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課題・解決手段

本発明は、ATP結合部位システイン残基を含むプロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、治療有効量の1種以上のプロテインキナーゼ阻害剤化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、ならびにがんおよび癌腫処置においてこれらの組成物を使用する方法をさらに提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。

概要

背景

発明の背景
新規治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むことによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の1つの重要な部類プロテインキナーゼである。

プロテインキナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。その構造および触媒的機能を保持していることから、プロテインキナーゼは共通する先祖遺伝子から発生していると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似した250〜300個のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質チロシン、タンパク質−セリンスレオニン、脂質等)によって複数のファミリーに分類することができる。

一般に、プロテインキナーゼは、シグナル伝達経路に関係するヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体へのリン酸基転移に影響を及ぼすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能を調節または制御できる分子オンオフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は最終的に、様々な細胞外および他の刺激応答して引き起こされる。このような刺激の例には、環境および化学的ストレスシグナル(例えば、浸透圧ショック熱ショック紫外線細菌内毒素およびH2O2)、サイトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−1)ならびに腫瘍壊死因子α(TNF−α))、成長因子(例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF)および線維芽細胞成長因子(FGF))が含まれる。細胞外刺激は、細胞の成長遊走分化ホルモン分泌転写因子活性化、筋肉収縮グルコース代謝タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連する1つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼすことができる。

多くの疾患が、上記したようなプロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に関係する。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性疾患炎症性疾患骨疾患代謝性疾患神経系疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患アレルギーおよび喘息アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤見出すことが依然として必要である。

概要

本発明は、ATP結合部位システイン残基を含むプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、治療有効量の1種以上のプロテインキナーゼ阻害剤化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、ならびにがんおよび癌腫処置においてこれらの組成物を使用する方法をさらに提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。

目的

本発明の化合物の一般的な説明
特定の実施形態において、本発明は、FGFR4の不可逆的阻害剤を提供する

効果

実績

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請求項1

式I:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:X1は、−NR4、N、−CR4R4’、または−CR4であり;X2は、−NR5、N、−CR5R5’、または−CR5であり;X3は、NまたはCR6であり、X4は、NまたはCR7であり;X5は、N、C、またはCHであり;ここでX1、X2、X3、X4、またはX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;Gは、H、O、OR、またはN(R)(R)であり;環Aは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、独立して窒素酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され;各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;R1は、弾頭基であり;ここでR1は、Tが結合している原子に隣接する原子に結合しており;各R2は独立して、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;R3は、水素、C2〜6アルケニル、−W−Cy、またはC1〜6アルキルであり、ここで該C1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、−OR’、または−C(O)O(C1〜6アルキル)から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されており;Wは存在しないか、または1個もしくは1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1〜3アルキレン鎖であり、ここでWの1個のメチレン単位は、−O−、−S−、または−NR’−で必要に応じて置き換えられており;各R’は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;各R’’は独立して、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、ここで該C1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、または−OR’から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されており;Cyは、フェニル、C3〜7シクロアルキル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜7員の単環式もしくは5員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されており;各Rxは独立して、H、−CN、オキソ、−NH2、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OR’、−N(R’)2、−NHC(O)(C1〜6アルキル)、−C(O)N(R’)2、−C(O)O(C1〜6アルキル)、−NHSO2(C1〜6アルキル)、または−SO2N(R’)2であるか;あるいはR3は、原子価により許容されない場合、存在せず;R4およびR4’の各々は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、必要に応じて橋架けした3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、または必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され;R5およびR5’の各々は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;Yは、OまたはNRaであり;Raは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;Tは、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここで1個または1個より多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−によって必要に応じて置き換えられており;qは、0〜6であり;そしてR6およびR7の各々は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項2

環Aは、必要に応じて置換されたフェニル基である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

環Aは、必要に応じて置換された、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

請求項5

環Aはである、請求項1に記載の化合物。

請求項6

各R2は水素である、請求項5に記載の化合物。

請求項7

各R2は独立して、−Rである、請求項5に記載の化合物。

請求項8

各R2は独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である、請求項5に記載の化合物。

請求項9

各R2は独立して、−CH3、−Cl、−F、−CF3、または−OMeであるか;あるいはから選択される、請求項5に記載の化合物。

請求項10

環Aは:から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項11

R3は水素である、請求項1に記載の化合物。

請求項12

R3は、C2〜6アルケニル、−W−Cy、またはC1〜6アルキルであり、ここで該C1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、−OR’、または−C(O)O(C1〜6アルキル)から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物。

請求項13

R3はである、請求項1に記載の化合物。

請求項14

R4は、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。

請求項15

R4は、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、または必要に応じて置換された環であり、該環は、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項16

R4は、エチル、フェニル、シクロヘキシル、である、請求項1に記載の化合物。

請求項17

R5およびR5’の各々は独立して、−Rである、請求項1に記載の化合物。

請求項18

R5およびR5’の各々は独立して、水素である、請求項1に記載の化合物。

請求項19

R5およびR5’の各々は独立して、H、または−Meである、請求項1に記載の化合物。

請求項20

Tは共有結合である、請求項1に記載の化合物。

請求項21

Tは、二価の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここで1個または1個より多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−によって必要に応じて置き換えられている、請求項1に記載の化合物。

請求項22

式I−a:の、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項23

前記化合物は、式I−b:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項24

前記化合物は、式I−c:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項25

前記化合物は、式I−d:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項26

前記化合物は、式I−e:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項27

前記化合物は、式I−f:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項28

前記化合物は、式I−g:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項29

前記化合物は、式I−h:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項30

前記化合物は、式I−j:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項31

前記化合物は、式I−k:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項32

前記化合物は、式I−n:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項33

前記化合物は、式I−q:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項34

表1から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項35

表2から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項36

R1は、−L−Yであり、ここで:Lは、二価のC2〜8の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:Qは、共有結合または二価のC1〜6の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてZは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。

請求項37

Lは、二価のC2〜8の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項36に記載の化合物。

請求項38

Lは、二価のC2〜8の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項37に記載の化合物。

請求項39

Lは、二価のC2〜8の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられている、請求項37に記載の化合物。

請求項40

Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2CH2NRC(O)−、または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;ここでRは、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項37に記載の化合物。

請求項41

Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2CH2NHC(O)−、または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−である、請求項40に記載の化合物。

請求項42

Lは、二価のC2〜8の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項36に記載の化合物。

請求項43

R1は、−L−Yでありここで:Lは、二価のC2〜8の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の三重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって必要に応じて独立して置き換えられており、Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:Qは、共有結合または二価のC1〜6の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてZは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。

請求項44

Yは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項43に記載の化合物。

請求項45

Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−、または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項44に記載の化合物。

請求項46

R1は、−L−Yであり、ここで:Lは、二価のC2〜8の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており;Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:Qは、共有結合または二価のC1〜6の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてZは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。

請求項47

R1は−L−Yであり、ここで:Lは、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そしてYは、以下の(i)〜(xvii):(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜2個のRe基で置換されているもの;または(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または(vi)であって、ここで各R、Q、Z;または(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;(x);または(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または(xii);または(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または(xiv)であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここで該環は、1個〜3個のRe基で置換されているもの;または(xvi);(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているものから選択され;ここで各R基は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてZは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。

請求項48

Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−、または−SO2NH−である、請求項47に記載の化合物。

請求項49

Lは共有結合である、請求項48に記載の化合物。

請求項50

Yは:から選択され、ここで各Reは独立して、ハロゲンから選択される、請求項47、48、または49のいずれか1項に記載の化合物。

請求項51

R1は:から選択され、ここで各Reは独立して、適切な脱離基、NO2、CN、またはオキソである、請求項1に記載の化合物。

請求項52

R1は、−L−Yであり、ここで:Lは、共有結合または二価のC1〜8の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)SO2−、−O−、−C(O)−、または−SO2−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、N(R)2、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。

請求項53

R1は:から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項54

請求項1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバントキャリア、またはビヒクルを含有する、組成物

請求項55

GFR4またはその変異体活性を、患者または生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。

請求項56

前記FGFR4またはその変異体の活性は、不可逆的に阻害される、請求項55に記載の方法。

請求項57

前記FGFR4またはその変異体の活性は、FGFR4のCys552を共有結合により修飾することによって、不可逆的に阻害される、請求項56に記載の方法。

請求項58

FGFR4により媒介される障害処置を必要とする患者において、FGFR4により媒介される障害を処置する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。

請求項59

前記障害は肝細胞癌である、請求項58に記載の方法。

請求項60

前記障害は、横紋筋肉腫食道がん乳がん、または頭部もしくは頚部がんである、請求項58に記載の方法。

請求項61

式I−t:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式I−tにおいて:R2’は、二価のR2であり;T1は、二価のつなぎ止め部分であり;Rtは、検出可能な部分であり、X1は、−NR4、N、−CR4R4’、または−CR4であり;X2は、−NR5、N、−CR5R5’、または−CR5であり;X3は、NまたはCR6であり;X4は、NまたはCR7であり;X5は、N、C、またはCHであり;ここでX1、X2、X3、X4、またはX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;Gは、H、O、OR、またはN(R)(R)であり;環Aは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され;各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;R1は、弾頭基であり;ここでR1は、Tが結合している原子に隣接する原子に結合しており;各R2は独立して、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;R3は、水素、C2〜6アルケニル、−W−Cy、またはC1〜6アルキルであり、ここで該C1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、−OR’、または−C(O)O(C1〜6アルキル)から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されており;Wは存在しないか、または1個もしくは1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1〜3アルキレン鎖であり、ここでWの1個のメチレン単位は、−O−、−S−、または−NR’−で必要に応じて置き換えられており;各R’は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;各R’’は独立して、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、ここで該C1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、または−OR’から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されており;Cyは、フェニル、C3〜7シクロアルキル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜7員の単環式もしくは5員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されており;各Rxは独立して、H、−CN、オキソ、−NH2、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OR’、−N(R’)2、−NHC(O)(C1〜6アルキル)、−C(O)N(R’)2、−C(O)O(C1〜6アルキル)、−NHSO2(C1〜6アルキル)、または−SO2N(R’)2であるか;あるいはR3は、原子価により許容されない場合、存在せず;R4およびR4’の各々は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、必要に応じて橋架けした3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、または必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され;R5およびR5’の各々は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;Yは、OまたはNRaであり;Raは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;Tは、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここで1個または1個より多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−によって必要に応じて置き換えられており;qは、0〜6であり;そしてR6およびR7の各々はは独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項62

T1は:から選択される、請求項61に記載の化合物。

請求項63

Rtはビオチンである、請求項62に記載の化合物。

請求項64

Rtはビオチンスルホキシドである、請求項62に記載の化合物。

請求項65

Rtは放射性同位体である、請求項62に記載の化合物。

請求項66

Rtは蛍光標識である、請求項62に記載の化合物。

請求項67

構造:を有する、請求項62に記載の化合物。

請求項68

式A:Cys552−モディファイア阻害剤部分Aの結合体であって、式Aにおいて:該Cys552は、FGFR4のCys552であり;該モディファイアは、弾頭基と、該FGFR4キナーゼのCys552との共有結合から得られる、二価の基であり;該弾頭基は、Cys552に共有結合することが可能な官能基であり;そして該阻害剤部分は、該FGFR4キナーゼの結合部位において結合する部分である、結合体。

技術分野

0001

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第61/793,113号(2013年3月15日出願)、および欧州出願番号EP14305361(2014年3月13日出願)に対する優先権を主張する。これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野

0002

本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および前記組成物を様々な障害治療において使用する方法を含む。

背景技術

0003

発明の背景
新規治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むことによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の1つの重要な部類がプロテインキナーゼである。

0004

プロテインキナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。その構造および触媒的機能を保持していることから、プロテインキナーゼは共通する先祖遺伝子から発生していると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似した250〜300個のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質チロシン、タンパク質−セリンスレオニン、脂質等)によって複数のファミリーに分類することができる。

0005

一般に、プロテインキナーゼは、シグナル伝達経路に関係するヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体へのリン酸基転移に影響を及ぼすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能を調節または制御できる分子オンオフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は最終的に、様々な細胞外および他の刺激応答して引き起こされる。このような刺激の例には、環境および化学的ストレスシグナル(例えば、浸透圧ショック熱ショック紫外線細菌内毒素およびH2O2)、サイトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−1)ならびに腫瘍壊死因子α(TNF−α))、成長因子(例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF)および線維芽細胞成長因子(FGF))が含まれる。細胞外刺激は、細胞の成長遊走分化ホルモン分泌転写因子活性化、筋肉収縮グルコース代謝タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連する1つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼすことができる。

0006

多くの疾患が、上記したようなプロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に関係する。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性疾患炎症性疾患骨疾患代謝性疾患神経系疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患アレルギーおよび喘息アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤見出すことが依然として必要である。

課題を解決するための手段

0007

発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、1つまたは1つより多くのプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが、現在見出されている。このような化合物は、一般式I:



またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで環A、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、G、Y、T、およびqの各々は、上記式に関して、本明細書中の実施形態で定義および記載されるとおりである。特定の実施形態において、R1は弾頭基(warhead group)である。

0008

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。

0009

本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学現象におけるキナーゼの研究;このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;新規なキナーゼ阻害剤比較評価にも有用である。

図面の簡単な説明

0010

図1:I−1によるFGFR4の質量修飾。

0011

図2:化合物I−69が、FGFR4の再合成速度と一致して、MDA−MB−453細胞におけるpFGFR4シグナル伝達に対して延長された作用の持続時間(PDA)を有することを示すデータ。

0012

図3:化合物I−1が、FGFR4の再合成速度と一致して、MDA−MB−453細胞におけるpFGFR4シグナル伝達に対してPDAを有し、一方で、その非共有結合の可逆的アナログであるI−234はPDAを有さないことを示すデータ。

0013

図4:FGFR4のアミノ酸配列(配列番号1)。

0014

特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の化合物の一般的な説明
特定の実施形態において、本発明は、FGFR4の不可逆的阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載される式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
2.化合物および定義

0015

本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edの元素周期表、CAS版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Ed.:Smith、M. B. and March、J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。

0016

本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは1個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状(すなわち、非分岐状)もしくは分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは1個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素(本明細書では「炭素環」、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも称する)を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」(または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」)は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは1個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式C3〜C6炭化水素を指す。例示的な脂肪族基は、直鎖状もしくは分岐状の置換または非置換アルキルアルケニルアルキニル基およびその組合せ、例えば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルである。

0017

本明細書中で使用される場合、用語「橋架けした二環式」とは、少なくとも1個の橋を有する、飽和または部分不飽和の任意の二環式環系(すなわち、炭素環式または複素環式)をいう。IUPACにより定義されるように、「橋」とは、2個の橋頭を接続する、複数の原子非分枝鎖、または1個の原子もしくは原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、3個または3個より多くの骨格原子水素以外)に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、橋架けした二環式基は、7個〜12個の環原子、および独立して窒素酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する。このような橋架けした二環式基は、当該分野において周知であり、そして以下に記載される基が挙げられ、ここで各基は、その分子の残部に、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において結合する。他に特定されない限り、橋架けした二環式基は、脂肪族基について記載されたような1個または1個より多くの置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、橋架けした二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な橋架けした二環式としては:



が挙げられる。

0018

「低級アルキル」という用語は、C1〜4直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチルおよびtert−ブチルである。

0019

「低級ハロアルキル」という用語は、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4直鎖状または分岐状アルキル基を指す。

0020

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、またはリン(窒素、硫黄、またはリンの任意の酸化形態;任意の塩基性窒素四級化形態;または、複素環の置換可能な窒素、例えばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなどの)、NH(ピロリジニルなどの)またはNR+(N置換ピロリジニルなどの)を含む)の1つまたは複数を意味する。

0021

本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。

0022

本明細書で用いる「二価のC1〜8(またはC1〜6)の飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐状の二価のアルキレンアルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。

0023

「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−(CH2)n−(nは正の整数、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2または2〜3である)である。置換アルキレン鎖は、1つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。

0024

「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、その1つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも1つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。

0025

本明細書で用いる「シクロプロピニル」という用語は、以下の構造:




の二価のシクロプロピル基を指す。

0026

ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。

0027

単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計5〜14の環員を有しており、その環系中の少なくとも1つの環が芳香族であり、環系中の各環が3〜7環員を含む単環式および二環式の環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いられる。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香環系を指す。例示的なアリール基は、フェニルビフェニルナフチルアントラシルであり、必要に応じて、1つまたは複数の置換基を含む。本明細書で用いるような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの1つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「アリール」という用語の範囲に含まれる。

0028

ヘテロアリール」、および単独か、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテロアル−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、5〜10個の環原子、好ましくは5、6または9個の環原子を有し;かつ環状配列中に共有された6、10または14個のπ電子を有し;炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されないが、チエニルフラニル、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリルテトラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、複素芳香環が1つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環と縮合しており、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。非限定的な例には、インドリルイソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリルベンズイミダゾリルベンズチアゾリル、キノリルイソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリルアクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4Η)−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、単環式または二環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語(これらの用語のいずれも、必要に応じて置換された環を含む)と互換的に用いられる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロアリール部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。

0029

本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて1個もしくは複数、好ましくは1〜4個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な5〜7員単環式または7〜10員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の環において、その窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなどの)、NH(ピロリジニルなどの)または+NR(N置換ピロリジニルなどの)である。

0030

複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてよく、その環原子のいずれかは必要に応じて置換されていてよい。このような飽和しているかまたは部分的に不飽和の複素環ラジカルの例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニルピペラジニルジオキサニルジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの1つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、必要に応じて、単環式または二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロシクリル部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。

0031

本明細書で用いる「部分的に不飽和(の)」という用語は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和(の)」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール部分は含まないものとする。

0032

本明細書で記載するように、本発明の特定の化合物は「必要に応じて置換された」部分を含む。一般に、「置換(された)」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、指定された部分の1つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換(された)」は、その構造から明白であるか明白ではないかのいずれかである、1個または1個より多くの水素に適用される。



別段の表示のない限り、「必要に応じて置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有し、所与の任意の構造において2つ以上の位置を、指定された基から選択される2つ以上の置換基で置換される場合、その置換基はその位置毎に同じであるかまたは異なる。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定の実施形態では、回収、精製および本明細書で開示する目的の1つまたは複数での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。

0033

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン;−(CH2)0〜4R○;−(CH2)0〜4OR○;−O(CH2)0〜4R○、−O−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4CH(OR○)2;−(CH2)0〜4SR○;R○で必要に応じて置換された−(CH2)0〜4Ph;R○で必要に応じて置換された−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph;R○で必要に応じて置換された−CH=CHPh;R○で必要に応じて置換された−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1−ピリジル;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R○)2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○2;−N(R○)C(S)NR○2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)SR○;−(CH2)0〜4C(O)OSiR○3;−(CH2)0〜4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0〜4SR○、SC(S)SR○;−(CH2)0〜4SC(O)R○;−(CH2)0〜4C(O)NR○2;−C(S)NR○2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○、−(CH2)0〜4OC(O)NR○2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○2;−P(O)2R○;−P(O)R○2;−OP(O)R○2;−OP(O)(OR○)2;SiR○3;−(C1〜4直鎖状または分岐状アルキレン)O−N(R○)2;または−(C1〜4直鎖状または分岐状アルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、各R○は、以下に定義するように必要に応じて置換され、それは独立に、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール環)、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、2つの独立に出現するR○はそれらの介在原子と一緒になって、以下に定義するように必要に応じて置換された窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。

0034

R○(または、2つの独立に出現するR○がそれらの介在原子と一緒になって、形成された環)上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−(CH2)0〜2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0〜2OH、−(CH2)0〜2OR●、−(CH2)0〜2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0〜2C(O)R●、−(CH2)0〜2C(O)OH、−(CH2)0〜2C(O)OR●、−(CH2)0〜2SR●、−(CH2)0〜2SH、−(CH2)0〜2NH2、−(CH2)0〜2NHR●、−(CH2)0〜2NR●2、−NO2、−SiR●3、−OSiR●3、−C(O)SR●、−(C1〜4直鎖状または分岐状アルキレン)C(O)OR●または−SSR●であり、各R●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、1個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から独立して選択される。R○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には=Oおよび=Sが含まれる。

0035

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下の:=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R*2))2〜3O−または−S(C(R*2))2〜3S−が含まれ、独立に出現するそれぞれのR*は、水素、以下に定義するように置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な二価の置換基には:−O(CR*2)2〜3O−が含まれ、独立に出現するそれぞれのR*は、水素、以下に定義するように置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。

0036

R*の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2または−NO2が含まれ、各R●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、1個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。

0037

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−R†、−NR†2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR†2、−C(S)NR†2、−C(NH)NR†2または−N(R†)S(O)2R†が含まれ;各R†は独立に、水素、以下に定義するように必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、非置換−OPh、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、2つの独立に出現するR†はそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12員の飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。

0038

R†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2または−NO2であり、各R●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、1個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。

0039

本明細書で用いる「薬学的に受容可能な塩」という用語は、健全医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当便益リスク比に相応した塩を指す。薬学的に受容可能な塩は当業界で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻、1〜19頁において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に受容可能な非毒性付加塩の例は、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩ショウノウ酸塩カンファースルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩グルコン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

0040

適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩アルカリ土類金属塩アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウムリチウムカリウムカルシウムマグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハライドヒドロキシドカルボキシレートサルフェートホスフェートナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。

0041

別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体的ジアステレオマー的および幾何学的(または立体配座的))形態;例えば、各不斉中心についてのR型およびS型配置、Z型およびE型二重結合異性体ならびにZ型およびE型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的(または立体配座的)混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、1つまたは複数の同位体富化された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を13C−または14C−富化炭素で置き換えていることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、R1基は、1個または複数の重水素原子を含む。

0042

本明細書で用いる「不可逆性」または「不可逆的阻害剤」という用語は、実質的に非可逆的仕方標的プロテインキナーゼ共有結合的に結合することができる阻害剤(すなわちある化合物)を指す。すなわち、可逆的阻害剤は標的プロテインキナーゼと結合することができ(しかし、一般にそれと共有結合を形成することはできない)、したがって、標的プロテインキナーゼから解離されることができるが、不可逆的阻害剤は、共有結合がいったん形成されたら、標的プロテインキナーゼと実質的に結合したままとなる。不可逆的阻害剤は通常時間依存性を示し、それによって、阻害剤が酵素と接触している時間と共に阻害度合いが増大する。特定の実施形態において、不可逆的阻害剤は、一旦共有結合の形成が起こると、キナーゼに実質的に結合したままであり、そしてそのタンパク質の寿命より長い期間にわたって、結合したままである。

0043

ある化合物が不可逆的阻害剤として作用するかどうかを特定する方法は当業者に公知である。このような方法には、これらに限定されないが、プロテインキナーゼ標的での化合物の阻害プロファイルの酵素動力学解析阻害剤化合物の存在下で修飾されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト実験としても公知の不連続曝露、および酵素の共有結合性修飾を示すための放射性標識阻害剤などの標識化の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が含まれる。

0044

当業者は、特定の反応性官能基が「弾頭」として作用することができることを理解されよう。本明細書で用いる「弾頭」または「弾頭基」という用語は、本発明の化合物上に存在する官能基であって、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基システインリシンヒスチジン、または共有結合的に修飾することができる他の残基など)と共有結合し、それによってタンパク質を不可逆的に阻害することができる官能基を指す。本明細書で定義し説明する−L−Y基が、タンパク質を共有結合的かつ不可逆的に阻害するためのこのような弾頭基を提供することを理解されよう。特定の例において、「プロ弾頭基(pro−warhead group)」が、弾頭基の代わりに使用される。このようなプロ弾頭基は、インビボまたはインビトロで、弾頭基に転換する。

0045

本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、測定可能親和力で標的プロテインキナーゼと結合する、かつ/またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、または約10nM未満のIC50および/または結合定数を有する。

0046

本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する(measurably inhibit)」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、およびFGFR4を含むサンプルと、前記化合物およびその組成物の非存在下でFGFR4を含む対応するサンプルとの間のFGFR4の活性の測定可能な変化を意味する。

0047

本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、製造を可能にするために充分な安定性を有し、そして本明細書中に詳述される目的(例えば、被験体への治療用投与もしくは予防用投与)のために有用であるために充分な期間にわたってその化合物の一体性を維持する、化合物をいう。

0048

本明細書中の可変物の任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙される基の任意の単一の基または組み合わせとしての、その可変物の定義を含む。本明細書中の可変物についてのある実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、または他の任意の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、その実施形態を包含する。
3.例示的な化合物の説明

0049

1つの局面によれば、本発明は、式I



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:
X1は、−NR4、N、−CR4R4’、または−CR4であり;
X2は、−NR5、N、−CR5R5’、または−CR5であり;
X3は、NまたはCR6であり;
X4は、NまたはCR7であり;
X5は、N、C、またはCHであり;ここでX1、X2、X3、X4、またはX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;
Gは、H、O、OR、またはN(R)(R)であり;
環Aは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R1は、弾頭基であり;ここでR1は、Tが結合している原子に隣接する原子に結合しており;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
R3は、水素、C2〜6アルケニル、−W−Cy、またはC1〜6アルキルであり、ここでこのC1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、−OR’、または−C(O)O(C1〜6アルキル)から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されており;
Wは存在しないか、または1個もしくは1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1〜3アルキレン鎖であり、ここでWの1個のメチレン単位は、−O−、−S−、または−NR’−で必要に応じて置き換えられており;
各R’は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
各R’’は独立して、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、ここでこのC1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、または−OR’から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されており;
Cyは、フェニル、C3〜7シクロアルキル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜7員の単環式もしくは5員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されており;
各Rxは独立して、H、−CN、オキソ、−NH2、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OR’、−N(R’)2、−NHC(O)(C1〜6アルキル)、−C(O)N(R’)2、−C(O)O(C1〜6アルキル)、−NHSO2(C1〜6アルキル)、または−SO2N(R’)2であるか;
あるいはR3は、原子価により許容されない場合、存在せず;
R4およびR4’の各々は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、必要に応じて橋架けした3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、または必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され;
R5およびR5’の各々は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
Yは、OまたはNRaであり;
Raは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;
Tは、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここで1個または1個より多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−によって必要に応じて置き換えられており;
qは、0〜6であり;そして
R6およびR7の各々は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である。

0050

特定の実施形態において、X1は−NR4である。特定の実施形態において、X1はNである。特定の実施形態において、X1は−CR4R4’である。特定の実施形態において、X1は−CR4である。

0051

特定の実施形態において、X2は−NR5である。特定の実施形態において、X2はNである。特定の実施形態において、X2は−CR5R5’である。特定の実施形態において、X2は−CR5である。

0052

特定の実施形態において、X3はNである。特定の実施形態において、X3はCR6である。

0053

特定の実施形態において、X4はNである。特定の実施形態において、X4はCR7である。

0054

特定の実施形態において、X5はNである。特定の実施形態において、X5はCである。特定の実施形態において、X5はCHである。

0055

特定の実施形態において、GはHである。特定の実施形態において、GはOである。特定の実施形態において、GはORである。特定の実施形態において、GはN(R)(R)である。

0056

特定の実施形態において、GはOMeである。特定の実施形態において、GはNH2である。

0057

特定の実施形態において、YはOである。特定の実施形態において、YはNRaである。

0058

上で一般的に定義されたように、環Aは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。

0059

特定の実施形態において、環Aは、必要に応じて置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、1個〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。

0060

種々の実施形態において、環Aは、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルアダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル;−1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾールピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、またはキサンテニルである。

0061

特定の実施形態において、環Aは、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリジンピリミジン(pyrmidine)、ピラジンピリダジンピロールピラゾールピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジンテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンである。

0062

特定の実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、シクロヘキシル、7員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される。

0063

種々の実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される。

0064

特定の実施形態において、環Aは、本明細書中で定義されるように置換される。いくつかの実施形態において、環Aは、1個、2個、または3個のR2基で置換され、これらの各々は、独立して選択される。環A上の例示的な置換基としては、Br、I、Cl、F、Me、−CF3、−OMe、−OR、−N(R)2、ピラゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルが挙げられる。

0065

例示的な環A基が、以下に記載される:

0066

いくつかの実施形態において、環Aは、特定の立体配置の、1つまたは1つより多くのキラル中心を含む。

0067

特定の実施形態において、環Aは、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の環であり、ここで環Aの置換基−T−Y−とR1とは、「cis」立体配置にある。

0068

化学分野の当業者は、環Aの置換基−T−Y−およびR1の文脈における「cis」が、以下の環Aの立体配置:



のうちのいずれかを含む化合物を意味することを理解し、ここで環A、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、G、Y、T、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0069

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式I−cis(1):



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I−cis(1)において、環A、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、G、Y、T、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0070

例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、環Aが3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である、式I−cis(1)の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、環Aが、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、式I−cis(1)の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、環Aが7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の環である、式I−cis(1)の化合物を提供する。

0071

特定の実施形態において、本発明は、環Aが必要に応じて置換されており、そしてシクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンから選択される、式I−cis(1)の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、環Aが必要に応じて置換されたテトラヒドロフランである、式I−cis(1)の化合物を提供する。

0072

例示的な式I−cis(1)の化合物としては、例えば、化合物I−82、I−92、I−114、I−241、およびI−186などが挙げられる。

0073

いくつかの実施形態において、本発明は、環Aが、式I−cis(1)に図示される部位においてキラル中心を有することが可能な、上記および本明細書中に記載される構造のいずれかである、式I−cis(2)の化合物を提供する。

0074

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式I−cis(2):



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I−cis(2)において、環A、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、G、Y、T、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0075

例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、環Aが3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である、式I−cis(2)の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、環Aが、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、式I−cis(2)の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、環Aが7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の環である、式I−cis(2)の化合物を提供する。

0076

特定の実施形態において、本発明は、環Aが必要に応じて置換されており、そしてシクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンから選択される、式I−cis(2)の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、環Aが必要に応じて置換されたテトラヒドロフランである、式I−cis(2)の化合物を提供する。

0077

例示的な式I−cis(2)の化合物としては、例えば、化合物I−66、I−93、I−119、I−240、およびI−185などが挙げられる。

0078

いくつかの実施形態において、本発明は、環Aが、式I−cis(2)に図示される部位においてキラル中心を有することが可能な、上記および本明細書中に記載される構造のいずれかである、式I−cis(2)の化合物を提供する。

0079

別の実施形態において、各R2は独立して、−Rである。

0080

別の実施形態において、各R2は水素である。

0081

別の実施形態において、各R2は独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である。

0082

特定の実施形態において、各R2は独立して、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、F、Cl、Br、I、CF3、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルである。

0083

特定の実施形態において、各R2は独立して、−CH3、−Cl、−F、−CF3、または−OMeであるか;あるいは






から選択される。

0084

特定の実施形態において、環Aは、












から選択される。

0085

種々の実施形態において、R3は水素である。

0086

種々の実施形態において、R3は、C2〜6アルケニル、−W−Cy、またはC1〜6アルキルであり、ここでこのC1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、−OR’、または−C(O)O(C1〜6アルキル)から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されている。

0087

特定の実施形態において、Wは存在しない(すなわち、Wは共有結合である)。特定の実施形態において、Wは、1個もしくは1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1〜3アルキレン鎖であり、そしてWの1個のメチレン単位は、−O−、−S−、または−NR’−で必要に応じて置き換えられている。特定の実施形態において、Cyはフェニルであり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、CyはC3〜7シクロアルキルであり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Cyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜7員の単環式もしくは5員〜10員の二環式の、飽和もしくは部分不飽和の複素環式であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Cyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜7員の単環式もしくは5員〜10員の二環式のヘテロアリール環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。

0088

いくつかの実施形態において、各Rxは独立して、H、−CN、オキソ、−NH2、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OR’、−N(R’)2、−C(O)R’、−NHC(O)(C1〜6アルキル)、−C(O)N(R’)2、−C(O)O(C1〜6アルキル)、−NHSO2(C1〜6アルキル)、または−SO2N(R’)2である。

0089

いくつかの実施形態において、Rxは−C(O)R’である。いくつかの実施形態において、Rxは−C(O)Meである。

0090

特定の実施形態において、R3はC1〜6アルキルである。

0091

特定の実施形態において、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはピリジン−オン−イルである。

0092

特定の実施形態において、R3は、







である。

0093

いくつかの実施形態において、R3は、



である。

0094

特定の実施形態において、R3は存在しない。

0095

特定の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、水素である。

0096

特定の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。特定の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。他の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、必要に応じて置換された、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環である。

0097

特定の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、必要に応じて置換されたフェニルまたは3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、必要に応じて置換されたフェニルである。

0098

特定の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、必要に応じて置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはピリジン−オン−イルである。

0099

特定の実施形態において、R4およびR4’の各々は独立して、エチル、フェニル、シクロヘキシル、






である。

0100

特定の実施形態において、R5およびR5’の各々は独立して、−Rである。

0101

特定の実施形態において、R5およびR5’の各々は独立して、Hである。特定の実施形態において、R5とR5’との両方がHである。特定の実施形態において、R5とR5’とのうちの一方はHである。特定の実施形態において、R5およびR5’の各々は独立して、H、または−Meである。

0102

特定の実施形態において、R5およびR5’の各々は独立して、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である。

0103

いくつかの実施形態において、Raは水素である。いくつかの実施形態において、Raは、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。

0104

別の実施形態において、Tは共有結合である。別の実施形態において、Tは、二価の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここで1個または1個より多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−によって必要に応じて置き換えられている。

0105

別の実施形態において、Tは、二価の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここで1個または1個より多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−によって必要に応じて置き換えられている。

0106

別の実施形態において、Tは、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖である。

0107

特定の実施形態において、qは0である。他の実施形態において、qは1である。他の実施形態において、qは2〜6である。

0108

特定の実施形態において、本発明は、式I−a



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−aにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R5’、Ra、T、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0109

特定の実施形態において、この化合物は、式I−b:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I−bにおいて、環A、R1、R2、R3、R4、T、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0110

特定の実施形態において、本発明は、式I−c:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−cにおいて、R1、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0111

特定の実施形態において、本発明は、式I−d:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−dにおいて、R1、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0112

他の実施形態において、本発明は、式I−e:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−eにおいて、環A、R1、R2、R3、R5、R5’、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0113

他の実施形態において、本発明は、式I−f:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−fにおいて、環A、R1、R2、R3、R5、R5’、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0114

特定の実施形態において、本発明は、式I−g:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−gにおいて、環A、R1、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0115

特定の実施形態において、本発明は、式I−h:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−hにおいて、環A、R1、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0116

特定の実施形態において、本発明は、式I−hの化合物を提供し、式I−hにおいて、環Aは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。

0117

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換された単環式環である。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換された単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換された単環式複素環である。

0118

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換されたアリールである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換されたフェニルである。

0119

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換されたピリジニルである。

0120

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員飽和複素環式環である。

0121

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、ピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンである。

0122

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換された基であり、この基は、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロチオフェンジオキシドから選択される。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換されたテトラヒドロピランである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、非置換テトラヒドロピランである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフランである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、非置換テトラヒドロフランである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェンジオキシドである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、非置換テトラヒドロチオフェンジオキシドである。

0123

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、本明細書中で定義されるように置換される。

0124

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、1個、2個、または3個のR2基で置換されており、これらのR2基の各々は、独立して選択される。環A上の例示的な置換基としては、Br、I、Cl、F、Me、−CF3、−OMe、−OR、−N(R)2、ピラゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルが挙げられる。

0125

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、1個、2個、または3個のR2基で置換されており、これらのR2基の各々は、独立して選択される。環A上の例示的な置換基としては、Br、I、Cl、F、Me、−CF3、−OMe、−OR、−N(R)2、−C(O)R’、=O、または必要に応じて置換された基が挙げられ、この基は、シクロアルキル、ピラゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、イミダゾリル、またはモルホリニルから選択される。

0126

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり、ここで環Aは、1個、2個、または3個のR2基で置換されており、これらのR2基の各々は、独立して選択される。

0127

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、1個、2個、または3個のR2基で置換されたテトラヒドロピランであり、これらのR2基の各々は、独立して選択される。

0128

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、1個、2個、または3個のR2基で置換されたテトラヒドロフランであり、これらのR2基の各々は、独立して選択される。

0129

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして環Aは、1個、2個、または3個のR2基で置換されたテトラヒドロチオフェンジオキシドであり、これらのR2基の各々は、独立して選択される。

0130

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして各R2は独立して、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、F、Cl、Br、I、CF3、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルである。

0131

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、必要に応じて置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−置換ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−アルキルピラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−メチルピラゾリルである。

0132

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、必要に応じて置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、非置換ピリジニルである。

0133

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−置換テトラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−アルキルテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−メチルテトラゾリルである。

0134

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、必要に応じて置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−置換ピペラジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−アルキルピペラジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−メチルピペラジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、n−エチルピペラジニルである。

0135

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして各R2は独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である。

0136

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は−ORである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は−OHである。

0137

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は−C(O)Rである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は−C(O)Meである。

0138

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そして各R2は独立して、−Rである。

0139

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、必要に応じて置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、必要に応じて置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR2は、非置換シクロプロピルである。

0140

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3は、C2〜6アルケニル、−W−Cy、またはC1〜6アルキルであり、ここでこのC1〜6アルキルは、ハロゲン、−CN、オキソ、−OR’、または−C(O)O(C1〜6アルキル)から独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されている。

0141

例えば、特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3はC1〜6アルキルであり、ここでこのC1〜6アルキルは、1個〜3個の−OH基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3はC1〜6アルキルであり、ここでこのC1〜6アルキルは、1個〜2個の−OH基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3は、1個〜3個の−OH基で必要に応じて置換されたC3〜6アルキルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3は、1個〜2個の−OH基で必要に応じて置換されたC3〜6アルキルである。

0142

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3はC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3は、メチル、エチル、またはプロピルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3はメチルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3はエチルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3はプロピル(例えば、イソプロピル)である。

0143

いくつかの実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3は−W−Cyである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、そしてWは存在しない(すなわち、Wは共有結合である)。

0144

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、そしてWは、1個もしくは1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1〜3アルキレン鎖であり、ここでWの1個のメチレン単位は、−O−、−S−、または−NR’−で必要に応じて置き換えられている。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、そしてCyはC3〜7シクロアルキルであり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。

0145

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、そしてCyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜7員の単環式飽和環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、Wは、1個または1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1〜3アルキレン鎖であり、そしてCyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜7員の単環式飽和環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、Wは、1個または1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1アルキレン鎖であり、そしてCyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜7員の単環式飽和環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、Wは、1個または1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1〜3アルキレン鎖であり、そしてCyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜5員の単環式飽和環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、Wは、1個または1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1アルキレン鎖であり、そしてCyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員単環式飽和環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、R3は−W−Cyであり、Wは、1個または1個より多くのR’’で必要に応じて置換された二価のC1アルキレン鎖であり、そしてCyは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する5員単環式飽和環であり、ここでCyは、1個〜3個のRxで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、R3は上記のとおりであり、そしてRxは−C(O)R’である。特定の実施形態において、R3は上記のとおりであり、そしてRxは−C(O)Meである。

0146

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3は、






である。

0147

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR3は:



である。

0148

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR4は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR4は、1個〜5個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR4は、1個〜5個のアルコキシ基で必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR4は、独立してハロゲンおよびアルコキシ基から選択される1個〜5個の基で必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR4は、独立してクロロ、フルオロメトキシ、およびエトキシから選択される1個〜5個の基で必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR4は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここでこの必要に応じての置換基は、上記および本明細書中に記載されるもののいずれかである。

0149

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR4は、エチル、フェニル、シクロヘキシル、






である。

0150

特定の実施形態において、化合物は、式I−hの化合物であり、そしてR4は



である。

0151

いくつかの実施形態において、式I−hの化合物は、式I−h(cis)(1)もしくはI−h(cis)(2):



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I−h(cis)(1)およびI−h(cis)(2)において、環A、R1、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0152

特定の実施形態において、式I−hの化合物は、式I−h(cis)(1):



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I−h(cis)(1)において、環A、R1、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0153

特定の実施形態において、式I−hの化合物は、式I−H(cis)(2):



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I−H(cis)(2)において、環A、R1、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0154

特定の実施形態において、本発明は、式I−j:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−jにおいて、環A、R1、R2、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0155

特定の実施形態において、本発明は、式I−k:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−kにおいて、環A、R1、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0156

特定の実施形態において、本発明は、式I−n:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I−nにおいて、環A、R1、R2、R3、R4、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0157

特定の実施形態において、この化合物は、式I−q:



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I−qにおいて、環A、R1、R2、R3、R4、T、およびqの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。

0158

特定の実施形態において、本発明は、表1または表2から選択される化合物を提供する:

0159

特定の実施形態において、本発明は、表2から選択される化合物を提供する:

0160

特定の実施形態において、本発明は:



から選択される化合物を提供する。

0161

いくつかの実施形態において、本発明は、表3から選択される化合物を提供する

0162

いくつかの実施形態において、本発明は、上に記載された化合物から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

0163

上で一般的に定義されたように、本明細書中の式のいずれかにおけるR1基は、−L−Yであり、ここで:
Lは、共有結合、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。

0164

特定の実施形態において、Lは共有結合である。

0165

特定の実施形態において、Lは、二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Lは−CH2−である。

0166

特定の実施形態において、Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−、または−SO2NH−である。

0167

いくつかの実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている。

0168

特定の実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている。

0169

いくつかの実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている。

0170

上記のように、特定の実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有する。当業者は、このような二重結合が炭化水素鎖骨格内に存在してもよく、このような骨格鎖に対して「エキソ」であり、従ってアルキリデン基を形成してもよいことを認識する。例として、アルキリデン分枝鎖を有するこのようなL基としては、−CH2C(=CH2)CH2−が挙げられる。従って、いくつかの実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有する。例示的なL基としては、−NHC(O)C(=CH2)CH2−が挙げられる。

0171

特定の実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Lは、−C(O)CH=CH(CH3)−、−C(O)CH=CHCH2NH(CH3)−、−C(O)CH=CH(CH3)−、−C(O)CH=CH−、−CH2C(O)CH=CH−、−CH2C(O)CH=CH(CH3)−、−CH2CH2C(O)CH=CH−、−CH2CH2C(O)CH=CHCH2−、−CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)−、または−CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)−、または−CH(CH3)OC(O)CH=CH−である。

0172

特定の実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられている。

0173

いくつかの実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Lは、−CH2OC(O)CH=CHCH2−、−CH2−OC(O)CH=CH−、または−CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH−である。

0174

特定の実施形態において、Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2CH2NRC(O)−、または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;ここでRは、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。

0175

特定の実施形態において、Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2CH2NHC(O)−、または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−である。

0176

いくつかの実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の三重結合を有する。特定の実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の三重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Lは、少なくとも1個の三重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)−、−C(O)O−、または−OC(O)−、または−O−によって置き換えられている。

0177

例示的なL基としては、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−、または−CH2OC(=O)C≡C−が挙げられる。

0178

特定の実施形態において、Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は独立して、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって置き換えられている。例示的なL基としては、−NHC(O)−シクロプロピレン−SO2−および−NHC(O)−シクロプロピレン−が挙げられる。

0179

上で一般的に定義されたように、Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、1〜4のRe基で置換されており、各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはC1〜6脂肪族から選択され、ここでQは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてZは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。

0180

特定の実施形態において、Yは水素である。

0181

特定の実施形態において、Yは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。いくつかの実施形態において、Yは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニルである。他の実施形態において、Yは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニルである。いくつかの実施形態において、YはC2〜6アルケニルである。他の実施形態において、YはC2〜4アルキニルである。

0182

他の実施形態において、Yは、オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキルである。このようなY基としては、−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、および−CH2NO2が挙げられる。

0183

特定の実施形態において、Yは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する置換された3員〜6員の単環式環であり、ここでYは、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0184

いくつかの実施形態において、Yは、酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であり、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような環は、エポキシド環およびオキセタン環であり、ここで各環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0185

他の実施形態において、Yは、酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換された5員〜6員の複素環式環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。このような環としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられ、ここで各環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは



であり、ここで各R、Q、Z、およびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0186

いくつかの実施形態において、Yは、飽和3員〜6員炭素環式環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ここで各環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは




であり、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは、必要に応じてハロゲン、CNまたはNO2で置換されている、シクロプロピルである。

0187

特定の実施形態において、Yは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0188

いくつかの実施形態において、Yは、部分不飽和3員〜6員炭素環式環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Yは、シクロプロペニルシクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルであり、ここで各環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは




であり、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0189

特定の実施形態において、Yは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは:



から選択され、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0190

特定の実施形態において、Yは、0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、ここで各環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0191

いくつかの実施形態において、Yは:




から選択され、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0192

他の実施形態において、Yは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Yは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員の部分不飽和環もしくはアリール環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような環は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾールチアジアゾール、およびオキサジアゾールであり、ここで各環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは:



から選択され、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0193

特定の実施形態において、Yは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。別の局面において、Yは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する9員〜10員の二価の、部分不飽和もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような二環式環としては、2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾールが挙げられ、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

0194

上で一般的に定義されたように、各Re基は独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここでQは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてZは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。

0195

特定の実施形態において、Reは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。他の実施形態において、Reは、オキソ、NO2、ハロゲン、またはCNである。

0196

いくつかの実施形態において、Reは−Q−Zであり、ここでQは共有結合であり、そしてZは水素である(すなわち、Reは水素である)。他の実施形態において、Reは−Q−Zであり、ここでQは、二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−によって必要に応じて独立して置き換えられている。他の実施形態において、Qは、少なくとも1個の二重結合を有する二価のC2〜6の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−によって必要に応じて独立して置き換えられている。特定の実施形態において、Re基のZ部分は水素である。いくつかの実施形態において、−Q−Zは、−NHC(O)CH=CH2または−C(O)CH=CH2である。

0197

特定の実施形態において、各Reは独立して、オキソ、NO2、CN、フルオロ、クロロ、−NHC(O)CH=CH2、−C(O)CH=CH2、−CH2CH=CH2、−C≡CH、−C(O)OCH2Cl、−C(O)OCH2F、−C(O)OCH2CN、−C(O)CH2Cl、−C(O)CH2F、−C(O)CH2CN、または−CH2C(O)CH3から選択される。

0198

特定の実施形態において、Reは、適切な脱離基、すなわち、求核置換に供される基である。「適切な脱離」とは、入ってくる所望の化学部分(例えば、目的のシステインのチオール部分)によって容易に置き換えられる、化学基である。適切な脱離基は当該分野において周知であり、例えば、「Advanced Organic Chemistry」,Jerry March,第5版,pp.351−357,John Wiley and Sons,N.Y.を参照のこと。このような脱離基としては、ハロゲン部分、アルコキシ部分、スルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアルキルスルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアルケニルスルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアリールスルホニルオキシ部分、アシル部分、およびジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨードブロモ、フルオロ、アセトキシメタンスルホニルオキシ(メシルオキシ)、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ(ノシルオキシ)、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ(ブロシルオキシ)が挙げられる。

0199

特定の実施形態において、−L−Yの以下の実施形態および組み合わせが適用される:
(a)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(b)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(c)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(d)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(e)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、− −NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2CH2NRC(O)−、または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;ここでRは、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2CH2NHC(O)−、または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(h)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(i)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の三重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって必要に応じて独立して置き換えられており、そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−、または−CH2OC(=O)C≡C−であり;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(k)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(l)Lは共有結合であり、そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)



であって、各R、Q、Z、およびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、この環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される;あるいは
(m)Lは−C(O)−であり、そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)



であって、ここで各R、Q、Z、およびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される;あるいは
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)



であって、ここで各R、Q、Z、およびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される;あるいは
(o)Lは、二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)



であって、ここで各R、Q、Z、およびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)




であって、各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されているもの、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される;あるいは
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−、または−SO2NH−であり;そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)



であって、ここで各R、Q、Z、およびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)




であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)



であって、ここで各RおよびReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される。
(q)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの2個もしくは3個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。
(r)L−Yは、インビトロまたはインビボで不可逆的な弾頭に転換される「プロ弾頭」である。特定の実施形態において、L−Yは




であり、ここでLGは脱離基である。特定の実施形態において、L−Yは



である。特定の実施形態において、この「プロ弾頭」は、以下:



に従って、不可逆的弾頭に転換する。

0200

特定の実施形態において、本明細書中の式のいずれかにおけるY基は、表1、表2、表3、表7、または表8に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。

0201

特定の実施形態において、R1は、−L−Yであり、ここで:
Lは、共有結合または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)SO2−、−O−、−C(O)−、または−SO2−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、N(R)2、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。

0202

特定の実施形態において、R1基のY基、−L−Yは、以下の表4に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。












ここで各Reは独立して、適切な脱離基、NO2、CN、またはオキソである。

0203

特定の実施形態において、R1は、−C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、−C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(シクロプロピル)、−C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、−C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3、または−C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3である。特定の実施形態において、R1は、−C(O)CH2NHC(O)CH=CH2、−C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、または−C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3である。特定の実施形態において、R1は、−S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、−S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、または−S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2である。特定の実施形態において、R1は、−C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3または−C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2である。

0204

特定の実施形態において、R1は、−C≡CH、−C≡CCH2NH(イソプロピル)、−NHC(O)C≡CCH2CH3、−CH2−C≡C−CH3、−C≡CCH2OH、−CH2C(O)C≡CH、−C(O)C≡CH、または−CH2OC(=O)C≡CHである。いくつかの実施形態において、R1は、−NHC(O)CH=CH2、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、または−CH2NHC(O)CH=CH2から選択される。

0205

特定の実施形態において、R1は、以下の表5に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。















ここで各Reは独立して、適切な脱離基、NO2、CN、またはオキソである。

0206

特定の実施形態において、R1は:



から選択される。

0207

特定の実施形態において、R1は:




から選択される。

0208

特定の実施形態において、R1は:



から選択される。

0209

いくつかの実施形態において、R1は、表1、表2、表3、表7、または表8に図示されるものから選択される。

0210

上で一般的に定義されたように、R1は弾頭基である。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、このようなR1基(すなわち、弾頭基)は、特定のプロテインキナーゼの結合ドメインにおける主要なシステイン残基に共有結合するのに特に適していると考えられる。結合ドメインにシステイン残基を有するプロテインキナーゼは、当業者に公知であり、そしてFGFR4またはその変異体が挙げられる。図4は、FGFR4のアミノ酸配列である、配列番号1を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、本発明の化合物がシステイン552残基(これは、図4において四角形で、そして以下で下線付き太字で、強調されている):



を標的化することを特徴とする、弾頭基を有する。

0211

従って、いくつかの実施形態において、R1は、−L−Y部分がシステイン552残基に共有結合することが可能であり、これによってその酵素を不可逆的に阻害することが可能であることを特徴とする。このシステイン残基は、FGFR4またはその変異体のCys552であり、ここで与えられる残基の番号付けは、Uniprot P22455に従う)。

0212

当業者は、本明細書中で定義されるような種々の弾頭基が、このような共有結合に適切であることを認識する。

0213

特定の実施形態において、R1は、−L−Y部分がFGFR4のシステイン残基に共有結合することが可能であり、これによって、その酵素を不可逆的に阻害することが可能であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、このシステイン残基は、Cys 552である。

0214

当業者は、本明細書中で定義されるような種々の弾頭基が、このような共有結合に適切であることを認識する。このようなR1基としては、本明細書中に記載され、上に図示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

0215

特定の実施形態において、本発明は、上記いずれかの表に図示される任意の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

0216

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、FGFR4またはその変異体の、不可逆的阻害剤である。

0217

特定の実施形態において、本発明は、式A:
Cys552−モディファイア−阻害剤部分

結合体を提供し、式Aにおいて:
このCys552は、FGFR4のCys552であり;
このモディファイアは、弾頭基とFGFR4キナーゼのCys552との共有結合から生じる二価の基であり;
この弾頭基は、Cys552に共有結合することが可能である官能基であり;そして
この阻害剤部分は、FGFR4キナーゼの結合部位において結合する部分である。

0218

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−i:



の阻害剤部分であり、式I−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−iの環A、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、Y、G、T、およびqの各々は、上で式Iについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0219

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−a−i:



の阻害剤部分であり、式I−a−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−a−iの環A、R2、R3、R4、R5、R5’、Ra、T、およびqの各々は、上で式I−aについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0220

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−b−i:



の阻害剤部分であり、式I−b−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−b−iの環A、R2、R3、R4、T、およびqの各々は、上で式I−bについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0221

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−c−i:



の阻害剤部分であり、式I−c−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−c−iのR2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、上で式I−cについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0222

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−d−i:



の阻害剤部分であり、式I−d−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−d−iのR2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、上で式I−dについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0223

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−e−i:



の阻害剤部分であり、式I−e−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−e−iの環A、R2、R3、R5、R5’、Ra、およびqの各々は、上で式I−eについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0224

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−f−i:



の阻害剤部分であり、式I−f−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−f−iの環A、R2、R3、R5、R5’、Ra、およびqの各々は、上で式I−fについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0225

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−g−i:



の阻害剤部分であり、式I−g−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−g−iの環A、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、上で式I−gについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0226

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−h−i:



の阻害剤部分であり、式I−h−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−h−iの環A、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、上で式I−hについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0227

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−j−i:



の阻害剤部分であり、式I−j−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−j−iの環A、R2、R4、Ra、およびqの各々は、上で式I−jについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0228

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−k−i:



の阻害剤部分であり、式I−k−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−k−iの環A、R2、R3、R4、Ra、およびqの各々は、上で式I−kについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0229

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−n−i:



の阻害剤部分であり、式I−n−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−n−iの環A、R2、R3、R4、およびqの各々は、上で式I−nについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0230

特定の実施形態において、結合体Aの阻害剤部分は、式I−q−i:



の阻害剤部分であり、式I−q−iにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体AのCys552への結合点を示し;そして式I−q−iの環A、R2、R3、R4、Ra、T、およびqの各々は、上で式I−qについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0231

特定の実施形態において、本発明は、以下の式:












のいずれかの結合体を提供し、ここで上記式に関して、Cys552、モディファイア、環A、R2、R3、R4、R5、R5’、Ra、X1、X2、X3、X4、X5、T、Y、Gおよびqの各々は、式I、I−a、I−b、I−c、I−d、I−e、I−f、I−g、I−h、I−j、I−k、I−n、およびI−qについて本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。

0232

他の実施形態において、上記結合体のいずれかのモディファイア部分は、以下の表6に記載されるものから選択される。例示的なモディファイアとしては、表1、表2、表3、表5、表7、または表8に見出される弾頭基と、FGFR4のシステイン552との共有結合から生じる任意の二価の基が、さらに挙げられる。以下の例示的なモディファイアは、Cys552のスルフヒドリルに結合するように示されることが理解される。









4.使用、製剤化および投与
薬学的に受容可能な組成物

0233

他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリアアジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ、特にFGFR4またはその変異体の少なくとも1つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、FGFR4またはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために製剤化する。

0234

本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

0235

「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、それを用いて製剤化される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性キャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物で使用される薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、これらに限定されないが、イオン交換体アルミナステアリン酸アルミニウムレシチン血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシンソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミンリン酸水素二ナトリウムリン酸水素カリウム塩化ナトリウム亜鉛塩コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムポリビニルピロリドンセルロースベース物質ポリエチレングリコールナトリウムカルボキシメチルセルロースポリアクリレートワックスポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

0236

「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

0237

本明細書で用いる「阻害剤として活性な代謝産物またはその残基」という用語は、代謝産物またはその残基がFGFR4またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。

0238

本発明の組成物は、経口、非経口吸入噴霧局所、経直腸経鼻頬側経膣または埋め込み式リザーバーにより投与される。本明細書で用いる「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液を含む。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術に従って製剤化される。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば1,3−ブタンジオール中の液剤である。使用される許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。

0239

この目的で、使用される任意の滅菌固定油としては、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油(特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの)も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な剤形の調製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含む。Tweens、Spansなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に受容可能な固体液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤が、製剤化のために使用される。

0240

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口的に許容される任意の剤形で経口投与される。例示的な経口剤形は、カプセル剤錠剤、水性の懸濁剤または液剤である。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアには、ラクトーストウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤香味剤または着色剤が、必要に応じて加えられる。

0241

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、ココアバター蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。

0242

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与される。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として容易に調製される。

0243

下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤製剤化(上記参照)または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用される。

0244

局所使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示的なキャリアは、鉱油流動ワセリン白色ワセリンプロピレングリコールポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水である。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。適切なキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタンポリソルベート60、セチルエステルワックスセテアリルアルコール、2−オクチルドデカノールベンジルアルコールおよび水が含まれる。

0245

眼での使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は必要に応じて、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を用いてかまたは用いずに、等張性のpH調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のpH調節滅菌食塩水中の液剤として製剤化される。あるいは、眼での使用のために、薬学的に受容可能な組成物を、ワセリンなどの軟膏剤で製剤化される。

0246

本発明の薬学的に受容可能な組成物は必要に応じて、エアロゾルまたは吸入により投与される。このような組成物は、製剤製剤化技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤フルオロカーボンおよび/または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製される。

0247

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に製剤化することが最も好ましい。このような製剤は、食物と一緒に投与されても、食物と一緒に投与されなくてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。

0248

キャリア材料と必要に応じて混合して単一剤形の組成物を与える本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、0.01〜100mg/kg体重/日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与されるように製剤化すべきである。

0249

特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用

0250

本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、1つまたは複数の酵素のプロテインキナーゼ活性を阻害するのに有用である。

0251

薬物耐性は、標的化治療に対する有意な難題として出現する。例えば、薬物耐性は、Gleevec(登録商標)およびIressa(登録商標)、ならびに他の数種の開発中のキナーゼ阻害剤について報告されている。さらに、薬物耐性は、cKitおよびPDGFRレセプターについて報告されている。不可逆的阻害剤は、プロテインキナーゼの薬物耐性形態に対して有効であり得ることが報告されている(Kwak,E.L.,R.Sordellaら,(2005).「Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib」.PNAS 102(21):7665−7670)。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの薬物耐性形態の有効な阻害剤である。

0252

本明細書中に記載される化合物および組成物によって阻害されるキナーゼであって、本明細書中に記載される方法が有用であるキナーゼの例としては、FGFR4またはその変異体が挙げられる。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、他のFGFRキナーゼと比較して、FGFR4を選択的に阻害する。

0253

本発明において利用される化合物の、FGFR4キナーゼまたはその変異体の試験化合物としての活性は、インビトロで、インビボで、または細胞系統において、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化FGFR4またはその変異体のリン酸化活性および/もしくはその後の機能的結果、またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、試験化合物がFGFR4に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射線標識し、この試験化合物/FGFR4複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、試験化合物の活性は、既知放射性リガンドと結合したFGFR4と一緒に新規試験化合物がインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。本発明において、FGFR4またはその変異体の試験化合物として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。

0254

プロテインチロシンキナーゼは、ATPまたはGTPから、タンパク質基質上に位置するチロシン残基への、リン酸基の移動を触媒する酵素のクラスである。レセプターチロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次伝令エフェクターを活性化させることによって、細胞の外側から内側へとシグナルを伝達するように働く。種々の細胞プロセスが、これらのシグナルによって促進され、これらの細胞プロセスとしては、増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、新脈管形成細胞増殖、および細胞生存が挙げられる。
(a)FGFRファミリー

0255

プロテインチロシンキナーゼ(PTK)レセプターの線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、広範なアレイ生理学的機能有糸分裂誘発創傷治癒細胞分化および新脈管形成、ならびに発育が挙げられる)を調節する。正常な細胞と悪性細胞との両方の、成長および増殖が、FGF(オートクラインおよびパラクリン因子として働く細胞外シグナル伝達分子)の局所濃度の変化の影響を受ける。オートクラインFGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性がんがホルモン非依存状態に進行する際に、特に重要であり得る(Powersら,(2000)Endocr.Relat.Cancer,7,165−197)。

0256

FGFおよびそれらのレセプターは、数種の組織および細胞系統において増大したレベル発現され、そして過剰発現は、悪性表現型に寄与すると考えられる。

0257

2つの典型的なメンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGFまたはFGF1)および塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGFまたはFGF2)であり、そして現在までに、少なくとも20の異なるFGFファミリーメンバーが同定されている。FGFに対する細胞応答は、1〜4の番号が付けられた、4つの型の高親和性膜貫通プロテインチロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)(FGFR1〜FGFR4)を介して伝達される。リガンドが結合すると、これらのレセプターは二量化し、そして特定の細胞質チロシン残基を自己リン酸化またはリン酸基転移させて、細胞内シグナルを伝達し、この細胞内シグナルが最終的に、核の転写因子エフェクターを調節する。

0258

FGFRを阻害する化合物は、特に新脈管形成を阻害することによって、腫瘍において、増殖を予防するか、またはアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用である。従って、これらの化合物は、がんなどの増殖性障害処置または予防するのに有用であることが示されると予測される。特に、レセプターチロシンキナーゼの活性化変異体、またはレセプターチロシンキナーゼの上方調節を伴う腫瘍は、これらの阻害剤に対して特に感受性であり得る。

0259

種々の研究が、FGFR4キナーゼ活性またはそのリガンドFGF 19のいずれかを、抗体アンタゴニストで標的化することが、細胞株モデルにおいて、増殖を阻害し、そしてアポトーシスを誘導することを記載している。Hoら(2009)Journal of Hepatology,50は、FGFR4遺伝子に共通の多形を有する患者のうちの3分の1が、高レベルmRNAを発現し、そしてこれらの腫瘍は、肝細胞癌マーカーであるα−フェトプロテインの高い分泌レベルに関連することを示した。

0260

特定の実施形態において、本発明は、FGFR4またはその変異体の活性を、患者または生物学的サンプルにおいて阻害する方法を提供し、この方法は、本発明による化合物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。

0261

特定の実施形態において、このFGFR4またはその変異体の活性は、不可逆的に阻害される。特定の実施形態において、FGFR4またはその変異体の活性は、FGFR4のCys 552を共有結合により修飾することによって、不可逆的に阻害される。

0262

特定の実施形態において、本発明は、FGFR4により媒介される障害の処置を必要とする患者において、FGFR4により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。

0263

いくつかの実施形態において、本発明は、肝細胞癌の処置を必要とする患者において、肝細胞癌を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。

0264

いくつかの実施形態において、本発明は、横紋筋肉腫食道がん乳がん、または頭部もしくは頚部のがんの処置を必要とする患者において、横紋筋肉腫、食道がん、乳がん、または頭部もしくは頚部のがんを処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。

0265

本明細書で用いる「臨床薬物耐性」という用語は、薬物標的における変異の結果としての薬物療法に対する薬物標的の感受性の損失を指す。

0266

本明細書で用いる「耐性」という用語は、標的タンパク質をコード化する野生型核酸配列および/または標的のタンパク質配列の変化であって、阻害剤の標的タンパク質に対する阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。

0267

本明細書で用いる「処置(treatment)」、「処置する(treat)」および「処置する(treating)」という用語は、本明細書で説明するような疾患または障害あるいは1つまたは複数のその症状の発症逆転緩和遅延させるか、あるいはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、1つまたは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態では、処置は、症状がまだ無いうちに施される。例えば、処置は、症状の発症前にその病気にかかりやすい個体に(例えば、病歴に照らして、かつ/または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして)施される。例えばその再発を防止するまたは遅延させるために、症状が解消した後も処置が続行される。

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