図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2016年7月14日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (4)

課題・解決手段

イコチニブマレイン酸塩(式Iの化合物)及びその多形、並びにそれらの調製及び使用の方法が提供される。 式I

概要

背景

チロシンキナーゼ受容体は、細胞外刺激応答して、細胞増殖血管新生アポトーシス及び細胞増殖の他の重要な機能を制御するシグナル伝達カスケード伝播する膜貫通タンパク質である。そのような受容体クラスの一つである上皮成長因子受容体(EGFRチロシンキナーゼは、脳、肝臓膀胱乳房、頭頸部食道胃腸管、乳房、卵巣子宮頸部又は甲状腺がんを含む多くのヒトがんにおいて過度発現される。

EGFRは、多くのタイプの腫瘍細胞において発現される。認識リガンド(EGF、TGFα(すなわち、トランスフォーミング成長因子α)及びニューレグリンを含む)の細胞外ドメインへの結合は、ファミリーメンバー間のホモ二量体化又はヘテロ二量体化を引き起こす。細胞質チロシンキナーゼドメイン近位は、各細胞質ドメイン内の特定のチロシンセリン及びスレオニン残基リン酸基転移につながる。形成されたホスホチロシンは、種々のアダプター分子のため、及び増殖性細胞応答を誘発するシグナル伝達カスケード(Ras/マイトジェン活性化、PI3K/Akt及びJak/STAT)のその後の活性化のためのドッキング部位として作用する。

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、がん細胞の増殖、転移及び他のEGFRに関連するシグナル伝達応答ブロックし、抗腫瘍治療の臨床効果を達成しうることは様々な分子細胞生物学及び臨床研究により実証されてきた。類似化学構造を有する二つの経口EGFRキナーゼ阻害剤は、2003年、進行性非小細胞肺がんについて米国FDAによる認可を受けたゲフィチニブイレッサアストラゼネカ社)(後に回収)、及び2004年、進行性非小細胞肺がんと膵臓がん治療について米国FDAによる認可を受けたエルロチニブ塩酸塩タルセバ、ロッシュ社及びOSI社)である。

多くの薬学的に活性な有機化合物は、複数種三次元結晶構造結晶化しうる。つまり、該化合物は異なる結晶形で結晶化できる。この現象(化学構造は同一だが結晶構造が異なる)は同質異像と呼ばれ、異なる分子構造を有する形態は多形と呼ばれる。

特定の有機医薬化合物の多形は、それらの別個の三次元結晶構造が原因で異なる物理的特性(例えば溶解性吸湿性)を有しうる。しかし、結晶形自体の構造や性質予測することは言うまでもなく、特定の有機化合物が異なる結晶形を形成するかどうかを予測することさえも通常では不可能である。薬学的に有用な化合物の新規な結晶形又は多形の発見は、医薬製品総合特性を改善するための新しい機会を提供しうる。それは、製剤科学者が持つ、設計のために利用可能な材料のレパートリーを広げる。有用な化合物の新規な多形の発見によってこのレパートリーが広がる場合は、有利でありうる。

中国特許公告第1305860号は、29ページの実施例15・化合物23にイコチニブ遊離塩基)の構造を開示し、国際公開第2010/003313号は、イコチニブ塩酸塩及びその新規な結晶質多形を開示している。

概要

イコチニブマレイン酸塩(式Iの化合物)及びその多形、並びにそれらの調製及び使用の方法が提供される。 式I

目的

本発明は、イコチニブをマレイン酸反応媒体中で反応させてイコチニブマレイン酸塩の多形を製造する工程をそれぞれ含む、イコチニブマレイン酸塩の多形を調製するための方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式Iの化合物多形。式I

請求項2

多形が、フォームIであって、そのX線粉末回折パターンが約6.1°、8.1°、15.4°、18.5°、20.3°及び24.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項1に記載の多形。

請求項3

X線粉末回折パターンが約6.1°、8.1°、13.4°、15.4°、16.3°、18.5°、20.3°及び24.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項2に記載の多形。

請求項4

X線粉末回折パターンが図1に示されている通りである、請求項2又は3に記載の多形。

請求項5

融点が173−176℃である、請求項2から4の何れか一項に記載の多形。

請求項6

多形が、フォームIIであって、そのX線粉末回折パターンが約7.5°、19.0°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項1に記載の多形。

請求項7

X線粉末回折パターンが約7.5°、15.0°、19.0°、23.8°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項6に記載の多形。

請求項8

X線粉末回折パターンが約7.5°、13.8°、15.0°、15.5°、19.0°、22.5°、23.8°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項6又は7に記載の多形。

請求項9

X線粉末回折パターンが図2に示されている通りである、請求項6から8の何れか一項に記載の多形。

請求項10

融点が182−184℃である、請求項6から9の何れか一項に記載の多形。

請求項11

請求項1に記載の多形を調製する方法であって、a)1:1から2:1の範囲のマレイン酸とイコチニブモル比で、テトラヒドロフラン(THF)、イソプロパノール(IPA)、ジオキサン又は2−ブタノン反応媒体中、イコチニブをマレイン酸と室温で反応させ、請求項2から5の何れか一項に記載の多形を製造すること;又はb)1:1から2:1の範囲のマレイン酸とイコチニブのモル比で、アセトンアセトニトリルエタノール、又は水(H2O)とTHF(比率1:19、v/v)の反応媒体中、イコチニブをマレイン酸と室温で反応させ、請求項6から10の何れか一項に記載の多形を製造することを含む方法。

請求項12

イコチニブをマレイン酸と反応させる工程の前に、エタノールとH2O、IPAとH2O、メタノールとH2O、又はTHFとH2Oの反応媒体中、イコチニブ塩酸塩水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムと40−80℃の室温で反応させてイコチニブを製造する工程を更に含む、請求項11に記載の方法。

請求項13

請求項1から10の何れか一項に記載の多形の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤アジュバント又は担体とを含む医薬組成物

請求項14

請求項1から10の何れか一項に記載の多形が≧85重量%の純度を有する、請求項13に記載の医薬組成物。

請求項15

請求項1から10の何れか一項に記載の多形が≧99重量%の純度を有する、請求項13に記載の医薬組成物。

請求項16

第二の治療活性成分を更に含む、請求項13から15の何れか一項に記載の医薬組成物。

請求項17

経口投与に適している、請求項13から16の何れか一項に記載の医薬組成物。

請求項18

錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項13から17の何れか一項に記載の医薬組成物。

請求項19

請求項1から10の何れか一項に記載の多形を0.01重量%−99重量%含む、請求項13から18の何れか一項に記載の医薬組成物。

請求項20

請求項1から10の何れか一項に記載の多形を10重量%−50重量%含む、請求項19に記載の医薬組成物。

請求項21

哺乳動物過度の非悪性疾患膵炎腎疾患がん血管新生若しくは血管疾患の予防又は治療のための医薬、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における、請求項1から10の何れか一項に記載の多形又は請求項13から20の何れか一項に記載の医薬組成物の使用。

請求項22

過度の非悪性疾患が、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症である、請求項21に記載の使用。

請求項23

過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患が、腫瘍血管新生慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチアテローム性動脈硬化症皮膚病、例えば乾癬、及び強皮症糖尿病誘発性皮膚疾患糖尿病性網膜症早発性網膜症加齢変性によるシミ(agerelateddegenerationstains)、血管腫神経膠腫カポジ内部腫瘍卵巣がん乳がん肺がん膵臓がんリンパ腫前立腺結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される、請求項21又は22に記載の使用。

請求項24

請求項1から10の何れか一項に記載の多形又は請求項13から20の何れか一項に記載の医薬組成物を必要とする哺乳動物患者投与することを含む、過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は血管疾患の哺乳動物における治療のため、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための方法。

請求項25

過度の非悪性疾患が、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症である、請求項24に記載の方法。

請求項26

過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、皮膚病、例えば、乾癬、及び強皮症、糖尿病誘発性の皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ(agerelateddegenerationstains)、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される、請求項24又は25に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、イコチニブマレイン酸塩新規多形、こうした新規な多形の調製方法、その医薬組成物、並びにがん及びがんの発生に関連する疾患の治療のための新規な多形と医薬組成物の使用に関する。

背景技術

0002

チロシンキナーゼ受容体は、細胞外刺激応答して、細胞増殖血管新生アポトーシス及び細胞増殖の他の重要な機能を制御するシグナル伝達カスケード伝播する膜貫通タンパク質である。そのような受容体クラスの一つである上皮成長因子受容体(EGFRチロシンキナーゼは、脳、肝臓膀胱乳房、頭頸部食道胃腸管、乳房、卵巣子宮頸部又は甲状腺のがんを含む多くのヒトがんにおいて過度発現される。

0003

EGFRは、多くのタイプの腫瘍細胞において発現される。認識リガンド(EGF、TGFα(すなわち、トランスフォーミング成長因子α)及びニューレグリンを含む)の細胞外ドメインへの結合は、ファミリーメンバー間のホモ二量体化又はヘテロ二量体化を引き起こす。細胞質チロシンキナーゼドメイン近位は、各細胞質ドメイン内の特定のチロシンセリン及びスレオニン残基リン酸基転移につながる。形成されたホスホチロシンは、種々のアダプター分子のため、及び増殖性細胞応答を誘発するシグナル伝達カスケード(Ras/マイトジェン活性化、PI3K/Akt及びJak/STAT)のその後の活性化のためのドッキング部位として作用する。

0004

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、がん細胞の増殖、転移及び他のEGFRに関連するシグナル伝達応答ブロックし、抗腫瘍治療の臨床効果を達成しうることは様々な分子細胞生物学及び臨床研究により実証されてきた。類似化学構造を有する二つの経口EGFRキナーゼ阻害剤は、2003年、進行性非小細胞肺がんについて米国FDAによる認可を受けたゲフィチニブイレッサアストラゼネカ社)(後に回収)、及び2004年、進行性非小細胞肺がんと膵臓がん治療について米国FDAによる認可を受けたエルロチニブ塩酸塩タルセバ、ロッシュ社及びOSI社)である。

0005

多くの薬学的に活性な有機化合物は、複数種三次元結晶構造結晶化しうる。つまり、該化合物は異なる結晶形で結晶化できる。この現象(化学構造は同一だが結晶構造が異なる)は同質異像と呼ばれ、異なる分子構造を有する形態は多形と呼ばれる。

0006

特定の有機医薬化合物の多形は、それらの別個の三次元結晶構造が原因で異なる物理的特性(例えば溶解性吸湿性)を有しうる。しかし、結晶形自体の構造や性質予測することは言うまでもなく、特定の有機化合物が異なる結晶形を形成するかどうかを予測することさえも通常では不可能である。薬学的に有用な化合物の新規な結晶形又は多形の発見は、医薬製品総合特性を改善するための新しい機会を提供しうる。それは、製剤科学者が持つ、設計のために利用可能な材料のレパートリーを広げる。有用な化合物の新規な多形の発見によってこのレパートリーが広がる場合は、有利でありうる。

0007

中国特許公告第1305860号は、29ページの実施例15・化合物23にイコチニブ(遊離塩基)の構造を開示し、国際公開第2010/003313号は、イコチニブ塩酸塩及びその新規な結晶質多形を開示している。

0008

概して、本発明はイコチニブマレイン酸塩(すなわち、式Iの化合物)、そのほぼ純粋な多形、及びその薬学的に許容される塩に関する。



式I

0009

一つの側面では、多形がフォームIであって、そのX線粉末回折パターンが約6.1°、8.1°、15.4°、18.5°、20.3°及び24.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する。

0010

フォームIの幾つかの実施態様では、そのX線粉末回折パターンは約76.1°、8.1°、13.4°、15.4°、16.3°、18.5°、20.3°及び24.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する。

0011

フォームIの他の幾つかの実施態様では、そのX線粉末回折パターンは14.4Å、10.9Å、5.8Å、4.8Å、4.4Å及び3.7Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

0012

フォームIの更に他の幾つかの実施態様では、そのX線粉末回折パターンは14.4Å、10.9Å、6.6Å、5.8Å、5.4Å、4.8Å、4.4Å及び3.7Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

0013

フォームIの更に他の幾つかの態様では、そのX線粉末回折パターンは図1に示される通りである。

0014

フォームIの更に他の幾つかの態様では、フォームIは173−176℃の融点を有する。

0015

別の側面では、多形がフォームIIであって、そのX線粉末回折パターンが約7.5°、19.0°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する。

0016

フォームIIの幾つかの実施態様では、そのX線粉末回折パターンが約7.5°、15.0°、19.0°、23.8°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する。

0017

フォームIIの他の幾つかの実施態様では、そのX線粉末回折パターンが約7.5°、13.8°、15.0°、15.5°、19.0°、22.5°、23.8°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する。

0018

フォームIIの更に他の幾つかの実施態様では、そのX線粉末回折パターンが11.8Å、4.7Å及び2.9Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

0019

フォームIIの更に他の幾つかの実施態様では、そのX線粉末回折パターンが11.8Å、5.9Å、4.7Å、3.7Å及び2.9Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

0020

フォームIIの更に他の幾つかの実施態様では、そのX線粉末回折パターンは11.8Å、6.4Å、5.9Å、5.7Å、4.7Å、4.0Å、3.7Å及び2.9Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

0021

フォームIIの更に他の幾つかの態様では、そのX線粉末回折パターンは図2に示される通りである。

0022

フォームIIの更に他の幾つかの態様では、フォームIIは182−184℃の融点を有する。

0023

本発明のフォームI又はIIは、≧85%、≧95%、又は≧99%もの純度を有しうる。

0024

更に別の側面では、本発明は、イコチニブをマレイン酸反応媒体中で反応させてイコチニブマレイン酸塩の多形を製造する工程をそれぞれ含む、イコチニブマレイン酸塩の多形を調製するための方法を提供する。イコチニブとマレイン酸の反応は、例えば室温で実施されうる。

0025

該方法の幾つかの実施態様では、反応媒体はテトラヒドロフラン(THF)、イソプロパノール(IPA)、ジオキサン又は2−ブタノンを含有し、結果として生じる多形はフォームIである。

0026

該方法の幾つかの実施態様では、反応媒体はアセトンアセトニトリルエタノール、又は水とTHFの混合物を含有し、結果として生じる多形はフォームIIである。

0027

該方法の他の幾つかの実施態様において、マレイン酸とイコチニブとのモル比は1:1から2:1(例えば、1:1、1.5:1、又は2:1)の範囲である。

0028

該方法の幾つかの実施態様は、イコチニブをマレイン酸と反応させる工程の前に、反応媒体中でイコチニブ塩酸塩を塩基と反応させてイコチニブを製造する工程を更に含む。この反応は、例えば40−80℃の温度で実施されうる。

0029

適切な塩基の例は、水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムを含む。

0030

反応媒体は、例えば、水とエタノール、水とIPA、水とメタノール、又は水とTHFを含みうる。

0031

本発明の多形、とりわけフォームI及びフォームIIは、現在市販されている薬剤活性成分であるイコチニブの塩酸塩よりも、予想外に有意に優れた生物学的利用能及び化学的定性を示した。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の多形と、薬学的に許容される賦形剤アジュバント又は担体とを含む医薬組成物を更に提供する。

0032

該医薬組成物は第二の治療活性成分を更に含み、経口投与に適した形態(例えば、錠剤又はカプセル剤)でありうる。

0033

哺乳動物の過度の非悪性疾患膵炎腎疾患、がん、血管新生若しくは血管疾患の予防又は治療のため医薬、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における本発明の多形又は医薬組成物の使用も、本発明の範囲内である。

0034

必要とする哺乳類患者に本発明の多形又は医薬組成物を投与することによる過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは血管疾患の治療のため、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための方法も、本発明の範囲内である。

0035

過度の非悪性疾患は、例えば、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症でありうる。或いは、過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患は、腫瘍血管新生慢性炎症性疾患(例えば、関節リウマチアテローム性動脈硬化症乾癬及び強皮症等の皮膚病)、糖尿病誘発性皮膚疾患糖尿病性網膜症早発性網膜症加齢変性によるシミ(agerelated degeneration stains)、血管腫神経膠腫カポジ内部腫瘍卵巣がん乳がん肺がん膵臓がんリンパ腫前立腺結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される。

0036

本発明のすべての多形は、ほぼ純粋である。

0037

本明細書で使用される「ほぼ純粋」なる用語は、式Iの化合物の少なくとも85重量%、好ましくは少なくとも95重量%、更に好ましくは少なくとも99重量%が、本発明の多形で、とりわけフォームI又はIIの形態で存在することを指す。

0038

上記の多形で説明されるメインピーク再現可能であり、誤差限界規定値の±0.2)の範囲内である。

0039

本発明において、「X線粉末回折パターンは図1に示されている通りである」とは、図1にあるような主要ピークを示すX線粉末回折パターンを指し、この場合主要ピークとは、図1の最も高いピーク(その相対強度を100%とする)に対して、10%より大きい相対強度、好ましくは30%より大きい相対強度を有するピークを指す。同様に、本発明において、図2に示されているX線粉末回折パターンとは、図2にあるような主要ピークを示すX線粉末回折パターンを指し、この場合主要ピークとは、図2の最も高いピーク(その相対強度を100%とする)に対して、10%より大きい相対強度、好ましくは30%より大きい相対強度を有するピークを指す。

0040

本発明における結晶化は、特定の条件下での異なる多形間の動態平衡に関する。したがって当業者は、得られた多形が結晶化過程の反応速度及び熱力学に依拠することを理解するであろう。特定の条件(溶媒系、温度、圧力及び本発明の化合物の濃度)下で、ある多形は他の多形(又は実際、他のどの多形)よりもより安定でありうる。しかし、相対的に熱力学的安定性が低い多形は、有利な反応速度を有しうる。多形は、反応速度以外の要因、例えば、時間、不純物分布撹拌、多形種(polymorph seed)の有無によって影響を受けることもある。本発明の目的のために、種々の水和物及び溶媒和化合物の形態が「多形」の範囲に含まれる。

0041

本発明は、式Iの化合物のフォームI又はフォームIIのうちの一又は複数の多形の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物を更に提供する。この場合、医薬組成物は、式Iの化合物のフォームI又はフォームIIの何れか一つを1重量%−99重量%、好ましくは1重量%−70重量%、より好ましくは10重量%−30重量%含有する。

0042

本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、疾患、又は疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床症状を治療するために対象に投与された場合に、その疾患、障害又は症状に対する治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、及び/又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害、及び/又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び/又は治療される対象の体重に応じて変化しうる。如何なる場合でも適切な量は、当業者に明らかであるか又は常套的な実験によって決定されうる。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害又は状態の有効な治療のために組み合わされた物質の総量を指す。

0043

本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、吸入直腸内、非経口又は局所投与を介して治療を必要とする対象に投与されうる。経口投与のために、医薬組成物は、錠剤、散剤顆粒剤、カプセル剤等の通常の固形剤、水又は油懸濁液等の液体製剤、又はシロップ溶液、懸濁液等の他の液体製剤であってもよく;非経口投与のために、医薬組成物は、溶液、水溶液、油懸濁液濃縮物凍結乾燥粉末等であってもよい。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤経鼻スプレー又は注射から、より好ましくは錠剤又はカプセル剤から選択される。医薬組成物は、正確な用量での単一の単位投与でありうる。加えて、医薬組成物は追加の活性成分を更に含んでもよい。

0044

本発明の医薬組成物の製剤はすべて、薬学分野で一般的な方法により製造されうる。例えば、活性成分を一又は複数種の賦形剤と混合し、所望の製剤にすることもできる。「薬学的に許容される担体」とは、所望の医薬製剤に適した通常の医薬担体、例えば:希釈剤、水等のビヒクル、種々の有機溶媒等;デンプンスクロース等の充填剤セルロース誘導体アルギネートゼラチン及びポリビニルピロリドンPVP)等の結合剤グリセロール等の湿潤剤寒天炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム等の崩壊剤第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤ヘキサデカノール等の界面活性剤カオリン及び石けん粘土等の吸収担体タルクステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシウムポリエチレングリコール等の潤滑剤を指す。加えて、医薬組成物は、分散化剤、安定剤、増粘剤錯化剤緩衝剤透過促進剤ポリマー香料甘味料色素等の他の薬学的に許容される賦形剤を更に含む。賦形剤は、所望の製剤及び投与のタイプに適していることが好ましい。

0045

用語「疾患」又は「障害」又は「状態」は、任意の疾病不快感病気、症状又は徴候を指す。

0046

別の側面において、本発明は、哺乳動物の過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは脈管形成関連疾患の治療又は予防のための医薬、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における本発明の化合物(イコチニブマレイン酸塩及びその多形)及び/又は医薬組成物の使用を提供する。過度の非悪性過形成症は、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症でありうる。

0047

好ましくは、本発明の多形又は医薬組成物は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患(例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬及び強皮症等の皮膚病)、糖尿病に含まれる皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ(age−related degeneration stains)、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される哺乳動物の過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用されうる。

0048

本明細書で言及する哺乳動物のうち、好ましいのはヒトである。

0049

本発明は、哺乳動物における悪性組織の過形成を治療するための方法を提供する。本治療方法は、有効量のイコチニブマレイン酸塩及び/又はその多形及び/又は医薬組成物の過形成症を有する哺乳動物患者への適用を含む。幾つかの実施態様では、該治療方法はまた、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤VEGFR(血管内皮成長因子受容体)キナーゼ阻害剤HER2阻害剤、VEGFR抗体医薬及び/又はエンドスタチン薬の使用も含む。幾つかの実施態様では、該治療方法はまた、一又は複数の抗腫瘍剤、例えば、有糸分裂阻害剤アルキル化剤代謝拮抗物質腫瘍抗生物質成長因子阻害剤細胞周期阻害剤酵素酵素阻害剤生物反応調節剤抗ホルモン剤等を使用することを含む。抗腫瘍剤は、カルボプラチンパクリタキセルゲムシタビンメトトレキサート、5−FU、カンプトテシンシクロホスファミド、BCNU、及び他の薬剤から選択されうる。

0050

本発明のもう一つの目的は、チロシンキナーゼ機能不全関連疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物(イコチニブマレイン酸塩及びその多形)及び/又は医薬組成物の使用を提供することである。

0051

好ましくは、本発明はチロシンキナーゼの機能不全によって起こる疾患の治療のための方法を提供する。本治療方法は、チロシンキナーゼの機能不全に起因する疾病を有する患者に有効量の本発明の化合物(イコチニブマレイン酸塩及びその多形)及び/又は医薬組成物を投与することを含む。チロシンキナーゼ機能不全関連疾患は、限定されないが、脳、肺、肝臓、膀胱、乳房、頭頸部、食道、胃腸管、卵巣、子宮頸部又は甲状腺の腫瘍及びそれらの合併症の疾患を含む。

0052

今述べた治療法の対象となる疾患は、好ましくは、脳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC))、腎臓がん、骨がん、肝臓がん膀胱がん、乳がん、リンパ腫又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症から選択される。

0053

上述の方法は、任意の化学療法生物学的療法又は放射線療法と併用して適用されてもよい。

0054

上述の治療方法は、同一の治療において、抗EGFR抗体、抗EGF抗体又はその両方の適用を更に含んでもよい。

0055

投与される際の活性成分又は化合物の用量は、治療される患者の個々のニーズ投与経路、疾患又は疾病の重症度、投薬スケジュール、並びに担当医の評価及び判断によって決定される。とはいえ、活性化合物に基づいて、有効用量の好ましい範囲は、単一又は別々の用量で1日に体重1キログラム当たり約0.01−120mg、又はより好ましくは1日に体重1キログラム当たり1−50mgでありうる。場合によっては上記の用量範囲の下端を適用することがより適切である一方、より高用量でも有害な副作用を起こすことなく使用できる場合もある。

0056

本発明の別の側面は、臨床応用のためのイコチニブマレイン酸塩を提供することである。とりわけ、本発明は、次の治療オプションでイコチニブマレイン酸塩を用いる、がん患者のための臨床治療に関連し、治療オプションとはすなわち、イコチニブマレイン酸塩及び/又はフォームI又はIIの用量が1日1−3回の投与頻度で25−2100mg/日であってよく;好ましい用量が1日2−3回の投与頻度で75−1200mg/日であり;更により好ましい用量が1日2−3回の投与頻度で100−1200mg/日である。哺乳動物の過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは血管疾患の予防又は治療のため医薬、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における本発明の多形又は医薬組成物の使用も、本発明の範囲内である。

0057

過度の非悪性疾患は、例えば、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症でありうる。或いは、過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患(例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬及び強皮症等の皮膚病)、糖尿病誘発性の皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ(agerelated degeneration stains)、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される。

図面の簡単な説明

0058

式Iの化合物のフォームIのX線粉末回折パターン。
式Iの化合物のフォームIIのX線粉末回折パターン。
式Iの化合物のフォームII及びイコチニブ塩酸塩の結晶形Iの血漿濃度時間曲線

0059

本発明は、本発明を説明する以下の実施例により非限定的であるが、更に例示される。特に明記しない限り、これらの実施例で使用される技術又は方法は、当該技術分野で周知の従来の技術又は方法であった。

0060

イコチニブマレイン酸塩の多形のX線粉末回折(XRPD)パターンは、Empyreanコンソールを備えたパナリティカルX線回折システムで生成された。回折ピーク位置は28.443度の2θ値を有するシリコン粉末を使用して較正した。Empyrean CuLEX線管アルファ放射線供給源として使用された。

0061

実施例1:フォームIの調製
イコチニブ塩酸塩100gを、エタノール300mlと水200mlの混合物に溶解させた。水100ml中に水酸化ナトリウム11.2gの溶液を、反応溶液pH値が13になるまでイコチニブ(Icotibin)塩酸塩溶液に60℃で滴下した。反応溶液を1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物濾過し、精製水洗浄し、60℃以下で減圧下で8時間乾燥させ、90gのイコチニブを得た。



テトラヒドロフラン(THF)中マレイン酸の溶液とイコチニブ溶液(モル比1:1)を室温で反応させることにより、イコチニブマレイン酸塩のフォームIを得た。詳しい手順は次の通り:THF1ml中にイコチニブ10mgを溶解させた。THF3ml中にマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。0.26mlのマレイン酸溶液をイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を24時間撹拌し、次いでフォームIを単離した。該多形の融点は173−176℃である。

0062

実施例2:フォームIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例1に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。

0063

実施例3:フォームIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例1に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。

0064

実施例4:フォームIの調製



イコチニブ塩酸塩10gをイソプロパノール(IPA)30mlと水20mlの混合物に溶解させ、水10ml中に水酸化カリウム1.6gの溶液を、反応混合物のpH値が13になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に添加した。次いで、反応混合物を1−2時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、50℃以下の温度で8−10時間減圧下で乾燥させ、7.9gのイコチニブを得た。
IPA中イコチニブ溶液をマレイン酸溶液とモル比1:1で室温で反応させることによりフォームIを得た。詳しい手順は次の通り:IPA1mlにイコチニブ10mgを溶解させた。IPA3mlにマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。次いで、0.1mol/Lのマレイン酸溶液のうち0.26mlをイコチニブ溶液に添加し、得られた溶液を24時間撹拌し、次いでフォームIを単離した。

0065

実施例5:フォームIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例4に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。

0066

実施例6:フォームIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例4に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。

0067

実施例7:フォームIの調製



イコチニブ塩酸塩5gを、メタノール20mlと水15mlの混合物に溶解させた。このイコチニブ塩酸塩溶液に、水10ml中に炭酸ナトリウム1.5gの溶液を、混合物のpH値が13になるまで40℃で滴下した。反応混合物を1−2時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、60℃以下で8−10時間減圧下で乾燥させ、4.0gのイコチニブを得た。
ジオキサン中イコチニブ溶液をマレイン酸溶液(モル比1:1)と室温で反応させることによりフォームIを得た。詳しい手順は次の通り:ジオキサン1mlにイコチニブ10mgを溶解させた。ジオキサン3mlにマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。0.1mol/Lのマレイン酸溶液のうち0.26mlをイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を24時間撹拌し、次いでフォームIを単離した。

0068

実施例8:フォームIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例7に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。

0069

実施例9:フォームIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例7に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。

0070

実施例10:フォームIの調製



THF20mlと水15mlの混合物にイコチニブ塩酸塩5gを溶解させ、このイコチニブ塩酸塩溶液に、水10ml中に炭酸カリウム1.9gの溶液を、反応混合物のpH値が13になるまで50℃で滴下した。次いで、反応混合物を1−2時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで60℃以下の温度で8−10時間減圧下で乾燥させ、4gのイコチニブを得た。
2−ブタノン中イコチニブ溶液をマレイン酸溶液(モル比1:1)と室温で反応させることによりフォームIを得た。詳しい手順は次の通り:2−ブタノン1mlにイコチニブ10mgを溶解させ、イコチニブ溶液を得た。2−ブタノン3mlにマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。0.1mol/Lのマレイン酸溶液のうち0.26mlをイコチニブ溶液に添加した。この反応混合物を24時間撹拌し、次いでフォームIを単離した。

0071

実施例11:フォームIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例10に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。

0072

実施例12:フォームIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例10に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。

0073

実施例13:フォームIIの調製
以下の工程に従って、アセトン中イコチニブ(実施例1より)溶液をマレイン酸溶液(モル比1:1)と室温で反応させることにより、フォームIIを調製した。
アセトン1mlにイコチニブ10mgを溶解させた。アセトン3mlにマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。0.1mol/Lのマレイン酸溶液うち0.26mlをイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を24時間撹拌してフォームIIを得、次いでフォームIIを単離した。該多形の融点は182−184℃である。

0074

実施例14:フォームIIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例13に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。

0075

実施例15:フォームIIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例13に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。

0076

実施例16:フォームIIの調製
アセトンがアセトニトリルに代わっていること以外は実施例13に提供されているのと同じ方法(モル比1:1)で同じ手順に従ってフォームIIを調製し、次いでフォームIIを単離した。

0077

実施例17:フォームIIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例16に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。

0078

実施例18:フォームIIの調製
マレイン酸とイコチニブのモル比を、実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)に変え、実施例16に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。

0079

実施例19:フォームIIの調製
アセトンがエタノールに代わっていること以外は実施例13で提供されているのと同じ方法(モル比1:1)で同じ手順に従ってフォームIIを調製し、次いでフォームIIを単離した。

0080

実施例20:フォームIIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例19に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。

0081

実施例21:フォームIIの調製
マレイン酸とイコチニブのモル比を、実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)に変え、実施例19に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。

0082

実施例22:フォームIIの調製
アセトンがH2OとTHF(比率1:19、v/v)の混合物に代わっていること以外は実施例13で提供されているのと同じ方法(モル比1:1)で同じ手順に従ってフォームIIを調製し、次いでフォームIIを単離した。

0083

実施例23:フォームIIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例22に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。

0084

実施例24:フォームIIの調製
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例22に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。

0085

実施例25:イコチニブ塩酸塩及びイコチニブマレイン酸塩のフォームIIの薬物動態試験
薬物及び試薬:本試験で使用されるイコチニブ塩酸塩は、国際公開第2010/003313号により開示の結晶形Iであった。イコチニブマレイン酸塩のフォームII及びイコチニブ塩酸塩は微粒子粉砕したものであった。物質含有量(純度)は99.0%以上であった。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、医薬品等級のものであった。
実験動物SDラットを、イコチニブ塩酸塩群とフォームII群に分けた(何れの群もオスで構成される)。
製剤:各化合物の量を量した後、カルボキシメチルセルロースナトリウムを、試験化合物の濃度が0.5%になるように添加した。次いで、固体混合物を水中での最終濃度10mg/mlで添加し、その懸濁液を調製した。
投与及び試料収集:5ml/kgの用量体積中イコチニブが35mg/kgに相当する用量で各懸濁液を絶食SDラットに経口投与した。血液0.4mlを、試験化合物の投与後0.5、1、1.5、2、4、6、8及び24時間ごとにEDTA−K入り抗凝固管に採取し、3000rpmで10分間遠心分離し、120μLの血漿を収集し、冷蔵で保存した。
高速液体クロマトグラフィーにより試料を分析した。クロマトグラフィー条件には、固定相としてC18シラン結合シリカと、移動相としてアセトニトリル中リン酸二水素ナトリウムを0.02mol/L(40:60、水酸化ナトリウム溶液を使ってpHを5.0まで調節)と、334nmの検出波長とを利用した。イコチニブマレイン酸塩のフォームIIとイコチニブ塩酸塩の結晶形IとのPKプロファイルの比較を表1及び図3にまとめた。イコチニブマレイン酸塩のフォームIIはイコチニブ塩酸塩の結晶形Iよりも高い生物学的利用能を示した。

実施例

0086

実施例26:硬ゼラチンカプセル製剤化
経口組成物の特定の実施態様として、実施例1−24の多形約100mgは、総量約580mgから約590mgとなってサイズ0の硬ゼラチンカプセルに詰めるために十分に微粉化されたラクトースを用いて製剤化される。
本発明は、その実施態様に関して添付の図面を参照しながら十分に説明してきたが、様々な変更及び修正が当業者には明らかになるであろうことに留意すべきである。このような変更及び修正は、添付の特許請求項の範囲によって定義されている本発明の範囲内に含まれるものとして理解されるべきである。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ