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技術 新規の化合物及びその使用

出願人 カラファーマシューティカルズインコーポレイテッド
発明者 オン、ウィンストンザパンタノヴァク、パヴェルヴォイチェフアスキュー、ベンシーグッド、アンドリュー
出願日 2014年5月30日 (5年8ヶ月経過) 出願番号 2016-517041
公開日 2016年7月14日 (3年7ヶ月経過) 公開番号 2016-520617
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 最小断面寸法 浸透材料 放射速度 トリポッド 絶対サイズ 装填密度 ゴムのり 内側コーティング
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は一般式(I)−(IV)のいずれか1つで示される新規化合物、及びその医薬組成物を提供する。また、粘液浸潤する一般式(I)−(IV)のいずれか1つで示される新規化合物及びその医薬組成物を含む粒子が提供される。また、本発明は、それを必要とする対象における、増殖性疾患(例えば、がん良性腫瘍炎症疾患自己免疫疾患)及び眼疾患(例えば、黄斑変性緑内障糖尿病性網膜症網膜芽腫浮腫ブドウ膜炎ドライアイ眼瞼炎、及び手術後炎症)などの異常な又は病的な血管新生及び/又は異常な成長因子シグナル経路(例えば、血管内皮増殖因子VEGF))に関係する疾患の治療及び/又は予防のために、本発明の化合物、及びその医薬組成物を用いる方法及びキットを提供する。

概要

背景

増殖因子は、血管新生リンパ管および血管形成において重要な役割を果たす。増殖因子は、胚発生創傷治癒および雌の生殖機能のいくつかの側面を含む種々のプロセスにおける血管新生を制御する。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症乾癬、癌、関節リウマチアテロームカポジ肉腫および血管腫含む疾患と関連している(非特許文献1)。血管新生の眼の状態は、先進国における不可逆的な失明の主要な原因を示す。米国では、例えば、未熟児、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症網膜症は、それぞれ、乳児労働年齢成人および高齢者の失明の主な原因である。これらの状態の治療において、血管新生を阻害する開発努力が行われている(非特許文献2)。

概要

本発明は一般式(I)−(IV)のいずれか1つで示される新規化合物、及びその医薬組成物を提供する。また、粘液浸潤する一般式(I)−(IV)のいずれか1つで示される新規化合物及びその医薬組成物を含む粒子が提供される。また、本発明は、それを必要とする対象における、増殖性疾患(例えば、がん良性腫瘍炎症疾患自己免疫疾患)及び眼疾患(例えば、黄斑変性緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽腫浮腫ブドウ膜炎ドライアイ眼瞼炎、及び手術後炎症)などの異常な又は病的な血管新生及び/又は異常な成長因子シグナル経路(例えば、血管内皮増殖因子VEGF))に関係する疾患の治療及び/又は予防のために、本発明の化合物、及びその医薬組成物を用いる方法及びキットを提供する。なし

目的

本発明は、式(I)−(IV)の新規の化合物、その医薬組成物並びに異常な血管新生及び/又は増殖因子(例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF))の異常なシグナリングに関連した疾患の治療及び/又は予防に有用なキットを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

一般式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。(式中、Xは、結合、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−であり、Yは、結合、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−であり、環Aは、置換若しくは非置換の4〜7員環単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の7〜10員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における1又は2個の原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択され、環Yは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、RAは、出現毎に独立して、水素ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ORA1、−N(RA1)2、オキソ又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、RA1は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは2つ出現した場合のRA1は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、aは、0、1、2又は3であり、RBは、置換若しくは非置換のアルキル又は下記式であり、環Bは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、RB1は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ORB1a、−N(RB1a)2、−SRB1a、−CN、−SCN、−C(=NRB1a)RB1a、−C(=NRB1a)ORB1a、−C(=NRB1a)N(RB1a)2、−C(=O)RB1a、−C(=O)ORB1a、−C(=O)N(RB1a)2、−NO2、−NRB1aC(=O)RB1a、−NRB1aC(=O)ORB1a、−NRB1aC(=O)N(RB1a)2、−OC(=O)RB1a、−OC(=O)ORB1a、−OC(=O)N(RB1a)2又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、或いは2つ出現した場合のRB1は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、RB1aは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは2つ出現した場合のRB1aは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、bは、0、1、2、3、4又は5であり、RCは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基であり、RDは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基であり、RLは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ORL1、−N(RL1)2、−SRL1、−CN、−SCN、−C(=NRL1)RL1、−C(=NRL1)ORL1、−C(=NRL1)N(RL1)2、−C(=O)RL1、−C(=O)ORL1、−C(=O)N(RL1)2、−NO2、−NRL1C(=O)RL1、−NRL1C(=O)ORL1、−NRL1C(=O)N(RL1)2、−OC(=O)RL1、−OC(=O)ORL1又は−OC(=O)N(RL1)2であり、或いは2つ出現した場合のRLは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、RL1は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは2つ出現した場合のRL1は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、lは、0、1、2、3又は4であり、mは、0、1、2、3、4又は5である。)

請求項2

Xは、結合である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項3

Xは、−C(=O)−である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項4

Xは、−S(=O)−又は−S(=O)2−である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項5

Yは、結合である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項6

Yは、−C(=O)−である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項7

Yは、−S(=O)−又は−S(=O)2−である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項8

環Aは、置換若しくは非置換の4〜7員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環における1又は2個の原子は、酸素又は窒素である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項9

環Aは、置換のオキセタニルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項10

環Aは、非置換のオキセタニルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項11

環Aは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項12

環Aは、置換のピロリジニル又は置換のピペリジニルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項13

環Aは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項14

環Aは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項15

環Aは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項16

環Aは、非置換のピロリジニル又は非置換のピペリジニルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項17

環Aは、置換若しくは非置換の7〜10員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における2個の原子は、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項18

環Aは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項19

環Aは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項20

環Aは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項21

少なくとも1つ出現した場合のRAは、−N(RA1)2である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項22

少なくとも1つ出現した場合のRAは、オキソである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項23

少なくとも1つ出現した場合のRA1は、置換又は非置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項24

aは、0である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項25

aは、1である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項26

RBは、置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項27

RBは、非置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項28

RBは、非置換の炭素数1〜6のアルキルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項29

RBは、非置換のt−ブチルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項30

RBは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項31

環Bは、置換若しくは非置換の3〜7員環の単環式カルボシクリルである、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項32

環Bは、非置換のシクロプロピルである、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項33

環Bは、置換若しくは非置換の6〜14員環のアリールである、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項34

環Bは、非置換のフェニルである、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項35

環Bは、置換のフェニルである、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項36

環Bは、下記式である、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項37

環Bは、下記式である、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項38

環Bは、下記式である、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項39

RBは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項40

RBは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項41

RBは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項42

環Bは、置換又は非置換の5又は6員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2、3又は4個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項43

RBは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項44

RBは、下記式である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項45

環Bは、置換又は非置換の8〜10員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2、3又は4個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項46

RB1は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ORB1a又は−N(RB1a)2であり、或いは2つ出現した場合のRB1は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成する、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項47

RB1は、水素、ハロゲン又は非置換の炭素数1〜6のアルキルである、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項48

bは、0である、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項49

bは、1である、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項50

bは、2である、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項51

bは、3である、ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。

請求項52

RCは、水素である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項53

RDは、水素である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項54

RC及びRDは各々、水素である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項55

少なくとも1つ出現した場合のRLは、ハロゲン又は非置換の炭素数1〜6のアルキルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項56

少なくとも1つ出現した場合のRLは、メチルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項57

lは、1である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項58

lは、2である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項59

mは、0である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項60

mは、1である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項61

mは、2である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項62

mは、3である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項63

mは、4である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項64

mは、5である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項65

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項66

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項67

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項68

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項69

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項70

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項71

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項72

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項73

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項74

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項75

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項76

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項77

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項78

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項79

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項80

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項81

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項82

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項83

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項84

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項85

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項86

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項87

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。

請求項88

一般式(II)で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。(式中、Uは、結合、−C(=O)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(RN)−S(=O)−又は−N(RN)−S(=O)2−であり:Vは、結合、C、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−であり、Wは、結合、CH、−S(=O)2−、−S(=O)2−N(RK)−又はであり、VがCでありWがCHである場合、V及びRGは連結して置換又は非置換の5又は6員環の単環式ヘテロアリールであり、環Zは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、RNは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基であり、RKは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基であり、REは、置換若しくは非置換のアルキル又はであり、環Eは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、RE1は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ORE1a、−N(RE1a)2、−SRE1a、−CN、−SCN、−C(=NRE1a)RE1a、−C(=NRE1a)ORE1a、−C(=NRE1a)N(RE1a)2、−C(=O)RE1a、−C(=O)ORE1a、−C(=O)N(RE1a)2、−NO2、−NRE1aC(=O)RE1a、−NRE1aC(=O)ORE1a、−NRE1aC(=O)N(RE1a)2、−OC(=O)RE1a、−OC(=O)ORE1a又は−OC(=O)N(RE1a)2であり、或いは2つ出現した場合のRE1が連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、RE1aは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは2つ出現した場合のRE1aは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、eは、0、1、2、3、4又は5であり、RFは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル又は窒素保護基であり、或いはRF及びRGは連結して置換若しくは非置換の下記式の複素環を形成し、環Fは、置換若しくは非置換の4〜7員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の7〜10員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における1又は2個の原子は、酸素及び窒素からなる群から独立して選択され;RF1は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ORF1a、−N(RF1a)2、オキソ、又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、RF1aは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは2つ出現した場合のRF1aは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、fは、0、1、2又は3であり、 RGは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基、又はRG及びRFは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、RHは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基であり、RJは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基であり、RMは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ORM1、−N(RM1)2、−SRM1、−CN、−SCN、−C(=NRM1)RM1、−C(=NRM1)ORM1、−C(=NRM1)N(RM1)2、−C(=O)RM1、−C(=O)ORM1、−C(=O)N(RM1)2、−NO2、−NRM1C(=O)RM1、−NRM1C(=O)ORM1、−NRM1C(=O)N(RM1)2、−OC(=O)RM1、−OC(=O)ORM1又は−OC(=O)N(RM1)2であり、或いは2つ出現した場合のRMは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、RM1は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは2つ出現した場合のRM1は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、pは、0、1、2、3又は4であり、qは、0、1、2、3、4又は5である。)

請求項89

Uは、結合である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項90

Uは、−C(=O)−である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項91

Uは、−S(=O)−又は−S(=O)2−である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項92

Vは、結合である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項93

Vは、−C(=O)−である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項94

Vは、−S(=O)−又は−S(=O)2−である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項95

Wは、−S(=O)2−である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項96

Wは、−S(=O)2−N(RK)−である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項97

Wは、−S(=O)2−NH−である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項98

Wは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項99

Wは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項100

REは、置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項101

REは、非置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項102

REは、非置換の炭素数1〜6のアルキルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項103

REは、非置換のt−ブチルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項104

REは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項105

環Eは、置換又は非置換の3〜7員環の単環式カルボシクリルである、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項106

環Eは、非置換のシクロプロピルである、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項107

環Eは、置換又は非置換の6〜14員環のアリールである、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項108

環Eは、非置換のフェニルである、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項109

環Eは、置換のフェニルである、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項110

環Eは、下記式である、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項111

環Eは、下記式である、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項112

環Eは、下記式である、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項113

REは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項114

REは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項115

REは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項116

環Eは、置換又は非置換の5又は6員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2、3又は4個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項117

REは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項118

REは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項119

環Eは、置換又は非置換の8〜10員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2、3又は4個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項120

RE1は、水素、ハロゲン又は非置換の炭素数1〜6のアルキルである、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項121

eは、0である、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項122

eは、1である、ことを特徴とする請求項104に記載の化合物。

請求項123

RFは、水素である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項124

RFは、置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項125

RFは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項126

RFは、非置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項127

RFは、非置換の炭素数1〜6のアルキルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項128

RFは、置換又は非置換のヘテロシクリルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項129

RFは、置換又は非置換の4〜7員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環における1又は2個の原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項130

RFは、下記式である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項131

RF及びRGは、連結して下記式の置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項132

環Fは、置換又は非置換の4〜7員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環における1又は2個の原子は独立して、酸素又は窒素である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項133

環Fは、下記式である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項134

環Fは、置換のピロリジニル又は置換のピペリジニルである、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項135

環Fは、下記式である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項136

環Fは、下記式である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項137

環Fは、非置換のピロリジニル又は非置換のピペリジニルである、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項138

環Fは、置換又は非置換の7〜10員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における2つの原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項139

環Fは、下記式である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項140

環Fは、下記式である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項141

環Fは、下記式である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項142

少なくとも1つ出現した場合のRF1は、−N(RF1a)2である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項143

少なくとも1つ出現した場合のRF1は、オキソである、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項144

少なくとも1つ出現した場合のRF1aは、置換又は非置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項145

fは、0である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項146

fは、1である、ことを特徴とする請求項131に記載の化合物。

請求項147

RGは、水素である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項148

RHは、水素である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項149

RJは、水素である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項150

RH及びRJは各々、水素である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項151

RG、RH及びRJは各々、水素である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項152

少なくとも1つ出現した場合のRMは、ハロゲン又は非置換の炭素数1〜6のアルキルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項153

少なくとも1つ出現した場合のRMは、メチルである、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項154

pは、1である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項155

pは、2である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項156

nは、0である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項157

nは、1である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項158

nは、2である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項159

nは、3である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項160

nは、4である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項161

nは、5である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項162

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項163

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項164

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項165

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項166

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項167

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項168

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項169

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項170

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項171

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項172

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項173

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項174

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項175

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項176

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項177

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項178

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項179

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項180

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項181

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項182

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項183

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項184

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項185

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項186

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項187

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項188

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項189

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項190

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項191

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項192

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項193

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項194

Vは、Cであり、Wは、CHであり、V及びRGは連結されて置換又は非置換の5〜6員環の単環式ヘテロアリールを形成する、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項195

Uは、結合であり、nは、0である、ことを特徴とする請求項194に記載の化合物。

請求項196

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項197

前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項88に記載の化合物。

請求項198

一般式(III)で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

請求項199

一般式(IV)で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

請求項200

請求項1乃至199のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、任意で薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物

請求項201

対象の眼への局所投与に適切な請求項200に記載の医薬組成物。

請求項202

治療上有効量の請求項1乃至199のいずれか1項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は治療上有効量の請求項200若しくは201に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における疾患を治療する方法。

請求項203

前記対象は、ヒトである、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項204

前記疾患は、増殖性疾患である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項205

前記疾患は、癌である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項206

前記疾患は、良性腫瘍である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項207

前記疾患は、炎症性疾患である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項208

前記疾患は、自己免疫疾患である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項209

前記疾患は、眼疾患である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項210

前記疾患は、黄斑変性症糖尿病性網膜症網膜芽腫浮腫糖尿病性黄斑浮腫又は網膜静脈閉塞である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項211

前記疾患は、加齢黄斑変性症(AMD)である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項212

前記疾患は、角膜血管新生である、ことを特徴とする請求項202に記載の方法。

請求項213

前記化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は前記医薬組成物は、経口投与される、ことを特徴とする請求項202乃至211のいずれか1項に記載の方法。

請求項214

前記化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は前記医薬組成物は、眼に投与される、ことを特徴とする請求項209乃至211のいずれか1項に記載の方法。

請求項215

前記化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は前記医薬組成物は、眼に局所投与される、ことを特徴とする請求項209乃至211のいずれか1項に記載の方法。

請求項216

治療上有効量の請求項1乃至199のいずれか1項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は治療上有効量の請求項200若しくは201に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における増殖因子シグナリング阻害する方法。

請求項217

細胞を、有効量の請求項1乃至199のいずれか1項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は有効量の請求項200若しくは201に記載の医薬組成物に接触させることを含む、細胞における増殖因子のシグナリングを阻害する方法。

請求項218

前記細胞は、invitroである、ことを特徴とする請求項216に記載の方法。

請求項219

キットであって、請求項1乃至199のいずれか1項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は請求項200若しくは201に記載の医薬組成物と、当該キットの使用説明書と、を含むキット。

背景技術

0001

増殖因子は、血管新生リンパ管および血管形成において重要な役割を果たす。増殖因子は、胚発生創傷治癒および雌の生殖機能のいくつかの側面を含む種々のプロセスにおける血管新生を制御する。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症乾癬、癌、関節リウマチアテロームカポジ肉腫および血管腫含む疾患と関連している(非特許文献1)。血管新生の眼の状態は、先進国における不可逆的な失明の主要な原因を示す。米国では、例えば、未熟児、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症網膜症は、それぞれ、乳児労働年齢成人および高齢者の失明の主な原因である。これらの状態の治療において、血管新生を阻害する開発努力が行われている(非特許文献2)。

先行技術

0002

Fan et al., 1995, TrendsPharmacol. Sci. 16: 57 66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27−31
R. Roskoski Jr., Critical Reviews in Oncology/Hematology, 62 (2007), 179−213

発明が解決しようとする課題

0003

癌、黄斑変性及び糖尿病性網膜症といった、増殖因子の異常なシグナリング及び血管新生に関連した疾患の治療のための新しい治療用化合物ニーズが存在している。

課題を解決するための手段

0004

本発明は、式(I)−(IV)の新規化合物、その医薬組成物並びに異常な血管新生及び/又は増殖因子(例えば、血管内皮細胞増殖因子VEGF))の異常なシグナリングに関連した疾患の治療及び/又は予防に有用なキットを提供する。本発明の化合物、医薬組成物、キット、使用及び方法により治療及び/又は予防され得る疾患は、増殖性疾患(例えば、癌、良性腫瘍炎症性疾患自己免疫疾患)及び眼疾患(例えば、黄斑変性、緑内障網膜芽腫、糖尿病性網膜症、浮腫ブドウ膜炎ドライアイ眼瞼炎及び術後炎症)を含む。
一つの観点において、本発明は、式(I)の化合物



並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物水和物、多形体、共結晶体互変異性体立体異性体同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。X、Y、環A、環Y、RA、RB、RC、RD、RL、a、l及びmは、本明細書に規定される通りである。

0005

式(I)の典型的な化合物は、以下の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを含むが、これに限定されるものではない。

0006

一つの観点において、本発明は、式(II)の化合物



並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。U、V、W、環Z、RE、RF、RG、RH、RJ、RM、p及びnは、本明細書に規定される通りである。

0007

式(II)の典型的な化合物は、以下の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを含むが、これに限定されるものではない。

0008

さらなる他の観点において、本発明は、式(III)の化合物



並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。

0009

さらなる他の観点において、本発明は、式(IV)の化合物



並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。

0010

さらなる他の観点において、本発明は、本発明の化合物及び任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、有効量の本発明の化合物を含む。医薬組成物は、治療を必要とする対象における増殖性疾患(例えば、癌、良性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患)及び/又は眼疾患(例えば、黄斑変性、緑内障、網膜芽腫、糖尿病性網膜症、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎及び術後炎症)の治療に有用であってもよい。医薬組成物はまた、対象又は細胞における異常な血管新生及び/又は増殖因子の異常なシグナリングの抑制に有用であってもよい。

0011

いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、粘液を有する対象の組織(例えば、目、気道消化管尿生殖路)における送達を意図され得、それは、大部分の異物(例えば、微生物粒子、ちり)を捕らえる粘弾性かつ粘着性物質である。効果的な薬物送達のために、粘液中に固定された化合物又は粒子は、粘液のクリアランス機構により迅速に取り除かれ、それゆえ、それらは、意図された治療効果を効果的に送達することができない。これらの組織において、化合物の効果を得るために、それは粘液に迅速に浸透し、及び/又は粘液のクリアランス機構を回避しなければならない。したがって、粘膜接着を低減するためのコーティングを有する化合物を含む粘膜接着性化合物又は粒子を修飾することにより及び化合物の粒子のサイズを小さくすることにより、良好な送達及び治療効果を許容し得る。

0012

本発明の一つの観点において、本明細書に記載される化合物は、粘膜を有する対象の組織(例えば、目、気道、消化管、尿生殖路)への投与(例えば、局所投与又は吸入)に適した粘液浸透粒子又は粘液浸透結晶(MPPと総称される)に製剤化される。ある態様において、本発明の化合物は、結晶性である。

0013

他の観点において、本発明は、本明細書に記載される化合物を含む粒子又は本明細書に記載される化合物を含む粒子を提供する。ある態様において、粒子は、粘液浸透性である。本発明の粒子は、コアを取り囲むコーティングを含んでいてもよい。コアは主に本発明の化合物を含んでいてもよく、又はコアは高分子コアであってもよく、化合物は当該高分子封入される。ある態様において、本発明の粒子は、ナノ粒子(例えば、少なくとも約10nm及び約1μm未満の平均直径を有する粒子)である。本発明の粒子は、対象に薬剤を送達するのに有用であってもよい。ある態様において、本発明の粒子は、対象の粘液中に、又は粘液に介して薬剤を送達することができる。

0014

本発明の他の観点は、本発明の化合物及び/又は複数の本発明の粒子を含む医薬組成物に関する。ある態様において、医薬組成物は、対象に薬剤(例えば、本発明の化合物)を送達するのに有用である。

0015

本発明の他の観点において、本発明は、(i)本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含むコア、(ii)コアを取り囲む表面改変剤のコーティング、及び任意に少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む複数の粒子を含む医薬組成物を提供する。表面改変剤は、nm2につき少なくとも0.01表面改変剤の密度でコアの外表面に存在する。いくつかの態様において、表面改変剤は、構造(親水性ブロック)−(疎水性ブロック)−(親水性ブロック)のトリブロック共重合体である。いくつかの観点において、トリブロック共重合体は、プルロニックポロキサマー、(ポリビニルアルコール又はポリソルベートである。

0016

ある態様において、化合物、粒子又は医薬組成物は、粘液浸透性であるように製剤化される。

0017

本発明の他の態様は、治療及び/又は予防を必要とする対象における異常な血管新生に関連する疾患の治療及び/又は予防する方法に関連する。

0018

本発明の他の態様は、治療及び/又は予防を必要とする対象における増殖因子のシグナリング経路の異常なシグナリングに関連した疾患の治療及び/又は予防する方法に関連する。

0019

他の観点において、本発明は、抑制を必要とする対象における血管新生を抑制する方法を提供する。

0020

他の観点において、本発明は、対象又は細胞における増殖因子のシグナリング経路の異常なシグナリングを抑制する方法を提供する。ある態様において、増殖因子は、血管新生に関連する。ある態様において、増殖因子は、VEGFである。

0021

本発明の方法は、有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。ある態様において、有効量は、治療上の有効量である。ある態様において、有効量は、予防上の有効量である。

0022

本発明の他の観点は、本発明の方法に有用である(例えば、異常な血管新生を抑制する)1又は2以上の化合物を特定するように化合物のライブラリースクリーニングする方法に関する。

0023

さらなる観点において、本発明は、治療及び/又は予防を必要とする対象における異常な血管新生に関連する、及び/又は増殖因子のシグナリング経路の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び/又は予防に有用な本発明の化合物及び医薬組成物を提供する。

0024

本発明の他の観点は、本発明の化合物又は医薬組成物とともに容器を含むキットに関連する。本発明のキットは、本発明の化合物又はその医薬組成物の一回投与量又は複数回投与量を含み得る。提供されるキットは、治療及び/又は予防を必要とする対象における異常な血管新生及び/又は増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び/又は予防に有用であってもよい。キットはまた、抑制を必要とする対象における異常な血管新生及び/又は増殖因子のシグナリング経路の異常なシグナリングの抑制に有用であってもよい。ある態様において、キットはさらに、対象に化合物又は医薬組成物を投与するための指示書を含む。

0025

本出願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術論文及び他の出版物に言及し、それらすべては参照により本明細書に取り込まれる。

0026

本発明の1又は2以上の態様の詳細は、本明細書に説明される。本発明の他の特徴、目的及び効果は、詳細な説明、図面、実施例及び請求の範囲から明白である。

0027

(定義)
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下、より詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics 75版、内表紙に従い特定された。加えて、有機化学の一般原理並びに特定の官能基及び反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methodsof Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。

0028

本明細書に記載の化合物は、1又は2以上の不斉中心を含んでいてもよく、種々の異性体の形態(例えば、光学異性体及び/又はジアステレオマー)において存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個別の光学異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物及び1又は2以上の立体異性体が高められた混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィーHPLC)並びにキラルの塩の形成及び結晶化を含む、本技術分野の当業者に知られた方法により、混合物から単離され、あるいは好ましい異性体は、不斉合成により調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物を包含する。

0029

値の範囲が列挙される場合、それは、その範囲内の各々の値及び部分的な範囲を含むものとして意図される。例えば、“C1−6”は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1−6、C1−5、C1−4、C1−3、C1−2、C2−6、C2−5、C2−4、C2−3、C3−6、C3−5、C3−4、C4−6、C4−5及びC5−6を含むものとして意図される。

0030

アルケニル”は、2−20の炭素原子及び1又は2以上の炭素炭素二重結合を有し、三重結合を有しない直鎖又は分岐した炭化水素基ラジカルを表す(C2−20アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2−10の炭素原子を有する(C2−10アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2−9の炭素原子を有する(C2−9アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2−8の炭素原子を有する(C2−8アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2−7の炭素原子を有する(C2−7アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2−6の炭素原子を有する(C2−6アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2−5の炭素原子を有する(C2−5アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2−4の炭素原子を有する(C2−4アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2−3の炭素原子を有する(C2−3アルケニル)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2の炭素原子を有する(C2アルケニル)1又は2以上の炭素−炭素二重結合は、内側にあってもよく(例えば、2−ブテニル)、末端にあってもよい(例えば、1−ブテニル)。C2−4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)等を含む。C2−6アルケニル基の例は、前述のC2−4アルケニル基の他に、ペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)等を含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)等を含む。他に規定のない限り、アルケニル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく(“非置換アルケニル”)、1又は2以上の置換基で置換されていてもよい(“置換アルケニル”)。ある態様において、アルケニル基は、非置換のC2−10アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換されたC2−10アルケニルである。

0031

アルキニル”は、2−20の炭素原子、1又は2以上の炭素−炭素三重結合及び任意に1又は2以上の二重結合を有する直鎖又は分岐した炭化水素基のラジカルを表す(C2−20アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2−10の炭素原子を有する(C2−10アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2−9の炭素原子を有する(C2−9アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2−8の炭素原子を有する(C2−8アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2−7の炭素原子を有する(C2−7アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2−6の炭素原子を有する(C2−6アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2−5の炭素原子を有する(C2−5アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2−4の炭素原子を有する(C2−4アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2−3の炭素原子を有する(C2−3アルキニル)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2の炭素原子を有する(C2アルキニル)1又は2以上の炭素−炭素三重結合は、内側にあってもよく(例えば、2−ブチニル)、末端にあってもよい(例えば、1−ブチニル)。C2−4アルキニル基の例は、限定されることなく、エチニル(C2)、1−プロピニル(C3)、2−プロピニル(C3)、1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)等を含む。C2−6アルキニル基の例は、前述のC2−4アルキニル基の他に、ペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)等を含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)等を含む。他に規定のない限り、アルキニル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく(“非置換アルキニル”)、1又は2以上の置換基で置換されていてもよい(“置換アルキニル”)。ある態様において、アルキニル基は、非置換のC2−10アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたC2−10アルキニルである。

0032

カルボシクリル”は、非芳香族環系において、3−10の環状の炭素原子及び0のヘテロ原子を有する非芳香族環炭化水素基を表す(C3−10カルボシクリル)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3−8の炭素原子を有する(C3−8カルボシクリル)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3−6の炭素原子を有する(C3−6カルボシクリル)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3−6の炭素原子を有する(C3−6カルボシクリル)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5−10の炭素原子を有する(C5−10カルボシクリル)。C3−6カルボシクリル基の例は、限定されることなく、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)等を含む。C3−8カルボシクリル基の例は、限定されることなく、前述のC3−6カルボシクリル基の他に、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)等を含む。C3−10カルボシクリル基の例は、限定されることなく、前述のC3−8カルボシクリル基の他に、シクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)等を含む。前述の例が示すように、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であってもよく(“単環式カルボシクリル”)、二環系といった(“二環式カルボシクリル”)、結合された環、架橋化された環又はスピロ環系を含んでいてもよく、飽和していてもよく、部分的に不飽和であってもよい。“カルボシクリル”はまた、前述で規定されるような、カルボシクリル環が、連結部分がカルボシクリル環上にある1又は2以上のアリール又はヘテロアリール基と結合した、環系を含み、そのような例においては、炭素数は、カルボシクリル環系における炭素数を指定し続ける。他に規定のない限り、カルボシクリル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく(“非置換カルボシクリル”)、1又は2以上の置換基で置換されていてもよい(“置換カルボシクリル”)。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換のC3−10カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されたC3−10カルボシクリルである。

0033

“カルボシクリル”は、3−10の環状の炭素原子を有する単環式の飽和した炭化水素基のラジカルを表す(C3−10シクロアルキル)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3−8の炭素原子を有する(C3−8シクロアルキル)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3−6の炭素原子を有する(C3−6シクロアルキル)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5−6の炭素原子を有する(C5−6シクロアルキル)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5−10の炭素原子を有する(C5−10シクロアルキル)。C5−6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)及びシクロヘキシル(C5)を含む。C3−6シクロアルキル基の例は、前述のC5−6シクロアルキル基の他に、シクロプロピル(C3)及びシクロブチル(C4)を含む。C3−8シクロアルキル基の例は、前述のC3−6シクロアルキル基の他に、シクロヘプチル(C7)及びシクロオクチル(C8)を含む。他に規定のない限り、シクロアルキル基の各例は独立して、置換されていなくてもよく(“非置換シクロアルキル”)、1又は2以上の置換基で置換されていてもよい(“置換シクロアルキル”)。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換のC3−10シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されたC3−10シクロアルキルである。

0034

ヘテロシクリル”は、環の炭素原子及び1−4の環のヘテロ原子を有する3−10員環の非芳香環系のラジカルであり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素酸素硫黄ホウ素、リン及びケイ素より選択される(“3−10員環ヘテロシクリル”)。1又は2以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、連結部位は、価数が許容される限り、炭素原子又は窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよく(“単環式ヘテロシクリル”)、二環系といった(“二環式ヘテロシクリル”)、結合された環、架橋化された環又はスピロ環系を含んでいてもよく、飽和していてもよく、部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリルの二環系は、一つの環又は両方の環において1又は2以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。“ヘテロシクリル”はまた、前述で規定されるような、ヘテロシクリル環が、連結部分がカルボシクリル環上又はヘテロシクリル環上のいずれかにある1又は2以上のカルボシクリル基と結合した、環系を含み、あるいは、前述で規定されるような、ヘテロシクリル環が、連結部分がヘテロシクリル環上にある1又は2以上のアリール基又はヘテロアリール基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、ヘテロシクリル環系における環員数を指定し続ける。他に規定のない限り、ヘテロシクリル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく(“非置換ヘテロシクリル”)、又は、1又は2以上の置換基で置換されていてもよい(“置換ヘテロシクリル”)。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換の3−10員環ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換された3−10員環ヘテロシクリルである。

0035

いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び1−4の環のヘテロ原子を有する5−10員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素より選択される(“5−10員環ヘテロシクリル”)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び1−4の環のヘテロ原子を有する5−8員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄より選択される(“5−8員環ヘテロシクリル”)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び1−4の環のヘテロ原子を有する5−6員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄より選択される(“5−6員環ヘテロシクリル”)。いくつかの態様において、5−6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される1−3の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5−6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される1−2の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5−6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される1の環のヘテロ原子を有する。

0036

1つのヘテロ原子を含む3員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アジリジニル、オキシラニルチオレニルを含む。1つのヘテロ原子を含む4員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゼチジニルオキセタニル及びチエタニルを含む。1つのヘテロ原子を含む5員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、テトラヒドロフラニルジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−2,5−ジオンを含む。2つのヘテロ原子を含む5員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル及びオキサゾリジンを含む。3つのヘテロ原子を含む5員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルを含む。1つのヘテロ原子を含む6員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ピペリジニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルを含む。2つのヘテロ原子を含む6員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ピペラジニルモルフォリニルジチアニル、ジオキサニルを含む。2つのヘテロ原子を含む6員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、トリアジナニルを含む。1つのヘテロ原子を含む7員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを含む。1つのヘテロ原子を含む8員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを含む。C6アリール環に結合した5員環ヘテロシクリル基(本明細書において5,6−二環式複素環とも称される)の例は、限定されることなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニルベンゾキサゾリノニル等を含む。アリール環に結合した6員環ヘテロシクリル基(本明細書において6,6−二環式複素環とも称される)の例は、限定されることなく、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル等を含む

0037

“アリール”は、芳香環系において提供される6−14の環の炭素原子及び0のヘテロ原子を有する(“C6−14アリール”)単環式又は複環式(例えば、二環式又は三環式)の4n+2芳香環系(例えば、環式アレイ(cyclic array)において共有された6、10又は14のパイ電子を有する)の基を表す。いくつかの態様において、アリール基は、6つの環の炭素原子を有する(“C6アリール”、例えばフェニル)。いくつかの態様において、アリール基は、10個の環の炭素原子を有する(“C10アリール”、例えば1−ナフチル及び2−ナフチルといったナフチル)。いくつかの態様において、アリール基は、14個の環の炭素原子を有する(“C14アリール”、例えばアンスラシル)。“アリール”はまた、前述で規定されるような、アリール環が、連結部分がアリール環上にある1又は2以上のアリール基に結合した、環系を含み、あるいは、前述で規定されるような、アリール環が、ラジカル又は連結部分がアリール環上にある1又は2以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基に結合した、環系を含み、そのような例においては、炭素原子の数は、アリール環系における炭素原子の数を指定し続ける。他に規定のない限り、アリール基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく(“非置換アリール”)、1又は2以上の置換基で置換されていてもよい(“置換アリール”)。ある態様において、アリール基は、非置換のC6−14アリールである。ある態様において、アリール基は、置換されたC6−14アリールである。

0038

アラルキル”は、本明細書に規定されるような、アルキル及びアリールの部分集合であり、任意に置換されたアリール基により置換された任意に置換されたアルキル基を表す。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたベンジルである。ある態様において、アラルキルは、ベンジルである。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたフェネチルである。ある態様において、アラルキルは、フェネチルである。

0039

ヘテロアリール”は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び1−14個の環のヘテロ原子を有する5−10員環の単環式又は二環式の4n+2芳香環系(例えば、環式アレイ(cyclic array)において共有された6又は10のパイ電子を有する)の基を表し、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される(“5−10員環ヘテロアリール”)。1又は2以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、連結部位は、価数が許容される限り、炭素原子又は窒素原子であってもよい。ヘテロアリールの二環系は、一つの環又は両方の環において1又は2以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。“ヘテロアリール”は、前述で規定されるような、ヘテロアリール環が、連結部分がヘテロアリール環上にある1又は2以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、ヘテロアリール環系における環員数を指定し続ける。“ヘテロアリール”はまた、前述で規定されるような、ヘテロアリール環が、連結部分がアリール環上又はヘテロアリール環上のいずれかにある1又は2以上のアリール基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、結合された(アリール/ヘテロアリール)環系における環員数を指定する。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等)において、連結部位は、いずれの環でもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2−インドリル)であってもよく、ヘテロ原子を含まない環(例えば、5−インドリル)上にあってもよい。

0040

いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び1−4個の環のヘテロ原子を有する5−10員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される(“5−10員環ヘテロアリール”)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び1−4個の環のヘテロ原子を有する5−8員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される(“5−8員環ヘテロアリール”)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び1−4個の環のヘテロ原子を有する5−6員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される(“5−6員環ヘテロアリール”)。いくつかの態様において、5−6員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1−3個の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5−6員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1−2個の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5−6員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の環のヘテロ原子を有する。他に規定のない限り、ヘテロアリール基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく(“非置換ヘテロアリール”)、1又は2以上の置換基で置換されていてもよい(“置換ヘテロアリール”)。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換の5−14員環ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換された5−14員環ヘテロアリールである。

0041

1個のヘテロ原子を含む5員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、ピロリル、フラニル及びチオフェニルを含む。2個のヘテロ原子を含む5員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、イミダゾリルピラゾリルオキサゾリルイソキサゾリルチアゾリル及びイソチアゾリルを含む。3個のヘテロ原子を含む5員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、トリアゾリルオキサジアゾリル及びチアジアゾリルを含む。4個のヘテロ原子を含む5員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、テトラゾリルを含む。1個のヘテロ原子を含む6員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、ピリジニルを含む。2個のヘテロ原子を含む6員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、それぞれ、ピリダジニルピリミジニル及びピラジニルを含む。3又は4個のヘテロ原子を含む6員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、トリアジニル及びテトラジニルを含む。1個のヘテロ原子を含む7員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルを含む。5,6−二環式ヘテロアリール基は、限定されることなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリルベンズオキサゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルを含む。6,6−二環式ヘテロアリール基は、限定されることなく、ナフチリジニルプテリジニル(pteridinyl)、キノリニル、イソキノリニルシノリニル、キノキサリニルフタラジニル及びキナゾリニルを含む。

0042

ヘテロアラルキル”は、本明細書に規定されるようなアルキル及びヘテロアリールの部分集合であり、任意に置換されたヘテロアリール基により置換された任意に置換されたアルキル基を表す。

0043

“部分的に不飽和である”は、少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む基を表す。“部分的に不飽和である”環系はさらに、不飽和の複数の部位を有する環を包含するように意図されるが、本明細書に規定されるような芳香基(例えば、アリール又はヘテロアリール基)を含むことを意図してない。同様に、“飽和した”は、二重結合又は三重結合を含まない基、すなわち、すべて単結合を含む基を表す。

0044

2価架橋基である、本明細書に規定されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基はさらに、接尾語エンを用いて表され、例えば、アルキレンアルケニレンアルキニレンカルボシクリレンヘテロシクリレンアリーレン及びヘテロアリーレンと表される。

0045

本明細書で用いられるように、“任意に置換された”は、置換又は非置換を表す。

0046

本明細書に規定されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、任意に置換される(例えば、“置換”又は“非置換”アルキル、“置換”又は“非置換” アルケニル、“置換”又は“非置換” アルキニル、“置換”又は“非置換” カルボシクリル、“置換”又は“非置換” ヘテロシクリル、“置換”又は“非置換” アリール、あるいは“置換”又は“非置換” ヘテロアリール基)。一般的に、“置換”という用語は、“任意に”という用語が先にあってもなくても、基(例えば、炭素原子又は窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基で置き換えられることを意味し、当該置換基は、例えば、置換によって安定的な化合物がもたらされる置換基であり、当該化合物は、例えば、転位環化、脱離又は他の反応により自発的に変換を経験しない化合物である。他に規定のない限り、“置換”された基は、基の1又は2以上の置換可能な部位に置換基を有し、与えられた構造における複数の部位が置換される場合、置換基は、各部位にて同一であるか異なる。“置換”という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基での置換を含むものと予期され、それは、安定的な部分の形成をもたらす本明細書に記載されるいかなる置換基をも含む。本発明は、安定的な化合物に到達するために、このような組み合わせのいずれか及びすべてを予期する。本発明の目的のために、窒素といったヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たし、安定的な分子の形成をもたらす、本明細書に記載されるような水素置換基及び/又はあらゆる適切な置換基をも有し得る。

0047

炭素原子置換基の例は、限定されることなく、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−ON(Rbb)2、−N(Rbb)2、−N(Rbb)3+X-、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−C(ORcc)2、−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−OSO2Raa、−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa)3、−OSi(Raa)3−C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2Raa、−OP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6−14アリール及び5−14員環ヘテロアリールであり、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRdd基で置換され、あるいは、炭素原子における2つのジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb又は=NORccで置き換えられ、
Raaの各例は独立して、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6−14アリール及び5−14員環ヘテロアリールから選択され、2つのRaa基は、連結して3−14員環ヘテロシクリル又は5−14員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRdd基で置換され、
Rbbの各例は独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6−14アリール及び5−14員環ヘテロアリールから選択され、2つのRbb基は、連結して3−14員環ヘテロシクリル又は5−14員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRdd基で置換され、
Rccの各例は独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6−14アリール及び5−14員環ヘテロアリールから選択され、2つのRcc基は、連結して3−14員環ヘテロシクリル又は5−14員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRdd基で置換され、
Rddの各例は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3+X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3−10員環ヘテロシクリル、C6−10アリール、5−10員環ヘテロアリールから選択され、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRgg基で置換され、2つのジェミナルなRdd置換基は、連結して=O又は=Sを形成してもよく、
Reeの各例は独立して、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3−10員環ヘテロシクリル及び3−10員環ヘテロアリールから選択され、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRgg基で置換され、
Rffの各例は独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、5−10員環ヘテロシクリル、C6−10アリール及び3−10員環ヘテロアリールから選択され、2つのRff基は、連結して3−14員環ヘテロシクリル又は5−14員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRgg基で置換され、
Rggの各例は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3+X−、−NH(C1−6アルキル)2+X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3+X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3、−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3−10員環ヘテロシクリル、5−10員環ヘテロアリールであり、2つのジェミナルなRgg置換基は、連結して=O又は=Sを形成してもよく、X−は、対イオンである。

0048

“対イオン”又は“アニオン性対イオン”は、電気的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に付帯する負電荷基である。対イオンの例は、ハロゲン化物イオン(例えば、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3−、ClO4−、OH−、H2PO4−、HSO4−、スルホネートイオン(例えば、メタンスルホネートトリフルオロメタンスルホネート、p−トルエンスルホネートベンゼンスルホネート、10−カンファースルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホネート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホネート等)及びカルボネートイオン(例えば、アセテートエタノエート、プロパノエートベンゾエートグリレート、ラクテートタートレートグリコレート等)を含む。

0049

ハロ”又は“ハロゲン”は、フッ素フルオロ、−F)、塩素クロロ、−Cl)、臭素ブロモ、−Br)又はヨウ素(ヨード、−I)を表す。

0050

本明細書で用いられる“アシル”は、C(=O)Raa、−CHO、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa及び−C(=S)SRaaからなる群より選択される部分を表し、Raa及びRbbは、本明細書に規定される通りである。

0051

窒素原子は、価数が許容される限り、置換されてもよく、非置換であってもよく、一級二級三級及び四級の窒素原子を含む。窒素原子置換基の例は、限定されることなく、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN,−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボキシル、3−14員環ヘテロシクリル、C6−14アリール及び5−14員環ヘテロアリールを含み、あるいは、窒素原子に結合した2つのRcc基は、連結して3−14員環ヘテロシクリル又は5−14員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRdd基で置換され、Raa、Rbb、Rcc及びRddは、本明細書に規定される通りである。

0052

ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である(アミノ保護基としても表される)。窒素保護基は、限定されることなく、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、C1−10アルキル(例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6−14アリール及び5−14員環ヘテロアリール基を含み、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4又は5のRdd基で置換され、Raa、Rbb、Rcc及びRddは、本明細書に規定される通りである。窒素保護基は、本技術分野においてよく知られており、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含む(本明細書において参照により取り込まれる)。

0053

例えば、アミド基といった窒素保護基(例えば、−C(=O)Raa)は、限定されることなく、ホルムアミドアセトアミドクロロアセトアミドトリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミドフェニルアセトアミド、3−フェニルプロパンアミドピコリンアミド、3−ピリジルカルボオキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトロフェニルアセトアミド、o−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3−(p−ヒドロキシフェニルプロパンアミド、3−(o−ニトロフェニル)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミド、3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトシナミド、N−アセチルメチオニン誘導体、o−ニトロベンズアミド及びo−(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを含む。

0054

カルバメート基といった窒素保護基(例えば、−C(=O)Raa)は、限定されることなく、メチルカルバメートエチルカルバメート、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD−Tmoc)、4−メトキシフェナシカルバメート(Phenoc)、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2−トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2−フェニルエチルカルバメート(hZ)、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1−ジメチル−2−ハロエチルカルバメート、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルカルバメート(DB−t−BOC)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エチルカルバメート(Bpoc)、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルカルバメート(t−Bumeoc)、2−(2’−及び4’−ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t−ブチルカルバメート(BOC)、1−アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1−イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、シナミルカルバメート(Coc)、4−ニトロシナミルカルバメート(Noc)、8−キノリルカルバメート、N−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート(Cbz)、p−メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p−ニトロベンジルカルバメート、p−ブロモベンジルカルバメート、p−クロロベンジルカルバメート、2,4−ジクロロベンジルカルバメート、4−メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9−アンスリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2−メチルチオエチルカルバメート、2−メチルスルフォニルエチルカルバメート、2−(p−トルエンスルフォニル)エチルカルバメート、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4−メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4−ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2−ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2−トリフェニルホスホニオイプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1−ジメチル−2−シアノエチルカルバメート、m−クロロ−p−アシルオキシベンジルカルバメート、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m−ニトロフェニルカルバメート、3,5−ジメトキシベンジルカルバメート、o−ニトロベンジルカルバメート、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o−ニトロフェニル)メチルカルバメート、t−アミルカルバメート、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p−デシルオキシベンジルカルバメート、2,2−ジメトキシアシルビニルカルバメート、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2−ピリジル)メチルカルバメート、2−フラニルメチルカルバメート、2−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1−メチルシクロブチルカルバメート、1−メチルシクロヘキシルカルバメート、1−メチル−1−シクロプロピルメチルカルバメート、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバメート、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p−(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルカルバメート、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート及び2,4,6−トリメチルベンジルカルバメートを含む。

0055

スルホンアミド基といった窒素保護基(例えば、−S(=O)2Raa)は、限定されることなく、p−トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミドSES)、9−アントラセンスルホンアミド、4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミドを含む。

0056

他の窒素保護基は、限定されることなく、フェノチアジニル−(10)−アシル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’−フェニルアミノチオアシル誘導体、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−アセチルメチオニン誘導体、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オンN−フタルイミド、N−ジチアスクシンイミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチルピロール、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシプロピルアミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イルアミン第四級アンモニウム塩、N−ベンジルアミン、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリルアミン、N−トリフェニルメチルアミン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−ピコリルアミノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン、N−P−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’ジメチルアミノメチレン)アミン、N、N’−イソプロピリデンジアミン、N−p−ニトロベンジリデンアミン、N−サリチリデンアミン、N−5−クロロサリシリデンアミン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタアシルクロム−又はタングステン)[アシル]アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロアミン、N−ニトロソアミン、アミンN−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、O−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド及び3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を含む。

0057

ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である(ヒロドキシル保護基としても表される)。酸素保護基は、限定されることなく、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2及び−P(=O)(NRbb)2を含み、Raa、Rbb及びRccは、本明細書に規定される通りである。酸素保護基は、本技術分野においてよく知られており、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含む(本明細書において参照により取り込まれる)。

0058

酸素保護基の例は、限定されることなく、メチル、t−ブチルオキシカルボニル(BOCまたはBOC)、メトキシメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p−メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4−メトキシフェノキシ)メチル(p−AOM)、グアヤコールメチル(GUM)、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチルビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル S、S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル(CTMP)、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a、4,5,6,7,7aオクタヒドロ−7,8,8トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、P−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリル、N−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、P−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタリミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジスルフラン−2−イル、ベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p−クロロフェノキシアセテート、3−フェニルプロピオネート、4−オキソペンタノエートレブリネート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4−メトキシクロトネート、ベンゾエート、p−フェニルベンゾエート、2,4,6−トリメチルベンゾエート(メシトエート)、アルキルメチルカーボネート、9−フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2−トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2−(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルp−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp−メトキシベンジルカーボネート、アルキル3,4−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo−ニトロベンジルカーボネート、アルキルp−ニトロベンジルカーボネート、アルキルS−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチル、4−(メチルチオメトキシ)ブチレート、2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレートモノスクシノエート、(E)−2−メチル−2−ブテノエート、o−(メトキシアシル)ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4−ジニトロフェニルスルフェネートスルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート及びトシレート(Ts)を含む。

0059

ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である(チオール保護基としても表される)。硫黄保護基は、限定されることなく、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2及び−P(=O)(NRbb)2を含み、Raa、Rbb及びRccは、本明細書に規定される通りである。硫黄保護基は、本技術分野においてよく知られており、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含む(本明細書において参照により取り込まれる)。

0060

これら及び他の典型的な置換基は、詳細な説明、図面、実施例及び請求の範囲により詳細に記載される。本発明は、上述の置換基例の列挙によって、いかなる態様においても限定されることを意図されない。

0061

(他の定義)
以下の定義は、本出願を通して用いられるより一般的な用語である。

0062

本明細書で用いられるように、“薬学的に許容可能な塩”は、妥当医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激アレルギー反応等を引き起こすことなくヒト及び下級動物の組織への接触における使用に適しており、合理的なリスクベネフィット比に見合っている塩を表す。薬学的に許容可能な塩は、本技術分野においてよく知られている。例えば、Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19(参照により本明細書に取り込まれる)において、詳細に薬学的に許容可能な塩について記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基由来するものを含む。薬学的に許容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸及び過塩素酸といった無機酸により、又は酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸若しくはマロン酸といった有機酸により、あるいはイオン交換といった本技術分野で公知の他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩ショウノウ酸塩ショウノウスルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グルコン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属アルカリ土類金属アンモニウム及びN+(C1−4アルキル)4−塩を含む。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウムリチウムカリウムカルシウムマグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物水酸化物カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩といった対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。

0063

“溶媒和物”の用語は、通常加溶媒分解反応により溶媒会合した化合物の形態を表す。この物理的な会合は、水素結合を含み得る。標準的な溶媒は、水、メタノールエタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等を含む。本明細書に記載される化合物は、例えば、結晶体の形態で調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、さらに、定比溶媒和物及び非定比溶媒和物の両方を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、1又は2以上の溶媒分子結晶固体結晶格子中に取り込まれた場合、単離が可能である。“溶媒和物”は、液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート及びメタノレートを含む。

0064

“水和物”の用語は、水に会合した化合物を表す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物における化合物分子の数に対して定数比をなす。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式R・xH2Oにより表され、ここで、Rは化合物であり、xは0より大きい数である。与えられた化合物は、複数の種類の水和物を形成してもよく、それには、例えば、一水和物(xは1である)、低級水和物(xは0より大きく1より小さい数である)、例えば、半水和物(R・0.5H2O)、多水和物(xは1より大きい)例えば、二水和物(R・2H2O)及び六水和物(R・6H2O)が含まれる。

0065

“互変異性体”又は“互変異性”の用語は、少なくとも1つの水素原子ホルマール移動及び少なくとも1つの価数の変化により生じる、2又は3以上相転換可能な化合物を表す(例えば、単結合が二重結合に、三重結合が単結合に、又は逆もまた同様)。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒及びpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化(すなわち、互変異性ペアを提供する反応)は、酸又は塩基により触媒されてもよい。互変異性化の例は、ケトからエノール、アミドからイミドラクタムからラクチムエナミンからイミン及びエナミンから(異なるエナミン)への互変異性化を含む。

0066

同じ分子の化学式を有するが、原子の結合の特性若しくは配列又は空間における原子の配置に違いのある化合物は、“異性体”と称される、と理解され得る。空間における原子の配置に違いのある異性体は、“立体異性体”と称される。

0067

互いに鏡像ではない立体異性体は、“ジアステレオマー”と称され、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、“エナンチオマー”と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは4つの異なる基に結合され、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置により特徴付けられ、Cahn及びPrelogのR−及びS−の順序付けルールによって、又は分子が偏光面を回転させ、右旋性若しくは左旋性としてデザインされる(すなわち、各々(+)又は(−)−異性体として)方法によって記載される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はその混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを等量含む混合物は、“ラセミ混合物”と称される。

0068

“多形体”の用語は、特定の結晶充填配置における化合物(又は塩、水和物、又はその溶媒和物)の結晶体の形態を表す。すべての多形体は、同じ元素組成を有する。異なる結晶体形態は通常、異なるX線回折パターン赤外線スペクトル融点、密度、硬度結晶形状光学及び電気特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度及び他の要因は、優勢となる1の結晶形態を引き起こし得る。化合物の種々の多形体が、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。

0069

“プロドラッグ”の用語は、本明細書に記載される化合物の誘導体を含む化合物を表し、それは、開裂可能な基を有し、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、in vivoで薬学的な活性を有する本明細書に記載される化合物となり、。このような例は、限定されることなく、コリンエステル誘導体等、N−アルキルモルホリンエステル等を含む。本発明の化合物の他の誘導体は、酸及び酸誘導体の形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態においてしばしば、溶解性、又は、哺乳類生物における組織適合性若しくは遅延放出の利点をもたらす(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7−9, 21−24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照のこと)。プロドラッグは、例えば、親の酸の適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、親の酸化合物の置換若しくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、酸無水物又は混合無水物といった、本技術分野の当業者によく知られた酸誘導体を含む。本発明の化合物上における酸性基ペンダントに由来する単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニルオキシ)アルキルエステルといったダブルエステルタイプのプロドラッグを調製することが所望される。本明細書に記載される化合物のC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、C7−C12の置換されたアリール、、C7−C12のアリールアルキルエステルが好ましい。

0070

投与が意図されている“対象”は、限定されることなく、ヒト(すなわち、ある年齢層男性又は女性、例えば、小児の対象(例えば、乳児、小児、青年)又は成人の対象(例えば、若者中年又は高齢者))及び/又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザルアカゲザル)、畜牛ブタウマヒツジヤギネコ及び/又はイヌといった商業関連の哺乳動物、並びに鳥類(例えば、ニワトリ、アヒルガチョウ及び/又はシチメンチョウといった商業関連の鳥類)を含む。特定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、発達のある段階での雄又は雌であってもよい。動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であってもよい。特定の実施形態において、対象は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、動物はである。“患者”は、疾患の治療を必要とするヒトの対象を意味する。

0071

本明細書で使用される“投与する”、“投与すること”又は“投与”の用語は、対象において又は対象に対して、本発明の化合物又はその医薬組成物を移植し、吸収させ、摂取させ、注入し、吸入させ又は他の方法で導入することを意味する。

0072

本明細書で使用する場合、“治療”、“治療する”及び“治療すること”の用語は、本明細書に記載の疾患の進行を逆転緩和遅延させ、又はその進行を抑制することを意味する。いくつかの実施形態では、治療は、進行している又は観察されている疾患の1又は2以上の徴候又は症状がみられた後に行われてもよい。他の実施形態では、治療は、疾患の徴候又は症状の非存在下で行われ得る。例えば、治療は、症状の発生の前に感受性を有する対象に(例えば、症状の履歴の観点及び/又は病原体への暴露の観点において)行われてもよい。治療はまた、例えば、再発を遅延又は防止するために、症状が解消した後、継続され得る。

0073

本明細書で使用する場合、“状態(condition)”、“疾患”及び“障害(disorder)”の用語は、互換的に使用される。

0074

本明細書に記載の化合物の“有効量”は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち、状態を治療するのに十分な量を表す。本技術分野の当業者によって理解されるように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与の様式並びに対象の年齢及び健康状態といった要因に依存して変化し得る。有効量は、治療的及び予防的処置を包含する。

0075

本明細書に記載の化合物の“治療上の有効量”は、状態の治療において治療上の利益を提供する、または症状に関連する1もしくは2以上の症状を遅延もしくは最小限化するのに十分な量である。化合物の治療上の有効量は、単独で又は他の療法と組み合わせた、治療剤の量を意味し、それは、状態の治療において治療上の利益を提供する。“治療上の有効量”の用語は、全体的な治療を改善させ、症状、兆候もしくは状態の原因を低減もしくは回避し、および/または他の治療剤の治療効果を増強する量を包含し得る。特定の実施態様において、化合物または組成物の“治療上の有効量”は、対象における血管新生を抑制するのに必要な量である。

0076

本明細書に記載の化合物の“予防上の有効量”は、状態またはその状態に関連する1もしくは2以上の症状を予防し、もしくはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上の有効量は、状態の予防において予防的利益を提供する、単独でまたは他の薬剤との組み合わせにおける治療剤の量を意味する。“予防上の有効量”の用語は、全体的な予防を改善する、又は別の予防剤予防効果を高める量を包含することができる。

0077

タンパク質”または“ペプチド”は、ペプチド結合によって互いに結合したアミノ酸残基からなるポリマーを含む。この用語は、本明細書においてで使用されるように、任意のサイズ、構造又は機能を有するタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを表す。典型的には、タンパク質は、少なくとも3アミノ酸長である。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質の集合を表し得る。本発明のタンパク質は本技術分野で知られているような非天然アミノ酸(すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る化合物)及び/又はアミノ酸類似体が代わりに用いられてもよいが、天然のアミノ酸のみを含んでもよい。本発明のタンパク質における1若しくは2以上のアミノ酸は例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基リン酸基ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基といった化学物質の付加、コンジュゲーション若しくは官能化のためのリンカーの付加又は他の修飾の付加によって修飾されてもよい。タンパク質は、単一の分子であってもよく、または多分子複合体であってもよい。タンパク質は、天然に存在するタンパク質又はペプチドの断片であってもよい。タンパク質は、天然、組換え、合成、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。

0078

明細書中で使用される“増殖因子”の用語は、細胞の成長、増殖および細胞分化を刺激することのできる天然に存在する物質(例えば、タンパク質またはステロイドホルモン)を表す。増殖因子は、細胞間のシグナル伝達分子として機能し、ならびに/または細胞分化および成熟を促進し得る。

0079

本明細書中で使用される“血管内皮増殖因子”または“VEGF”との用語は、脈管新生および血管新生を刺激する細胞によって産生されるシグナルタンパク質を表す。VEGFは、増殖因子のサブファミリー、すなわち、シスチンノット増殖因子の血小板由来増殖因子ファミリーである。VEGFは、脈管新生および血管新生の両方に関与する重要なシグナル伝達タンパク質である。VEGFの正常な機能は、胚発生中に新しい血管を作り、損傷後に新しい血管を作り、運動後筋肉を作り及び遮断された血管をバイパスする新しい血管(側副循環)を作ることである。VEGFが過剰発現される場合、それは、眼の網膜及び身体の他の部分における増殖性疾患(例えば、癌)及び血管疾患といったさまざまな疾患に寄与し得る。単一、8−エクソンのVEGF遺伝子由来のmRNA選択的スプライシングによって生じる2つのファミリー由来の多くのタンパク質を含む。VEGFの例は、限定されることなく、胎盤成長因子PGF)、VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、VEGF−EおよびVEGF−FといったVEGF関連タンパク質を含む。“VEGF”の用語はまた、VEGFR−1、VEGFR−2およびVEGFR−3といったVEGF受容体(VEGFR)を包含する。VEGFRは、膜結合(mbVEGFR)または可溶性(sVEGFR)であってもよい。

0080

“増殖性疾患”は、細胞の増殖による異常成長または拡張に起因して生じる疾患を表す(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。増殖性疾患は、1)正常な静止細胞の病的な増殖、2)その正常な位置からの細胞の病理学遊走(例えば、腫瘍細胞転移)、3)マトリックスメタロプロテアーゼといったタンパク質分解酵素(例えば、コラゲナーゼゼラチナーゼおよびエラスターゼ)の病理学的発現、または4)増殖性網膜症および腫瘍転移において見られるような病的血管新生に関連し得る。代表的な増殖性疾患は、癌(すなわち“悪性新生物”)、良性腫瘍、血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む。

0081

本明細書中で使用される“血管新生”の用語は、生理的プロセスを表し、その生理的プロセスを介して、既存の血管に由来する新しい血管が形成される。血管新生は、中胚葉細胞前駆体由来の内皮細胞の新たな形成である脈管新生とは異なるものである。成長中のにおける最初の血管は、脈管新生を介して形成され、その後、血管新生が正常又は異常な進展の間ほとんどの血管の成長に関与する。血管新生は、創傷治癒及び肉芽組織の形成におけるのと同様に、増殖及び成長においても、不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性の状態まで腫瘍移行の基本的な過程であり、それは、癌の治療における血管新生阻害剤の使用につながるものである。血管新生は、増殖因子(例えば、VEGF)といった血管新生タンパク質により化学的に刺激され得る。

0082

新生物”及び“腫瘍”の用語は、本明細書中で交換可能に使用され、組織の異常な集団でありその集団の増殖が上回るものを表し、正常な組織の増殖と調和しないものである。新生物又は腫瘍は、以下の特性に応じて、“良性”又は“悪性”であってもよい。特性:細胞分化の程度(形態的及び機能的を含む)、成長速度、局所浸潤および転移。“良性新生物”は一般的に良好に分化しており、悪性新生物よりも特徴的にゆっくりした成長を示し、元の部位に局在化したままである。また、良性新生物は、離れた部位に浸潤し、侵入し又は転移する能力を有していない。典型的な良性新生物は、限定されることなく、脂肪腫軟骨腫腺腫アクロコルドン老人性血管腫脂漏性角化症黒子及び皮脂過形成を含む。いくつかの場合において、特定の“良性”腫瘍は、後に、悪性新生物となり得、それは、腫瘍の新生物細胞亜集団における付加的な遺伝子変化により生じ、これらの腫瘍は、“前悪性新生物”と呼ばれる。典型的な前悪性新生物は、奇形腫である。これに対して、“悪性新生物”は、一般的に低分化退形成)であり、進行的な侵入、浸潤及び周囲の組織の破壊を伴う特徴的な急速成長を示す。さらに、悪性新生物は、一般的に、離れた部位に転移する能力を有する。“転移”、“転移性”及び“転移する”の用語は、最初の又は元の腫瘍から他の臓器又は組織への癌性細胞拡散又は移動を表し、最初の又は元の腫瘍の組織のタイプであり、二次性(転移性)腫瘍が位置している臓器又は組織のタイプではない“二次性腫瘍”又は“二次性細胞集団”の存在によって典型的には識別される。例えば、骨に移動した前立腺癌は、転移した前立腺癌と称され、骨組織において成長する癌性前立腺癌細胞を含む。

0083

本明細書中で使用される“癌”の用語は、悪性新生物を表す(Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990)。例示的な癌は、限定されることなく、聴神経腫腺癌副腎癌、肛門癌、血管肉腫(例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫)、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌乳癌(例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳頭癌、乳房の髄様癌)、脳腫瘍(例えば、髄膜腫神経膠芽腫神経膠腫(例えば、星状細胞腫乏突起膠腫)、髄芽腫)、気管支癌カルチノイド腫瘍子宮頸がん(例えば、子宮頸部腺癌)、絨毛癌脊索腫頭蓋咽頭腫結腸直腸癌(例えば、結腸癌直腸癌結腸直腸腺癌)、結合組織癌、上皮癌上衣腫、内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌(例えば、子宮癌子宮肉腫)、食道癌(例えば、食道腺癌バレット腺癌)、ユーイング肉腫眼性癌(例えば、眼内黒色腫網膜芽細胞腫)、家族性好酸球増加症胆嚢癌胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍GIST)、胚細胞癌、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌)、咽頭癌(例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌)、造血系癌(例えば、急性リンパ性白血病(ALL)(例えば、B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄性白血病CML)(例えば、B細胞CML、T細胞CML)及び慢性リンパ性白血病(CLL)(例えば、B細胞CLL、T細胞CLL)といった白血病)、ホジキンリンパ腫(HL)(例えば、B細胞HL、T細胞HL)及び非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えば、びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)といったB細胞NHL)(例えば、広範性大B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫慢性リンパ球性白血病小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例えば、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓周辺帯B細胞リンパ腫)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫(すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症)、有毛細胞白血病(HCL)、免疫大細胞リンパ腫、前駆Bリンパ芽球リンパ腫および原発中枢神経系(CNS)リンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫PTCL)(例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)(例えば、菌状息肉腫セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫)といったT細胞NHLといったリンパ腫、上述の1又は2以上の白血病/リンパ腫の組み合わせ、多発性骨髄腫(MM)、重鎖病(例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病)、血管芽腫下咽頭癌炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫球性アミロイドーシス腎臓癌(例えば、腎芽腫(別名ウィルムス腫瘍)、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性肝細胞癌)、肺癌(例えば、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、の腺癌)、平滑筋肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、筋肉の癌、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば、真性多血症PV)、本態性血小板増加症(ET)、原発性骨髄線維症(AMM)(別名骨髄線維症(MF))、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増多症候群(HES))、神経芽細胞腫神経線維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1または2型神経鞘腫症)、神経内分泌癌(例えば、消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫(例えば、骨肉腫)、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌卵巣胎生期癌、卵巣腺癌)、乳頭状腺癌膵臓癌(例えば、膵臓腺癌膵管内乳粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍)、陰茎癌(例えば、陰茎及び陰嚢パジェット病)、松果体腫原始神経外胚葉性腫瘍(PNT)、形質細胞新生物腫瘍随伴症候群上皮内新生物、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、直腸癌、横紋筋肉腫唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、ケラアカントーマ(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば、虫垂癌)、軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫線維肉腫粘液肉腫)、皮脂腺癌、小腸癌、汗腺癌滑膜腫精巣癌(例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫)、甲状腺癌(例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様癌)、尿道癌、癌、並びに外陰癌(例えば、外陰部のパジェット病)を含む。

0084

本明細書で使用される“炎症性疾患”または“炎症”の用語は、炎症によって引き起こされる、炎症に起因する又は炎症をもたらす疾患を表す。“炎症性疾患”の用語はまた、異常な組織の損傷および/または細胞死をもたらす、マクロファージ顆粒球および/またはTリンパ球による過度な反応を引き起こす無調節な炎症反応を表し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであってもよく、感染性または非感染性の要因によってもたらされてもよい。炎症性疾患は、限定されることなく、アテローム性動脈硬化症動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症全身性エリテマトーデスリウマチ性多発筋痛(PMR)、痛風性関節炎変形性関節症腱炎滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎シェーグレン症候群巨細胞性動脈炎進行性全身性硬化症強皮症)、強直性脊椎炎多発性筋炎皮膚筋炎天疱瘡類天疱瘡糖尿病(例えば、タイプI)、重症筋無力症橋本甲状腺炎バセドウ病グッドパスチャー病、混合性結合組織病硬化性胆管炎炎症性腸疾患クローン病潰瘍性大腸炎悪性貧血炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎(UIP)、石綿症珪肺症気管支拡張症ベリリウム症滑石肺症、塵肺症サルコイドーシス剥離性間質性肺炎リンパ性間質性肺炎巨細胞間質性肺炎細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ヴェゲナー肉芽腫症および血管炎関連形態側頭動脈炎および結節性多発動脈炎)、炎症性皮膚病肝炎遅延型過敏反応(例えば、ポイズンアイビー皮膚炎)、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、脳炎即時型過敏反応喘息花粉症アレルギー、急性アナフィラキシーリウマチ熱糸球体腎炎腎盂腎炎蜂巣炎膀胱炎慢性胆嚢炎虚血虚血性傷害)、再灌流障害同種移植片拒絶反応宿主対移植片拒絶反応虫垂炎動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎気管支炎子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎結膜炎涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎子宮内膜炎腸炎(enteritis)、全腸炎(enterocolitis)、上顆炎精巣上体炎筋膜炎結合組織炎胃炎胃腸炎歯肉炎回腸炎虹彩炎喉頭炎脊髄炎心筋炎腎炎臍炎卵巣炎、精巣炎、骨炎中耳炎膵炎耳下腺炎心膜炎咽頭炎胸膜炎静脈炎、肺炎、直腸炎前立腺炎鼻炎卵管炎静脈洞炎口内炎滑膜炎、精巣炎、扁桃炎尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎骨髄炎視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎および壊死性腸炎を含む。眼の炎症性疾患は、限定されることなく、眼のアレルギー、ブドウ膜炎(例えば、前部ブドウ膜炎、中間ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎)、結膜炎、全ブドウ膜炎、毛様体炎強膜炎上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎角膜炎(例えば、免疫性角膜炎及び感染性角膜炎)、眼瞼炎、角膜潰瘍結膜潰瘍およびそれらによって引き起こされる症状、眼の障害によって引き起こされる眼の炎症性疾患、物理的な損傷によって引き起こされる眼の炎症性疾患、手術後の炎症及びドライアイ(例えば、ドライアイ症候群)を含む。

0085

本明細書中で使用される“自己免疫疾患”は、身体中に正常に存在する物質および組織に対する、対象の身体の不適切免疫応答に起因する疾患を表す。換言すれば、免疫系が身体の一部を病原体と間違えて、自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器(例えば、自己免疫性甲状腺炎)に限定されてもよく、又は別の場所で特定の組織に関与していてもよい(例えば、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病)。自己免疫疾患の治療は典型的には、免疫抑制、例えば、免疫応答を減少させる薬物療法である。典型的な自己免疫疾患は、限定されることなく、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群壊死性血管炎リンパ節炎、周囲動脈炎結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ関節炎乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ANCA関連血管炎(例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡多発性血管炎)、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎および心筋症を含む。

0086

“眼疾患” または“眼の障害”の用語は、任意の眼の疾患および/または障害を表す。例えば、眼疾患は、眼瞼涙器系及び眼窩の障害、結膜の障害、強膜角膜虹彩及び毛様体の障害、脈絡膜および網膜の障害、緑内障、視神経および視覚経路の障害、眼の炎症性疾患、または眼の筋肉の障害であり得る。さらに、眼疾患はまた、損傷、手術またはレーザー治療後不快感を表し得る。眼の疾患および障害は、限定されることなく、(眼の)黄斑変性症、ドライアイ症候群、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、および酒さを含む。別名で乾性角結膜炎(KCS)、乾燥角膜炎、乾燥症候群または眼球乾燥症として知られているドライアイ症候群(DES)は、ヒト及びいくつかの動物において通常みられる涙液産生の減少又は涙液膜蒸発の増加により引き起こされる眼の疾患である。

0087

加齢黄斑変性症”又は“AMD”の用語は、通常、高齢者に影響を与え、網膜への損傷に起因して視野黄斑)中心における視力の低下をもたらす眼疾患である。それは、“ドライ”及び“ウェット”の形態で発生する。それは、高齢者(>50)における失明及び視力障害の主な原因である。十分な周辺視野日常生活の他の活動を可能にするために残っているものの、黄斑変性は、読むこと又は顔を認識することを困難又は不可能にし得る。黄斑は網膜の中心領域であり、それは最も詳細な中心視力を提供する。乾燥(非滲出性)の形態では、網膜と脈絡膜との間にドルーゼン蓄積と呼ばれる細胞の破片及び網膜は、剥離されるようになり得る。より厳しいウェット(滲出性)の形態では、血管が脈絡膜から網膜の後方に発達し、網膜もまた剥離されるようになり得る。それは、レーザー凝固により、及び血管の成長を停止させ、時には逆行させる薬剤により治療され得る。より若い対象に影響を与えるいくつかの黄斑ジストロフィーは、時々、黄斑変性症と呼ばれているが、この用語は一般的に、加齢性黄斑変性症(AMDまたはARMD)を表す。AMDは、網膜色素上皮とその下にある脈絡膜との間の、黄斑における特徴的な黄色沈着(ドルーゼン)から始まる。これらの初期の変化(加齢性黄斑変性症とも呼ばれる)を有するほとんどの患者は、良好な視力を有している。ドルーゼンを有する患者では、進行したAMDを継続して進行し得る。ドルーゼンが大きく、多数あり、黄斑の下の色素性細胞層の乱れを伴っている場合、リスクはかなり高い。最近の研究では、大きなソフトドルーゼンは、増加したコレステロール沈着に関連し、コレステロール低下薬応答し得ることが示唆されている。

0088

黄斑浮腫”の用語は、眼疾患嚢胞様黄斑浮腫(CME)または糖尿病性黄斑浮腫(DME)を表す。CMEは、眼の網膜中心または黄斑に影響を与える眼疾患である。この状態が存在する場合、液体の複数の嚢胞様(嚢腫状)領域が黄斑に現れ、網膜の腫れ及び浮腫を引き起こす。CMEは、網膜静脈閉塞症、ブドウ膜炎および/または糖尿病といった様々な疾患を伴い得る。CMEは一般的に、白内障の手術後に発生する。糖尿病患者の網膜の血管が、詳細な中心視覚に関与する眼の部分である黄斑に漏出し始めると、DMEが発生する。これらの漏出によって、黄斑は厚くなり、腫れて、急性の視覚は徐々に歪められる。腫れは失明を引き起こすわけではないが、その影響によって、中心視野の著しい損失が引き起こされ得る。

0089

“緑内障”の用語は、視神経が特徴的なパターンで損傷されている眼疾患を表す。これは、影響を受けた眼の視覚に恒久的なダメージを与え、処置をしないままにした場合、失明を引き起こし得る。それは、通常、眼(房水)における増加した流体圧力に関連している。高眼圧症の用語は、関連する視神経の損傷なしに、常に上昇した眼内圧(IOP)を有する患者に対して使用される。逆に、正常張力または低眼圧緑内障の用語は、視神経の損傷および関連する視野欠損を有するが、IOPは正常または低い患者に対して使用される。神経損傷は、特徴的なパターンにおける網膜神経節細胞の損失に関連している。緑内障の多くの異なるサブタイプが存在するが、それらはすべて一種視神経障害であると考えられ得る。上昇した眼内圧(例えば、21mmHg又は2.8kPaを超える)は、緑内障に対する最も重要かつ唯一修正可能な危険因子である。しかしながら、数年にわたって高い眼圧を有するが損傷には進行しない患者がいる一方で、比較的低い眼圧で神経損傷に進行し得る患者もいる。未処理の緑内障によって、視神経が永久的に損傷を受け、結果として視野欠損が生じ、当該欠損は時間をかけて失明に進行する可能性がある。

0090

“ブドウ膜炎”の用語は、網膜と白目(強膜)との間に挟まれた目の血管層であるブドウ膜の炎症性疾患を表す。ブドウ膜は、眼の前方に向かって延びており、虹彩、脈絡膜層及び毛様体で構成されている。ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎を含む。ブドウ膜炎の一般的なタイプは、虹彩炎(前部ぶどう膜炎)と呼ばれる虹彩の炎症である。ブドウ膜炎はまた、眼の後部で(例えば、脈絡膜で)発生する場合がある。ブドウ膜の炎症は、再発し得、治療しないままにした場合、失明といった深刻な問題を引き起こし得る(世界的に失明の10%を占める)。早期診断及び治療が、ブドウ膜炎の合併症を防ぐために重要である。

0091

“ドライアイ”または“ドライアイ(dry eyes)”の用語は、目を潤し、目に栄養を与えるための涙液が十分に存在しない眼疾患を表す。涙液は、目の前表面の健康を維持し、明瞭な視野を提供するのに必要である。ドライアイの患者は、十分な涙液を生成することができないか、質の悪い涙液を有するかのいずれかである。ドライアイは、特に高齢者では、一般的であり、しばしば慢性的な問題である。まばたきに伴って、涙液は、角膜として知られている目の前表面全体に拡散される。涙液は、潤いを与え、眼の感染のリスクを低減させ、目の中の異物を洗い流し、目の表面を滑らかかつ清潔に保つ。目における過剰なは、まぶたの内側の隅にある細いドレイン管に流れ込み、当該ドレイン管はの奥に流れ出る。涙液は、まぶたの中及び周辺におけるいくつかの(例えば、涙腺)によって産生されている。涙液産生は、年齢とともに、様々な医学的状態に伴い、又は特定の薬の副作用として、減少する傾向がある。風及び乾燥した気候といった環境条件もまた、涙液の蒸発を増加させることにより、涙液量に影響を与え得る。涙液産生の通常の量が減少する、または涙液が目からあまりにも急速に蒸発すると、ドライアイの症状が進行し得る。ドライアイの最も一般的な形態は、涙液の水層の不十分な量に起因する。乾性角結膜炎(KCS)と呼ばれるこの状態は、“ドライアイ症候群”とも呼ばれる。ドライアイ症候群の非限定的な例は、シェーグレン症候群である。

0092

“糖尿病性網膜症”の用語は、最終的には失明を引き起こし得る、糖尿病の合併症に起因する網膜症(すなわち、網膜の疾患)を表す。糖尿病性網膜症は、無症状の場合もあるが、軽度の視覚障害又は失明さえも引き起こし得る。糖尿病性網膜症は、微小血管の網膜の変化の結果である。高血糖誘発性の壁内周皮細胞死及び基底膜及び肥厚は、血管壁不全を引き起こす。これらのダメージは、血液網膜関門の形成を変化させ、また、網膜血管透過性を高める。高血糖が持続的にプロテインキナーゼC−δ(PKC−δ、PRKCDによってコードされる)およびp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼMAPK)を活性化して、PKC−δシグナリング、Src相同性−2ドメイン−含有ホスファターゼ−1(SHP−1)、タンパク質チロシンホスファターゼ未知の標的の発現を増加させる場合、周皮細胞死が引き起こされる。このシグナル伝達カスケードは、周皮細胞のアポトーシスをもたらす、PDGF受容体脱リン酸化及びこの受容体から下流方向のシグナル伝達の減少を引き起こす。目の小血管といった、小血管は、血糖値の不十分な制御に特に脆弱である。グルコースおよび/またはフルクトースの過剰蓄積は、網膜の小血管にダメージを与える。“非増殖性糖尿病性網膜症”(NPDR)と呼ばれる初期段階の間、ほとんどの患者は、彼らの視力の変化に気付かない。可逆的であり、中心視力に影響を与えていない初期の変化は、時々、単純網膜症又は背景網膜症と呼ばれる。疾患が進行するにつれて、重度の非増殖性糖尿病性網膜症は、血管が増殖する場合、高度な“増殖性糖尿病性網膜症”(PDR)の段階に入る。網膜における酸素の欠乏は、網膜に沿って、及び目の内側を満たす透明なゲル状の硝子体液において、壊れやすい新しい血管を成長させ、それによって、出血った視界網膜損傷または牽引網膜剥離が引き起こされ得る。

0093

“粒子”の用語は、単一元素無機材料有機材料またはそれらの混合物であり得る、小さな物体フラグメント、または物質の一部を表す。粒子の例は、ポリマー粒子シングルエマルジョン粒子ダブルエマルジョン粒子、コアセルベートリポソームミクロ粒子、ナノ粒子、マクロ粒子ペレット、結晶(例えば、化合物または活性薬剤の結晶形態)、凝集体複合材料粉砕され、挽砕されまたは他の方法で破砕されたマトリックス及び架橋タンパク質または多糖粒子を含み、各々は、約1mm未満及び少なくとも1nmの特徴的な平均長さを有し、粒子の特徴的な寸法又は“限界寸法”は、粒子の最小断面寸法である。粒子は、単一の物質または複数の物質で構成されてもよい。特定の実施態様において、粒子はウイルス粒子ではない。他の実施形態において、粒子はリポソームではない。特定の実施態様において、粒子はミセルではない。特定の実施態様において、粒子は、全体にわたって実質的に固体である。特定の実施態様において、粒子はナノ粒子である。特定の実施態様において、粒子はミクロ粒子である。

0094

“ナノ粒子”の用語は、約1マイクロメートル未満で少なくとも約1ナノメートルの特徴的な寸法を有する粒子を表し、粒子の特徴的な寸法は、粒子の最小断面寸法である。結晶性ナノ粒子は、“ナノ結晶”と称される。

0095

“ミクロ粒子”の用語は、約1ミリメートル未満で少なくとも約1マイクロメートルの特徴的な寸法を有する粒子を表し、粒子の特徴的な寸法は、粒子の最小断面寸法である。

0096

ナノ構造”の用語は、約1000nm未満、例えば、約300nm未満、約200nm未満、約100nm未満又は約50nm未満の寸法を有する少なくとも一つの領域または特徴的な寸法を有する構造を表す。典型的に、領域または特徴的な寸法は、構造の最小軸に沿っている。このような構造の例は、ナノワイヤナノロッドナノチューブ分枝状ナノ結晶、ナノテトラポッドトリポッドバイポッド、ナノ結晶、ナノドット量子ドット、ナノ粒子、分枝状テトラポッド(例えば、無機デンドリマー)等を含む。ナノ構造は、例えば、材料特性において実質的に均質であり得、特定の実施形態では、不均質(例えばヘテロ構造)であり得る。ナノ構造は、例えば、実質的に結晶性、実質的に単結晶性多結晶性アモルファス、またはそれらの組み合わせであり得る。一態様において、ナノ構造の三次元の各々は、約1000nm未満、例えば、約300nm未満、約200nm未満、約100nm未満又は約50nm未満の寸法を有する。ナノ構造は、1又は2以上の表面リガンド(例えば、界面活性剤)を含むことができる。

0097

“結晶性”または“実質的に結晶性”の用語は、ナノ構造に関して使用される場合には、ナノ構造が典型的には、構造の1又は2以上の寸法を横断する長距離秩序を示すという事実を表す。単一の結晶に対する秩序は結晶の境界を越えて拡張することができないため、“長距離秩序”の用語は特定のナノ構造の絶対サイズに依存することは当業者によって理解されるであろう。いくつかの例では、ナノ構造は、酸化物又は他のコーティングを担持することができ、あるいはコア及び少なくとも1つのシェルから構成され得る。このような場合において、酸化物、シェル又はその他のコーティングは、このような秩序を示す必要がないことが理解されるであろう(例えば、アモルファス、多結晶性又は他のものであり得る)。このような場合において、“結晶性”、“実質的に結晶性”、“実質的に単結晶性”又は“単結晶性”の用語は、ナノ構造の中心コアを表す(コーティング層又はシェルを除く)。本明細書で使用される“結晶性”又は“実質的に結晶性”の用語はまた、構造が実質的長距離秩序を示す限り(例えば、ナノ構造又はそのコアの少なくとも1つの軸の少なくとも約80%の長さを超える秩序)、様々な欠陥積層欠陥、原子置換等を含む構造を包含することも意図される。また、コアとナノ構造の外側との間、コアと隣接シェルとの間又はシェルと第二の隣接シェルとの間の接触面は、非結晶性領域を含んでいてもよく、又はアモルファスであってもよいと理解される。これは、ナノ構造が、本明細書に定義される結晶性または実質的に結晶性であることを妨げない。“単結晶性”の用語は、ナノ構造に関して使用される場合、ナノ構造が実質的に結晶性であり、実質的に単一の結晶を含むことを示す。コア及び1又2以上のシェルを含むナノ構造のヘテロ構造に関して使用される場合、“単結晶性”は、コアが実質的に結晶性であり、実質的に単一の結晶を含むことを示す。ナノ構造に関して使用されない場合、“単結晶性”の用語は、実質的に同じサイズ及び方向性の実質的に単一の結晶で構成されている材料を表す。

0098

“ナノ結晶”は、実質的に単結晶性であるナノ構造である。従って、ナノ結晶は、約1000nm、例えば、約300nm未満、約200nm未満、約100nm未満又は約50nm未満の寸法を有する少なくとも1つの領域または特徴的な長さを有する。典型的には、領域または特徴的な長さは、構造の最小軸に沿っている。このような構造の例は、ナノワイヤ、ナノロッド、ナノチューブ、分枝状ナノワイヤ、ナノテトラポッド、ナノトリポッド、ナノバイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、ナノリボン等を含む。ナノ構造は、材料特性において実質的に均質であり得、または特定の実施形態では、不均質であり得る(例えば、ヘテロ構造)。任意に、ナノ結晶は、1又は2以上の表面リガンド(例えば、界面活性剤)を含み得る。ナノ結晶は任意に、構造において実質的に単一の結晶である(“単一の結晶ナノ構造”または“単結晶性ナノ構造”)。本発明における使用のためのナノ構造は、本質的に任意の適切な材料または材料から製造され得るが、好ましくは、ナノ構造は、無機材料、例えば、無機導電性または半導体材料から調製される。導電性または半導電性ナノ構造は、多くの場合、1次元の量子閉じ込めを示し、例えば、電子は、多くの場合、構造の一次元のみに沿って移動することができる。ナノ結晶は、材料特性において実質的に均質であり得、または特定の実施形態では、不均質であり得る(例えば、ヘテロ構造)。“ナノ結晶”の用語は、様々な欠陥、積層欠陥、原子置換等を含む実質的に単結晶性のナノ構造及びこのような欠陥(defects)、欠陥(faults)又は置換のない実質的に単結晶性であるナノ構造を包含することが意図される。コア及び1又は2以上のシェルを含むナノ結晶ヘテロ構造の場合において、ナノ結晶のコアは、典型的には、実質的に単結晶性であるが、シェルはそうである必要はない。ナノ結晶は、実質的に任意の適切な材料または複数の材料から製造され得る。

0099

多結晶”の用語は、様々なサイズ及び向きの多くの微結晶で構成されている材料を意味する。ナノ構造に関連して使用される場合、“多結晶”の用語は、単結晶ではない結晶性ナノ構造を表す。

0100

生体適合可能な”材料は、対象に挿入または注入されたとき、典型的には有害反応を誘発しない材料を表す。有害反応は、対象の免疫系、例えば、T細胞媒介性応答による顕著な炎症および/または材料の急性拒絶反応を含む。“生体適合性”は、関連する用語であり、いくらかの程度の免疫応答が、対象の生体組織と高度に適合可能である材料に対しても期待されることが認識される。しかしながら、本明細書で使用される“生体適合性”は、免疫系の少なくとも一部による材料の急性拒絶を表す。すなわち、そのうな材料は、対象において生体適合性を欠いている(すなわち、対象において生体適合可能でない)材料であり、それは、対象において、免疫系により材料の拒絶が適切に制御され得ないほど重篤であり、多くの場合、対象を、対象に生体適合可能でない材料が導入される前と同程度の状態にするために、材料が対象から除去されなければならない程度の免疫反応を引き起こす。材料の生体適合性を決定するための1つの試験は、in vitroで細胞(例えば、線維芽細胞または上皮細胞)に材料を暴露することであり、材料が、中程度の濃度で、例えば、約50マイクログラム/106細胞の濃度で、有意な細胞死をもたらさない場合、その材料は生体適合可能であるとされる。特定の実施形態では、細胞によって貪食又はその他の方法で取り込まれても、細胞の約20%未満が死んでいる場合、有意な細胞死は存在しない。いくつかの実施形態では、in vitroで材料を細胞に接触させたら約20%未満の細胞死をもたらす場合、及びin vivoでの材料の投与が望ましくない炎症または他の有害反応を誘発しない場合、材料は生体適合可能である。特定の実施形態では、生体適合可能な材料は、生分解性である。生体適合可能な材料の非限定的な例は、(生体適合可能なコポリマーを含む)生体適合可能なポリマーである。

0101

“生分解性”材料は、生体内または細胞に導入された場合といった生理的環境内において、化学的および/または生物学的に(例えば、加水分解または酵素活性によって)分解され得る材料を表す。例えば、材料は、水への曝露の際に(例えば、対象内で)自発的に加水分解され得る、及び/又は熱への曝露の際に(例えば、約37oCの温度で)分解され得るものであってもよい。材料の分解は、使用される材料に応じて、様々な速度で起こり得る。例えば、材料の半減期(物質の50%がより小さな成分に分解される時間)は、数日、数週間、数ヵ月または数年のオーダーであってもよい。材料は、生物学的に、例えば、酵素活性または細胞機構によって、例えば、リゾチームへの曝露を介して、分解され得る。いくつかの実施形態では、材料は、細胞への有意な毒性効果無しに細胞が再利用又は処理することのできる、より小さな成分に分解され得る(例えば、成分がin vitroで細胞に添加された場合、約20%より少ない細胞が殺される)。生分解可能な材料の非限定的な例は、生分解可能なポリマーである(生分解可能なコポリマーを含む)。生分解可能なポリマーの例は、限定されることなく、ポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレングリコール)トリブロックコポリマー、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、ポリ(ラクチド)(またはポリ(乳酸))、ポリ(グリコリド)(またはポリ(グリコール酸))、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、ポリリジン、ポリ(エチレンイミン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ウレタン)、ポリ(無水物)、ポリ(エステル)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(エチレンイミン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ウレタン)、ポリ(βアミノエステル)、およびそれらのコポリマー(例えば、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA))を含む。

0102

本明細書中で使用される“医薬組成物”および“製剤”の用語は、互換的に使用される。

0103

本明細書中で使用される“薬剤”および“薬物”の用語は、互換的に使用される。

0104

(本発明の特定の実施形態の詳細な説明)
本発明は、式(I)−(IV)の新規化合物を提供する。本発明はまた、異常な血管新生および/または増殖因子経路(例えば、血管内皮増殖因子(VEGF))の異常なシグナルに関連する疾患の治療および/または予防において有用な本発明の化合物またはその組成物を含む本発明の化合物およびキットを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物、医薬組成物、キット、使用および方法を用いて治療または予防され得る疾患は、増殖性疾患(例えば、癌、良性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患)、および眼疾患(例えば、黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、および手術後の炎症)を含む。

0105

(化合物)
本発明は、一般式(I)で示される化合物



並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供し、
Xは、結合、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−であり、
Yは、結合、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−であり、
環Aは、置換若しくは非置換の4〜7員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の7〜10員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における1又は2個の原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択され、
環Yは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
RAは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ORA1、−N(RA1)2、オキソ又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
RA1は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは2つ出現した場合のRA1は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
aは、0、1、2又は3であり、
RBは、置換若しくは非置換のアルキル又は下記式であり、



環Bは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
RB1は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ORB1a、−N(RB1a)2、−SRB1a、−CN、−SCN、−C(=NRB1a)RB1a、−C(=NRB1a)ORB1a、−C(=NRB1a)N(RB1a)2、−C(=O)RB1a、−C(=O)ORB1a、−C(=O)N(RB1a)2、−NO2、−NRB1aC(=O)RB1a、−NRB1aC(=O)ORB1a、−NRB1aC(=O)N(RB1a)2、−OC(=O)RB1a、−OC(=O)ORB1a、−OC(=O)N(RB1a)2又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、或いは2つ出現した場合のRB1は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
RB1aは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは2つ出現した場合のRB1aは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
bは、0、1、2、3、4又は5であり、
RCは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基であり、
RDは、水素、置換若しくは非置換の炭素数1〜6のアルキル又は窒素保護基であり、
RLは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ORL1、−N(RL1)2、−SRL1、−CN、−SCN、−C(=NRL1)RL1、−C(=NRL1)ORL1、−C(=NRL1)N(RL1)2、−C(=O)RL1、−C(=O)ORL1、−C(=O)N(RL1)2、−NO2、−NRL1C(=O)RL1、−NRL1C(=O)ORL1、−NRL1C(=O)N(RL1)2、−OC(=O)RL1、−OC(=O)ORL1又は−OC(=O)N(RL1)2であり、或いは2つ出現した場合のRLは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
RL1は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは2つ出現した場合のRL1は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
lは、0、1、2、3又は4であり、
mは、0、1、2、3、4又は5である。

0106

式(I)の化合物は、部分Xを含む。特定の実施形態において、Xは、結合である。特定の実施形態において、Xは単結合である。特定の実施形態において、Xは、−C(=O)−である。特定の実施形態において、Xは、−S(=O)−である。特定の実施形態において、Xは、−S(=O)2−である。

0107

式(I)の化合物は、部分Yを含む、特定の実施形態において、Yは結合である。特定の実施形態において、Yは単結合である。特定の実施形態において、Yは、−C(=O)−である。特定の実施形態において、Yは、−S(=O)−である。特定の実施形態において、Yは、−S(=O)2−である。

0108

特定の実施形態において、X及びYの各々は、結合である。特定の実施形態において、Xは結合であり、Yは、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−である。特定の実施形態において、Xは、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−であり、Yは結合である。特定の実施形態において、XおよびYの各々は独立して、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−である。特定の実施形態において、Xは結合であり、Yは−C(=O)−である。特定の実施形態において、Xは−C(=O)−であり、Yは結合である。特定の実施形態において、XおよびYの各々は独立して、−C(=O)−である。

0109

式(I)の化合物は、Yに結合している環Aを含む。特定の実施形態において、環Aは、置換または非置換の、4−7員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環中の一つまたは二つの原子は独立して、酸素または窒素である。特定の実施形態において、環Aは、置換または非置換の、4−6員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環中の一つの原子は、酸素である。特定の実施形態において、環Aは、置換されたオキセタニルである。特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、非置換のオキセタニルである。特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Aは、置換されたテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Aは、非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Aは、置換されたテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Aは、非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Aは、置換または非置換の、4−7員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環中の一つの原子は、窒素である。特定の実施形態において、環Aは、置換されたピロリジニルである。特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式であり、少なくとも1つのRA1は、置換されたアルキルである。



特定の実施形態において、環Aは、以下式であり、少なくとも1つのRA1は、非置換のアルキルである。



特定の実施形態において、環Aは、以下式であり、少なくとも1つのRA1は、非置換のC1−6アルキルである。



特定の実施形態において、環Aは、非置換のピロリジニルである。特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、置換されたピペリジニルである。特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、非置換のピペリジニルである。特定の実施形態において、環Aは、以下式である。

0110

特定の実施形態において、環Aは、置換または非置換の、7−10員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環中の二つの原子は独立して、酸素および窒素からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。



特定の実施形態において、環Aは、以下式である。

0111

式(I)の化合物は、環Aにおいて、1または2以上の置換基RAを含んでいてもよい。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、Hである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、Fである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、Clである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、Brである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、I(ヨウ素)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、C1−12アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、C1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、CH2Fである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、CHF2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、CF3である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、Bnである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−(CH2)2Phである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、置換または非置換のプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、置換または非置換のブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、置換または非置換のペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、置換または非置換のヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、ハロゲンまたは置換されたC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−ORA1である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−ORA1であり、RA1は置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−ORA1であり、RA1は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−ORA1であり、RA1は置換されたC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−ORA1であり、RA1は非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−OPhである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−OBnである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−O(CH2)2Phである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−OHである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−N(RA1)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−N(RA1)2であり、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−N(RA1)2であり、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−N(RA1)2であり、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、置換されたC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−N(RA1)2であり、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、−NH2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、オキソ(=O)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、窒素原子に結合した場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRAは、窒素原子に結合した場合、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はTsである。

0112

特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、Hである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、置換されたC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、−CH2Fである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、−CHF2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、−CF3である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、Bnである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、−(CH2)2Phである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、窒素原子に結合した場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、窒素原子に結合した場合、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はTsである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、酸素原子に結合した場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRA1は、酸素原子に結合した場合、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t−Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。

0113

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRA1は、連結して飽和または不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRA1は、連結して飽和または不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRA1は、ヘテロシクリルの環において1、2又は3つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRA1は、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルの環における1、2又は3つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRA1は、連結して3−7員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRA1は、連結して5−13員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。

0114

特定の実施形態において、aは0である。特定の実施形態において、aは1である。特定の実施形態において、aは2である。特定の実施形態において、aは3である。

0115

特定の実施形態において、RAは、−N(RA1)2であり、aは1である。特定の実施形態において、RAは、−N(非置換C1−6アルキル)2であり、aは1である。特定の実施形態において、RAは、オキソ(=O)であり、aは1である。

0116

式(I)の化合物は、環Yを含む。特定の実施形態において、環Yは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、カルボシクリル環において1、2又は3つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、3−7員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、置換されたシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Yは、非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Yは、シクロブチルである。特定の実施形態において、環Yは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、環Yは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、環Yは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、環Yは、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、5−13員環の二環式カルボシクリルである。

0117

特定の実施形態において、環Yは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、複素環において1、2又は3つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、ヘテロシクリルであり、複素環における1、2又は3つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Yは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、3−7員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、5員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、置換又は非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Yは、6員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、置換又は非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Yは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Yは、5−13員環の二環式ヘテロシクリルである。

0118

特定の実施形態において、環Yは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、環Yは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、環Yは、6−14員環のアリールである。特定の実施形態において、環Yは、6−10員環のアリールである。特定の実施形態において、環Yは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、環Yは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、環Yは、以下式である。



特定の実施形態において、環Yは、以下式である。



特定の実施形態において、環Yは、以下式である。

0119

特定の実施形態において、環Yは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Yは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Yは、5−6員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2、3又は4つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Yは、5員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Yは、5員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における5つの原子のうちの1つは、窒素、酸素又は硫黄である。

0120

式(I)の化合物は、置換基RBを含む。特定の実施形態において、RBは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、RBは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、RBは、置換されたC1−6アルキルである。特定の実施形態において、RBは、非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、RBは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、RBは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、RBは、−CH2Fである。特定の実施形態において、RBは、−CHF2である。特定の実施形態において、RBは、−CF3である。特定の実施形態において、RBは、Bnである。特定の実施形態において、RBは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、RBは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、RBは、−(CH2)2Phである。特定の実施形態において、RBは、プロピルである。特定の実施形態において、RBは、ブチルである。特定の実施形態において、RBは、非置換のt−ブチルである。特定の実施形態において、RBは、ペンチルである。特定の実施形態において、RBは、ヘキシルである。

0121

特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、環Bは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、カルボシクリル環において1、2又は3つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、3−7員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、置換されたシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Bは、非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Bは、シクロブチルである。特定の実施形態において、環Bは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、環Bは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、環Bは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、環Bは、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、5−13員環の二環式カルボシクリルである。

0122

特定の実施形態において、環Bは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、複素環において1、2又は3つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、ヘテロシクリルであり、複素環における1、2又は3つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Bは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、3−7員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、5員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、置換または非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Bは、6員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、置換または非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Bは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Bは、5−13員環の二環式ヘテロシクリルである。

0123

特定の実施形態において、環Bは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、環Bは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、環Bは、6−14員環のアリールである。特定の実施形態において、環Bは、6−10員環のアリールである。特定の実施形態において、環Bは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、環Bは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、環Bは、非置換のナフチルである。

0124

特定の実施形態において、環Bは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Bは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Bは、5−6員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2、3又は4つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Bは、5員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Bは、5員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における5つの原子のうちの1つは、窒素、酸素又は硫黄である。特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。

0125

特定の実施形態において、環Bは、5員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における5つの原子のうちの2つは独立して、窒素、酸素又は硫黄である。特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。

0126

特定の実施形態において、環Bは、5員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における5つの原子のうちの3つのみは独立して、窒素、酸素または硫黄である。特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。

0127

特定の実施形態において、環Bは、5員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における5つの原子のうちの4つは、窒素、酸素または硫黄である。特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。

0128

特定の実施形態において、環Bは、6員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2又は3つの原子は、窒素である。特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。



特定の実施形態において、環Bは、以下式のいずれかである。



特定の実施形態において、環Bは、以下式である。

0129

特定の実施形態において、環Bは、二環式ヘテロアリール部分であり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子であってもよい。特定の実施形態において、環Bは、置換された二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Bは、非置換の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Bは、9−10員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における1、2、3または4つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Bは、8−10員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における1つの原子は、窒素、酸素または硫黄である。特定の実施形態において、環Bは、8−10員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における2つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Bは、8−10員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における3つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Bは、8−10員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における4つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。

0130

特定の実施形態において、RBは、t−ブチルである。特定の実施形態において、RBは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式のいずれかである。



特定の実施形態において、RBは、下記式のいずれかである。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式のいずれかである。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式のいずれかである。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。



特定の実施形態において、RBは、下記式である。

0131

RBが下記式



である場合、式(I)の化合物は、1または2以上の置換基RB1を含んでいてもよい。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、Hである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、Fである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、Clである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、Brである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、I(ヨウ素)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、C1−12アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、C1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CH2Fである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CHF2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CF3である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CH2−NH(RB1a)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CH2−N(非置換のC1−6アルキル)−(CH2)2−4−OHである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CH2−N(CH3)−(CH2)2−OHである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CH2−NH(RB1a)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CH2−N(非置換のC1−6アルキル)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CH2−NH(CH3)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、Bnである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−(CH2)2Phである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ヘキシルである。定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、カルボシクリル環における1、2または3つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、3−7員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、5−13員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、複素環における1、2又は3つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ヘテロシクリルであり、複素環における1、2又は3つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、3−7員環の単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、二環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、5−13員環の二環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、6−14員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、6−10員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2、3または4つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、5員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、6員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、二環式ヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子であってもよい。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、9員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、10員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−ORB1aである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−OMeである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−OEtである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−OPrである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−OBuである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−O(ペンチル)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−O(ヘキシル)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−OPhである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−OBnである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−O(CH2)2Phである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−OHである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−O−CF3である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−O−(CH2)2−4−N(RB1a)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−O−(CH2)2−4−N(非置換のC1−6アルキル)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−O−(CH2)2−N(CH3)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−O−(CH2)3−N(CH3)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、下記式である。



特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−SRB1aである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−SHである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−N(RB1a)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−NH2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−CNである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−SCNである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−C(=NRB1a)RB1a、−C(=NRB1a)ORB1aまたは−C(=NRB1a)N(RB1a)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−C(=O)RB1a、−C(=O)ORB1aまたは−C(=O)N(RB1a)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−NO2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−NRB1aC(=O)RB1a、−NRB1aC(=O)ORB1aまたは−NRB1aC(=O)N(RB1a)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、−OC(=O)RB1a、−OC(=O)ORB1aまたは−OC(=O)N(RB1a)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、窒素原子に結合した場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、窒素原子に結合した場合、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はTsである。

0132

特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ORB1aまたは−N(RB1a)2であり、2つ出現した場合のRB1は、連結して置換または非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、水素、ハロゲンまたは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、水素、ハロゲンまたは非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ハロゲンまたは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ハロゲンまたは非置換のC1−6アルキルである。

0133

式(I)の化合物において、2つのRB1は、連結して置換または非置換のカルボロシクリルを形成してもよい。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して飽和または不飽和のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して、カルボシクリル環において1、2または3つの二重結合を含むカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して3−7員環の単環式カルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して3員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して4員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して5員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して6員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して7員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して5−13員環の二環式カルボシクリルを形成する。

0134

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して置換または非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して飽和または不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して複素環において1、2または3つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における1、2または3つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して3−7員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して下記式を形成する。



特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して下記式を形成する。



特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して下記式を形成する。



特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して下記式を形成する。



特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して5−13員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。

0135

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して置換または非置換のアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して6−14員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して6−10員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して単環式アリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結してフェニルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して二環式アリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結してナフチルを形成する。

0136

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して置換または非置換のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して単環式ヘテロアリールを形成し、複素環における1、2または3つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して5員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結してピロリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して6員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結してピリジルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して二環式ヘテロアリールを形成し、複素環における1、2、3または4つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して9員環の二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1は、連結して10員環の二環式ヘテロアリールを形成する。

0137

特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、Hである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、アセチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、C1−12アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、C1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、メチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、エチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、カルボシクリル環における1、2または3つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、3−7員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、5−13員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、複素環における1、2または3つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、ヘテロシクリルであり、複素環における1、2または3つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、3−7員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、5−13員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、置換または非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、6−14員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、6−10員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、単環式アリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、フェニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、二環式アリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、ナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、置換または非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における1、2、3または4つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、5員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、6員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、二環式ヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、9員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、10員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、窒素原子に結合した場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1aは、窒素原子に結合した場合、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はTsである。特定の実施形態において、RB1aは、酸素原子に結合した場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、RB1aは、酸素原子に結合した場合、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t−Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。特定の実施形態において、RB1aは、硫黄原子に結合した場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、RB1aは、硫黄原子に結合した場合、アセトアミドメチル、t−Bu、3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル、2−ピリジンスルフェニルまたはトリフェニルメチルである。

0138

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1aは、連結して置換または非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1aは、連結して飽和または不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1aは、連結して複素環において1、2または3つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1aは、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における1、2または3つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1aは、連結して3−7員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRB1aは、連結して5−13員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。

0139

特定の実施形態において、bは0である。特定の実施形態において、bは1である。特定の実施形態において、bは2である。特定の実施形態において、bは3である。特定の実施形態において、bは4である。特定の実施形態において、bは5である。

0140

特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ハロゲン又は置換アルキルであり、bは1である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ハロゲン又は非置換のアルキルであり、bは1である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRB1は、ハロゲン又は非置換のC1−6アルキルであり、bは1である。

0141

式(I)の化合物は、置換基RCを含む。特定の実施形態において、RCは、Hである。特定の実施形態において、RCは、置換されたC1−6アルキルである。特定の実施形態において、RCは、非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、RCは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、RCは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、RCは、−CH2Fである。特定の実施形態において、RCは、−CHF2である。特定の実施形態において、RCは、−CF3である。特定の実施形態において、RCは、Bnである。特定の実施形態において、RCは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、RCは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、RCは、−(CH2)2Phである。特定の実施形態において、RCは、プロピルである。特定の実施形態において、RCは、ブチルである。特定の実施形態において、RCは、ペンチルである。特定の実施形態において、RCは、ヘキシルである。特定の実施形態において、RCは、窒素保護基である。特定の実施形態において、RCは、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はTsである。特定の実施形態において、RCは、アセチルである。

0142

式(I)の化合物は、置換基RDを含む。特定の実施形態において、RDは、Hである。特定の実施形態において、RDは、置換されたC1−6アルキルである。特定の実施形態において、RDは、非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、RDは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、RDは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、RDは、−CH2Fである。特定の実施形態において、RDは、−CHF2である。特定の実施形態において、RDは、−CF3である。特定の実施形態において、RDは、Bnである。特定の実施形態において、RDは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、RDは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、RDは、−(CH2)2Phである。特定の実施形態において、RDは、プロピルである。特定の実施形態において、RDは、ブチルである。特定の実施形態において、RDは、ペンチルである。特定の実施形態において、RDは、ヘキシルである。特定の実施形態において、RDは、窒素保護基である。特定の実施形態において、RDは、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はTsである。

0143

特定の実施形態において、RC及びRDのいずれかは、水素である。

0144

式(I)の化合物は、1又は2以上の基RLを含んでいてもよい。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、Hである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、Fである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、Clである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、Brである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、I(ヨウ素)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、C1−12アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、C1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−CH2Fである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−CHF2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−CF3である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、Bnである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−(CH2)2Phである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ハロゲン又は置換又は非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のビニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、飽和したカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、カルボシクリル環に1、2、又は3の二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、単環式のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、3−7員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、二環式のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、5−13員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、複素環に1、2、又は3の二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、複素環の1、2、又は3つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、3−7員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、二環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、5−13員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、6−14員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、6−10員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ヘテロアリール環の1、2、3、又は4つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、5員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、6員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、二環式のヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、9員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、10員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−ORL1である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−OMeである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−OEtである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−OPrである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−OBuである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−O(ペンチル)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−O(ヘキシル)である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−OPhである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−OBnである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−O(CH2)2Phである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−OHである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−SRL1である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−SHである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−N(RL1)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−NH2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−CNである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−SCNである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−C(=NRL1)RL1、−C(=NRL1)ORL1、又は−C(=NRL1)N(RL1)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−C(=O)RL1、−C(=O)ORL1、又は−C(=O)N(RL1)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−NO2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−NRL1C(=O)RL1、−NRL1C(=O)ORL1、又は−NRL1C(=O)N(RL1)2である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、−OC(=O)RL1、−OC(=O)ORL1、又は−OC(=O)N(RL1)2であ
る。

0145

特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、水素、ハロゲン、又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、水素、ハロゲン、又は非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ハロゲン、又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRLは、ハロゲン、又は非置換のC1−6アルキルである。特定の実施形態において、RLはハロゲンであり、lは1である。特定の実施形態において、RLは非置換のC1−6アルキルであり、lは1である。特定の実施形態において、RLは、出現ごとに独立して、ハロゲン、又は非置換のC1−6アルキルであり、lは2である。

0146

式(I)の化合物において、2つのRL基は、連結して置換又は非置換のカルボシクリルを形成してもよい。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して置換又は非置換のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、カルボシクリル環に1、2、又は3の二重結合を含むカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、3−7員環の、単環式カルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、3員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、4員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、5員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、6員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、7員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して5−13員環の二環式カルボシクリルを形成する。

0147

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、飽和した又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、複素環に1、2、又は3の二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、複素環の1、2、又は3つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、3−7員環の、単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して5−13員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。

0148

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、置換又は非置換のアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、6−14員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、6−10員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、単環式アリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、フェニルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、二環式アリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、ナフチルを形成する。

0149

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して置換又は非置換のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、ヘテロアリール環の1、2、又は3つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して5員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、ピロリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、6員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、ピリジルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、ヘテロアリール環の1、2、又は3つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、9員環の二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRLは、連結して、10員環の二環式ヘテロアリールを形成する。

0150

特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、Hである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、アセチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、C1−12アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、C1−6アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、メチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、エチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、非置換のアルキニルである。少なくとも1つ出現した場合のRL1は、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、飽和したカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、カルボシクリル環に1、2、又は3の二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、3−7員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、5−13員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、複素環に1、2、又は3の二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、複素環の1、2、又は3つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、3−7員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、5−13員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、置換又は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、6−14員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、6−10員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、単環式のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、フェニルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、二環式のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、ナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、置換又は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、ヘテロアリール環の1、2、3、又は4つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、5員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、6員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、二環式のヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、9員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、10員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、窒素原子に結合した場合Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はTsである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、酸素原子に結合した場合酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、酸素原子に結合した場合シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t−Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル又はベンゾイルである。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。特定の実施形態において、少なくとも1つ出現した場合のRL1は、硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、t−Bu、3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル、2−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。

0151

特定の実施形態において、2つ出現した場合のRL1は、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRL1は、連結して、飽和した又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRL1は、連結して、複素環に1、2、又は3の二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRL1は、連結して、複素環の1、2、又は3の原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRL1は、連結して、3−7員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、2つ出現した場合のRL1は、連結して5−13員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。

0152

特定の実施形態において、lは0である。特定の実施形態において、lは1である。特定の実施形態において、lは2である。特定の実施形態において、lは3である。特定の実施形態において、lは4である。

0153

式(I)の化合物において、X部分とY部分は互いに直接連結してもよく、又は1又は2以上のメチレン基がXとYの間に存在してもよい。特定の実施形態において、mは0である。特定の実施形態において、mは1、2、3、4、又は5である。特定の実施形態において、mは1である。特定の実施形態において、mは2である。特定の実施形態において、mは3である。特定の実施形態において、mは4である。特定の実施形態において、mは5である。

0154

特定の実施形態において、式(I)の化合物は、



の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。

0155

特定の実施形態において、式(I)の化合物は、



の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。

0156

特定の実施形態において、式(I)の化合物は、



の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。

0157

特定の実施形態において、式(I)の化合物は、



の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。

0158

特定の実施形態において、式の化合物は、



の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。

0159

特定の実施形態において、式(I)の化合物は、



の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。

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