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課題・解決手段

本発明は、化学量論に近い量のアシル化剤を使用することによる少しでも良好な収率でのパーフルオロアルキル基を含有するヒンダードアニリン新規の、改善された製造方法を提供する。

概要

背景

先行技術方法の重大な不利が過剰のアシル化剤犠牲的使用であり、それがこの方法を非経済的にし、とりわけ大規模生産に適さないものにすることは明らかである。

良好な収率での及び化学量論量に近いアシル化剤を使用することによる所望のアミドの製造を可能にする反応性を高める方法が今意外にも見いだされた。

概要

本発明は、化学量論に近い量のアシル化剤を使用することによる少しでも良好な収率でのパーフルオロアルキル基を含有するヒンダードアニリン新規の、改善された製造方法を提供する。

目的

本発明の目標はそれ故、パーハロアルキル基を含有するヒンダードアニリンの新規の、改善されたアシル化方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

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請求項1

式(VI)で示される化合物の製造方法であって、以下の工程、工程a)下記(I)の化合物を、酸の存在下で下記式(II)の化合物と反応させて、下記式(III)の化合物を得る工程:次に、工程b)式(III)の化合物を、式(IV)の化合物と反応させて式(V)の化合物を得る工程:次に工程c)式(V)の化合物を水性塩基と反応させて式(VI)の化合物を得る工程:を含み、式中、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオであり;X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロメチル]−1,2,2,2−テトラフルオロエチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−、フェノキシ−C(O)O−、ベンジルオキシ−C(O)O−及びインダゾール−1−イルから選択される脱離基であり;R1は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;R2は、C1〜C4アルキルであり;R3は、H、フッ素メトキシであり;R3aは、H又はCNであり、Q1は、4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルである、ことを特徴とする製造方法。

請求項2

式(III)(式中X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオであり;X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;R1は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルである)で規定される化合物。

請求項3

式(IV)(式中X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−、フェノキシ−C(O)O−、ベンジルオキシ−C(O)O−及びインダゾール−1−イルから選択される脱離基であり;R2は、C1〜C4アルキルであり;R3は、H、フッ素、メトキシであり;R3aは、H又はCNであり;Q1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;ただし、R3及びR3aが両方ともHであることはない)で規定される化合物。

請求項4

式(V)(式中X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオであり、X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;R1は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;R2は、C1〜C4アルキルであり;R3は、H、フッ素、メトキシであり;R3aは、H又はCNであり、Q1は、4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルである)で規定される化合物。

請求項5

X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチルであり;X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;R1は、H、C1〜C4アルキルであり;R2は、メチル又はエチルであり;Q1は、4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルである、請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の化合物。

請求項6

X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチルであり;X3は、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり;X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;R1は、H、C1〜C4アルキルであり;R2は、メチル又はエチルであり;Q1は、3−ピリジ又は4−ピリジルである、請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の化合物。

請求項7

X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり、X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ルであり;X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;R1は、H、メチルであり;R2は、エチルであり;Q1は、4−ピリジルである、請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の化合物。

請求項8

X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ルであり;X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;R1は、H、メチルであり;R2は、エチルであり;Q1は4−ピリジルである、請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の化合物。

請求項9

X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;X3は1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり;X4は、ハロゲン、C1〜C6−アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;R1は、H、メチルであり;R2は、エチルであり;Q1は、4−ピリジルである、請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の化合物。

請求項10

X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり;X4は、ハロゲン、C1〜C6−アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;R1は、H、メチルであり;R2は、エチルであり;Q1は、4−ピリジルである、請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の化合物。

請求項11

X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;X3は、ナノフルオロブチ−2−ルであり;X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;R1は、H、メチルであり;R2は、エチルであり;Q1は、4−ピリジルである、請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の化合物。

請求項12

R3は、メトキシであり、R3aは、Hである、請求項1に記載の方法又は請求項3もしくは4に記載の化合物。

請求項13

R3は、フッ素であり、R3aは、Hである請求項1に記載の方法又は請求項3もしくは4に記載の化合物。

請求項14

R3は、Hであり、R3aは、CNである請求項1に記載の方法又は請求項3もしくは4に記載の化合物。

請求項15

R3は、Hであり、R3aは、Hである請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の化合物。

技術分野

0001

パーハロアルキル基を含有するヒンダードアニリンは、アシル化剤に対する低い反応性を有することが知られている。塩基及び求核触媒の存在下の酸クロリド又は無水物での処理などのアシル化標準的な方法は、低収率で進行するにすぎず、主な副反応ダブルアシル化である。2当量のアシル化剤引き続く1つのアシル基加水分解を用いることによって適度の収率でこれらのアミドを得ることは可能である。しかしこの方法は、少なくとも1当量の多くの場合貴重なアシル化パートナー犠牲にすることを伴う(例えば国際公開第2008000438号パンフレット及び国際公開第2010127928号パンフレットを参照されたい)。

背景技術

0002

先行技術方法の重大な不利が過剰のアシル化剤の犠牲的使用であり、それがこの方法を非経済的にし、とりわけ大規模生産に適さないものにすることは明らかである。

0003

良好な収率での及び化学量論量に近いアシル化剤を使用することによる所望のアミドの製造を可能にする反応性を高める方法が今意外にも見いだされた。

発明が解決しようとする課題

0004

本発明の目標はそれ故、パーハロアルキル基を含有するヒンダードアニリンの新規の、改善されたアシル化方法を提供することに関する。

課題を解決するための手段

0005

それ故本発明は、少なくとも次の工程a)〜c):
工程a)
式(I)の化合物を式(II)の化合物と反応させて式(II)の化合物を得る工程:



次に、
工程b)
式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させて式(V)の化合物を得る工程:



次に
工程c)
式(V)の化合物を水性塩基と反応させて式(VI)の化合物を得る工程:



を含む式VI



の化合物の製造方法に関連しており、
式中、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオであり;
X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロメチル]−1,2,2,2−テトラフルオロエチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−、フェノキシ−C(O)O−、ベンジルオキシ−C(O)O−及びインダゾール−1−イルから選択される脱離基であり;
R1は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;
R2は、H又はC1〜C4アルキルであり;
R3は、H、フッ素メトキシであり;
R3aは、H又はCNであり;
Q1は、4−シアノ−フェニル、2−メチル−4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルである。

0006

好ましくは、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオであり;
X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−、フェノキシ−C(O)O−、ベンジルオキシ−C(O)O−及びインダゾール−1−イルから選択される脱離基であり;
R1は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;
R2は、H又はC1〜C4アルキルであり;
R3は、H、フッ素、メトキシであり;
R3aは、H又はCNであり;
Q1は、4−シアノ−フェニル、2−メチル−4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルであり;
ただし、R3は、R3aがCNである場合Hであり、そしてR3は、R3aがHである場合フッ素又はメトキシである。

0007

より好ましくはX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオであり;
X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−、フェノキシ−C(O)O−、ベンジルオキシ−C(O)O−及びインダゾール−1−イルから選択される脱離基であり;
R1は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;
R2は、H又はC1〜C4アルキルであり;
R3は、H、フッ素、メトキシであり;
R3aは、H又はCNであり;
Q1は、4−シアノ−フェニル、2−メチル−4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルであり;
ただし、R3及びR3aが両方ともHであることはなく;
及びただし、R3は、R3aがCNである場合Hであり、そしてR3は、R3aがHである場合フッ素又はメトキシである。

0008

上の反応工程は、以下により詳細に記載される。

0009

本発明は更に、式(III)



(式中、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオであり;
X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
R1は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルである)
により規定される化合物に関する。

0010

本発明は更に、式(IV)



(式中、X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−、フェノキシ−C(O)O−、ベンジルオキシ−C(O)O−及びインダゾール−1−イルから選択される脱離基であり;
R2はC1〜C4アルキルであり;
R3は、H、フッ素又はメトキシであり;
R3aは、H又はCNであり;
Q1は、2−メチル−4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルである;
ただし、R3及びR3aが両方ともHであることはない)
により規定される化合物に関する。

0011

好ましくは、式(IV)による化合物において、X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−、フェノキシ−C(O)O−、ベンジルオキシ−C(O)O−及びインダゾール−1−イルから選択される脱離基であり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R3は、H、フッ素又はメトキシであり;
R3aは、H又はCNであり;
Q1は、2−メチル−4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルである;
ただし、R3及びR3aが両方ともHであることはなく;
及びただし、R3は、R3aがCNである場合Hであり、そしてR3は、R3aがHである場合フッ素又はメトキシである。

0012

本発明は更に、式(V)



(式中、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオであり;
X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
R1は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;
R2は、H又はC1〜C4アルキルであり;
R3は、H、フッ素、メトキシであり;
R3aは、H又はCNであり;
ただし、R3は、R3aがCNである場合Hであり;
Q1は、4−シアノ−フェニル、2−メチル−4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルである)
により規定される化合物に関する。

0013

本発明による化合物、すなわち式(III)、(IV)及び(V)の化合物、ならびに本発明による方法において述べられる化合物は、異なる幾何異性体もしくは光学異性体又は互変異性体で存在し得る。

0014

本発明は、すべてのそのような異性体及び互変異性体とすべての割合でのそれらの混合物ならびに重水素化化合物などの同位体形態とを対象にする。

0015

本発明はまた、本発明の全化合物の塩をも対象にする。

0016

本発明の方法と化合物(すなわち式(III)、(IV)及び(V)の化合物)ならびに本発明による方法において述べられる化合物とに関する特に好ましい実施形態では、それらの任意の組み合わせでのX1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R3a及びQ1についての好ましい基は、下に提示される通りである。

0017

好ましい一実施形態ではR3は、H、フッ素又はメトキシであり;
好ましい一実施形態ではR3は、Hであり;
別の好ましい実施形態ではR3は、フッ素であり;
更に別の好ましい実施形態ではR3は、メトキシである。

0018

好ましい一実施形態では、R3aは、H又はシアノであり;
好ましい一実施形態では、R3aは、Hであり;
別の好ましい実施形態では、R3aは、シアノである;

0019

好ましい一実施形態ではR3は、Hであり、R3aは、Hあり;
好ましい一実施形態ではR3は、フッ素であり、R3aは、Hであり;
好ましい一実施形態ではR3は、メトキシであり、R3aは、Hであり;
好ましい一実施形態ではR3は、Hであり、R3aは、CNである。

0020

好ましくはX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチルであり;
より好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;
最も好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。

0021

好ましくは、X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
より好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。

0022

好ましくは、X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;
より好ましいX4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
更により好ましいX4は、ハロゲンから選択される脱離基であり;
最も好ましいX4は、クロリドである。

0023

好ましくは、R1は、H、C1〜C4アルキルであり;
より好ましいR1は、H、メチルであり;
最も好ましいR1はメチルである。

0024

好ましくは、R2は、H、メチル又はエチルであり;
より好ましいR2は、H又はエチルである。

0025

好ましくは、Q1は、4−シアノ−フェニル、2−メチル−4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
より好ましい実施形態では、Q1は、2−メチル−4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更により好ましい実施形態では、Q1は、4−シアノ−フェニルであり;
更により好ましい実施形態では、Q1は、4−ピリジルであり;
その上更により好ましい実施形態ではQ1は、2−メチル−4−シアノ−フェニルである。

0026

好ましい一実施形態(A)ではR3は、H、フッ素又はメトキシであり、R3aはHであり;
好ましくはX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチルであり;
より好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;
最も好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。

0027

好ましくはX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
より好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。

0028

好ましくは、X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;
より好ましいX4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
更により好ましいX4は、ハロゲンから選択される脱離基であり;
最も好ましいX4は、クロリドである。

0029

好ましくは、R1は、H又はC1〜C4アルキルであり;
より好ましいR1は、H又はメチルであり;
最も好ましいR1は、メチルである。

0030

好ましくは、R2は、メチル又はエチルであり;
より好ましいR2は、エチルである。

0031

好ましくは、Q1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−シアノ−フェニルであり
更に好ましいQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである。

0032

好ましい一実施形態(B)ではR3は、Hであり、R3aは、Hであり;
好ましくはX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチルであり;
より好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;
最も好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。

0033

好ましくは、X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
より好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。

0034

好ましくは、X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;
より好ましいX4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
更により好ましいX4は、ハロゲンから選択される脱離基であり;
最も好ましいX4は、クロリドである。

0035

好ましくは、R1は、H又はC1〜C4アルキルであり;
より好ましいR1は、H又はメチルであり;
最も好ましいR1は、メチルである。

0036

好ましくは、R2は、メチル又はエチルであり;
より好ましいR2は、エチルである。

0037

好ましくは、Q1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−シアノ−フェニルであり;
更に好ましいQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0038

好ましい一実施形態(C)ではR3はフッ素であり、R3aは、Hであり;
好ましくは、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチルであり;
より好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシであり;
最も好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。

0039

好ましくは、X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
より好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。

0040

好ましくは、X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;
より好ましいX4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
更により好ましいX4は、ハロゲンから選択される脱離基であり;
最も好ましいX4は、クロリドである。

0041

好ましくは、R1は、H又はC1〜C4アルキルであり;
より好ましいR1は、H又はメチルであり;
最も好ましいR1は、メチルである。

0042

好ましくは、R2は、メチル又はエチルであり;
より好ましいR2は、エチルである。

0043

好ましくは、Q1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−シアノ−フェニルであり;
更に好ましいQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0044

好ましい一実施形態(D)ではR3はメトキシであり、R3aはHであり;
好ましくは、X1及びX2はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルコキシメチルであり;
より好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシであり;
最も好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。

0045

好ましくは、X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
より好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。

0046

好ましくは、X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;
より好ましいX4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
更により好ましいX4は、ハロゲンから選択される脱離基であり;
最も好ましいX4は、クロリドである。

0047

好ましくは、R1は、H又はC1〜C4アルキルであり;
より好ましいR1は、H又はメチルであり;
最も好ましいR1は、メチルである。

0048

好ましくは、R2は、メチル又はエチルであり;
より好ましいR2は、エチルである。

0049

好ましくは、Q1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−シアノ−フェニルであり
更に好ましいQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0050

好ましい一実施形態(E)ではR3は、Hであり、R3aは、シアノであり;
好ましくは、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルコキシメチルであり;
より好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシであり;
最も好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。

0051

好ましくは、X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
より好ましいX3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいX3は、プタフルオロプロピ−2−ル又は1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルである。

0052

好ましくは、X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;
より好ましいX4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
更により好ましいX4は、ハロゲンから選択される脱離基であり;
最も好ましいX4は、クロリドである。

0053

好ましくは、R1は、H又はC1〜C4アルキルであり;
より好ましいR1は、H又はメチルであり;
最も好ましいR1は、メチルである。

0054

好ましくは、R2は、メチル又はエチルであり;
最も好ましいR2は、エチルである。

0055

好ましくは、Q1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−ピリジルであり;
更に好ましいQ1は、4−シアノ−フェニルであり
更に好ましいQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0056

好ましい実施形態(A)ではQ1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(A)ではQ1は、4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(A)ではQ1は、4−シアノ−フェニルであり;
更に好ましい実施形態(a)ではQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0057

好ましい実施形態(B)ではQ1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(B)ではQ1は、4−ピリジル;
更に好ましい実施形態(B)ではQ1は、4−シアノ−フェニルであり;
更に好ましい実施形態(B)ではQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0058

好ましい実施形態(C)ではQ1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(C)ではQ1は、4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(C)ではQ1は、4−シアノ−フェニルであり;
更に好ましい実施形態(C)ではQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0059

好ましい実施形態(D)ではQ1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(D)ではQ1は4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(D)ではQ1は4−シアノ−フェニルであり;
更に好ましい実施形態(D)ではQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0060

好ましい実施形態(E)ではQ1は、4−シアノ−フェニル又は4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(E)ではQ1は、4−ピリジルであり;
更に好ましい実施形態(E)ではQ1は、4−シアノ−フェニル;
更に好ましい実施形態(E)ではQ1は、3−ピリジル又は4−ピリジルである;

0061

好ましくは、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルコキシメチルであり;
X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;
R1は、H又はC1〜C4アルキルであり;
R2は、メチル又はエチルであり;
Q1は、2−ピリジル又は4−ピリジルである。

0062

等しく好ましくは、X1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシメチルであり;
X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ル、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−2−ルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−、フェニル−C(O)O−、C1〜C6アルコキシ−C(O)O−から選択される脱離基であり;
R1は、H、C1〜C4アルキルであり;
R2は、メチル又はエチルであり;
Q1は、4−シアノ−フェニル、3−ピリジル又は4−ピリジルである。

0063

より好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;
X3は、ヘプタフルオロプロピ−2−ルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
R1は、H又はメチルであり;
R2は、エチルであり;
Q1は、4−ピリジルである。

0064

より好ましいX1及びX2はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;
X3は、1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
R1は、H、メチルであり;
R2は、エチルであり;
Q1は、4−ピリジルである。

0065

より好ましいX1及びX2はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;
X3は、1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
R1は、H、メチルであり;
R2は、エチルであり;
Q1は、4−ピリジルである。

0066

より好ましいX1及びX2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであり;
X3は、ナノフルオロブチ−2−ルであり;
X4は、ハロゲン、C1〜C6アルキル−C(O)O−から選択される脱離基であり;
R1は、H、メチルであり;
R2は、エチルであり;
Q1は、4−ピリジルである。

0067

より好ましいR3は、メトキシであり;R3aはHであり;
より好ましいR3は、フッ素であり;R3aはHであり;
より好ましいR3は、Hであり;R3aはCNであり;
より好ましいR3は、Hであり;R3aはHである。

0068

次のスキームは、より詳細に本発明の反応を記載する。置換基定義は、前に定義されたのと同じものである:

0069

工程a)
式(III)の化合物は、式(I)の化合物を式(II)の化合物と反応させることによって製造することができる。

0070

式(I)の化合物と式(II)の化合物との反応は好ましくは、好適な塩基の存在下で実施される。好適な塩基としては、Na2CO3、K2CO3などの炭酸塩、NaOHなどの水酸化物アミンピリジン類及びそれらの誘導体などの窒素ベース有機塩基、例えばトリエチルアミントリn−プロピルアミンピリジン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。

0071

式(I)の化合物と式(II)の化合物との反応は好ましくは、溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、トルエンクロロホルムジクロロメタンジクロロエタンモノクロロベンゼンジクロロベンゼントリクロロベンゼン、4−フルオロトルエン、THF、ジオキサン、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタンが挙げられるが、それらに限定されない。反応を有機溶媒と水との二相混合物中で行うこともまた可能である。

0072

反応は、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜30℃(例えば−20℃超、好ましくは0℃超、例えば100℃よりも低い、好ましくは30℃よりも低い)温度で実施することができる。

0073

式(I)及び(II)の化合物の反応は好ましくは、触媒の存在下で実施される。好適な触媒としては、4−ジアルキルアミノピリジン、N−アルキルイミダゾールホスフィン類インダゾリリデンカベン、1,2−ジアミン二環式アミジンイソチオ尿素及びグアニジン類トリアゾール、あるアルコールヨウ化物及びシアン化物塩、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンなどのアシル基移動反応を促進することができる求核触媒が挙げられるが、それらに限定されない。

0074

あるいは反応は、触媒量の好適な酸の存在下で実施することができる。好適な酸としては、硫酸塩酸などの鉱酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられるが、それらに限定されない。

0075

化合物(I)と(II)との反応は、溶媒として式(II)の化合物を使用することによってか、好適な追加の有機溶媒の存在下でかのどちらかで実施される。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、THF及びジオキサンが挙げられるが、それらに限定されない。

0076

反応は、0℃〜120℃、好ましくは30℃〜100℃(例えば0℃超、好ましくは30℃超、例えば120℃よりも低い、好ましくは70℃よりも低い)温度で実施することができる。

0077

式(I)の化合物と式(II)の化合物との間の反応は、式IIIの化合物を生成するために酸性条件下に実施することができる。式IIIの化合物は、式IIIaの中間化合物の加水分解によって形成することができる。工程aで得られた式(III)の化合物とジアシル中間体(IIIa)との結果として生じた混合物を好適な水性塩基で処理することがしたがって好ましい。好適な塩基としては、NaOH、LiOH、Na2CO3、又はK2CO3の水溶液が挙げられるが、それらに限定されない。好適な有機共溶媒としては、THF及びジオキサンが挙げられるが、それらに限定されない。

0078

工程b)
式(V)の化合物は、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させることによって製造することができる。

0079

式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応は好ましくは、好適な塩基の存在下で実施される。好適な塩基としては、Na2CO3、K2CO3などの炭酸塩、NaOHなどの水酸化物、アミン、ピリジン類及びそれらの誘導体などの窒素ベースの有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。

0080

式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応は好ましくは、溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、4−フルオロトルエン、THF、又はジオキサン、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられるが、それらに限定されない。反応を有機溶媒と水との二相混合物中で行うこともまた可能である。

0081

反応は、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜30℃(例えば−20℃超、好ましくは0℃超、例えば100℃よりも低い、好ましくは30℃よりも低い)温度で実施することができる。

0082

式(III)及び(IV)の化合物の反応は、触媒の存在下で実施することができよう。好適な触媒としては、4−ジアルキルアミノピリジン、N−アルキルイミダゾール、ホスフィン類、インダゾリリデンカルベン、1,2−ジアミン、二環式アミジン、イソチオ尿素及びグアニジン類、トリアゾール、あるアルコール、ヨウ化物及びシアン化物塩、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンなどのアシル基移動反応を促進することができる求核触媒が挙げられるが、それらに限定されない。

0083

工程c)
式(VI)の化合物は、式(V)の化合物を好適な塩基と反応させることによって製造することができる。好適な塩基としては、NaOH、LiOH又はK2CO3の水溶液が挙げられるが、それらに限定されない。

0084

式(VI)の化合物と水性塩基との反応は好ましくは、好適な有機共溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、THF、ジオキサン及びエタノールが挙げられるが、それらに限定されない。

0085

反応は、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜30℃(例えば−20℃超、好ましくは0℃超、例えば100℃よりも低い、好ましくは30℃よりも低い)温度で実施することができる。

0086

あるいは式(VI)の化合物は、工程bについて記載されたように式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応、引き続き好適な水性塩基の添加によってワンポット法で製造することができる。

0087

好適な塩基としては、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3が挙げられるが、それらに限定されない。



1)RがCl、F又はBrである式(IV)の酸ハロゲン化物は、RがOHである式(IV)のカルボン酸から、塩化チオニル塩化オキサリル又はホスゲンでの処理によって製造され得る。
2)RがOHである式(IV)のカルボン酸は、RがC1〜C6アルコキシである式(IV)のエステルから、THFと水との混合物などの、溶媒中で、水酸化リチウムなどの、アルカリ水酸化物でのエステルの処理によって形成され得る。
3)RがC1〜C6アルコキシである式(IV)のエステルは、RがC1〜C6アルコキシである式(VII)の化合物を、R4がOHである式(VIII)のカルボン酸での又はR4がCl、F又はBrである式(VIII)の酸ハロゲン化物でのアシル化により、RがC1〜C6アルコキシである式(VII)の化合物を反応させることによって製造され得る。R4がOHである場合、そのような反応は、ピリジン、トリエチルアミン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンなどの、塩基の存在下で、及びヒドロキシベンゾトリアゾールなどの求核触媒の存在下であってもよく、DCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、EDC(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノ−プロピルカルボジイミド塩酸塩)又はBOP−Cl(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホン酸クロリド)などの、カップリング剤の存在下で実施され得る。R4がClである場合、そのような反応は、塩基性条件下で、例えばピリジン、トリエチルアミン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、及び求核触媒の存在下であってもよく実施され得る。あるいは、反応は、有機溶媒、好ましくは酢酸エチルと、水性溶媒、好ましくは重炭酸ナトリウム溶液とを含む二相系で行われてもよい。R4がC1〜C6アルコキシである場合、エステルは、熱プロセスでエステルとアミンとを一緒に加熱することによって直接アミドに転化されてもよい。
4)RがC1〜C6アルコキシである式(VII)の化合物は、式(IX)の化合物から、順次の酸性条件下でのアルコールR−OHでの処理、次にN−R1結合の形成によって製造され得る。例えば、還元的アミノ化は、アルデヒド又はケトン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理によって達成され得る。あるいは、アルキル化は、アミンを、塩基の存在下であってもよく、アルキルハロゲン化物などのアルキル化剤で処理することによって達成され得る。



6)あるいは、RがC1〜C6アルコキシである式(VII)の化合物は、RがC1〜C6アルコキシであり、そしてLGがフロオロ、クロロ又はスルホネートなどの、脱離基である式(X)の化合物から、式R1−NH2のアミン又は他のイミン類似体による脱離基の置換、引き続く金属触媒での加水分解によって製造され得る。例えば、Chemical Communications(2009),(14),1891−1893又はJournal of Organic Chemistry(2000),65(8),2612−2614を参照されたい。



式(X)の化合物及び式R1−NH2のアミンは、既知化合物であるか、当業者に公知の方法によって製造され得るかのどちらかである。
6a)あるいは、RがC1〜C6アルコキシである式(VII)の化合物は、RがC1〜C6アルコキシである式(XI)の化合物から、金属触媒とアセトアルデヒド又はアセトニトリルなどの好適な2個炭素構成単位との存在下での還元によって製造され得る。例えばJ.Org.Chem.2007,72,9815又はOrg.Lett.2005,7,471を参照されたい。

0088

以下の実施例は、本発明を例示するが、限定しない。

0089

0090

表1:X1がClであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表2:X1がBrであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表3:X1がIであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表4:X1がメチルであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表5:X1がエチルであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表6:X1がトリフルオロメチルであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表7:X1がトリフルオロメトキシであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表8:X1がジフルオロメトキシであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表9:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表10:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がClであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表11:X1がBrであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表12:X1がIであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表13:X1がメチルであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表14:X1がエチルであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表15:X1がトリフルオロメチルであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表16:X1がトリフルオロメトキシであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表17:X1がジフルオロメトキシであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表18:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表19:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がBrであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表20:X1がIであり、X2がIであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表21:X1がメチルであり、X2がIであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表22:X1がエチルであり、X2がIであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表23:X1がトリフルオロメチルであり、X2がIであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表24:X1がトリフルオロメトキシであり、X2がIであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表25:X1がジフルオロメトキシであり、X2がIであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表26:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がIであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表27:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がIであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表28:X1がメチルであり、X2がメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表29:X1がエチルであり、X2がメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表30:X1がトリフルオロメチルであり、X2がメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表31:X1がトリフルオロメトキシであり、X2がメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表32:X1がジフルオロメトキシであり、X2がメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表33:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表34:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表35:X1がエチルであり、X2がエチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表36:X1がトリフルオロメチルであり、X2がエチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表37:X1がトリフルオロメトキシであり、X2がエチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表38:X1がジフルオロメトキシであり、X2がエチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表39:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がエチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表40:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がエチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表41:X1がトリフルオロメチルであり、X2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表42:X1がトリフルオロメトキシであり、X2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表43:X1がジフルオロメトキシであり、X2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表44:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表45:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表46:X1がトリフルオロメトキシであり、X2がトリフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表47:X1がジフルオロメトキシであり、X2がトリフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表48:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がトリフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表49:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がトリフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表50:X1がジフルオロメトキシであり、X2がジフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表51:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がジフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表52:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がジフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表53:X1がトリフルオロメチルチオであり、X2がトリフルオロメチルチオであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表54:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がトリフルオロメチルチオであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。
表55:X1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、X2がトリフルオロメチルスルフィニルであり、各化合物についての置換基X3、R1、R2、R3及びQ1の組み合わせが、表AのラインA.1〜A.156に相当する式(V)の化合物。

0091

0092

表56:X4がClであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表57:X4がFであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表58:X4がBrであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表59:X4がIであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表60:X4がアセトキシであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表61:X4がホルミルオキシであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表62:X4がベンゾイルオキシであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表63:X4がメトキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表64:X4がエトキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表65:X4がイソプロポキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表66:X4がフェノキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表67:X4がベンジルオキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。
表68:X4がイミダゾール−1−イルであり、各化合物についての置換基R2、R3及びQ1の組み合わせが、表BのラインB.1〜B.20に相当する式(IV)の化合物。

0093

0094

表69:X3がヘプタフルオロプロピ−2−ルであり、R1がHであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表70:X3がヘプタフルオロプロピ−2−ルであり、R1がメチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表71:X3がヘプタフルオロプロピ−2−ルであり、R1がエチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表72:X3がヘプタフルオロプロピ−2−ルであり、R1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表73:X3がノナフルオロブチ−2−ルであり、R1がHであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表74:X3がノナフルオロブチ−2−ルであり、R1がメチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表75:X3がノナフルオロブチ−2−ルであり、R1がエチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表76:X3がノナフルオロブチ−2−ルであり、R1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表77:X3がヘプタフルオロプロピ−2−ルであり、R1がHであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表78:X3がヘプタフルオロプロピ−2−ルであり、R1がメチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表79:X3がヘプタフルオロプロピ−2−ルであり、R1がエチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表80:X3がヘプタフルオロプロピ−2−ルであり、R1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表81:X3がノナフルオロブチ−2−ルであり、R1がHであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表82:X3がノナフルオロブチ−2−ルであり、R1がメチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表83:X3がノナフルオロブチ−2−ルであり、R1がエチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表84:X3がノナフルオロブチ−2−ルであり、R1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表85:X3が1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がHであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表86:X3が1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がメチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表87:X3が1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がエチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表88:X3が1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表89:X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がHであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表90:X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がメチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表91:X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がエチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表92:X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(III)の化合物。
表93:X3が1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がHであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表94:X3が1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がメチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表95:X3が1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がエチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表96:X3が1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表97:X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がHであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表98:X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がメチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表99:X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がエチルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。
表100:X3が1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチルであり、R1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基X1及びX2の組み合わせが、表CのラインC.1〜C.55に相当する式(IIIa)の化合物。

0095

製造実施例
実施例
以下の省略形をこのセクションの全体にわたって用いた:s=シングレット;bs=幅広いシングレット;d=ダブレット;dd=ダブルダブレット;dt=ダブルトリプレット;t=トリプレット、tt=トリプルトリプレット、q=カルテット、sept=セプテット;m=マルチプレット;Me=メチル;Et=エチル;Pr=プロピル;Bu=ブチル;M.p.=融点

0096

実施例1:3−(エチルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸メチル



圧力バイアルに、Pd/C(10%、0.021g)及び2−プロパノール(3.4ml)を装入した。水(0.35ml)中のギ酸アンモニウム(0.452g、7.10ミリモル)の溶液を添加し、結果として生じた混合物を5分間攪拌した。2−メトキシ−3−ニトロ−安息香酸メチル(0.100g、0.473ミリモル)を添加し、反応媒体を0℃に冷却した。アセトアルデヒド(0.105g、2.37ミリモル)を添加し、反応媒体を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過し、濾液減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ、ブライン洗浄した。有機層無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物を更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー溶離剤シクロヘキサン中の0〜30%のEtOAc)で精製して3−(エチルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸メチル(0.0839g、85%)をベージュ色オイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.09(dd,1H),7.01(t,1H),6.77(dd,1H),4.30(bs,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.16(q,2H),1.27(t,3H)ppm.

0097

実施例2:3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチル



ジクロロメタン(2.6ml)中の3−(エチルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸メチル(0.158g、0.754ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.233ml、1.66ミリモル)、引き続いて4−シアノベンゾイルクロリド(0.140g、0.829ミリモル)を添加した。16時間周囲温度で攪拌した後、反応を、飽和水性NH4Clの添加によってクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残留物を更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン中の0〜40%のEtOAc)で精製して3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチル(0.207g、81%)をベージュ色ゴムとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.77−7.58(m,1H),7.55−7.35(m,4H),7.32−7.20(m,1H),7.12−6.99(m,1H),4.20(bs,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.73−3.61(m,1H),1.33−1.21(m,3H)ppm

0098

実施例3:3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−安息香酸



MeOH(1.2ml)中の3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−安息香酸エステル(0.120g、0.354ミリモル)の溶液に、5MのNaOH(0.142ml、0.707ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、その後水性飽和NH4Clの添加によってクエンチした。混合物をジクロロメタン(×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−安息香酸(0.0827g、72%)をさらなる化学のために十分に純粋な白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.98−7−78(m,1H),7.68−7.29(m,5H),7.25−7.10(m,1H),4.30(bs,1H),3.91(s,3H),3.71−3.57(m,1H),1.42−1.19(m,3H)ppm

0099

実施例4:N−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド



無水酢酸(30ml)中の2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリン(5.00g、12.0ミリモル)の溶液を60℃に加熱し、2、3滴の濃硫酸を添加した。加熱をさらなる90分間続行し、次に無水酢酸のほとんどを減圧下に蒸発させた。残留物をTHF(25ml)に溶解して取り、水性2NのNaOH(35ml)を添加した。反応混合物を2時間周囲温度で攪拌し、その後ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜40%のEtOAc)で精製してN−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(5.00g、90%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.18(brs,1H),2.24(brs,3H)ppm.

0100

実施例5:N−アセチル−N−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド



3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイルクロリドの製造。1,2−ジクロロエタン中の3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−安息香酸(1.00g、3.08ミリモル)の懸濁液に、1滴のDMF、これにオキサリルクロリド(0.284ml、3.24ミリモル)のゆっくりした添加が続いた。反応混合物をさらなる30分間攪拌して3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイルクロリドの溶液を得て、それを直ちに次工程のために使用した。

0101

1,2−ジクロロエタン(11ml)中のN−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(1.28g、3.08ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(1.08ml、7.70ミリモル)を添加した。工程1で製造した酸クロリドの溶液を0℃で滴加し、反応混合物を4時間室温で攪拌した。反応を水性飽和NaHCO3の添加によってクエンチし、水相をDCM(3×)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜30%のEtOAc)で精製してN−アセチル−N−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(1.61g、71%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.88(brs,1H),7.81−7.73(m,1H),7.56−7.41(m,4H),7.39−7.31(m,1H),7.17−7.07(m,1H),7.04−6.94(m,1H),4.34−4.19(m,1H),3.90(s,3H),3.73−3.59(m,1H),2.02−1.87(m,3H),1.36−1.22(m,3H)ppm.

0102

実施例6:N−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−プロピ−2−ル]フェニル]−3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド



THF(0.5ml)中のN−アセチル−N−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(0.0750g、0.0995ミリモル)の溶液に、1NのNaOH(0.40ml、0.40ミリモル)を添加し、結果として生じた反応混合物を3時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させて純粋なN−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−プロピ−2−ル]フェニル]−3−[(4−シアノベンゾイル)−エチル−アミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(0.0706g、98%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.78(bs,1H),8.04(d,1H),7.81(s,1H),7.70(s,1H),7.55(d,1H),7.40−7.55(m,4H),7.43(t,1H),4.34−4.48(m,1H),3.96(s,3H),3.67−3.80(m,1H),1.48(t,3H)ppm.

0103

実施例7:3−[エチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチル



DCM(20ml)中の3−(エチルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸メチル(1.168g、5.58ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(1.89ml、13.40ミリモル)、引き続きイソニコチノイルクロリド塩酸塩(1.217g、6.70ミリモル)を添加し、反応混合物を1時間40℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水性飽和NaHCO3の添加によってクエンチし、1NのNaOHをpH=8〜9まで添加した。水相をDCM(3×)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して3−[エチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチル(1.644g、94%)をベージュ色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.44(s,2H),7.65(d,1H),7.30−7.11(m,3H),7.09−6.98(m,1H),4.31−4.17(m,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.71−3.59(m,1H),1.33−1.23(m,3H)ppm.

0104

実施例8:3−[エチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]−2−メトキシ−安息香酸塩酸塩



THF(0.82ml)と(0.28ml)との混合物中の3−[エチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチルの溶液に、水酸化リチウム水和物(0.0153g、0.36ミリモル)を添加した。反応混合物を1時間50℃で攪拌し、室温に冷却し、1NのHClで酸性化した。反応混合物をDCN(3×)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた粗3−[エチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]−2−メトキシ−安息香酸塩酸塩(0.060g、52%)は、さらなる精製なしであった。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.48(s,2H),7.89(d,1H),7.43−7.32(m,1H),7.27−7.09(m,3H),4.38−4.24(m,1H),3.92(s,3H),3.70−3.58(m,1H),1.40−1.27(m,3H)ppm.

0105

実施例9:N−[3−[アセチル−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−エチル−ピリジン−4−カルボキサミド



3−[エチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイルクロリド塩酸塩の製造。1,2−ジクロロエタン(0.83ml)中の3−[エチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]−2−メトキシ−安息香酸塩酸塩(0.0985g、0.278ミリモル)の懸濁液に、1滴のDMFを添加し、これにオキサリルクロリド(0.0256ml、0.292ミリモル)のゆっくりした添加が続いた。結果として生じた反応混合物を40分間室温で攪拌して3−[エチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイルクロリド塩酸塩の溶液を得て、それを次工程のために直ちに使用した。

0106

1,2−ジクロロエタン(0.83ml)中のN−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(0.116g、0.278ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.137ml、0.973ミリモル)を添加し、これに工程1で製造した酸クロリドの溶液の0℃での滴加が続いた。結果として生じた反応混合物を2時間室温で攪拌し、水性飽和NaHCO3の添加によってクエンチした。水相をDCM(3×)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製してN−[3−[アセチル−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−エチル−ピリジン−4−カルボキサミド(0.116g、59%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56−8.41(m,2H),7.87(s,1H),7.75(d,1H),7.44−7.32(m,1H),7.26−7.08(m,3H),7.05−6.93(m,1H),4.34−4.20(m,1H),3.91(s,3H),3.71−3.58(m,1H),2.67(d,3H),1.35−1.21(m,3H)ppm.

0107

実施例10:N−[3−[[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−エチル−ピリジン−4−カルボキサミド



THF(0.76ml)中のN−[3−[アセチル−[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−エチル−ピリジン−4−カルボキサミド(0.106g、0.152ミリモル)の溶液に、1MのNaOH(0.61ml、0.61ミリモル)を添加し、結果として生じた反応混合物を1時間室温で攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させて純粋なN−[3−[[2−ブロモ−6−クロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−エチル−ピリジン−4−カルボキサミド(0.100g、96%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.79(s,1H),8.47(s,2H),8.06(d,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.53−7.47(m,1H),7.35−7.27(m,1H),7.23−7.13(m,2H),4.46−4.33(m,1H),3.96(s,3H),3.76−3.64(m,1H),1.48−1.38(m,3H)ppm.

0108

実施例11:N−[2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド



200mgの2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−(ジフルオロメトキシ)アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミドが得られた(104mg、47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.77(s,1H),7.48(s,1H),6.93(brs,1H),6.52(t,1H),2.26(s,3H)ppm.

0109

実施例12:2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−(ジフルオロメトキシ)アニリン



2.41gのN−ブロモスクシンイミドを、周囲温度で24mlのジクロロメタン中の3.88gの4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2−(ジフルオロメトキシ)アニリン(実施例13)の溶液にゆっくり添加した。わずかに発熱の反応が観察された。混合物を周囲温度で1時間攪拌した、次に100mlの水性水酸化ナトリウム(1N)を添加した。層を分離し、有機層を100mlの水性水酸化ナトリウム(1N)で洗浄した。水相を100ml部分のジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。このようにして、2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−(ジフルオロメトキシ)アニリン(4.58g、96%)が暗褐色オイルとして得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.50(t,1H),4.60(brs,2H)ppm.

0110

実施例13:4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2−(ジフルオロメトキシ)アニリン



6.8gのナトリウムハイドロサルファイト、2.8gの重炭酸ナトリウム、0.69gの硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び10gの1−クロロ−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヨードプロパンを、41mlの2−メトキシ−2−メチル−プロパンと41mlの水との混合物中の4.5gの2−(ジフルオロメトキシ)アニリンの溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で3日間攪拌した。次に層を分離し、水層を2−メトキシ−2−メチル−プロパンで2回洗浄した。合わせた有機層を100ml部分の水性塩酸(1N)で2回、100ml部分の水で2回、100mlのブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発させた。このようにして、4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2−(ジフルオロメトキシ)アニリン(3.88g、41%)がオレンジ色オイルとして得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.28(m,2H),6.82(d,1H),6.49(t,1H),4.12(brs,2H)ppm.

0111

実施例14:N−[2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−エチル−フェニル]アセトアミド



200mgの2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−エチル−アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−エチル−フェニル]アセトアミドが得られた(151mg、68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.51(s,1H),7.74(s,1H),6.91(brs,1H),2.71(q,2H),2.25(s,3H),1.23(t,3H)ppm.

0112

実施例15:2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−エチル−アニリン



6.67gのN−ブロモスクシンイミドを、周囲温度で67mlのジクロロメタン中の9.54gの4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2−エチル−アニリンの溶液にゆっくり添加した。発熱反応が観察された。混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。次に100mlの水性水酸化ナトリウム(1N)を添加した。層を分離し、有機層を100mlの水性水酸化ナトリウム(1N)で洗浄した。合わせた水相を、100ml部分のジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。このようにして、2−ブロモ−4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−エチル−アニリン(12.0g、100%)が暗褐色オイルとして得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.53(s,1H),7.20(s,1H),4.38(brs,2H),2.56(q,2H),1.27(t,3H)ppm.

0113

実施例16:4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2−エチル−アニリン



9.66のナトリウムハイドロサルファイト、3.96gの重炭酸ナトリウム、0.97gの硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び13.5gの1−クロロ−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヨード−プロパンを、58mlの2−メトキシ−2−メチル−プロパンと58mlの水との混合物中の4.86gの2−エチルアニリンの溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次に層を分離した。水層を2−メトキシ−2−メチル−プロパンで2回洗浄した。合わせた有機層を、100ml部分の水性塩酸(1N)で2回、100ml部分の水で2回、100mlのブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発させた。このようにして、4−[1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2−エチル−アニリン(9.54g、79%)がオレンジ色オイルとして得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.26(m,2H),6.70(d,1H),3.85(brs,2H),2.53(q,2H),1.27(t,3H)ppm.

0114

実施例17:N−[2,6−ジブロモ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド



1.0gの2,6−ジブロモ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2,6−ジブロモ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(0.98g、89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.82(s,2H),7.00(brs,1H),2.26(brs,3H)ppm.

0115

実施例18:N−[2,6−ジエチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド



1.0gの2,6−ジエチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2,6−ジエチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(0.93g、82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.33(s,2H),6.70(brs,1H),2.63(q,4H),2.24(s,3H),1.20(t,6H)ppm.

0116

実施例19:N−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド



323mgの2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(232mg,64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.60(s,1H),7.41(s,1H),6.92(brs,1H),6.53(t,1H),2.24(s,3H)ppm.

0117

実施例20:N−[2,6−ジクロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド



1.0gの2,6−ジクロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2,6−ジクロロ−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(0.296g、26%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.62(s,2H),6.95(brs,1H),2.25(brs,3H)ppm.

0118

実施例21:N−[2−クロロ−6−メチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド



1.0gの2−クロロ−6−メチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2−クロロ−6−メチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(1.038g、91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.52(s,1H),7.39(s,1H),6.96ppm(brs,1H),2.37(s,3H),2.26(s,3H)ppm.

0119

実施例22:N−[2−クロロ−6−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド



1.0gの2−クロロ−6−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2−クロロ−6−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(1.1g、97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.54(s,1H),7.42(s,1H),6.88(brs,1H),2.70(q,2H),2.27(s,3H),1.23(t,3H)ppm.

0120

実施例23:2−クロロ−6−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリン



27.9gの1−クロロピロリジン−2,5−ジオンを、350mlのジクロロメタン中の60.5gの2−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンの溶液に分割して添加した。反応混合物を周囲温度で3日間攪拌した。次に、150mlの水性水酸化ナトリウム(1N)をゆっくり添加し、添加中に発熱反応が観察された。層を分離し、有機層を100mlの水性水酸化ナトリウム(1N)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物、64.2gの暗褐色粉末を、ジクロロメタン/シクロヘキサン溶剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このようにして、2−クロロ−6−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリン(50.2g、74%)が薄いオレンジ色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.88(s,1H),7.17(s,1H),4.33brs,2H),2.56(q,2H),1.28(t,3H)ppm.

0121

実施例24:N−[2−ブロモ−6−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド




1.0gの2−ブロモ−6−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2−ブロモ−6−エチル−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(098g、88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.70(s,1H),7.45(s,1H),6.87(brs,1H),2.41(q,2H),2.25(s,3H),1.22(t,3H)ppm.

0122

実施例25:N−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド



1.0gの2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(954mg、86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.75(s,1H),7.46(s,1H),6.95(brs,1H),6.52(t,1H),2.24(s,3H)ppm.

0123

実施例26:N−[2−ブロモ−4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−エチル−フェニル]アセトアミド



500mgの2−ブロモ−4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−エチル−アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2−ブロモ−4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−6−エチル−フェニル]アセトアミドが得られた(520mg、95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.70(s,1H),7.48(s,1H),7.01(brs,1H),2.70(q,2H),2.25(s,3H),1.22(t,3H)ppm.

0124

実施例27:N−[2,6−ジブロモ−4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]フェニル]アセトアミド



500mgの2,6−ジブロモ−4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[2,6−ジブロモ−4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]フェニル]アセトアミドが得られた(340mg、71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.84(s,2H),7.01(brs,1H),2.28(s,3H)ppm.

0125

実施例28:N−[4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2,6−ジクロロ−フェニル]アセトアミド



500mgの4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2,6−ジクロロ−アニリンから、実施例4に記載されたのと同じ手順に従って、N−[4−[1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル]−2,6−ジクロロ−フェニル]アセトアミドが得られた(320mg、72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.64(s,2H),6.95(brs,1H),2.27(s,3H)ppm.

0126

実施例29:N−[3−[アセチル−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド



760mgのN−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド及び520mgの2−メトキシ−3−[メチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾイルクロリドから、実施例5、工程2に記載されたのと同じ手順に従って、N−[3−[アセチル−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−メチル−ピリジン−4−カルボキサミドが得られた(446mg、37%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(brs,2H),7.77(m,1H),7.43(brs,1H),7.20−7.30(m,幅,4H),7.05(m,1H),6.45(t,幅,1H),3.88(s,3H),3.43(brs,3H),1.96(brs,3H)ppm.

実施例

0127

実施例30:N−[3−[[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド



278gのN−[3−[アセチル−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−メチル−ピリジン−4−カルボキサミドから、実施例6に記載されたのと同じ手順に従って、N−[3−[[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]カルバモイル]−2−メトキシ−フェニル]−N−メチル−ピリジン−4−カルボキサミドが得られた(259mg、99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.73(brs,1H),8.47(brs,2H),8.03(d,1H),7.75(s,1H),7.53(d,1H),7.45(s,1H),7.35(t,1H),7.17(brs,2H),6.53(t,1H),3.62(brs,3H),3.58(brs,3H)ppm.

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