した。固体を除去し、ろ過液を濃縮して、表題化合物(2.92g、98%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.47 (1H, t), 6.84 (1H, d), 6.51 (1H, d), 5.38 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.62 (2H, m)

0066

製造例9:1−ブロモ−3−(シクロペントキシ)ベンゼン
3−ブロモフェノール(2.31g、13.3mmol)及びK2CO3(1.84g、13.3mmol)に44mLのCH3CNを添加し、混合物を1時間還流撹拌した。ブロモシクロペンタン(1.43mL、13.3mmol)を添加し、反応混合物を16時間還流撹拌した。反応液をセライトろ過した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.5g、46%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.11 (1H, t), 7.02 (2H, m), 6.80 (1H, dd), 4.72 (1H, m), 1.94-1.73 (6H, m), 1.62 (2H, m),

0067

製造例10:2−クロロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン
2,6−ジクロロピリジン(2.08g、14mmol)、ピロリジン(1.0g、14mmol)及びCs2CO3(4.58g、14mmol)を28mLのDMFに溶かし、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をセライトろ過した後、減圧下濃縮し、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥して、表題化合物(2.31g、90%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.20 (1H, d), 3.43 (4H, m), 1.99 (4H, m)

0068

製造例11:4−[2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノール(1.0g、4.97mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.97g、4.97mmol)を製造例4の工程B方法と同様に反応して、4−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(1.4g、89%)を得た。
4−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(200mg、0.63mmol)とビス(ピナコラート)ジボロン(193mg、0.76mmol)を製造例4の工程A方法と同様に反応して、表題化合物(60mg、26%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.47(2H, s), 4.16(2H, q), 3.80(2H, t), 2.60(2H, t), 2.25(6H, s), 2.14(2H, m), 1.32(12H, s), 1.27(3H, t)

0069

製造例12:4−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−フェノキシ)酪酸エチルエステル
4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェノール(0.45g、2mmol)を10mLのDMFに溶かし、溶液を0℃に冷却した。NaH(60%鉱油、0.11g、2.6mmmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.37mL、2.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.533g、76%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.19 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.09 (2H, t), 2.52 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.26 (3H, t)

0070

製造例13:4−[2,3−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシフェニル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
製造例12で得られた4−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−フェノキシ)酪酸エチルエステル(0.108g、0.33mmol)と3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.059g、0.43mmol)を1.7mLの1,4−ジオキサンと2M Na2CO3水溶液(0.5mL、1mmol)に溶かした。混合物を5分間、N2ガスでチャージした。Pd(PPh3)4(0.019g、0.016mmol)を添加し、反応混合物を1時間還流撹拌した。有機層をEtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.089g、79%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.29 (1H, t), 7.06 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.78 (1H, m), 5.15 (1H, brs), 4.16 (4H, m), 2.56 (2H, t), 2.17 (2H, m), 1.27 (3H, t)

0071

製造例14:2−クロロ−6−(1−ピペリジル)ピリジン
2,6−ジクロロピリジン(2.0g、13.5mmol)、ピペリジン(1.33mL、13.5mmol)及びCs2CO3(4.4g、13.5mmol)を27mLのDMFに溶かし、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮し、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.91g、72%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.34 (1H, t), 6.52 (1H, d), 6.47 (1H, d), 3.52 (4H, m), 1.64 (6H, m)

0072

製造例15:6−クロロ−N−フェニル−ピリジン−2−アミン
2,6−ジクロロピリジン(2.0g、13.5mmol)、アニリン(1.23mL、13.5mmol)、BINAP(0.33g、0.53mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.82g、18.9mmol)を27mLのトルエンに溶かし、混合物を5分間、N2ガスでチャージした。Pd2(dba)3(0.25g、0.27mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.32g、48%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.43 (1H, t), 7.35 (2H, t), 7.27 (2H, m), 7.10 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.57 (1H, brs)

0073

製造例16:6−クロロ−N−シクロペンチル−ピリジン−2−アミン
2,6−ジクロロピリジン(2g、13.5mmol)を14mLのピリジンに溶かし、シクロペンチルアミン(4mL、40.5mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.2g、44%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.34 (1H, t), 6.54 (1H, d), 6.25 (1H, d), 4.69 (1H, brs), 3.91 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.47 (2H, m)

0074

製造例17:2−tert−ブチルスルファニル−6−クロロ−ピリジン
2,6−ジクロロピリジン(2.0g、13.5mmol)とCs2CO3(8.8g、27mmol)を27mLのDMFに溶かした。2−メチル−2−プロパンチオール(1.68mL、14.8mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。固体をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物(2.4g、88%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.42 (1H, t), 7.15 (1H, d), 7.04 (1H, d), 1.56 (9H, s)

0075

製造例18:2−クロロ−6−(シクロプロピルメチルスルファニル)ピリジン
工程A:6−クロロピリジン−2−チオール
製造例17で得られた2−tert−ブチルスルファニル−6−クロロ−ピリジン(1.98g、9.8mmol)を50mLの塩化アセチルに溶かし、塩化アセチルと酢酸の各2.5mLに溶かした0.05mL(0.098mmol)のBr2をゆっくり添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下濃縮して、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.787g、55%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.57 (2H, m), 7.15 (1H, m)

0076

工程B:2−クロロ−6−(シクロプロピルメチルスルファニル)ピリジン
工程Aで得られた6−クロロピリジン−2−チオール(0.2g、1.3mmol)を4.6mLのDMFに溶かした。Cs2CO3(0.9g、2.6mmol)及び(ブロモメチルシクロプロパン(0.16mL、1.6mmol)を添加し、混合物を室温で16時間、70℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.206g、75%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.12 (2H, d), 1.15 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.33 (2H, m)

0077

製造例19:2−クロロ−6−シクロブチルスルファニル−ピリジン
製造例18の工程Aで得られた6−クロロピリジン−2−チオール(0.2g、1.3mmol)を4.6mLのDMFに溶かした。Cs2CO3(0.9g、2.6mmol)及びブロモシクロブタン(0.16mL、1.6mmol)を添加し、混合物を室温で16時間、70℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.16g、58%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 6.98 (2H, m), 4.30 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.08 (4H, m)

0078

製造例20:2−クロロ−6−プロピルスルファニル−ピリジン
製造例18の工程Aで得られた6−クロロピリジン−2−チオール(0.2g、1.3mmol)を4.6mLのDMFに溶かした。Cs2CO3(0.9g、2.6mmol)及びヨードプロパン(0.16mL、1.6mmol)を添加し、混合物を室温で16時間、70℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.18g、70%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 7.07 (1H, d), 6.97 (1H, d), 3.14 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.04 (3H, t)

0079

製造例21:2−クロロ−6−イソプロポキシ−ピリジン
イソプロパノール(0.97g、16.1mmol)を45mLのTHFに溶かし、0℃に冷却した。NaH(鉱油中55%、0.7g、16mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に2,6−ジクロロピリジン(2.0g、13.5mmol)を添加し、16時間還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.917g、82%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.48 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.29 (1H, m), 1.34 (6H, d)

0080

製造例22:2−クロロ−6−プロポキシ−ピリジン
6−クロロ−2−ピリドール(2.0g、15mmol)、1−ヨードプロパン(2.75g、16mmol)及びK2CO3(4.27g、30mmol)に30mLのDMFを添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水を添加した後、EtOAcで抽出した。分離された有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.146g、43%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.24 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.02 (3H, t)

0081

製造例23:2−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン
6−クロロ−2−ピリドール(1.0g、7.7mmol)、K2CO3(2.13g、15.4mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(1.1g、8.1mmol)に15mLのDMFを添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.65g、45%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.67 (1H, d), 4.12 (2H, d), 1.26 (1H, m), 0.62 (2H, m), 0.36 (2H, m)

0082

製造例24:2−クロロ−6−(シクロブトキシ)−ピリジン
6−クロロ−2−ピリドール(0.2g、1.5mmol)、ブロモシクロブタン(0.26g、1.8mmol)及びK2CO3(0.43g.3mmol)に5mLのDMFを添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.28g、98%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.49 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.16 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m)

0083

製造例25:4−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程A:4−ブロモ−2−メチル−フェノール
o−クレゾール(1.04g、9.6mmol)を9.6mLの酢酸に溶かした混合液に、4.8mLのDMSOに溶かした48%HBr水溶液(4.8mL)をゆっくり添加した。混合物を室温で16時間撹拌した後、NaHCO3水溶液をゆっくり添加した。混合物をEt2Oで抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥して、表題化合物(1.82g、99%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.62 (1H, brs), 7.22 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 2.09 (3H, s)

0084

工程B:2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
工程Aで得られた4−ブロモ−2−メチル−フェノール(0.26g、1.4mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.39g、1.5mmol)及び酢酸カリウム(0.41g、4.1mmol)に4.6mLの1,4−ジオキサンを添加した。混合物を5分間、N2ガスでチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.057g、0.07mmol)を添加し、混合物を16時間還流撹拌した。固体を除去し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.228g、70%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.70 (1H, brs), 7.37 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 2.09 (3H, s), 1.25 (12H, s)

0085

工程C:4−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程Bで得られた2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.228g、0.97mmol)を3.2mLのDMFに溶かした。Cs2CO3(0.8g、2.43mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.15mL、1.06mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。固体を除去し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.268g、79%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.60 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 6.79 (1H, d), 4.13 (2H, q), 4.03 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.20 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)

0086

製造例26:4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程A:4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノール
2−ヒドロキシベンゾトリフルオリド(1.0g、6.2mmol)を20mLのクロロホルムに溶かした。Br2(0.98g、6.2mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。分離された有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(0.97g、65%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.93 (1H, brs), 7.63 (2H, m), 6.99 (1H, dd)

0087

工程B:4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール
工程Aで得られた4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(0.97g、4mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.13g、4.4mmol)、酢酸カリウム(1.18g、12mmol)及びDPPF(0.11g、0.2mmol)に13mLの1,4−ジオキサンを添加した。混合物をN2ガスで5分間チャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.164g、0.2mmol)を添加し、混合物を1時間還流撹拌した。混合物をセライトろ過して固体を除去した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.76g、65%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ 11.02 (1H, brs), 7.72 (2H, m), 7.02 (1H, dd), 1.27 (12H, s)

0088

工程C:4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
工程Bで得られた4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール(0.36g、1.26mmol)を4.2mLのDMFに溶かしたた。Cs2CO3(0.81g、2.52mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.2mL、1.38mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。固体を除去し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.374g、74%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.99 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 4.13 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)

0089

製造例27:4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ペンタン酸メチルエステル
工程A:4−ヒドロキシペンタン酸
r−バレロラクトン(0.97g、9.68mmol)を10mLの1,4−ジオキサンに溶かした。1NNaOH水溶液(10.6mL、10.6mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。1NHCl水溶液を用いて、反応混合物のpHを5に調節し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(0.88g、74%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 3.89 (1H, m), 2.51(2H, t), 1.82 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.24 (3H, d)

0090

工程B:4−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル
工程Aで得られた4−ヒドロキシペンタン酸(0.62g、5.25mmol)を17mLのTHFに溶かし、ジアゾメタン(0.25MのEt2O、31mL、7.88mmol)をゆっくり添加した。混合物を1時間室温で撹拌した後、減圧下濃縮した。濃縮物をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.42g、60%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ3.84 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.46 (2H, t), 1.82 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.21 (3H, d)

0091

工程C:4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ペンタン酸メチルエステル
工程Bで得られた4−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル(0.05g、0.39mmol)、製造例2の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.1g、0.39mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.1g、0.39mmol)を4mLのTHFに溶かし、混合物を0℃にゆっくり冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.077mL、0.39mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.1g、70%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ7.31 (2H, m), 4.38 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, d)

0092

製造例28:4−[[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]オキシ]ペンタン酸メチルエステル
工程A:4−[(5−ブロモ−2−ピリジル)オキシ]ペンタン酸メチルエステル
5−ブロモ−2(1H)−ピリドン(0.05g、0.29mmol)、4−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル(0.047g、0.29mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.075g、0.29mmol)を3mLのTHFに溶かした。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.056mL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.051g、62%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 6.58 (1H, d), 5.18 (1H, m), 3.65 (3H, s), 2.41 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.31 (3H, d)

0093

工程B:メチル4−[[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]オキシ]ペンタン酸メチルエステル
工程Aで得られた4−[(5−ブロモ−2−ピリジル)オキシ]ペンタン酸メチルエステル(0.05g、0.17mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.048g、0.19mmol)及び酢酸カリウム(0.067g、0.68mmol)を1mLの1,4−ジオキサンに溶かし、混合物を5分間N2ガスでチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.007g、0.009mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をセライトろ過した、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.038g、65%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ8.05 (1H, m), 7.89 (1H, m), 6.64 (1H, d), 5.30 (1H, m), 3.65 (3H, s), 2.44 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.26 (12H, s)

0094

製造例29:2−(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル
4−ブロモ−ベンゼンチオール(0.5g、2.64mmol)、NaH(鉱油中の60%、0.11g、2.64mmmol)及びメチル2−ブロモプロピオネート(0.32mL、2.91mmol)を製造例12と同様の方法で反応して、表題化合物(0.58g、80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.43 (2H, d), 7.30 (2H, d), 3.76 (1H, q), 3.66 (3H, s), 1.47 (3H, d).

0095

製造例30:2−[1−[[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]シクロプロピル]アセトニトリル
工程A:[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メタノール
LAH(0.28g、7.52mmol)を10mLのTHFに溶かし、溶液を−18℃に冷却した。7mLのTHFに溶かしたジエチル1,1−シクロプロパンジカルボキシレート(1.0g、5.37mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。0.3mLの水を添加し、0.3mLの4MNaOH水溶液を添加した。混合物をセライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.2g、35%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ3.62 (4H, s), 2.35 (2H, brs), 0.53 (4H, s)

0096

工程B:[1−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール
工程Aで得られた[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メタノール(0.2g、1.96mmol)、4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノール(0.314g、1.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.393g、1.5mmol)を24mLのTHFに溶かした。ジイソプロピルアゾカルボキシレート(0.3mL、1.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.307g、70%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ7.08 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, d), 1.84 (1H, t, OH), 0.62 (4H, m)

0097

工程C:[1−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)メチル]シクロプロピル]メチルメタンスルホネート
工程Bで得られた[1−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(0.3g、1mmol)を5mLのDCMに溶かし、溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.09mL、1.12mmol)とTEA(0.21mL、1.5mmol)を順に添加し、混合物を0℃で40分間撹拌した。5mLの水を添加し、混合物をDCMで抽出して、表題化合物(0.4g、99%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ7.09 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.05 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.73 (2H, m)

0098

工程D:2−[1−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)メチル]シクロプロピル]アセトニトリル
工程Cで得られた[1−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)メチル]シクロプロピル]メチルメタンスルホネート(0.4g、1mmol)を5mLのDMFに溶かした。シアン化ナトリウム(0.054g、1.1mmol)を添加し、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.205g、63%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ7.09 (2H, m), 3.98 (2H, s), 2.72 (2H, s), 0.75 (2H, m), 0.70 (2H, m)

0099

工程E:2−[1−[[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]シクロプロピル]アセトニトリル
工程Dで得られた2−[1−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)メチル]シクロプロピル]アセトニトリル(0.2g、0.67mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.172g、0.67mmol)、酢酸カリウム(0.266g、2.71mmol)及びDPPF(0.019g、0.033mmol)を4mLの1,4−ジオキサンに溶かした。混合物を5分間、N2ガスでチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.027g、0.033mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.185g、79%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ7.32 (2H, m), 4.04 (2H, s), 2.75 (2H, s), 1.33 (12H, s), 0.73 (2H, m), 0.68 (2H, m)

0100

製造例31:4−[[6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−ピリジル]オキシ]酪酸エチルエステル
工程A:4−[(6−ブロモ−3−ピリジル)オキシ]酪酸エチルエステル
2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(1.07g、6.18mmol)を20mLのDMFに溶かした。K2CO3(1.7g、12.4mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(1.2g、6.18mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出して、表題化合物(1.67g、94%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ8.04 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.09 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.26 (3H, t)

0101

工程B:4−[[6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−ピリジル]オキシ]酪酸エチルエステル
工程Aで得られた4−[(6−ブロモ−3−ピリジル)オキシ]酪酸エチルエステル(0.3g、1mmol)及び3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.172g、1.25mmol)を3mLの1,2−ジメトキシにテインとNa2CO3(2M水溶液、1.6mL、3.2mmol)に溶かた。混合物を5分間、N2ガスでチャージした。PdCl2(PPh3)2(0.036g、0.052mmol)を添加し、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.129g、41%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ8.34 (1H, m), 7.62 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.29 (1H, t), 7.25 (1H, m), 6.85 (1H, m), 5.75 (1H, brs), 4.16 (2H, q), 4.10 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.26 (3H, t)

0102

製造例32:2’−フェノキシ−ビフェニル−4−オール
2−フェノキシフェニルボロン酸(0.033g、0.15mmol)と4−ヨードフェノール(0.034g、0.15mmol)を3mLのH2Oに溶かし、混合物を5分間、N2ガスでチャージした。Pd/C(触媒量)とK2CO3(0.064g、0.46mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。1N HClを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。分離された有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.022g、55%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.46(3H, m), 7.25(3H, m), 7.20(1H, m), 7.00(2H, 6.90(2H, m), 6.89(2H, m), 4.65(1H, s)

0103

製造例33:4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノール
工程A:3−クロロ−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン
イソプロピルチオール(0.102g、1.351mmol)を乾燥DMF(2mL)に溶かし、0℃でNaH(60%)(0.07g、1.75mmol)をゆっくり滴下した。混合物を30分間撹拌し、2,3−ジクロロピリジン(0.53g、3.58mmol)がチャージされたフラスコに添加し、室温で1時間撹拌した。NH4Cl水溶液を添加後、EtOAcで抽出して有機層を分離した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.062g、24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.35(1H, m), 7.52(1H, m), 6.94(1H, m), 4.05(1H, m), 1.43(6H, d)

0104

工程B:2−イソプロピルスルファニル−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
工程Aで得られた3−クロロ−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.02g、0.10mmol)と(4−メトキシ−フェニル)−ボロン酸(0.024g、0.15mmol)をDMFに溶かした。混合物を5分間、N2ガスでチャージした。Pd2(dba)3(触媒量)とSPhos(触媒量)を添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。NaCl水溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。分離された有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.01g、37%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.41(1H, m), 7.35(3H, m), 7.02(1H, m), 6.95(2H, m), 4.06(1H, m), 3.84(3H, s), 1.35(6H, d)

0105

工程C:4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノール
工程Bで得られた2−イソプロピルスルファニル−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(0.02g、0.07mmol)をDCM(3mL)に溶かし、溶液を−78℃に冷却した。BBr3(1.0M DCM、0.116mL、0.11mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応が終了すれば、混合物を−20℃に冷却した。残渣にメタノールを添加して希釈した。混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/3)で精製して、表題化合物(15mg、75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.41(1H, m), 7.34(1H, m), 7.26(2H, m), 7.02(1H, m), 6.89(2H, m), 4.79(1H, s), 4.05(1H, m), 1.35(6H, d)

0106

製造例34:3,5−ジフルオロ−2’−フェノキシ−ビフェニル−4−オール
工程A:3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−2’−フェノキシ−ビフェニル
2−フェノキシフェニルボロン酸(0.045g、0.21mmol)と5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンゼン(0.031g、0.14mmol)をイソプロピルアルコール/水(1/1)に溶かした。Pd/C(触媒量)とNa3PO4 12H2O(0.186g、0.49mmol)を添加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、EtOAcで抽出して、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/20)で精製して、表題化合物(0.026g、40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.91(2H, m), 4.00(3H, s)

0107

工程B:3,5−ジフルオロ−2’−フェノキシ−ビフェニル−4−オール
工程Aで得られた3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−2’−フェノキシ−ビフェニル(0.026g、0.083mmol)を製造例33の工程Cと同様の方法で反応して、表題化合物(0.018g、72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.96(1H, m), 6.91(2H, m), 5.08(1H, s)

0108

製造例35:4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノール
工程A:3−クロロ−2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン
シクロペンチルチオール(0.477g、4.67mmol)を乾燥DMF(2mL)に溶かし、溶液を0℃に冷却した。NaH(60%)(0.24g、6.03mmol)をゆっくり滴下し、混合物を30分間撹拌した。混合物を2,3−ジクロロピリジン(0.69g、4.67mmol)がチャージされたフラスコにゆっくり添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出して有機層を分離した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.61g、61%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.33(1H, m), 7.51(1H, m), 6.92(1H, m), 4.09(1H, m), 2.23(2H, m), 1.79(2H, m), 1.66(4H, m)

0109

工程B:2−シクロペンチルスルファニル−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
工程Aで得られた3−クロロ−2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(0.057g、0.266mmol)を、製造例33の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.046g、61%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.41(1H, m), 7.36(3H, m), 7.01(1H, m), 6.96(2H, m), 4.08(1H, m), 3.85(3H, s), 2.19(2H, m), 1.70(2H, m), 1.66(4H, m)

0110

工程C:4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノール
工程Bで得られた2−シクロペンチルスルファニル−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(0.046g、0.161mmol)を、製造例33の工程Cと同様の方法で反応して、表題化合物(0.024g、55%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.40(1H, m), 7.33(3H, m), 7.01(1H, m), 6.98(2H, m), 4.87(1H, s), 4.09(1H, m), 2.18(2H, m), 1.70(2H, m), 1.66(4H, m)

0111

製造例36:3−ヨード−2−フェノキシ−ピリジン
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.054g、0.24mmol)、Cs2CO3(0.158g、0.266mmol)及びフェノール(0.025g、0.266mmol)を2mLのDMFに溶かした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。NaCl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出して有機層を分離した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/7)で精製して、表題化合物(0.058g、71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.15(1H, m), 8.08(1H, m), 7.40(2H, m), 7.26(1H, m), 7.15(2H, m), 6.75(1H, m)

0112

製造例37:3−ヨード−2−イソプロポキシ−ピリジン
イソプロピルアルコール(0.043g、717mmol)を乾燥DMF(3mL)に溶かし、0℃でNaH(60%)(0.03g、0.71mmol)をゆっくり滴下した。混合物を30分間撹拌した。反応混合物を2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.10g、0.44mmol)がチャージされたフラスコにゆっくり添加し、室温で1時間撹拌した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出して有機層を分離した。有機層を無水MgSO4で乾燥してカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.029g、24%)を得た
1H-NMR(CDCl3) δ8.08(1H, m), 8.00(1H, m), 6.59(1H, m), 5.27(1H, m), 1.38(6H, d)

0113

製造例38:2−シクロペントキシ−3−ヨード−ピリジン
シクロペンタノールと2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.10g、0.44mmol)を製造例37と同様の方法で反応して、表題化合物(0.091g、70%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 8.09(1H, m), 7.99(1H, m), 6.59(1H, m), 5.43(1H, m), 2.00(2H, m), 1.94(4H, m), 1.66(2H, m)

0114

製造例39:2−シクロペンチルスルファニル−3−ヨード−ピリジン
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.065g、0.29mmol)、Cs2CO3(0.19g、0.58mmol)及びシクロペンチルチオール(0.03g、0.291mmol)を2mLのDMFに溶かした。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。NaCl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出して有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.053g、65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.38(1H, m), 7.89(1H, m), 6.68(1H, m), 4.00(1H, m), 2.22(2H, m), 1.80(2H, m), 1.66(4H, m)

0115

製造例40:2−シクロプロピルメトキシ−3−ヨード−ピリジン
シクロプロピル−メタノール(0.089g、1.23mmol)を乾燥DMF(2mL)に溶かし、0℃でNaH(60%)(0.054g、1.35mmol)をゆっくり滴下した。混合物を30分間撹拌し、2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.137g、0.617mmol)がチャージされたフラスコにゆっくり添加した後、室温で1時間撹拌した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出して有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥してカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.141g、83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.07(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 4.20(2H, d), 1.32(1H, m), 0.60(2H, m), 0.39(2H, m)

0116

製造例41:2−シクロプロピルメチルスルファニル−3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
工程A:3−ヨード−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリジン
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.42g、1.8mmol)と(4−メトキシフェニルメタンチオール(0.43g、2.8mmol)を製造例12と同様の方法で反応して、表題化合物(0.56g、84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.43 (1H, m), 7.93 (1H, m), 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.74 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.79 (3H, s)

0117

工程B:3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリジン
工程Aで得られた3−ヨード−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリジン(0.1g、0.28mmol)と製造例238で得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(0.11g、0.42mmol)を、実施例28の工程Aと同様の方法で反応して、表題化合物(0.08g、77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.47 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.30 (2H, d), 7.07 (1H, m), 6.96 (2H, m), 6.81 (2H, d), 4.38 (2H, s), 4.03 (3H, s), 3.78 (3H, s)

0118

工程C:3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−チオール
工程Bで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリジン(0.033g、0.097mmol)をTFA(2mL)に溶かした。アニソール(0.5mL)とトリフリック酸(0.2mL)をゆっくり添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。0℃で、重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧蒸留し、Et2Oでで再結晶化して、表題化合物(0.033g、61%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ7.72(1H, m), 7.57(1H, m), 7.42(2H, m), 6.84(1H, m), 3.96 (3H, s)

0119

工程D:2−シクロプロピルメチルスルファニル−3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
工程Cで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−チオール(0.033g、0.13mmol)を乾燥DMF(1.5mL)に溶かし、0℃でNaH(60%)(0.01g、0.195mmol)をゆっくり滴下した。混合物を30分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン(0.021g、0.156mmol)を0℃でゆっくり添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出して有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.032g、82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.42(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 4.06(3H, s), 3.12(2H, d), 1.12(1H, m), 0.57(2H, m), 0.29(2H, m)

0120

製造例42:2−シクロブチルスルファニル−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
工程A:2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
製造例41の工程Aで得られた3−ヨード−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリジン(0.1g、0.28mmol)と(4−メトキシフェニル)ボロン酸(0.085g、0.56mmol)を、実施例28の工程Aと同様の方法で反応して、表題化合物(0.075g、79%)を得た
1H-NMR(CDCl3) δ8.44 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.33 (4H, m), 7.05 (1H, m), 6.93 (2H, d), 6.80 (2H, d), 4.36 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76 (3H, s)

0121

工程B:3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−チオール
工程Aで得られた2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(0.212g、0.628mmol)を、製造例41の工程Cと同様の方法で反応して、表題化合物(0.109g、80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ7.65(1H, m), 7.55(2H, d), 7.48(1H, m), 6.93(2H, d), 6.82(1H, m), 3.78 (3H, s)

0122

工程C:2−シクロブチルスルファニル−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
工程Bで得られた3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−チオール0.212g、0.628mmol)、NaH(0.012g、0.294mmol)及びブロモ−シクロブタン(0.024g、0.176mmol)を、製造例41の工程Dと同様の方法で反応して、表題化合物(0.0094g、24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.37(1H, m), 7.34(3H, m), 7.02(3H, m), 4.42(1H, m), 3.86(3H, s), 2.49(2H, m), 2.03(4H, m)

0123

製造例43:2−シクロプロピルメチルスルファニル−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
製造例42の工程Aで得られた2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(0.04g、0.184mmol)を、製造例41の工程C及びDと同様の方法で反応して、表題化合物(0.02g、44%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.40(1H, m), 7.37(3H, m), 7.02(3H, m), 4.09(2H, m), 3.86(3H, s), 1.09(1H, m), 0.54(2H, m), 0.27(2H, m)

0124

製造例44:2−シクロブチルスルファニル−3−ヨード−ピリジン
工程A:シクロブタンチオール
マグネシウム(0.99g、40.74mmol)をTHF(20mL)に溶かした。50℃で、シクロブチルブロミド(5.0g、37.03mmol)をTHF(5mL)に溶かしてゆっくり添加し、混合物を2時間還流撹拌した。0℃で、硫黄(1.06g、33.33mmol)をゆっくり添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。0℃でLAH(0.843g、22.22mmol)をゆっくり添加した後30分間還流撹拌した。0℃で塩化アンモニウム水溶液(20mL)と1N HCl(20mL)を用いて反応を終了させた。混合物をEt2O(30mL×3)で有機層を分離抽出して有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥して次の反応に用いた。

0125

工程B:2−シクロブチルスルファニル−3−ヨード−ピリジン
工程Aで得られたシクロブタンチオール(0.069g、0.782mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.1g、0.43mmol)をDMF(3mL)に溶かした。Cs2CO3(0.26g、0.86mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱しながら撹拌した。NaCl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.115g、91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.36(1H, m), 7.90(1H, m), 6.69(1H, m), 4.33(1H, m), 2.54(2H, m), 2.14(2H, m), 2.05(2H, m)

0126

製造例45:3−(4−メトキシ−フェニル)−2−プロピルスルファニル−ピリジン
製造例42の工程Bで得られた3−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−チオール(0.053g、0.243mmol)、NaH(0.02g、0.487mmol)、1−ヨード−プロパン(0.049g、0.292mmol)を、製造例41の工程Dと同様の方法で反応して、表題化合物(0.023g、36%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.40(1H, m), 7.36(3H, m), 7.03(1H, m), 6.98(2H, m), 3.86(3H, s), 3.13 (2H, m), 1.68(2H, m), 1.01(3H, m)

0127

製造例46:1−ブロモ−2−イソプロポキシ−ベンゼン
2−ブロモ−フェノール(0.373g、2.15mmol)と2−ブロモ−プロパン(0.291g、2.371mmol)を、製造例44の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.257g、55%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.52(1H, m), 7.25(1H, m), 6.91(1H, m), 6.80(1H, m), 4.54(1H, m), 1.38(6H, d)

0128

製造例47:1−ブロモ−2−シクロブトキシ−ベンゼン
2−ブロモ−フェノール(0.235g、1.35mmol)とブロモ−シクロブタン(0.201g、1.49mmol)を、製造例44の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.061g、19%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.53(1H, m), 7.19(1H, m), 6.76(1H, m), 6.80(1H, m), 4.68(1H, m), 2.46 (2H, m), 2.27(2H, m), 1.88(1H, m), 1.68(1H, m)

0129

製造例48:1−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシ−ベンゼン
2−ブロモ−フェノール(0.235g、1.35mmol)とブロモメチル−シクロプロパン(0.201g、1.49mmol)を、製造例44の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.267g、86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.54(1H, m), 7.22(1H, m), 6.90(1H, m), 6.83(1H, m), 3.89 (2H, d), 1.31(1H, m), 0.63(2H, m), 0.40(2H, m)

0130

製造例49:1−ブロモ−2−シクロペントキシ−ベンゼン
2−ブロモ−フェノール(0.366g、2.11mmol)とブロモ−シクロペンタン(0.341g、2.32mmol)を、製造例44の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.369g、72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.51(1H, m), 7.25(1H, m), 6.88(1H, m), 6.78(1H, m), 4.80(1H, m), 1.88(6H, m), 1.65(2H, m)

0131

製造例50:4−ブロモ−2−メチル−酪酸エチルエステル
工程A:(E)−4−ベンジルオキシ2−メチル−2−ブテンエチルエステル
ベンジルオキシ−アセトアルデヒド(0.95g、6.35mmol)をベンゼン(21mL)に溶かし、室温で、(1−エトキシカルボニルエチリデントリフェニルホスホラン(2.76g、7.63mmol)を添加した。混合物を70℃で16時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(1.31g、94%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.35(5H, m), 6.86(1H, m), 4.54(2H, s), 4.19(4H, m), 1.81(3H, m), 1.28(3H, m)

0132

工程B:4−ヒドロキシ−2−メチル−酪酸エチルエステル
工程Aで得られた(E)−4−ベンジルオキシ−2−メチル−2−ブテン酸エチルエステル(1.31g、5.97mmol)をEtOAc/MeOH(8/2)(20mL)に溶かし、10%Pd/C(0.13g)を添加した。混合物を水素気圧下、室温で12時間撹拌した。反応完結後、混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.726g、98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ4.13(2H, m), 3.68(2H, m), 2.62(1H, m), 1.19(1H, m), 1.70(1H, m), 1.56(1H, m), 1.24(3H, m), 1.18(3H, d)

0133

工程C:4−ブロモ−2−メチル−酪酸エチルエステル
NBS(2.14g、12.05mmol)をDCM(10mL)に溶かし、トリフェニルホスフィン(2.94g、11.22mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。ピリジン(0.38g、4.80mmol)を添加した後、工程Bで得られた4−ヒドロキシ−2−メチル−酪酸エチルエステル(0.586g、4.00mmol)を添加しした。混合物を16時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、少量の表題化合物(0.061g、7.3%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ4.13(2H, m), 3.41(2H, m), 2.67(1H, m), 2.27(1H, m), 1.91(1H, m), 1.26(3H, m), 1.19(3H, d)

0134

製造例51:4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノール
製造例44で得られた2−シクロブチルスルファニル−3−ヨード−ピリジン(0.193g、0.66mmol)と製造例2の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.254g、0.992mmol)を実施例50の工程Aと同様の方法で反応して、表題化合物(0.078g、40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.39(1H, m), 7.30(1H, m), 6.98(3H, m), 5.15(1H, s), 4.40(1H, m), 2.49(2H, m), 2.02(4H, m)

0135

製造例52:2−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程A:(E/Z)−4−ベンジルオキシ−ブテン−2−酸エチルエステル
ベンジルオキシ−アセトアルデヒド(0.95g、6.35mmol)とエチル2−(トリフェニルホスホラニリデンアセテート(1.36g、3.92mmol)を製造例50の工程Aと同様の方法で反応して、表題化合物(E/Z混合物)(0.043g、40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.34(5H, m), 6.96(0.62H, m), 6.42(0.38H, m), 6.13(0.62H, m), 5.82(0.38H, m), 4.56(2H, s), 4.19(4H, m), 1.27(3H, m)

0136

工程B:2−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程Aで得られた(E/Z)−4−ベンジルオキシ−ブテン−2−酸エチルエステル(0.36g、1.63mmol)をTHF(5mL)に溶かし、ジアゾメタン(30mL、8.23mmol、0.25M Et2O)溶液を添加した。反応液をを0〜5℃に冷却し、酢酸パラジウム(II)(0.022g、0.098mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応完結後、反応液に水を添加して抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.119g、31%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.32(5H, m), 4.51(2H, s), 4.10(2H, m), 3.41(2H, m), 1.70(1H, m), 1.55(1H, m), 1.24(4H, m), 0.85(1H, m)

0137

工程C:2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程Bで得られた2−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.119g、0.50mmol)製造例50の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.067g、91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 4.13(2H, s), 3.60(1H, m), 3.50(1H, m), 1.70(1H, m), 1.55(2H, m), 1.20(4H, m), 0.85(1H, m)

0138

工程D:2−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
工程Cで得られた2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.067g、0.46mmol)と製造例2の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.118g、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(0.121g、0.46mmol)を5mLのTHFに溶かし、ジイソプロピルアゾカルボキシレート(0.1mL、0.46mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.084g、47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.28(2H, m), 4.11(3H, m), 4.00(1H, m), 1.85(1H, m), 1.60(1H, m), 1.29(12H, s), 1.25(4H, m), 0.85(1H, m)

0139

製造例53:4−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボーロとは(の)−2−イル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
工程A:4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノール
2,5−ジフルオロ−フェノール(0.70g、2.4mmol)をクロロホルム(18mL)に溶かし、0℃で、臭素(0.431g、5.4mmol)をクロロホルム(2mL)に溶かしてゆっくり滴下した。混合物を室温で16時間反応し、NaS2O3水溶液を添加して反応を終了させた。反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、次の工程に進んだ。
1H-NMR(CDCl3) δ7.25(1H, m), 6.83(1H, m), 5.23(1H, s)

0140

工程B:4−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル
工程Aで得られた4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノール(0.865g、4.13mmol)を実施例38の工程Aと同様の方法で反応して、表題化合物(1.07g、79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.24(1H, m), 6.78(1H, m), 4.15(2H, q), 4.05(2H, t), 2.53(2H, t), 2.13(2H, m), 1.25(3H, t)

0141

工程C:4−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
工程Bで得られた4−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(1.07g、3.31mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.88g、3.47mmol)、酢酸カリウム(1.30g、13.24mmol)及びDPPF(0.092g、0.16mmol)を20mLの1,4−ジオキサンに溶かし、混合物を5分間、N2ガスでチャージした後、PdCl2(dppf)−DCM(0.135g、0.16mmol)を添加した。反応液を16時間、80℃で撹拌し、セライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.727g、59%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.37(1H, m), 6.16(1H, m), 4.13(2H, q), 4.06(2H, t), 2.52(2H, t), 2.14(2H, m), 1.30(12H, s), 1.25(3H, t)

0142

製造例54:4−[3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル
4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェノール(1.1g、5.26mmol)、4−ブロモ−酪酸エチルエステル(1.03g、5.26mmol)を製造例4の工程B方法と同様に反応して、4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(0.90g、54%)を得た。
次に、4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(0.37g、1.15mmol)とビス(ピナコラート)ジボロン(0.35g、1.37mmol)を製造例4の工程A方法と同様に反応して、表題化合物(0.10g、24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ6.38(2H, m), 4.15(2H, q), 3.98(2H, t), 2.49(2H, t), 2.11(2H, m), 1.35(12H, s), 1.26(3H, t)

0143

製造例55:4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノール
製造例38で得られた2−シクロペントキシ−3−ヨード−ピリジン(0.52g、1.8mmol)と製造例2の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.46g、1.8mmol)を製造例13と同様の方法で反応して、表題化合物(0.35g、67%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.14(1H, m), 7.56(1H, m), 7.17(2H, m), 6.93(1H, m), 5.96(1H, bs), 5.51(1H, m), 1.94(2H, m), 1.82(2H, m), 1.74(2H, m), 1.63(2H, m)

0144

製造例56:4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−3−ピリジル)フェノキシ]酪酸
製造例109で得られたエチル4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−3−ピリジル)フェノキシ]ブタノエート(1.7g、5.01mmol)を実施例1の工程Bと同様に反応して、表題化合物(1.5g、96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.22(1H, m), 7.82(1H, m), 7.29(1H, m), 7.15(2H, m), 4.27(2H, t), 2.68(2H, t), 2.14(2H, m)

0145

製造例57:4−[2,6−ジフルオロ−4−(6−ホルミル−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
6−ブロモ−ピリジン−2−カルバルデヒド(0.50g、2.7mmol)と製造例2で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(1.0g、2.7mmol)を製造例13と同様の方法で反応して、表題化合物(0.40g、43%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ10.1 (1H, s), 7.93(2H, m), 7.86(1H, d), 7.69(2H, m), 4.27(2H, t), 4.16(2H, q), 2.62(2H, t), 2.13(2H, m), 1.28(3H, t)

0146

製造例58:3−ヨード−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン
テトラヒドロ−ピラン−4−オール(0.45g、4.44mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.66g、2.96mmol)を製造例37と同様の方法で反応して、表題化合物(0.80g、89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.07(1H, d), 8.01(1H, d), 6.63(1H, m), 5.30(1H, m), 4.01(2H, m), 3.68(2H, m), 2.04(2H, m), 1.85(2H, m)

0147

製造例59:3−ヨード−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン
テトラヒドロ−フラン−3−オール(0.39g、4.44mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.66g、2.96mmol)を製造例37と同様の方法で反応して、表題化合物(0.68g、80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.08(1H, m), 8.03(1H, m), 6.65(1H, m), 5.53(1H, m), 4.12(1H, m), 4.06(1H, m), 3.94(2H, m), 2.23(2H, m)

0148

製造例60:1−シクロブトキシ−3−ヨード−ベンゼン
3−ヨードフェノール(0.5g、2.27mmol)をCH3CN(5mL)に溶かした後、Cs2CO3(2.22g、6.81mmol)とブロモシクロブタン(0.21mL、2.27mmol)を添加した。混合物を80〜85℃で10時間撹拌し、反応液を冷却し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮しし、カラム・クロマトグラフィー(溶離液EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.45g、72%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.25-7.20(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.92(t, 1H), 6.77-6.72(m, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.88-1.77(m, 1H), 1.70-1.57(m, 1H)

0149

製造例61:2−シクロブチルメトキシ−3−ヨード−ピリジン
シクロブチル−メタノール(0.37g、4.31mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.60g、2.69mmol)を製造例37と同様の方法で反応して、表題化合物(0.75g、96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.08 (1H, m), 8.02(1H, m), 6.63(1H, m), 4.29(2H, d), 2.79(1H, m), 2.12(2H, m), 1.96(4H, m)

0150

製造例62:2−シクロプロポキシ−3−ヨード−ピリジン
シクロプロパノール(0.20g、3.43mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.51g、2.29mmol)を製造例37と同様の方法で反応して、表題化合物(0.30g、50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.16(1H, d), 8.01(1H, d), 6.68(1H, m), 4.30(1H, m), 0.82(4H, m)

0151

製造例63:2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノール
工程A:3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン
製造例33の工程Aで得られた3−クロロ−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.04g、0.213mmol)と製造例238で得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.086g、0.139mmol)を製造例33の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.015g、24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.44(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 4.05(4H, m), 1.37(6H, d)

0152

工程B:2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェノール
工程Aで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.015g、0.05mmol)を製造例33の工程Cと同様の方法で反応して、表題化合物(0.012g、85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.44(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 5.25(1H, s), 4.06(1H, m), 1.37(6H, d)

0153

製造例64:N−シクロペンチル−3−ヨード−ピリジン−2−アミン
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.3g、1.34mmol)、シクロペンチルアミン(0.34g、4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.68mmol)を3.3mLのCH3CNに溶かし、マイクロ波を用いて110℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.155g、40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.07 (1H, d), 7.80 (1H, d), 6.28 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 4.30 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.75 (2H,m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m)

0154

製造例65:6−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−アミン
2,6−ジクロロピリジン(0.15g、10mmol)、シクロプロピルメタンアミン(1.3mL、15mmol)、(2−ビフェニル)ダイ−tert−ブチルホスフィン(0.15g、0.5mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.44g、15mmol)を50mLのトルエンに溶かし、酢酸パラジウム(II)(0.11g、0.05mmol)をゆっくり添加し、混合物を80℃で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー精製して、表題化合物(0.21g、8.8%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.33 (1H, t), 6.56 (1H, d), 6.24 (1H, d), 3.10 (2H, m), 1.06 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.25 (2H, m)

0155

製造例66:3−ヨード−N−イソプロピル−ピリジン−2−アミン
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.15g、0.67mmol)とプロパン−2−アミン(0.17mL、2mmol)を製造例64と同様の方法で反応して、表題化合物(0.047g、27%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.06 (1H, m), 7.80 (1H, d), 6.28 (1H, m), 4.73 (1H, brs), 4.20 (1H, m), 1.25 (6H, d)

0156

製造例67:N−シクロプロピル−3−ヨード−ピリジン−2−アミン
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.15g、0.67mmol)とシクロプロパンアミン(0.14mL、2mmol)を製造例64と同様の方法で反応して、表題化合物(0.013g、8%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.17 (1H, m), 7.82 (1H, m), 6.37 (1H, m), 5.17 (1H, brs), 2.78 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.56 (2H, m)

0157

製造例68:tert−ブチルN−(6−ブロモ−2−ピリジル)カルバメート
6−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(0.717g、4.14mmol)、TEA(0.75mL、5.39mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.1g、0.83mmol)を6mLのDCMに溶かし、1.4mLのDCMに溶解されたtert−ブトキシカルボニルtert−ブチルカーボネート(1.08g、4.96mmol)を室温で添加した。混合物を3時間、室温で撹拌し、減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.648g、57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.88 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.20 (1H, brs), 7.12 (1H, d), 1.51 (9H, s)

0158

製造例69:tert−ブチルN−(6−ブロモ−2−ピリジル)−N−イソプロピル−カルバメート
製造例68で得られたtert−ブチルN−(6−ブロモ−2−ピリジル)カルバメート(0.2g、0.73mmol)を2.5mLのDMFに溶かした後、NaH(鉱油中60%、0.048g、1.1mmmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2−ブロモプロパン(0.14mL、1.46mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、塩化アンモニウム水溶液を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.06g、26%)を得た
1H-NMR(CDCl3) δ7.84 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.55 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.30 (6H, d)

0159

製造例70:N−シクロペンチル−2−ヨード−アニリン
2−ヨードアニリン(0.39g、1.78mmol)を6mLのジクロロにテインに溶かした後、シクロペンタンオン(0.15g、1.78mmol)と酢酸(0.11mL、1.96mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.56g、2.67mmol)を添加し、混合物を5時間撹拌した。反応液を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.12g、23%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.64 (1H, d), 7.18 (1H, t), 6.60 (1H, d), 6.40 (1H, t), 4.14 (1H, brs), 3.80 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.53 (2H, m)

0160

製造例71:3−ブロモ−N−シクロペンチル−アニリン
3−ブロモアニリン(0.306g、1.78mmol)とシクロペンタンオン(0.15g、1.78mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.347g、81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ6.98 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.72 (1H, m), 6.49 (1H, m), 3.77 (2H, m), 2.02 (2H, m) 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.45 (2H, m)

0161

製造例72:2−ヨード−N−プロピル−アニリン
2−ヨードアニリン(0.5g、2.3mmol)とプロパナール(0.22mL、3.0mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.39g、60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.65 (1H, d), 7.20 (1H, t), 6.56 (1H, d), 6.42 (1H, t), 4.15 (1H, brs), 3.12 (2H, q), 1.70 (2H, m), 1.03 (3H, t)

0162

製造例73:N−(シクロプロピルメチル)−2−ヨード−アニリン
2−ヨードアニリン(0.5g、2.3mmol)とシクロプロパンカルバルデヒド(0.2mL、2.76mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.5g、80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.66 (1H, d), 7.20 (1H, t), 6.54 (1H, d), 6.43 (1H, t), 4.27 (1H, brs), 3.00 (2H, m), 1.15 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.28 (2H, m)

0163

製造例74:2−ヨード−N−イソプロピル−アニリン
2−ヨードアニリン(0.5g、2.3mmol)とアセトン(0.25mL、3.42mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.4g、66%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.69 (1H, d), 7.23 (1H, t), 6.60 (1H, d), 6.45 (1H, t), 4.03 (1H, brs), 3.70 (1H, m), 1.31 (6H, d)

0164

製造例75:2−ブロモ−N−シクロブチル−アニリン
1,2−ジブロモベンゼン(0.3g、1.27mmol)、シクロブチルアミン(0.22mL、2.54mmol)、Cs2CO3(0.83g、2.54mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.073mg、0.13mmol)を12mLの1,4−ジオキサンに溶かし、Pd2(dba)3(0.03g、0.03mmol)を添加し、混合物を16時間還流撹拌した。反応液をセライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.136g、47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.39 (1H, d), 7.15 (1H, t), 6.54 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 3.92 (1H, m), 2.45 (2H, m), 1.87 (4H, m)

0165

製造例76:3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)アニリン
3−ブロモアニリン(0.5g、2.9mmol)とシクロプロパンカルバルデヒド(0.26mL、3.48mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.413g、62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ6.99 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.73 (1H, m), 6.51 (1H, m), 3.86 (1H, brs), 2.93 (2H, d), 1.07 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.24 (2H, m)

0166

製造例77:3−ブロモ−N−イソプロピル−アニリン
3−ブロモアニリン(0.5g、2.9mmol)とアセトン(0.43mL、5.8mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.6g、96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.00 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.70 (1H, m), 6.46 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.51 (1H, brs), 1.20 (6H, d)

0167

製造例78:1−(3−ブロモフェニル)ピロリジン
1,3−ジブロモベンゼン(1.0g、4.24mmol)、ピロリジン(0.43mL、5.0mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.14g、11.87mmol)及びBINAP(0.2g、0.32mmol)を17mLのトルエンに溶かし、Pd2(dba)3(0.097g、0.1mmol)を添加し、混合物を4時間還流撹拌した。反応液をセライトろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.52g、54%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.05 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.67 (1H, m), 6.45 (1H, m), 3.26 (4H, m), 2.00 (4H, m)

0168

製造例79:3−ブロモ−N−プロピル−アニリン
3−ブロモアニリン(1.45g、8.42mmol)とプロパナール(0.49g、8.42mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.22g、12%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ6.99 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.72 (1H, m), 6.50 (1H, m), 3.70 (1H, brs), 3.05 (2H, t), 1.66 (2H, m), 1.00 (3H, t)

0169

製造例80:3−ブロモ−N−シクロブチル−アニリン
1,3−ジブロモベンゼン(0.45mL、3.7mmol)とシクロブチルアミン(0.53g、7.45mmol)を製造例75と同様の方法で反応して、表題化合物(0.028g、3%収率)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.00 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.66 (1H, m), 6.45 (1H, m), 3.87 (2H, m), 2.42 (2H, m), 1.81 (4H, m)

0170

製造例81:2−ブロモ−4−クロロ−N−シクロペンチル−アニリン
2−ブロモ−4−クロロアニリン(0.508g、2.46mmol)とシクロペンタンオン(0.207g、2.46mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.083g、12%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.39 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.25 (1H, brs), 3.76 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.50 (2H, m)

0171

製造例82:N−シクロペンチル−4−フルオロ−2−ヨード−アニリン
4−フルオロ−2−ヨード−アニリン(2.0g、18mmol)とシクロペンタンオン(0.195g、2.32mmol)を製造例70と同様の方法で反応して、表題化合物(0.19g、27%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.40 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.52 (1H, m), 3.93 (1H, brs), 3.75 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.51 (2H, m)

0172

製造例83:シクロペンテン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート
シクロペンタンオン(0.3g、3.6mmol)を10mLのTHFに溶かし、−78℃に冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミド(THF中1.0M、3.3mL、3.3mmol)をゆっくり添加し、混合物を50分間撹拌した。N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.17g、3.27mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加した。Et2Oで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製し、20℃で減圧下濃縮して、表題化合物(0.196g、27%収率)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ5.63 (1H, m), 2.57 (2H,m), 2.42 (2H, m), 2.03 (2H, m)

0173

製造例84:1−(シクロペンテン−1−イル)−3−ニトロ−ベンゼン
製造例83で得られたシクロペンテン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート(0.525g、2.43mmol)及び(3−ニトロフェニル)ボロン酸(0.81g、4.86mmol)に1NNaOH水溶液(7.29mL、7.29mmol)と24mLの1,4−ジオキサンを添加した後、混合物を5分間、N2ガスでチャージし、次にPdCl2(dppf)−DCM(0.10g、0.12mmol)とDPPF(0.067g、0.12mmol)を添加し、混合物を16時間還流撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した。カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.055g、12%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ8.24 (1H, m), 8.04 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, t), 6.35 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.07 (2H, m)

0174

製造例85:3−シクロペンチルアニリン
製造例84で得られた1−(シクロペンテン−1−イル)−3−ニトロ−ベンゼン(0.073g、0.39mmol)を製造例50の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.06g、95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.05 (1H, t), 6.66 (1H, d), 6.58 (1H, m), 6.52 (1H, m), 3.59 (2H, brs), 2.90 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.55 (2H, m)

0175

製造例86:1−シクロペンチル−3−ヨード−ベンゼン
製造例85で得られた3−シクロペンチルアニリン(0.06g、0.37mmol)を6MHCl水溶液1.9mLに溶かし、0℃で、亜硝酸ナトリウム(0.5M水溶液、1.2mL、0.6mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で、10分間撹拌し、ヨウ化カリウム(1.0M水溶液、0.9mL、0.9mmol)をゆっくり添加した後、混合物を40分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpH10に調節し、反応液をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(0.07g、70%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.58 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.00 (1H, t), 2.92 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.58 (2H, m)

0176

製造例87:1−ブロモ−3−(シクロペンチルメチル)ベンゼン
0℃で、シクロペンチルマグネシウムブロミ(Et2O中2.0M、2.4mL、4.8mmol)に触媒量のヨウ化銅(I)を添加し、混合物を30分間撹拌した。10mLのTHFに溶解された1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(1.0g、4mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液にリン酸二水素カリウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.116g、12%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.33 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.09 (1H, m), 2.57 (2H, d), 2.06 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.17 (2H, m)

0177

製造例88:1−ブロモ−2−(シクロペンチルメチル)ベンゼン
1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼン(1.0g、4mmol)を製造例87と同様の方法で反応して、表題化合物(0.24g、25%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.51 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.03 (1H, m), 2.74 (2H, d), 2.20 (1H, m), 1.68 (4H, m), 1.26 (4H, m)

0178

製造例89:2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン
(6−ブロモ−2−ピリジル)メタノール(0.768g、4.08mmol)とトリフェニルホスフィン(1.12g、4.28mmol)を7mLのDCMに溶かし、0℃で、四臭化炭素(1.48g、4.45mmol)を添加した後、混合物を2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.527g、51%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.55 (1H, t), 7.42 (2H, m), 4.49 (2H, s)

0179

製造例90:2−ブロモ−6−(ジエトキシホスホリルメチル)ピリジン
製造例89で得られた2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(0.527g、2.1mmol)とトリエチルホスファイト(0.36mL、2.1mmol)を4mLのトルエンに溶かし、混合物を5日間還流撹拌した後、減圧下濃縮して、表題化合物(0.718g、99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.50 (1H, t), 7.37 (2H, m), 4.10 (4H, m), 3.38 (2H, d), 1.29 (6H, t)

0180

製造例91:2−ブロモ−6−(シクロペンチリデンメチル)ピリジン
製造例90で得られた2−ブロモ−6−(ジエトキシホスホリルメチル)ピリジン(0.24g、0.7mmol)とシクロペンタンオン(0.058mg、0.7mmol)を3.5mLのTHFに溶かした後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、0.84mL、0.84mmol)をゆっくり添加し、混合物を4時間撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.115g、68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.43 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.40 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.52 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.68 (2H, m)

0181

製造例92:1−ブロモ−2−(シクロブチルメチル)ベンゼン
1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼン(0.4g、1.6mmol)とシクロブチル臭化マグネシウム(THF中1.0M)を製造例87と同様の方法で反応して、表題化合物(0.06g、17%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.50 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.16 (1H, m), 7.03 (1H, m), 2.83 (2H, d), 2.67 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.75 (2H, m)

0182

製造例93:1−ブロモ−3−(シクロブチルメチル)ベンゼン
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(0.4g、1.6mmol)とシクロブチル臭化マグネシウム(THF中1.0M)を製造例87と同様の方法で反応して、表題化合物(0.03g、8%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.28 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.05 (1H, m), 2.66 (2H, d), 2.55 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.71 (2H, m)

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